KR20210061467A - 마이봄샘 기능부전의 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

마이봄샘 기능부전의 치료를 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

마이봄샘 기능부전의 치료를 위한 조성물 및 방법이 본원에 기재된다. 상기 조성물 및 방법은 살리실산, 이황화 셀레늄, 등과 같은 각질 용해제를 포함한다. 눈꺼풀 가장자리 또는 주변 영역으로 상기 조성물의 국소 투여는 마이봄샘 기능부전을 앓고 있는 환자에게 치료적 이익을 제공한다.

Description

마이봄샘 기능부전의 치료를 위한 조성물 및 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF MEIBOMIAN GLAND DYSFUNCTION}
상호 참조
본 출원은 2014년 10월 19일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/065,716호, 및 2015년 6월 5일에 출원된 미국 특허 출원 제14/732,622호의 이익을 주장하며, 그 전문이 본원에서 인용에 의해 포함된다.
발명의 배경
마이봄샘 기능부전, 또는 MGD는 안구 건조증의 주요 원인이며 종종 마이봄샘의 말단 도관의 각화형 폐색을 특징으로 한다.
발명의 요약
본원에 기재된 방법 및 제제 이전에는, 마이봄샘의 각화형 폐색의 제거를 위한, 또는 마이봄샘의 추가적인 각화형 폐색의 예방을 위한 것을 포함한 MGD의 치료에 유용한 약리학적 작용제는 없었다. 마이봄샘의 각화형 폐색의 제거를 위한 최근 기술은 물리적 제거 방법에 국한되며, 이 중 일부는 환자에게 매우 고통이 따른다.
이에, 본원에서는, MGD의 치료를 위한 방법 및 제제가 기재된다. 일 실시양태에서는 마이봄샘 기능부전의 치료가 필요한 환자에서 마이봄샘 기능부전을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 환자의 눈꺼풀 가장자리에 도달하는 조성물을 국소 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물은 안과적으로 허용가능한 담체 중에 치료적 유효량의 적어도 하나의 각질 용해제를 포함하는 것인 마이봄샘 기능부전의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 각질 용해제는 벤조일 퍼옥시드, 콜타르, 디트라놀, 살리실산, 이황화 셀레늄, 알파-히드록시산, 우레아, 락트산, 티오글리콜산나트륨, 아연 피리치온, 또는 아연 L-피롤리돈 카르복실레이트이다. 일부 실시양태에서, 각질 용해제는 살리실산 또는 이황화 셀레늄이다. 일부 실시양태에서, 각질 용해제는 이황화 셀레늄이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중의 이황화 셀레늄의 농도는 약 0.1% 내지 약 10%이다. 일부 실시양태에서, 각질 용해제는 살리실산이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 각화형 폐색이 완화될 때까지 환자에게 국소 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 각화형 폐색을 완화시킨 후 주기적으로 환자에게 국소 투여된다. 일부 실시양태에서, 국소 투여는 단회 투여이다. 일부 실시양태에서, 국소 투여는 주기적 투여이다. 일부 실시양태에서, 주기적 투여는 1일 1회이다. 일부 실시양태에서, 주기적 투여는 1일 2회이다. 일부 실시양태에서, 국소 투여용 조성물은 반고체이다. 일부 실시양태에서, 국소 투여용 조성물은 균질이다. 일부 실시양태에서, 국소 투여용 조성물은 분산물이다. 일부 실시양태에서, 국소 투여용 조성물은 친수성이다. 일부 실시양태에서, 국소 투여용 조성물은 유성 베이스(oleaginous base)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 안과적으로 허용가능한 담체는 적어도 하나의 안과적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물의 투여는 향상된 마이봄 생산을 야기한다.
일 실시양태에서는 마이봄샘 기능부전의 치료가 필요한 환자에서 마이봄샘 기능부전을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 환자의 눈꺼풀 가장자리에 도달하는 조성물을 국소 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물은 안과적으로 허용가능한 담체 중에 치료적 유효량의 각질 용해제로 이루어지는 것인 마이봄샘 기능부전의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 각질 용해제는 살리실산 또는 이황화 셀레늄이다. 일부 실시양태에서, 각질 용해제는 이황화 셀레늄이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 이황화 셀레늄의 농도는 약 0.1% 내지 약 10%이다. 일부 실시양태에서, 조성물의 투여는 향상된 마이봄 생산을 야기한다. 일부 실시양태에서, 국소 투여용 조성물은 균질이다. 일부 실시양태에서, 국소 투여용 조성물은 분산물이다. 일부 실시양태에서, 국소 투여용 조성물은 친수성이다. 일부 실시양태에서, 국소 투여용 조성물은 유성 베이스를 갖는다. 일부 실시양태에서, 안과적으로 허용가능한 담체는 적어도 하나의 안과적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
일 실시양태에서는 마이봄샘의 (적어도 부분적으로) 개방, 각화형 폐색의 (적어도 부분적으로) 통과, 및/또는 후속의 각질 폐색(적어도 그러한 폐색이 마이봄샘 기능부전을 야기하는 정도)의 방지를 허용하는 마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 마이봄샘 내에 투여함으로써 MGD를 치료하는 방법이 제공된다. 일 실시양태에서, 제제는 치료적 유효량의 마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 포함한다. 일 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 제제는 마이봄샘 개방 약리학적 작용제가 아닌 추가 치료제를 포함한다. 일 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 제제는 추가의 마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 포함한다. 일 대안적인 실시양태에서, 제제는 추가의 마이봄샘 개방 약리학적 작용제 이외에 어떠한 추가 치료제를 포함하지 않는다. 일 대안적인 실시양태에서, 제제는 단일 마이봄샘 개방 약리학적 작용제만으로 이루어지며 여타의 치료제를 포함하지 않는다. 앞서 언급된 실시양태들 중 임의의 실시양태에서, 제제는 경우에 따라 안과적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 일 추가적인 실시양태에서, 안과적으로 허용가능한 담체는 안과적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
일 양태에서, 본원에 기재된 방법 및 제제는 MGD의 치료가 필요한 피험체에서 MGD의 치료에 유용한 약리학적 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제제는 필요한 환자의 눈꺼풀 가장자리에 적용된다. 일부 실시양태에서는, 제제의 복수 적용이 요구된다.
일부 실시양태에서, 눈은, 적어도 부분적으로, 약리학적 작용제가 필요한 환자의 눈과 접촉하는 것을 방지하기 위해, 차폐되어진다. 또한 본원에 기재된 제제를, 제제와의 접촉으로부터 눈을 차폐하는 디바이스와 함께 포함하는 키트가 기재된다.
본원에 기재된 방법 및 제제는, 그 자체로 또는 다른 성분과 조합하여, 차단된 마이봄샘을 (적어도 부분적으로) 개방하거나 또는 마이봄샘의 추가 폐색을 (적어도 부분적으로) 방지하는 역할을 하는 활성제를 치료 수준으로 포함한다. 나아가, 이러한 활성제는 이것이 눈의 표면에 허용되도록 (즉, 눈의 표피 표면에 과도한 자극이나 혼란을 야기함이 없이), 그리고 제제와의 접촉시 지질 생성 세포를 손상시키지 않고 제제화되거나 적용된다.
일부 실시양태에서, 제제는 상기 작용제를 투여하는 의사 또는 환자에게 허용가능하고 실용적인 기간 및 빈도로 적용된다. 예를 들면, 의사는 본원에 기재된 제제를 폐색의 개방을 (적어도 부분적으로) 유도하기 위해 매주 또는 주당 2회 수 주간 적용하고 환자는 매일 다른 제제를 적용하거나, 또는 환자는 수 주간 매일 더 강력한 제제를 사용하고, 그 후에는 매일 이후에 덜 강력한 제제를 사용한다.
일부 실시양태들에서 적용 방법은 활성제의 농도 및/또는 눈 표면을 보호하는 것을 포함(이에 한정되지 않음)한 치료될 MGD의 중증도에 따라 달라진다. 다른 실시양태들에서, 적용 방법 또는 제제는 치료 효과를 향상시키기 위해 표적 조직에의 침투 또는 체류 시간을 개선하도록 변경된다. 다른 실시양태들에서, 적용 방법 또는 제제는 필요한 시간을 최소화하기 위해 표적 조직에의 침투 또는 체류 시간을 개선하도록 변경된다. 다른 실시양태들에서, 적용 방법 또는 제제는 눈을 포함한 비-표적 조직과의 접촉을 최소화하면서 표적 조직과의 접촉을 증가시키고 이에 임의의 원치 않은 부수적인 활성을 제한하거나 감소시키도록 제제화된다 (예를 들면, 점도 향상 및/또는 피부-접착성).
본원에 기재된 방법 및 제제의 특정 양태들에서는, 활성제의 농도, 및 공-제제의 성분들이 임의의 눈 자극 또는 혼란, 또는 주변 눈 조직에 대한 자극 또는 혼란을 최소화하면서 치료적 이익을 달성하기 위해 활성제의 최소 유효 농도를 전달하도록 최적화된다. 본원에 기재된 방법 및 제제는 마이봄샘의 각화형 폐색을 (적어도 부분적으로) 제거하거나, 또는 마이봄샘의 추가의 각화형 폐색을 (적어도 부분적으로) 방지하기 위한 수단이다.
제제는 적어도 하나의 마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 포함한다. 일부 실시양태들에서 마이봄샘 개방 약리학적 작용제는 각질 용해 및/또는 각질 진정제이다. 일부 실시양태들에서 제제 내의 각질 용해 및/또는 각질 진정제는 마이봄샘 관의 개방 또는 이의 개통성(patency)을 유지하는 역할을 담당하는 활성제이다.
일부 실시양태들에서는 주로 각질 용해 효과를 갖는 작용제가 사용된다. 일부 실시양태들에서는 주로 각질 진정 효과를 갖는 작용제가 사용된다. 일부 실시양태들에서는 각질 용해 및 각질 진정 효과 둘다를 갖는 작용제가 사용된다. 일부 실시양태들에서 각질 용해 및/또는 각질 진정제는 마이봄샘에서 지질 생성을 향상시킨다. 일부 실시양태들에서 마이봄샘 개방 약리학적 작용제는 마취제이다. 일부 실시양태들에서 마이봄샘 개방 약리학적 작용제는 항염증제이다. 일부 실시양태들에서 마이봄샘 개방 약리학적 작용제는 항산화제이다. 일부 실시양태들에서 마이봄샘 개방 약리학적 작용제는 프로스타글란딘 신테타제의 저해제이다. 일부 실시양태들에서 마이봄샘 개방 약리학적 작용제는 리포옥시게나제 또는 시클로옥시게나제 효소이다.
