KR20210053877A - 미토콘드리아 기능장애를 치료하는 방법 - Google Patents

미토콘드리아 기능장애를 치료하는 방법 Download PDF

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샤나 이. 매코맥
자라주엘라 졸키플리-커닝햄
나이젤 엘. 웨브
에릭 씨. 위안
앤서니 더블유. 포드-허친슨
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Abstract

본 발명은 대상체에서 미토콘드리아 기능장애 또는 미토콘드리아성 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함하는, 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 대상체에서 상기 치료 또는 예방 이전에 및 이들과 조합하여 유전성 미토콘드리아성 질환을 진단하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 복합 측정을 사용하여 미토콘드리아 기능장애 또는 미토콘드리아성 질환에 걸린 대상체를 평가 및 관리하는 방법에 관한 것이다.

Description

미토콘드리아 기능장애를 치료하는 방법
본원에서는, 대상체에서 미토콘드리아 기능장애 또는 미토콘드리아성 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함하는, 방법이 개시된다. 또한, 본원에서는 대상체에서 상기 치료 또는 예방 이전에 및 이들과 조합하여 유전성 미토콘드리아성 질환을 진단하는 방법이 개시된다. 또한, 본원에서는 미토콘드리아 기능장애 또는 미토콘드리아성 질환에 걸린 환자를 관리하고, 둘 이상의 하위-장비로부터의 결과를 조합한 복합 측정을 사용하여 치료적 시술에 대한 이들의 반응을 평가하는 방법이 개시된다. 또한, 본원에서는 상기 복합 측정을 전산화하는 방법이 개시된다. 본원에서는 추가로, 미토콘드리아 기능장애 또는 미토콘드리아성 질환에 걸린 인간 대상체를 진단 및 치료하고, 복합 측정을 사용하여 이들의 반응을 평가하는 통합된 방법이 개시된다.
원발성 미토콘드리아성 질환은 세포성 에너지를 생성하는 능력을 손상시키는 유전성 병태의 비균일한 군을 포함한다. Kremer et al., Mitochondrial Disease Genetics in Diagnosis and Management of Mitochondrial Disorders; Mancuso and Klopstock (Eds); Springer 2019; pp 41-62. 질환은 매우 다양하지만 종종 다수의 전신 소견의 점진적 배열로 4,300명 중 적어도 1명 개인을 침범한다. Gorman et al., Ann. Neurol. 2015; 77: 753-9. 중증 소견이 많으면 유의한 유병율 및 사망율을 견인할 수 있다. 이환된 아동에 관한 두 가지 연구에서 아동기 동안 각각 35% 및 36%의 사망율을 관찰하였다. Scaglia et al., Pediatrics. 2004; 114: 925-31. Verity et al., Dev. Med. Child Neurol. 2010; 52: 434-40. 캘리포니아에서 2007년 내지 2011년 기간의 모든 민간인 입원의 장기간 연구에서, 미토콘드리아성 질환에 대해 적어도 한 번 입원한 모든 참가자 중 9.9% (성인 9%, 아동 10%)는 추적 연구 5년 동안 병원에서 사망하였다. McCormack et al., Mol. Genet. Metab. 2017; 121(2): 119-126. 내재하는 질환 과정에 대한 증명된 치료 옵션은 전혀 없다. Pfeffer et al., Nat. Rev. Neurol. 2013; 9: 474-81.
전임상 연구는 프로부콜 (probucol)이 원발성 미토콘드리아성 질환에 걸린 개인에서 치료제로서 조사될 잠재력을 갖을 수 있을 것으로 보여주었다. Zhang et al., Mol. Genet. Metab. 2010; 99(3): 309-18. Falk et al., EMBO Mol. Med. 2011; 3(7): 410-27. Peng et al., Hum. Mol. Genet. 2015; 24(17): 4829-47. Byrnes et al., Neurochem. Int. 2018; 117: 23-34. 프로부콜은 고지질혈증의 치료에 대한 안전성 및 효능 프로파일이 알려져 왔으나, 이의 안전성 및 효능이 미토콘드리아성 질환에 걸린 환자에서 확립되지 않았다. Yamashita et al., Curr. Opin. Lipidol. 2015; 26(4): 304-16. 현재까지 미토콘드리아성 질환에 걸린 환자를 치료할 유의하고 미충족된 의학적 필요성이 있다. Gorman et al., Nat. Rev. Dis. Prim. 2016; 2: 16080. 개시된 방법은 이러한 및 다른 중요한 필요성에 관한 것이다.
인간에서 보고된 임상 연구의 대부분은 지질 관리 및 관련 심혈관 적용을 위한 정제 제형물의 경구 투여를 채용하고 있다. Yamashita et al., Curr. Opin. Lipidol. 2015; 26(4): 304-16. 인간에서 프로부콜의 액체 제형물의 지질 감소를 위한 용도가 보고되어 왔다. 국제특허출원 제 WO9210996호. 프로부콜은 또한 스텐트를 코팅하여 재협착을 방지하는데 채용되었다. Kim et al. Catheterization and Cardiovascular Interventions 2002; 57(4): 424-8.
미토콘드리아성 질환은 전형적으로 다수의 장기에 영향을 준다. 예를 들면, 위창자 (GI) 발병 및 영양 결핍이 공통적이다. GI 발병은 미토콘드리아성 질환에 걸린 소아 환자 중 29% (Debray et al., Pediatrics. 2007; 119(4): 722-33) 내지 48% (Skladal et al., Clin. Pediatr. 2003; 42(8): 703-10)에서 보고되었다. 주요한 GI 증상은 지속적인 구토, 성장 부진 및 연하 장애를 포함할 수 있다. 연하 곤란은 빈번하게 충분한 경구 음식 섭취를 방해하고, 흡인 또는 흉부 감염을 유도할 수 있다. Kisler et al., Dev. Med. Child. Neurol. 2010; 52(5): 422-33. 미토콘드리아성 질환에 걸린 성인 환자 중 48%는 연하 작용의 문제를 경험한다. Read et al., Int. J. Lan. Commun. Disord. 2012; 47: 106-11.
장내관 영양법은 이러한 신경학적 증상이 있는 일부 환자에게 처방된다. Braegger et al., J Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010년 7월; 51(1): 110-22. 코위관 영양법은 최대 수 개월 동안 시행가능하고, 급식 문제가 지속되면 위절개술이 적당한 옵션이다. 연구에서 위절개술이 신경발달 질환을 갖는 소아 환자에게 임상적 진행 및 삶의 질의 견지에서 유익한 것으로 보여준다. Kisler et al., Dev. Med. Child. Neurol. 2010; 52(5): 422-33. 소아 미토콘드리아성 질환 환자의 연구에서, 대다수의 환자는 장내관 영양법을 요구하는 GI 증상을 겪고 있었고, 입식도 연하장애가 가장 공통적인, 명확하게 81%의 환자에서의 적응증이다. Choi and Lee, Scientific Reports 2017; 7: 16909.
미토콘드리아성 질환의 중증 임상 결과는 경구 정제의 투여를 빈번하게 억제하거나 방지하는 것이다. 결과적으로, 개시된 프로부콜의 액체 제형물은 중요한 의학적 사용을 제공할 것이고, 코위관, 위절개술 또는 공장절개술을 통한 투여에 의한 프로부콜로 치료될 수 있는 미토콘드리아성 질환에 걸린 환자의 수를 증가시킬 것이다. 또한, 프로부콜의 액체 제형물은 용량 계산 및 투여 방법 모두가 어려운 체중 범위가 광범위한 신생아를 포함하는 소아 환자에게 더욱 정확하고 편리한 투약을 가능하게 한다.
눈은 미토콘드리아성 질환에서 가장 빈번하게 침범되는 장기 중 하나이고, 안구외 눈 근육, 올림근, 렌즈, 망막 또는 안구 신경이 다양하게 관여할 수 있는 엄청난 영향을 미친다. Haas et al., Pediatrics. 2007; 120(6): 1326-33. 많은 원발성 미토콘드리아성 질환이 안과적 발병을 갖는다. 미토콘드리아성 장애에서 관찰되는 가장 공통적인 4가지 눈신경 이상은 다음과 같다: (i) 레버의 유전성 안구 신경병증와 같은 양측 안구 신경병증 (LHON); Fraser et al., Surv. Ophthalmol. 2010; 55(4): 299-334; (ii) 만성 진행성 외부 안구마비 (CPEO)와 같이, 케안스-세이어 증후군 (KSS)를 포함하는 안구마비 및 안검하수; Gronlund et al., Br. J. Ophthalmol. 2010; 94(1): 121-127; (iii) 미토콘드리아성 뇌병증, 젖산증 및 뇌졸증 유사 삽화 (MELAS), 불균일 적색 섬유가 있는 근간대 경련 (MERRF), 신경성 허약, 실조증 및 색소성 망막염 (NARP), 라이 증후군, CPEO 및 KSS와 같은 색소성 망막병증; Gronlund et al., Br. J. Ophthalmol. 2010; 94(1): 121-127; 그리고 (iv) MELAS, CPEO와 같은 시신경 역교차부 실명, 안검하수와 관련된 안구외 근육 운동을 손상시키는, 미토콘드리아성 근병증의 가장 공통적인 안구 소견인 복합 장애; Schoser and Pongratz, Strabismus. 2006; 14(2): 107-13. LHON은 수일 내지 수개월의 기간 동안 연속적인 방식으로 양쪽 눈의 급성 및 무통증 중앙부 실명을 특징으로 한다.
명확한 미토콘드리아 기원을 갖는 것으로 전통적으로 고려되지 않았던 특정 안과 질환이 부분적으로 미토콘드리아 기능의 손상, 산화적 스트레스 증가 및 세포사멸 증가로부터 유발되는 것이라는 인식이 증가하고 있다. Schrier and Falk, Curr. Opin. Ophthalmol. 2011; 22(5): 325-331. 높은 에너지 요구 기관으로서, 눈은 특히 미토콘드리아 손상 결과에 취약하다. Jarrett et al., Ophthalmic Res. 2010; 44(3): 179-90. 미토콘드리아 기능부전이 관여하는 눈 장애는 당뇨성 망막병증 및 노화 관련 황반 변성 (AMD)을 포함한다. Mohammad et al., Lab. Invest. 2010;90(9): 1365-1372). Kenney et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010; 51(8): 4289-4297.
안과 병태에 대한 프로부콜의 국소적 병소 투여는 전신적 투여와 비교하여 특정 장점을 제공한다. 점안액은 눈에 더 많은 국소 용량을 직접 전달할 수 있고, 뇌-혈관 장벽을 통한 프로부콜의 운반과 관련하여 전신적 투여의 어려움을 경감시킬 수 있다. 프로부콜은 비교적 물-불용성이고, 우선적으로 고지방 조직에 흡수되는, 임상적으로 적절한 눈의 성분에 의해 흡수가 증진될 수 있는 성질로 알려져 있다.
프로부콜은 물에서 비교적 불용성이다. 헨들러 등은 상이한 유형의 제형물을 생성하기 위하여 프로부콜의 물-가용성 포스페이트 에스테르를 기술하고 있다. 국제특허출원 제 WO 9924400호. 청구범위는 이러한 물-가용성 제형물을 산화적 손상을 치료하는데 사용하는 것을 설명하고 있다. 산화적 스트레스가 특정 미토콘드리아성 질환을 포함하는 많은 생리적 병태에 의해 유발되지만, 이 연구는 임의의 내재하는 미토콘드리아성 질환을 치료하는 프로부콜의 물-가용성 포스페이트 에스테르의 용도는 기술하지 않는다.
요시타가는 프로부콜 또는 이의 염 또는 용매 화합물을 포함하는 새로운 항당뇨 치료 및 예방 의약을 제안하였다. 일본 특허출원 제 JP 2000319441A호. 본 발명은 산화적 스트레스로부터 췌장 베타-세포를 보호함으로써 당뇨병을 예방하는 프로부콜의 용도를 설명한다. 미토콘드리아성 질환에 걸린 일부 환자가 당뇨를 경험하는 한편, 이 병태는 단지 미토콘드리아 기능장애의 수많은 소견 중 하나이다. 본 연구에서, 프로부콜은 췌장 베타-세포를 단독으로 표적하는 것으로 제안되었으며, 따라서 다중-장기 또는 광범위 스펙트럼 치료제로서는 제안되지 않고 있다. 프로부콜은 당뇨병의 예방제로서 제시되지만, 내재하는 미토콘드리아성 질환 또는 이의 다른 증상의 치료제로서는 아니다.
미토콘드리아로부터의 사이토크롬 c의 방출을 조정하여 세포 사멸을 억제하기 위한 방법 및 화합물의 조합은 환자에게 달리 치료를 위한 처방이 없는 장애를 예방하고 치료하는 수단으로서 기술되었다 (즉, 특히 증상적 미토콘드리아성 질환에 걸린 환자는 제외시킴). 국제특허출원 제 WO 2007114948호. 세포 사멸 관련 장애의 치료에서 사이토크롬 c 방출을 저해하는 것으로 청구된 수많은 화합물 중 하나가 프로부콜이었다. 일부 세포 사멸 관련 장애가 미토콘드리아 기능장애를 초래하지만, 미토콘드리아성 질환의 40개 분류 중 (www.umdf.org/types) 4개의 유형만이 미토콘드리아 사이토크롬 c 산화효소 결핍을 갖는 것으로서 분류된다: 비악성 영유아 미토콘드리아 유형, 프랑스-캐나다 유형, 영유아 미토콘드리아 근병증 유형 및 라이 증후군. 따라서, 세포 사멸 또는 사이토크롬 c 산화효소 결핍 모두가 내재하는 미토콘드리아성 질환을 정의하지는 못한다.
치료제를 물-가용성 미셀을 형성하여 미토콘드리아로 전달할 수 있는 이중분지된 펩티드를 포함하는 거대분자 구조가 기술되었다. 국제특허출원 제 WO 2019055988호.
멜라닌화된 카테콜라민 뉴런의 세포성 호흡을 증가시키기 위한 조성물 및 방법이 기술되어 왔으며, 선조체 흑질 변성을 특징으로 하는 파킨슨병 및 관련 병태의 증상을 경감시키거나, 증상의 출현 및/또는 진행을 중단시키는 방법이 기술되었다. 미국 특허출원 제 20020198231호.
(1-페닐-2-헤테로아릴)에틸-구아니딘 화합물 및 이의 염은 미토콘드리아 F1F0 ATP 가수분해효소 활성의 저해제로서 기술되었다. 미국 특허 제 6,916,813호.
폴리아민을 후천성 미토콘드리아 손상 및 유전성 미토콘드리아 결함에 의해 유발된 퇴화성 질환을 치료하는데 사용하는 방법이 기술되어 왔다. 미국 특허출원 제 20030013772호.
프로부콜은 미토콘드리아 기능장애에 의해 유발된 질환의 예방 또는 치료를 위해 피롤로퀴놀린 및 코엔자임 Q를 포함하는 미토콘드리아 활성인자와 조합하여 사용되는 많은 잠재적인 항산화제 중 하나로서 기술되어 왔다. 미국 특허출원 제 20070259908호.
