KR20210073531A - 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제 - Google Patents

클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제 Download PDF

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KR20210073531A
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difficile infection
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Abstract

새로운 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제를 제공한다. 엔테로코커스 속에 속하는 균이 클로스트리디움 디피실균 감염을 예방 및/또는 치료할 수 있음을 발견하였다. 엔테로코커스 속에 속하는 균을 함유하는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제를 제공한다. 엔테로코커스 속에 속하는 균을 함유하는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료용 의약품을 제공한다. 엔테로코커스 속에 속하는 균을 함유하는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료용 식품을 제공한다.

Description

클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제
본 발명은 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.
클로스트리디움 디피실 감염증(Clostridium difficile infection, CDI)은 항균약 사용 등에 의한 소화관 세균총의 파탄에 의해 발병하는 경우가 많다. 그 대부분은 항균약을 사용하고 있는 경우가 많고, 또한, 가령(加齡)이나 기초 질환의 유무 등이 이환 인자가 된다.
CDI의 대부분이 소화관 감염증이며, 증상은 설사나 복통이 많지만, 발열이나 백혈구 증다를 수반하기도 하고, 위중하게 되면 중독성 거대 결장, 장폐색, 소화관 천공에 의해 죽음에 이르는 경우도 있다.
클로스트리디움 디피실은 소화관에 보유하고 있지만 증상을 나타내지 않는 「보균자」가 확인되고, 항균약이 자주 사용되는 입원 환자에서는 이 「보균자」를 많이 볼 수 있다. 클로스트리디움 디피실은 CDI 환자 및 무증후 보균자의 분변과 함께 배설되어, 의료 종사자의 손가락을 포함한 환경을 오염시키고, 의료 관련 감염으로서 문제가 된다. 따라서, 기저귀 교환과 같은 배설 돌봄이 필요한 고령자가 많이 입원하고, 항균약 적정 사용을 포함한 감염 관리가 충분히 행해지지 않는 의료 현장에서는 잘 확인되는 감염증이다. 그러나, 항균약의 남용이나 감염 관리가 충분하지 않은 의료 기관에서는 CDI에 대한 관심 및 지식이 낮기 때문에, 본 질환이 적절히 진단되지 않고, 발생률이 표면상 낮은 경우가 많아 문제시되고 있다.
이와 같이 의료 기관이나 고령자 시설에서는 CDI가 만성화하기 쉬운 환경에 있으며, 감염 예방책을 강구할 필요성이 논의되고 있다.
디피실균 감염증의 기초와 임상, 모던 미디어 56권 10호, 2010 www.eiken.co.jp/modern_media/backnumber/pdf/MM1010_01.pdf
본 발명은 새로운 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 열심히 노력한 결과, 엔테로코커스 속(屬)에 속하는 유산균이 클로스트리디움 디피실균 감염을 예방 및/또는 치료할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
본 발명의 요지는 이하와 같다.
(1) 엔테로코커스 속에 속하는 균을 함유하는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
(2) 엔테로코커스 속에 속하는 균이 유산구균인 (1) 기재의 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
(3) 유산구균이 엔테로코커스 패칼리스인 (2) 기재의 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
(4) 엔테로코커스 패칼리스가 EF-2001 주(株)인 (3) 기재의 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
(5) 엔테로코커스 속에 속하는 균이 사균인 (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
(6) 엔테로코커스 속에 속하는 균이 경구 투여되도록 이용되는 (1)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
(7) 1회 당 1억∼1,000억 CFU/㎏ 체중의 엔테로코커스 속에 속하는 균이 경구 투여되도록 이용되는 (6) 기재의 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
(8) 1일에 1회 이상, 1회 당 1억∼1,000억 CFU/㎏ 체중의 엔테로코커스 속에 속하는 균이 경구 투여되도록 이용되는 (7) 기재의 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
(9) 1일에 1회 이상 5회 이하의 횟수로, 1회 당 1억∼1,000억 CFU/㎏ 체중의 엔테로코커스 속에 속하는 균이 경구 투여되도록 이용되는 (8) 기재의 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
(10) 1회 당 10∼500억 CFU/㎏ 체중의 엔테로코커스 속에 속하는 균이 경구 투여되도록 이용되는 (6) 기재의 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
(11) 1일에 1회 이상, 1회 당 10∼500억 CFU/㎏ 체중의 엔테로코커스 속에 속하는 균이 경구 투여되도록 이용되는 (10) 기재의 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
(12) 1일에 1회 이상 5회 이하의 횟수로, 1회 당 10∼500억 CFU/㎏ 체중의 엔테로코커스 속에 속하는 균이 경구 투여되도록 이용되는 (11) 기재의 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
(13) 1회 당 120억 CFU/㎏ 체중 이상의 엔테로코커스 속에 속하는 균이 경구 투여되도록 이용되는 (6) 기재의 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
(14) 1일에 1회 이상, 1회 당 120억 CFU/㎏ 체중 이상의 엔테로코커스 속에 속하는 균이 경구 투여되도록 이용되는 (13) 기재의 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
(15) 1일에 1회 이상 5회 이하의 횟수로, 1회 당 120억 CFU/㎏ 체중 이상의 엔테로코커스 속에 속하는 균이 경구 투여되도록 이용되는 (14) 기재의 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
(16) 엔테로코커스 속에 속하는 균이 7일 이상 경구 투여되도록 이용되는 (6)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
(17) 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방에 이용되는 (1)∼(16) 중 어느 하나에 기재된 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
(18) 클로스트리디움 디피실균 감염증의 치료에 이용되는 (1)∼(16) 중 어느 하나에 기재된 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
(19) 엔테로코커스 속에 속하는 균을 함유하는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료용 의약품.