일 양태에서는 안과적으로 허용가능한 방식으로 적용되는 치료적 유효량의 적어도 하나의 마이봄샘 폐색 개방 약리학적 작용제를 포함하는 조성물 또는 제제를 적어도 환자의 눈꺼풀 가장자리의 비점막 표피측에 국소 투여하는 단계를 포함하는, 마이봄샘 기능부전의 치료가 필요한 환자에서 마이봄샘 기능부전을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 본원에 기재된 방법 및 제제의 일 양태에서, 제제는 약학 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 마이봄샘 개방 약리학적 작용제는 벤조일 퍼옥시드, 콜타르, 디트라놀, 살리실산, 이황화 셀레늄, 무기 셀레늄 화합물 예컨대 이황화 셀레늄, SeCl4, Na2SeO3, 유기-셀레늄 화합물 예컨대 엡셀렌(Ebselen)(2-페닐-1,2-벤즈이소셀레나졸-3(2H)-온) 또는 이의 유사체, 알파-히드록시산, 우레아, 락트산 또는 티오글리콜산나트륨으로부터 선택되는 각질 용해 및/또는 각질 진정제이다. 일부 실시양태에서, 각질 용해 및/또는 각질 진정제는 벤조일 퍼옥시드, 콜타르, 디트라놀, 살리실산 또는 이황화 셀레늄에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 각질 용해 및/또는 각질 진정제는 살리실산 또는 이황화 셀레늄이다. 일부 실시양태에서, 각질 용해 및/또는 각질 진정제는 살리실산이다. 일부 실시양태에서, 각질 용해 및/또는 각질 진정제는 이황화 셀레늄이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 각질 용해 및/또는 각질 진정제는 살리실산이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 각질 용해 및/또는 각질 진정제는 이황화 셀레늄이다. 일부 실시양태에서, 살리실산은 약 0.1% 내지 약 30%로 존재한다. 일부 실시양태들에서 이황화 셀레늄은 약 0.1% 내지 약 10%로 존재한다.
일부 실시양태에서, 마이봄샘 개방 약리학적 작용제는 아미노아미드 국소 마취제 및/또는 아미노에스테르 국소 마취제에서 선택된 마취제이다. 일 실시양태에서, 아미노아미드 국소 마취제 또는 아미노에스테르 국소 마취제는 약 4% 내지 약 80%의 농도로 존재한다. 일 실시양태에서, 아미노아미드 국소 마취제 또는 아미노에스테르 국소 마취제는 약 6% 내지 약 60%의 농도로 존재한다. 일 실시양태에서, 아미노아미드 국소 마취제 또는 아미노에스테르 국소 마취제는 약 8% 내지 약 50%의 농도로 존재한다. 일 실시양태에서, 아미노아미드 국소 마취제 또는 아미노에스테르 국소 마취제는 약 10% 내지 약 40%의 농도로 존재한다. 일 실시양태에서, 아미노아미드 국소 마취제 또는 아미노에스테르 국소 마취제는 약 12% 내지 약 45%의 농도로 존재한다. 일 실시양태에서, 아미노아미드 국소 마취제 또는 아미노에스테르 국소 마취제는 약 14% 내지 약 40%의 농도로 존재한다. 일 실시양태에서, 제제는 1종 초과의 국소 마취제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 포함하는 조성물의 국소 투여는 주 2회 이루어진다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 포함하는 조성물의 국소 투여는 격일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 포함하는 조성물의 국소 투여는 매일 이루어진다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 포함하는 조성물의 국소 투여는 하루 수회 이루어진다.
일부 실시양태에서, 국소 투여용 조성물은 액체 또는 반고체이다. 일부 실시양태에서, 국소 투여용 조성물은 에멀젼 반고체이다. 일부 실시양태에서, 국소 투여용 조성물은 크림이다. 일부 실시양태에서, 국소 투여용 조성물은 연고이다. 일부 실시양태에서, 마이봄샘 개방 약리학적 작용제는 조성물 내에 현탁된다. 일부 실시양태에서, 국소 투여용 조성물은 로션이다. 일부 실시양태에서, 국소 투여용 조성물은 겔이다.
본원에 기재된 방법 및 제제 이전에, 마이봄샘의 각화형 폐색을 제거하거나, 또는 마이봄샘의 추가의 각화형 폐색을 방지하는 것을 포함한, MGD의 치료에 유용한 약리학적 작용제는 없었다.
마이봄샘의 각화형 폐색을 제거하기 위한 현재의 기술은 고통스런 물리적 제거 방법에 국한된다. 이에, 각화형 폐색의 통과를 허용하고, 또한 마이봄샘 내에서 후속의 각질 장애물의 축적을 방지하는 마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 투여함으로써 MGD를 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 본원에 기재된 마이봄샘 개방 약리학적 작용제는 예를 들면, 의사 또는 다른 훈련된 전문가에 의해 사용되는 급성 치료약, 및 예를 들면, 의사 또는 다른 훈련된 전문가에 의해, 또는 환자에 의해 사용되는 만성 치료약을 포함한다. 구체적인 마이봄샘 개방 약리학적 작용제가 본원에 제공되며; (예를 들면, 잠재적 작용제의 상대적인 각질 용해 활성을 시험함으로써, 예컨대 실시예 1 및 2) 추가의 마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 확인하기 위한 방법 및 분석이 본원에 추가적으로 제공된다.
마이봄샘
마이봄샘은 눈꺼풀에 위치한 큰 피지샘으로, 피부와 달리 모발과는 관련이 없다. 마이봄샘은 수상의 증발로부터 이를 보호하는 눈물막의 지질층을 생성한다. 마이봄샘 오리피스는 눈꺼풀 가장자리의 표피측에 위치하고 있으며, 점막측에서 겨우 수백 마이크론이다. 마이봄샘은 상부 및 하부 눈꺼풀 둘다에 위치하며, 상부 눈꺼풀에 보다 많은 양의 마이봄샘이 위치한다. 하나의 마이봄샘은 긴 중앙 도관 주위에 원형으로 배치되고 짧은 소도관에 의해 이에 연결되는 분비성 세엽의 클러스터로 구성된다. 중앙 도관의 말단부는 자유로운 눈꺼풀 가장자리를 덮는 표피의 내성장에 의해 라이닝되고 내측 눈꺼풀 경계의 근방의 점막피부 접합부의 직전의 눈꺼풀 가장자리의 후방에 오리피스로서 개방되는 짧은 분비 도관을 형성한다. 지질로 구성된 오일성 분비물은 분비 세엽 내에서 합성된다. 지질 분비물은 체온 근처에서 액체이며, "마이봄"이라고 불리는 맑은 액체로서 눈꺼풀 가장자리의 피부로 전달된다. 이것은 상부 및 하부 눈꺼풀 가장자리에 얕은 저장소를 형성하고 소량의 트리글리세라이드, 트리아실글리세롤 및 탄화수소와 함께 콜레스테롤, 왁스, 콜레스테릴 에스테르, 인지질의 복잡한 혼합물로 이루어진다. 별개의 마이봄샘들은 상부 및 하부 눈꺼풀에서 눈꺼풀판의 길이 전반에 걸쳐 일렬로 평행하게 배열된다. 마이봄샘의 범위는 눈꺼풀판의 치수에 대략 상응한다.
본원에서 사용되는 용어 "각화형 폐색(keratinized obstruction)"은 막힘의 위치에 상관없이 마이봄샘의 막힘을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 막힘은 완전한 막힘인 반면, 다른 실시양태들에서, 막힘은 부분 막힘이다. 막힘의 정도에 상관없이, 이러한 각화형 폐색은 마이봄샘 기능부전을 야기한다. 일부 실시양태에서, 각화형 폐색은 각화된 물질 및 지질로 구성된다. 일부 실시양태에서, 각화형 폐색은 마이봄샘 오리피스 및 배설 도관에서의 막힘이다. 일부 실시양태에서, 각화형 폐색은 눈꺼풀 가장자리 및 마이봄샘에서 표피의 각화에 의해 야기된다. 특정 경우에, 각질 폐색은 줄기 세포의 이동 또는 이상 분화에 의해 영향을 받는다. 일부 실시양태에서, 각화형 폐색은 눈꺼풀 가장자리 및 눈물막으로의 오일 전달을 감소시키고, 마이봄샘 안쪽에 정체가 발생하도록 하여 압력 증가, 결과적 확장, 선방샘 위축 및 낮은 분비를 유발한다. 특정 경우에, 마이봄샘의 각화는 퇴행성 샘 확장과 위축을 일으킨다.
마이봄샘 기능부전 (MGD)
본원에서 사용되는 용어, "마이봄샘 기능부전"은 말단 도관 폐색 또는 샘분비에 있어 질적 또는 양적 변화, 또는 이들 둘다에 의해 특징지어지는 마이봄샘의 만성적, 확산 이상을 지칭한다. MGD는 눈물막의 변경, 눈 자극 증상, 염증, 또는 눈 표면 질환을 일으킬 수 있다. MGD의 가장 두드러진 양상은 마이봄샘 오리피스 및 말단 도관의 폐색과 마이봄샘 분비물의 변화이다.
MGD는 안구 건조증의 주요 원인이다. 안구 건조증의 발생은 광범위하며 미국에서만 약 2,000 만명의 환자가 겪고 있다. 안구 건조증은 불충분한 눈물 생성이나 눈 표면으로부터 과도한 수분 증발로 인한 눈 표면의 장애이다. 눈물은 각막이 혈관을 함유하지 않고 산소와 영양분을 공급하기 위해 눈물에 의존하기 때문에 각막 건강에 중요하다. 눈물과 눈물막은 지질, 물, 및 점액으로 구성되어 있으며, 이들 중 어느 것이 파괴되면 안구 건조(건성안)를 야기할 수 있다. 각화형 폐색으로 인해 마이봄샘에서 흘러나오는 지질의 불충분한 양은 과도한 증발을 유발하여 안구 건조증을 유발할 수 있다.
MGD는 후방 눈꺼풀 가장자리의 염증성 병태를 설명하는 후방 안검염과 동의어가 아니다. MGD는 후방 눈꺼풀염을 야기할 수 있지만, MGD가 염증 또는 후방 안검염과 항상 관련이 있는 것은 아니다. MGD는 또한 마이봄샘의 기능적 이상을 지칭하지만, "마이봄샘 질환"은 신생물 형성 및 선천성 질환을 포함한 광범위의 마이봄샘 장애를 설명한다. MGD의 임상 징후에는 마이봄샘 탈락, 마이봄샘 분비 변화, 및 눈꺼풀 형태의 변화를 포함한다.
일부 실시양태에서, 마이봄샘 분비 변화는 디지털 압력을 눈꺼풀판에 가하여 마이봄샘을 물리적으로 발현시킴(짜냄)으로써 검출된다. MGD가 없는 대상체에서, 마이봄은 맑은 오일의 웅덩이이다. MGD에서는, 발현된 물질의 양과 발현력 둘다가 변경된다. 변경된 마이봄은 또한 마이봄 배설물로 알려져 있으며 변경된 분비물과 각화된 표피 물질의 혼합물로 구성된다. MGD에서, 발현된 지질의 품질은 외관상 투명한 유체에서 입상 물질 및 고밀도의 불투명한 치약과 유사한 물질을 함유하는 점성 유체로 변화한다. 마이봄 오리피스는 눈꺼풀의 표면 수준보다 높은 높이를 나타낼 수 있는데, 이는 플러깅(plugging) 또는 파우팅(pouting)으로 지칭되며, 이는 말단 도관의 폐색 및 마이봄 지질과 각화된 물질의 혼합물의 압출에 기인한다.
