CN114980895A - 针对蠕形螨及其相关病症的计量剂量 - Google Patents

针对蠕形螨及其相关病症的计量剂量 Download PDF

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Abstract

本文提供了通过从产品管施加计量剂量的半固体产品来治疗眼周的蠕形螨或其病症的药物组合物和方法。

Description

针对蠕形螨及其相关病症的计量剂量
交叉引用
本申请要求于2019年11月4日提交的美国临时申请第62/930,491号的权益，该申请在此通过引用全部并入于此。
发明背景
蠕形螨虫是一种可以寄居在毛囊和皮脂腺中的体外寄生虫。蠕形螨虫可以侵染眼睑、睫毛和周围眼组织的腺体(例如睑板腺)。蠕形螨可引起睑缘炎(例如，前睑缘炎、后睑缘炎、眼红斑痤疮、睑结膜炎)。睑缘炎是一种常见的眼部炎症，影响睫毛、眼睑和眼表。
针对脂溢性睑缘炎已完成了二硫化硒眼局部制剂的临床研究。在一项研究中，针对100名对象，每周两次施加0.5％的二硫化硒，持续2周；之后每周施用一次，持续一个月；之后每月施用1或2次，持续6-10个月。Bahn GC.The treatment of seborrheicblepharitis.South Med J.1954Aug；47(8):749-53。在第二项研究中，在临床中使用0.5％(SeS2)Selsunef软膏(Abbott)，由医生以轻柔、受控的方式施加，并在30分钟后用脱脂棉擦除软膏。Lavyel A.Selsunef Ointment to Treat Squamous Blepharitis.AJO 1960。应全程非常谨慎，不让任何软膏进入到结膜囊中。在一个案例中，患者违背医嘱擅自自行施用Selsunef，之后立即形成重度角膜炎。一名患者(1％)在无意之间让药物进入了她的结膜囊，并且形成了中重度结膜炎，在中断用药后逐渐恢复。在另一项研究中，对89名脂溢性睑缘炎患者施加0.5％的二硫化硒，每周两次，持续2个月到1年。Thygeson P,等人,Seborrheic blepharitis.Trans Am Ophthalmol Soc.1954-1955；52:173-88。出现了6例上皮角膜炎。其中4例角膜炎持续时间很短，但有2例持续了数天时间，有1例甚至持续了1周。在另一研究中，针对76只患有脂溢性睑缘炎的眼睛，每天两次(BID)施加0.5％二硫化硒和氯化铵汞(对照)持续4周，同时每天清洗眼睑。Wong AS,等人,Selenium(selsun)in thetreatment of marginal blepharitis.AMA Arch Ophthalmol.1956Feb；55(2):246-53。两名患者出现了角膜炎、伴有红斑的结膜炎和眼睑肿胀。在这些眼局部施加二硫化硒的研究中，最高0.5％BID的每天最高暴露量与自限性角膜炎相关联，其在停止用药后恢复。
正如Ralph O Rychener博士在Thygeson和Vaughan(1954)论文末尾的讨论中指出的那样：“当硫化硒(二硫化硒)溶液首次可用时，我要求Abbott公司生产一些用于眼睑的软膏。他们提供了0.5百分比的软膏，但结果表明这种软膏太浓了，因为我们所有的患者都苦苦抱怨结膜有灼痛感，并且拒绝继续在家进行该治疗。”因此，预计高于或等于0.5％的二硫化硒的剂量将是临床实践中无法耐受的。在这些研究中，只对患者使用了最高0.5％的浓度，因为动物数据表明更高浓度可能会对眼表具有毒性。对兔进行的动物研究结果表明，高于0.5％的浓度对角膜具有毒性。对浓度为0.5％和2.5％的SeS2对兔角膜和结膜的影响进行了评估，结果表明使用0.5％的54只兔的眼睛是安全的，但施用2.5％SeS2的14只兔的眼睛在用药之后的2小时内出现了结膜水肿、发红、角膜混浊、角膜水肿、角膜着色和腐蚀性溃疡等症状。Rosenthal J W,等人,effect of selenium sulfide on rabbiteyes.Southern medical journal 1962。将该治疗法用于治疗脂溢性睑缘炎(眼睑周围皮肤皮脂溢)，并且鉴于可以使用2.5％SeS2治疗头皮脂溢性皮炎，根据人体研究和动物实验数据，提倡使用0.5％的最大浓度，以提供潜在益处。这些研究还限制给药频率和治疗持续时间以避免这些副作用。另外，还要求患者谨慎用药，将其小心地涂抹在眼睑外侧，不要使其与眼表接触。在一些研究中，还要求患者在用药后洗眼。Post C.Demodex Folliculorumand Blepharitis.ArchDerm 1963。
希望有针对蠕形螨的治疗来减少侵染并且不引起毒副作用。
发明内容
针对蠕形螨的常用试剂是茶树油，但茶树油以及蠕形螨的其他疗法会引起皮炎、过敏和眼部刺激，尤其是在较高浓度下。在一些情况下，与睑缘炎相关的蠕形螨用包含0.5％二硫化硒和0.5％醋酸氢化可的松的软膏治疗。然而，在使用这种软膏的研究中，医生和患者在眼局部施加SeS2时，最高每日0.5％BID的最大暴露量与自限性副作用(例如角膜炎)有关。这种副作用限制了将SeS2用作治疗选择。此外，在一些情况下，考虑使用含硒洗发水或其稀释液来治疗(杀死)蠕形螨。然而，这样的使用在眼内或眼周并无作用，因为表面活性剂的存在会导致不希望的影响，例如对眼睛的刺激。因此，需要开发用于治疗蠕形螨或相关疾病和病症的安全制剂，该制剂例如可以自我施用。
在某些实施方案中，提供了用于治疗蠕形螨及相关病症的方法和组合物。另外，在本文的一些情况下，这样的化合物、方法和制剂可用于提供实现这样的治疗效果，同时限制或者消除在例如涉及本文所述治疗剂的疗法中经常观察到的自限性副作用(例如，角膜炎)。在一些情况下，本文提供的此类疗法产生提高的疗效，例如，至少部分基于患者依从度的提高。
在一些实施方案中，本文提供了治疗眼内或眼周(例如，在眼睑上，如在睫毛上或周围)蠕形螨(例如，其侵染)的方法，该方法是例如通过在(例如，有需要的)个体的眼内或眼周(例如，向眼睑，例如眼睑缘)施用组合物。在某些实施方案中，该方法是杀死或以其他方式减少(或杀死)眼内或眼周蠕形螨的量的方法。在一些实施方案中，该方法是驱除或以其他方式抑制(或驱除)眼内或眼周蠕形螨种群增加的方法。在一些实施方案中，该方法是降低蠕形螨侵染的可能性或风险的方法。在某些实施方案中，个体易感染或怀疑易感染蠕形螨。
在某些实施方案中，本文提供了一种用于治疗例如有需要的个体的眼内或眼周蠕形螨或其病症的方法。在一些实施方案中，方法包括向个体的眼表、周围眼组织或其组合施用治疗有效量的药物组合物。在某些实施方案中，药物组合物包括例如如本文所述的治疗有效量和/或治疗有效浓度的二硫化硒(SeS2)。在具体实施方案中，药物组合物包括治疗有效量和治疗有效浓度的二硫化硒(SeS2)。在一些实施方案中，药物组合物中二硫化硒(SeS2)的治疗有效浓度为约0.05wt％至约3wt％。在具体实施方案中，药物组合物中二硫化硒(SeS2)的治疗有效浓度为约0.1wt％至约2.5wt％的SeS2。在其他具体实施方案中，药物组合物中二硫化硒(SeS2)的治疗有效浓度为约0.05wt％至约1wt％。在一些实施方案中，向个体施用(例如，按照本文所述方式)的药物组合物的体积为约25微升(μL)或更小。在具体实施方案中，体积小于25μL。在更具体实施方案中，向个体施用(例如，按照本文所述方式)的药物组合物的体积为约5微升(μL)至小于25μL。在具体实施方案中，向个体施用(例如，按照本文所述方式)的药物组合物的体积为约0.1微升(μL)至小于25微升(μL)。在一些具体实施方案中，施用体积为约3微升(μL)至小于25μL。在某些特定实施方案中，施用体积较低，例如约0.1微升(μL)至约5微升(μL)，如约0.2微升(μL)至约3微升(μL)。在一些实施方案中，施用体积为约10μL或更小(例如，约3μL至约10μL)。在具体实施方案中，施用体积为约5μL。在一些实施方案中，施用体积为约0.3微升(μL)至约0.5微升(μL)。在具体实施方案中，施用体积为约0.3微升。在某些实施方案中，施用体积为约0.3μL至约20μL。
在一个方面，本文提供了一种在有需要的个体中治疗蠕形螨(例如，其侵染)的方法，该方法包括向个体的眼表、周围眼组织或其组合施用治疗有效量的药物组合物。在一些实施方案中，该药物组合物包含治疗有效量的二硫化硒(SeS2)以减少蠕形螨种群和/或抑制蠕形螨的过度生长。在一些实施方案中，药物组合物包含处于治疗有效浓度的治疗有效量的SeS2，所述治疗有效浓度为至少0.01wt％(例如，约0.01wt％至约10wt％，如约0.01wt％至约2.5wt％、约0.02wt％至小于约1.5wt％、或约0.05wt％至约1wt％，例如用于抑制蠕形螨的过度生长(或驱除蠕形螨))_(例如，约0.1wt％至约20wt％，如约0.5至约20wt％、或约2.5wt％至约20wt％，或大于约5wt％，例如用于减少蠕形螨种群(或杀死蠕形螨))的SeS2；并且所述药物组合物的施用体积为约25微升(μL)或更小(例如，小于25μL或其他本文提供的体积)。
在一些实施方案中，本文提供的方法包括施用药物组合物和第二药物组合物(例如，在施用第一浓度之后，例如至少一天后)。在某些实施方案中，第一组合物是高浓度的(例如，约2.5wt％至约20wt％，例如约2.5wt％至约5wt％的二硫化硒)并且第二组合物是抑制(或驱除)浓度(例如，约0.01wt％至约2.5wt％，例如约0.1wt％至约2.5wt％二硫化硒)。
在一些实施方案中，本文提供的方法包括按照足以实现以下项的量或体积施用药物组合物：(a)提供治疗效果，同时还(b)将副作用降低到可耐受的水平(例如，其中与例如具有不同活性浓度的、或具有不同活性浓度以及组合物体积的其他方面类似的治疗相比，使患者依从度增加的水平)。在一些实施方案中，向个体施用(例如，按照本文所述方式)的药物组合物的体积为约25微升(μL)或更小(例如，小于25μL)。在具体实施方案中，向个体施用(例如，按照本文所述方式)的药物组合物的体积为约0.1微升(μL)至小于25微升(μL)。在一些具体实施方案中，施用体积为3微升(μL)至约25微升(μL)(例如，小于25μL)。在某些具体实施方案中，施用体积较少，例如约0.1微升(μL)至约5微升(μL)，例如约0.2微升(μL)至约3微升(μL)。在一些实施方案中，施用体积为约10μL或更小(例如，约3μL至约10μL)。在具体实施方案中，施用体积为约5μL。在一些实施方案中，施用体积为约0.3微升(μL)至约0.5微升(μL)。在具体实施方案中，施用体积为约0.3微升。
在某些实施方案中，药物组合物以及/或者施用药物组合物的方法不会导致实质性的角膜炎、角膜结膜炎或其组合。
在一些实施方案中，本文提供的方法包括按照足以实现以下项的浓度施用药物组合物：(a)提供治疗效果，同时还(b)将副作用降低到可耐受的水平(例如，其中与例如具有不同活性浓度的、或具有不同活性浓度以及组合物体积的其他方面类似的治疗相比，使患者依从度增加的水平)，特别是当在具有本文所述的量或体积的组合物中施用时。在某些情况下，诸如在本文的实例中意外地显示，包含即使高浓度(例如，大于0.5wt％)的二硫化硒(SeS2)的组合物也在治疗应用中得到良好耐受，例如当以足够小的体积(例如，小于25μL)施用时。在一些实施方案中，药物组合物中二硫化硒(SeS2)的治疗有效浓度为约0.05wt％至约3wt％(例如，约0.1wt％至约3wt％、至少0.5wt％至约3wt％、约0.75wt％至约3wt％)。在具体实施方案中，药物组合物中二硫化硒(SeS2)的治疗有效浓度为约0.1wt％至约2.5wt％的SeS2。在某些实施方案中，治疗有效浓度包括约0.5wt％至约1.0wt％的SeS2(例如，约0.1wt％至约2.5wt％、至少0.5wt％至约2.5wt％、约0.75wt％至约2.5wt％)。
在某些实施方案中，SeS2的治疗有效量与施用的浓度和体积有关。在各种实施方案中，SeS2的治疗有效量为任何合适的量，例如约1mg至约10mg，例如约2mg至约8mg，例如约3mg至约6mg，或者约4mg。
在本文提供的各种实施方案中，药物组合物为任何合适的形式或制剂。在一些实施方案中，药物组合物被配制成半固体。在某些实施方案中，药物组合物为软膏。在各种实施方案中，软膏包括任何合适的载体或其他赋形剂。在一些实施方案中，本文提供的软膏是凡士林。在某些实施方案中，药物组合物是霜、凝胶或洗剂。在一些实施方案中，药物组合物是溶液、悬浮液或乳液。在某些实施方案中，药物组合物包括纳米颗粒、微粒和/或脂质体(例如，在悬浮液中)。
在某些实施方案中，以任何合适的方式和/或使用任何合适的装置或涂药器施用本文提供或以其他方式描述的组合物，例如以本文所述的量或体积。在具体实施方案中，使用装置提供药物组合物，例如配置为递送约25μL或更小(例如，优选小于25μL)体积的装置。在更具体的实施方案中，装置被配置为递送描述为根据本文提供的公开内容施用的体积。在某些实施方案中，将药物组合物直接施用至眼表、周围眼组织或其组合，例如利用装置或其涂药器。在替代实施方案中，将药物组合物例如利用装置施用至手指，然后将药物组合物施用(例如，通过手指)至眼表、周围眼组织或其组合。
在某些实施方案中，该装置或其涂药器被配置为施用有效体积。在例如其中装置或其涂药器将有效体积直接施用于所需区域的一些实施方案中，该装置或其涂药器递送一定体积的药物组合物，该药物组合物的体积与在本文提供的方法的各种实施方案中描述的药物组合物的体积一致。在具体实施方案中，该装置或其涂药器递送约25μL或更小的体积(例如，优选小于25μL)，例如约0.1微升(μL)至小于25μL(例如，约5μL至小于25μL)，例如约0.3微升(μL)至约20μL。在具体实施方案中，体积为约3微升(μL)至小于约25μL。在一些实施方案中，体积为约10μL或更小(例如，约3μL至约10μL)。在具体实施方案中，体积为约5μL。在例如其中递送是至个体的手指、医疗提供者的手指或涂药器(例如，不是装置的一部分)的一些实施方案中，轻微的超量体积(例如，最多50％、最多30％、最多20％、最多10％等)由该装置提供和/或递送，以便于将指示量递送到指示位置。
在一些实施方案中，将药物组合物施用至任何合适的表面，例如与本文提供的描述一致。在具体实施方案中，将药物组合物施用于个体的眼睑、个体的睫毛或其组合。在一些实施方案中，药物组合物被施用(例如，直接至)或递送至眼睑的睑缘。
在各种实施方案中，任何合适的个体将药物组合物施用于指示或期望的位置。在一些实施方案中，药物组合物由接受药物组合物治疗的个体施用。在其他实施方案中，药物组合物由医疗提供者施用。
在某些实施方案中，眼内或眼周的疾病或病症是蠕形螨虫(例如，皮脂蠕形螨(Demodex brevis)、毛囊蠕形螨(Demodex folicularum)等)或由其引起。在一些实施方案中，蠕形螨虫引起与睑缘炎相关的眼内或眼周疾病或病症。在一些实施方案中，睑缘炎是例如前睑缘炎、后睑缘炎、眼红斑痤疮、睑结膜炎或其任何组合。
在某些实施方案中，本文提供的治疗方法是用于治疗眼内或眼周的任何合适的与蠕形螨相关的疾病或病症，例如对这样的治疗有反应的与蠕形螨相关的眼内或眼周疾病或病症。在一些实施方案中，眼内或眼周疾病或病症为蠕形螨虫或由其引起。在一些实施方案中，眼内或眼周疾病或病症与睑缘炎、角化过度、角膜结膜炎或其任意组合相关。