본 발명은 미토콘드리아 기능장애에 의해 유발되는 질환에 걸린 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 미토콘드리아 기능을 유지 또는 개선하도록 프로부콜의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 미토콘드리아 기능장애의 진단은 전적으로 또는 부분적으로 대상체 DNA에서 적어도 하나의 돌연변이 또는 변이체의 존재를 기반으로 한다. 또한, 본 발명은 미토콘드리아 기능장애에 의해 유발되는 질환에 걸린 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, (a) 인간 대상체로부터 생물학적 시료를 획득하는 단계; (b) 상기 시료로부터의 DNA에서 미토콘드리아 기능장애와 관련된 적어도 하나의 돌연변이 또는 변이체의 존재를 검출하는 단계; 및 (c) 미토콘드리아 기능장애와 관련된 상기 DNA 돌연변이 또는 변이체를 갖는 인간 대상체에게 미토콘드리아 기능을 유지 또는 개선하도록 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 인간 대상체는 상염색체 우성 눈 위축증 (ADOA); 베타-산화 결함; 카르니틴 결핍; 카르니틴-아실-카르니틴 결핍; 만성 진행성 외부 안구마비 증후군 (CPEO); 코엔자임 Q10 결핍; 복합체 I 결핍 (NADH 탈수소효소 결핍); 복합체 Ⅱ 결핍 (숙시네이트 탈수소효소 결핍); 복합체 Ⅲ 결핍 (유비퀴논-사이토크롬 c 산화환원효소 결핍); 복합체 Ⅳ 결핍 (사이토크롬 c 산화효소 결핍 또는 COX 결핍); 복합체 Ⅴ 결핍 (ATP 합성효소 결핍); 다발성 호흡 회로 복합체 결핍; 카르니틴 팔미토일 전이효소 (CPT) I 결핍; CPT Ⅱ 결핍; 당뇨병 및 난청 (DAD); 크레아틴 결핍 증후군; 프리드리히 운동실조 (FA); 케안스-세이어 증후군 (KSS); 젖산증; 레버 유전성 안구 신경병증 (LHON); 라이 증후군 (라이병); 치명적 영유아 심근병증 (LIC 또는 바르트 증후군); 백질 디스트로피; 뇌간과 척수 발병 및 락테이트 상승이 있는 백질 뇌병증 (LBSL); 긴 사슬 아실-CoA 탈수소효소 결핍 (LCAD); 긴 사슬 3-하이드록시아실-CoA 탈수소효소 결핍 (LCHAD); 루프트병; 중간 사슬 아실-CoA 탈수소효소 결핍 (MCAD); 미토콘드리아성 세포병증; 미토콘드리아 DNA 고갈: 미토콘드리아 DNA 결실(들); 미토콘드리아성 뇌병증; 미토콘드리아성 근병증 (MM); 미토콘드리아성 근병증, 뇌근병증, 젖산증, 뇌졸중 유사 증후군 (MELAS); 미토콘드리아 엔오일 CoA 환원효소 단백질 관련 신경퇴화 (MEPAN); 미토콘드리아성 신경위창자 뇌근병증 (MNGIE); 미토콘드리아성 열성 운동실조 증후군 (MIRAS); 다발성 아실-CoA 탈수소효소 결핍 (MAD 또는 제 Ⅱ형 글루탐산뇨증); 불균일 적색 섬유가 있는 근간대 경련 (MERRF); 신경병증, 운동실조 및 색소성 망막염 (NARP); 피어슨 증후군; POLG 돌연변이; 진행성 영유아 폴리오디스트로피 (알퍼스병); 안검하수; 피루베이트 카르복실라제 결핍 (PCD); 피루베이트 탈수소효소 복합체 결핍 (PDCD 또는 PDH); 짧은 사슬 아실-CoA 탈수소효소 결핍 (SCAD); 짧은 사슬 3-하이드록시아실-CoA 탈수소효소 결핍 (SCHAD); 및 매우 긴 사슬 아실-CoA 탈수소효소 결핍 (VLCAD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 미토콘드리아성 질환을 갖는다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 돌연변이 또는 변이체는 MT-ATP6, MT-ATP8, MT-CO1, MT-CO2, MT-CO3, MT-CYB, MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND5, MT-ND6, MT-RNR1, MT-RNR2, MT-TA, MT-TC, MT-TE, MT-TF, MT-TH, MT-TI, MT-TK, MT-TL1, MT-TL2, MT-TM, MT-TN, MT-TQ, MT-TS1, MT-TS2, MT-TV 및 MT-TW로 이루어진 군으로부터 선택되는 미토콘드리아 DNA 인코딩된 유전자에 있다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 돌연변이 또는 변이체는 AARS2, ABCC8, ACAD9, ACADM, ACADS, ACADVL, ACAT1, ACO2, ADCK3, ADRB2, ADRB3, AFG3L2, AGK, AGRP, AIFM1, AK2, AKT2, ALDH2, AMT, APOPT1, ATP5A1, ATP5E, ATP5F1A, ATP5F1D, ATP5F1E, ATPAF2, AUH, BCS1L, BOLA3, C10orf2, C12orf65, C19orf12, C1QBP, CAPN10, CARS2, CARTPT, CDH23, CDKAL1, CHCHD10, CHKB, CISD2, CLRN1, COA5, COA7, COQ2, COQ4, COQ6, COQ7, COQ8A, COQ9, COX10, COX14, COX15, COX20, COX6B1, COX8A, CPS1, CPT1A, CPT2, CYC1, DARS2, DFNB31, DGUOK, DLAT, DNA2, DNAJC19, DNM1L, EARS2, ECHS1, ELAC2, ENPP1, ETFA, ETFB, ETFDH, ETHE1, FARS2, FASTKD2, FBXL4, FOXRED1, FXN, GATM, GCGR, GCK, GCSH, GFER, GFM1, GHRL, GJB2, GJB3, GJB6, GLDC, GPD2, GPR98, GTPBP3, HADH, HADHA, HADHB, HARS2, HMGA1, HMGCS2, HNF1A, HNF1B, HNF4A, HSD17B10, HSPD1, IBA57, IDH2, IGF2BP2, IL6, INSR, IRS1, IRS2, ISCA1, ISCA2, ISCU, KANK1, KCNJ11, LARS2, LEPR, LIAS, LIPC, LRPPRC, LYRM4, LYRM7, MAPK8IP1, MARS2, MC4R, MFF, MFN2, MGME1, MIPEP, MPC1, MPV17, MRAP2, MRPL3, MRPL44, MRPS16, MRPS2, MRPS22, MRPS34, MRPS7, MSTO1, MTFMT, MTO1, MTPAP, MYO7A, NARS2, NDUFA1, NDUFA10, NDUFA11, NDUFA12, NDUFA13, NDUFA2, NDUFA6, NDUFA9, NDUFAF1, NDUFAF2, NDUFAF3, NDUFAF4, NDUFAF5, NDUFAF6, NDUFB11, NDUFB3, NDUFB8, NDUFB9, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS6, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NDUFV2, NEUROD1, NF2, NFU1, NR0B2, NUBPL, NUP62, OPA1, OPA3, PAX4, PC, PCDH15, PCK2, PDHA1, PDHB, PDP1, PDSS1, PDSS2, PDX1, PET100, PMPCB, PNPLA8, PNPT1, POLG, POLG2, POMC, PPARG, PPARGC1B, PPP1R3A, PUS1, PYY, RARS2, RMND1, RNASEH1, RRM2B, SCO1, SCO2, SDC3, SDHA, SDHAF1, SDHD, SERAC1, SFXN4, SIM1, SLC22A5, SLC25A1, SLC25A12, SLC25A13, SLC25A15, SLC25A19, SLC25A20, SLC25A22, SLC25A26, SLC25A3, SLC25A4, SLC2A2, SLC2A4, SLC30A8, SPG7, SUCLA2, SUCLG1, SURF1, TACO1, TARS2, TAZ, TDF7L2, TFAM, TIMM8A, TIMMDC1, TK2, TMEM126B, TMEM70, TOP3A, TRIT1, TRMT10C, TRMT5, TRMU, TRNT1, TSFM, TTC19, TUFM, TWNK, TXN2, TYMP, UCP1, UCP3, UQCC2, UQCC3, UQCRB, UQCRC2, UQCRQ, USH1C, USH1G, USH2A, VARS2, WARS2, WFS1 및 YARS2로 이루어진 군으로부터 선택되는 핵 DNA 인코딩된 유전자에 있다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 돌연변이 또는 변이체는 ABCB7, ACADSB, AKAP10, ALAS2, ALDH4A1, ALDH6A1, AMACR, APTX, ARMS2, BAX, BCAT2, BCKDHA, BCKDHB, BCL2, C12orf62, C20orf7, C8orf38, COX4I2, CRAT, CYB5R3, CYCS, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP24A1, CYP27A1, CYP27B1, D2HGDH, DBT, DECR1, DHODH, DIABLO, DLD, DMGDH, FH, GDAP1, GK, GLRX5, GLUD1, HCCS, HIBCH, HK1, HLCS, HMGCL, HOGA1, HTRA2, IDH3B, IVD, KARS, KIF1B, L2HGDH, LRRK2, MAOA, MCCC1, MCCC2, MCEE, ME2, MLYCD, MMAA, MMAB, MMADHC, MUT, NAGS, NGLY1, OAT, OGDH, OTC, OXCT1, PANK2, PARK2, PARK7, PCCA, PCCB, PDHX, PINK1, PNKD, PPOX, PYCR1, REEP1, RMRP, SACS, SARDH, SARS2, SDHAF2, SDHB, SDHC, SOD2, SPG20, STAR, TMEM126, UCP2, USMG5, WWOX 및 XPNPEP3로 이루어진 군으로부터 선택되는 핵 DNA 인코딩된 유전자에 있다.
일부 구현예에서, 질환은 불균일 적색 섬유가 있는 근간대 경련 (MERRF)이고, DNA 돌연변이 또는 변이체는 MT-ND5, MT-TF, MT-TH, MT-TS1, MT-TS2, MT-TL1 및 MT-TK로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있다.
일부 구현예에서, 질환은 미토콘드리아성 뇌병증, 젖산증 및 뇌졸중 유사 삽화 증후군 (MELAS)이고, DNA 돌연변이 또는 변이체는 MT-ND1, MT-ND4, Mt-ND5, MT-ND6, MT-TC, MT-TF, MT-TH, MT-TQ, MT-TS1, MT-TS2, MT-TL1 및 MT-TK로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있다. 일부 구현예에서, 질환은 비-증후군 감각신경 난청이고, DNA 돌연변이 또는 변이체는 MT-RNR1 및 MT-RNR2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있다.
일부 구현예에서, 질환은 라이 증후군이고, DNA 돌연변이 또는 변이체는 MT-ATP6, MT-TK, MT-TV, MT-TW, ATP5A1, ATP5E, BCS1L, COX10, COX15, CYC1,FOXRED1, LRPPRC, LYRM7, NDUFA10, NDUFA12, NDUFA2, NDUFA9, NDUFAF2, NDUFAF6, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, POLG, SCO1, SCO2, SDHA, SDHC, SDHC, SDHAF1, SDHAF2, SURF1, TMEM70, ATPAF2, UQCRB, UQCRQ, UQCRC2, UQCC2, UQCC3 및 USMG52로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있다.
일부 구현예에서, 질환은 백질 뇌병증이고, DNA 돌연변이 또는 변이체는 DARS2, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF1 및 SDHAF2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있다.
일부 구현예에서, 질환은 알퍼스-후텐로처 증후군이고, DNA 돌연변이 또는 변이체는 POLG 유전자에 있다.
일부 구현예에서, 질환은 미토콘드리아성 신경위창자 뇌병증 (MNGIE)이고, DNA 돌연변이 또는 변이체는 TK2, DGUOK, SUCLG1, SUCLA2, ABAT, TYMP, RRM2B, MT-TK, POLG, SLC25A4, AGK 및 MPV17로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있다.
일부 구현예에서, 질환은 간부전이고, DNA 돌연변이 또는 변이체는 TFAM 유전자에 있다.
일부 구현예에서, 질환은 신경학적 질환 또는 간 질환이고, DNA 돌연변이 또는 변이체는 DARS2, RARS2, EARS2, MARS2, FARS2, YARS2, SARS2, AARS2 및 HARS2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있다.
일부 구현예에서, 질환은 원발성 미토콘드리아성 질환이고, DNA 돌연변이 또는 변이체는 MRPS 및 MRPL로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있다.
일부 구현예에서, 질환은 호흡 회로 결핍, 신경학적 질환, 시력 상실 또는 간 질환이고, DNA 돌연변이 또는 변이체는 TACO1, GFM1 및 C12ORF65로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있다.
일부 구현예에서, 질환은 말단 신경병증 또는 안구 신경병증이고, DNA 돌연변이 또는 변이체는 OPA1, MFN1, MFN2, DNM1L 및 MIEF2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있다.
일부 구현예에서, 질환은 미토콘드리아 복합체 결핍이고, DNA 돌연변이 또는 변이체는 MT-ATP6, MT-CO1, MT-CO2, MT-CO3, MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4, MT-TL1, MT-TN, MT-TK, MT-TV, MT-TW, APOPT1, ATPAF2, ATP5A1, ATP5E, ATP5F1A, ATP5F1D, ATP5F1E, BCS1L, COA5, COA7, COX6B1, COX8A,COX10, COX14, COX15, COX20,CYC1, FASTKD2, FOXRED1, MTFMT, NDUFA1, NDUFA2, NDUFA6, NDUFA9, NDUFA10, NDUFA11, NDUFA12, NDUFA13, NDUFAF1, NDUFAF2, NDUFAF3, NDUFAF4, NDUFAF5, NDUFAF6, NDUFB3, NDUFB8, NDUFB9, NDUFB11, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS6, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NDUFV2, NUBPL, PET100, SCO1, SDHA, SDHAF1, SDHD, SURF1, TACO1, TIMMDC1, TMEM70, TMEM126B, LYRM4, TTC19, UQCC2, UQCC3, UQCRB, UQCRC2 및 UQCRQ로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있다.
일부 구현예에서, 질환은 코엔자임 Q10 결핍이고, DNA 돌연변이 또는 변이체는 ADCK3, COQ2, COQ4, COQ6, COQ7, COQ8A, COQ9, PDSS1 및 PDSS2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있다.
일부 구현예에서, 질환은 만성 진행성 외부 안구마비 (CPEO)이고, DNA 돌연변이 또는 변이체는 MT-TA, MT-TL2, MT-TM, MT-TW, C10orf2, DGUOK, DNA2, POLG, RNASEH1, RRM2B, SLC25A4, TK2, TOP3A 및 TWNK로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있다.
일부 구현예에서, 질환은 카르니틴 결핍이고, DNA 돌연변이 또는 변이체는 CPT1A, CPT2, SLC22A5 및 SLC22A20로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있다.
일부 구현예에서, 질환은 프리드리히 운동실조이고, DNA 돌연변이 또는 변이체는 FXN 유전자에 있다.
일부 구현예에서, 질환은 케안스-세이어 증후군이고, DNA 돌연변이 또는 변이체는 MT-TL1 유전자에 있다.
일부 구현예에서, 질환은 치명적 영유아 심근병증 (LIC) 또는 바르트 증후군이고, DNA 돌연변이 또는 변이체는 TAZ 유전자에 있다.
일부 구현예에서, 질환은 레버 유전성 안구 신경병증 (LHON)이고, DNA 돌연변이 또는 변이체는 MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND5, MT-ND6, MT-ND4L, MT-CYB, MT-CO1, MT-CO2, MT-CO3, MT-ATP6 및 MT-ATP8로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자에 있다.
일부 구현예에서, 대상체의 미토콘드리아 기능장애는 (i) 둘 이상의 하위-장비의 패널을 채용하여 대상체에서 미토콘드리아 기능장애 또는 미토콘드리아성 질환의 하나 이상의 임상 증상을 측정하는 단계; (ii) 상기 둘 이상의 하위-장비로부터 획득된 측정값을 단일한 복합 측정값으로 조합하는 단계; 및 (iii) 복합 측정값을 기준값 또는 동일한 대상체의 또 다른 복합 측정값과 비교함으로써 대상체에서 미토콘드리아 기능장애 또는 미토콘드리아성 질환의 전반적인 중증도 또는 변화를 평가하는 단계:를 포함하는 방법에 의해 평가, 모니터링 또는 진단된다.
일부 구현예에서, (i) 하나 이상의 복합 측정값을 채용하여 대상체에게 미치는 진단적, 치료적 또는 다른 유형의 의학적 시술의 효과를 측정하고; (ii) 상기 패널의 각 하위-장비에 대해, 대상체를 상기 하위-장비를 사용하여 측정되는 바 상기 하나 이상의 임상 증상의 변화를 기준으로 하여, (a) 하위-장비 반응자 또는 하위-장비 무-반응자, (b) 임상 카테고리의 구성원, 또는 (c) 측정 범위의 구성원으로서 분류하고; (iii) 패널의 하위-장비로부터 획득된 측정값을 (a) 각 측정값을 단일한 복합 측정값으로 조합하기 이전에 패널 하위-장비로부터 획득된 각 측정값의 변화를 개별적으로 평가하거나, (b) 제 1 시점에서 패널 하위-장비로부터 획득된 측정값을 조합하여 상기 제 1 시점에 대한 단일한 복합 측정값을 생성한 다음 상기 제 1 시점에 대한 단일한 복합 측정값을 제 2 시점에서 동일한 패널 하위-장비로부터 생성된 단일한 복합 측정값과 비교함으로써, 단일한 복합 측정값으로 조합한다.
일부 구현예에서, 패널 하위-장비는 운동 기능 측정, 6분 걷기 테스트, 2분 걷기 테스트, 변형된 피로 영향 척도, 프리드리히 운동실조 등급 척도, 환자의 보고된 성과 측정 정보시스템 위창자 증상 척도, 30초 의자 테스트, 근측정법 테스트에 의한 근력, 뉴캐슬 미토콘드리아성 질환의 성인 척도, 뉴캐슬 미토콘드리아성 질환의 소아 척도, 36개 항목의 간단한 형식의 조사, 임상 전반 추적 조사, 환자의 전반 추적 조사, 환자의 보고된 초기 MitoPC 증상, 환자의 보고된 MitoPC 증상 변화, 콜럼비아 자살 중증도 등급 척도, 신경병증 손상 점수, 편두통 장애 평가 테스트, 우울 증상학의 신속 목록 - 자가보고서, 몬트리올 인지 평가, NY 심장학회 기능적 분류, 당뇨 건강 프로파일, 안구 운동성 평가, 안검연 반사 거리, 8개 주시 방향에서 안구 운동 및 고정, 안구 단속성 정도, 시각 기능 테스트, 최소 해상각의 로그, 펠리-롭슨 점수, 험프리 시야 평균 편차 또는 이들의 조합 중 하나 이상을 포함한다.
일부 구현예에서, 패널 하위-장비는 운동 기능 측정, 6분 걷기 테스트, 변형된 피로 영향 척도, 프리드리히 운동실조 등급 척도 및 환자의 보고된 성과 측정 정보시스템 위창자 증상 척도를 포함한다. 일부 구현예에서, 패널 하위-장비는 운동 기능 측정, 6분 걷기 테스트, 변형된 피로 영향 척도, 프리드리히 운동실조 등급 척도 및 환자의 보고된 성과 측정 정보시스템 위창자 증상 척도를 포함하나 이에 한정되지 않는 5개의 하위-장비를 포함한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 임상 증상은 피로, 근육 약화, 신경근육 기능이상, 운동 거부증, 불균형, 자율신경 기능이상, 위창자 기능이상, 시력 상실, 눈 근육 기능이상, 망막 기능이상, 안구 신경 기능이상, 안검하수, 두통, 탈수, 말단 신경병증, 무감각증, 경련, 발작, 불면증, 기분 장애, 우울증, 당뇨병, 비만, 신장 기능부전, 고지질혈증, 간 질환, 수면 무호흡증, 자폐 스펙트럼 행동, 발단 지연 과정, 부정맥, 심근 기능이상, 심장병, 뇌졸중, 언어 장애, 이명증, 청각 손상, 학습 불능, 인지 손상, 치매 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1 mg, 약 10 mg, 약 100 mg, 약 250 mg, 약 500 mg, 약 1 g, 약 2 g, 약 5 g 또는 약 10 g의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1 mg/일, 약 10 mg/일, 약 100 mg/일, 약 250 mg/일, 약 500 mg/일, 약 1 g/일, 약 2 g/일, 약 5 g/일 또는 약 10 g/일의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 프로부콜은 액체 제형물로서 투여된다. 일부 구현예에서, 액체 제형물은 경구, 장내, 위절개관, 공장절개관, 입위관, 코위관, 비경구, 정맥내, 피하, 근육내, 복강내, 수조내, 관절내, 뇌내, 실질내, 뇌측실내, 코, 질, 설하, 안구내, 유리체내, 직장, 병소, 경피 및 흡입으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경로에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 정제 형태로 투여된다.
일부 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 연속적인 투약 스케줄로 투여된다. 일부 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 매일 2회, 매일 1회, 격일로 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 6일마다 1회, 매주 1회, 격주로 1회 또는 매월 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 처음에 후속 용량보다 높은 로딩 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 프로부콜은 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제는 니아신, 사이클로헥시미드, 벤자피브레이트, 바티퀴논, 카르니틴, 코엔자임 Q10, 알파-토코페롤퀴논, 코엔자임 Q10 유사체, 사이토크롬 c, 디클로로아세테이트, 5-[(e)-2-(4-하이드록시페닐)-에테닐]벤젠-1,3-디올, 플라빈 모노뉴클레오티드, 엘라미프레티드, 이데베논, 라트레피르딘, 레보카르니틴, 2',3',5'-트리-O-아세틸우리딘, 올레속심, 오마벨옥솔론, 티아민 디포스페이트, 유비퀴논, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 티아민, 리보플라빈, 마그네슘, 칼슘, 포스페이트, 막 인지질, 불포화 지방산, 크레아틴, 피루베이트, α-지질산, NADH, PPAR 델타 조정제, PPAR 델타 작동제, 시스테아민 이타르트레이트, 니코틴산, 니코틴아미드, 니코틴아미드 리보시드, 아시피목스, 레스베라트롤, 포도당, L-카르니틴, 글루타치온, 레독스 조정제, 디클로로아세테이트, 커큐민, 스키산드린, 트리헵타노인, 미토콘드리아성 질환 돌연변이를 표적하는 바이러스성 또는 비-바이러스성 벡터 유전자요법 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
개시된 방법은 본 발명의 일부를 형성하는 첨부된 도면과 연결하여 작성된 다음의 상세한 설명을 참조하여 더 잘 이해될 수 있다. 개시된 방법이 본원에 기술되고/거나 나타낸 특정한 방법에 한정되지 않고, 본원에 사용된 용어학이 단지 예로서 상세한 구현예를 기술할 목적이고, 청구된 방법을 한정하도록 의도되지 않는 것으로 이해될 것이다.
달리 특이적으로 진술되지 않는 한, 가능한 메커니즘 또는 작용 방식 또는 개선의 이유에 관한 임의의 기술은 단지 예시적인 것을 의미하고, 개시된 방법이 임의의 이러한 제시된 메커니즘 또는 작용 방식 또는 개선의 이유의 정확성 또는 부정확성에 의해 제한되지 않을 것이다.
본원에서 별도의 구현예의 맥락으로 명확하게 기술된 개시된 방법의 특정 특징도 역시 단일한 구현예와 조합으로 제공될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 역으로, 단일한 구현예의 맥락으로 간략하게 기술된 개시된 방법의 다양한 특징도 별도로 또는 임의의 하위조합으로 제공될 수 있다.