(20) 엔테로코커스 속에 속하는 균을 함유하는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료용 식품.
(21) 엔테로코커스 속에 속하는 균을 의약적으로 유효한 양으로 피험자에게 투여하는 것을 포함하는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료 방법.
(22) 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료를 위한 것인 엔테로코커스 속에 속하는 균의 사용.
(23) 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 것인 엔테로코커스 속에 속하는 균.
본 발명에 의해 클로스트리디움 디피실균 감염을 예방 및/또는 치료할 수 있다.
본 명세서는 본원의 우선권의 기초인 일본 특허 출원 특원2018-191488의 명세서 및/또는 도면에 기재된 내용을 포함한다.
도 1은 실시예 1의 시험 결과(생존율(카플란-마이어 플롯(Kaplan-Meier plot)의 결과))를 나타낸다.
도 2는 실시예 1의 시험 결과(체중)를 나타낸다.
도 3은 실시예 1의 시험 결과(섭이량)를 나타낸다.
도 4는 실시예 1의 시험 결과(섭수량)를 나타낸다.
도 5a는 실시예 1의 시험 결과(Clostridium difficile(ATCC 43255, 이하 C. difficile) 접종 전일의 분변 중의 생균 수)를 나타낸다.
도 5b는 실시예 1의 시험 결과(C. difficile 접종 1일 후의 분변 중의 생균 수)를 나타낸다.
도 5c는 실시예 1의 시험 결과(C. difficile 접종 4일 후의 분변 중의 생균 수)를 나타낸다.
도 5d는 실시예 1의 시험 결과(C. difficile 접종 22일 후의 분변 중의 생균 수)를 나타낸다.
도 6은 실시예 1의 시험 일정을 나타낸다.
이하, 본 발명의 실시 형태에 대해 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 엔테로코커스 속에 속하는 균을 함유하는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제를 제공한다.
엔테로코커스 속에 속하는 균은 유산구균이어도 되고(예를 들면, 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium), 엔테로코커스 아비움(Enterococcus avium), 엔테로코커스 갈리나룸(Enterococcus gallinarum), 엔테로코커스 카셀리플라부스(Enterococcus casseliflavus) 등), 생체 응답 조절 물질(Biological Response Modifier, BRM) 활성(약학지 112: 919-925 1992; 약학지 113: 396-399 1992; 동물임상의학 3: 11-20 1994)을 갖는 것이 바람직하다. 엔테로코커스 패칼리스는 BRM 활성을 갖는 유산구균으로서 알려져 있다. 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 주는 니혼 베름 주식회사(도쿄도 치요다구 나가타쵸 2-14-3)로부터 입수할 수 있다.
엔테로코커스 패칼리스-2001 주는 정상인 사람의 분변으로부터 채취할 수 있고, 하기의 성질을 갖고 있다.
그램 양성 구균이다. 콜로니의 형태(트립토소야 한천 배지, 24시간 배양): 직경 1.0 ㎜, 스무드, 정원형(正圓形), 백색 콜로니균 형태: 구 내지 타원형(1.0×1.5 ㎛) 액체 배지에서 잘 연쇄(連鎖)한다. 아포(芽胞) 비형성. 통성 혐기성. 글루코오스를 발효하여 젖산 생산(최종 pH 4.3). 가스 비생산. 카탈라아제 음성. 10∼45℃에서 증식(최적은 37℃). pH 9.6, 6.5% NaCl, 40% 담즙에서 증식. 0.04% 아(亞)텔루르산칼륨 양성. 0.01% 테트라졸륨 양성. 0.1% 메틸렌 블루 밀크 양성. 아르기닌을 가수분해. 아미그달린, 셀로바이오스, 프럭토오스, 갈락토오스, 글루코오스, 글리세롤, 락토오스, 말토오스, 만노오스, 만니톨, 리보오스, 살리신, 수크로오스, 멜레시토오스, 소르비톨을 발효하여 산 생산. 60℃, 30분 내성. 카제인, 젤라틴을 소화. 티로신을 탈탄산하여 티라민으로. 랜스필드(Lancefield) 항원 그룹 D. GC% 35.0±1.0%.