在某些实施方案中，本文提供的治疗方法包括例如以所述方式多次施用药物组合物。在一些实施方案中，这样的多次施用以预定的时间表施用，例如每天一次、每天两次、每天至少三次、每隔一天一次、每三天一次、每周一次等。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于治疗有需要个体的眼内或眼周的蠕形螨或其病症的方法，所述方法包括在给药方案中向所述个体的眼表、周围眼组织或其组合施用治疗有效量的药物组合物；所述药物组合物包括治疗有效量的二硫化硒(SeS2)；所述药物组合物包含处于治疗有效浓度的所述治疗有效量的SeS2，所述治疗有效浓度为约0.1wt％至约2.5wt％；并且在所述给药方案的每次施用期间，所述药物组合物的施用体积为约25微升(μL)或更小(例如，优选小于25μL)。
在某些实施方案中，本文提供的任何方法的给药方案包括至少第一次和至少第二次施用药物组合物(例如，在第一次和第二次施用期间以本文所述的体积)。在一些实施方案中，第二次在至少第一次之后，例如相隔至少6小时、至少12小时、至少24小时或更长。在一些实施方案中，给药方案包括至少每周一次施用药物组合物，持续至少两次施用(例如，至少3次施用、至少4次或以上施用)。在某些实施方案中，给药方案为每周两次。在一些实施方案中，给药方案为每天一次。
在某些实施方案中，本文提供了一种用于治疗有需要的个体的睫状区(collarettes)中的细菌感染的方法。在具体实施方案中，该方法包括将治疗有效量的二硫化硒(SeS2)施用于个体被细菌感染的睫状区。以任何合适的方式或方案施用此类活性物，例如如本文提供的各种方法中所述。
在一些实施方案中，睫状区存在于个体的一根或多根睫毛上或周围。在一些实施方案中，睫状区包含一个或多个活的和/或死的蠕形螨。在某些实施方案中，被细菌感染的睫状区的细菌位于活的和/或死的蠕形螨与睫毛之间的空间中。
在某些实施方案中，治疗有效量的SeS2在包含治疗有效浓度的SeS2的药物组合物中施用，所述治疗有效浓度为约0.1wt％至约2.5wt％的SeS2；并且所述药物组合物的施用体积小于25微升(μL)。在一些实施方式中，治疗有效浓度包括约0.5wt％至约1.0wt％或在本文所述的任何方法中提供的其他浓度的SeS2。在一些实施方式中，施用体积为约10μL或更小(或本文所述的方法的任何其他体积)。在具体实施方式中，施用体积为约5μL。在一些实施方案中，二硫化硒以治疗有效量施用，例如约4mg(或本文方法中描述的任何其他量)。
在一些实施方案中，二硫化硒在任何合适的药物组合物中例如以半固体的形式施用。在突击实施方案中，药物组合物为软膏。在某些实施方案中，药物组合物是霜、凝胶或乳液。在一些实施方式中，药物组合物是溶液、悬浮液或乳液。在某些实施方案中，药物组合物包括纳米颗粒、微粒和/或脂质体(例如，在悬浮液中)。
在某些实施方案中，以任何合适的方式和/或使用任何合适的装置或涂药器施用本文提供或以其他方式描述的组合物，例如以本文所述的量或体积。在具体实施方案中，使用装置提供药物组合物，例如该装置被配置用于递送约25体积或更小的体积(例如，优选地，小于25，优)。在更具体的实施方案中，装置被配置为递送描述为根据本文提供的公开内容施用的体积。在某些实施方案中，将药物组合物直接施用至眼表、周围眼组织或其组合，例如利用装置或其涂药器。在替代实施方案中，将药物组合物例如利用装置施用至手指，然后将药物组合物施用(例如，通过手指)至眼表、周围眼组织或其组合。
在某些实施方案中，该装置或其涂药器被配置为施用有效体积。在例如其中装置或其涂药器将有效体积直接施用于所需区域的一些实施方案中，该装置或其涂药器递送一定体积的药物组合物，该药物组合物的体积与在本文提供的方法的各种实施方案中描述的药物组合物的体积一致。在具体实施方案中，该装置或其涂药器递送约25些实或更小(例如，优选小于25小()的体积，例如约0.1积，至小于25于积(例如，约5微升(μ升)至小于25于约)。在具体实施方式中，该装置或其涂药器递送约0.3体实至约203体的体积。在具体实施方式中，体积为约3微升(μL)至小于约25μL。在一些实施方式中，体积为约10μL或更小(例如，约3μL至约10μL)。在具体实施方式中，体积为约5μL。在例如其中递送是至个体的手指、医疗提供者的手指或涂药器(例如，不是装置的一部分)的一些实施例中，轻微的超量体积(例如，最多50％、最多30％、最多20％、最多10％等)由该装置提供和/或递送，以便于将指示量递送到指示位置。
在一些实施方案中，将药物组合物施用至任何合适的表面，例如与本文提供的描述一致。在具体实施方案中，将药物组合物施用于个体的眼睑、个体的睫毛或其组合。在一些实施方案中，药物组合物被施用(例如，直接至)或递送至眼睑的眼睑缘。
在各种实施方案中，任何合适的个体将药物组合物施用于指示或期望的位置。在一些实施方案中，药物组合物由接受药物组合物治疗的个体施用。在其他实施方案中，药物组合物由医疗提供者施用。
本文在某些实施方案中还提供了药物组合物。在一些实施方案中，本文提供了本文所述的任何方法中描述的任何药物组合物。类似地，在本文提供的各种实施方案中，本文提供的方法包括施用本文提供的任何药物组合物。在某些实施方案中，本文提供了包含治疗有效量的二硫化硒(SeS2)的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效浓度的SeS2。
在一些实施方案中，本文提供的组合物包括足以实现以下项的量或体积：(a)提供治疗效果，同时还(b)将副作用降低到可耐受的水平(例如，其中与例如具有不同活性浓度的、或具有不同活性浓度以及组合物体积的其他方面类似的治疗相比，使患者依从度增加的水平)。在一些实施方案中，药物组合物具有一体积(例如，离散的体积，例如其中组合物的体积是离散的或与约25微升(μL)或更小(例如，优选小于25μL)的类似的较大本体体积间隔开)。在具体实施方案中，药物组合物具有约0.1μL至小于25μL、约3微升(μL)至小于25μL的(例如，离散的)体积。在一些实施方案中，(例如，离散的)体积为约10μL或更小(例如，约3μL至约10μL)。在具体实施方案中，(例如，离散的)体积为约5μL。在一些实施方案中，(例如，离散的)体积为约0.3μL至约20μL。
在一些实施方案中，本文提供的组合物包括足以实现以下项的浓度的二硫化硒：(a)提供治疗效果，同时还(b)将副作用降低到可耐受的水平(例如，其中与例如具有不同活性浓度的、或具有不同活性浓度以及组合物体积的其他方面类似的治疗相比，使患者依从度增加的水平)，特别是当组合物具有本文所述的量或体积时。在一些实施方案中，药物组合物中二硫化硒(SeS2)的治疗有效浓度为约0.05wt％至约3wt％。在具体实施方案中，药物组合物中二硫化硒(SeS2)的治疗有效浓度为约0.1wt％至约2.5wt％的SeS2。在某些实施方案中，治疗有效浓度包括约0.5wt％至约1.0wt％的SeS2。
在某些实施方案中，二硫化硒(SeS2)的量与施用的浓度和体积有关。在各种实施方案中，SeS2的量为任何合适的量，例如约1微克至约10mg，例如约1mg至约10mg，例如约2mg至约8mg，例如约3mg至约6mg，或者约4mg。
在本文提供的各种实施方案中，药物组合物为任何合适的形式或制剂。在一些实施方案中，药物组合物被配制成半固体。在某些实施方案中，药物组合物为软膏。在各种实施方案中，软膏包括任何合适的载体或其他赋形剂。在一些实施方案中，本文提供的软膏是凡士林。
在某些实施方案中，本文提供或以其他方式描述的组合物与任何合适的装置或涂药器组合(例如，在试剂盒中)。在具体实施方案中，该装置被配置为递送约25μL或更小的体积(例如，优选小于25μL)。在更具体的实施方案中，装置被配置为递送描述为根据本文提供的公开内容施用的体积。在某些实施方案中，将药物组合物直接施用至眼表、周围眼组织或其组合，例如利用装置或其涂药器。在替代实施方案中，将药物组合物例如利用装置施用至手指，然后将药物组合物施用(例如，通过手指)至眼表、周围眼组织或其组合。在某些实施方案中，该装置或其涂药器被配置为施用有效体积。在例如其中装置或其涂药器将有效体积直接施用于所需区域的一些实施方案中，该装置或其涂药器递送一定体积的药物组合物，该药物组合物的体积与在本文提供的方法的各种实施方案中描述的药物组合物的体积一致。在具体实施方案中，该装置或其涂药器递送小于25μL的体积，例如约0.1μL至小于25μL(例如，5微升(μL)至小于25μL)。在具体实施方案中，体积为约3微升(μL)至小于约25μL。在一些实施方案中，体积为约10μL或更小(例如，约3μL至约10μL)。在具体实施方案中，体积为约5μL。在例如其中递送是至个体的手指、医疗提供者的手指或涂药器(例如，不是装置的一部分)的一些实施方案中，轻微的超量体积(例如，最多50％、最多30％、最多20％、最多10％等)由该装置提供和/或递送，以便于将指示量递送到指示位置。
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于眼科目的并且/或者是眼用安全的。在某些实施方案中，药物组合物不包含表面活性剂。在一些实施方案中，药物组合物不会导致实质性角膜炎。
本文提供的另一个方面是一种试剂盒，包括：两个或更多个包含半固体产品的产品管，每个产品管具有半固体产品；和分配器。在一些实施方案中，试剂盒还包括涂抹器、使用说明书、镜子和擦拭巾中的至少一种。
附图说明
在所附权利要求书中，将对本公开的新颖特征进行详细说明。参阅下文中采用本公开原理的具体实施方案部分及附图，可以更好地理解本公开的特征和优点，在附图中：
图1示出了涉及眼表的具有示例性正常功能的眼睑的截面示意图。
图2是下睑缘的图像，显示低体积(0.3mg)凡士林成分均匀覆盖在睑缘上。
图3是下睑缘的图像，显示少量(0.4mg)凡士林成分均匀覆盖在下睑缘的颞部、中部和鼻部区域上。
具体实施方案
本文描述了用于通过将二硫化硒施用于眼表、周围眼组织或其组合(例如，施用于眼睑，例如眼睑缘)来治疗蠕形螨和/或相关病症(例如与蠕形螨相关的睑缘炎)的药物组合物和方法。本文所述的药剂包括用于急性疗法的药剂，例如由医生或其他受过训练的专家使用，以及用于长期疗法的药剂，例如由医生或其他受过训练的专家使用，或由患者使用。在某些实施方案中，本文提供了包含治疗有效浓度的二硫化硒(SeS2)的药物组合物。在一些实施方案中，本文提供了包含治疗有效量的二硫化硒(SeS2)的药物组合物。在某些实施方案中，本文提供了包含治疗有效体积(例如，与治疗有效浓度的二硫化硒(SeS2)组合)的药物组合物。本文还提供了治疗方法，例如(例如，眼部)蠕形螨的治疗方法，其包括施用这样的组合物。
在某些情况下，两种类型的蠕形螨虫是皮脂蠕形螨和毛囊蠕形螨。在一些情况下，在眼部的蠕形螨中，毛囊蠕形螨存在于睫毛和眼睑组织周围的簇中，并且/或者皮脂蠕形螨存在于皮脂腺和睑板腺中。在一些情况下，成年螨虫的长度为0.2毫米(mm)至0.4毫米，并具有半透明的细长躯体。在某些情况下，八条短的分段腿连接到第一躯体部分。在一些情况下，螨虫具有针状口器，用于进食皮肤细胞和油脂(皮脂)，这些油脂会积聚在毛囊或腺体中。螨虫可能会离开毛囊并以每小时几毫米的速度移动。
在一些情况下，蠕形螨睑缘炎是通过睫毛根部存在睑缘炎和圆柱形眼皮屑来检测的，在某些情况下，这被认为是蠕形螨侵染的特征。在一些情况下，通过在光学显微镜下剥掉睫毛来诊断眼部蠕形螨或蠕形螨病。在一些情况下，在显微镜下评估来自上眼睑和下眼睑中的一个或两者的几根睫毛以确定眼部蠕形螨，例如通过确定活螨虫的存在和/或数目。在其他情况下，眼部蠕形螨是用原位狭缝显微镜鉴定的，无需剥落睫毛。
在某些实施方案中，治疗本文提供的蠕形螨包括减少蠕形螨(例如，皮脂蠕形螨或毛囊蠕形螨)种群(或杀死)、减少蠕形螨量(或杀死或驱离)，或抑制蠕形螨种群的过度生长(或驱离)，例如通过施加本文提供的组合物。
在一些实施方案中，将含二硫化硒的药剂(例如，二硫化硒(SeS2))用于例如治疗蠕形螨，例如通过睑板腺的恢复。在一些情况下，本文所述的此类药剂减少蠕形螨侵染，例如通过破坏蠕形螨虫的生理机能。在一些实施方案中，含二硫化硒的药剂(例如，二硫化硒(SeS2))抑制蠕形螨虫种群的过度生长，从眼表去除蠕形螨食用的脂质、蛋白质和其他碎片。
在一些实施方案中，本文提供的药剂在本文的方法中作为急性疗法(例如，由受过训练的专家、医师或患者)或作为长期疗法(例如，在患者手中，或替代地由受过训练的专家或医生)。
在某些实施方案中，本文提供的任何方法包括将本文所述的药剂或组合物施用于个体(例如，有需要的个体)的眼睑。在具体实施方案中，药剂和/或组合物的施用包括向有需要的患者的眼睑边缘局部施用药剂或组合物(按照本文所述的量和/或浓度)。在一些情况下，眼睑缘包括眼睑的边缘，例如在结膜和皮肤的接合处及其周围的区域中并且/或者包括睫毛和/或睑板腺的开口，例如图1中所示。
在一些实施方案中，活性剂被配制和施加，使得它们是眼表可接受的(即，不会对眼睛的上皮表面造成过度刺激或破坏)，并且不会损害与组合物接触的产生脂质的细胞。
在一些实施方案中，施加组合物的持续时间和频率对于施用药剂的医生或患者而言是可接受和实用的。例如，医生每周一次或每周两次施用本文所述的组合物，持续数周，以诱导睑板腺分泌的脂质量增加，并且患者每天施加不同的组合物，或患者在数周内每天使用更有效的组合物，然后每天使用效力较低的组合物。在一些实施方案中，组合物由患者每天一次或每天多次施加。
在一些实施方案中，施加方法根据药剂的浓度和/或脂质缺乏和/或蠕形螨侵染的程度而变化。在其他实施方案中，组合物的施加方法被调整以提高在靶组织上的渗透或停留时间，从而提高治疗效果。在其他实施方案中，改变组合物的施加方法以增加在靶组织上的渗透或停留时间，从而使所需的施加时间量最小化。在其他实施方案中，组合物被配制(例如，通过调节黏度和/或皮肤粘附性)以增加与靶组织的接触同时最小化与包括眼睛在内的非靶组织的接触，从而限制或减少任何不希望的附带活性。
在某些实施方案中，药剂和赋形剂的浓度被优化以递送药剂的最小有效浓度以实现治疗益处，同时最小化任何眼部刺激或破坏，或对周围眼组织的刺激或破坏。
在本文的一些实施方案中描述了组合物，例如用于治疗蠕形螨侵染的组合物。所述组合物包含无水二硫化硒(SeS2)，其中SeS2以非聚集方式分散在无水媒介物中，SeS2的分散体在不使用表面活性剂、助悬剂或分散剂的情况下是物理和化学稳定的，并且该组合物不含赋形剂，不会引起明显的刺激。
在一些情况下，使SeS2与水性介质接触可导致立即的自发聚集，使得平均大小为5至10微米的SeS2颗粒将形成平均大小为50至500微米的大聚集体。在一些情况下，已上市产品(例如SeboselTM)中的SeS2存在于此类聚集体中。在某些情况下，使用包含表面活性剂和/或助悬剂的组合物，例如按照足以稳定液体和半固体剂型中的SeS2悬浮液的量使用，以例如能够实现其局部应用。然而，在许多情况下，使用表面活性剂会在用二硫化硒进行眼部施用时产生负面后果或副作用。在本文的一些优选实施方案中，本文提供的和/或以本文提供的方法施用的组合物不包含表面活性剂。在某些情况下，尽管缺乏表面活性剂，本文提供的组合物仍然提供治疗上有益的结果，例如当以本文所述的浓度和/或体积施用时。
用于治疗蠕形螨或其病症的方法