폐색성 MGD는 이하의 전부 또는 일부를 특징으로 한다: 1) 만성적 눈 불쾌감, 2) 마이봄샘 오리피스 주위의 해부학적 이상 (하기 중 하나 이상: 혈관 충혈, 피부점막 접합부의 전방 또는 후방의 변위, 눈꺼풀 가장자리의 불규칙성) 및 3) 마이봄샘의 폐색 (슬릿 램프 생체 현미경에 의한 샘 오리피스의 폐색 소견 (파우팅, 플러깅 또는 리지(ridge)), 적당한 디지털 압력에 의한 감소된 마이봄 발현).
MGD 증상을 평가하고 모니터링하는 최신 방법은 환자 설문 조사, 마이봄샘 발현, 눈물 안정성 파괴 시간, 및 디지털 표현에 의해 확인되는 개방된 샘의 수를 결정하는 것을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 환자의 증상은 환자에게 일련의 질문을 함으로써 평가된다. 설문 조사를 통해 눈 불쾌감과 관련된 다양한 증상을 평가할 수 있다. 일부 실시양태에서, 설문 조사는 SPEED 설문 조사이다. SPEED 설문 조사는 환자의 안구 건조 증상의 빈도와 중증도를 평가한다. 이는 현재 날짜, 지난 72시간 및 지난 3개월 동안의 증상의 발생을 검사한다. SPEED 점수는 환자의 증상의 심각도 범위를 제공하기 위해 환자의 질문에 기초한 답변에 따라 집계된다. SPEED 설문 조사는 하기와 같은 질문을 포함한다: 1) 어떤 안구 건조 증상이 나타나고 있으며 언제 발생합니까? 2) 눈에서 건조함, 거칠음 또는 긁힘을 얼마나 자주 경험합니까? 3) 얼마나 자주 눈의 아픔이나 자극을 경험합니까? 4) 얼마나 자주 눈에서 작열감 또는 수분 공급을 경험합니까? 5) 얼마나 자주 눈의 피로를 느끼십니까? 및 6) 증상은 얼마나 심합니까?
마이봄샘 발현성은 마이봄샘 기능을 평가하기 위해 선택적으로 결정된다. 정상적인 환자에서, 마이봄은 투명한(맑은) 내지 밝은 황색 오일이다. 마이봄은 샘에 디지털 압력이 가해지면 샘에서 배설된다. 마이봄샘 발현성에 있어 변화는 MGD의 하나의 잠재적인 지시자이다. 일부 실시양태에서, 발현 동안, 지질 체적 및 지질 양을 평가하는 것 이외에, 발현 중에 가해지는 물리적 힘의 양의 측정을 모니터링한다.
눈물 안정성 파괴 시간(Tear stability break up time; TBUT)은 눈물 안정성에 대한 대리 마커이다. 눈물막 불안정성은 건성안과 MGD의 핵심 메카니즘이다. 낮은 TBUT는 지질층 손상 및 MGD의 가능성을 의미한다. TBUT는 경우에 따라, 눈 깜박임 후 눈물막의 초기 파괴까지의 시간으로 정의된 바와 같이, 플루오레세인 분열 시간을 조사함으로써 측정된다. 플루오레세인은 상업적으로 입수가능한 플루오레세인 함침 스트립을 식염수로 적시는 것에 의해 선택적으로 적용되고, 아래 결막 구석 또는 안구 결막에 적용된다. 이후 환자에게 몇번 깜박이면서 눈을 움직이도록 한다. 그 후 파괴는 슬릿 램프, 코발트 블루 필터, 및 빔 폭 4 mm로 분석된다. 환자에게 깜박이는 지시가 내려지며 마지막 깜박임의 상향 운동에서 첫번째 눈물막 파괴 또는 건조한 지점(spot) 형성까지의 시간이 측정치로서 기록된다.
MGD 증상을 평가하는 다른 방법으로는 쉬르머(Schirmer) 검사, 눈 표면 염색, 눈꺼풀 형태 분석, 마이보그래피(meibography), 마이보메트리(meibometry), 간섭측정, 증발측정, 눈물 지질 조성 분석, 형광광도측정, 마이스코메트리(meiscometry), 오스몰농도 분석, 눈물막 역학 지표, 증발 및 눈물 턴오버를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
MGD에 대한 현재의 치료법은 눈꺼풀 워밍(warming), 눈꺼풀 마사지, 눈꺼풀 위생, 눈꺼풀 발현(expression) 및 마이봄샘 프로빙(probing)을 포함한다. 약리학적 방법은 본원에 기재된 방법 이전에는 사용된 적이 없다.
눈꺼풀 위생은 MGD의 주요 치료로 간주되며 세 가지 요소로 이루어진다: 1) 열의 인가, 2) 눈꺼풀의 기계적 마사지 및 3) 눈꺼풀 클렌징. 눈꺼풀 워밍 과정은 병리학적으로 변화된 마이봄 지질을 용융시켜 마이봄샘 분비를 개선한다. 워밍은 따뜻한 압축 또는 장치에 의해 달성된다. 기계적 눈꺼풀 위생에는 스크럽 사용, 기계적 발현 및 다양한 용액을 이용한 속눈썹과 눈꺼풀 가장자리의 클렌징을 포함한다. 눈꺼풀 가장자리는 경우에 따라 저알레르기성 막대 비누, 묽은 유아 샴푸 또는 시판용 눈꺼풀 스크럽을 사용하여 또한 클렌징된다. 마이봄샘의 물리적 발현은 의사의 집무실에서 수행되거나 또는 가정에서 환자에 의해 수행된다. 기술은 안구에 대한 눈꺼풀의 부드러운 마사지에서부터, 눈꺼풀을 서로에 대해 또는 안쪽 눈꺼풀 표면에 있는 강체와 손가락, 엄지 또는 바깥쪽 눈꺼풀 표면에 있는 강체(예컨대 유리 막대, Q-팁, 또는 금속 패들) 사이에서 강제적으로 쥐어짜는 것까지 다양하다. 안쪽 눈꺼풀 표면에 있는 강체는 발현 중에 눈꺼풀을 통해 전달되는 힘으로부터 안구를 보호하고, 안정적인 저항을 제공하며, 샘에 가해지는 힘의 양을 증가시킨다.
눈꺼풀 워밍은, 워밍이 지질을 녹이지만, 각화된 물질의 움직임을 어드레싱하지 않기 때문에 제한된다. 나아가, 눈꺼풀 워밍은 각막 왜곡으로 인한 일시적인 시각적 열화를 유발한다. 장애물을 제거하는데 필요한 힘이 상당하여 환자에게 심각한 고통을 초래할 수 있기 때문에 기계적 눈꺼풀 위생도 제한된다. 기계적 눈꺼풀 위생의 효과는 시술 중 관련 통증을 견딜 수 있는 환자의 능력에 따라 제한된다. MGD에 대한 다른 치료도 제한된다.
마이봄샘 발현에 의한 마이봄샘 폐색의 물리적 개방은 마이봄샘 분비 및 안구 건조 증상을 개선하기 위한 허용가능한 방법이다. 이외에 막힌 관을 개방하기 위해 마이봄샘 관의 프로빙이 사용되어져 왔다. 그러나, 이러한 두 방법, 발현 및 프로빙은 처치에 의해 유발된 통증, 샘 및 관 구조에 대한 가능한 물리적 손상 및 며칠 및 몇주로 예상되는 단명 효과에 의해 제한된다. 따라서, 마이봄샘 및 관에 해를 끼치지 않고, 환자의 빈번한 방문 진찰 의존성을 감소시키고 마이봄의 분비를 개선하는, 환자의 편안함을 개선하는 방법이 요구된다.
마이봄샘 개방 약리학적 작용제
각질 용해 및/또는 각질 진정제
본원에 기재된 각질 용해 및 각질 진정제는 급성 요법으로서 (예를 들면, 훈련된 전문가 또는 의사에 의해) 또는 만성 요법으로서 (예를 들면, 환자 스스로, 또는 대안으로, 훈련된 전문가 또는 의사에 의해) 유용하다. 이러한 작용제는, 특정 실시양태들에서, 본원에 기재된 분석 및 방법을 사용하여 (예를 들면, 실시예에 기재된 바와 같이) 시험된다.
일 실시양태는 마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 포함하는 조성물의 국소 투여를 포함하는, MGD 치료가 필요한 환자에서 MGD를 치료하는 방법을 제공하며, 마이봄샘 개방 약리학적 작용제는 각질 용해제 또는 각질 진정제이다. 일부 실시양태에서, 마이봄샘 개방 약리학적 작용제는 알란토인, 벤조일 퍼옥시드, 무기 셀레늄 화합물 예컨대 이황화 셀레늄, SeCl4, Na2SeO3, 유기-셀레늄 화합물 예컨대 엡셀렌(2-페닐-1,2-벤즈이소셀레나졸-3(2H)-온) 또는 이의 유사체, 콜타르, 디트라놀, 살리실산, 이황화 셀레늄, 알파-히드록시산, 우레아, 락트산, 티오글리콜산나트륨, 아연 피리치온, 또는 아연 L-피롤로디온 카르복실레이트에서 선택된 각질 용해제이다. 일부 실시양태들에서 각질 용해제는 레티노산이 아니다.
마이봄샘을 개방하는데 사용되는 작용제는 샘 위축 및/또는 샘에서 지질 생성에 대한 간섭과 같은 원치않은 부작용을 최소화하는 것이 중요하다. 이에, 일부 실시양태들에서 그러한 원치않은 부작용을 가진 작용제는 본원에 기재된 제제의 범위 내에 포함되지 않는다. 예를 들면, 레티노산, 또는 레티노산 유도체는 특정 환자에서 또는 특정 농도 또는 사용 빈도에서 샘 위축 또는 지질 생성에 대한 간섭을 야기할 수 있으며, 이에, 일부 실시양태들에서 레티노산, 또는 레티노산 유도체는 본원에 기재된 제제 및 방법에 사용되지 않는다.
특정 실시양태들에서는, 경미하거나 약한 각질 용해 및/또는 각질 진정제가 본원에 기재된 방법 및 제제에서, 예를 들어, 낮은 수준의 각질을 생성하는 대상체와 함께 사용된다. 이러한 경미하거나 약한 각질 용해 및/또는 각질 진정제는 경우에 따라 유지 요법 설정에 사용된다. 경미하거나 약한 각질 용해 및/또는 각질 진정제는 보다 낮은 농도의 활성 각질 용해 및/또는 각질 진정제뿐만 아니라, (예를 들면, 본원에 기재된 방법에 의해 결정되는) 낮은 고유 활성을 가진 각질 용해 및/또는 각질 진정제를 포함한다. 특정 실시양태들에서, 경미하거나 약한 각질 용해 및/또는 각질 진정제는 붕산이 아니다.
일 실시양태는 환자의 눈꺼풀 가장자리에 도달하는 조성물을 환자에게 국소 투여하는 단계를 포함하는, 마이봄샘 기능부전의 치료가 필요한 환자에서 마이봄샘 기능부전을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 조성물은 안과적으로 허용가능한 담체에서 치료적 유효량의 적어도 하나의 각질 용해제를 포함한다. 일 실시양태에서, 각질 용해제는 벤조일 퍼옥시드이다. 또 다른 실시양태에서, 각질 용해제는 콜타르이다. 또 다른 실시양태에서, 각질 용해제는 디트라놀이다. 또 다른 실시양태에서, 각질 용해제는 살리실산이다. 또 다른 실시양태에서, 각질 용해제는 이황화 셀레늄이다. 또 다른 실시양태에서, 각질 용해제는 황화 셀레늄이다. 본원에서 사용시, 용어 "황화 셀레늄" 및 "이황화 셀레늄"은 셀레늄 대 황의 비가 대략 1:2인 화학식 SeS2를 갖는 화학적 화합물을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 각질 용해제는 아연 피리치온이다. 또 다른 실시양태에서, 각질 용해제는 아연 L-피롤리돈 카르복실레이트이다.