수적 범위, 컷오프 또는 특정한 값을 언급하며 사용될 때 용어 "약"은 인용된 값이 열거된 값으로부터 최대 10% 내외로 변화할 수 있는 것을 나타내는데 사용된다. 본원에 사용된 많은 수치 값이 실험적으로 측정되기 때문에, 당업자라면 이러한 측정이 상이한 실험에서 변화할 수 있고, 종종 변화할 것임을 이해해야 한다. 본원에 사용된 값은 이러한 본질적인 변화에 의해 부당하게 한정되도록 고려되어서는 안된다. 따라서, 용어 "약"은 특정된 값으로부터 ±10% 이하의 변화, ±5% 이하의 변화, ±1% 이하의 변화, ±0.5% 이하의 변화, ±0.1% 이하의 변화를 포괄하는데 사용된다.
본원에서 수치 값의 범위가 인용되거나 확립되는 곳에서, 범위는 이의 종결점 및 범위 이내의 모든 개별 정수와 분율을 포함하고, 이들 종결점 및 내부 정수 및 분율의 다양한 가능한 조합 모두에 의해 형성되는 내부의 더 좁은 범위 각각도 포함하여 이들 더 좁은 범위 각각이 명시적으로 인용된 바와 같이 동일한 정도로 진술된 범위 내에서 더 큰 군의 하위군의 값을 형성한다. 예를 들면, "1 mg 내지약 10,000 mg"의 범위는 종결점, 1 mg 및 10,000 mg 그리고 중간의 값 모두를 포함한다. 수치 값의 범위가 본원에 진술된 값보다 큰 것으로 진술된 곳에서, 범위는 그럼에도 불구하고 유한하고, 본원에 기술된 바와 같이 본 발명의 맥락 내에서 작동가능한 값으로 이의 상단이 제한된다. 수치 값의 범위가 본원에 진술된 값보다 적은 것으로 진술된 곳에서, 범위는 그럼에도 불구하고 제로가 아닌 값으로 이의 하단이 제한된다. 본 발명의 범주는 범위를 정의할 때 인용되는 특정한 값에 한정되는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 사용된 바, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 복수형을 포함한다.
상세한 설명의 양태에 관한 다양한 용어는 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용된다. 이러한 용어는 달리 표시되지 않는 한, 당해 기술분야에서 이들의 보통의 의미가 주어질 것이다. 다른 구체적으로 정의된 용어는 본원에 제공된 정의와 부합하는 방식으로 고려될 것이다.
용어 "포함하는"은 용어 "필수적으로 구성되는" 및 "구성되는"에 의해 포괄되는 예를 포함하도록 의도되고, 유사하게 용어 "필수적으로 구성되는"은 용어 "구성되는"에 의해 포괄되는 예를 포함하도록 의도된다.
본 발명은 대상체에서 미토콘드리아 기능장애 또는 미토콘드리아성 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 투여는 피로, 근육 약화, 신경근육 기능이상, 운동 거부증, 균형 문제, 자율신경 기능이상, 위창자 문제, 시력 문제, 눈 근육 문제, 망막 문제, 안구 신경 문제, 안검하수, 두통, 탈수, 말단 신경병증, 무감각증, 경련, 발작, 수면 문제, 기분 장애, 우울증, 당뇨병, 체중 문제, 신장 기능부전, 고지질혈증, 간 질환, 수면 무호흡증, 자폐 스펙트럼 행동, 행동 문제, 발단 지연 과정, 심장 박동 문제, 심근 문제, 심장병, 뇌졸중, 언어 문제, 이명증, 청각 손상, 지능 장애, 학습 장애, 인지 손상, 치매 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 임상 증상의 개선 또는 발병 지연을 유도하는, 방법에 관한 것이다.
프로부콜은 소분자 약제학적 화합물이다. 처음 프로부콜은 1977년에 FDA가 상표명 로렐코® (LORELCO®) 하에 지질 저하 약물로서 승인하였으며, 1995년에 제조사가 자발적으로 미국 시장으로부터 철수하였다. 다양한 상표명 하에, 프로부콜은 일본, 중국 및 남한을 포함하는 여러 아시아 국가에서도 미국에서 이전에 승인된 것과 유사한 용량 및 적응증으로 처방되었다. 프로부콜은 126℃ 내지 127℃의 용융점을 갖는 흰색의 결정성 분말이다. 이의 IUPAC 명칭은 4,4'-[프로판-2,2-디일비스(티오)]비스(2,6-디-터르-부틸페놀)이고, 이것은 카스 번호 23288-49-5를 부여받았다. 프로부콜은 1960년대에 처음 합성되었으며, 이의 구조는 표준 기법 (NMR, MS, IR)을 사용하여 명확하게 확립되었다. 프로부콜의 분자식은 C31H48O2S2이고, 이의 화학 구조는 하기에 나타낸다.
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프로부콜
"약제학적으로 허용가능한 염"은 프로부콜의 염을 말한다. 구체적으로, 이러한 염은 비-독성이며, 무기 또는 유기 산 부가염 또는 염기 부가염일 수 있다. 구체적으로, 이러한 염은 (1) 염산, 브롬산, 황산, 질산 및 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 고리펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸이고리[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페놀프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 뮤콘산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모체 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예로 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 치환될 때 형성되는 염, 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 및 N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와의 착물을 포함한다. 염은 단지 예로서, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 테트라알킬암모늄 등, 그리고 화합물이 염기성 작용기를 포함할 때, 염산염, 브롬산염, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트 및 옥살레이트 등과 같은 무-독성 유기 또는 무기 산의 염을 추가로 포함한다. 특정 양태에서, 프로부콜의 약제학적으로 허용가능한 염은 유기 아민염이다. 바람직하게, 유기 아민염은 메글루민염이다.
"치료하다", "치료" 및 유사 용어는 미토콘드리아 기능장애 또는 미토콘드리아성 질환에 의한 증상의 중증도 및/또는 빈도를 감소시키거나, 증상 및/또는 증상의 내재하는 원인을 제거하거나, 증상 및/또는 이의 내재하는 원인의 빈도 또는 가능성을 감소시키거나, 유발된 손상을 직접 또는 간접적으로 치유하거나, 미토콘드리아 기능장애 또는 미토콘드리아성 질환의 발병을 지연시키거나, 미토콘드리아 기능장애 또는 미토콘드리아성 질환의 발병을 예방하는 치료제 처리를 말한다. 치료될 대상체는 미토콘드리아 기능장애 또는 미토콘드리아성 질환에 걸린 대상체, 뿐만 아니라 미토콘드리아 기능장애 또는 미토콘드리아성 질환을 발생시키기 쉬운 대상체를 포함한다. 특정 구현예에서, 미토콘드리아 기능장애 또는 미토콘드리아성 질환에 걸리거나 이를 발생시키기 쉬운 대상체는 임상적으로 무증상이다. 본 발명의 범주 내에서 다른 치료 방법은 미토콘드리아 기능장애 또는 미토콘드리아성 질환가 예방되어야 하는 대상체에서 증상의 발병을 예방하는 방법이다. 미토콘드리아 기능장애 또는 미토콘드리아성 질환이 예방되어야 하는 이들 대상체는 본원에 기술된 방법을 사용하여 확인될 수 있다. 본 발명의 범주 내에서 또 다른 치료 방법은 당업자에게 공지되어 있는 입수가능한 임상 방법을 사용하여 측정되는 바, 스트레스 요인의 대면 시 대상부전을 예방하는 방법 또는 스트레스 요인의 대면 시 복원력을 추가하는 방법이다.
본원에 사용된 바, "대상체"는 포유동물, 구체적으로 개, 고양이, 말, 돼지, 양 및 소 등과 같은 순화된 동물을 포함한다. 바람직한 구현예에서, "대상체"는 인간을 포함한다. 본원에서, 용어 "인간", "환자" 및 "대상체"는 상호교환적으로 사용된다.
특정 구현예에서, 미토콘드리아 기능장애는 호흡 회로 기능이상이다. 때로 호흡 회로 결핍으로 지칭되는 호흡 회로 기능이상은 세포 산화적 인산화 과정의 이상이 관여하는 에너지 결핍 장애의 불균일한 높은 유병군이다.
특정 구현예에서, 미토콘드리아 기능장애는 유전성 미토콘드리아성 질환과 관련된다. 다른 구현예에서, 미토콘드리아 기능장애는 후천성 미토콘드리아성 질환이다. 또 다른 구현예에서, 미토콘드리아 기능장애는 원발성 미토콘드리아성 질환이다. 다른 구현예에서, 미토콘드리아 기능장애는 속발성 미토콘드리아성 질환이다.
특정 구현예에서, 미토콘드리아 기능장애는 때로 유전적으로 검증된 미토콘드리아성 질환으로 지칭되는 하나 이상의 유전적 돌연변이와 연관된다. 유전적으로 검증된 미토콘드리아성 질환은 광범위한 임상적 및 병리적 특징과 관련된 장애의 부류이다. Gorman et al., Nat. Rev. Dis. Prim. 2016; 2: 16080. 증상은 매우 다양하고, 개인이 임의의 연령에서, 출생 이전부터 노인기까지 나타낼 수 있다. Parikh et al., Genet. Med. 2015; 17: 689-701.
본 발명의 구현예에서, 대상체는 상염색체 우성 안구 위축증 (또는 'ADOA'); 베타-산화 결함; 카르니틴 결핍; 카르니틴-아실-카르니틴 결핍; 만성 진행성 외부 안구마비 증후군 (또는 'CPEO'; 코엔자임 Q10 결핍; 복합체 I 결핍 (또는 'NADH 탈수소효소 결핍'); 복합체 Ⅱ 결핍 (또는 '숙시네이트 탈수소효소 결핍'); 복합체 Ⅲ 결핍 (또는 '유비퀴논-사이토크롬 c 산화환원효소 결핍'); 복합체 Ⅳ 결핍 (또는 '사이토크롬 c 산화효소 결핍' 또는 'COX 결핍'); 복합체 Ⅴ 결핍 (또는 'ATP 합성효소 결핍'); 다발성 호흡 회로 복합체 결핍; CPT I 결핍; CPT Ⅱ 결핍; 당뇨병 및 난청 (또는 'DAD'); 크레아틴 결핍 증후군; 프리드리히 운동실조 (또는 'FA'); 케안스-세이어 증후군 (또는 'KSS'); 젖산증; 레버 유전성 안구 신경병증 (또는 'LHON'); 라이 증후군 (또는 '라이병'); 치명적 영유아 심근병증 (또는 'LIC' 또는 '바르트 증후군'); 백질 디스트로피; 뇌간과 척수 발병 및 락테이트 상승이 있는 백질 뇌병증 (또는 'LBSL'); 긴 사슬 아실-CoA 탈수소효소 결핍 (또는 'LCAD'); 긴 사슬 3-하이드록시아실-CoA 탈수소효소 결핍 (또는 'LCHAD'); 루프트병; 중간 사슬 아실-CoA 탈수소효소 결핍 (또는 'MCAD'); 미토콘드리아성 세포병증; 미토콘드리아 DNA 고갈: 미토콘드리아 DNA 결실(들); 미토콘드리아성 뇌병증; 미토콘드리아성 근병증 (또는 'MM'); 미토콘드리아성 근병증, 뇌근병증, 젖산증, 뇌졸중 유사 증후군 (또는 'MELAS'); 미토콘드리아성 신경위창자 뇌근병증 미토콘드리아성 신경위창자 뇌근병증 (또는 'MNGIE'); 미토콘드리아성 열성 운동실조 증후군 (또는 'MIRAS'); 다발성 아실-CoA 탈수소효소 결핍 (또는 'MAD' 또는 '제 Ⅱ형 글루탐산뇨증'); 불균일 적색 섬유가 있는 근간대 경련 (또는 'MERRF'); 신경병증, 운동실조 및 색소성 망막염 (또는 'NARP'); 피어슨 증후군; POLG 돌연변이; 진행성 영유아 폴리오디스트로피 (또는 '알퍼스병'); 안검하수; 피루베이트 카르복실라제 결핍 (또는 'PCD'); 피루베이트 탈수소효소 복합체 결핍 (또는 'PDCD' 또는 'PDH'); 짧은 사슬 아실-CoA 탈수소효소 결핍 (또는 'SCAD'); 짧은 사슬 3-하이드록시아실-CoA 탈수소효소 결핍 (또는 'SCHAD'); 및 매우 긴 사슬 아실-CoA 탈수소효소 결핍 (또는 'VLCAD') 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 미토콘드리아성 질환을 갖는다.
본 발명의 다른 구현예에서, 대상체는 상염색체 우성 안구 위축증 (또는 'ADOA'); 베타-산화 결함; 카르니틴 결핍; 카르니틴-아실-카르니틴 결핍; 만성 진행성 외부 안구마비 증후군 (또는 'CPEO'; 코엔자임 Q10 결핍; 복합체 I 결핍 (또는 'NADH 탈수소효소 결핍'); 복합체 Ⅱ 결핍 (또는 '숙시네이트 탈수소효소 결핍'); 복합체 Ⅲ 결핍 (또는 '유비퀴논-사이토크롬 c 산화환원효소 결핍'); 복합체 Ⅳ 결핍 (또는 '사이토크롬 c 산화효소 결핍' 또는 'COX 결핍'); 복합체 Ⅴ 결핍 (또는 'ATP 합성효소 결핍'); 다발성 호흡 회로 복합체 결핍; CPT I 결핍; CPT Ⅱ 결핍; 당뇨병 및 난청 (또는 'DAD'); 크레아틴 결핍 증후군; 프리드리히 운동실조 (또는 'FA'); 케안스-세이어 증후군 (또는 'KSS'); 젖산증; 레버 유전성 안구 신경병증 (또는 'LHON'); 라이 증후군 (또는 '라이병'); 치명적 영유아 심근병증 (또는 'LIC' 또는 '바르트 증후군'); 백질 디스트로피; 뇌간과 척수 발병 및 락테이트 상승이 있는 백질 뇌병증 (또는 'LBSL'); 긴 사슬 아실-CoA 탈수소효소 결핍 (또는 'LCAD'); 긴 사슬 3-하이드록시아실-CoA 탈수소효소 결핍 (또는 'LCHAD'); 루프트병; 중간 사슬 아실-CoA 탈수소효소 결핍 (또는 'MCAD'); 미토콘드리아성 세포병증; 미토콘드리아 DNA 고갈: 미토콘드리아 DNA 결실(들); 미토콘드리아성 뇌병증; 미토콘드리아성 근병증 (또는 'MM'); 미토콘드리아성 근병증, 뇌근병증, 젖산증, 뇌졸중 유사 증후군 (또는 'MELAS'); 미토콘드리아성 신경위창자 뇌근병증 미토콘드리아성 신경위창자 뇌근병증 (또는 'MNGIE'); 미토콘드리아성 열성 운동실조 증후군 (또는 'MIRAS'); 다발성 아실-CoA 탈수소효소 결핍 (또는 'MAD' 또는 '제 Ⅱ형 글루탐산뇨증'); 불균일 적색 섬유가 있는 근간대 경련 (또는 'MERRF'); 신경병증, 운동실조 및 색소성 망막염 (또는 'NARP'); 피어슨 증후군; POLG 돌연변이; 진행성 영유아 폴리오디스트로피 (또는 '알퍼스병'); 안검하수; 피루베이트 카르복실라제 결핍 (또는 'PCD'); 피루베이트 탈수소효소 복합체 결핍 (또는 'PDCD' 또는 'PDH'); 짧은 사슬 아실-CoA 탈수소효소 결핍 (또는 'SCAD'); 짧은 사슬 3-하이드록시아실-CoA 탈수소효소 결핍 (또는 'SCHAD'); 및 매우 긴 사슬 아실-CoA 탈수소효소 결핍 (또는 'VLCAD') 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 미토콘드리아성 질환으로 진단되었다.
프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 방식으로 투여된다. 적합한 투여 경로는 경구, 장내 (예로, 위절개관, 공장절개관, 입위관 또는 코위관), 비경구 (예로, 정맥내, 피하, 근육내), 복강내, 수조내, 관절내, 뇌내 (실질내 및 뇌측실내), 코, 질, 설하, 안구내, 직장, 병소, 경피 및 흡입을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 구현예에서, 투여는 경구 또는 장내이다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 임상 증상의 개선 또는 발병 지연은 임상적으로 유의하다. "임상적으로 유의한"은 당업자가 (i) 통계적으로 유의하거나, (ii) 일상 생활에 미치는 관찰가능한 긍정적인 효과를 갖는 면에서 실제적으로 중요한 것으로 고려할 하나 이상의 개선을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 임상적으로 유의한 개선은 사전 정의된 중증도 임계값과 비교하여 사전 선택된 증상의 개선일 수 있다. 일부 구현예에서, 선택된 증상의 임상적으로 유의한 개선은 임의의 다른 증상에서 통계적으로 유의한 악화의 부재를 포함한다. 다른 구현예에서, 임상적으로 유의한 개선은 삶의 질 매개변수에서 개선을 포함한다.
상세한 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여는 상기 임상 증상 중 둘 이상으로부터의 측정값을 사용하여 전산화된 복합 측정값의 임상적으로 유의한 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 복합 측정값은 (i) 둘 이상의 하위-장비를 사용하여 시간 경과 시 상기 임상 증상 중 하나 이상의 변화를 측정하는 단계, (ii) 상기 둘 이상의 하위-장비 각각에 대해, 상기 하위-장비를 사용하여 측정되는 바 상기 하나 이상의 임상 증상의 변화를 기준으로 하여, (a) 하위-장비 반응자 또는 하위-장비 무-반응자, (b) 임상 카테고리의 구성원, 또는 (c) 측정 범위의 구성원으로서 대상체를 분류하는 단계, (iii) 알고리즘을 채용하여 상기 둘 이상의 하위-장비로부터 획득된 측정값을 단일한 복합 측정값으로 조합하는 단계를 포함하고, 상기 알고리즘은 (i) 각 측정값을 단일한 복합 측정값으로 조합하기 이전에 상기 둘 이상의 하위-장비로부터 획득된 각 측정값의 변화를 별도로 평가하거나, (ii) 제 1 시점에서 상기 둘 이상의 하위-장비로부터 획득된 측정값을 조합하여 상기 제 1 시점에 대한 단일한 복합 측정값을 생성한 다음 상기 제 1 시점에 대한 단일한 복합 측정값을 제 2 시점에서 동일한 둘 이상의 하위-장비로부터 생성된 단일한 복합 측정값과 비교하는 것을 포함하는, 방법을 사용하여 전산화된다. 예시적인 전산화는 본원에 제공된 실시예에 상술되어 있다.
예로서, 대상체를 임상 카테고리의 구성원으로서 분류하는 것은 대상체를 정상 또는 비정상 측정값을 갖는 것으로서 분류하는 것을 의미할 수 있다.
예로서, 대상체를 측정 범위의 구성원으로서 분류하는 것은 대상체를 사전 정의된 수치 범위 이내 또는 외부에 속하는 것으로서 분류하는 것을 의미할 수 있다.