在一方面，本文提供了一种用于治疗有需要个体的眼内或眼周的蠕形螨或病症的方法，所述方法包括向所述个体的眼表、周围眼组织或其组合施用治疗有效量的药物组合物；所述药物组合物包括治疗有效量的二硫化硒(SeS2)，用以减少蠕形螨种群或抑制蠕形螨的过度生长；所述药物组合物包含处于治疗有效浓度的所述治疗有效量的SeS2，所述治疗有效浓度为用以抑制蠕形螨的过度生长的约0.1wt％至约2010wt％(例如，0.1wt％至小于约2.5wt％)的SeS2，或为用以减少蠕形螨种群的2.5wt％至多于约5wt％的SeS2；并且所述药物组合物的施用体积为约25微升(μL)或更小(例如，优选小于25μL)。在一些实施方案中，含用以减少蠕形螨种群或抑制蠕形螨过度生长的治疗有效浓度的SeS2的药物组合物的施用体积为约0.3μL、约5μL、约1.0μL、约1.5μL、约2.0μL、约2.5μL、约3.0μL、约3.5μL、约4.0μL、约4.5μL、约5.0μL、约5.5μL、约6.0μL、约6.5μL、约7.0μL、约7.5μL、约8.0μL、约8.5μL、约9.0μL、约9.5μL、约10.0μL、约10.5μL、约11.0μL、约11.5μL、约12.0μL、约12.5μL、约13.0μL、约13.5μL、约14.0μL、约14.5μL、约15.0μL、约15.5μL、约16.0μL、约16.5μL、约17.0μL、约17.5μL、约18.0μL、约18.5μL、约19.0μL、约19.5μL、约20.0μL、约20.5μL、约21.0μL、约21.5μL、约22.0μL、约22.5μL、约23.0μL、约23.5μL、约24.0μL、约24.5μL或约25.0μL。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于治疗有需要个体的眼内或眼周的蠕形螨或相关病症的方法，所述方法包括向所述个体的眼表、周围眼组织(例如眼睑缘)或其组合施用治疗有效量的药物组合物；所述药物组合物包括治疗有效量的二硫化硒(SeS2)。在一些实施方案中，这种方法施用导致蠕形螨的种群或量减少。在一些实施方案中，治疗有效浓度(例如，用于减少蠕形螨种群(例如，通过杀死蠕形螨))为约2.5wt％至大于约5wt％的SeS2；并且药物组合物的施用体积为约25微升(μL)或更小(例如，优选小于25μL，如约0.3μL至约20μL)。在一些实施方案中，用于减少种群的治疗有效的SeS2为约2.5wt％、约3.wt％、约3.5wt％、约4.0wt％、约4.5wt％、约5.0wt％、约5.5wt％、约6.0wt％、约6.5wt％、约7.0wt％、约7.5wt％、约8.0wt％、约8.5wt％、约9.0wt％、约9.5wt％、约10.0wt％、约11.0wt％、约11.5wt％、约12.0wt％、约12.5wt％、约13.0wt％、约13.5wt％、约14.0wt％、约14.5wt％、约15.0wt％、约15.5wt％、约16.0wt％、约16.5wt％、约17.0wt％、约17.5wt％、约18.0wt％、约18.5wt％、约19.0wt％、约19.5wt％或约20.0wt％。含用以减少蠕形螨种群的治疗有效浓度的SeS2的药物组合物的施用体积为约0.3μL、约5μL、约0μL、约1.5μL、约2.0μL、约2.5μL、约3.0μL、约3.5μL、约4.0μL、约4.5μL、约5.0μL、约5.5μL、约6.0μL、约6.5μL、约7.0μL、约7.5μL、约8.0μL、约8.5μL、约9.0μL、约9.5μL、约10.0μL、约10.5μL、约11.0μL、约11.5μL、约12.0μL、约12.5μL、约13.0μL、约13.5μL、约14.0μL、约14.5μL、约15.0μL、约15.5μL、约16.0μL、约16.5μL、约17.0μL、约17.5μL、约18.0μL、约18.5μL、约19.0μL、约19.5μL、约0μL、约20.5μL、约21.0μL、约21.5μL、约22.0μL、约22.5μL、约23.0μL、约23.5μL、约24.0μL、约24.5μL或约25.0μL。在一些情况下，这样的过程(例如，涉及使用二硫化硒的减虫(或杀死)浓度)由临床医生进行。
在某些实施方案中，本文提供了一种用于治疗有需要个体的眼内或眼周的蠕形螨或相关病症的方法，所述方法包括向所述个体的眼表、周围眼组织或其组合施用治疗有效量的药物组合物；所述药物组合物包括治疗有效量的二硫化硒(SeS2)；所述药物组合物包含处于治疗有效浓度的治疗有效量的SeS2。在具体实施方案中，治疗有效浓度有效减少蠕形螨的种群或量(或抑制其过度生长)(例如，通过驱离或以其他方式阻止一些或所有蠕形螨渗入治疗部位)。治疗有效浓度的SeS2可以抑制蠕形螨的过度生长。在具体实施方式中，治疗有效浓度(例如，用于抑制蠕形螨的过度生长)为约0.01wt％至约2.5wt％的SeS2。在一些实施方案中，用于抑制蠕形螨的过度生长的SeS2的治疗有效浓度为约0.01wt％、约0.02wt％、约0.03wt％、约0.04wt％、约0.05wt％、约0.06wt％、约0.07wt％、约0.08wt％、约0.09wt％、约0.1wt％、约0.2wt％、约0.3wt％、约0.4wt％、约0.5wt％、约0.6wt％、约0.7wt％、约0.8wt％、约0.9wt％、约1.0wt％、约1.1wt％、约1.2wt％、约1.3wt％、约1.4wt％、约1.5wt％、约1.6wt％、约1.7wt％、约1.8wt％、约1.9wt％、约2.0wt％、约2.1wt％、约2.2wt％、约2.3wt％、约2.4wt.％或约2.5wt％。在一些实施方案中，药物组合物的施用体积为约25微升(μL)或更小(例如，优选小于25μL，如约0.3μL至约20μL)。含用以抑制蠕形螨过度生长的治疗有效浓度的SeS2的药物组合物的施用体积为约0.3μL、约5μL、约1.0μL、约1.5μL、约2.0μL、约2.5μL、约3.0μL、约3.5μL、约4.0μL、约4.5μL、约5.0μL、约5.5μL、约6.0μL、约6.5μL、约7.0μL、约7.5μL、约8.0μL、约8.5μL、约9.0μL、约9.5μL、约10.0μL、约10.5μL、约11.0μL、约11.5μL、约12.0μL、约12.5μL、约13.0μL、约13.5μL、约14.0μL、约14.5μL、约15.0μL、约15.5μL、约16.0μL、约16.5μL、约17.0μL、约17.5μL、约18.0μL、约18.5μL、约19.0μL、约19.5μL、约20.0μL、约20.5μL、约21.0μL、约21.5μL、约22.0μL、约22.5μL、约23.0μL、约23.5μL、约24.0μL、约24.5μL或约25.0μL。在一些情况下，这样的过程(例如，涉及使用较低浓度的二硫化硒)由非临床医生执行，例如组合物所施加于的个人(例如，家庭使用)。
在一些实施方案中，本文提供的方法包括施用药物组合物和第二药物组合物(例如，在施用第一浓度之后，例如至少一天后)。在某些实施方案中，第一组合物是高浓度(例如，约2.5wt％至约5wt％的二硫化硒)，而第二组合物是低(或抑制(或驱除))浓度(例如，约0.1wt％至约2.5wt％的二硫化硒)。
在另一方面，本文提供了一种用于治疗有需要个体的眼内或眼周的蠕形螨或相关病症的方法，所述方法包括在给药方案中向所述个体的眼表、周围眼组织或其组合施用治疗有效量的药物组合物；所述药物组合物包括治疗有效量的二硫化硒(SeS2)；所述药物组合物包含处于治疗有效浓度的所述治疗有效量的SeS2，所述治疗有效浓度为约0.1wt％至约2.5wt％；并且在所述给药方案的每次施用期间，所述药物组合物的施用体积为约25微升(μL)或更小(例如，优选小于25μL)。
在一些实施方案中，个体更易于发展出蠕形螨，这取决于生物或非生物环境因素(例如，温度、阳光损伤、微环境(例如，细菌、寄生虫、螨虫)、饮食等)。在一些实施方案中，与眼内或眼周蠕形螨相关的疾病是例如睑缘炎、脂溢性睑缘炎等，或其任何组合。在一些实施方案中，眼内或眼周疾病或病症与角化过度、角膜结膜炎、睑缘炎或其任何组合有关。
在一些实施方案中，治疗有效浓度包括至少约0.01wt％、约0.05wt％、约0.1wt％、约0.15wt％、约0.2wt％、约0.25wt％、约0.3wt％、约0.35wt％、约0.4wt％、约0.45wt％、约0.5wt％、约0.55wt％、约0.6wt％、约0.65wt％、约0.7wt％、约0.75wt％、约0.8wt％、约0.85wt％、约0.9wt％、约0.95wt％、约1.0wt％、约1.25wt％、约1.5wt％、约1.75wt％、约2.0wt％、约2.5wt％、约3.0wt％、约4.0wt％或更多的二硫化硒(SeS2)。在一些实施方案中，治疗有效浓度包括至多约5.0wt％、约4.0wt％、约3.0wt％、约2.5wt％、约2.0wt％、约1.75wt％、约1.5wt％、约1.25wt％、约1.0wt％、约0.95wt％、约0.9wt％、约0.85wt％、约0.8wt％、约0.75wt％、约0.70wt％、约0.65wt％、约0.60wt％、约0.55wt％、约0.5wt％、约0.45wt％、约0.4wt％、约0.35wt％、约0.3wt％、约0.25wt％或更少。在一些实施方案中，治疗有效浓度包括约0.01wt％至约10.0wt％、约0.01wt％至约5.0wt％、约0.01wt％至约2.5wt％、约0.5wt％至约2.5wt％、约0.5wt％至约1.0wt％。
在一些实施方案中，用于减少蠕形螨(例如，终结蠕形螨)的治疗有效浓度为至少约2.5wt％、至少约3wt％、至少约3.5wt％、至少约4wt％、至少约4.5wt％、或至少约5wt％或更多的二硫化硒(SeS2)，诸如至多约7.5wt％、至多约7wt％、至多约6wt％、或至多约5wt％。在一些实施方案中，用于抑制蠕形螨过度生长(例如，驱除蠕形螨)的治疗有效浓度包括至少约0.05wt％、至少约0.1wt％、至少约0.2wt％、至少约0.3wt％、至少约0.4wt％、至少约0.5wt％、至少约0.6wt％、至少约0.7wt％、至少约0.8wt％、至少约0.9wt％、至少约1wt％或更多的二硫化硒(SeS2)，诸如至多约3wt％、至多约2.5wt％，或至多约2wt％。
在一些实施方案中，药物组合物的体积或使用本文提供的方法施用的药物组合物的体积为至多约30μL、25μL(例如，小于25μL)、至多约20μL、至多约15μL、至多约10μL、至多约5μL、至多约4μL、至多约3μL、至多约2μL、至多约1μL、至多约0.5μL等等。在一些实施方案中，体积为至少约0.01微升(μL)、至少约0.05μL、至少约0.1μL、至少约0.2μL、至少约0.3μL、至少约0.4μL、至少约0.5μL、至少约1μL、至少约5μL、约10μL、约15μL、约20μL或更多。在一些实施方案中，体积为约0.01μL至约50μL、约0.1μL至约30μL、约0.5μL至25μL(例如，小于25μL)、约1μL至25μL(例如，小于25μL)、约10μL至25μL(例如，小于25μL)、约0.5μL至约1μL、约0.5μL至约2μL、约0.5μL至约5μL、约2μL至约5μL、约4μL至约12μL、约10μL至约15μL、约15μL至约20μL、约20μL至约25μL、约1μL至小于25μL、约10μL至小于25μL、或约2.5μL至约10μL、或约2.5μL至约10μL。在一些实施方案中，药物组合物是离散的药物组合物。
在一些实施方案中，SeS2的治疗有效量为至少约1微克(μg)、至少约1.5微克(μg)、至少约2微克(μg)、至少约2.5微克(μg)、至少约3微克(μg)、至少约3.5微克(μg)、至少约4微克(μg)、至少约5微克(μg)、至少约10微克(μg)、至少约20微克(μg)、至少约30微克(μg)、至少约40微克(μg)、至少约50微克(μg)、至少约60微克(μg)、至少约70微克(μg)、至少约80微克(μg)、至少约90微克(μg)、至少约、至少约0.1毫克(mg)、至少约0.2mg、至少约0.3mg、至少约0.44mg、至少约0.5mg、至少约0.6mg、至少约0.7mg、至少约0.8mg、至少约0.9mg、至少约1mg、至少约2mg、至少约2.5mg，等等。在一些实施方案中，二硫化硒(SeS2)的治疗有效量为约25mg或更小、约15mg或更小、约10mg或更小、7.5mg或更小、约5mg或更小、约1mg或更小、约0.1mg或更小、约50微克或更小、约25微克或更小、约15微克或更小、约10微克或更小、约5微克或更小、约2微克或更小、约1.5微克或更小、或约1微克或更小。在一些实施方案中，SeS2的治疗有效量为1微克、约2微克、约5微克、约10微克、约20微克、约40微克、约80微克、约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约8mg、约10mg等等。在一些实施方案中，SeS2的治疗有效量为约4mg。
在一些实施方案中，药物组合物为软膏。在一些实施方案中，软膏是例如基于烃的、基于吸收的、基于水溶性的、基于乳化的或基于植物的。在一些实施方案中，软膏包括例如硬石蜡、软石蜡、微晶蜡、纯白地蜡(cersine)、羊毛脂肪、蜂蜡、聚乙二醇、乳化蜡、橄榄油、椰子油、芝麻油、杏仁油、花生油或其任何组合。在一些实施方案中，软膏是软石蜡，例如凡士林胶或凡士林。
在一些实施方案中，使用装置提供药物组合物，该装置递送至多约30μL、25μL(例如，小于25μL)、至多约20μL、至多约15μL、至多约10μL、至多约5μL、至多约2μL、至多约1μL、至多约0.5μL、至多约0.4μL、至多约0.3μL、至多约0.2μL、至多约0.1μL、至多约0.05μL、至多约0.01μL或类似的体积。在一些实施方案中，使用装置提供药物组合物，该装置递送至少约0.01微升(μL)、至少约0.05μL、至少约0.1μL、至少约0.5μL、至少约1μL、至少约5μL、约10μL、约15μL、约20μL或更大的体积。在一些实施方案中，使用装置提供药物组合物，该装置递送约0.01μL至约50μL、约0.1μL至约30μL、约0.5μL至25μL(例如小于25μL)、约1μL至25μL(例如小于25μL)、约10μL至25μL(例如小于25μL)、约0.5μL至约1μL、约0.5μL至约2μL、约0.5μL至约5μL、约2μL至约5μL、约4μL至约12μL、约10μL至约15μL、约15μL至约20μL、约20μL至约25μL、约1μL至小于25μL、约10μL至小于25μL、或约2.5μL至约10μL、或约2.5μL至约10μL的体积。在一些实施方案中，使用装置提供药物组合物，该装置递送离散的体积。在一些实施方案中，使用装置提供药物组合物，该装置递送约25μL或更小的体积(例如，优选小于25μL)。在一些实施方案中，装置递送约5μL的体积。在一些实施方案中，装置递送约0.5μL的体积。在一些实施方案中，装置递送约0.4μL的体积。在一些实施方案中，装置递送约0.3μL的体积。
在一些实施方案中，将药物组合物施用于个体的眼睑、个体的睫毛或其组合。在一些实施方案中，药物组合物被施用至个体的眼睑。在一些实施方案中，药物组合物被施用至个体的超过一个眼睑。在一些实施方案中，药物组合物被施用至个体的每个眼睑。在一些实施方案中，药物组合物被施用至个体的睫毛。在一些实施方案中，药物组合物被施用至个体的超过一个睫毛。在一些实施方案中，药物组合物被施用至个体的每个睫毛。在一些实施方案中，药物组合物被施用至个体的眼睑和睫毛。在一些实施方案中，药物组合物被施用至个体的每个眼睑和每个睫毛。在一些实施方案中，药物组合物被递送至眼睑的眼睑缘。在一些实施方案中，药物组合物被递送至每个眼睑的眼睑缘。在一些实施方案中，药物组合物被递送至个体的眼睑的眼睑缘和睫毛。在一些实施方案中，药物组合物被递送至个体的每个眼睑的眼睑缘和每个睫毛。
在一些实施方案中，药物组合物由接受药物组合物治疗的个体施用。在一些实施方案中，个体使用涂药器来施加药物组合物。在一些实施方案中，涂药器是帮助将药物组合物递送至个体的眼睑、个体的睫毛或其组合的物体。在一些实施方案中，个体使用手指施用药物组合物。
在一些实施方案中，药物组合物不包含表面活性剂。在一些实施方案中，药物组合物包含不会对眼睛或周围组织造成刺激的表面活性剂。