일부 실시양태에서는, 1종 초과의 각질 용해제가 사용된다.
일부 실시양태에서, 각질 용해제의 각질 폐색으로의 투여는 각질세포들 사이에 타이트한 접합을 형성하는 데스모솜의 단백질 분해를 초래한다. 일부 실시양태에서, 각질 용해제의 투여는 이황화 결합의 가수분해를 포함한 용해를 초래한다. 일부 실시양태에서, 각질 용해제의 투여는 각질 생성을 감소시킨다.
일 실시양태는 각질 용해제를 포함하는 국소 조성물을 투여함으로써 MGD의 치료가 필요한 환자에서 MGD를 치료하는 방법으로서, 각질 용해제가 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 치료 방법를 제공한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 2.5%, 5%, 또는 10% 벤조일 퍼옥시드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 조성물은 현탁물, 에멀젼, 크림, 로션, 겔, 또는 연고이다. 일부 실시양태에서, 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 조성물은 초기에 격일로 1일 1회 피부를 세정하기 위해 얇은 층으로 도포된 다음, 내성이 발생함에 따라 점차적으로 1일 2회까지 증가된다.
일 실시양태는 각질 용해제를 포함하는 국소 조성물을 투여함으로써 MGD의 치료가 필요한 환자에서 MGD를 치료하는 방법으로서, 각질 용해제가 콜타르인 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 5% 내지 10%의 콜타르 용액을 포함한다. 일부 실시양태에서, 콜타르를 포함하는 조성물은 적어도 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% 또는 그 이상의 콜타르 용액이다. 일 실시양태에서, 콜타르를 포함하는 조성물은 조(crude) 콜타르의 1% 연고이다. 일부 실시양태에서, 콜타르는 DNA 합성 및 유사분열 활성을 정상 수준으로 감소시킴으로써 표피 세포의 과도한 증식을 억제한다.
일 실시양태는 각질 용해제를 포함하는 국소 조성물을 투여함으로써 MGD의 치료가 필요한 환자에서 MGD를 치료하는 방법으로서, 각질 용해제가 디트라놀인 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 디트라놀의 0.1% 내지 2.0% 연고를 포함한다. 일부 실시양태에서, 디트라놀을 포함하는 조성물은 적어도 0.1, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0, 또는 그 이상의 디트라놀이다. 일부 실시양태에서, 디트라놀을 포함하는 조성물은 0.1% 연고로서 개시된다. 7일 후, 농도는 0.25%로 증가될 수 있고 그 후에 필요하다면 매주 간격으로 최대 농도 2%까지 두배로 될 수 있다. 일부 실시양태에서는, 환부에 2-4주간 연고의 박층이 1일 1회 도포된다. 일부 실시양태에서, 연고는 그 부위가 완전히 헹궈지기 전에 10 내지 20분간 그대로 남아 있다. 일부 실시양태에서, 디트라놀은 표피 세포 분열을 늦추고 환자의 표피 세포의 과도한 증식 및 각화를 억제한다.
일 실시양태는 각질 용해제를 포함하는 국소 조성물을 투여함으로써 MGD의 치료가 필요한 환자에서 MGD를 치료하는 방법으로서, 각질 용해제가 살리실산인 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 0.1% 내지 6% 살리실산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 0.1%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6% 또는 그 이상의 살리실산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 살리실산을 포함하는 조성물은 연고 또는 페이스트이다. 일부 실시양태에서, 살리실산을 포함하는 조성물은 초기에 2% 연고 또는 페이스트의 박층으로서 도포되고 매일 도포된다. 일부 실시양태에서는, 농도를 점차적으로 최대 5%까지 증가시키고, 필요한 시간 동안 처리를 계속한다.
일 실시양태는 각질 용해제를 포함하는 국소 조성물을 투여함으로써 MGD의 치료가 필요한 환자에서 MGD를 치료하는 방법으로서, 각질 용해제가 이황화 셀레늄인 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 0.1% 내지 10% 이황화 셀레늄을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.5%, 또는 그 이상의 이황화 셀레늄을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이황화 셀레늄을 포함하는 조성물은 반고체이다. 일부 실시양태에서, 이황화 셀레늄을 포함하는 조성물은 로션이다. 일부 실시양태에서, 이황화 셀레늄을 포함하는 조성물은 크림이다. 일부 실시양태에서, 이황화 셀레늄을 포함하는 조성물은 연고이다. 일부 실시양태에서, 이황화 셀레늄을 포함하는 조성물은 현탁물이다. 일부 실시양태에서, 이황화 셀레늄을 포함하는 조성물은 용액이다. 일부 실시양태들에서 이황화 셀레늄을 함유하는 조성물은 마이봄샘으로부터 지질 생성을 증진시킨다.
일부 실시양태에서, 조성물은 프로스타글란딘의 생성에 수반되는 효소, 프로스타글란딘 신타제의 저해제인 무기 셀레늄 화합물을 포함한다. 이러한 저해 효과를 나타내는 셀레늄 화합물은 SeCl4 및 Na2SeO3을 포함한다. 프로스타글란딘의 염증유발 작용은 각화를 증진시키고 이에 따라 프로스타글란딘의 생성을 간섭하는 이러한 수용성 무기 셀레늄 화합물이 각화를 감소시키는데 유용할 수 있음이 알려져 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 유기-셀레늄 화합물을 포함한다. 엡셀렌과 같은 유기-셀레늄 화합물은 시클로옥시게나제 및 리포옥시게나제 효소를 저해하고 막 결합 인지질과 콜레스테릴에스테르 히드로퍼옥시드를 포함한 히드로퍼옥시드뿐만 아니라 과산화수소의 스캐빈저로서 작용하는 항산화제 및 항염증제이다. 항염증제는 각화를 저해하는 것으로 알려져 있으며 이에 따라 엡셀렌 및 다른 유기-셀레늄 유사체가 이러한 항산화/항염증 활성을 통해 각질 용해제로서 작용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 각질 용해 및/또는 각질 진정제를 포함하는 제제는 마이봄샘 개방 약리학적 작용제가 아닌 추가 치료제를 더 포함한다. 일부 실시양태들에서 제제는 호호바 왁스 또는 호호바 추출물을 함유하지 않는다. 일부 실시양태들에서 제제는 붕산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제제는 레티노산을 포함하지 않는다. 대안으로, 일부 실시양태에서, 각질 용해 및/또는 각질 진정제를 갖는 제제는 선택적인 추가의 마이봄샘 개방 약리학적 작용제 이외에 임의의 추가 치료제는 배제한다.
국소 마취제
일 실시양태는 마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 포함하는 조성물의 국소 투여를 포함하는, MGD의 치료가 필요한 환자에서 MGD를 치료하는 방법으로서, 마이봄샘 개방 약리학적 작용제가 국소 마취제인 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태들에서, 마이봄샘 개방 약리학적 작용제는 아미노아미드 국소 마취제, 또는 아미노에스테르 국소 마취제에서 선택되는 국소 마취제이다.
본원에서 사용되는 용어 "국소 마취제"는 통증 감각의 가역적 부재를 유도하는 작용제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 국소 마취제는 또한 통증 감각의 가역적 부재를 유도하는 것 이외에 일시적인 근육 마비를 유도할 수 있다.
본원에 기재된 국소 마취제는 주로 예를 들어 의사 또는 다른 훈련된 전문가의 지도하에 급성 요법으로서 유용하다. 이러한 작용제는 특정 실시양태들에서, 본원에 기재된 분석 및 방법을 사용하여 (예를 들면, 실시예에 기재된 바와 같이) 시험된다.
일부 실시양태에서, 국소 마취제는 아미노아미드이다. 일부 실시양태에서, 국소 마취제는 아미노에스테르이다. 일부 실시양태에서, 국소 마취제는 2 이상의 국소 마취제의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 아미노아미드 국소 마취제와 아미노에스테르 국소 마취제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 국소 마취제는 벤조카인, 클로로프로카인, 코카인, 시클로메티카인, 디메토카인, 라로카인, 피페로카인, 프로폭시카인, 프로카인, 노보카인, 프로파라카인, 테트라카인, 및 아메토카인으로 이루어진 군에서 선택된 아미노에스테르이다.
일부 실시양태에서, 국소 마취제는 아티카인, 부피바카인, 신코카인, 디부카인, 에티도카인, 레보부피바카인, 리도카인, 리그노카인, 메피바카인, 프릴로카인, 로피바카인, 트리메카인으로 이루어진 군에서 선택된 아미노아미드이다.
일부 실시양태에서, 국소 마취제는 리도카인과 프릴로카인의 조합 또는 리도카인과 테트라카인의 조합이다.
일부 실시양태에서, 국소 마취제는 천연 유래 국소 마취제이다. 일부 실시양태에서, 천연 유래 국소 마취제는 삭시톡신, 네오삭시톡신, 테트로도톡신, 멘톨, 유게놀, 및 코카인으로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 국소 마취제는 혈관을 수축시켜 국소 마취의 지속 기간을 증가시키기 위해 혈관 수축제와 혼합된다. 일부 실시양태에서, 프리올로카인 히드로클로라이드가 에피네프린과 혼합된다. 일부 실시양태에서, 리도카인, 부피바카인이 에피네프린과 혼합된다. 일부 실시양태에서, 이온토카인이 리도카인 및 에피네프린과 혼합된다. 일부 실시양태에서, 셉토카인이 아티카인과 에피네프린의 조합과 혼합된다. 일부 실시양태에서, 국소 마취제, 부피바카인 또는 리도카인은 스테로이드와 함께 혼합된다.
약학 부형제
다른 실시양태들에서, 본원에 기재된 국소 조성물은 약학적으로 적합한 또는 허용가능한 담체(예를 들면, 약학적으로 적합한 (또는 허용가능한) 부형제, 생리학적으로 적합한 (또는 허용가능한) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한 (또는 허용가능한) 담체)와 조합된다. 예시적인 부형제는 예를 들면, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기재된다.