일부 양태에서, 상기 둘 이상의 측정 장비는 운동 기능 측정, 6분 걷기 테스트, 2분 걷기 테스트, 변형된 피로 영향 척도, 프리드리히 운동실조 등급 척도, 환자의 보고된 성과 측정 정보시스템 위창자 증상 척도, 30초 의자 테스트, 근측정법 테스트에 의한 근력, 뉴캐슬 미토콘드리아성 질환의 성인 척도, 뉴캐슬 미토콘드리아성 질환의 소아 척도, 36개 항목의 간단한 형식의 조사, 임상 전반 추적 조사, 환자의 전반 추적 조사, 환자의 보고된 초기 MitoPC 증상, 환자의 보고된 MitoPC 증상 변화, 콜럼비아 자살 중증도 등급 척도, 신경병증 손상 점수, 편두통 장애 평가, 우울 증상학의 신속 목록 - 자가보고서, 몬트리올 인지 평가, NY 심장학회 기능적 분류, 당뇨 건강 프로파일, 안구 운동성 평가, 안검연 반사 거리, 8개 주시 방향에서 안구 운동 및 고정, 안구 단속성 정도, 시각 기능 테스트, 최소 해상각의 로그, 펠리-롭슨 점수, 험프리 시야 평균 편차 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, 상기 둘 이상의 측정 장비는 6분 걷기 테스트, 운동 기능 측정, 변형된 피로 영향 척도, 프리드리히 운동실조 등급 척도 및 환자의 보고된 성과 측정 정보시스템 위창자 증상 척도로부터 선택된다. 더욱 바람직한 구현예에서, 상기 둘 이상의 측정 장비는 6분 걷기 테스트, 운동 기능 측정, 변형된 피로 영향 척도, 프리드리히 운동실조 등급 척도 및 환자의 보고된 성과 측정 정보시스템 위창자 증상 척도이다. 이들 측정 장비의 대부분은 이들을 시행하고, 측정하고, 평가하는 법을 포함하여 당해 기술분야에 공지되어 있다. Karaa et al., J. Inherit. Metab. Dis. 2017; 40(3): 403-14.
일 양태에서, 측정 장비는 운동 기능 측정이다. 또 다른 양태에서, 측정 장비는 6분 걷기 테스트이다. 추가의 양태에서, 측정 장비는 2분 걷기 테스트이다. 일 양태에서, 측정 장비는 변형된 피로 영향 척도이다. 또 다른 양태에서, 측정 장비는 프리드리히 운동실조 등급 척도이다. 추가의 양태에서, 측정 장비는 환자의 보고된 성과 측정 정보시스템 위창자 증상 척도이다. 일 양태에서, 측정 장비는 30초 의자 테스트이다. 또 다른 양태에서, 측정 장비는 근측정법 테스트에 의한 근력이다. 또 다른 양태에서, 측정 장비는 뉴캐슬 미토콘드리아성 질환의 성인 척도이다. 추가의 양태에서, 측정 장비는 뉴캐슬 미토콘드리아성 질환의 소아 척도이다. 일 양태에서, 측정 장비는 36개 항목의 간단한 형식의 조사이다. 또 다른 양태에서, 측정 장비는 임상 전반 추적 조사이다. 또 다른 양태에서, 측정 장비는 환자의 전반 추적 조사이다. 또 다른 양태에서, 측정 장비는 환자의 보고된 초기 MitoPC 증상이다. 추가의 양태에서, 측정 장비는 환자의 보고된 MitoPC 증상 변화이다. 추가의 양태에서, 측정 장비는 콜럼비아 자살 중증도 등급 척도이다. 일 양태에서, 측정 장비는 신경병증 손상 점수이다. 또 다른 양태에서, 측정 장비는 편두통 장애 평가이다. 추가의 양태에서, 측정 장비는 우울 증상학의 신속 목록 - 자가보고서이다. 일 양태에서, 측정 장비는 몬트리올 인지 평가이다. 또 다른 양태에서, 측정 장비는 NY 심장학회 기능적 분류이다. 추가의 양태에서, 측정 장비는 당뇨 건강 프로파일이다. 일 양태에서, 측정 장비는 안구 운동성 평가(들)이다. 또 다른 양태에서, 측정 장비는 안검연 반사 거리이다. 추가의 양태에서, 측정 장비는 8개 주시 방향에서 안구 운동 및 고정이다. 일 양태에서, 측정 장비는 안구 단속성 정도이다. 또 다른 양태에서, 측정 장비는 시각 기능 테스트이다. 또 다른 양태에서, 측정 장비는 최소 해상각의 로그이다. 추가의 양태에서, 측정 장비는 펠리-롭슨 점수이다. 일 양태에서, 측정 장비는 험프리 시야 평균 편차이다. 또 다른 양태에서, 측정은 환자의 보고된 초기 MitoPC 증상이다. 추가의 양태에서, 측정은 환자의 보고된 MitoPC 증상 변화이다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 본원에 사용된 바, "약제학적 제제"는 미국 연방 정부 또는 주 정부의 규제기관, 또는 미국 이외 국가의 상응하는 기관에 의해 승인받거나 승인가능하고, 동물에서 보다 구체적으로는 인간에서 사용을 위해미국 약전 또는 기타 일반적으로 인식되는 약전에 열거된 것을 의미한다.
본 발명의 양태에서, 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제는 니아신, 사이클로헥시미드, 벤자피브레이트, 바티퀴논, 카르니틴, 코엔자임 Q10, 알파-토코페롤퀴논, 코엔자임 Q10 유사체, 사이토크롬 c, 디클로로아세테이트, 5-[(e)-2-(4-하이드록시페닐)-에테닐]벤젠-1,3-디올, 플라빈 모노뉴클레오티드, 엘라미프레티드, 이데베논, 라트레피르딘, 레보카르니틴, 2',3',5'-트리-O-아세틸우리딘, 올레속심, 오마벨옥솔론, 티아민 디포스페이트, 유비퀴논, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 티아민, 리보플라빈, 마그네슘, 칼슘, 포스페이트, 막 인지질, 불포화 지방산, 크레아틴, 피루베이트, α-지질산, NADH, PPARδ 조정제, 니코틴산, 니코틴아미드, 니코틴아미드 리보시드, 아시피목스, 레스베라트롤, 포도당, L-카르니틴, 글루타치온, 레독스 조정제, 디클로로아세테이트, 커큐민, 스키산드린, 트리헵타노인, 미토콘드리아성 질환 돌연변이를 표적하는 바이러스성 또는 비-바이러스성 벡터 유전자요법 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. Polyak et al., Mol. Genet. Metab. 2018; 123(4): 449-462. Peng et al., Hum. Mol. Genet. 2015; 24(17): 4829-4847. Zhang et al., PLoS One 2013; 8(7):e69282. McCormack et al., Mitochondrion 2015; 22: 45-59.
특정 구현예에서, 대상체는 투여 이전에 유전성 미토콘드리아성 질환에 걸린 것으로서 진단된다. 일부 양태에서, 미토콘드리아성 질환의 진단은 세포 또는 조직 생검-기반의 생화학적 검사 또는 혈액 및/또는 조직에서 대량의 병행 DNA 또는 RNA 서열 결정이 관여할 수 있다.
일부 양태에서, 진단은 (a) 대상체의 핵산 또는 이의 일부를 서열 결정하고; (b) 대상체의 핵산 서열 또는 이의 일부를 병리적 핵산 돌연변이를 포함하는 서열을 포함하는 데이타베이스의 서열과 비교하고; (c) 대상체의 핵산 서열이 상기 데이타베이스에서 적어도 하나의 병리적 핵산 돌연변이를 갖는지 여부를 결정함으로써 달성된다. 바람직한 구현예에서, 병리적 핵산 돌연변이를 포함하는 서열을 포함하는 데이타베이스는 미토콘드리아성 질환의 게놈 데이타를 정리한 전문가 집단의 인터넷 자원인 미토콘드리아성 질환 서열 데이타 자원 (MSeqDR)을 말한다. Falk et al., Mol. Genet. Metab. 2015; 114(3): 388-396. 2019년 현재, MSeqDR는 267개의 미토콘드리아성 질환, 1,607개의 미토콘드리아 생물학 또는 질환과 관련된 유전자 및 이들 유전자 중 4,486개의 병원성 변이체를 다룬다. Shen et al., Hum. Mutat. 2016; 37(6): 540-548. MseqDR 웹사이트: mseqdr.org/mb.php?url=index.php. 2019년 6월 7일에 조사하였다. 특정 구현예에서, 핵산은 DNA 이다. 특정 구현예에서, 핵산은 RNA 이다. 특정 구현예에서, 핵산에서 구성성분 뉴클레오티드에 대한 화학적 변형의 특성, 강도 및 위치는 진단적 목적으로 채용된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 관심있는 유전적 돌연변이 또는 변이를 선택하고/거나 단리하는 단계, 그리고 존재하는 각 좌위의 양 (예를 들면 사본수를 결정함) 및/또는 상이한 좌위 변이체의 상대적 양 (예를 들면, 주어진 DNA 서열의 두 개 대립유전자)을 정량하는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 핵산 시료에 하나 이상의 프로브를 접촉시키는 단계, 관심있는 핵산 부위에 프로브를 혼성화하는 단계, 및/또는 프로브를 증폭시키는 단계를 포함할 수 있다. 더우기, 기질 (예로, 어레이)에 대한 프로브의 고정화는 핵산 시료에 프로브를 접촉시키고/거나, 관심있는 핵산 부위에 프로브를 혼성화하고/거나, 증폭시키고/거나, 프로브 혼성화를 검출하는 것과 동시에 또는 이전에 수행될 수 있다. 이러한 대안의 구현예에서, 핵산 돌연변이 또는 변이는 서열 결정 없이 검출될 수 있다.
일부 구현예에서, 유전적 돌연변이 또는 변이는 이와 관련된 기준 서열을 갖을 수 있다. 본원에 사용된 바, "기준 서열"은 핵산에서 관심있는 좌위가 비교되는 서열을 말한다. 특정 구현예에서, 기준 서열은 관심있는 좌위의 "야생형" 서열로 고려된다. 관심있는 좌위의 기준 서열로부터 변이되는 서열을 갖는 관심있는 좌위를 포함하는 핵산은 때로 다형성 또는 돌연변이체 또는 유전적 변이로 지칭된다. 관심있는 좌위의 기준 서열로부터 변이되지 않은 서열을 갖는 관심있는 좌위를 포함하는 핵산은 때로 야생형 또는 비-유전적 변이로 지칭된다. 특정 구현예에서, 관심있는 좌위는 이와 관련된 하나 이상의 구별되는 기준 서열을 (예로, 관심있는 좌위가 정상 또는 야생형으로 고려되어야 할 다형성을 갖는 것으로 알려진 곳에서) 갖을 수 있다.
추가적인 구현예에서, 본원에 기술된 관심있는 부위는 미토콘드리아 기능장애를 코딩하는 유전자를 보유하는 개인의 집단에서 높은 빈도로 발생하는 것으로 알려진 핵산 또는 아미노산인, 핵산 또는 단백질 서열을 말하는 "공통 유전적 변이체 서열"을 포함할 수 있다. 더우기, 본원에 기술된 관심있는 부위는 정상적으로 기능하지 않는 단백질을 코딩하거나, 자체가 정상적으로 기능하지 않는 유전자를 보유하는 개인의 집단에서 개별 위치에서 높은 빈도로 발생하는 것으로 알려진 핵산인, 핵산 서열을 말하는 "공통 정상 유전자 변이체 서열"을 포함할 수 있다. 추가의 구현예에서, 관심있는 부위가 아닌 대조군 부위 또는 본원에 기술된 기준 서열은 정상적으로 기능하는 단백질을 코딩하거나, 핵산 자체가 정상 기능을 갖는 유전자를 보유하는 개인의 집단에서 개별 위치에서 높은 빈도로 발생하는 것으로 알려진 핵산 또는 아미노산인, 핵산 또는 아미노산 서열을 말하는 "공통 정상 서열"을 포함할 수 있다.
2016년 현재, 핵 DNA 게놈 및 미토콘드리아 DNA (mtDNA) 게놈 둘 다에서 나오는 병원성 병인학으로 돌연변이가 미토콘드리아성 질환을 유발하는 것으로 알려진 거의 300개의 구별된 유전자가 있다. Gorman et al., Nat. Rev. Dis. Prim. 2016; 2: 16080. Koopman et al., N. Engl. J. Med. 2012; 366: 1132-41. McCormick et al., Neurotherapeutics 2013; 10: 251-61.
특정 구현예에서, 적어도 하나의 병리적 핵산 돌연변이는 미토콘드리아 DNA (mtDNA) 돌연변이 또는 mtDNA 돌연변이의 조합이다. 돌연변이될 때 미토콘드리아성 질환과 관련되는 예시적인 mtDNA 인코딩된 유전자는 MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND5, MT-ND6, MT-CYB, MT-CO1, MT-CO2, MT-CO3, MT-RNR1, MT-RNR2, MT-TA, MT-TC, MT-TE, MT-TF, MT-TH, MT-TI, MT-TK, MT-TL1, MT-TL2, MT-TM, MT-TN, MT-TQ, MT-TS1, MT-TS2, MT-TV, MT-TW, MT-ATP6 및 MT-ATP8 그리고 이들의 조합을 포함한다. 특정 구현예에서, mtDNA 돌연변이는 미토콘드리아 트랜스퍼 RNA (mt-tRNA)의 유전자 또는 미토콘드리아 리보좀 RNA (mt-rRNA)의 유전자에 있다.
특정 구현예에서, 적어도 하나의 병리적 핵산 돌연변이는 핵 DNA (nDNA) 돌연변이 또는 nDNA 돌연변이의 조합이다. 돌연변이될 때 미토콘드리아성 질환과 관련되는 예시적인 nDNA 인코딩된 유전자는 AARS2, ABCB7, ABCC8, ACAD8, ACAD9, ACADM, ACADS, ACADSB, ACADVL, ACAT1, ACO2, ADCK3, ADRB2, ADRB3, AFG3L2, AGK, AGRP, AIFM1, AK2, AKAP10, AKT2, ALAS2, ALDH2, ALDH4A1, ALDH6A1, AMACR, AMT, APOPT1, APTX, ARMS2, ATP5A1, ATP5E, ATP5F1A, APT5F1D, ATP5F1E, ATPAF2, AUH, BAX, BCAT2, BCKDHA, BCKDHB, BCL2, BCS1L, BOLA3, C8orf38, C10orf2, C12orf62, C12orf65, C19orf12, C20orf7, C1QBP, CAPN10, CARS2, CARTPT, CDH23, CDKAL1, CHCHD10, CHKB, CISD2, CLRN1,COA5, COA7, COA10, COQ2, COQ4, COQ6, COQ7, COQ8A, COQ9, COX10, COX14, COX15, COX20, COX4I2, COX6B1, COX8A, CPS1, CPT1A, CPT2, CRAT, CYB5R3, CYC1, CYC5, CYCS, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP24A1, CYP27A1, CYP27B1, D2HGDH, DARS2, DBT, DECR1, DFNB31, DGUOK, DHODH, DIABLO, DLD, DLAT, DMGDH, DNA2, DNAJC19, DNM1L, EARS2, ECHS1, ELAC2, ENPP1, ETFA, ETFB, ETFDH, ETHE1, FARS2, FASTKD2, FBXL4, FOXRED1, FH, FXN, GATM, GCDH, GCGR, GCK, GCSH, GDAP1, GFER, GFM1, GHRL, GJB2, GJB3, GJB6, GK, GLDC, GLRX5, GLUD1, GPD2, GPR98, GTPBP3, HADH, HADHA, HADHB, HARS2, HCCS, HIBCH, HK1, HLCS, HMGA1, HMGCS2, HMGCL, HNF1A, HNF1B, HNF4A, HOGA1, HSD17B10, HSPD1, HTRA1, HTRA2, IBA57, IDH2, IDH3B, IGF2BP2, IL6, INSR, IRS1, IRS2, ISCA1, ISCA2, ISCU, IVD, KANK1, KARS, KCNJ11, KIF1B, L2HGDH, LARS2, LEPR, LIAS, LIPC, LRPPRC, LRRK2, LYRM4, LYRM7, MAOA, MAPK8IP1, MARS2, MC4R, MCCC1, MCCC2, MCEE, ME2, MFF, MFN2, MGME1, MIPEP, MLYCD, MMAA, MMAB, MMADHC, MPC1, MPV17, MRAP2, MRPL3, MRPL44, MRPS2, MRPS7, MRPS16, MRPS22, MRPS34, MSTO1, MTFMT, MTO1, MTPAP, MUT, MYO7A, NAGS, NARS2, NDUFA1, NDUFA2, NDUFA6, NDUFA9, NDUFA10, NDUFA11, NDUFA12, NDUFA13, NDUFAF1, NDUFAF2, NDUFAF3, NDUFAF4, NDUFAF5, NDUFAF6, NDUFB3, NDUFB8, NDUFB9, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS5, NDUFS6, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NDUFV2, NEUROD1, NF2, NFU1, NGLY1, NROB2, NUBPL, NUP62, OAT, OGDH, OPA1, OPA3, OTC, OXCT1, PANK2, PARK2, PARK7, PAX4, PC, PCCA, PCCB, PCDH15, PCK2, PDHA1, PDHB, PDHX, PDP1, PDSS1, PDSS2, PDX1, PET100, PINK1, PNKD, PNPT1, POLG, POLG2, POMC, PPARG, PPARGC1B, PPOX, PPP1R3A, PUS1, PYCR1, PYY, RARS2, REEP1, RMRP, RMND1, RNASEH1, RRM2B, SACS, SARDH, SARS2, SCO1, SCO2, SCO3, SDHA, SDHAF1, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, SERAC1, SFXN4, SIM1, SLC2A2, SLC2A4, SLC22A5, SLC25A1, SLC25A3, SLC25A4, SLC25A12, SLC25A13, SLC25A15, SLC25A19, SLC25A20, SLC25A22, SLC25A26, SLC25A38, SLC30A8, SOD2, SPG7, SPG20, STAR, SUCLA2, SUCLG1, SURF1, TACO1, TARS2, TAZ, TDF7L2, TFAM, TIMM8A, TIMMDC1, TK2, TMEM70, TMEM126, TMEM126B, TOP3A, TRIT1, TRMT10C, TRMT5, TRMU, TRNT1, TSFM, TTC19, TUFM, TWNK, UCP1, UCP2, UCP3, UNG, UQCC2, UQCC3, UQCRB, UQCRC2, UQCRQ, USMG5, USH1C, USH1G, USG2A, VARS2, WARS2, WFS1, WWOX, XPNPEP3 및 YARS2 그리고 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 양태에서, 핵산 돌연변이 또는 변이는 표 8 또는 표 9에 인용된 임의의 유전자 또는 임의의 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 있다. 표 8은 Kremer et al., Mitochondrial Disease Genetics in Diagnosis and Management of Mitochondrial Disorders; Mancuso and Klopstock (Eds), Springer 2019, pp 41-62로부터의 정보를 기초로 하는 미토콘드리아성 질환과 관련된 유전자의 분류이다. 표 9는 미토콘드리아성 질환 서열 데이타 자원 (MSeqDR.org)으로부터의 정보를 기초로 한다. Shen et al., MSeqDR: a centralized knowledge repository and bioinformatics web resource to facilitate genomic investigations in mitochondrial disease, Hum. Mutat. 2016; 37(6): 540-548. 핵산 돌연변이 또는 변이에 관한 세부사항은 Man (OMIM) 데이타베이스의 온라인 멘델의 유전인 www.omim.org 에서 찾아볼 수 있다. OMIM은 인간 유전자 및 유전적 표현형의 종합적 또는 대표적인 개론이다. 각 유전적 돌연변이 또는 변이에 관한 정보는 표 9에 제공된 OMIM 식별인자를 기초로 하는 이러한 데이타베이스에서 찾아볼 수 있다. OMIM 데이타베이스로부터 표 9에 인용된 각 핵산 돌연변이 또는 변이에 대한 정보는 본원에 이의 전문이 참고문헌으로 통합된다.