在一些实施方案中，药物组合物不会导致实质性角膜炎和/或角膜结膜炎。如本文所述的实质性角膜炎和/或角膜结膜炎可指个体经历的角膜炎和/或角膜结膜炎的症状，或受蠕形螨相关病症影响的个体的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少99％所经历的症状。在一些实施方案中，药物组合物不会引起角膜炎和/或角膜结膜炎的症状，例如眼睛明显发红。在一些实施方案中，药物组合物不会引起角膜炎和/或角膜结膜炎的症状，例如对眼睛、周围组织或其组合的明显刺激。在一些实施方案中，药物组合物减少(例如，相对于使用更大的药物组合物体积，例如大至少50％、大至少100％、大至少150％、大至少200％等的其他方面类似的施用方法)或消除会使治疗方案的使用和/或遵守中断的如本文所述的副作用。
在一些实施方案中，给药方案包括至少第一次和至少第二次施用药物组合物。在一些实施方案中，至少第二次在至少第一次之后，例如相隔至少约15分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约12小时、约24小时、36小时、48小时、72小时、5天、7天或更长时间。在一些实施方案中，至少第二次在至少第一次之后，例如相隔至多约7天、约5天、约72小时、约48小时、约36小时、约24小时、约12小时、约6小时、4小时、2小时、1小时、30分钟、15分钟或更短。在一些实施方案中，至少第二次在至少第一次之后，例如相隔约7天至15分钟、约2天至30分钟、约24小时至约1小时、或约24小时至约12小时。在一些实施方案中，第一次施用的药物组合物在与第二次(例如，以及额外的，例如第三次、第四次、第五次等)施用的药物组合物在不同的时间点施用。例如，第一次和第二次的药物组合物施用可能并不表示在特定剂量的相同施用期间施用特定剂量两次，而是指全剂量(例如，具有本文提供的体积参数)在第一次施用，并且另一个全剂量(例如，具有本文提供的体积参数)在第二次使用，每个剂量可以以指定的给药间隔施加。
在一些实施方案中，给药方案包括施用药物组合物直到蠕形螨侵染减少。在一些实施方案中，给药方案包括施用药物组合物直到睑板腺分泌得到改善。在一些实施方案中，给药方案包括施用药物组合物以防止蠕形螨侵染的复发。在一些实施方案中，给药方案包括施用药物组合物直至蠕形螨或其病症治愈。
在一些实施方案中，给药方案包括每周至少一次施用药物组合物，持续至少两次施用、至少3次施用、至少4次施用、至少5次施用、至少6次施用、至少7次施用、至少8次施用、至少9次施用、至少10次施用、至少20次施用、至少30次施用、至少40次施用、至少50次施用或更多。在一些实施方案中，给药方案是至少每周两次(例如，每周三次、每周四次、每周五次等)。在一些实施方案中，给药方案是每周两次。在一些实施方案中，给药方案是至少每天一次(例如，每天两次、每天三次、每天四次、每天五次等)。在一些实施方案中，给药方案是一天数次。
药物组合物
在某些方面，本文提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的二硫化硒(SeS2)，所述药物组合物包含处于治疗有效浓度的治疗有效量的SeS2，所述治疗有效浓度为约0.1wt％至约2.5wt％的SeS2，其中所述药物组合物包含约25微升(μL)或更小(例如，优选小于25μL)的体积(例如，剂量)。
在一些实施方案中，药物组合物不包含表面活性剂。在一些实施方案中，药物组合物包含不会对眼睛或周围组织造成刺激的表面活性剂。
在一些实施方案中，治疗有效浓度包括至少约0.01wt％、约0.05wt％、约0.1wt％、约0.15wt％、约0.2wt％、约0.25wt％、约0.3wt％、约0.35wt％、约0.4wt％、约0.45wt％、约0.5wt％、约0.55wt％、约0.6wt％、约0.65wt％、约0.7wt％、约0.75wt％、约0.8wt％、约0.85wt％、约0.9wt％、约0.95wt％、约1.0wt％、约1.25wt％、约1.5wt％、约1.75wt％、约2.0wt％、约2.5wt％、约3.0wt％、约4.0wt％或更多的二硫化硒(SeS2)。在一些实施方案中，治疗有效浓度包括至多约5.0wt％、约4.0wt％、约3.0wt％、约2.5wt％、约2.0wt％、约1.75wt％、约1.5wt％、约1.25wt％、约1.0wt％、约0.95wt％、约0.9wt％、约0.85wt％、约0.8wt％、约0.75wt％、约0.70wt％、约0.65wt％、约0.60wt％、约0.55wt％、约0.5wt％、约0.45wt％、约0.4wt％、约0.35wt％、约0.3wt％、约0.25wt％或更少。在一些实施方案中，治疗有效浓度包括约0.01wt％至约10.0wt％、约0.01wt％至约5.0wt％、约0.01wt％至约2.5wt％、约0.5wt％至约2.5wt％、约0.5wt％至约1.0wt％。
在一些实施方案中，药物组合物的体积或使用本文提供的方法施用的药物组合物的体积为至多约30μL、25μL(例如，小于25μL)、至多约20μL、至多约15μL、至多约10μL、至多约5μL等等。在一些实施方案中，体积是至少约0.01微升(μL)、至少约0.05μL、至少约0.1μL、至少约0.3μL、至少约0.4μL、至少约0.5μL、至少约1μL、至少约5μL、约10μL、约15μL、约20μL或更多。在一些实施方案中，体积是约0.01μL至约50μL、约0.1μL至约30μL、约0.1μL至约0.5μL、约0.5μL至25μL(例如，小于25μL)、约1μL至25μL(例如，小于25μL)、约10μL至25μL(例如，小于25μL)或约2.5μL至约10μL。在一些实施方案中，药物组合物是离散的药物组合物。
在一些实施方案中，SeS2的治疗有效量为至少约1微克(μg)、至少约1.5微克(μg)、至少约2微克(μg)、至少约2.5微克(μg)、至少约3微克(μg)、至少约3.5微克(μg)、至少约4微克(μg)、至少约5微克(μg)、至少约10微克(μg)、至少约20微克(μg)、至少约30微克(μg)、至少约40微克(μg)、至少约50微克(μg)、至少约60微克(μg)、至少约70微克(μg)、至少约80微克(μg)、至少约90微克(μg)、至少约0.1毫克(mg)、至少约0.2mg、至少约0.3mg、至少约0.5mg、至少约1mg、至少约2mg、至少约2.5mg，等等。在一些实施方案中，二硫化硒(SeS2)的治疗有效量为约25mg或更小、约15mg或更小、约10mg或更小、7.5mg或更小、约5mg或更小、约1mg或更小、约0.1mg或更小、约50微克或更小、约25微克或更小、约15微克或更小、约10微克或更小、约5微克或更小、约2微克或更小、约1.5微克或更小、或约1微克或更小。在一些实施方案中，SeS2的治疗有效量为约1微克、约2微克、约5微克、约10微克、约20微克、约40微克、约80微克、约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约8mg、约10mg等等。在一些实施方案中，SeS2的治疗有效量为约4mg。
在一些实施方案中，药物组合物为软膏。在一些实施方案中，软膏是例如基于烃的、基于吸收的、基于水溶性的、基于乳化的或基于植物的。在一些实施方案中，软膏包括例如硬石蜡、软石蜡、微晶蜡、纯白地蜡、羊毛脂肪、蜂蜡、聚乙二醇、乳化蜡、橄榄油、椰子油、芝麻油、杏仁油、花生油或其任何组合。在一些实施方案中，软膏是软石蜡，例如凡士林胶或凡士林。
在一些实施方案中，使用装置提供药物组合物，该装置递送至多约30μL、25μL(例如，小于25μL)、至多约20μL、至多约15μL、至多约10μL、至多约5μL、至多约2μL、至多约1μL、至多约0.5μL、至多约0.4μL、至多约0.3μL、至多约0.2μL、至多约0.1μL、至多约0.05μL、至多约0.01μL或类似的体积。在一些实施方案中，使用装置提供药物组合物，该装置递送至少约0.01微升(μL)、至少约0.05μL、至少约0.1μL、至少约0.5μL、至少约1μL、至少约5μL、约10μL、约15μL、约20μL或更大的体积。在一些实施方案中，使用装置提供药物组合物，该装置递送约0.01μL至约50μL、约0.1μL至约30μL、约0.5μL至约小于25μL、约0.5μL至小于约1μL、约0.5μL至小于约2μL、约0.5μL至小于约5μL、约2μL至约5μL、约4μL至约12μL、约10μL至约15μL、约15μL至约20μL、约20μL至约25μL、约1μL至小于25μL、约10μL至小于25μL、或约2.5μL至约10μL的体积。在一些实施方案中，使用装置提供药物组合物，该装置递送离散的体积。在一些实施方案中，使用装置提供药物组合物，该装置递送约25μL或更少(例如，优选小于25μL)的体积。在一些实施方案中，装置递送约5μL的体积。在一些实施方案中，装置递送约0.5μL的体积。在一些实施方案中，装置递送约0.4μL的体积。在一些实施方案中，装置递送约0.3μL的体积。
在一些实施方案中，药物组合物不会导致实质性角膜炎和/或角膜结膜炎。在一些实施方案中，药物组合物不会导致眼睛实质性发红。在一些实施方案中，药物组合物不会对眼睛、周围组织或其组合造成实质性刺激。在一些实施方案中，药物组合物是眼用安全的。
在某些实施方案中，二硫化硒具有接近于SeS2的组成。在一些实施方案中，二硫化硒包含含有可变数目的S和Se原子的Se-S环。在一些实施方案中，Se原子至S原子的数目为1至2、1至3、2至3、2至4、2至5、3至5、3至6、3至7、4至6、4至7、4至8、4至9、4至10，或者通常是SenS8-n。在一些实施方案中，二硫化硒具有1、2、3-Se3S5的组成。在一些实施方案中，1、2、3-Se3S5包含在环结构中。在一些实施方案中，二硫化硒具有SeS2的组成。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物进一步包含药学上合适的或可接受的载体(例如，药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂或生理学上合适的(或可接受的)载体)。在一些实施方案中，任选使用任何合适的赋形剂，例如在例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,21st Ed.MackPub.Co.,Easton,PA(2005))中描述的某些赋形剂。
使用稳定的无水二硫化硒组合物治疗的方法
本文描述了在有需要的患者中治疗蠕形螨或其病症的方法，包括向有需要的患者的眼睑缘局部施用稳定的无水二硫化硒组合物。在一些实施方案中，组合物在医疗保健提供者的帮助下施加。在一个实施方案中，急性使用需要更强力的稳定无水二硫化硒制剂(就二硫化硒的浓度或二硫化硒的固有活性而言)。在一个实施方案中，维持使用允许使用较低浓度的二硫化硒或具有较低固有活性的二硫化硒。在一个实施方案中，急性使用由医疗保健提供者执行，而维持使用由患者或非医疗保健提供者执行。在一些实施方案中，急性使用和维持使用均由患者或非医疗保健提供者执行。在一些实施方案中，施用不是在医疗保健提供者的积极协助下进行的，而是涉及患者将稳定的无水二硫化硒制剂施加于其眼睑缘。在一个实施方案中，这样的施用历经延长的时间段发生；描述这种患者施用的多次施用模式的一种方式是长期使用。
本文提供了一种在有需要的患者中治疗蠕形螨或其病症的方法，包括向患者局部施用到达患者眼睑缘的组合物，其中所述组合物包含治疗有效量的稳定无水硒二硫化物组合物。
一个实施方案提供了一种方法，其中组合物中的稳定无水二硫化硒的浓度在约0.1％(wt％)至约10％(wt％)之间，或为本文所述的其他合适的浓度。
一个方面提供了一种方法，其中向患者局部施用组合物直到蠕形螨侵染得到缓解。一个实施方案提供了一种方法，其中在缓解蠕形螨侵染后定期向患者局部施用组合物。一个实施方案提供了其中局部施用是单次施用的方法。一个实施方案提供了其中局部施用是定期施用的方法。一个实施方案提供了其中定期施用是一天一次的方法。一个实施方案提供了其中定期施用是一天两次的方法。
在本文的某些实施方案中，提供了一种在有需要的患者中治疗蠕形螨或其病症的方法，包括向患者局部施用到达患者眼睑缘的组合物，其中该组合物基本上由治疗有效量的稳定无水二硫化硒组合物组成。一个实施方案提供了一种方法，其中组合物中的稳定无水二硫化硒的浓度为约0.1％至约10％。一个实施方案提供了一种方法，其中向患者局部施用组合物直到蠕形螨或其病症得到缓解。一个实施方案提供了一种方法，其中在缓解蠕形螨或其病症后定期向患者局部施用组合物。一个实施方案提供了其中局部施用是单次施用的方法。一个实施方案提供了其中局部施用是定期施用的方法。一个实施方案提供了其中定期施用是一天一次的方法。一个实施方案提供了其中定期施用是一天两次的方法。
本文提供了一种从有需要的患者去除蠕形螨侵染的方法，包括向患者局部施用到达患者眼睑缘的组合物，其中所述组合物包含治疗有效量稳定的无水二硫化硒成。一个实施方案提供了一种方法，其中组合物中稳定的无水二硫化硒的浓度为约0.1％至约10％。一个实施方案提供了一种方法，其中向患者局部施用组合物直到蠕形螨侵染得到缓解。一个实施方案提供了一种方法，其中在缓解蠕形螨侵染后定期向患者局部施用组合物。一个实施方案提供了其中局部施用是单次施用的方法。一个实施方案提供了其中局部施用是定期施用的方法。一个实施方案提供了其中定期施用是一天一次的方法。一个实施方案提供了其中定期施用是一天两次的方法。
在一些实施方案中，包含二硫化硒药剂和无水半固体眼用基质的组合物的局部施用每周发生两次。在一些实施方案中，包含二硫化硒药剂和无水半固体眼用基质的组合物的局部施用每隔一天发生。在一些实施方案中，每天局部施用包含二硫化硒药剂和无水半固体眼用基质的组合物。在一些实施方案中，包含二硫化硒药剂和无水半固体眼用基质的组合物的局部施用每天发生数次。
在一些实施方案中，用于局部施用的组合物是液体或半固体。在一些实施方案中，用于局部施用的组合物是乳剂半固体。在一些实施方案中，用于局部施用的组合物是乳膏。在一些实施方案中，用于局部施用的组合物是软膏。在一些实施方案中，睑板腺开放药剂悬浮在组合物中。在一些实施方案中，用于局部施用的组合物是洗剂。在一些实施方案中，用于局部施用的组合物是凝胶。在一些实施方案中，用于局部施用的组合物是无水分散体。在一些实施方案中，用于局部施用的组合物是无水唇膏或棒状制剂或使患者能够瞄准眼睑缘的装置。
一个实施方案提供了一种用于在有需要的患者中治疗与蠕形螨侵染相关的角化过度病症的方法，包括向患者的眼睑缘局部施用包含治疗有效量的稳定无水二硫化硒制剂的组合物，其中角化过度病症选自睑板腺功能障碍、睑缘炎或痤疮。另一个实施方案提供了其中角化过度病症是睑板腺功能障碍的方法。
在一些实施方案中，该方法包括在急性治疗情景中的治疗。在另一个实施方案中，该方法包括对未接受过类似或相同治疗的患者进行治疗。在另一个实施方案中，该方法包括在长期治疗情景中的治疗。在另一个实施方案中，该方法包括维持治疗情景中的治疗。在急性治疗情景中促进脂肪生成和脂质分泌的含二硫化硒(例如，二硫化硒(SeS2))药物或药剂的施用剂量可能高于在长期治疗情景或维持治疗情景中使用的促进脂肪生成和脂质分泌的含二硫化硒(例如，二硫化硒(SeS2))药物或药剂的施用剂量。在急性治疗情景中促进脂肪生成和脂质分泌的含二硫化硒(例如，二硫化硒(SeS2))药物或药剂可能不同于在长期治疗情景中使用的促进脂肪生成和脂质分泌的含二硫化硒(例如，二硫化硒(SeS2))药物或药剂。在一些实施方案中，治疗过程在治疗的初始阶段作为急性治疗情景开始，随后转变为长期治疗情景或维持治疗情景。