마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 이용하는 치료 방법
MGD의 치료가 필요한 환자의 눈꺼풀 가장자리에 마이봄샘 개방 약리학적 작용제의 국소 투여를 포함하는, MGD의 치료가 필요한 환자에서 MGD를 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 두 가지 잠재적인 투여 범주가 있다. 하나는 의료 제공자의 도움으로 발생한다: 이 범주는 마이봄샘 개방 약리학적 작용제의 급성 및 유지 사용 둘다를 포함한다. 급성 사용은, 일 실시양태에서, (작용제의 농도 또는 작용제의 고유 활성의 측면에서) 보다 강한 마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 요구한다. 유지 사용은, 일 실시양태에서, 보다 저농도의 작용제, 또는 보다 낮은 고유 활성을 가진 작용제의 사용을 허용한다. 유지 사용은, 일 실시양태에서, 의료 제공자에의 환자의 일상적인 방문을 수반한다. 급성 사용 및 유지 사용 둘다 경우에 따라 눈 보호 디바이스 또는 장치의 사용을 수반한다. 일 실시양태에서, 급성 사용은 의료 제공자에 의해 수행되며, 유지 사용은 환자 또는 비-의료 제공자에 의해 수행된다. 제2의 잠재적 투여 범주는 의료 제공자의 적극적 지원하에 이루어지는 것이 아니라, 오히려 환자가 마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 그의/그녀의 눈꺼풀 가장자리에 적용하는 것을 수반한다. 일 실시양태에서, 이러한 투여는 장시간에 걸쳐 이루어지며; 이 환자-투여된 다중 투여 방식을 설명하는 한가지 방법은 만성적 사용으로서이다. 일반적으로, 마이봄샘 개방 약리학적 작용제의 상이한 또는 제2의 제제는 만성적 또는 환자-투여된 사용을 위해 권장된다. 일 실시양태에서 상이한 또는 제2의 제제는 보다 저농도의 마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 이용한다. 또 다른 실시양태에서, 제2의 또는 상이한 제제는 제1 제제보다 더 낮은 활성을 가진 마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 이용한다.
본 방법은 또한 마이봄샘에서 폐색의 물리적 제거 이후에, 본원에 기재된 마이봄샘 개방 약리학적 작용제의 만성적 및/또는 유지 투여를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
일 실시양태는 환자의 눈꺼풀 가장자리에 도달하는 조성물을 환자에게 국소 투여하는 단계를 포함하는, 마이봄샘 기능부전의 치료가 필요한 환자에서 마이봄샘 기능부전을 치료하는 방법으로서, 조성물이 안과적으로 허용가능한 담체에서 치료적 유효량의 적어도 하나의 각질 용해제를 포함하는 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 안과적으로 허용가능한 담체에서 치료적 유효량의 적어도 하나의 각질 용해제를 포함하는 조성물의 국소 투여는 증진된 마이봄 생성을 야기한다.
일부 실시양태에서, 안과적으로 허용가능한 담체에서 치료적 유효량의 적어도 하나의 각질 용해제를 포함하는 조성물의 국소 투여는 각화형 폐색이 완화될때까지 이루어진다. 일부 실시양태에서, 안과적으로 허용가능한 담체에서 치료적 유효량의 적어도 하나의 각질 용해제를 포함하는 조성물의 국소 투여는 각화형 폐색의 완화 이후에 주기적으로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 안과적으로 허용가능한 담체에서 치료적 유효량의 적어도 하나의 각질 용해제를 포함하는 조성물의 국소 투여는 단회 투여이다. 일부 실시양태에서, 안과적으로 허용가능한 담체에서 치료적 유효량의 적어도 하나의 각질 용해제를 포함하는 조성물의 국소 투여는 주기적 투여이다. 일부 실시양태에서, 안과적으로 허용가능한 담체에서 치료적 유효량의 적어도 하나의 각질 용해제를 포함하는 조성물의 국소 투여는 1일 1회 이루어진다. 일부 실시양태에서, 안과적으로 허용가능한 담체에서 치료적 유효량의 적어도 하나의 각질 용해제를 포함하는 조성물의 국소 투여는 1일 2회 이루어진다.
일부 실시양태에서, 안과적으로 허용가능한 담체에서 치료적 유효량의 적어도 하나의 각질 용해제를 포함하는 국소 투여용 조성물은 반고체이다. 일부 실시양태에서, 안과적으로 허용가능한 담체에서 치료적 유효량의 적어도 하나의 각질 용해제를 포함하는 국소 투여용 조성물은 균질이다. 일부 실시양태에서, 안과적으로 허용가능한 담체에서 치료적 유효량의 적어도 하나의 각질 용해제를 포함하는 국소 투여용 조성물은 분산물이다. 일부 실시양태에서, 안과적으로 허용가능한 담체에서 치료적 유효량의 적어도 하나의 각질 용해제를 포함하는 국소 투여용 조성물은 친수성이다. 일부 실시양태에서, 안과적으로 허용가능한 담체에서 치료적 유효량의 적어도 하나의 각질 용해제를 포함하는 국소 투여용 조성물은 유성 베이스를 갖는다. 일부 실시양태에서, 안과적으로 허용가능한 담체에서 치료적 유효량의 적어도 하나의 각질 용해제를 포함하는 국소 투여용 조성물은 적어도 하나의 안과적으로 허용가능한 부형제를 갖는다.
일 실시양태는 마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 포함하는 조성물의 국소 투여를 포함하는, MGD의 치료가 필요한 환자에서 MGD를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 포함하는 조성물의 국소 투여는 주 1회 이루어진다. 일부 실시양태에서, 마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 포함하는 조성물의 국소 투여는 주 2회 이루어진다. 일부 실시양태에서, 마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 포함하는 조성물의 국소 투여는 격일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 포함하는 조성물의 국소 투여는 매일 이루어진다. 일부 실시양태에서, 마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 포함하는 조성물의 국소 투여는 하루에 수회 이루어진다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 급성 치료 시나리오에서의 치료를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 치료를 수용하기 쉬운 환자의 치료를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 만성 치료 시나리오에서의 치료를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 유지 요법 시나리오에서의 치료를 포함한다. 급성 치료 시나리오에서, 마이봄샘 개방 약리학적 작용제의 투여량은 만성 치료 시나리오 또는 유지 요법 시나리오에서 사용되는 마이봄샘 개방 약리학적 작용제의 투여량보다 더 높을 수 있다. 급성 치료 시나리오에서, 마이봄샘 개방 약리학적 작용제는 만성 치료 시나리오에서 사용되는 마이봄샘 개방 약리학적 작용제와 상이할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 과정은 초기 치료 단계에서 급성 치료 시나리오로 시작하여 나중에 만성 치료 시나리오 또는 유지 요법 시나리오로 전환된다. 일부 실시양태에서, 급성 치료 시나리오에서 투여되는 마이봄샘 개방 약리학적 작용제는 국소 마취제이고, 만성 치료 시나리오 또는 유지 요법 시나리오에서 투여되는 마이봄샘 개방 약리학적 작용제는 각질 용해제 및/또는 각질 진정제이다. 일부 실시양태에서는, 급성 치료 시나리오에서 투여되는 마이봄샘 개방 약리학적 작용제가 각질 용해제 및/또는 각질 진정제이고, 만성 치료 시나리오 또는 유지 요법 시나리오에서 투여되는 마이봄샘 개방 약리학적 작용제가 각질 용해제 및/또는 각질 진정제이다.
특정의 임상 프리젠테이션에 있어서, 환자는, 본원에 기술된 치료제 중 하나의 보다 고도로 농축된 제제를 배치함으로써, 마이봄샘의 막힘을 초기에 개방하기 위해, 의사 또는 의료 종사자에 의해 투여되는 초기 치료를 요구할 수 있다. 보다 고농도의 제제가 요구되는 경우, 이의 적용은 눈 표면 또는 주위 조직의 자극 또는 혼란의 영향을 최소화하기 위해 눈 차폐 또는 다른 활성을 필요로 할 수 있다. 이러한 조치 이후에, 환자는 마이봄샘의 개통성을 유지하기 위해 눈꺼풀 가장자리에 주기적으로 적용하기 위해 집으로 가져갈 활성제의 다른 제제를 제공받을 수 있다. 이러한 적용은 제제 활성 및 요법의 원하는 제품 프로파일에 따라 1일 2회, 1일 1 회, 매주 또는 매달에 행해질 수 있다.
본원에 기술된 치료 방법의 일 양태는 조성물의 국소 투여의 위치이다. 일 실시양태에서, 마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 포함하는 조성물은 눈에 자극이 일어나지 않도록 투여된다. 일 실시양태에서, 마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 포함하는 조성물은 눈꺼풀 가장자리에 투여된다.
본원에 기술된 치료 방법의 일 추가적인 실시양태는 눈에 대한 자극을 피하기 위해 눈에 제공되는 보호 요소의 사용이다. 본원에 기재된 제제는 일반적으로 비-자극성이지만, 일부 실시양태들에서 (예를 들면, 고농도의 작용제 또는 민감한 눈에서 사용할 때) 보호 요소는 환자에게 안전성 및 편안함의 부가적인 층을 제공한다. 일 실시양태에서, 마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 포함하는 조성물은, 눈에 대한 자극 감소가 이루어지도록 약리학적 작용제와 각막 및/또는 결막의 접촉을 감소시키기 위해 눈 차폐물이 눈에 놓인 상태로 투여된다. 일부 실시양태에서, 눈 차폐물은 콘택트 렌즈 또는 눈 가림이다. 일부 실시양태에서, 눈 가림은 자기 접착제를 포함한다. 일 실시양태에서, 마이봄샘 개방 약리학적 작용제를 포함하는 조성물은, 눈에 대한 자극 감소가 이루어지도록 약리학적 작용제와 각막 및/또는 결막의 접촉을 감소시키기 위해 눈꺼풀이 안구로부터 멀리 당겨진 상태로 투여된다.
특정 정의
본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용되는 단수 형태 "하나", "및" 및 "그것"은 문맥상 명확하게 다르게 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "작용제"에 대한 언급은 복수의 그러한 작용제를 포함하고, "세포"에 대한 언급은 당업자에 공지된 하나 이상의 세포 (또는 복수의 세포) 및 이의 등가물, 등에 대한 언급을 포함한다. 본원에서 물리적 성질, 예컨대 분자량, 또는 화학적 성질, 예컨대 화학식에 대해 범위가 사용되는 경우, 본원에서의 범위의 모든 조합과 서브조합 및 특정 실시양태가 포함되는 것으로 의도된다. 수치 또는 수치 범위를 언급할 때 "약"이라는 용어는 언급된 수치 또는 수치 범위가 실험적 변동 내에서 (또는 통계적 실험 오차 내에서) 근사임을 의미하고, 이에 수치 또는 수치 범위는 언급된 수치 또는 수치 범위의 1% 내지 15%에서 변동될 수 있다. 용어 "포함하는" (및 관련 용어 예컨대 "포함하다" 또는 "함유하다" 또는 "갖는" 또는 "함유하는")은 다른 특정 실시양태들에서, 예를 들면, 본원에 기재된 물질의 임의 조성물, 조성물, 방법, 또는 공정, 등의 실시양태가 본원에 기재된 특징으로 "이루어질 수 있는" 또는 "실질적으로 이루어질 수 있는" 것을 배제하는 의도가 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 만성 또는 급성 치료 시나리오에서 MGD 관련 증상을 감소시키거나, 완화하거나, 약화시키거나, 경감하거나, 줄이거나, 또는 가볍게하는 것을 포함한다. 일 실시양태에서, 치료는 말단 도관 폐색의 감소를 포함한다.
용어 "재발" 또는 "재발 감소"는 만성 치료 시나리오에서 MGD 증상의 복귀를 의미한다.
용어 "개방"은 차단된 마이봄샘 관 또는 오리피스의 (적어도 부분적으로) 제거 및/또는 마이봄샘 관 또는 오리피스의 개통성의 유지를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "각질 용해제(keratolytic agent)" 및/또는 "각질 진정제(keratoplastic agent)"는 각화형 폐색을 연화, 붕괴, 용해, 가용화, 또는 느슨하게 하거나, 또는 각화형 폐색의 형성을 방지하는 작용제를 의미한다. 구체적으로, 용어 "각질 용해제"는 각질의 연화 및 용해를 촉진하는데 사용되는 작용제를 지칭하고 용어 "각질 진정제"는 각질 생성을 감소시키기 위해 사용되는 작용제를 지칭한다.