일부 양태에서, 방법은 임의의 표 8 또는 표 9로부터 1개 내지 100개, 1개 내지 50개, 1개 내지 25개, 2개 내지 10개, 5개 내지 10개의 핵산 돌연변이 또는 변이; 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개 이상의 핵산 돌연변이 또는 변이; 및 100개, 50개, 30개, 20개 또는 10개 이하의 핵산 돌연변이 또는 변이를 검출할 수 있다. 또 다른 양태에서, 일부 구현예에 따른 방법은 표 8 또는 표 9로부터 적어도 2개의 핵산 돌연변이 또는 변이를 검출할 수 있다. 또 다른 양태에서, 일부 구현예에 따른 방법은 표 8 또는 표 9로부터 적어도 3개의 핵산 돌연변이 또는 변이를 검출할 수 있다. 또 다른 양태에서, 일부 구현예에 따른 방법은 표 8 또는 표 9로부터 적어도 4개의 핵산 돌연변이 또는 변이를 검출할 수 있다. 또 다른 양태에서, 일부 구현예에 따른 방법은 표 8 또는 표 9로부터 적어도 5개의 핵산 돌연변이 또는 변이를 검출할 수 있다. 또 다른 양태에서, 일부 구현예에 따른 방법은 표 8 또는 표 9로부터 적어도 6개의 핵산 돌연변이 또는 변이를 검출할 수 있다. 또 다른 양태에서, 일부 구현예에 따른 방법은 표 8 또는 표 9로부터 적어도 7개의 핵산 돌연변이 또는 변이를 검출할 수 있다. 또 다른 양태에서, 일부 구현예에 따른 방법은 표 8 또는 표 9로부터 적어도 8개의 핵산 돌연변이 또는 변이를 검출할 수 있다. 또 다른 양태에서, 일부 구현예에 따른 방법은 표 8 또는 표 9로부터 적어도 9개의 핵산 돌연변이 또는 변이를 검출할 수 있다. 또 다른 양태에서, 일부 구현예에 따른 방법은 표 8 또는 표 9로부터 적어도 10개의 핵산 돌연변이 또는 변이를 검출할 수 있다.
일부 양태에서, 병리적 핵산 돌연변이는 적어도 하나의 mtDNA 돌연변이 및 적어도 하나의 nDNA 돌연변이의 조합이고/거나, mtDNA의 반수체군 배경 및/또는 환경적 노출에 의존한다.
본 발명의 특정 양태에서, 미토콘드리아 기능장애는 파킨슨병, 근위축 측삭 경화증, 다발성 경화증 또는 헌팅턴병과 같은 신경퇴화성 장애와 관련되어 있다. 본 발명의 일부 양태에서, 미토콘드리아 기능장애는 인지, 심리 및/또는 기분 손상과 관련된다. 본 발명의 추가의 양태에서, 미토콘드리아 기능장애는 알츠하이머병과 관련된다. 본 발명의 추가의 양태에서, 미토콘드리아 기능장애는 심장 기능부전과 관련된다.
특정 구현예에서, 대상체는 연령이 18세 이상이다. 즉, 일부 구현예에서, 대상체는 성인니다. 예를 들면, 대상체는 연령이 18세 이상, 19세 이상, 20세 이상, 21세 이상, 22세 이상, 23세 이상, 24세 이상, 25세 이상, 26세 이상, 27세 이상, 28세 이상, 29세 이상, 30세 이상, 31세 이상, 32세 이상, 33세 이상, 34세 이상, 35세 이상, 36세 이상, 37세 이상, 38세 이상, 39세 이상, 40세 이상, 41세 이상, 42세 이상, 43세 이상, 44세 이상, 45세 이상, 46세 이상, 47세 이상, 48세 이상, 49세 이상, 50세 이상, 51세 이상, 52세 이상, 53세 이상, 54세 이상, 55세 이상, 56세 이상, 57세 이상, 58세 이상, 59세 이상, 60세 이상, 61세 이상, 62세 이상, 63세 이상, 64세 이상, 65세 이상, 66세 이상, 67세 이상, 68세 이상, 69세 이상, 70세 이상, 71세 이상, 72세 이상, 73세 이상, 74세 이상, 75세 이상 또는 80세 이상일 수 있다.
일부 양태에서, 대상체는 아동이고, 즉 대상체는 연령이 18세 미만이다. 예를 들면 대상체는 연령이 18세 미만, 17세 미만, 16세 미만, 15세 미만, 14세 미만, 13세 미만, 12세 미만, 11세 미만, 10세 미만, 9세 미만, 8세 미만, 7세 미만, 6세 미만, 5세 미만, 4세 미만, 3세 미만, 2세 미만 또는 1세 미만일 수 있다. 일부 양태에서, 대상체는 대아, 신생아 또는 영유아이다. 일부 양태에서, 대상체는 청소년이다. 특정 구현예에서, 대상체는 약 3주 내지 약 52주의 연령이다. 바람직한 구현예에서, 대상체는 연령이 18세 이상, 17세 이하, 12세 이하, 65세 이하, 75세 이하, 또는 약 3주 내지 약 52주의 연령이다.
본 발명의 양태에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1 mg 내지 약 10,000 mg의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1 mg 내지 약 5,000 mg의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1 mg/일 내지 약 1,000 mg/일의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1 mg 내지 약 100 mg의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1 mg 내지 약 50 mg의 용량으로 투여된다. 본 발명의 양태에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 10 mg 내지 약 10,000 mg의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 10 mg 내지 약 5,000 mg의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 10 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 10 mg 내지 약 100 mg의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 10 mg 내지 약 50 mg의 용량으로 투여된다. 본 발명의 양태에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 50 mg 내지 약 10,000 mg의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 50 mg 내지 약 5,000 mg의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 50 mg 내지 약 1,000 mg의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 50 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 50 mg 내지 약 1,000 mg의 용량으로 투여된다. 본 발명의 양태에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 100 mg 내지 약 10,000 mg의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 100 mg 내지 약 5,000 mg의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 100 mg 내지 약 1,000 mg의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 100 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 본 발명의 양태에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 500 mg 내지 약 10,000 mg의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 500 mg 내지 약 5,000 mg의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 500 mg 내지 약 1,000 mg의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1,000 mg 내지 약 10,000 mg의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1,000 mg 내지 약 5,000 mg의 용량으로 투여된다. 본 발명의 양태에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 5,000 mg 내지 약 10,000 mg의 용량으로 투여된다. 예를 들면, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1,000 mg, 약 1,500 mg, 약 2,000 mg, 약 2,500 mg, 약 3,000 mg, 약 3,500 mg, 약 4,000 mg, 약 4,500 mg, 약 5,000 mg, 약 5,500 mg, 약 6,000 mg, 약 6,500 mg, 약 7,000 mg, 약 7,500 mg, 약 8,000 mg, 약 8,500 mg, 약 9,000 mg, 약 9,500 mg 또는 약 10,000 mg의 용량으로 투여된다. 바람직한 양태에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1 mg, 약 10 mg, 약 100 mg, 약 250 mg, 약 500 mg, 약 1,000 mg, 약 5,000 mg 또는 약 10,000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 연속적인 투약 스케줄로 투여된다. 본원에 사용된 바 "연속적인 투약 스케줄"은 중단 없이 처방된 빈도로의 (예로, 매일) 연속적인 약물 투여를 말한다. 연속적인 투약 스케줄은 간헐적인 투여와 구별된다. 예로서, 연속적인 투약 스케줄은 매일 또는 매일보다 덜 빈번하게 이루어질 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 중단 없이 매일 1회, 격일로 2회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 6일마다 1회, 매주 1회, 10일마다 1회, 격주로 1회, 3주마다 1회 또는 매월 1회의 투약 간격으로 투여될 수 있다. 다른 바람직한 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 중단 없이 매일 2회, 매주 2회, 매월 2회, 매일 3회, 매주 3회, 매월 3회, 매일 4회, 매주 4회 또는 매월 4회의 투약 간격으로 투여될 수 있다. 더욱 바람직한 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 매일 2회, 매일 1회, 격일로 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 6일마다 1회, 매주 1회, 격주로 1회 또는 매월 1회 투여된다.
예로서, 본원에 사용된 바, 주간 1회 투약은 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 매주 1회, 즉 7일 기간 동안 1회, 바람직하게는 각 주의 동일한 요일에 투여된다. 매주 1회의 투약 간격으로 1,000 mg 용량의 투여의 비-제한적인 예는 매주 일요일 1,000 mg의 단일 유닛 용량의 투여를 포함할 것이다. 바람직한 구현예에서, 유닛 용량은 동일한 또는 인접한 요일에 투여되지 않지만, 매주 2회의 용량은 유닛 용량이 주간 간격 또는 상이한 주간 간격 이내의 동일한 또는 인접한 요일에 투여되는 투약 요법을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1 mg/일 내지 약 10,000 mg/일의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1 mg/일 내지 약 5,000 mg/일의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1 mg/일 내지 약 1,000 mg/일의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1 mg/일 내지 약 500 mg/일의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1 mg/일 내지 약 100 mg/일의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1 mg/일 내지 약 50 mg/일의 용량으로 투여된다. 본 발명의 양태에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 10 mg/일 내지 약 10,000 mg/일의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 10 mg/일 내지 약 5,000 mg/일의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 10 mg/일 내지 약 1,000 mg/일의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 10 mg/일 내지 약 500 mg/일의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 10 mg/일 내지 약 100 mg/일의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 10 mg/일 내지 약 50 mg/일의 용량으로 투여된다. 본 발명의 양태에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 50 mg/일 내지 약 10,000 mg/일의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 50 mg/일 내지 약 5,000 mg/일의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 50 mg/일 내지 약 1,000 mg/일의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 50 mg/일 내지 약 500 mg/일의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 50 mg/일 내지 약 100 mg/일의 용량으로 투여된다. 본 발명의 양태에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 100 mg/일 내지 약 10,000 mg/일의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 100 mg/일 내지 약 5,000 mg/일의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 100 mg/일 내지 약 1,000 mg/일의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 100 mg/일 내지 약 500 mg/일의 용량으로 투여된다. 본 발명의 양태에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 500 mg/일 내지 약 10,000 mg/일의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 500 mg/일 내지 약 5,000 mg/일의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 500 mg/일 내지 약 1,000 mg/일의 용량으로 투여된다. 본 발명의 양태에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1,000 mg/일 내지 약 10,000 mg/일의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1,000 mg/일 내지 약 5,000 mg/일의 용량으로 투여된다. 본 발명의 양태에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 5,000 mg/일 내지 약 10,000 mg/일의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 단일 유닛 용량 또는 다중 유닛 용량으로서 투여될 수 있다. 예로서, 1,000 mg 용량의 투여는 1,000 mg의 단일 유닛 용량, 500 mg의 2회 유닛 용량, 또는 250 mg의 4회 유닛 용량의 투여 등을 포함할 수 있어, 단일 유닛 용량 모두의 합이 인용된 용량과 등가이다. 추가의 예로서, 1,000 mg/일 용량의 투여는 매일 1,000 mg의 단일 유닛 용량, 500 mg의 2회 유닛 용량, 또는 250 mg의 4회 유닛 용량의 투여 등을 포함할 수 있어, 단일 유닛 용량 전부의 합이 인용된 용량과 등가이다.
다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 간헐적인 투약 스케줄로 투여된다. 본원에 사용된 바, "간헐적인 투여 스케줄"은 중단 없이 처방된 빈도로의 (예로, 매일) 비-연속적인 약물 투여를 말한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 4주 동안 매일 투여되고, 이어서 2주 쉬고, 다시 4주 동안 매일 투여가 이어진다.
특정 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 처음에 후속 용량보다 높은 로딩 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 처음에 후속 용량보다 낮은 로딩 용량으로 투여된다.
모든 제형물은 인간에게 투여에 적합한 용량이다. 본원에 기술된 약제학적 제형물은 고체 제형물 (예로, 정제, 캡슐 및 좌약), 반고체 제형물 및 액체 제형물 (예로, 현탁액 및 용액)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예로서, 본원에 고려되는 약제학적 제형물은 수용성 액체 분산제, 자가-유화 분산제, 고체 용액, 리포좀 분산제, 에어로졸, 고체 용량 형태, 분말, 즉각 방출 제형물, 조절된 방출 제형물, 신속 용융 제형물, 정제, 캡슐, 환제, 패치, 지연 방출 제형물, 연장 방출 제형물, 박동 방출 제형물, 다중-미립자 제형물 및 즉각 및 조절된 방출 제형물의 혼합을 포함한다. 특정 바람직한 구현예에서, 약제학적 제형물은 정제이다. 특정 바람직한 구현예에서, 약제학적 제형물은 액체이다.
본 발명의 특정 양태에서, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 식품과 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 식품은 고지방 식품이다. 고지방 식품의 예는 오일, 육류, 전유 유제품, 버터, 달걀, 견과, 종자 및 아보카도를 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 방법은 미국 식품의약부가 발행하는 부작용에 대한 공통 용어학 판정기준 (CTCAE)에 의해 확립된 바 치료 관련 부작용 (AE)을 유도할 수 있다. 본원에 사용된 바, AE는 시술 (약물, 생물학적 제제 또는 기타 시술)을 받았던 대상체에서 임의의 유해한 의학적 발병이다. 발병이 반드시 연구 치료와 인과 관계를 갖지 않을 수 있다. 따라서, AE는 의약 산물과 관련된 것을 고려되는지 여부와 상관없이 의약 산물의 사용과 일시적으로 관련되는, 임의의 바람직하지 않은 또는 의도되지 않은 사건 (예를 들면, 비정상 연구실 발견을 포함함), 증상 또는 질환일 수 있다. 등급 번호는 AE의 중증도를 말하고, 여기서 등급 1이 가장 낮은 중증도이고, 등급 5가 AE와 관련된 사망이다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 방법은 등급 4 또는 등급 5의 부작용을 유도하지 않을 수 있다. 다른 양태에서, 본원에 기술된 치료는 등급 1 이하의 부작용을 유도할 수 있다. 추가의 양태에서, 본원에 기술된 치료는 등급 2 이하의 부작용을 유도할 수 있다. 추가의 양태에서, 본원에 기술된 치료는 등급 3 이하의 부작용을 유도할 수 있다.
또한, 본 발명은 대상체에서 미토콘드리아 기능장애 또는 유전성 미토콘드리아성 질환을 진단하는 방법으로서, (a) 대상체의 핵산 또는 이의 일부를 서열 결정하는 단계; (b) 대상체의 핵산 서열 또는 이의 일부를 기준 집단 및 병리적 핵산 돌연변이를 포함하는 데이타베이스의 하나 이상의 서열과 비교하는 단계; 및 (c) 대상체의 핵산 서열이 데이타베이스에서 적어도 하나의 병리적 핵산 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 병리적 돌연변이는 예측된다. 특정 구현예에서, 병리적 돌연변이는 검증된다.
본 발명에 개시된 진단 방법의 양태는 대상체에게 본원에 기술된 임의의 투약 프로토콜을 사용하여 본원에 기술된 바와 같이, 예를 들면 약 1 mg 내지 약 10,000 mg의 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 임의의 중간 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 투여는 피로, 근육 약화, 신경근육 기능이상, 운동 거부증, 균형 문제, 자율신경 기능이상, 위창자 문제, 시력 문제, 눈 근육 문제, 망막 문제, 안구 신경 문제, 안검하수, 두통, 탈수, 말단 신경병증, 무감각증, 경련, 발작, 수면 문제, 기분 장애, 우울증, 당뇨병, 체중 문제, 신장 기능부전, 고지질혈증, 간 질환, 수면 무호흡증, 자폐 스펙트럼 행동, 행동 문제, 발단 지연 과정, 심장 박동 문제, 심근 문제, 심장병, 뇌졸중, 언어 문제, 이명증, 청각 손상, 지능 장애, 학습 장애, 인지 손상, 치매 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 임상 증상의 개선을 유도한다.
특정 구현예에서, 투여는 피로의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 근육 약화의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 신경근육 기능이상의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 운동 거부증의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 균형 문제의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 자율신경 기능이상의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 위창자 문제의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 시력 문제의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 눈 근육 문제의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 망막 문제의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 안구 신경 문제의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 안검하수의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 두통의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 탈수의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 말단 신경병증의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 무감각증의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 경련의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 발작의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 수면 문제의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 기분 장애의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 정신병의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 우울증의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 당뇨병의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 체중 문제의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 신장 기능부전의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 고지질혈증의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 간 질환의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 수면 무호흡증의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 자폐 스펙트럼 행동의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 행동 문제의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 발달 지연 과정의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 심장 박동 문제의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 심근 문제의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 심장병의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 뇌졸중의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 언어 문제의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 이명증의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 청각 손상의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 지능 장애의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 학습 장애의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 인지 손상의 개선을 유도한다. 특정 구현예에서, 투여는 치매의 개선을 유도한다.
또한, 본원에서는 미토콘드리아 기능장애 또는 미토콘드리아성 질환에 걸린 환자를 관리하고/거나, (i) 미토콘드리아성 질환에 걸린 환자를 고생시키는 적당한 및/또는 만연한 증상을 측정하는 다수의 하위-장비 패널; (ii) 상기 하위-장비 중 둘 이상을 사용하여 환자의 기저선 평가; (iii) 동일한 하위-장비를 사용하여 환자의 후속 평가; 및 (iv) 후속 평가의 결과를 기저선 평가와 비교하는 알고리즘을 포함하는 임상적으로 유의한 개선을 측정하는 복합 종결점을 사용하여 상기 환자의 치료적 시술에 대한 반응을 평가하는 방법이 개시된다.
또한, 본원에서는 복합 측정값을 전산화하는 방법으로서, (i) 둘 이상의 하위-장비를 채용하여 시간 경과 시 상기 임상 증상 중 하나 이상의 변화를 측정하는 단계, (ii) 상기 둘 이상의 하위-장비 각각에 대해, 상기 하위-장비를 사용하여 측정되는 바 상기 하나 이상의 임상 증상의 변화를 기준으로 하여, 대상체를 (a) 반응자 또는 무-반응자, (b) 임상 카테고리의 구성원, 또는 (c) 측정 범위의 구성원으로서 분류하는 단계, (iii) 알고리즘을 채용하여 상기 둘 이상의 하위-장비로부터 획득된 측정값을 단일한 복합 측정값으로 조합하는 단계를 포함하고, 상기 알고리즘은 (i) 각 측정값을 단일한 복합 측정값으로 조합하기 이전에 상기 둘 이상의 하위-장비로부터 획득된 각 측정값의 변화를 별도로 평가하거나, (ii) 단일 시점에서 상기 둘 이상의 하위-장비로부터 획득된 측정값을 조합하여 단일 시점에 대한 단일한 복합 측정값을 생성한 다음 상기 단일 시점에 대한 단일한 복합 측정값을 상이한 단일 시점에 대한 단일한 복합 측정값과 비교하는 것을 포함하는, 방법이 개시된다.
특정 구현예에서, 상기 둘 이상의 측정 하위-장비는 운동 기능 측정, 6분 걷기 테스트, 2분 걷기 테스트, 변형된 피로 영향 척도, 프리드리히 운동실조 등급 척도, 환자의 보고된 성과 측정 정보시스템 위창자 증상 척도, 30초 의자 테스트, 근측정법 테스트에 의한 근력, 뉴캐슬 미토콘드리아성 질환의 성인 척도, 뉴캐슬 미토콘드리아성 질환의 소아 척도, 36개 항목의 간단한 형식의 조사, 임상 전반 추적 조사, 환자의 전반 추적 조사, 콜럼비아 자살 중증도 등급 척도, 신경병증 손상 점수, 편두통 장애 평가, 우울 증상학의 신속 목록 - 자가보고서, 몬트리올 인지 평가, NY 심장학회 기능적 분류, 당뇨 건강 프로파일, 안구 운동성 평가, 안검연 반사 거리, 8개 주시 방향에서 안구 운동 및 고정, 안구 단속성 정도, 시각 기능 테스트, 최소 해상각의 로그, 펠리-롭슨 점수, 험프리 시야 평균 편차, 환자의 보고된 MitoPC 증상 변화 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 상기 둘 이상의 측정 하위-장비는 미토콘드리아 기능장애 또는 미토콘드리아성 질환에 대한 입증된 성과 측정이다.