在某些临床表现中，患者可能需要由医生或医疗保健专业人员通过放置本文所述的治疗剂之一的更高浓度组合物来进行初始治疗。在需要更高浓度的组合物的情况下，其施加可能需要眼屏蔽或其他机制以最小化对眼表或周围组织的刺激或破坏的影响。在这样的程序之后，可以给患者不同的活性剂组合物带回家以定期施加于眼睑缘以保持蠕形螨的通畅。取决于组合物活性和所需的治疗产品概况，这种施加可以每天两次、每天一次、每周或每月发生。
本文所述的治疗方法的一个方面是组合物的局部施用的位置。在一个实施方案中，施用包含促进脂肪生成和脂质分泌的含二硫化硒(例如，二硫化硒(SeS2))药物或药剂的组合物使得对眼睛不发生刺激。在一个实施方案中，将包含促进脂肪生成和脂质分泌的含二硫化硒(例如，二硫化硒(SeS2))药物或药剂的组合物施用于眼睑缘。
本文所述的治疗方法的另一个实施方案是使用提供给眼睛的保护元件来避免对眼睛的刺激。尽管本文所述的组合物通常是无刺激性的，但在一些实施方案中(例如，高浓度的药剂或当用于敏感的眼睛时)，保护元件为患者提供了额外的安全和舒适层。在一个实施方案中，在将眼屏蔽物放置在眼上以减少药剂与角膜接触和/或结膜的同时，施用包含促进脂肪生成和脂质分泌的含二硫化硒(例如，二硫化硒(SeS2))药物或药剂的组合物，从而减少对眼睛的刺激。在一些实施方案中，眼屏蔽物是隐形眼镜或眼罩。在一些实施方案中，眼罩包括自粘剂。在一个实施方案中，在将眼睑从眼球拉开以减少药剂与角膜接触和/或结膜的同时，施用包含促进脂肪生成和脂质分泌的含二硫化硒(例如，二硫化硒(SeS2))药物或药剂的组合物，从而减少对眼睛的刺激。
由于高粘度和非牛顿特性，少量半固体产品的准确计量难以实现。此外，由于目前此类给药机制庞大且昂贵，因此它们用于治疗临时病况或用于短期临床试验的用途受到限制。许多半固体产品的过度施加可能会导致不必要的副作用。例如，过度施加眼部产品可能会产生混入泪膜中的厚层，从而使视力模糊。许多产品的施加不足可能会减慢或妨碍正确的治疗。此外，受控的分配体积可以进一步提高正确治疗的施加准确性。例如，施加于眼睛的过量眼药可能会意外涂抹在眼睑缘。最后，许多此类药物对污垢、微粒和油类敏感，必须直接转移到治疗部位而不与非涂药器表面接触，以避免污染。
许多半固体产品是从产品管中储存和分配的，这通常不适合准确给药。由于这样的产品管可以由金属、塑料或两者形成，一旦用户施加的力终止，内部分配压力可以继续或反向作用。
因此，本文提供了能够准确控制半固体产品给药的直观、成本有效的分配辅助装置、系统和方法。
用于准确排出半固体产品的方法
在一些实施方案中，本文提供了用于准确排出半固体产品的方法，包括：提供产品管；将产品管的分配尖端插入分配器的孔中；将产品管的肩部与分配器的近端表面对齐；以及压缩产品管以排出半固体产品直到半固体产品与第一超敏目标的近端部分、第二超敏目标的近端部分或两者齐平。
在一些实施方案中，该方法还包括从产品管中取出排出的半固体产品。在一些实施方案中，从产品管中取出排出的半固体产品包括用涂药器或手指从产品管中取出排出的半固体产品。在一些实施方案中，该方法还包括将半固体产品施用于患者。在一些实施方案中，产品管还包括盖，并且其中该方法还包括移除盖。在一些实施方案中，在将产品管的分配尖端插入分配器的孔内之前移除盖。在一些实施方案中，在将产品管的分配尖端插入分配器的孔内之后移除盖。在一些实施方案中，该方法还包括在从产品管中取出排出的半固体产品之后将盖更换到产品管上。在一些实施方案中，半固体产品一旦从产品管的喷嘴中排出出来，通常保持其圆柱形。
在一些实施方案中，该方法还包括从产品管中取出排出的半固体产品。在一些实施方案中，从产品管中取出排出的半固体产品包括用涂药器或手指从产品管中取出排出的半固体产品。在一些实施方案中，该方法还包括将半固体产品施用于患者。在一些实施方案中，产品管还包括盖，并且其中该方法还包括移除盖。在一些实施方案中，该方法还包括在从产品管中取出排出的半固体产品之后将盖更换到产品管上。在一些实施方案中，半固体产品一旦从产品管的喷嘴中排出出来，通常保持其圆柱形。
稳定的无水二硫化硒制剂
本文在一些实施方案中描述了稳定的无水二硫化硒制剂，其是化学稳定的，基本上不含聚集体和附聚物。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂基本上不含表面活性剂。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂基本上不含分散剂。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水二硫化硒制剂含有约0.01(wt％)至约5(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约2.5(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水二硫化硒制剂含有约0.01(wt.)％至约10％(wt.)％的二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约0.01(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约0.05(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约0.1(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约0.5(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约1.0(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约1.5(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约2.0(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约2.5(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约3.0(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约3.5(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约4.0(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约4.5(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约5.0(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约5.5(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约6.0(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约6.5(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约7.0(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约7.5(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约8.0(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约8.5(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约9.0(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约9.5(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约10.0(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约11.0(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约12.0(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约13.0(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约14.0(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约15.0(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约16.0(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约17.0(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约18.0(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约19.0(wt.)％二硫化硒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水硫化硒制剂含有约20.0(wt.)％二硫化硒。
在一些实施方案中，无水半固体基质是油质基质。对于本文所述的稳定的无水二硫化硒制剂，油质基质可以包括石油基质、矿物油、矿物油和白石油的混合物、植物油、凡士林或凡士林胶
Figure BDA0003728087900000341
在一些实施方案中，油质基质是凡士林或凡士林胶。在一些实施方案中，植物油选自椰子油、分馏椰子油、荷荷巴油、橄榄油、葵花油、杏仁油、鱼肝油、蓖麻油或初榨蜡。
在一些实施方案中，稳定无水二硫化硒制剂还包括油。在一些实施方案中，油选自甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯、乙酰化羊毛脂醇、苯甲酸烷醇酯、辛酸烷醇酯、杏仁油、不饱和或多不饱和油、杏核油、山嵛酸二十烷醇酯、丙酸二十烷醇酯、鳄梨油、大麦油、罗勒油、蜂蜡、月桂酸苄酯、豆蔻酸苄酯、棕榈酸苄酯、双(辛基十二醇硬脂酰)二亚油酸酯、琉璃苣油、肉豆蔻酸正丁酯、硬脂酸正丁酯、C12-C15苯甲酸烷醇酯、C12-C15辛酸烷醇酯、金盏花油、樟脑油、坚果树油、菜籽油、癸酸/辛酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯蓖麻油、辛酸聚二甲基硅氧烷、豆蔻油、胡萝卜油、蓖麻油、鲸蜡硬脂醇己酸乙酯、鲸蜡硬脂醇异壬酸酯、鲸蜡硬脂醇辛酸酯、十六醇醋酸酯、十六醇氧烷、十六醇己酸乙酯、十六醇乳酸酯、十六醇豆蔻酸酯、十六醇辛酸酯、十六醇棕榈酸酯、十六醇蓖麻酸酯、香茅油、鼠尾草油、丁香油、椰油脂酸甘油酯、椰子油、鱼肝油、玉米油、棉油、棉籽油、环己硅氧烷、环甲硅油、环甲硅油5-NF(聚硅氧化合物)、环四硅氧烷、丝柏油、油酸癸酯、二甘醇、乙二醇二酯、二甘醇二异壬酸酯、二甘醇癸酸酯、乙二醇二酯、己二酸二乙基己酯、苹果酸二乙基己酯、琥珀酸二乙基己酯、己二酸二异丙酯、二聚酸二异丙酯、癸二酸二异丙酯、二异硬脂醇二聚亚油酸酯、二异硬脂醇丁烯二酸酯、二甲硅油、二甲基聚硅氧烷、苹果酸二辛酯、癸二酸二辛酯、己二酸二异丙酯、十二烷基醇油酸酯、八甲基环四硅氧烷(道康宁244号液)、环己硅氧烷/聚硅氧化合物(道康宁246号液(d6+d5))、环氧改性硅油、羊毛脂酸的酯衍生物、椰油酸辛酯、乙基己基己酸乙酯、乙基己基羟基硬脂酸酯、乙基己基异壬酸酯、乙基己基棕榈酸酯、乙基己基棕榈酸酯、乙基己基壬酸酯、乙基己基硬脂酸酯、月见草油、脂肪酸改性硅油、亚麻油、氟基改性硅油、乳香油、稠化矿物油、姜油、三乙酸甘油酯、三庚酸甘油酯、油酸甘油酯、三辛酸甘油酯、十一酸甘油酯、葡萄籽油、葡萄柚油、花生油、榛果油、重矿物油、大麻籽油、鲱油、硬脂酸鲸蜡酯、十二酸己酯、烃油、氢化蓖麻油、海索油、月桂酸异戊酯、辛酸异戊酯、山嵛酸异戊酯、羊毛脂酸异戊酯、棕榈酸异戊酯、水杨酸异戊酯、硬脂酸异戊酯、十八酰基硬脂酸异戊酯、异癸醇乙基己酸酯、异癸醇异壬酸酯、异癸醇油酸酯、异癸烷、异十六醇异癸酸酯、异十六醇、癸酸异己酯、异壬酸异壬酯、辛酸异壬酯、异链石蜡、异硬脂酸异丙酯、羊毛脂酸异丙酯、月桂酸异丙酯、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、异硬脂醇柠檬酸酯、异硬脂醇水杨酸酯、异硬脂醇酒石酸酯、异硬脂醇山嵛酸酯、异硬脂醇芥酸酯、异硬脂醇乙醇酸酯、异硬脂醇异壬酸酯、异硬脂醇异硬脂酸酯、异硬脂醇乳酸酯、异硬脂醇亚油酸酯、异硬脂醇亚麻酸酯、异硬脂醇苹果酸酯、异硬脂醇新戊酸酯、异硬脂醇棕榈酸酯、异十三醇异壬酸酯、茉莉油、月桂醇乳酸酯、薰衣草油、柠檬油、轻矿物油、液体石蜡、液体甘油三酯、紫花苜蓿油、玉米胚芽油、酐基化大豆油、橘皮油、麦卢卡树油、甘牛至油、髓油、中链三酸甘油脂、甲基苯基硅氧烷低聚物、小米油、矿物油、肉豆蔻醇乳酸酯、肉豆蔻醇豆蔻酸酯、肉豆蔻醇新戊酸酯、肉豆蔻醇丙酸酯、没药油、新戊二醇二癸酸酯、新戊二醇二辛酸/二癸酸酯、橙花油、肉豆蔻油、棕榈酸辛酯、硬脂酸辛酯、辛基十二醇、辛基十二醇山嵛酸酯、辛基十二醇羟基硬脂酸酯、辛基十二醇豆蔻酸酯、辛基十二醇硬脂酰硬脂酸酯、动物油、植物油、油醇芥酸酯、油醇乳酸酯、油醇油酸酯、橄榄油、聚二甲基硅氧烷醇、棕榈油、西番莲油、花生油、菜籽油、玫瑰果油、黑麦油、红花油、鼠尾草油、鲑鱼油、芝麻油、乳木果油、硅油、豆油、大豆油、硬脂醇癸酸酯、硬脂醇二甲硅油、硬脂醇庚酸酯、硬脂醇丙酸酯、葵花籽油、甜杏仁油、合成异烷烃、水蒜芥油、丁香油、红橘油、茶树油、理疗用油、生育酚乙酸酯、生育酚亚油酸酯、十三烷醇乙基己酸酯、十三烷醇异壬酸酯、异鲸蜡醇柠檬酸酯、不饱和或多不饱和油、香子兰油、马鞭草油、核桃油、小麦胚芽甘油酯、小麦胚芽油、白凡士林、以及上述各项的混合物。
在一些实施方案中，本文所述的稳定无水二硫化硒制剂还包含基于硅氧烷的赋形剂。在一些实施方案中，基于硅氧烷的赋形剂选自聚二甲基硅氧烷醇、二甲硅油、环戊硅氧烷、十甲基环戊硅氧烷、烷基甲基硅氧烷共聚醇、烷基甲基硅氧烷、硬脂基三甲基硅烷，或者适合于本文提供的实施方案中所述的稳定无水二硫化硒制剂的任何硅氧烷赋形剂混合物。在一些实施方案中，基于硅氧烷的赋形剂是聚二甲基硅氧烷。在一些实施方案中，硅氧烷基赋形剂是硬脂基三甲基硅烷和硬脂醇。
在一些实施方案中，本文所述的稳定无水二硫化硒制剂还包含纤维素衍生的固化剂。在一些实施方案中，纤维素衍生的固化剂是微纤化纤维素。在一些实施方案中，纤维素衍生的固化剂是纳米晶纤维素。
在一些实施方案中，本文所述的稳定无水二硫化硒制剂还包含固化剂，例如热解法二氧化硅、氢化植物油或蜡。在一些实施方案中，热解法二氧化硅是
Figure BDA0003728087900000361
热解法二氧化硅。
在一些实施方案中，本文所述的稳定无水二硫化硒制剂还包含角鲨烯或角鲨烯。