용어 "로션"은 에멀젼 액체 제형을 기술한다. 이 제형은 일반적으로 피부에의 외부 적용을 위한 것이다 (US FDA 약물 명명법 모노그래프, 넘버 C-DRG-00201).
용어 "크림"은 비히클로서 통상적으로 >20% 물 및 휘발성 물질 및/또는 <50% 탄화수소, 왁스 또는 폴리올을 함유하는 에멀젼 반고체 제형을 기술한다. 크림은 로션보다 더 점성이다. 이 제형은 일반적으로 피부에의 외부 적용을 위한 것이다 (US FDA 약물 명명법 모노그래프, 넘버 C-DRG-00201).
용어 "연고"는 비히클로서 통상적으로 <20% 물 및 휘발성 물질 및/또는 >50% 탄화수소, 왁스 또는 폴리올을 함유하는 반고체 제형을 기술한다. 이 제형은 일반적으로 피부 또는 점막에의 외부 적용을 위한 것이다 (US FDA 약물 명명법 모노그래프, 넘버 C-DRG-00201).
용어 "용액"은 용매 또는 상호 혼화가능한 용매들의 혼합물에서 하나 이상의 화학 물질을 함유하는 맑은, 균질의 액체 제형을 기술한다 (US FDA 약물 명명법 모노그래프, 넘버 C-DRG-00201).
용어 "현탁물"은 침전을 위해 충분히 큰 고체 입자를 함유하는 이종 혼합물을 지칭한다.
실시예
실시예 1: 팔목 및 눈꺼풀에서 각질 제거에 대한 이황화 셀레늄과 살리실산의 효과
연구의 목적은 리사민 그린(lissamine green) 제거에 의해 검출되는 각질 제거에 대한 잠재적인 각질 용해제의 효과를 평가하는 것이었다. 리사민 그린은 각질을 염색한다.
하기 시약들이 연구에 사용되었다: 1% 살리실산 (SA), 2.5% 이황화 셀레늄 (SD), 희석된 1:10 이황화 셀레늄 (SD/10), 시트르산 살리실산을 함유하는 비누 (SK), 티어리스(tearless) 샴푸 (SS), 및 리사민 그린 (LG).
연구 #1: 팔목 A
LG는 각질을 염색하고, 따라서 LG의 5개의 각질 지점(2.5 cm x 2.5 cm)을 제거하는 능력에 대한 다양한 작용제의 효과를 평가하는데 사용되었다. LG는 2명의 피험자의 양쪽 팔의 각 팔목에 도포되었다. 각 지점은 반대쪽 팔목의 대측성 지점과 비교되었다. 상이한 물질이 LG 지점에 투여되었다.
하기의 비교 지점들이 분석되었다: SA 대 대조군; SA 대 SK; SA 대 SD; SD 대 대조군; SD 대 SK.
도포 10분 후, LG 제거 정도를 평가하기 위해 골프 클럽 스퍼드를 사용하여 각 지점에 부드러운 스크러빙(x10)을 가했다. LG 제거 정도를 평가하기 위해 각 쌍 사이에 리사민 색 강도를 비교하였다 (보다 우수한 제거 = LG 잔여물이 적을수록 보다 우수한 것으로 정의되었다.).
결과는 두 대상에서 각질 제거에서의 우위성에 있어 동일했다. SA > 대조군; SA < SK; SA < SD; SD > 대조군; SD는 대략 SK와 대등하다.
연구 #2: 팔목 B
한명의 피험자의 각 팔목에서 3개의 지점(2.5 cm x 2.5 cm)의 리사민 그린 (LG) 도포를 수행하였다. 각 지점은 반대쪽 팔목의 대측성 지점과 비교되었다. 상이한 물질이 LG 지점에 투여되었다. 하기의 비교가 분석되었다: SS 대 SK; SD 대 SD/10.
도포 10분 후, LG 제거 정도를 평가하기 위해 골프 클럽 스퍼드를 사용하여 각 지점에 부드러운 스크러빙(x10)을 가했다.
결과는 하기와 같다: SS < SK; SD > SD/10
연구 #3: 팔목 C
한명의 피험자의 팔목에 4개의 지점(2.5 cm x 2.5 cm)의 리사민 그린(LG) 도포를 수행하였다. SK는 10분, 5분, 3분, 2분, 및 1분간 도포되었다.
각 기간의 말미에, 재료를 긁어내는데 (x10) 골드 클럽이 사용되었다.
10분 및 5분 적용 후, SK는 각질을 거의 완전히 제거하였다. SK의 3분간의 적용으로 각질이 잘 제거되었다. SK의 2분 적용은 각질 제거에 있어 차선이었다. 1분 적용은 각질 제거에 불만족스러웠다.
연구 #4: 눈꺼풀 A
이 연구의 목적은 피험자의 눈에 적용된 SD의 내약성을 조사하는 것이었다. SD의 라이트 층을 한명의 피험자의 하부 눈꺼풀에 적용했다. SD의 적용은 즉각적인 심한 자극을 유발했다. 눈을 즉시 씻었다. 자극과 붉은 눈은 약 30분 동안 지속된 다음 가라 앉았다.
연구 #5: 눈꺼풀 B
LG를 한명의 피험자의 하부 눈꺼풀에 적용했다. SD가 눈에 자극적이기 때문에, 안전 예방 조치가 취해졌다. 눈의 앞면은 콘택트 렌즈를 각막 위에 올려 놓고 마취제를 떨어뜨린 다음 SD가 눈꺼풀 위에 있는 동안 눈꺼풀을 안구로부터 멀리 당김으로써 보호되었다. SD는 눈꺼풀의 중앙 부분에 적용되었고 코와 측두부는 LG 염색만 남았다. 적용 10분 후, 스폰지 팁으로 부드러운 스크러빙(X2)을 전체 하부 눈꺼풀에 시행했다.
LG 염색은 SD로 처리한 중앙부에서 완전히 제거되었고 처리되지 않은 측두 또는 코 영역에서는 제거되지 않았다. 시술 과정에서 약간의 쑤시기가 느껴졌지 만 피험자가 견딜 수 있었다. 부작용은 발생하지 않았다.
연구 #6: 눈꺼풀 C
LG를 하부 눈꺼풀에 적용했다. SD는 눈꺼풀의 코의 1/3 상에 적용되었고, SD/10은 측두의 1/3 상에 적용되었고, 중앙의 1/3은 LG 염색만 남았다. 적용 10분 후, 스폰지 팁으로 부드러운 스크러빙(X2)을 하부 눈꺼풀에 시행했다.
LG 염색은 SD로 처리된 코의 1/3에서 완전히 제거되었다. LG 염색은 처리되지 않은 중앙의 1/3에서는 제거되지 않았다. LG 염색은 SD/10으로 처리된 측두의 1/3까지 약간 제거되었다. 시술은 순조로웠으며, 코 측에서는 약간의 작열감이 느껴졌지만 (비희석된 SD) 측두 측에서는 그렇지 않았다 (희석된 SD).
연구 1-6의 결론.
다음과 같은 결과를 얻었다:
1) 이황화 셀레늄(2.5% 조제물)은 눈에 매우 자극적이며 점막 및 각막의 접촉을 피하기 위한 실질적인 예방 조치와 국소 마취제의 사용 없이는 적용될 수 없다.
2) 추정된 유효성의 척도는 하기와 같았다 (가장 효과적인 것에서 효과가 없음으로): (SD=SK)>(SD/10)=(SA)>(SS)>(대조군).
3) 비누 단독(세제)은 각질 제거에 충분하지 않다.
4) 이황화 셀레늄 및 SK 비누는 피부 각질 제거에 대해 동일한 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. SK 비누에는 농도가 알려지지 않은 몇 가지 각질 용해제(살리실산과 가능하게는 시트르산)가 들어 있음에 주목하기 바란다.
5) SK 적용 기간은 이의 효과를 결정하는데 중요하다.
6) 이황화 셀레늄은 눈꺼풀로부터 각질을 제거하는데 매우 효과적이다.
7) 희석된 1:10 이황화 셀레늄은 비희석된 SD(2.5%)와 비교하여 팔목 피부 각질 제거에서 유의하게 덜 효과적인 것으로 밝혀졌다.
8) 희석된 1:10 이황화 셀레늄은 비희석된 SD(2.5%)와 비교하여 눈꺼풀 각질 제거에서 덜 효과적이지만 대조군보다는 우수한 것으로 밝혀졌다.
실시예 2: MGD를 가진 환자에서 눈꺼풀 가장자리에 이황화 셀레늄 2.5% 처리의 17일 연구
이황화 셀레늄의 사용의 신규의 관찰이 또한 확인되어, 적어도 하나의 작용제 활성제가 추가의 기계적 개입을 요구함이 없이 마이봄샘에서 폐색을 약리학적으로 치료하는데 효과적이라는 새로운 가설을 세웠다.
안구 건조의 징후 및 증상을 갖는 마이봄샘 질환을 갖는 8명의 환자에 대해 2.5% 이황화 셀레늄을 포함하는 시판용 현탁물로 17일 동안 주 2회 (총 5회 적용) 그들의 눈에 처리했다. 현탁물을 처리된 눈꺼풀 가장자리 위에 5분간 두었다. 반대쪽 눈은 처리되지 않았으며 대조군으로 역할을 했다. 2.5% 이황화 셀레늄 현탁물이 눈꺼풀 가장자리에 적용된 5회의 치료 세션 후에, 안구 건조 징후 및 증상이 반대쪽 눈에 비해 유의하게 개선되었다. 2.5% 이황화 셀레늄 처리가 행해진 8명의 환자에 대한 결과가 표 1에 제시된다.
Figure pat00001
실시예 3: 고농도 국소 마취 크림 (리도카인 23% 및 테트라카인 7% 연고) 처리의 효과
기계적 발현과 프로빙을 비교하는 연구가 수행되었다. 두 방법은 환자에게 고통스럽기 때문에 눈의 사용을 위해 지시되지 않은 고용량의 국소 마취제(리도카인 23% 및 테트라카인 7% 연고)가 어느 절차보다 먼저 눈꺼풀에 적용되었다. 국소 마취제는 이의 적용 후 눈에서 제거되지 않았다. 마취제의 추가 메카니즘의 신규의 관찰이 또한 확인되어, 적어도 하나의 작용제 활성제가 마이봄샘에서 폐색을 약리학적으로 치료하는데 효과적이라는 새로운 가설을 세웠다. 특정의 일련의 경우에, 국소 마취제는 추가의 기계적 개입을 요구함이 없이 샘 폐색을 완화하고 샘 내용물의 기계적 추출을 도와 명목상 편안함을 제공하는 것과는 별도로 완전한 치료적 이점을 갖는 것으로 관찰되었다.