발명의 요약, 뿐만 아니라 다음의 상세한 설명은 첨부된 도면과 조합하여 해석될 때 더 잘 이해된다. 개시된 방법을 설명할 목적으로, 도면에서 본 발명의 대표적인 구현예를 나타내지만, 방법은 개시된 특정한 구현예에 한정되지는 않는다.
도 1은 본 발명의 구현예에 따른 임상 연구의 흐름도를 나타낸다.
실시예
다음은 본원에 개시된 구현예 중 일부를 추가로 설명하도록 제공된다. 이것은 개시된 구현예를 설명하도록 의도되고, 제한하지 않는다.
실시예 1. 유전적으로 검증된 미토콘드리아성 질환에 걸린 성인에서 프로부콜의 안전성 및 효능을 평가하는 제 Ⅱ상 무작위, 이중-맹검, 위약-대조군, 2개 기간 교차 연구
유전적으로 검증된 미토콘드리아성 질환에 걸린 대상체에서 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 효능을 평가하는 임상 시험의 비-제한적인 예가 하기에 설명된다.
A. 연구 목적
일차 목적
본 연구의 일차 목적은 무엇보다도 (i) 미토콘드리아성 질환에 걸린 환자의 가장 만연한 증상을 기준으로 한 미토콘드리아성 질환의 개인화된 복합 (MitoPC) 종결점에 의해 평가될 때 16주 치료 기간 동안 반응자인 대상체의 비율을 측정함으로써 위약과 비교하는 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 효능; 및 (ii) 부작용 (AE) 정도, 연구실 값 및 심전도 결과를 사용한 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 안전성을 평가하는 것이다. MitoPC 종결점에 포함되는 증상의 선별은 성인의 미토콘드리아성 질환 증상 및 소아 미토콘드리아성 질환의 조사를 기초로 한다. Zolkipli-Cunningham et al., PLoS One 2018; 13(5): e0197513.
이차 목적
본 연구의 핵심 이차 목적은 6분 걷기 테스트 (6MWT)에 의해 측정된 바와 같이 16주 치료 기간 동안 위약과 비교하여, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 효능을 평가하는 것이다. 다른 이차 목적은 16주 치료 기간 동안 위약과 비교하여 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 효능을 평가하는 것을 포함한다. 다음의 평가가 대상체 모두에 대해 시행될 것이다:
* 2분 걷기 테스트 (2MWT)
* 운동 기능 측정 - 32개 항목 (MFM-32)
* 변형된 피로 영향 척도 (MFIS)
* 프리드리히 운동실조 등급 척도 (FARS)
* 환자의 보고된 성과 측정 정보시스템 - 위창자 (PROMIS-GI)
* 30분 의자 테스트 (30CST)
* 4개 군의 근측정법에 의한 근력 (MSM-4)
* 뉴캐슬 미토콘드리아성 질환의 성인 척도 (NMDAS)
* 우울 증상학의 신속 목록 - 자가보고서 (QIDS-SR)
* 36개 항목의 간단한 형식의 조사 신체적 구성요소 요약 (SF-36 PCS)
* 임상 전반 추적 조사 (CGI)
* 환자의 전반 추적 조사 (PGI)
* 환자의 보고된 초기 MitoPC 증상 (PRIMS)
* 환자의 보고된 MitoPC 증상 변화 (PRMSC)
* 콜럼비아 자살 중증도 등급 척도 (CSSRS)
다음의 평가가 첫 번째 연구 방문 (방문 1)의 평가로부터의 결과가 정량 분석의 임계값을 충족하거나 초과하는 대상체 모두에 대해 수행될 것이다.
* 신경병증 손상 점수 - 하지 (NIS-LL)
* 편두통 장애 평가 테스트 (MIDAS)
* 몬트리올 인지 평가 (MoCA)
* 뉴욕 심장학회 기능적 분류 (NYHAFC)
* 당뇨 건강 프로파일 - 18개 항목 (DHP-18)
* ○ 안검연 반사 거리 (MRD1) - 안검하수의 측정
○ 8개 주시 방향에서 안구 운동 및 고정 (OMF8) - 안구 운동 및 고정의 평가
○ 안구 단속성 정도 (DOS) - 단속성 눈 운동의 잠복도, 정밀도 및 결합도의 평가를 포함하는 안구 운동 평가 (OMA).
탐색 목적
본 연구의 탐색 목적은 다음에 의해 측정되는 바, 16주 치료 기간 동안 위약과 비교하여, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 안전성 및 효능을 평가하는 것을 포함한다.
* 연구 바이오마커 측정 (혈액 및 소변 둘 다)
* 학교 및/또는 직장 부재 일수
* 입원 일수
* 자살도 평가 (컬럼비아 자살 중증도 등급 척도, CSSRS)
* 무-사고 생존
* 처음부터 6분 6MWT 기간의 평균 속도 변화
* ○ 최소 해상각의 로그 (LogMAR)
○ 펠리-롭슨 점수 (PRS)
○ 시야 평균 편차 (VFMD)를 포함하는 시각 기능 테스트 (VFT).
B. 적격성
포함 판정기준 (모든 성별에게 개방된 연구, 연령 18세 내지 75세):
* 대상체는 참가를 위한 서명 동의서를 제공할 수 있고, 연구자의 의견으로 연구의 요건을 기꺼이 충족할 수 있어야 하고;
* 명확한 원발성 병원성 미토콘드리아 DNA 돌연변이 및 미토콘드리아 호흡 회로의 기능 감소와 관련된 핵 DNA 결함을 갖는 대상체;
* NMDAS에 대한 최소 점수 6에 의해 정의된 바, 미토콘드리아성 질환의 적어도 중등 또는 중증 증상학을 갖는 대상체;
* 적어도 하나의 MitoPC 하위-장비에 대한 임계 점수를 충족하거나 초과하는 대상체;
* 등록 시 및 전 연구 기간 동안 부정적인 임신 테스트 결과만을 보인 여성 대상체;
* 성적으로 활발한 대상체는 전 연구 기간 동안 허용가능한 피임 방법을 시행해야 한다.
불포함 판정기준:
* 프로부콜에 대한 임의의 알려진 과민성 또는 부작용이 있는 대상체;
* QTc를 연장하는 임의의 능력을 갖는 대상체:
○ 450 msec 초과의 QTc 간격을 갖는 대상체;
○ 긴 QT 증후군 (LQTS)을 유발하는 유전자에서 기지의 돌연변이를 갖는 대상체;
○ 대상체를 뉴욕 심장학회 기능적 분류 (NYHAFC)의 클래스 Ⅲ 또는 Ⅳ로 카테고리화에 충분한 비대 심근병증을 유발하는 유전자에서 기지의 돌연변이를 갖는 대상체;
○ 아리조나 치료제에 관한 교육 및 연구 센터 (AZCERT)에 의해 QT 간격의 연장이 보고되고, 심지어 추천되는 경우에도 기지의 염전 (TdP) 위험과 명백하게 관련되는 동시 투약이 필요한 대상체;
○ 임상적으로 유의한 저칼륨혈증 또는 느린맥을 포함하는, TdP의 위험 요인을 갖는 대상체;
○ 중증 심실 부정맥 (예로, 다초점 측실 주기외수축의 빈번한 에피소드)을 갖는 대상체;
○ 동맥 세동 (발작성 동맥 세동을 포함함)을 갖는 대상체;
○ NYHAFC 클래스 Ⅲ 또는 Ⅳ를 갖는 대상체;
○ 선천성 심부전 또는 불안정한 협심증에 걸린 대상체;
* 활발한 곰팡이 감염, 급성 형액, 폐 또는 방광 감염, 임상적으로 유의한 간 또는 신장 기능부전 및/또는 바이러스성 감염 (인간 면역결핍 바이러스 또는 B형 또는 C형 간염 바이러스를 포함함)을 갖는 대상체;
* ○ 감마-글루타밀 전이효소에 대한 정상 상한의 2.5배 초과 상승 결과
○ 혈청 크레아틴에 대한 정상 상한의 3배 초과 상승 결과 또는
○ 60 mL/분/1.73 m2 미만의 추정된 사구체 여과율 (eGFR)을 포함하나 이에 한정되지 않는, 임상적으로 유의한 연구실 이상을 갖는 대상체;
* 연구자의 의견으로 연구의 안전한 완료를 방해할 임의의 의학적 병태 또는 비정상적인 연구실 결과를 갖는 대상체;
* 무작화 이전 1개월 이내에 임의의 연구 산물을 사용하고 있는 대상체;
* 스크리닝 시점에 활발하게 수유를 하고 있는 대상체;
* 활발한 알코올 및/또는 물질 남용이 알려지거나 의심되었던 대상체; 및
* 자살 가능성, 행동 및/또는 시도의 병력 또는 현재 의사를 갖는 대상체.
C. 연구 설계
설계 전반
연구는 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 무작위화된, 이중-맹검, 위약-대조군, 2개 기간 교차 연구이다. 연구는 특정한 포함 및 불포함 판정기준을 충족하는 유전적으로 검증된 미토콘드리아성 질환에 걸린 대상체를 등록할 것이다. 연구는 도 1에 도시된다.
각 대상체는 대략 61주 내지 65주 동안 연구에 참가할 것이고, 이는 다음의 3가지 단계를 포함한다: (1) 치료-전 (최대 8주); (2) 이중-맹검 치료 (48주); 및 (3) 치료-후 추적 (9주).
활발한 참가가 대략 15개월 동안 지속될 것이고, 임상 연구 센터에 최대 13회 온라인 방문을 포함할 것이다. 갑자기 안전성 문제가 생기면, 추가적인 온라인 방문이 요구될 수 있다.
연구에 등록하기 이전에, 잠재적인 대상체는 사전 스크리닝 평가를 완료하고 잠재적인 연구 적격성을 측정할 것이다. 대상체의 스크리닝 방문 (방문 1)은 이러한 사전 스크리닝 평가 이후 90일 이내의 스케줄로 이루어질 것이다. 최대 44명의 적격한 대상체가 30명의 임상 시험을 완료한 평가가능 대상체를 목표로 등록되고 무작위화될 것이다.
전-치료 (스크리닝) 단계
적격성 판정기준을 충족하는 대상체가 방문 1에서 스크리닝되어 전-치료 단계를 완료할 것이다. 대상체는 활발한 증상의 표준화된 인지를 완료할 것이다. 연구자는 각 대상체의 질환 소견을 논의하여 이들 질환의 중증도 및 특이적 증상의 적절성을 완전히 이해하게 될 것이다. 다음으로 각 대상체는 (1) MitoPC 메뉴에 관한 5개의 특이적 증상의 존재 또는 부재를, 이러한 증상이 존재하는지 여부와 상관없이 5개의 특이적 증상 모두에 대한 5개 MitoPC 하위-장비를 완료함으로써 확인하고; (2) 각 증상이 개인적 영향을 주는지 여부 및 대상체가 이의 개선을 찾아내는지 여부를 (PRIMS 평가를 완료함으로써) 표시하고; (3) 대상체에게 중요도 및 이들의 생활에 미치는 부정적인 영향 정도의 순서로 증상을 등급화할 것이다.
추가적으로, 대상체는 일차 및 이차 종결점에 대한 평가 및 테스트 모두도 완료할 것이다. 연구 평가, 평가된 증상, 임계값, 임상적으로 중요한 차이의 최소값 (MCID 또는 M) 및 상응하는 목적 또는 종결점이 표 1에 제공된다. 하기 표 1은 연구 평가를 나타낸다.
장비# 테스트# 코드 평가 평가된 증상 임계값1 MCID 종결점2
A. 모든 대상체
의무 방문 V1, V2, V5, V6, V7, V8, V11 및 V13 (V1 임계값 충족 여부와는 상관없음
1 1 6/2 MWT3 6분 및 2분 걷기 테스트 운동
거부증		 MitoPC 종결점 분석4에만 사용됨 알고리즘4 40
미터6 		1°
& 2°
2 2 MFM-323 운동 기능 측정
- 32개 항목		 근육 약화 ≥89점 5점 1°
& 2°
3 3 MFIS3 변형된 피로 영향 척도 피로 ≥32점 10점 1°
& 2°
4 4 FARS3 프리드리히 운동실조
등급 척도		 균형 문제 ≥29점 5점 1°
& 2°
5 5 PROMIS-GI3 환자의 보고된 성과 측정
정보시스템 - 위창자 척도		 위창자
증상		 ≥55점 6점 1°
& 2°
6 6 30CST 30초 의자 테스트 하지 한계
강도		 2.6점 2°
7 7 MSM-4 근측정법에 의한 근력
- 4개 실험군		 근육 약화 19.5% 2°
8 8 NMDAS 뉴캐슬 미토콘드리아성
질환 성인 척도		 미토콘드리아질환 7점 2°
9 9 QIDS-SR 우울 증상학의 신속 목록 -자가보고서 우울 증상 5점 2°
10 10 SF-36 PCS 36개 항목
간단한 형식의 조사 PCS		 삶의 질 7점 2°
11 11 CGI 임상 전반 추적 조사 질병
중증도		 1점 2°
12 12 PGI 환자의 전반 추적 조사 질병
중증도		 1점 2°
13 13 CSSRS 콜럼비아
자살 중증도 등급 척도		 자살도 안전성
B. 스크리닝 및 기저선 방문 동안 모든 대상체
의무 방문 V1, V2 및 V8
14 14 PRIMS 환자의 보고된 초기
MitoPC 증상		 MitoPC
증상 		2°
C. 선택된 후속 방문 동안 모든 대상체
의무 방문 V5, V6, V7, V11, V12 및 V13
15 15 PRMSC 환자의 보고된
MitoPC 증상 변화		 MitoPC
증상 변화		 1점/증상 2°
D. 적격한 대상체만
의무 방문 V1. 연속 방문 (V1 임계값 충족 시) V2, V5, V6, V7, V8, V11, V12 및 V13
16 16 NIS-LL 신경병증 손상 점수
- 하지		 말단
신경병증		 ≥2 3점 2°
17 17 MIDAS 편두통 장애 평가 테스트 두통 관련
장애		 >10 5점 2°
18 18 MOCA 몬트리올 인지 평가 인지 증상 ≤23 7점 2°
19 19 NYHAFC NY 심장학회 기능적 분류 심부전 ≥Ⅱ 부류 1 2°
20 20 DHP-18 당뇨 건강 프로파일 당뇨 영향 ≥19 4점 2°
21 OMA7 안구 운동성 평가
21 MRD1 (안검연 반사 거리) 안검하수 ≤4 mm 2 mm 2°
22 OMF8 (8개 주시 방향에서 안구 운동 및 고정) 눈 근육
기능이상		 ≤-1 1점 2°
23 DOS (안구 단속성 정도) 안구
근병증		 ≥25% 등급 1 2°
22 VFT8 시각 기능 테스트
24 로그MAR (최소 해상각의 로그) 시력 >0.18 0.1 Exp.
25 PRS (펠리-롭슨 점수) 대조
민감성		 <1.5 0.15 Exp.
26 VFMD (험프리 시야 평균 편차) 시야 ≤-4.20 2.00 Exp.
1 임계값이 (i) MitoPC 통계 분석 (장비 # 1 내지 5) 및 (ii) 연속 시험 9장비 # 13 내지 19)에 대하여 V1 에서 대상체의 자격을 평가하는데 사용된다.
2 1°= 일차, 2°= 이차, Exp. = 탐색. 일차 종결점이 최대 5개 평가의 MitoPC 복합이다.
3 이들 MitoPC 하위-장비가 V1 임계값을 총족하는지 여부와 상관없이 모든 대상체에게 투여된다.
4 이들 V1 임계값 중 하나의 충족이 MitoPC 통계 분석에서 평가의 포함을 결정한다.
5 6MWT 임계값이 성별, 연령, 키 및 체중에 의해 결정된다.
6 진술된 MCID가 6분 걷기 테스트에 대한 것이다.
7 대상체가 임의의 하위-평가 임계값 (MRD1, OMF8, DOS 중 하나 이상)을 충족하거나 초과하는 경우 OMA 임계값을 충족한다.
8 대상체가 임의의 하위-평가 임계값 (로그MAR, PRS, VFMD 중 하나 이상)을 충족하거나 초과하는 경우 VFT 임계값을 충족한다.
후속의 온라인 방문 동안, 모든 MitoPC 하위-장비 및 대부분의 이차 평가와 테스트가 시행될 것이다. 일부 증상-특이적 이차 테스트는 대상체가 표준화된 인지 동안 이들 증상을 보고하거나 입증하지 않으면 후속 방문 동안 시행되지 않을 것이다.
모든 스크리닝 절차가 연구에 대한 적격성 및 전반적인 대상체 안정성을 검증하도록 완료되고 검토될 것이다. 임의의 치료 기간 이전 적어도 30일째, 대상체는 전 연구 지속기간 동안 변하지 않고 유지되는 안정한 표준 간호 치료 섭생을 받아야 한다.
이중-맹검 치료 단계
방문 2에서, 대상체는 2가지 상이한 치료 순서 중 하나에 1 : 1 비율로 무작위로 배정될 것이다:
(1) 치료 순서 A (프로부콜/위약): 치료 기간 1에 16주 동안 매일 2회 식품과 함께 섭취된 이후 16주 세척 기간이 이어진 500 mg의 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 다음으로 치료 기간 2에 16주 동안 매일 2회 섭취된 위약; 및
(2) 치료 순서 B (위약/프로부콜): 치료 기간 1에 16주 동안 매일 2회 식품과 함께 섭취된 이후 16주 세척 기간이 이어진 위약, 다음으로 치료 기간 2에 16주 동안 매일 2회 섭취된 500 mg의 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
치료 단계 (치료 기간 1, 세척, 치료 기간 2) 동안, 대상체는 대략 8주마다 안전성 및 효능 평가를 받을 것이다. 이중-맹검 치료 단계의 완료 이후에, 대상체는 치료-후 단계를 시작할 것이고, 이는 온라인 및/또는 전화 안전성 평가를 포함한다. 연구 활동의 완벽한 스케줄은 표 2에 요약되어 있다. 하기 표 2는 연구 활동을 나타낸다.
Figure pct00002
1 대상체 코드: A = 모든 대상체; Q = 적격한 대상체 (V1 평가가 임계값을 충족 또는 초과함); W = 가임 능력 여성.
2 방문 V1이 방문 V2 8주 이상 이전이어야 한다.
3 위치 코드: C = CHOP; H = CHOP (바람직한 위치) 또는 대상체의 집 (PI가 승인한 경우).
4 방문 V1에서 모든 대상체에게 투여됨; 방문 V2, V5, V6, V7, V8, V11, V12 및 V13에서 적격한 대상체에게 투여됨.
5 연구실 테스트: 헤모글로빈 A1c, 종합적 대사 패널 (포도당, 칼슘, 알부민, 총 단백질, 소듐, 포타슘, CO2, 염화물, BUN, 크레아틴, ALP, ALT, AST 및 빌리루빈), 혈청 지질 패널 (총 콜레스테롤, HDL-C, LDL-C, 트리글리세리드, VLDL-C, 비-HDL-C 및 콜레스테롤/HDL 비율), 갑상샘 패널 (TSH, 총 T4, 유리 T4 및 역 T3), 분별 CBC (헤모글로빈, 적혈구 용적율, RBC, WBC, 분별 WBC, 혈소판 계수 및 망상적혈구 계수), 혈장 아미노산 (정량적), 혈장 아실카르니틴 프로파일, 크레아틴 키나제 (총), 혈청 피루베이트/락테이트 분석, 소변 분석 및 소변 유기산 (정량적).