不期望防止二硫化硒从眼睑泄漏到眼表，因为在一些情况下它的靶标——蠕形螨虫只能从眼睑边缘到达；例如，药物溢出到穹窿和眼表会降低其有效性。此外，在一些情况下，希望避免二硫化硒泄漏到眼表水层上，这样它就不会聚集并产生可能引起不适的大颗粒。在一些实施方案中，制剂具有特定的熔点以允许软膏在眼睑上稳定且持久地存在，而向眼表上的渗漏最少，但仍使其能够渗透到睑板孔；以及天然睑脂脂质的液化。在一些实施方案中，本文描述了一种软膏组合物，其在室温下为半固体并且具有33℃至36℃之间的熔化温度。在一些实施方案中提供了一种软膏组合物，其在室温下为半固体并且具有33℃至46℃之间的熔化温度。在一些实施方案中提供了一种软膏组合物，其在室温下为半固体并且具有33℃至38℃之间的熔化温度。在一些实施方案中提供了一种软膏组合物，其在室温下为半固体并且具有33℃至40℃之间的熔化温度。在一些实施方案中提供了一种软膏组合物，其在室温下为半固体并且具有33℃至42℃之间的熔化温度。在一些实施方案中提供了一种软膏组合物，其在室温下为半固体并且具有33℃至44℃之间的熔化温度。在一些实施方案中提供了一种软膏组合物，其在室温下为半固体并且具有34℃至37℃之间的熔化温度。在一些实施方案中提供了一种软膏组合物，其在室温下为半固体并且具有35℃至38℃之间的熔化温度。在一些实施方案中提供了一种软膏组合物，其在室温下为半固体并且具有32℃至40℃之间的熔化温度。在一些实施方案中提供了一种软膏组合物，其在室温下为半固体并且具有33℃至56℃之间的熔化温度，其中组合物在与眼睑缘接触时释放角鲨烯或其他液体脂质。在一些实施方案中，制剂的熔点高于约34℃的眼表温度，因此当它与眼表接触时不液化，但该熔点低于37℃，因此它可以穿透睑板腺孔。
睑缘上的薄药物层
患者通常不能很好地耐受脂质眼用药物制剂，因为它们会混入泪液中并导致视力模糊，并且还会粘在睫毛上并引起不愉快的感觉。因此希望提供一种不会引起这些副作用的制剂。在本发明的一个实施方案中，该制剂具有黏度特性，使其能够以25至200微米、优选约100微米的厚度散布在睑缘上，以允许足够的药物与眼睑中的孔(例如，睑板腺)接触，同时不会产生药物剩余来与泪液混合或粘在睫毛上。
附聚和眼用组合物
与眼用组合物相关的主要问题是活性成分在制备过程中以及储存过程中的结晶和附聚。活性药物成分(API)的结晶或附聚导致剂量不均匀、施用困难、由于药物颗粒大而对眼睛有刺激性、和/或由于药物浓度高而导致任何眼部不良反应或由于药物浓度低而导致治疗失败。在将眼用制剂制备成悬浮液的情况下，希望以这样的方式制备悬浮液，使得悬浮颗粒在储存时不会附聚成更大的颗粒。眼用组合物中直径大于10μm的粒径可能会在眼部施加后导致眼内有异物感，从而导致反射性流泪。粒径的减小通常会提高患者的舒适度和眼用制剂的可接受性。此外，减小的粒径会增加二硫化硒颗粒与睑板腺孔之间的接触面积，从而提高制剂的有效性。
在一些情况下，二硫化硒在水性条件下形成附聚物。在某些情况下，二硫化硒与水性介质接触会导致立即的自发聚集，导致初始平均直径为5至10μm的二硫化硒颗粒聚集成平均直径为50至500μm的大团块。
在一些实施方案中，本文所述的稳定无水二硫化硒制剂基本上不含附聚物。在一些实施方案中，基本上不含附聚物是指整个制剂中的平均二硫化硒粒径小于约50μm、小于约45μm、小于约40μm、小于约35μm、小于约30μm、小于约25μm、小于约20μm、小于约15μm、小于约10μm、小于约9μm、小于约8μm、小于约7μm、小于约6μm、或小于约5μm。在一些实施方案中，基本上不含附聚物是指整个制剂中的平均二硫化硒粒径不超过约50μm、不超过约45μm、不超过约40μm、不超过约35μm、不超过约30μm、不超过约25μm、不超过约20μm、不超过约15μm、不超过约10μm、不超过约9μm、不超过约8μm、不超过约7μm、不超过约6μm、或不超过约5μm。在一些实施方案中，基本上不含附聚物是指整个制剂中的平均二硫化硒粒径为约5μm至约10μm、或约5μm至约15μm、或约10μm至约20μm、或约5μm至约20μm、或约15μm至约25μm。在一些实施方案中，基本上不含附聚物是指制剂含有少于约10％、少于约9％、少于约8％、少于约7％、少于约6％、少于约5％、少于约4％、少于约3％、少于约2.5％、少于约2％、少于约1.5％、少于约1％、少于约0.9％、少于约0.8％、少于约0.7％、少于约0.6％、少于约0.5％、少于约0.5％、少于约0.4％、少于约0.3％、少于约0.2％、或少于约0.1％的附聚物。在一些实施方案中，基本上不含附聚物是指制剂与初始粒径比较时，二硫化硒粒径增加不超过10倍、不超过9倍、不超过8倍、不超过7倍、不超过6倍、不超过5倍、不超过4倍、不超过3倍、不超过2倍、或不超过1.5倍。
在一些实施方案中，“基本上不含附聚物”表示制剂不含有任何二硫化硒附聚物。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水二硫化硒制剂不含有直径大于5μm的颗粒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水二硫化硒制剂不含有直径大于10μm的颗粒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水二硫化硒制剂不含有直径大于20μm的颗粒。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水二硫化硒制剂不含有直径大于10μm的颗粒并且不含有任何表面活性剂和分散剂。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水二硫化硒制剂基本上不含表面活性剂和分散剂。在一些实施方案中，基本上不含表面活性剂和分散剂是指制剂含有少于约10(wt.)％的表面活性剂、分散剂及其组合。在一些实施方案中，基本上不含活性剂和分散剂是指制剂含有少于约10(wt.)％、少于约9(wt.)％、少于约8(wt.)％、少于约7(wt.)％、少于约6(wt.)％、少于约5(wt.)％、少于约4(wt.)％、少于约3(wt.)％、少于约2.5(wt.)％、少于约2(wt.)％、少于约1.5(wt.)％、少于约1(wt.)％、少于约0.9(wt.)％、少于约0.8(wt.)％、少于约0.7(wt.)％、少于约0.6(wt.)％、少于约0.5(wt.)％、少于约0.4(wt.)％、少于约0.3(wt.)％、少于约0.2(wt.)％、或少于约0.1(wt.)％的表面活性剂、分散剂及其组合。在具体实施方案中，组合物包含小于1(wt.)％的表面活性剂。在更具体实施方案中，组合物包含小于0.5(wt.)％的表面活性剂。在更具体实施方案中，组合物包含小于0.1(wt.)％的表面活性剂。在一些实施方案中，基本上不含表面活性剂和分散剂是指制剂含有不超过约10(wt.)％的表面活性剂、分散剂及其组合。在一些实施方案中，基本上不含活性剂和分散剂是指制剂含有不超过约10(wt.)％、不超过约9(wt.)％、不超过约8(wt.)％、不超过约7(wt.)％、不超过约6(wt.)％、不超过约5(wt.)％、不超过约4(wt.)％、不超过约3(wt.)％、不超过约2.5(wt.)％、不超过约2(wt.)％、不超过约1.5(wt.)％、不超过约1(wt.)％、不超过约0.9(wt.)％、不超过约0.8(wt.)％、不超过约0.7(wt.)％、不超过约0.6(wt.)％、不超过约0.5(wt.)％、不超过约0.4(wt.)％、不超过约0.3(wt.)％、不超过约0.2(wt.)％、或不超过约0.1(wt.)％的表面活性剂、分散剂及其组合。在一些实施方案中，“基本上不含表面活性剂和分散剂”表示制剂不含有任何表面活性剂、分散剂及其组合。在一些实施方案中，基本上不含表面活性剂和分散剂是指制剂不含表面活性剂、分散剂及其组合。
在一些实施方案中，本文所述的稳定的无水二硫化硒制剂包含二硫化硒在无水半固体基质中的分散体。在一些实施方案中，硫化硒分散在无水基质中以形成均匀分散体，而没有任何大的聚集体或颗粒团块。在一些实施方案中，将如本文所述的在无水半固体基质中的二硫化硒的均匀分散体局部施用至患者的眼睑缘用于治疗蠕形螨不会对患者的眼睛造成任何刺激。
二硫化硒分散体在无水半固体眼用基质中的化学稳定性和储存稳定性
在本文提供的公开内容之前，需要表面活性剂和各种助悬剂来稳定液体和半固体剂型中的二硫化硒悬浮液，并使其能够局部应用。在一些实施方案中，本文所述的稳定的无水二硫化硒制剂在不使用表面活性剂或助悬剂或分散剂的情况下出乎意料地稳定。
在一些实施方案中，本文所述的稳定的无水二硫化硒制剂在不添加表面活性剂、分散剂或助悬剂的情况下被物理稳定以防止聚集并被化学稳定以防止降解。
在一些实施方案中，制剂的稳定性在加速稳定性条件下、在约40℃和60℃之间的温度下在延长的储存期内进行测试。
眼用制剂的稳定性由在储存期间活性成分通过诸如水解、氧化等过程的化学降解程度来确定。
化学降解的特点是形成降解物
在一些实施方案中，本文所述的稳定无水二硫化硒制剂中降解物的总量在储存期间不随时间增加。在一些实施方案中，当制剂在加速稳定性条件下、在约40℃和60℃的温度下测试时，本文所述的稳定无水制剂中降解物的总量不增加，并且观察到的降解与市售SeS2药品相比更低。另一个实施方案提供了进一步包含少量二硫化硒降解物的组合物，并且其中降解物的量不增加超过组合物总重量的1％。
在一些实施方案中，本文所述的稳定无水二硫化硒制剂的化学稳定性归因于制剂的水含量降低。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水二硫化硒制剂的化学稳定性归因于制剂的无水性质。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水二硫化硒制剂的化学稳定性归因于在制剂中缺乏包含聚氧乙烯的稳定乳化剂和分散剂。
在一些实施方案中，药物制剂中的药物不稳定性通过制剂的物理外观、颜色、气味、味道或质地的变化来检测。在一些实施方案中，本文所述的稳定的无水二硫化硒制剂在升高的温度下在储存期间不表现出任何明显的颜色变化。在一些实施方案中，在约60℃的温度下储存期为两周。
稳定的无水二硫化硒制剂的熔点
在一些实施方案中，本文所述的稳定无水二硫化硒制剂具有约34℃至约50℃的熔化温度。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水二硫化硒制剂具有约34℃、约35℃、约36℃、约37℃、约38℃、约39℃、约40℃、约41℃、约42℃、约43℃、约44℃、约45℃、约46℃、约47℃、约48℃、约49℃或约50℃的熔化温度。在一些实施方案中，本文所述的稳定的无水二硫化硒制剂具有接近和高于眼睑边缘温度的熔化温度。在一些实施方案中，本文所述的稳定无水二硫化硒制剂的熔点提高了二硫化硒的生物利用度和功效。
包含二硫化硒在无水半固体眼用基质中的分散体的固体和半固体剂型组合物
在一些实施方案中，本文所述的稳定无水二硫化硒制剂是固体剂型如唇膏或棒状产品的一部分，其便于以与眼睑化妆品类似的方式施加和涂抹在眼睑缘上，而将极少量的药品直接精确地涂抹在眼睑边缘。
在一些实施方案中，施加到眼睑缘的药品的量为约1mg。在其他实施方案中，施加到眼睑缘的药品的量小于5mg、小于4mg、小于3mg或小于0.2mg。
在一些实施方案中，稳定的无水二硫化硒组合物包含合成或天然抗氧化剂，选自例如生育酚或维生素E、EDTA(乙二胺四乙酸酯)、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、谷胱甘肽、虾青素、叶黄素、番茄红素、没食子酸丙酯、迷迭香酸或抗坏血酸棕榈酸酯。
在一些实施方案中，本文所述的稳定无水二硫化硒制剂是半固体剂型如眼线或软膏产品的一部分，其便于以与眼睑化妆品类似的方式施加和涂抹在眼睑缘上，而将极少量的药品直接精确地涂抹在眼睑边缘。
术语和定义
除非上下文语境另有要求，否则本文所述的“一”、“一个”和“该”包括复数指代。因此，例如提及“一个试剂”包括多个这样的试剂，提及“该细胞”包括提及一种或多种细胞(或者多个细胞)以及本领域技术人员所知的同等物等。当范围在本发明中用于物理性质(例如分子量)或化学性质(例如化学式)时，所有范围的组合和子组合和其中的具体实施方案都包括在内。在提及数值或数值范围时，术语“约”是指提及的数值或数值范围是在实验可变范围内(或者在统计实验误差范围内)的近似值，因此该数值或者数值范围会在说明的数值或数值范围的1％到15％之间变化。术语“包括”(以及诸如“包含”或“含有”或“具有”等相关术语)不排除在其他某些实施方案中，例如，本文所述的物质、组合物、方法、过程等的任何组成的实施方案可以“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。
本文所用的术语“蠕形螨”或“蠕形螨侵染”是指蠕形螨虫或其存在。蠕形螨侵染可以发生在眼、眼周围组织(例如，眼睑、眼睑缘等)、眼睑的孔(例如，睫毛的毛囊、睑板腺等)或其任何组合之上和/或之内。蠕形螨可以是，例如，皮质蠕形螨或毛囊蠕形螨。蠕形螨侵染可包含至少一只螨虫、至少约2只螨虫、至少约5只螨虫、至少约10只螨虫、至少约50只螨虫、至少约100只螨虫、至少约500只螨虫、至少约1,000只螨虫、至少约5,000只螨虫、至少约10,000只螨虫或更多。蠕形螨可在个体身上和/或体内形成集落或集群。
本文所述的术语“眼用可接受的载体”是指在根据本发明的教导施加时，不会对眼睛导致明显刺激，且不会消除药物活性和其携带的药剂的性质。
眼用可接受的载体通常为无菌、基本上没有异物颗粒，并且pH值通常在5-8范围内。优选的pH值尽可能接近泪液的pH值(7.4)。例如，眼用可接受的载体是包括诸如等渗氯化钠或硼酸溶液在内的无菌等渗溶液。这样的载体通常为含有氯化钠或硼酸的水溶液。还可以使用磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液。
本文所述的术语“眼用安全”是指通常合适且安全地直接放置在眼睛上而不需要进行冲洗的药物组合物。眼用安全药物组合物通常具有与眼睛兼容的张力和pH值，并且包括根据ISO(国际标准化组织)标准和美国FDA(食品药品监督局)规定不具有细胞毒性的材料及其量。药物组合物应该是无菌的，因为在释放之前应在统计学上证明产品中微生物污染物的不存在达到此类产品所需的程度。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物是“眼用安全”的。
本文所述的术语“有效量”是指能够达成特定条件需要的量，例如增加睑板腺的脂质分泌、降低睑板腺分泌的脂质的熔点、或者降低睑板腺分泌的脂质的粘度。
本文所述的术语“治疗有效量”是指治疗有效的化合物或其药学上可接受的盐的量，该量能够有效治疗、预防、缓解、或者改善疾病症状。术语“治疗有效的化合物”是指能够有效治疗、预防、缓解、或者改善疾病症状的化合物。