MGD를 갖는 2명의 환자에 대해 23% 리도카인 및 7% 테트라카인 크림을 2 내지 3회 도포하여 양 눈의 하부 눈꺼풀에 국소적으로 처리했다. 크림은 눈꺼풀로부터 제거되지 않았다. 프로빙은 한쪽 눈에 행해졌고, 발현은 다른쪽 눈에 행해졌다. 프로빙은 두 환자에서 성공적이었다. 발현은 한 환자에서 부분적으로 성공했으며 (발현성 물질은 샘의 약 50%에서 나왔음), 다른 환자의 눈에서는 발현성 물질이 없었다 (예를 들면 샘이 완전히 막혔음). 시술 후 몇 시간 후에 두 환자는 마취 크림으로 인한 각막 찰과상을 보였다.
48 시간 후, 두 환자를 다시 검사했다. 완전한 막힘을 가진 환자(환자 #2)는 많은 샘에서 가벼운 디지털 발현 이후에 존재하는 맑은 마이봄과 함께 그의 마이봄샘 기능(개방된 샘의 수와 마이봄의 질의 조합)에서 극적인 개선(50%)(MG 점수의 96에서 52로의 개선)을 나타내었다. 나머지 환자(환자 #1)는 약 25% 개선을 보여주었다 (점수가 46에서 36으로 개선됨). 환자 1 및 2의 결과가 표 2에 제시된다.
9명의 다른 환자는 리도카인 4% 안과용 겔을 사용하여 처리되었다. 마이봄샘 막힘이 존재한 경우에, 마이봄샘 기능에 있어 개선은 관찰되지 않았다.
Figure pat00002
실시예 4: 마이봄샘 개통성에 대한 고농도 국소 마취 크림 (리도카인 23% 및 테트라카인 7% 연고) 처리의 효과
MGD를 갖는 4명의 환자에 대해 눈의 사용을 위해 지시되지 않은 고용량 국소 마취제(리도카인 23% 및 테트라카인 7% 연고)를 하부 눈꺼풀 가장자리에만 처리했다. 약물과 눈의 앞면 사이의 직접적인 접촉을 피하기 위해 눈꺼풀을 안구로부터 멀리 잡아당기고 하부 뺨에 15분간 테이핑했다. 콘택트 렌즈가 또한, 안구쪽으로 누설되는 경우를 위해 약물의 장벽으로 놓여졌다. 고농도 국소 마취 크림을 박층으로 도포하고 15분 후에 닦아내었다. 이 조치로 인한 부작용은 발생하지 않았다. 결과가 하기 표 3에 수록되어 있다. 환자 #6에서, 상당한 마이봄샘 기능 개선이 관찰되었다. 눈물띠(tear meniscus) 높이의 배가가 연구 눈에서 Oculus M5 검안기를 사용하여 측정되었고 반대쪽 눈에서는 변화가 관찰되지 않았다. 다른 모든 환자에서, 어느 눈에서도 눈물띠의 MG 점수에 있어 변화가 관찰되지 않았다. 실시예 5에서는 고농도의 국소 마취제가 눈꺼풀에 남았고 지워지지 않았지만, 이 환자군에서는 15분 후에 지워진 점이 주목된다.
Figure pat00003

Claims (23)

  1. 마이봄샘 기능부전의 치료가 필요한 환자에서 마이봄샘 기능부전을 치료하기 위한 방법에 사용하기 위한 조성물로서, 상기 방법은 환자의 눈꺼풀 가장자리에 조성물을 국소 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물은 치료적 유효량의 국소 마취제 및/또는 안과적으로 허용가능한 담체 중에 치료적 유효량의 이황화 셀레늄을 포함하고, 상기 조성물은 마이봄샘 기능부전의 치료에 충분한 양으로 투여되는 것인 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 국소 마취제를 포함하는 것인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 국소 마취제는 아미노아미드 국소 마취제 또는 아미노에스테르 국소 마취제인 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 국소 마취제는 아티카인, 부피바카인, 신코카인, 디부카인, 에티도카인, 레보부피바카인, 리도카인, 리그노카인, 메피바카인, 프릴로카인, 로피바카인, 및 트리메카인으로 이루어진 군에서 선택된 아미노아미드인 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 국소 마취제는 벤조카인, 클로로프로카인, 코카인, 시클로메티카인, 디메토카인, 라로카인, 피페로카인, 프로폭시카인, 프로카인, 노보카인, 프로파라카인, 테트라카인, 및 아메토카인으로 이루어진 군에서 선택된 아미노에스테르인 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 리도카인 및 프릴로카인을 포함하는 것인 조성물.
  7. 제2항에 있어서, 국소 마취제는 리도카인 및 테트라카인의 조합을 포함하는 것인 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 혈관 수축제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 마취제는 프릴로카인이고 혈관 수축제는 에피네프린인 조성물. 　
  10. 제8항에 있어서, 마취제는 리도카인 및 부피바카인의 조합을 포함하는 것인 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 마취제는 셉토카인 및 아티카인의 조합을 포함하는 것인 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 마취제는 리도카인 및 이온토카인의 조합을 포함하는 것인 조성물.
  13. 제8항에 있어서, 마취제는 리도카인이고, 혈관 수축제는 에피네프린이고, 조성물은 제2 마취제를 추가로 포함하고, 제2 마취제는 부피바카인인 조성물.
  14. 제2항에 있어서, 스테로이드를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 이황화 셀레늄을 0.1 중량% 내지 10 중량%의 농도로 포함하는 것인 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 이황화 셀레늄을 0.1 중량% 내지 2.5 중량%의 농도로 포함하는 것인 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 이황화 셀레늄을 0.1 중량% 내지 1.0 중량%의 농도로 포함하는 것인 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 국소 투여는 단회 투여인 조성물.
  19. 제15항에 있어서, 국소 투여는 주기적 투여인 조성물.
  20. 제15항에 있어서, 조성물은 균질한 것인 조성물.
  21. 제15항에 있어서, 조성물은 친수성인 조성물.
  22. 제15항에 있어서, 조성물은 유성 베이스를 갖는 것인 조성물.
  23. 제15항에 있어서, 조성물은 분산물인 조성물.
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9888839B2 (en) 2009-04-01 2018-02-13 Tearscience, Inc. Methods and apparatuses for determining contact lens intolerance in contact lens wearer patients based on dry eye tear film characteristic analysis and dry eye symptoms
US9642520B2 (en) 2009-04-01 2017-05-09 Tearscience, Inc. Background reduction apparatuses and methods of ocular surface interferometry (OSI) employing polarization for imaging, processing, and/or displaying an ocular tear film
CN102573497B (zh) 2009-04-01 2015-09-09 眼泪科学公司 眼睛泪液膜成像仪器
US9339177B2 (en) 2012-12-21 2016-05-17 Tearscience, Inc. Full-eye illumination ocular surface imaging of an ocular tear film for determining tear film thickness and/or providing ocular topography
EP2991539B1 (en) 2013-05-03 2021-11-03 Tearscience, Inc. Eyelid illumination systems and methods for imaging meibomian glands for meibomian gland analysis
US9795290B2 (en) 2013-11-15 2017-10-24 Tearscience, Inc. Ocular tear film peak detection and stabilization detection systems and methods for determining tear film layer characteristics
US9463201B2 (en) 2014-10-19 2016-10-11 M.G. Therapeutics Ltd Compositions and methods for the treatment of meibomian gland dysfunction
JP6903055B2 (ja) 2015-08-03 2021-07-14 イーエヌビー・セラピューティクス・インク Ｅｔｂｒ活性化に関連した癌を治療するための組成物及び方法
CN113144203A (zh) 2015-09-28 2021-07-23 阿祖拉眼科有限公司 用于增加睑板腺脂质分泌物的含硫醇及二硫化物的药剂
EP3442519A4 (en) * 2016-04-14 2019-12-04 Azura Opthalmics Ltd. SELENIUM DISULFIDE COMPOSITIONS FOR USE IN THE TREATMENT OF MEIBOMIUS GLAND DYSFUNCTION
CN109328061A (zh) * 2016-04-19 2019-02-12 阿祖拉眼科有限公司 用于治疗角化过度症的组合物
CN110719775A (zh) * 2017-03-29 2020-01-21 阿祖拉眼科有限公司 用于增加睑板腺脂质分泌的药剂
CA3062173A1 (en) 2017-05-05 2018-11-08 Craig Litherland Devices and methods for treating eyelids
US11759472B2 (en) 2017-11-21 2023-09-19 Cs Pharmaceuticals Limited Compositions and methods of use for treating aberrant inflammation in peri-ocular secretory glands or at the ocular surface
KR20200111177A (ko) 2017-12-15 2020-09-28 타르서스 파마수티칼스, 아이엔씨. 안검염을 치료하기 위한 이속사졸린 구충제 제제 및 방법
AU2019206652A1 (en) 2018-01-12 2020-07-16 Enb Therapeutics, Inc. Deuterated compounds, compositions, and methods for treating cancers associated with ETBR activation
WO2019175290A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Beckley Canopy Therapeutics Limited Cannabis or cannabis derived compositions for promoting cessation of chemical dependence
JP2022529314A (ja) * 2019-04-12 2022-06-21 アズーラ オフサルミックス エルティーディー． コンタクトレンズ不快感を処置するための組成物および方法
WO2020212760A2 (en) 2019-04-18 2020-10-22 Azura Ophthalmics Ltd. Compounds and methods for the treatment of ocular disorders
KR20220003555A (ko) 2019-04-18 2022-01-10 아주라 오프탈믹스 엘티디 안구 장애의 치료를 위한 화합물 및 방법
BR112022002061A2 (pt) * 2019-08-05 2022-04-05 Sight Sciences Inc Controlador com sistema de imagiologia
WO2021090070A2 (en) * 2019-11-04 2021-05-14 Azura Ophthalmics Ltd. Metered dose for disorders in or around the eye
CN114980895A (zh) * 2019-11-04 2022-08-30 阿祖拉眼科有限公司 针对蠕形螨及其相关病症的计量剂量
EP4087655A4 (en) * 2020-01-10 2024-02-21 Azura Ophthalmics Ltd INSTRUCTIONS FOR COMPOSITION AND SENSITIVITY
WO2021191273A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Hovione Scientia Limited Compositions for use in treating meibomian gland dysfunction
US11459351B1 (en) 2021-04-05 2022-10-04 Azura Ophthalmics Ltd. Compounds and methods for the treatment of ocular disorders
EP4358976A1 (en) * 2021-06-24 2024-05-01 Azura Ophthalmics Ltd Compositions and methods for vision improvement

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040171561A1 (en) * 2002-09-03 2004-09-02 Popp Karl F. Topical formulations for treatment of rosacea
US20060188471A1 (en) * 2002-10-31 2006-08-24 Podolsky Daniel K Methods of treating epithelial lesions
CN101612161A (zh) * 2009-08-07 2009-12-30 魏谠全 一种眼药组合物及其制剂

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3236730A (en) 1962-01-04 1966-02-22 Miles Lab Blepharitis composition comprising antiseptic, quaternary ammonium compound, keratolytic agent and a chelating compound
US5602130A (en) 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5645827A (en) * 1992-09-30 1997-07-08 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Muco-adhesive polymers
CN1050748C (zh) * 1993-04-22 2000-03-29 孟丽君 表面麻醉涂膜剂的制备方法
JP2891883B2 (ja) 1993-11-05 1999-05-17 学校法人近畿大学 抗白内障医薬組成物
WO1997020578A1 (en) 1995-12-04 1997-06-12 University Of Miami Non-preserved topical corticosteroid for treatment of dry eye, filamentary keratitis, and delayed tear clearance
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
EP0930072A1 (en) 1998-01-13 1999-07-21 Kartar Dr. Lalvani Vitamin and mineral containing compositions for the treatment of dry eye
US6348508B1 (en) 2000-04-04 2002-02-19 Bausch & Lomb Incorporated Method for treating dry eye
US8512718B2 (en) 2000-07-03 2013-08-20 Foamix Ltd. Pharmaceutical composition for topical application
FR2832637B1 (fr) 2001-06-07 2004-07-30 Lefaix Marie Therese Droy Utilisation d'un antioxydant pour la fabrication d'un medicament destine au traitement des affections oculaires de surface
EP1441734B1 (en) 2001-10-26 2007-02-28 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of hiv integrase
FR2833268B1 (fr) 2001-12-12 2005-07-08 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Nouvelle association contenant un poloxamer et de l'acide chondroitine sulfurique et/ou une glycoproteine et son utilisation
KR100564386B1 (ko) * 2002-05-13 2006-03-27 주식회사 마이코플러스 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온을 함유한 지루치료용 약제학적 조성물
US8420699B1 (en) 2002-06-19 2013-04-16 Irvine L. Dubow Composition and methods of treatment using deionized and ozonated solution