엔테로코커스 속에 속하는 균은 생균이어도, 사균이어도 되고, 균체에는 파괴 처리(동질화 처리, 효소 처리, 초음파 처리 등), 가열, 건조(동결 건조, 분무 건조 등) 등의 처리가 실시되어도 된다. 가열 처리에 의해 생균이 사균으로 될 수 있다. 생균에는 젖산 발효에 의한 작용을 기대할 수 있고, 사균에는 장관 면역 부활 작용을 기대할 수 있다. 균체의 입경은 0.05 ㎛∼50 ㎛이어도 되며, 바람직하게는 0.08∼20 ㎛이고, 보다 바람직하게는 0.1∼10 ㎛이다. 균체는 희석제와 혼합한 후, 호료(糊料)를 첨가하여 과립 상(狀)으로 해도 된다. 희석제나 호료는 식품이나 의약품에 첨가하는 것으로 허가되어 있는 재료로부터 선택하면 된다.
본 발명의 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제는 클로스트리디움 디피실균 감염 방어에 이용할 수 있다. 본 명세서에 있어서, 「감염 방어」란 감염의 예방뿐만 아니라 치료도 포함하는 개념이다. 본 발명의 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제는 의약품으로서, 혹은 식품첨가물로서 사용할 수 있다. 클로스트리디움 디피실균은 다제내성 클로스트리디움 디피실균이어도 된다.
본 발명은 엔테로코커스 속에 속하는 균을 함유하는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료용 의약품을 제공한다.
의약으로서 이용하는 경우에는 엔테로코커스 속에 속하는 균을 단독으로, 혹은 부형제 또는 담체와 혼합하여 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 액제, 시럽, 에어로졸, 좌제, 주사제 등으로 제재화하면 된다. 부형제 또는 담체는 본 기술분야에서 상투적으로 사용되고, 의약적으로 허용되는 것이면 되고, 그 종류 및 조성은 적절히 선택된다. 예를 들면, 액상 담체로서는 물, 식물유 등이 이용된다. 고체 담체로서는 유당, 백당, 포도당 등의 당류, 감자 전분, 옥수수 전분 등의 전분, 결정 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체 등이 사용된다. 스테아르산 마그네슘 등의 활택제, 젤라틴, 히드록시 프로필 셀룰로오스 등의 결합제, 카르복시메틸 셀룰로오스 등의 붕괴제 등을 첨가해도 된다. 그 외, 항산화제, 착색제, 교미제, 보존제 등을 첨가해도 된다. 또, 동결건조 제재로서 이용하거나 할 수도 있다.
엔테로코커스 속에 속하는 균은 경구, 경비, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 등의 여러 가지의 경로에 의해 투여할 수 있다.
엔테로코커스 속에 속하는 균의 제재 중에서의 함량은 제재의 종류에 따라 상이하지만, 통상 0.001∼100 중량%, 바람직하게는 0.01∼100 중량%이다.
엔테로코커스 속에 속하는 균의 투여량은 의약적으로 유효한 양, 즉, 클로스트리디움 디피실균 감염의 예방 및/또는 치료 효과를 확인할 수 있는 양이면 되고, 제형, 투여 경로, 환자의 연령, 체중, 질환의 중독도(重篤度) 등에 따라 상이하지만, 예를 들면, 1회 당 투여량은 성인의 경우, 엔테로코커스 속에 속하는 균의 양으로 환산하여 1억∼1,000억 CFU/㎏ 체중 정도, 바람직하게는 10억∼500억 CFU/㎏ 체중 정도, 보다 바람직하게는 60억∼120억 CFU/㎏ 체중 정도로 하여, 1일에 1회부터 수 회(예를 들면, 2회, 3회, 4회, 5회 정도) 투여하면 된다. 투여 기간은, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 7일 이상, 10일 이상, 17일 이상이다.
엔테로코커스 속에 속하는 균은 식품에 첨가해도 된다. 본 발명은 엔테로코커스 속에 속하는 균을 함유하는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료용 식품을 제공한다.
본 발명의 식품에는 단백질, 지질, 탄수화물, 나트륨 등의 일반 성분, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 인 등의 미네랄류, 철, 아연, 구리, 셀레늄, 크롬 등의 미량 원소, 비타민 A, β-카로틴, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 C, 나이아신, 엽산, 비타민 D3, 비타민 E, 바이오틴, 판토텐산 등의 비타민류, 코엔자임 Q10, α-리포산, 갈락토올리고당, 식물 섬유, 부형제(물, 카르복시메틸 셀룰로오스, 유당 등), 감미료, 교미제(矯味劑)(말산, 시트르산, 아미노산 등), 향료 등을 첨가해도 된다. 본 발명의 식품을 액제로 하는 경우, 식품 성분을 분산 또는 용해하는 액체로서 물, 생리 식염수, 과즙 등을 이용할 수 있고, 경구 투여에서의 미각 향상의 목적으로는 과즙을 이용하면 된다.