本文所述的术语“基本上”或“实质性”通常是指相对于诸如实体的原始组成或状态等参考，为至少约60％或60％、约70％或70％、约75％或75％、约80％或80％、约85％或85％、约90％或90％、约95％或95％、约96％或96％、约97％或97％、约98％或98％、约99％或99％、或更高。因此，“基本上没有”表面活性剂的组合物是指有约60％或60％、约70％或70％、约75％或75％、约80％或80％、约85％或85％、约90％或90％、约95％或95％、约96％或96％、约97％或97％、约98％或98％、约99％或99％、或更高量的表面活性剂从组合物中移除。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐二者。本文所述的双重作用蠕形螨药剂中的任何一种的药学上可接受的盐包括任何和所有药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选药学上可接受的盐为药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱生物有效性和性质的那些盐，它们在生物学上或其他方面没有不良特性，并且是与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸反应形成的。还包括与诸如脂肪族一元和二元羧酸、苯基取代链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等有机酸反应形成的盐，并且该有机酸例如包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此示例性盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯盐、溴盐、碘盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、杏仁酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。另外还考虑到诸如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐等氨基酸盐(例如，参见Berge S.M.等人,"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。在某些实施方案中，根据本领域技术人员熟悉的方法和技术，通过让充分量的所需酸与游离碱接触以生成盐来制备碱性化合物的酸加成盐。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保留游离酸生物有效性和性质，且在生物学上或其他方面没有不良特性的盐。这些盐通常通过向游离酸中加入无机碱或有机碱制备。在某些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐是与诸如碱金属和碱土金属或者有机胺等金属或者胺类形成。从无机碱衍生的盐包括但不限于钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。从有机碱衍生的盐包括但不限于伯胺盐、仲胺盐、叔胺盐、包括自然形成的取代胺在内的取代胺盐、环胺盐和碱性离子交换树脂的盐，例如异丙胺盐、三甲胺盐、二乙胺盐、三乙胺盐、三丙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、2-二甲氨基乙醇盐、2-二乙氨基乙醇盐、二环己基胺盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、组氨酸盐、咖啡因盐、普鲁卡因盐、N,N-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、海巴青霉素盐、胆碱盐、甜菜碱盐、乙二胺盐、乙基二苯胺盐、N-葡甲胺盐、葡萄糖胺盐、葡甲胺盐、可可碱盐、嘌呤盐、哌嗪盐、哌啶盐、N-乙基六氢吡啶盐、聚酰胺树脂等。参阅Berge等人，出处同上。
本文所述的术语“巯基”是指-SH官能团。
本文所述的术语“硫醇基”是指-C-SH或R-SH基团，其中R是指链烷烃、烯烃、或者其他含碳原子基团。
本文所述的术语“二硫化物”是指一对交联的硫原子。
本文所述的术语“二硫键”是指一种共价键，通常由两个巯基耦合衍生，因此总体连接方式为-S-S-。这种连接也称为SS-键或者二硫桥。
本文所述的术语“眼用可接受的赋形剂”是指在根据本发明的教导施加时，不会对生物体的眼睛导致明显刺激且不会消除药物活性和其携带的药剂的性质的赋形剂。
本文所述的术语“角质溶解剂”以及/或者“角质软化剂”是指能够软化、破坏、溶解、溶化、或者疏通角质阻塞，或者防止形成角质阻塞的试剂。具体而言，术语“角质溶解剂”是指用于促进角质层的软化和溶解的试剂，而术语“角质软化剂”是指用于减少角质生成的试剂。
本文所述的术语“治疗”包括在长期或急性治疗情景下，减轻、缓解、降低、改善、消除、或者祛除与蠕形螨相关的症状。在一种实施方案中，治疗包括增加脂质产量。在一种实施方案中，治疗包括增加脂质分泌。在一种实施方案中，治疗包括降低分泌的脂质的粘度。
术语“重现”或者“减少复发”是指在长期治疗情景下，蠕形螨症状再次出现。
术语“开放”是指(至少部分程度上)清理阻塞的睑板腺导管或孔，以及/或者维持睑板腺导管或孔的畅通。
本文所述的术语“分散体”是指将颗粒物分散在不同组成和状态的连续相中的体系。分散体为固态分散体。
本文所述的术语“附聚物”、“聚集体”或“颗粒团块”是指颗粒集合。上述各术语含义相同，可以互换使用。
本文所述的术语“无水”是指组合物中水的重量百分比含量低于2％、水的重量百分比含量低于1％、或者完全不含水。
本文所述的术语“促进脂肪生成和脂质分泌的含二硫化硒(例如，二硫化硒(SeS2))药物或药剂”是指导致增加睑板腺细胞分化、增加睑板腺细胞增生、或者增加睑板腺分泌的脂质量、或者改变睑板腺脂质组成的含二硫化硒(例如，二硫化硒(SeS2))药物或药剂。
本文所述的术语“睑板腺脂质”是指睑板腺分泌的脂质。
术语“洗液”是指一种乳液剂型。这种剂型通常在皮肤上外用(美国药品食品监管局《药品命名规则》编号C-DRG-00201)。
术语“乳霜”是指一种乳状半固体剂型，通常含有>20％的水和挥发成分以及/或者<50％作为媒介物的烃类、蜡或多元醇。乳霜的粘度比洗液更高。这种剂型通常在皮肤上外用(美国药品食品监管局《药品命名规则》编号C-DRG-00201)。
术语“软膏”是指一种半固体剂型，通常含有＜20％的水和挥发成分以及/或者＞50％作为媒介物的烃类、蜡或多元醇。这种剂型通常在皮肤或黏膜上外用(美国药品食品监管局《药品命名规则》编号C-DRG-00201)。
术语“溶液”是指一种澄清、均匀的液体剂型，其含有一种或多种溶解在一种溶剂、或者多种可互溶溶剂的混合物中的化学物质(美国药品食品监管局《药品命名规则》编号C-DRG-00201)。
术语“悬浮液”是指一种不均匀的混合物，其中含有足够大、能够沉降的固体颗粒。
本文所述的术语“脂质衍生物”通常是指疏水性或两亲性分子，其包含至少一个巯基基团或至少一个二硫化物。术语“脂质衍生物”还指这样的疏水性或两亲性分子，其包含至少一个巯基基团和至少一个二硫化物。术语“脂质衍生物”还指多种脂质衍生物的组合和混合物。
术语“维持疗法”或“维持给药方案”是指针对诊断患有病症/疾病(例如，蠕形螨)的对象或患者的治疗计划，以便能将其健康状况维持在给定状态，例如缓解状态。
尽管本公开已经示出和描述了优选实施方案，但本领域技术人员应理解这些实施方案仅作为示例提供。本领域技术人员可以在不背离本发明的情况下，对其进行各种变更、修改和替换。应理解，在实施本公开时，可以采用本公开的实施方案的各种替代方案。
实施例
实施例1-药物组合物
制备不含任何表面活性剂的包含二硫化硒的药物组合物，以避免表面活性剂如月桂基硫酸钠(SLS)对眼睛的危害。该组合物是通过将二硫化硒(SeS2)与凡士林基质组合(并且在不存在表面作用剂的情况下)制备的。制备包含各种浓度的二硫化硒的组合物，例如0.1wt％、0.5wt％、1wt％、1.5wt％、2wt％和2.5wt％。
将如上所述制备的各种组合物施用于白化兔的眼睛或眼睑(例如其边缘)。使用各种治疗方案，例如基于施用频率(例如，每天一次、每天两次、每隔一天和每周一次)和施用体积(例如，每次施用<25μL、≤25μL或≥25μL)，将各种组合物施用于不同的群组。将缺乏二硫化硒的组合物施用于单独的群组以建立对照。
实施例2-动物安全性
对白化兔进行评估，将准确体积的组合物从装置(例如微量移液管)中排出并递送到兔的下眼睑。在一个示例中，体积约为约25μL(相当于20mg的重量)。每天对兔进行检查。
剂量体积25μL的2.5％SeS2施用于动物。在单次施加后48小时出现结膜发红和角膜染色的迹象(3只动物中1只)，并且在第二次施用后的第7天，全部3只动物出现结膜发红和角膜染色迹象(在每两周一次的方案或治疗中)。从第3天开始每天施加时，在6只动物中5只显示角膜染色，且到第7天所有动物都显示出角膜炎，包括眼睑发红和肿胀。在动物中仅用媒介物没有表现出这种效果。
这是令人惊讶的发现，因为假设是不含表面活性剂的SeS2制剂会解决这种报道的不利影响的发生。此外，虽然之前关于基于表面活性剂的制剂中的SeS2的报道显示对角膜有影响，但皮肤研究表明，在单次施加后，或在每天施用13周后，二硫化硒(1％)似乎对没有刺激兔的真皮，这超出了用洗发水媒介物(NDA 16-888)所见的结果。
因此，将5μL(相当于4mg)的减少剂量放置在兔的眼睑上。记录到该剂量与泪膜混合良好，驻留于眼睑表面，并混合到覆盖角膜的角膜前泪膜中，没有证据表明在任何测试浓度下观察到任何影响—最大浓度为2.5％。
实施例3：临床耐受性
将25μL(20mg)的含有2.5％SeS2和凡士林的组合物置于无眼病史的健康男性右眼下眼睑上时，证实了更高体积的潜在有害影响。约4小时后，报告疼痛，且临床检查发现角膜炎，伴有角膜中心暴露部分上的多个点状突起。将眼睛用润滑剂和局部NSAID治疗，角膜炎在48小时内消退。
总之，对于任何测试浓度(即，0.5％、1.0％或2.5％)或给药方案(即，每周两次或每天一次)，采用临床剂量体积5μL没有观察到临床或显微学发现。因此，只要将剂量体积限制在25μL以下，例如5μL，就可在眼睑缘上安全地使用治疗浓度的SeS2。
将本文所述的组合物，例如实施例1中所述的组合物施用至眼睑的内表面，该眼睑已被鉴定为处于蠕形螨的症状前或有蠕形螨症状。在施用(例如，单次和/或多次施用)后，再次进行本文所述的评估(例如，症状和体征)以确定状况的改善。
实施例4-临床研究
向三组患者给予0.1％、0.5％和1％剂量的SeS2，并提供了一个装置来帮助他们将精确(5μL)体积的SeS2软膏排出到涂抹器或他们的手指上。患者每周两次或每天一次使用软膏，持续3个月。在2018年9月10日到2018年10月19日之间9名患者被随机分配到第1组(0.1％)。0.1％的组合物每周两次或每天一次给药，且其被独立数据审查委员会(DRC)被认为是安全且耐受良好的。在2018年10月19日到2019年2月20日之间10名患者被随机分配到第2组(0.5％)。0.5％的组合物每周两次或每天一次给药，且其被独立数据审查委员会(DRC)被认为是安全且耐受良好的。在2019年3月13日到2019年7月29日之间9名患者被随机分配到第3组(1％)。1％的组合物每周两次或每天一次给药，且其被独立数据审查委员会(DRC)被认为是安全且耐受良好的。
实施例5-临床研究
在与实施例4的研究平行的情况下，对于七名健康对象，通过称量放置有4mg药品的拭子在施用前后的重量来计算实际施加在眼睑上的药物量。每个对象重复施加7到8次。在所有施加中，留在眼睑上的平均量(以施加在拭子上的重量与施加后留在拭子上的重量之间的差异计算)为2.23mg±0.91。
实施例6-采用1wt％SeS2浓度的兔研究
在对新西兰兔进行的一项研究中，每天一次对3只兔使用1wt％的浓度，持续长达8天。施加至下眼睑的总剂量为4mg。
在研究期间，有以下观察结果：
一只动物眯眼但没有眼科上的发现，一只动物有角膜染色，另一只动物有眼睑肿胀。
实施例7-采用0.5wt％至2.5wt％SeS2浓度的兔研究
在实施例6的后续研究中，对新西兰兔使用范围从0.5wt％到2.5wt％的浓度，每天一次到每周两次，持续28天。将剂量小心地施加于下眼睑，避免进入的药物在下穹窿中被截留。
在研究中进行的眼科观察比之前描述的长约4倍，结果表明相似或更高浓度以受控方式给予更安全。
实施例8-采用1wt％SeS2浓度的兔研究
在与实施例7的平行研究中，该方法用于兔，针对3位不同的技术人员，计算5次施用前后的药物量，并记录到以下测量值：
技术员#1：平均2.53mg±0.74
技术员#2：平均2.18mg±0.32
技术员#3：平均2.24mg±0.38
鉴于SeS2的颗粒分散在软膏中并且不会像溶解在溶液中的颗粒那样整体扩散，因此皮肤施加(例如眼睑上)意味着只有那些位于表面并与皮肤接触的颗粒能够发挥它们在目标细胞上的活性。
因此，重要的是能够施加薄层，一方面覆盖睑缘以允许药物产生活性，同时避免会产生安全问题的误入。
实施例9-施加至下眼睑缘
我们进行了一项实验，以确定在确保睑缘被很好地覆盖的同时可以施加在睑缘上的最小量。测试了两只眼睛。
使用精度为0.1mg的分析秤。校准该秤并测量拭子的重量。从管中取出一条黑色的凡士林基软膏，其中一小部分放在拭子的端头上。然后再次对拭子称重以确定放置在拭子上的药品的总重量。
然后对象拿起拭子并使用它将软膏涂抹在下睑缘上。
结果通过计算留在睑缘上的药品重量并评估药品在整个睑缘上的可分离性来衡量。
足以完全覆盖下眼睑睑板腺的最小剂量为0.3(约0.3微升)和0.4mg(约0.4微升)，分别如图2和图3所示。
实施例9-睫毛研究
毛囊蠕形螨侵染眼睑缘是睑缘炎的已知危险因素。SeS2产品用于治疗睑缘炎和蠕形螨睑缘炎的历史脱标签使用表明，SeS2证明可在临床上用于根除蠕形螨睑缘炎。SeS2的抗蠕形螨特性的体外评估旨在作为进行这一确认的第一步。
该研究包括来自在访视时18岁或以上、有蠕形螨睑缘炎史且眼睑上毛囊蠕形螨呈阳性、伴有圆柱形眼皮屑(眼睑蠕形螨侵染的特征性发现)的患者的睫毛。这些患者是在纽约长岛的长岛眼科咨询(Ophthalmic Consultants of Long Island,OCLI)办公室招募的(首席调查员：Henry D.Perry,Jose Quintero)。
测试了两种不同的SeS2制剂：A.AZR-MD-001：半固体软膏制剂，含有在100％凡士林中的SeS2作为活性成分，和b.SeS2在羧甲基纤维素[CMC]中的悬浮液。每种制剂在四种不同浓度(0.1％、0.5％、1％、4％)下进行测试。100％茶树油用作杀死蠕形螨的阳性对照，而0.9％[BSS]平衡盐溶液用作阴性对照。Azura制剂的媒介物，凡士林100％和CMC 1.5％也进行了测试。如表1中所述，总共测试了6组。
表1
Figure BDA0003728087900000521
从脱落的阳性睫毛(每个眼睑一根睫毛)中取出活的毛囊蠕形螨，并使用光小孢子对蠕形螨虫进行计数，然后随机分配到不同的处理中。
阳性睫毛由螨虫腿的旋转运动定义，如通过在细胞学载玻片上的直接显微镜观察所注意到的。
每个治疗组由5根睫毛组成，每根睫毛有3-5只螨虫。
使用微量移液管将30微升体积的每个测试项分配到阳性睫毛上，以确保有机体被所选测试项目完全覆盖。对于半固体药物测试项，使用尺子分配20毫米的长度(相当于30微升的重量)。
活力评估在应用治疗时开始，每5分钟一次，持续30秒，直到旋转运动停止后经过至多150分钟的时间间隔。由于睫毛最多可包含6个生物体，因此调查人员记录了睫毛上存在的每种蠕形螨的时间、行为和停止运动(如果适用)。
研究结果总结在表2中。
测试系统的有效性由阴性[BSS]和阳性对照[茶树油]的预期结果证明：BSS对蠕形螨没有杀伤作用，而阳性对照100％杀死(11/11)。
Azura制剂的媒介物，凡士林100％和CMC 1.5％既没有蠕形螨杀伤作用，也不影响螨虫的临床行为。
在所有Azura SeS2基制剂(基于凡士林和CMC)和所有浓度(0.1％、0.5％、1％、4％)下，观察到在用SeS2治疗后螨虫离开睫毛并从睫毛向表面移动的高度独特的、意想不到的现象。
在CMC或凡士林中0.1％、0.5％和1％的SeS2均未观察到SeS2的杀伤作用；然而，在4％的最高浓度下，凡士林和CMC中的SeS2导致蠕形螨虫死亡，比率分别为10％和约36.4％。
表2
Figure BDA0003728087900000531
在该体外研究中证实了SeS2的抗蠕形螨特性。
SeS2 4％导致螨虫死亡。在CMC媒介物中造成的死亡率高于凡士林媒介物。差异可以用两个因素来解释：1.在悬浮液中而不是在稠厚凡士林中时，螨虫对API的暴露更高，2.凡士林本身由于其稠厚的性质固化了对螨虫的观察，这导致螨虫的能见度较低。