6 V2 및 V8를 제외한 방문 당 1회 PK 채취 (2일 방문마다 5회 채취: 1일째 1회 채취, 2일째 4회 채취).
7 MSD 혈액 채취는 P-S6RP 및 AMPK-α1 패널의 면역검정 분석을 위한 혈액 수집을 말한다.
8 V2 및 V8를 제외한 방문 당 1회 ECG (2일 방문마다 2회 ECG: 1일째 1회, 2일째 1회).
전 연구 기간 동안 각 대상체로부터 채취된 혈액의 총량은 대략 750 mL이다.
교정된 QT 간격 (QTc)을 연장하는 프로부콜의 능력으로 인해, 심전도 (ECG)가 기저선에서 및 3가지 연구 단계 동안 각 연구 방문에서 세 벌로 시행될 것이다. 혈청 및 혈장 약물 수준이 QTc 측정과 상관시키도록 ECG의 대략 동일한 시간에 수집될 것이다.
연구 참가의 중단
각 대상체가 전 참가 기간 동안 QTc 연장에 대해 모니터링될 것이고, 필요하면 QTc 연장이 기저선과 비교하여 60 msec 이상이거나 절대 QTc가 500 msec 초과인 경우 연구로부터 안전하게 제외될 것이다. 연구 약물의 재투여는 QTc 간격이 기저선의 10 msec 이내로 그리고 절대 QTc가 450 msec 이하로 회복되는 경우에만 고려될 수 있다.
추가적으로, 대상체는 임의의 심혈관 병태 또는 이상에 대해 면밀하게 모니터링되고, 필요하면 연구로부터 제외되어 심장 전문의의 진찰을 권고할 것이다.
모든 부작용 (AE)은 중증도 등급과는 상관없이 면밀하게 모니터링되고, 필요한 경우 임상 진료를 권고할 것이다.
임의의 심각한 부작용 (SAE) 또는 부작용에 대한 공통 용어학 판정기준 (CTCAE) 분류에 따라 등급 3 이상의 중증도를 갖는 AE는 연구자에 의해 즉각적으로 검토될 것이고, 치료가 계속되려면 연구자에 의해 평가되어 문서화된 계속된 치료의 이득-위험 분석을 갖추어야 한다.
치료-후 단계
이중-맹검 치료를 완료한 대상체는 치료-후 단계로 진행하고, 이는 최소로 2가지 안전성 평가 온라인 및/또는 전화 통화를 포함한다.
D. 종결점
일차 종결점
일차 효능 종결점은 약물 및 위약 치료군에서 교차 연구의 16주 치료 기간 동안 각각 "MitoPC 반응자"의 비율을 비교함으로써 평가될 것이다.
5개의 MitoPC 하위-장비 및 평가된 관련 증상은 표 3에 요약되어 있다. 하기 표 3은 MitoPC를 나타낸다.
Figure pct00003
모든 MitoPC 하위-장비가 각 방문에서 모든 대상체에게 시행될 것이지만, (방문 1을 스크리닝한 하위-장비 결과가 시전 정의된 임계값을 충족하거나 초과하는) "입증된 하위-장비"만이 MitoPC 일차 종결점 분석에 포함될 것이다.
각 대상체는 해당 하위-장비에 대한 측정된 변화를 확립된 임상적으로 중요한 차이의 최소값 (MCID 또는 M)과 비교함으로써, 각 치료 기간 동안 각 '입증된 하위-장비'의 "하위-장비 반응자" 또는 "하위-장비 무-반응자"로서 분류될 것이다 (표 4). 하기 표 4는 MitoPC 하위-장비 반응자를 나타낸다.
Figure pct00004
"하위-장비 반응자"는 해당 하위-장비에 대한 MCID 이상이 되는 치료 기간 기저선으로부터 개선을 달성하는 (즉, "보다 양호" 평가) 대상체로서 정의된다.
대상체가 해당 하위-장비에 대한 MCID 개선를 달성하지 못한 (즉, "중립 또는 보다 악화" 평가) 경우에, 해당 대상체는 "하위-장비 무-반응자"로 고려된다.
다음으로 대상체는 "MitoPC 반응자" 또는 "MitoPC 무-반응자"로서 카테고리화될 것이다. "MitoPC 반응자"는 해당 대상체의 개인화된 MitoPC에서 최대 5개의 "입증된 하위-장비" 중 적어도 하나에 대해 "하위-장비 반응자"이고, 임의의 다른 "입증된 하위-장비"에서 임상적으로 유의미한 악화가 없는 대상체이다 (표 5).
"MitoPC 반응자"는 해당 대상체의 개인화된 MitoPC에서 최대 5개의 "입증된 하위-장비" 중 적어도 하나에 대해 "하위-장비 반응자"가 아니거나, 임의의 다른 "입증된 하위-장비"에서 임상적으로 유의미한 악화를 경험한 대상체이다 (표 5). 하기 표 5는 MitoPC 반응자 정의를 나타낸다.
Figure pct00005
일차 효능 종결점은 약물 및 위약 치료군에서 교차 연구의 16주 치료 기간 동안 각각 "MitoPC 반응자"의 비율을 비교함으로써 평가될 것이다.
MitoPC 하위-장비 임계값. 각 하위-장비에 대해, 임계값은 문헌에서 "경미한" 질환 또는 증상 중증도 등급 또는 이의 임상적 등가에 상응하는 점수로서 정의된다. 이들 값은 미토콘드리아성 질환 임상의 및 전문가 위원회에 의한 문헌 리뷰 및 평가에 의해 결정되었다. Brennan et al., Am. J. Gastroenterol. 2014; 109: 1804-1814. Flachenecker et al., Multiple Sclerosis 2002; 8: 523-526. Subramony et al., Neurology 2005; 64: 1261-1262. Berard et al., Neuromuscular Disorders 2005; 15: 463-470. Enright and Scherrill, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 158: 1384-1387.
이러한 임계값은 환자의 자격 분석 및 MitoPC 종결점의 통계적 분석을 위해 채용되고, 후속의 하위-장비 테스트의 임상적 적용에 반드시 고려되지는 않는다.
임계값 미만의 점수 또는 수치는 증상이 없는 개인 및 일반 집단에게 전형적인 값이다. 각 하위-장비에 대해 유도된 임계값은 표 6에 기술된다. 하기 표 6은 MitoPC 하위-장비 임계값을 나타낸다.
Figure pct00006
핵심 및 기타 이차 종결점
본 연구의 핵심 이차 종결점은 치료 기간 기저선으로부터 6MWT 점수의 변화이다. 다른 이차 종결점은 다음의 종결점에서 치료 기간 기저선으로부터의 변화이다.
* 다음의 6MWT, MFM-32, MFIS, FARS 및 PROMIS-GI 각각에 대한 8주 및 16주 치료 기간 동안 MitoPC "하위-장비 반응자"의 비율
* 치료 기저선부터 8주 및 16주까지의 MitoPC 하위-장비 점수 변화 (6MWT 제외)
* 다음의 MitoPC 하위-장비 6MWT, MFM-32, MFIS, FARS 및 PROMIS-GI 각각에 대한 치료 기간 기저선으로부터의 변화
* 다음의 추가적인 효능 종결점 30CST, NMDAS, QIDS-SR, SF-36 PCS, CGI, PGIC, NIS-LL, MIDAS, MoCA, NYHAFC, DHP-18, MRD1, OMF-8 및 DOS 각각에 대한 치료 기간 기저선으로부터의 변화.
탐색 종결점
추가적으로, 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 안전성 및 효능을 16주 치료 기간 동안 위약과 비교하여 평가하는 탐색 목적이 상기 열거된 탐색 목적에 의해 측정된 바와 같이 포함된다.
E. 통계학 및 분석학
데이타는 양호한 임상 실습 원칙을 기초로 하는 스폰서 임상 연구 기관의 표준 작동 절차에 따라 수집되고 프로세싱될 것이다.
일차 평가 사정의 평가를 위한 통계적 방법
MitoPC 통계적 방법: 일차 평가는 이전에 정의된 바와 같은 "MitoPC 반응자"의 비율에서 활성이 있음 (프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염) 대 위약의 비교이다.
구체적으로, P활성 = 확률 (MitoPC 반응자, 활성이 있음)
P위약 = 확률 (MitoPC 반응자, 위약))
다음으로 관심있는 일차 가설 테스트: H0: P활성 = P위약
HA: P활성 ≠ P위약
"MitoPC 반응자" 정의는 연구 결과가 이분적 성과를 내도록 허용한다: 반응자 대 무-반응자. 이러한 이분적 성과는 다음의 분할표에 요약될 수 있다 (표 7). 하기 표 7은 분할표를 나타낸다.
Figure pct00007
프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 위약-대조군 무작위 이중-맹검 교차 연구에서, "MitoPC 반응자"인 활성이 있는 치료가 주어진 대상체의 비율은 (a + c)/n이다. 유사하게, "MitoPC 반응자"인 위약 치료가 주어진 대상체의 비율은 (a + b)/n이다. a가 둘 다의 비율에 공통적이기 때문에, b 및 c 불일치 쌍은 일차 가설의 테스트에 결정적이다.
맥네마르 테스트는 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 치료가 이후 대상체가 "MitoPC 반응자"인 확률이 위약으로 치료 이후 "MitoPC 반응자"인 확률과 동일한지 여부의 귀무가설을 시험하는데 사용될 것이다. 구체적으로, 맥네마르의 정확한 이항식 테스트는 불일치 쌍의 예상된 수가 상대적으로 작기 때문에 (< 25), 이들 계산에 사용될 것이다.
시료 크기: 맥네마르의 정확한 테스트의 시료 크기 계산은 상기 기술된 불일치 카테고리에 배정된 대상체의 예상된 비율을 기초로 한다 (b/n 및 c/n). 대상체의 40%가 "활발한 반응자/위약 무-반응자"로서 분류될 것이고, 대상체의 5%가 "활발한 무-반응자/위약 반응자"로서 분류될 것으로 감안하면, 적어도 30명의 평가가능한 대상체가 0.05의 유형/오차율이 주어진 귀무가설을 시험하기 위한 적어도 85% 파워를 입증하기 위하여 연구를 완료하는 것이 필요하다.
32% 이상의 탈락율을 감안하면, 44명의 대상체가 최소 30명의 평가가능한 대상체 (즉, 전 연구를 완료하는 대상체)를 위해 등록/무작위화되는 것이 필요할 것이다.
분석 집단: 모든 분석은 다음의 분석 집단 중 적어어 하나에 대해 수행될 수 있다. 세부사항은 SAP에 기술될 것이다.
* 치료 목적 (ITT) 집단: 연구 약물의 적어도 1회 용량을 투여받고 적어도 하나의 기저선-후 효능 데이타를 갖는 대상체 모두가 ITT 집단에 포함될 것이다. 대상체 데이타가 이들이 무작위화된 치료 배정과 함께 포함될 것이다.
* 퍼-프로토콜 (PP) 집단: 종결점의 해석에 유의미한 것으로 고려되는 프로토콜 편차 또는 데이타 소실이 없는 ITT 집단에 포함된 대상체가 PP 집단에 포함될 것이다.
* 안전성 집단: 연구 약물의 적어도 1회 용량을 (위약을 포함함) 투여받은 대상체 모두가 안정성 평가에 포함될 것이다.
* 유형, 신체 시스템, 중증도 및 연구 약물과의 관련성에 의해 AE 빈도가 요약될 것이다. SAE는 존재하는 경우 자세하게 기술된 것이다. AE는 상응하는 정확한 이항식 95% 이중 신뢰 간격으로 요약될 것이다.
핵심 및 기타 이차 종결점의 통계적 평가 방법
6MWT의 평가를 위해, 치료 기간 기저선으로부터의 변화가 16주째 계산될 것이다. 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 고정된 효과로서 순서의 간격, 치료 및 기간 그리고 무작위 효과로서 순서 내에 포함된 대상체를 포함하는 선형의 혼합된 모델을 사용하여 위약과 비교될 것이다. 치료 기간 기저선 6MWT 점수도 모델에 포함될 것이지만, 0.05 수준에서 통계적으로 유의하지 않은 경우 제외될 것이다. 모델은 분산 가정의 정상도 및 균일도에 대해 평가될 것이고, 비-매개변수 방법이 적절한 경우 고려될 것이다.
기술적 통계학 (N, 평균, 표준 편차, 최소값, 중앙값, 최대값)이 각 시점에서 6MWT 점수 및 기타 이차 종결점에 대해 그리고 치료 기간 기저선으로부터의 변화에 대해 제시될 것이다.
탐색 종결점의 통계적 평가 방법
16주째 MitoPC "하위-장비 반응자"의 비율이 각 하위-장비에 대해 결정되고 요약될 것이다.
반응자 및 무-반응자가 각 MitoPC 하위-장비에 대해 요약될 것이다. 프로부콜 및 위약 실험군에서 "하위-장비 반응자"의 비율이 맥네마르 테스트를 사용하여 비교될 것이다.
치료 기간 기저선으로부터의 변화는 각 MitoPC 하위-장비 점수, 뿐만 아니라 추가적인 효능 및 탐색 종결점에 대해 계산될 것이다. 기술적 통계가 각 시점의 점수, 뿐만 아니라 치료 기간 기저선으로부터의 변화에 대해 계산될 것이다. 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 6MWT의 경우 기술된 동일한 통계적 방법을 사용하여 치료 기간 기저선 점수로부터의 변화와 관련하여 위약과 비교될 것이다.
대상체 성향 및 인구학이 빈도 계수 및 백분율 그리고 기술적 통계학을 사용하여 요약될 것이다. AE가 코드화되어, AE 경험한 대상체의 수 및 치료에 의한 AE 횟수에 따라 요약될 것이다. 임상적 연구실 결과, 활력 징후 및 ECG가 기술적 통계학을 사용하여 시점에 의해 요약될 것이다. QTc 값이 계산되어 치료에 의해 요약될 것이며, 시간 매칭된 PK 결과와 그래프로 상관될 것이다.
F. 약력학적 분석
혈청 또는 혈장 약물 수준의 결정을 위한 혈액 시료를 ECG와 대략 동일한 시간에 수집하여 QTc 측정값과의 임의 상관성을 평가할 것이다. PK 시료가 집단 PK 분석, 뿐만 아니라 PK 경과와 임의의 관찰된 QTc 연장 사이의 상관성 분석을 허용할 것이다.
G. 안전성 평가
안전성 평가는 신체 검사 결과, 활력 징후, 임상적 연구실 결과, ECG 판독 및 자살도 평가에 대한 기저선부터 계획된 시점까지의 임상적으로 중요한 변화를 포함하는, 발병, 빈도 및 AE 중증도 및 심각한 AE (SAE)를 포함할 것이다.
당업자라면 수많은 변화 및 변형이 본 발명의 바람직한 구현예에 대해 만들어질 수 있고, 이러한 변형 및 변형이 본 발명의 정신을 벗어나지 않고도 만들어지는 것을 이해할 것이다. 따라서, 첨부된 청구범위는 본 발명의 진정한 정신 및 범주에 속하는 이러한 등가의 다양한 변화 모두를 포괄하도록 의도된다.
Figure pct00008
Figure pct00009
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Claims (44)

  1. 미토콘드리아 기능장애에 의해 유발된 질환에 걸린 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 미토콘드리아 기능을 유지 또는 개선하도록 프로부콜의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 미토콘드리아 기능장애의 진단은 전적으로 또는 부분적으로 상기 대상체의 DNA에서 적어도 하나의 돌연변이 또는 변이체의 존재를 기반으로 하는, 방법.