본 발명의 식품은 분말, 과립, 정제, 액제 등의 어떠한 형상으로 해도 되지만, 환자나 고령자가 용이하게 섭취 가능하게 하기 위해서는 젤리 등의 겔상 제품으로 하는 것이 바람직하다.
겔화제로는 덱스트린, 한천, 크산탄 검, 로커스트 빈 검, 카라기난, 펙틴 등의 증점 다당류, 젤란 검, 사일리움 씨드 검, 타라 검, 구아 검, 글루코만난 알긴산, 타마린드 씨드 검, 셀룰로오스 등을 이용할 수 있고, 1종 또는 2종 이상의 증점 다당류를 이용하는 것이 바람직하다. 겔상 제품의 겔 강도는 5℃에서의 겔 강도가 7,000±2,000 N/m2인 것이 바람직하고, 또, 겔 강도가 7,000±2,000 N/m2일 때, 부착 에너지가 60±40 J/m3이고, 응집성이 0.7±0.1 J/m3인 것이 보다 바람직하다. 이와 같이 부착성이 낮고, 응집성이 높은 겔은 뛰어난 연하(嚥下) 적성을 갖는다.
겔 강도는 이하와 같이 하여 측정할 수 있다. 겔 강도 측정 기기로는 야마덴 텍스투로미터 및 φ16 ㎜의 플런저를 이용해 측정 온도 25℃, 압축 속도(플런저를 압입하는 속도) 10 ㎜/s, 측정 왜율(歪率)(시료의 두께에 대한 압입률) 40.00%, 플런저를 압입하는 거리 10.00 ㎜, 플런저를 압입하는 횟수 2회로 측정을 행한다.
부착 에너지는 상기 겔 강도 측정에 있어서, 1회 압입한 후, 플런저를 인발할 때의 부(負)의 에너지로서 측정한다.
응집성은 상기 겔 강도 측정에 있어서, 2회 압입할 때에 1회째와 2번째의 에너지의 비율로서 측정한다.
엔테로코커스 속에 속하는 균의 섭취량은, 클로스트리디움 디피실균 감염의 예방 및/또는 치료 효과를 확인할 수 있는 양이면 되고, 제형, 투여 경로, 환자의 연령, 체중, 질환의 중독도 등에 따라 상이하지만, 예를 들면, 1회 당의 섭취량은 성인의 경우, 엔테로코커스 속에 속하는 균의 양으로 환산하여 1억∼1,000억 CFU/㎏ 체중 정도, 바람직하게는 10억∼500억 CFU/㎏ 체중 정도, 보다 바람직하게는 60억∼120억 CFU/㎏ 체중 정도로 하여, 1일에 1회로부터 수 회(예를 들면, 2회, 3회, 4회, 5회 정도) 섭취하면 된다.
실시예
이하, 실시예에 기초하여 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 유산균 EF-2001 주의 클로스트리디움 디피실균 감염 방어 시험
클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile) 감염 모델을 이용해 유산균 함유 음료를 경구 투여하여 클로스트리디움 디피실의 감염 방어 효과에 대해 생존율 등을 지표로서 평가하였다.
(재료 및 방법)
피험 물질 및 매체
· 피험 물질
명칭: 유산균 분말 EF-2001(니혼 베름 주식회사)(가열 살균한 E. faecalis, 지름은 500 nm = 0.5 ㎛)
성상: 황갈색의 분말
보관 조건: 실온, 차광, 방습
관리 온도: 18.0∼28.0℃
· 매체
명칭: 주사용수
보관 조건: 실온
관리 온도: 18.0∼28.0℃
제조원: 주식회사 오오츠카 제약 공장
투여 검체
· 피험 물질
조제 방법
유산균 분말 EF-2001을 20 ㎎ 칭량(전자 천칭: XP205DR, 메틀러 토레도 주식회사)하고, 주사용수에 현탁 후, 전량을 125 ㎖로 하여, 0.16 ㎎/㎖로 하였다. 유산균 분말은 침전하기 때문에, 잘 교반해 현탁하였다. 사용 시 조제로 하였다.
병원 미생물
· 사용 균주
클로스트리디움 디피실(ATC C43255, 이하 C. difficile)
· 보존 조건
초저온 냉각기(관리 온도: -90∼-70℃, MDF-394AT, 산요덴키 주식회사)에서 사용시까지 동결 보존하였다.
· 시약
(1) GAM 한천 배지(닛스이 제약 주식회사)
(2) GAM 부용(bouillon) 배지(닛스이 제약 주식회사)
(3) 생리 식염액(주식회사 오오츠카 제약 공장)
· 전(前) 배양
C. difficile의 보존 균주를 해동하여 GAM 한천 배지에 접종하고, 탈산소제를 충전한 혐기 자아(jar)에 넣고, 37℃ 설정의 항온기(ILE800, 야마토 과학 주식회사)에서 5일간 배양하였다. 배양 후, 콜로니를 조균(釣菌)하여 GAM 부용 배지에 가하고, 탈산소제를 충전한 혐기 자아에 넣고, 37℃ 설정의 항온기에서 2일간 배양하였다. 배양 후의 배양액을 접종균 원액으로 하였다.