针对SeS2最有趣、出乎意料的观察结果是螨虫离开睫毛并移动远离睫毛，这表明二硫化硒对蠕形螨的驱除特性。在所有SeS2制剂中都观察到了驱除性，即使在低浓度的二硫化硒下；这强烈提示SeS2可在临床上对蠕形螨睑缘炎有效，因为它可以驱除螨虫并导致它们从睫毛上移回面部皮肤上的原处。SeS2很有可能从一开始就阻止蠕形螨迁移到睫毛上。因此，临床阳性结果可能不需要杀死螨虫。如本文所公开的，SeS2经报告可以驱除螨虫，因此代表了一种新的应用。在驱除螨虫的有效浓度下，SeS2对人和环境均无毒。

Claims (89)

1.一种用于治疗有需要的个体的眼内或眼周的蠕形螨(例如，其侵染)或其病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的药物组合物施用于所述个体的眼表、周围眼组织或其组合；所述药物组合物包括治疗有效量的二硫化硒(SeS2)；所述药物组合物包括处于治疗有效浓度的所述治疗有效量的SeS2，所述治疗有效浓度为约0.1wt％至约5wt％(例如，约0.1wt％至约2.5wt％)的SeS2；并且所述药物组合物的施用体积为小于25微升(μL)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效浓度为约0.5wt％至约1.0wt％的SeS2。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用体积为约10μL或更小(例如，0.2μL至约10μL)。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述施用体积为约5μL。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述SeS2的治疗有效浓度为约0.1wt％至约2.5wt％(例如，“抑制(或驱除)浓度”，如用于驱除蠕形螨或抑制蠕形螨的过度生长)或约2.5wt％至约5wt％(例如，“减虫浓度”，如用于减少蠕形螨种群或杀死蠕形螨)。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为半固体。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为软膏。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为乳霜。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为凝胶或洗剂。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为溶液、悬浮液或乳液。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括纳米颗粒、微粒或脂质体。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用体积为约0.3μL至约20μL。
13.根据权利要求7所述的方法，其中所述软膏包括凡士林。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中使用递送小于25μL体积的装置提供所述药物组合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述装置递送约3微升的体积。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被施用到所述个体的眼睑、所述个体的睫毛或其组合。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述药物组合物被递送到所述眼睑的睑缘。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述药物组合物由接受所述药物组合物治疗的所述个体施用。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述个体使用涂药器施加所述药物组合物。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述眼内或眼周疾病或病症为蠕形螨虫(例如，皮脂蠕形螨、毛囊蠕形螨等)；或者由其引起。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述眼内或眼周疾病或病症与睑缘炎(例如，前睑缘炎、后睑缘炎、眼红斑痤疮、睑结膜炎等)相关。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物不会导致实质性角膜炎、角膜结膜炎或其组合。
23.一种用于治疗有需要个体的眼内或眼周的蠕形螨或其病症的方法，所述方法包括在给药方案中向所述个体的眼表、周围眼组织或其组合施用治疗有效量的药物组合物；所述药物组合物包括治疗有效量的二硫化硒(SeS2)；所述药物组合物包含处于治疗有效浓度的所述治疗有效量的SeS2，所述治疗有效浓度为约0.1wt％至约2.5wt％；并且在所述给药方案的每次施用期间，所述药物组合物的施用体积小于约25微升(μL)。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述给药方案包括至少第一次和至少第二次施用所述药物组合物(例如，其中所述第一次是减虫(或杀死)浓度的组合物，且所述第二次是抑制(或驱除)浓度的组合物)。
25.根据权利要求24所述的方法，其中至少所述第二次在至少所述第一次之后，例如相隔至少6小时、至少12小时、至少24小时或更长。
26.根据权利要求23-25中任一项所述的方法，其中所述给药方案包括至少每周一次施用所述药物组合物，持续至少两次施用(例如，至少3次施用、至少4次或以上施用)。
27.根据权利要求23-26中任一项所述的方法，其中所述给药方案为每周两次。
28.根据权利要求23-26中任一项所述的方法，其中所述给药方案为每天一次。
29.根据权利要求23-28中任一项所述的方法，其中所述药物组合物中SeS2的所述治疗有效浓度为约0.5wt％至约1.0wt％。
30.根据权利要求23-29中任一项所述的方法，其中所述施用体积为约10μL或更小。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述施用体积为约5μL。
32.根据权利要求23-31中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量包括约4mg的SeS2。
33.根据权利要求23-32中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为半固体。
34.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为软膏。
35.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为乳霜。
36.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为凝胶或洗剂。
37.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为溶液、悬浮液或乳液。
38.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为纳米颗粒、微粒或脂质体。
39.根据权利要求34所述的方法，其中所述软膏包括凡士林。
40.根据权利要求34或39中任一项所述的方法，其中使用递送小于25μL体积的装置提供所述软膏。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述装置递送约5μL的体积。
42.根据权利要求23-41中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被施用到所述个体的眼睑、所述个体的睫毛或其组合。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述药物组合物被递送到所述眼睑的睑缘。
44.根据权利要求42所述的方法，其中所述药物组合物由接受所述药物组合物治疗的所述个体施用。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述个体使用涂药器施加所述药物组合物。
46.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述眼内或眼周疾病或病症为蠕形螨虫(例如，皮脂蠕形螨、毛囊蠕形螨等)；或者由其引起。
47.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述眼内或眼周疾病或病症与睑缘炎(例如，前睑缘炎、后睑缘炎、眼红斑痤疮、睑结膜炎等)相关。
48.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物不会导致实质性角膜炎、角膜结膜炎或其组合。
49.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物不包含表面活性剂。
50.一种药物组合物，其包含治疗有效量的二硫化硒(SeS2)，所述药物组合物包含处于治疗有效浓度的所述治疗有效量的SeS2，所述治疗有效浓度为约0.1wt％至约5wt％(例如，约0.1wt％至约2.5wt％)的SeS2，其中所述药物组合物包含小于25微升(μL)的体积(例如，剂量)。
51.根据权利要求50所述的药物组合物，其中所述药物组合物不包含表面活性剂。
52.根据权利要求50-51中任一项所述的药物组合物，其中所述治疗有效浓度为约0.5wt％至约1.0wt％的SeS2。
53.根据权利要求50-52中任一项所述的药物组合物，其中所述施用体积为约10μL或更小。
54.根据权利要求53所述的药物组合物，其中所述施用体积为约5μL。
55.根据权利要求50-54中任一项所述的药物组合物，其中所述SeS2的治疗有效量为约4mg。
56.根据权利要求50-54中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物为半固体。
57.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为软膏。
58.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为乳霜。
59.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为凝胶或洗剂。
60.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为溶液、悬浮液或乳液。
61.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为纳米颗粒、微粒或脂质体。
62.根据权利要求57所述的药物组合物，其中所述软膏包括凡士林。
63.根据权利要求57或62中任一项所述的药物组合物，其中使用递送小于25μL体积的装置提供所述软膏。
64.根据权利要求63所述的药物组合物，其中所述装置递送约5μL的体积。
65.根据权利要求50-64中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是眼用安全的。
66.根据权利要求50-65中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物不会导致实质性角膜炎、角膜结膜炎或其组合。
67.一种用于治疗有需要的个体的睫状区中的细菌感染的方法，所述方法包括将治疗有效量的二硫化硒(SeS2)施用于所述个体的被细菌感染的睫状区。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述睫状区存在于所述个体的一根或多根睫毛上或周围。
69.根据权利要求67或68中任一项所述的方法，其中所述睫状区包含一个或多个活的和/或死的蠕形螨。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述被细菌感染的睫状区的细菌位于活的和/或死的蠕形螨与睫毛之间的空间中。
71.根据权利要求67-70中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的SeS2在包含治疗有效浓度的SeS2的药物组合物中施用，所述治疗有效浓度为约0.1wt％至约2.5wt％的SeS2；并且所述药物组合物的施用体积小于25微升(μL)。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述治疗有效浓度包括约0.5wt％至约1.0wt％的SeS2。
73.根据权利要求71-72中任一项所述的方法，其中所述施用体积为约10μL或更小。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述施用体积为约5μL。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述治疗有效量为约4mg。
76.根据权利要求71-75中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为半固体。
77.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为软膏。
78.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为乳霜。
79.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为凝胶或洗剂。
80.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为溶液、悬浮液或乳液。
81.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为纳米颗粒、微粒或脂质体。
82.根据权利要求77所述的方法，其中所述软膏包括凡士林。
83.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中使用递送小于25μL体积的装置提供所述药物组合物。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述装置递送约5μL的体积。
85.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被施用到所述个体的眼睑、所述个体的睫毛或其组合。
86.根据任一权利要求所述的方法，其中所述药物组合物被递送到所述眼睑的睑缘。
87.根据权利要求71-86中任一项所述的方法，其中所述药物组合物由接受所述药物组合物治疗的所述个体施用。
88.根据权利要求87所述的方法，其中所述个体使用涂药器施加所述药物组合物。
89.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物不会导致实质性角膜炎、角膜结膜炎或其组合。
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