  3. 미토콘드리아 기능장애에 의해 유발된 질환에 걸린 인간 대상체를 치료하는 방법으로서,
    (a) 상기 인간 대상체로부터 생물학적 시료를 획득하는 단계;
    (b) 상기 시료로부터의 DNA에서 미토콘드리아 기능장애와 관련된 적어도 하나의 돌연변이 또는 변이체의 존재를 검출하는 단계; 및
    (c) 상기 미토콘드리아 기능장애와 관련된 DNA 돌연변이 또는 변이체를 갖는 상기 인간 대상체에게 미토콘드리아 기능을 유지 또는 개선하도록 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계:
    를 포함하는, 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체는 상염색체 우성 안구 위축증 (ADOA); 베타-산화 결함; 카르니틴 결핍; 카르니틴-아실-카르니틴 결핍; 만성 진행성 외부 안구마비 증후군 (CPEO); 코엔자임 Q10 결핍; 복합체 I 결핍 (NADH 탈수소효소 결핍); 복합체 Ⅱ 결핍 (숙시네이트 탈수소효소 결핍); 복합체 Ⅲ 결핍 (유비퀴논-사이토크롬 c 산화환원효소 결핍); 복합체 Ⅳ 결핍 (사이토크롬 c 산화효소 결핍 또는 COX 결핍); 복합체 Ⅴ 결핍 (ATP 합성효소 결핍); 다발성 호흡 회로 복합체 결핍; 카르니틴 팔미토일 전이효소 (CPT) I 결핍; CPT Ⅱ 결핍; 당뇨병 및 난청 (DAD); 크레아틴 결핍 증후군; 프리드리히 운동실조 (FA); 케안스-세이어 증후군 (KSS); 젖산증; 레버 유전성 안구 신경병증 (LHON); 라이 증후군 (라이병); 치명적 영유아 심근병증 (LIC 또는 바르트 증후군); 백질 디스트로피; 뇌간과 척수 발병 및 락테이트 상승이 있는 백질 뇌병증 (LBSL); 긴 사슬 아실-CoA 탈수소효소 결핍 (LCAD); 긴 사슬 3-하이드록시아실-CoA 탈수소효소 결핍 (LCHAD); 루프트병; 중간 사슬 아실-CoA 탈수소효소 결핍 (MCAD); 미토콘드리아성 세포병증; 미토콘드리아 DNA 고갈: 미토콘드리아 DNA 결실(들); 미토콘드리아성 뇌병증; 미토콘드리아성 근병증 (MM); 미토콘드리아성 근병증, 뇌근병증, 젖산증, 뇌졸중 유사 증후군 (MELAS); 미토콘드리아 엔오일 CoA 환원효소 단백질 관련 신경퇴화 (MEPAN); 미토콘드리아성 신경위창자 뇌근병증 (MNGIE); 미토콘드리아성 열성 운동실조 증후군 (MIRAS); 다발성 아실-CoA 탈수소효소 결핍 (MAD 또는 제 Ⅱ형 글루탐산뇨증); 불균일 적색 섬유이 있는 근간대 경련 (MERRF); 신경병증, 운동실조 및 색소성 망막염 (NARP); 피어슨 증후군; POLG 돌연변이; 진행성 영유아 폴리오디스트로피 (알퍼스병 ); 안검하수; 피루베이트 카르복실라제 결핍 (PCD); 피루베이트 탈수소효소 복합체 결핍 (PDCD 또는 PDH); 짧은 사슬 아실-CoA 탈수소효소 결핍 (SCAD); 짧은 사슬 3-하이드록시아실-CoA 탈수소효소 결핍 (SCHAD); 및 매우 긴 사슬 아실-CoA 탈수소효소 결핍 (VLCAD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 미토콘드리아성 질환을 갖는, 방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 돌연변이 또는 변이체는 MT-ATP6, MT-ATP8, MT-CO1, MT-CO2, MT-CO3, MT-CYB, MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND5, MT-ND6, MT-RNR1, MT-RNR2, MT-TA, MT-TC, MT-TE, MT-TF, MT-TH, MT-TI, MT-TK, MT-TL1, MT-TL2, MT-TM, MT-TN, MT-TQ, MT-TS1, MT-TS2, MT-TV 및 MT-TW로 이루어진 군으로부터 선택되는 미토콘드리아 DNA 인코딩된 유전자에 있는, 방법.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 돌연변이 또는 변이체는 AARS2, ABCC8, ACAD9, ACADM, ACADS, ACADVL, ACAT1, ACO2, ADCK3, ADRB2, ADRB3, AFG3L2, AGK, AGRP, AIFM1, AK2, AKT2, ALDH2, AMT, APOPT1, ATP5A1, ATP5E, ATP5F1A, ATP5F1D, ATP5F1E, ATPAF2, AUH, BCS1L, BOLA3, C10orf2, C12orf65, C19orf12, C1QBP, CAPN10, CARS2, CARTPT, CDH23, CDKAL1, CHCHD10, CHKB, CISD2, CLRN1, COA5, COA7, COQ2, COQ4, COQ6, COQ7, COQ8A, COQ9, COX10, COX14, COX15, COX20, COX6B1, COX8A, CPS1, CPT1A, CPT2, CYC1, DARS2, DFNB31, DGUOK, DLAT, DNA2, DNAJC19, DNM1L, EARS2, ECHS1, ELAC2, ENPP1, ETFA, ETFB, ETFDH, ETHE1, FARS2, FASTKD2, FBXL4, FOXRED1, FXN, GATM, GCGR, GCK, GCSH, GFER, GFM1, GHRL, GJB2, GJB3, GJB6, GLDC, GPD2, GPR98, GTPBP3, HADH, HADHA, HADHB, HARS2, HMGA1, HMGCS2, HNF1A, HNF1B, HNF4A, HSD17B10, HSPD1, IBA57, IDH2, IGF2BP2, IL6, INSR, IRS1, IRS2, ISCA1, ISCA2, ISCU, KANK1, KCNJ11, LARS2, LEPR, LIAS, LIPC, LRPPRC, LYRM4, LYRM7, MAPK8IP1, MARS2, MC4R, MFF, MFN2, MGME1, MIPEP, MPC1, MPV17, MRAP2, MRPL3, MRPL44, MRPS16, MRPS2, MRPS22, MRPS34, MRPS7, MSTO1, MTFMT, MTO1, MTPAP, MYO7A, NARS2, NDUFA1, NDUFA10, NDUFA11, NDUFA12, NDUFA13, NDUFA2, NDUFA6, NDUFA9, NDUFAF1, NDUFAF2, NDUFAF3, NDUFAF4, NDUFAF5, NDUFAF6, NDUFB11, NDUFB3, NDUFB8, NDUFB9, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS6, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NDUFV2, NEUROD1, NF2, NFU1, NR0B2, NUBPL, NUP62, OPA1, OPA3, PAX4, PC, PCDH15, PCK2, PDHA1, PDHB, PDP1, PDSS1, PDSS2, PDX1, PET100, PMPCB, PNPLA8, PNPT1, POLG, POLG2, POMC, PPARG, PPARGC1B, PPP1R3A, PUS1, PYY, RARS2, RMND1, RNASEH1, RRM2B, SCO1, SCO2, SDC3, SDHA, SDHAF1, SDHD, SERAC1, SFXN4, SIM1, SLC22A5, SLC25A1, SLC25A12, SLC25A13, SLC25A15, SLC25A19, SLC25A20, SLC25A22, SLC25A26, SLC25A3, SLC25A4, SLC2A2, SLC2A4, SLC30A8, SPG7, SUCLA2, SUCLG1, SURF1, TACO1, TARS2, TAZ, TDF7L2, TFAM, TIMM8A, TIMMDC1, TK2, TMEM126B, TMEM70, TOP3A, TRIT1, TRMT10C, TRMT5, TRMU, TRNT1, TSFM, TTC19, TUFM, TWNK, TXN2, TYMP, UCP1, UCP3, UQCC2, UQCC3, UQCRB, UQCRC2, UQCRQ, USH1C, USH1G, USH2A, VARS2, WARS2, WFS1 및 YARS2로 이루어진 군으로부터 선택되는 핵 DNA 인코딩된 유전자에 있는, 방법.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 돌연변이 또는 변이체는 ABCB7, ACADSB, AKAP10, ALAS2, ALDH4A1, ALDH6A1, AMACR, APTX, ARMS2, BAX, BCAT2, BCKDHA, BCKDHB, BCL2, C12orf62, C20orf7, C8orf38, COX4I2, CRAT, CYB5R3, CYCS, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP24A1, CYP27A1, CYP27B1, D2HGDH, DBT, DECR1, DHODH, DIABLO, DLD, DMGDH, FH, GDAP1, GK, GLRX5, GLUD1, HCCS, HIBCH, HK1, HLCS, HMGCL, HOGA1, HTRA2, IDH3B, IVD, KARS, KIF1B, L2HGDH, LRRK2, MAOA, MCCC1, MCCC2, MCEE, ME2, MLYCD, MMAA, MMAB, MMADHC, MUT, NAGS, NGLY1, OAT, OGDH, OTC, OXCT1, PANK2, PARK2, PARK7, PCCA, PCCB, PDHX, PINK1, PNKD, PPOX, PYCR1, REEP1, RMRP, SACS, SARDH, SARS2, SDHAF2, SDHB, SDHC, SOD2, SPG20, STAR, TMEM126, UCP2, USMG5, WWOX 및 XPNPEP3로 이루어진 군으로부터 선택되는 핵 DNA 인코딩된 유전자에 있는, 방법.
  8. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 질환은 불균일 적색 섬유가 있는 근간대 경련 (MERRF)이고, 상기 DNA 돌연변이 또는 변이체는 MT-ND5, MT-TF, MT-TH, MT-TS1, MT-TS2, MT-TL1 및 MT-TK로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있는, 방법.
  9. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 질환은 미토콘드리아성 뇌병증, 젖산증 및 뇌졸중 유사 삽화 증후군 (MELAS)이고, 상기 DNA 돌연변이 또는 변이체는 MT-ND1, MT-ND4, Mt-ND5, MT-ND6, MT-TC, MT-TF, MT-TH, MT-TQ, MT-TS1, MT-TS2, MT-TL1 및 MT-TK로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있는, 방법.
  10. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 질환은 비-증후군 감각신경 난청이고, 상기 DNA 돌연변이 또는 변이체는 MT-RNR1 및 MT-RNR2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있는, 방법.
  11. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 질환은 라이 증후군이고, 상기 DNA 돌연변이 또는 변이체는 MT-ATP6, MT-TK, MT-TV, MT-TW, ATP5A1, ATP5E, BCS1L, COX10, COX15, CYC1,FOXRED1, LRPPRC, LYRM7, NDUFA10, NDUFA12, NDUFA2, NDUFA9, NDUFAF2, NDUFAF6, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, POLG, SCO1, SCO2, SDHA, SDHC, SDHC, SDHAF1, SDHAF2, SURF1, TMEM70, ATPAF2, UQCRB, UQCRQ, UQCRC2, UQCC2, UQCC3 및 USMG52로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있는, 방법.
  12. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 질환은 백질 뇌병증이고, 상기 DNA 돌연변이 또는 변이체는 DARS2, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF1 및 SDHAF2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있는, 방법.
  13. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 질환은 알퍼스-후텐로처 증후군이고, 상기 DNA 돌연변이 또는 변이체는 POLG 유전자에 있는, 방법.
  14. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 질환은 미토콘드리아성 신경위창자 뇌병증 (MNGIE)이고, 상기 DNA 돌연변이 또는 변이체는 TK2, DGUOK, SUCLG1, SUCLA2, ABAT, TYMP, RRM2B, MT-TK, POLG, SLC25A4, AGK 및 MPV17로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있는, 방법.
  15. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 질환은 간부전이고, 상기 DNA 돌연변이 또는 변이체는 TFAM 유전자에 있는, 방법.
  16. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 질환은 신경학적 질환 또는 간 질환이고, 상기 DNA 돌연변이 또는 변이체는 DARS2, RARS2, EARS2, MARS2, FARS2, YARS2, SARS2, AARS2 및 HARS2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있는, 방법.
  17. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 질환은 원발성 미토콘드리아성 질환이고, 상기 DNA 돌연변이 또는 변이체는 MRPS 및 MRPL로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있는, 방법.
  18. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 질환은 호흡 회로 결핍, 신경학적 질환, 시력 상실 또는 간 질환이고, 상기 DNA 돌연변이 또는 변이체는 TACO1, GFM1 및 C12ORF65로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있는, 방법.
  19. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 질환은 말단 신경병증 또는 안구 신경병증이고, 상기 DNA 돌연변이 또는 변이체는 OPA1, MFN1, MFN2, DNM1L 및 MIEF2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있는, 방법.
  20. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 질환은 미토콘드리아 복합체 결핍이고, 상기 DNA 돌연변이 또는 변이체는 MT-ATP6, MT-CO1, MT-CO2, MT-CO3, MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4, MT-TL1, MT-TN, MT-TK, MT-TV, MT-TW, APOPT1, ATPAF2, ATP5A1, ATP5E, ATP5F1A, ATP5F1D, ATP5F1E, BCS1L, COA5, COA7, COX6B1, COX8A,COX10, COX14, COX15, COX20,CYC1, FASTKD2, FOXRED1, MTFMT, NDUFA1, NDUFA2, NDUFA6, NDUFA9, NDUFA10, NDUFA11, NDUFA12, NDUFA13, NDUFAF1, NDUFAF2, NDUFAF3, NDUFAF4, NDUFAF5, NDUFAF6, NDUFB3, NDUFB8, NDUFB9, NDUFB11, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS6, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NDUFV2, NUBPL, PET100, SCO1, SDHA, SDHAF1, SDHD, SURF1, TACO1, TIMMDC1, TMEM70, TMEM126B, LYRM4, TTC19, UQCC2, UQCC3, UQCRB, UQCRC2 및 UQCRQ로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있는, 방법.
  21. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 질환은 코엔자임 Q10 결핍이고, 상기 DNA 돌연변이 또는 변이체는 ADCK3, COQ2, COQ4, COQ6, COQ7, COQ8A, COQ9, PDSS1 및 PDSS2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있는, 방법.
  22. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 질환은 만성 진행성 외부 안구마비 (CPEO)이고, 상기 DNA 돌연변이 또는 변이체는 MT-TA, MT-TL2, MT-TM, MT-TW, C10orf2, DGUOK, DNA2, POLG, RNASEH1, RRM2B, SLC25A4, TK2, TOP3A 및 TWNK로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있는, 방법.
  23. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 질환은 카르니틴 결핍이고, 상기 DNA 돌연변이 또는 변이체는 CPT1A, CPT2, SLC22A5 및 SLC22A20로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 있는, 방법.
  24. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 질환은 프리드리히 운동실조이고, 상기 DNA 돌연변이 또는 변이체는 FXN 유전자에 있는, 방법.
  25. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 질환은 케안스-세이어 증후군이고, 상기 DNA 돌연변이 또는 변이체는 MT-TL1 유전자에 있는, 방법.
  26. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 질환은 치명적 영유아 심근병증 (LIC) 또는 바르트 증후군이고, 상기 DNA 돌연변이 또는 변이체는 TAZ 유전자에 있는, 방법.
  27. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 질환은 레버 유전성 안구 신경병증 (LHON)이고, 상기 DNA 돌연변이 또는 변이체는 MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND5, MT-ND6, MT-ND4L, MT-CYB, MT-CO1, MT-CO2, MT-CO3, MT-ATP6 및 MT-ATP8로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자에 있는, 방법.
  28. 제 1항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체의 미토콘드리아 기능장애 또는 미토콘드리아성 질환은
    (i) 둘 이상의 하위-장비의 패널을 채용하여 상기 대상체에서 상기 미토콘드리아 기능장애 또는 미토콘드리아성 질환의 하나 이상의 임상 증상을 측정하는 단계;
    (ii) 상기 둘 이상의 하위-장비로부터 획득된 측정값을 단일한 복합 측정값으로 조합하는 단계; 및
    (iii) 상기 복합 측정값을 기준값 또는 동일한 대상체의 또 다른 복합 측정값과 비교함으로써 상기 대상체에서 상기 미토콘드리아 기능장애 또는 미토콘드리아성 질환의 전반적인 중증도 또는 변화를 평가하는 단계:
    를 포함하는 방법에 의해 평가, 모니터링 또는 진단되는, 방법.
  29. 제 28항에 있어서,
    (i) 하나 이상의 복합 측정값을 채용하여 상기 대상체에게 미치는 진단적, 치료적 또는 다른 유형의 의학적 시술의 효과를 측정하고;
    (ii) 상기 패널의 하위-장비 각각에 대해, 상기 대상체를 상기 하위-장비를 사용하여 측정되는 바와 같이 상기 하나 이상의 임상 증상의 변화를 기준으로 하여,
    (a) 하위-장비 반응자 또는 하위-장비 무-반응자,
    (b) 임상 카테고리의 구성원, 또는
    (c) 측정 범위의 구성원으로서 분류하고;
    (iii) 상기 패널의 하위-장비로부터 획득된 측정값을
    (a) 상기 측정값 각각을 단일한 복합 측정값으로 조합하기 이전에 상기 패널 하위-장비로부터 획득된 상기 측정값 각각의 변화를 별도로 평가하거나,
    (b) 제 1 시점에서 상기 패널 하위-장비로부터 획득된 측정값을 조합하여 상기 제 1 시점에 대한 단일한 복합 측정값을 생성한 다음 상기 제 1 시점에 대한 단일한 복합 측정값을 제 2 시점에서 동일한 패널 하위-장비로부터 생성된 단일한 복합 측정값과 비교함으로써, 상기 단일한 복합 측정값으로 조합하는, 방법.
  30. 제 28항 또는 제 29항에 있어서,
    상기 패널 하위-장비는 운동 기능 측정, 6분 걷기 테스트, 2분 걷기 테스트, 변형된 피로 영향 척도, 프리드리히 운동실조 등급 척도, 환자의 보고된 성과 측정 정보시스템 위창자 증상 척도, 30초 의자 테스트, 근측정법 테스트에 의한 근력, 뉴캐슬 미토콘드리아성 질환의 성인 척도, 뉴캐슬 미토콘드리아성 질환의 소아 척도, 36개 항목의 간단한 형식의 조사, 임상 전반 추적 조사, 환자의 전반 추적 조사, 환자의 보고된 초기 MitoPC 증상, 환자의 보고된 MitoPC 증상 변화, 콜럼비아 자살 중증도 등급 척도, 신경병증 손상 점수, 편두통 장애 평가 테스트, 우울 증상학의 신속 목록 - 자가보고서, 몬트리올 인지 평가, NY 심장학회 기능적 분류, 당뇨 건강 프로파일, 안구 운동성 평가, 안검연 반사 거리, 8개 주시 방향에서 안구 운동 및 고정, 안구 단속성 정도, 시각 기능 테스트, 최소 해상각의 로그, 펠리-롭슨 점수, 험프리 시야 평균 편차 또는 이들의 조합 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
  31. 제 28항 또는 제 29항에 있어서,
    상기 패널 하위-장비는 운동 기능 측정, 6분 걷기 테스트, 변형된 피로 영향 척도, 프리드리히 운동실조 등급 척도 및 환자의 보고된 성과 측정 정보시스템 위창자 증상 척도를 포함하는, 방법.
  32. 제 28항 또는 제 29항에 있어서,
    상기 패널 하위-장비는 5개의 하위-장비를 포함하는, 방법.
  33. 제 32항에 있어서,
    상기 5개의 하위-장비는 운동 기능 측정, 6분 걷기 테스트, 변형된 피로 영향 척도, 프리드리히 운동실조 등급 척도 및 환자의 보고된 성과 측정 정보시스템 위창자 증상 척도를 포함하는, 방법.
  34. 제 28항 또는 제 29항에 있어서,
    상기 하나 이상의 임상 증상은 피로, 근육 약화, 신경근육 기능이상, 운동 거부증, 불균형, 자율신경 기능이상, 위창자 기능이상, 시력 상실, 눈 근육 기능이상, 망막 기능이상, 안구 신경 기능이상, 안검하수, 두통, 탈수, 말단 신경병증, 무감각증, 경련, 발작, 불면증, 기분 장애, 우울증, 당뇨병, 비만, 신장 기능부전, 고지질혈증, 간 질환, 수면 무호흡증, 자폐 스펙트럼 행동, 발단 지연 과정, 부정맥, 심근 기능이상, 심장병, 뇌졸중, 언어 장애, 이명증, 청각 손상, 학습 불능, 인지 손상, 치매 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  35. 제 1항 내지 제 34항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1 mg, 약 10 mg, 약 100 mg, 약 250 mg, 약 500 mg, 약 1 g, 약 2 g, 약 5 g 또는 약 10 g의 용량으로 투여되는, 방법.
  36. 제 1항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1 mg/일, 약 10 mg/일, 약 100 mg/일, 약 250 mg/일, 약 500 mg/일, 약 1 g/일, 약 2 g/일, 약 5 g/일 또는 약 10 g/일의 용량으로 투여되는, 방법.
  37. 제 1항 내지 제 36항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 프로부콜은 액체 제형물로서 투여되는, 방법.
  38. 제 37항에 있어서,
    상기 액체 제형물은 경구, 장내, 위절개관, 공장절개관, 입위관, 코위관, 비경구, 정맥내, 피하, 근육내, 복강내, 수조내, 관절내, 뇌내, 실질내, 뇌측실내, 코, 질, 설하, 안구내, 유리체내, 직장, 병소, 경피 및 흡입으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경로에 의해 투여되는, 방법.
  39. 제 1항 내지 제 36항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 정제 형태로 투여되는, 방법.
  40. 제 1항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 연속적인 투약 스케줄로 투여되는, 방법.
  41. 제 1항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 매일 2회, 매일 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 6일마다 1회, 매주 1회, 2주마다 1회 또는 매월 1회 투여되는, 방법.
  42. 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 프로부콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 처음에 후속 용량보다 높은 로딩 용량으로 투여되는, 방법.
  43. 제 1항 내지 제 42항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 추가적인 약제학적 제제를 추가로 포함하는, 방법.
  44. 제 43항에 있어서,
    상기 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제는 니아신, 사이클로헥시미드, 벤자피브레이트, 바티퀴논, 카르니틴, 코엔자임 Q10, 알파-토코페롤퀴논, 코엔자임 Q10 유사체, 사이토크롬 c, 디클로로아세테이트, 5-[(e)-2-(4-하이드록시페닐)-에테닐]벤젠-1,3-디올, 플라빈 모노뉴클레오티드, 엘라미프레티드, 이데베논, 라트레피르딘, 레보카르니틴, 2',3',5'-트리-O-아세틸우리딘, 올레속심, 오마벨옥솔론, 티아민 디포스페이트, 유비퀴논, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 티아민, 리보플라빈, 마그네슘, 칼슘, 포스페이트, 막 인지질, 불포화 지방산, 크레아틴, 피루베이트, α-지질산, NADH, PPAR 델타 조정제, PPAR 델타 작동제, 시스테아민 이타르트레이트, 니코틴산, 니코틴아미드, 니코틴아미드 리보시드, 아시피목스, 레스베라트롤, 포도당, L-카르니틴, 글루타치온, 레독스 조정제, 디클로로아세테이트, 커큐민, 스키산드린, 트리헵타노인, 미토콘드리아성 질환 돌연변이를 표적하는 바이러스성 또는 비-바이러스성 벡터 유전자요법 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
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