· 접종 균액의 조제 및 생균 수 확인
접종균 원액을 생리 식염액으로 10배 희석한 것을 접종 균액으로 하였다.
생균 수 확인은 접종 균액의 일부를 채취해 생리 식염액으로 적절히 희석하고, GAM 한천 배지에 도말 후, 탈산소제를 충전한 혐기 자아에 넣고, 37℃ 설정의 항온기에서 5일 배양하였다. 배양 후의 콜로니 수를 핸디 콜로니 카운터(CC-1, 아즈원 주식회사)로 계측하여 접종 균액 1 ㎖ 중에 포함되는 생균 수를 산출하였다. 그 결과, 접종 균액의 생균 수는 3.5×105 CFU/㎖였다.
시험계
· 동물 종, 계통
동물 종: 햄스터(SPF)
계통: Slc: syrian
· 동물의 성별, 주령, 입수 마리 수
수컷, 3주령, 33마리
· 입수 후 1일의 체중 범위
40.8∼58.0 g
· 공급원
일본 SLC 주식회사
· 예비 사육
입수한 동물은 5일간의 예비 사육 기간을 마련하였다. 이 사이에 일반 상태의 관찰을 1일 1회 행하고, 전자 천칭(MS3002S/02, 메틀러 토레도 주식회사)으로 체중을 2회(동물 입수의 다음날 및 예비 사육 기간 종료일) 측정하여, 체중 추이 및 일반 상태에 이상이 확인되지 않은 동물을 군 분리에 이용하였다.
· 군 분리 방법
군 분리는 컴퓨터 프로그램(IBUKI, 주식회사 일본 바이오 리서치 센터)을 이용하여 체중을 층별로 나눈 후, 무작위 추출법에 의해 각 군의 평균 체중 및 분산이 거의 동일하게 되도록 군 분리일에 행하였다.
· 개체 식별법
동물은 입수일에 유성 잉크에 의한 등쪽 및 사지에 대한 색소 도포법을 병용 해 식별을 하였다. 군 분리 후에는 라벨과 동색의 유성 잉크를 이용해 등쪽 및 사지에 대한 색소 도포법에 의해 식별하였다. 각 케이지에는 예비 사육 기간 중에는 시험 번호, 입수 연월일, 예비 사육 동물 번호를 기입한 라벨을, 군 분리 후에는 시험 번호, 군 명칭 및 동물 번호를 기입하고, 군마다 색분(色分)한 라벨을 부착하였다.
· 환경 조건 및 사육 관리
관리 온도: 18∼28℃(실측값: 19∼25℃), 관리 습도: 30∼80%(실측값: 47∼65%), 명암 각 12시간(조명: 오전 6시∼오후 6시)으로 유지된 사육실(키소산센 분실 사육실 2호실)에서 동물을 사육하였다. 동물은 예비 사육 기간 중 및 군 분리 후 모두 플라스틱제 케이지(W: 175 × D: 245 × H: 125 ㎜)에 철망제 발판을 깔고 개별 사육하였다.
케이지, 급이기(給餌器) 및 철망제 발판의 교환은 1주간에 1회 이상, 급수병의 교환은 1주간에 2회 이상 행하였다. 동물 사육실의 청소는 소독액을 담근 자루걸레에 의해 마루를 닦아 소독을 매일 실시하였다. 또한, 사육 종료 후에 동물 사육실을 악트릴(Minntech Corporation)을 이용해 분무 소독을 행하였다.
· 사료
제조 후 5개월 이내의 γ선 조사 사료(30 kGy 조사 CRF-1, 오리엔탈 효모 공업 주식회사)를 급이기에 넣고 자유롭게 섭취시켰다. 단, 균액 접종 후 20시간 절식하였다.
사용한 사료의 로트에 대하여, γ선 조사 전의 사료 중의 오염 물질 농도, 세균 수 및 영양 성분 함량이 시험 시설의 허용 기준에 적합해 있음을 확인하였다.
· 음료수
염소 염산수[오토클레이브 처리(121℃, 15분간)한 수도물 1 L에 대해 5% 차아염소산나트륨(바이겐락스, 주식회사 카즈사) 1 ㎖, 염산(1 N, 후지 필름 와코 준야쿠 주식회사) 7 ㎖ 첨가]를 급수병에 넣고 자유롭게 섭취시켰다. 수도물 중의 오염 물질 농도를 거의 6개월마다 분석하고, 분석 값이 시험 시설의 허용 기준에 적합해 있음을 확인하였다.
투여
· 투여 경로: 경구
· 투여 방법
래트용 존데(유한회사 후치가미 기계)를 장착한 1 ㎖용 및 2.5 ㎖용 1회용 주사기(테루모 주식회사)를 이용하여 강제적으로 경구 투여하였다. 또한, 투여 시에는 검체를 교반해 필요량을 채취하였다.