WO2004009056A1 (en) 2002-07-23 2004-01-29 Novartis Ag Ophtalmic ointment composition comprising a drug, an ointment base and a solubiling/dispersing agent
CA2496005C (en) 2002-08-19 2013-07-23 Ira Sanders Use of botulinum toxin for the treatment of fine wrinkles and pore size
US7795203B2 (en) 2002-09-30 2010-09-14 Babizhayev Mark A Method for topical treatment of eye disease and composition and device for said treatment
GB0225795D0 (en) 2002-11-05 2002-12-11 Guillon Michael Wipes
US20070269537A1 (en) * 2003-02-10 2007-11-22 Bioderm Research Skin Condition Improvement Including Acne, Rosacea, and Topical Wounds by Artemisia Annua Extract via Iron Siderophore Trojan Horse Delivery System
GB0322448D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Lamellar Therapeutics Ltd Using lamellar bodies to modify linear biological macro molecules
US20070082017A1 (en) 2004-01-10 2007-04-12 Tseng Scheffer C Lipid compositions and methods of use
GB0404693D0 (en) 2004-03-02 2004-04-07 Univ London Pharmaceutical preparations for the treatment of ocular surface and other disorders
US20050197614A1 (en) 2004-03-04 2005-09-08 Wilson Pritchard Occlusive biomedical devices, punctum plugs, and methods of use thereof
US20050202097A1 (en) 2004-03-12 2005-09-15 Melbj Holdings, Llc, Florida Lubricant for the ocular surface
US8455016B2 (en) 2004-03-12 2013-06-04 Melbj Holdings, Llc Treatment for meibomian gland dysfunction or obstruction
EP1621191A1 (en) 2004-07-29 2006-02-01 Werner Bollag Treatment of inflammatory diseases by RXR Antagonists
WO2006119174A1 (en) * 2005-04-30 2006-11-09 Ocular Surface Center, P.A. Method for treating ocular demodex
KR20080031195A (ko) 2005-06-22 2008-04-08 교와 가부시키가이샤 각결막 질환의 예방 또는 치료제
US8083787B2 (en) 2005-07-18 2011-12-27 Tearscience, Inc. Method and apparatus for treating meibomian gland dysfunction
US7981095B2 (en) 2005-07-18 2011-07-19 Tearscience, Inc. Methods for treating meibomian gland dysfunction employing fluid jet
WO2013003594A2 (en) 2011-06-28 2013-01-03 Tearscience, Inc. Methods and systems for treating meibomian gland dysfunction using radio-frequency energy
WO2007070463A2 (en) 2005-12-12 2007-06-21 Riolan Technologies, Inc. Compositions, methods and kits for removing debris from an ocular area
RU2314102C1 (ru) * 2006-04-07 2008-01-10 Федеральное государственное учреждение "МОСКОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ГЛАЗНЫХ БОЛЕЗНЕЙ имени ГЕЛЬМГОЛЬЦА ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ" Способ комплексного лечения дисфункции мейбомиевых желез
CA2651815A1 (en) 2006-05-10 2007-11-22 Dxterity Diagnostics Detection of nucleic acid targets using chemically reactive oligonucleotide probes
WO2007137369A1 (en) 2006-05-31 2007-12-06 Medihoney Pty Ltd Medicinal compositions containing honey
US20080021068A1 (en) * 2006-07-24 2008-01-24 Akorn, Inc. Aqueous gel formulation and method for inducing topical anesthesia
US20090123527A1 (en) * 2006-07-24 2009-05-14 Akorn, Inc. Method of inducing topical anesthesia and transdermal patch
WO2008027069A1 (en) * 2006-08-21 2008-03-06 Tearscience, Inc. Method and apparatus for treating meibomian gland dysfunction employing fluid
US8249695B2 (en) * 2006-09-29 2012-08-21 Tearscience, Inc. Meibomian gland imaging
US8090426B2 (en) 2006-10-27 2012-01-03 Felder Robin A Microelectronic biosensor plug
US20100204317A1 (en) * 2006-11-03 2010-08-12 Qlt Inc. Methods of treating dermatological disorders or conditions
WO2008068866A1 (en) 2006-11-30 2008-06-12 Menicon Co., Ltd. Ophthalmic composition
CN101668511A (zh) * 2007-02-28 2010-03-10 阿西克斯医疗公司 正常化睑板腺分泌的方法和化合物
US8128968B2 (en) 2007-08-29 2012-03-06 Tissuetech, Inc. Compositions and methods for treating Demodex infestations
CA3014633C (en) 2007-10-08 2022-05-17 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Ophthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mtor inhibitors
AU2009228205A1 (en) 2008-03-26 2009-10-01 Eric Donnenfeld Methods for improving lid margin and tear film function and treatment of lid margin disease using tetracycline family antibiotics
CN102105137B (zh) 2008-04-30 2015-01-07 Qlt股份有限公司 复合泪管植入物及相关方法
CA2730108A1 (en) 2008-07-10 2010-01-14 Allergan, Inc. Cyclosporin derivatives for treating ocular and dermal diseases and conditions
CA2737475A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Alacrity Biosciences, Inc. Tetracycline stabilizing formulations
PL2424374T4 (pl) 2009-05-01 2018-07-31 Advanced Vision Research, Inc. Kompozycje środka oczyszczającego i metody jego stosowania
WO2011006079A2 (en) 2009-07-10 2011-01-13 Lyotropoic Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations of reversed liquid crystalline phase materials and methods of using
CN102038953B (zh) * 2009-10-14 2012-07-18 上海昊海生物科技股份有限公司 一种眼科手术前局部麻醉用组合物及其制备方法和用途
RS59483B1 (sr) 2009-10-30 2019-12-31 Intratus Inc Postupci i kompozicije za neprekidno oslobađanje lekova
EP2506843A4 (en) 2009-12-02 2013-04-17 Bridge Pharma Inc TREATMENT OF THE DRY EYE WITH COMPOUNDS TO INCREASE MOMENTUM DRY SECRETION
AU2011235002B2 (en) * 2010-03-31 2016-08-11 Ocuject, Llc Device and method for intraocular drug delivery
US8304840B2 (en) 2010-07-29 2012-11-06 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Spacer structures of a semiconductor device
US20120093876A1 (en) 2010-10-13 2012-04-19 Aciex, Inc. Ophthalmic Formulations, Methods Of Manufacture And Methods of Normalizing Meibomian Gland Secretions
RU2013117209A (ru) 2010-11-08 2014-10-27 Хилор Лтд. Буферные глазные композиции и способы их применения
WO2012084870A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Galderma Research & Development Modulators and methods for the treatment of rosacea
JP5952302B2 (ja) 2010-12-29 2016-07-13 ニチャミン、ルイス・ディー 眼の治療のための方法及びキット
US20130274214A1 (en) 2010-12-29 2013-10-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating blepharitis
WO2012092375A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating dry eye
HUE037660T2 (hu) 2011-01-26 2018-09-28 Allergan Inc Androgén készítmény szembetegség kezelésére
US20150038473A1 (en) * 2011-05-12 2015-02-05 Foresight Biotherapeutics, Inc. Stable povidone-iodine compositions with steroids or non-steroidal anti-inflammatories
CA2835816A1 (en) 2011-05-20 2012-11-29 Keio University Novel metalloprotein and process for producing same, and prophylactic or therapeutic agent for corneal and conjunctival diseases comprising said metalloprotein
CA2840626A1 (en) 2011-06-29 2013-01-03 Insite Vision Incorporated Methods of treating recurrent meibomian glands disorder and thereby decreasing the frequency of recurrence
ITFI20120044A1 (it) 2012-03-01 2013-09-02 Biodue Spa Formulazione ad uso oftalmico comprendente olio di jojoba.
EP2838547B1 (en) 2012-04-16 2019-09-04 Lubrizol Advanced Materials, Inc. Compounds for the treatment and/or care of the skin and/or mucous membranes and their use in cosmetic or pharmaceutical compositions
WO2014078956A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Revive Therapeutics Inc. The use of bucillamine in the treatment of gout
US9211397B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Senju Usa, Inc. Patch for treatment of eyelid disease containing clobetasol
EP2948130B1 (en) 2013-01-24 2019-03-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composition for ophthalmic administration
WO2015017316A2 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Abbott Nicholas L Methods and compositions for modifying mucous membranes
US10221161B2 (en) 2013-08-14 2019-03-05 Kalvista Pharmaceuticals Limited Inhibitors of plasma kallikrein
WO2015169728A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Croma-Pharma Gesellschaft M.B.H. Aqueous ophthalmic solution and method for treating dry eye syndrome
CA2951162C (en) 2014-06-04 2019-04-23 Tersus Pharmaceuticals, LLC Methods of treating chronic dry eye disease using c16:1n7-palmitoleate and derivatives thereof
US9463201B2 (en) 2014-10-19 2016-10-11 M.G. Therapeutics Ltd Compositions and methods for the treatment of meibomian gland dysfunction
CN113144203A (zh) 2015-09-28 2021-07-23 阿祖拉眼科有限公司 用于增加睑板腺脂质分泌物的含硫醇及二硫化物的药剂
CN105456287B (zh) 2015-12-03 2017-06-30 大有药业扬州有限公司 二硫化硒超微粉体及其制备方法
EP3442519A4 (en) 2016-04-14 2019-12-04 Azura Opthalmics Ltd. SELENIUM DISULFIDE COMPOSITIONS FOR USE IN THE TREATMENT OF MEIBOMIUS GLAND DYSFUNCTION
CN109328061A (zh) 2016-04-19 2019-02-12 阿祖拉眼科有限公司 用于治疗角化过度症的组合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040171561A1 (en) * 2002-09-03 2004-09-02 Popp Karl F. Topical formulations for treatment of rosacea
US20060188471A1 (en) * 2002-10-31 2006-08-24 Podolsky Daniel K Methods of treating epithelial lesions
CN101612161A (zh) * 2009-08-07 2009-12-30 魏谠全 一种眼药组合物及其制剂

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