· 투여액 양, 투여 시각, 투여 횟수 및 투여 기간
투여액 양: 투여일의 체중값에 기초하여 10 ㎖/㎏으로 산출하였다.
투여 시각: 오전 11시에 제1군으로부터 순차적으로 행하였다.
투여 횟수: 1일 1회로 하였다.
투여 기간: 투여 개시일을 1일로 기산하였다. 피험 물질의 투여는 제1군 및 제2군에서는 균액 접종 전 7일간, 균액 접종일부터 22일간 투여하였다(제1군에서는 주사용수). 제3군에서는 균액 접종일부터 22일간 투여하였다. 단, 제3군에서는 균액 접종 전 7일간은 주사용수를 투여하였다.
· 군 구성
동물 수 및 군 구성을 아래 표에 나타내었다.
Figure pct00001
*: 매체인 주사용수를 투여하였다.
**: 균 접종 전 7일간은 주사용수를 1일 1회 투여하였다.
유산균 분말 EF-2001을 80 ㎎/125 ㎖의 양으로 1일 1회 마우스에 투여하는 것은 120억 CFU/㎏/일의 투여량에 상당한다.
클린다마이신 투여 방법 및 균액 접종 방법
균액 접종 3일 전의 투여 후에 클린다마이신(다라신(등록상표) S 주사액 300 ㎎, 화이자 주식회사) 100 ㎎/㎏를 1회/일을 3일간 연속으로 복강내 투여(액량: 10 ㎖/㎏)하였다. 클린다마이신 최종 투여 다음날에 접종 균액 1 ㎖를 경구 접종 하였다. 또한, 접종마다 접종 균액을 교반해 이용하였다. 균액은 피험 물질 투여의 2시간 전에 접종하였다.
관찰 및 검사
· 일반 상태의 관찰
군 분리일로부터 균액 접종 전일까지는 1일 1회 투여 전에, 균액 접종일로부터 접종 후 10일까지는 1일 4회(오전 2회, 오후 2회)에, 접종 후 11일 이후에는 오전 오후에 1회의 합계 2회 관찰하였다. 또한, 균액 접종일은 균액의 접종 전에 오전 1회째를 행하였다.
· 체중 측정
투여 개시일 이후에는 매일 체중을 측정(전자 천칭: MS3002S/02, ME3002, 메틀러 토레도 주식회사)하였다.
· 섭이량 및 섭수량의 측정
군 분리일 이후, 매일 급이기 및 급수병마다 급이량 및 급수량을 측정(전자 천칭: MS3002S/02, ME3002, 메틀러 토레도 주식회사)하고, 다음날에 잔량을 측정하였다. 급이량 및 급수량과 각각의 잔량의 차로부터 1일 당 섭이량 및 섭수량을 산출하였다.
· 인도적 종료점
접종 4일 후에 M01101 및 M01106로 일반 상태에서 위중한 소견(횡와위(橫臥位) 및 체온 저하)이 확인되었기 때문에, 이소플루란 마취 하에 안락사시켰다.
· 분변 채취 및 분변 중의 균 수 측정
접종 전일, 접종 후 1일, 4일 및 관찰 종료일에 생존 전례의 분변을 원심관에 채취하였다. 채취 후, 분변의 중량을 측정(전자 천칭: ME204, 메틀러 토레도 주식회사)하였다. 분변에 PBS를 2 ㎖ 가해 현탁하였다. 이 현탁액을 원액으로 하여 PBS로 102, 104배의 희석 용액을 조제하였다. 원액 및 희석 용액 100 μL를 CCFA 배지(일본 베크톤 디킨손 주식회사) 상에 도말하고, 탈산소제를 충전한 혐기 자아에 넣고, 37℃ 설정의 항온기에서 5일간 배양하였다. 배양 후의 콜로니 수를 핸디 콜로니 카운터(CC-1, 아즈원 주식회사)로 계측하였다. 콜로니 수가 계측 가능한 최대 희석 배율로부터 산출되는 콜로니 수를 채용하였다.
통계학적 방법
각 군에서 생존율을 산출하였다. 체중, 섭이량, 섭수량 및 분변 중의 균 수는 각 군의 평균값 및 표준오차를 산출하였다.
유의차 검정은 생존율에서는 관찰일마다 대조군과 각 군간에 피셔(Fisher) 정확 확률 검정을 이용하였다. 관찰 기간 전체에 대해서는 카플란-마이어 플롯을 실시해 로그랭크(Logrank) 테스트 검정을 행하고, 군간 비교에 대해서는 다중성의 조정을 하기 위한 홀름(Holm) 보정을 하였다.
체중, 섭이량, 섭수량 및 분변 중의 균 수의 유의차 검정은 다중 비교 검정을 이용하였다. 즉, 바틀렛(Bartlett) 법에 의한 등분산성의 검정을 행하고, 등분산의 경우에는 터키(Tukey) 검정을 이용해 행하였다. 한편, 등분산으로 확인되지 않은 경우에는 스틸-드와스(Steel-Dwass) 검정을 이용해 행하였다.
위험률은 5%로 하고, 각각 5% 미만 및 1% 미만으로 나누어 표시하였다.
또한, 통계 해석은 시판되는 통계 프로그램(SAS 시스템: SAS 인스티튜트 재팬)을 이용하였다.
(시험 성적)
일반 상태
관찰 결과를 표 1에 나타내었다. 생존율에 대해서는 카플란-마이어 플롯을 도 1에 나타내었다.
대조군에서는 접종 1일 후부터 연변(軟便)이, 접종 3일 후부터 입모(立毛)가 보였다. 접종 4일 후에 2 예가 빈사를 나타내었기 때문에 안락사시켰다. 사망은 접종 6일 후에 4 예, 접종 7일 후에 2 예 보였다. 접종 22일 후의 생존율은 20%였다.
전(全)기간 투여군에서는 대조군과 동일하게 연변과 입모가 보였지만, 입모의 발현례 수는 적었다. 접종 7일 후에 1 예가 사망하였다. 접종 22일 후의 생존율은 90%이며, 대조군과 비교하여 접종 6일 후 이후에 유의한 높은 값(피셔 정확 확률 검정)이 보였고, 관찰 기간 전체(로그랭크 테스트 검정)에도 유의한 높은 값이 보였다.
균 접종 후 투여군에서는 대조군과 동일하게 연변과 입모가 보였지만, 입모의 발현례 수는 적었다. 접종 7일 후에 2 예가 사망하였다. 접종 22일 후의 생존율은 80%이며, 대조군과 비교하여 접종 6일 후 이후에 유의한 높은 값(피셔 정확 확률 검정)가 보였고, 관찰 기간 전체(로그랭크 테스트 검정)에도 유의한 높은 값이 보였다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
체중
체중을 도 2에 나타내었다.
대조군에서는 평균 체중이 접종 1일 후에 감소하였지만, 그 후에는 순조롭게 추이하였다.
전기간 투여군 및 균 접종 후 투여군 모두 대조군과 동일하게 추이하였다.
섭이량
측정 결과를 도 3에 나타내었다.
대조군에서는 평균 섭이량이 접종 2일 전(클린다마이신 초회 투여 다음날)에 일과성으로 감소했지만, 그 후에는 회복하였다.
전기간 투여군에서는 대조군과 동일하게 섭취하였다.
균 접종 후 투여군에서는 대조군과 동일하게 섭취하였다. 대조군과 비교하여 접종 5일 후에 유의한 높은 값이 확인되었다.
섭수량
측정 결과를 도 4에 나타내었다.
대조군에서는 평균 섭수량이 접종 2일 전(클린다마이신 초회 투여 다음날)에 일과성으로 감소하였다. 그 후, 변동은 볼 수 있지만, 클린다마이신 투여 전의 섭수량과 다르지 않는 추이를 나타내었다.
전기간 투여군 및 균 접종 후 투여군 모두 평균 섭수량이 대조군과 거의 동일하였다.
분변 중의 생균 수
측정 결과를 도 5a∼도 5d에 나타내었다.
접종 전일의 분변 중에서는 전체 군 모두 생균은 검출되지 않았다(도 5a).
접종 1일 후의 분변 중에서는 대조군에서 53.6±6.4×103 CFU/㎖, 전기간 투여군에서 21.6±1.6×103 CFU/㎖, 균 접종 후 투여군에서 39.3±3.3×103 CFU/㎖였다(도 5b). 전기간 투여군에서 대조군과 비교하여 유의한 낮은 값이, 균 접종 후 투여군에서 전기간 투여군과 비교하여 유의한 높은 값이 확인되었다.
접종 4일 후의 분변 중에서는 대조군에서 397.4±50.6×103 CFU/㎖, 전기간 투여군에서 16.0±4.9×103 CFU/㎖, 균 접종 후 투여군에서 19.7±4.5×103 CFU/㎖였다(도 5c). 전기간 투여군 및 균 접종 후 투여군에서 대조군과 비교하여 유의한 낮은 값이 확인되었다.
접종 22일 후의 분변 중에서는 대조군에서 2.1×103 CFU/㎖, 전기간 투여군에서 0.4±0.3×103 CFU/㎖, 균 접종 후 투여군에서 0.7±0.3×103 CFU/㎖였다(도 5d).
(고찰)
클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile) 감염 모델을 이용해 유산균 함유 음료를 경구 투여하여, 클로스트리디움 디피실의 감염과 투여 개시 시기의 타이밍이 감염 방어에 미치는 영향을 생존율 등의 지표로 평가하고, 가장 효과적인 섭취 조건을 검토하였다.
연변은 전례에서 확인되었지만, 입모는 대조군에서 전례에 보여진 것에 대해, 유산균 분말을 투여한 경우, 1/10 예 혹은 2/10 예로 극히 소수 예의 발현이었다.
생존율은 대조군이 20%(8/10 예 사망)인 것에 대해, 전기간 투여군이 90%(1/10 예 사망), 균 접종 후 투여군이 80%(2/10 예 사망)이고, 유산균 분말의 투여에 의해 유의한 상승이 보였다.
분변 중의 생균 수는 접종 1일 후에 전기간 투여군, 균 접종 후 투여군, 대조군의 순으로 낮은 값이며, 유산균 분말군 간에 차이가 확인되었다. 접종 4일 후 및 22일 후 모두 유산균 분말군에서 대조군보다 낮은 값이었지만, 유산균 분말군 간에 차이는 확인되지 않았다.
체중, 섭이량 및 섭수량의 변화는 유산균 분말군에서 대조군과 동일한 추이이며, 유산균 분말군 간에 차이는 없었다.
이상으로부터, 유산균 함유 음료의 성분인 유산균 분말 EF-2001의 섭취는 클로스트리디움 디피실의 접종 전부터 개시하고, 접종 후에도 계속하는 것이 감염 방어에 효과적인 것으로 나타났다. 한편, 클로스트리디움 디피실은 접종 후의 섭취에서도 감염 방어에 미치는 효과가 확인되었다.
본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원을 그대로 참고로서 본 명세서에 포함되는 것으로 한다.
본 발명은 클로스트리디움 디피실균의 감염의 예방 및/또는 치료에 이용할 수 있다.

Claims (23)

  1. 엔테로코커스 속(屬)에 속하는 균을 함유하는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
  2. 청구항 1에 있어서,
    엔테로코커스 속에 속하는 균이 유산구균인 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
  3. 청구항 2에 있어서,
    유산구균이 엔테로코커스 패칼리스인 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
  4. 청구항 3에 있어서,
    엔테로코커스 패칼리스가 EF-2001 주(株)인 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    엔테로코커스 속에 속하는 균이 사균인 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    엔테로코커스 속에 속하는 균이 경구 투여되도록 이용되는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
  7. 청구항 6에 있어서,
    1회 당 1억∼1,000억 CFU/㎏ 체중의 엔테로코커스 속에 속하는 균이 경구 투여되도록 이용되는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
  8. 청구항 7에 있어서,
    1일에 1회 이상, 1회 당 1억∼1,000억 CFU/㎏ 체중의 엔테로코커스 속에 속하는 균이 경구 투여되도록 이용되는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
  9. 청구항 8에 있어서,
    1일에 1회 이상 5회 이하의 횟수로, 1회 당 1억∼1,000억 CFU/㎏ 체중의 엔테로코커스 속에 속하는 균이 경구 투여되도록 이용되는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
  10. 청구항 6에 있어서,
    1회 당 10∼500억 CFU/㎏ 체중의 엔테로코커스 속에 속하는 균이 경구 투여되도록 이용되는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
  11. 청구항 10에 있어서,
    1일에 1회 이상, 1회 당 10∼500억 CFU/㎏ 체중의 엔테로코커스 속에 속하는 균이 경구 투여되도록 이용되는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
  12. 청구항 11에 있어서,
    1일에 1회 이상 5회 이하의 횟수로, 1회 당 10∼500억 CFU/㎏ 체중의 엔테로코커스 속에 속하는 균이 경구 투여되도록 이용되는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
  13. 청구항 6에 있어서,
    1회 당 120억 CFU/㎏ 체중 이상의 엔테로코커스 속에 속하는 균이 경구 투여되도록 이용되는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
  14. 청구항 13에 있어서,
    1일에 1회 이상, 1회 당 120억 CFU/㎏ 체중 이상의 엔테로코커스 속에 속하는 균이 경구 투여되도록 이용되는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
  15. 청구항 14에 있어서,
    1일에 1회 이상 5회 이하의 횟수로, 1회 당 120억 CFU/㎏ 체중 이상의 엔테로코커스 속에 속하는 균이 경구 투여되도록 이용되는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
  16. 청구항 6 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서,
    엔테로코커스 속에 속하는 균이 7일 이상 경구 투여되도록 이용되는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
  17. 청구항 1 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서,
    클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방에 이용되는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
  18. 청구항 1 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서,
    클로스트리디움 디피실균 감염증의 치료에 이용되는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료제.
  19. 엔테로코커스 속에 속하는 균을 함유하는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료용 의약품.
  20. 엔테로코커스 속에 속하는 균을 함유하는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료용 식품.
  21. 엔테로코커스 속에 속하는 균을 의약적으로 유효한 양으로 피험자에게 투여하는 것을 포함하는 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료 방법.
  22. 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료를 위한 것인 엔테로코커스 속에 속하는 균의 사용.
  23. 클로스트리디움 디피실균 감염증의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 것인 엔테로코커스 속에 속하는 균.
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