KR20210046616A - Gfap를 이용한 청년기 우울증 진단 방법 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 GFAP를 이용한 청년기 우울증 진단 방법 및 조성물에 관한 것으로, 본 발명은 인간의 생물학적 시료에 있는 아교섬유산성단백질(GFAP)의 존재여부 또는 양을 측정하는 것으로부터 청년기 우울증을 진단할 수 있고, 이를 통해 청년기 우울증 치료가 필요한 환자에 적절한 의료 조치가 이루어질 수 있도록 하는 유용한 효과가 있고, 또한 청년기 우울증 원인 및 병리 분석, 우울증의 치료제 개발을 위한 바이오마커로서도 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 GFAP를 이용한 청년기 우울증 진단 방법 및 조성물에 관한 것이다.
우울장애, 즉 우울증은 의욕 저하와 우울감을 주요 증상으로 하여 다양한 인지 및 정신 신체적 증상을 일으켜 일상 기능의 저하를 가져오는 질환이다. 우울증은 종종 수면 장애, 낮은 자존감, 죄책감의 감정, 그리고 자살 충동에 사로잡히는 경향과 결부되는 매우 복잡한 장애로서, 근본적인 발병 메커니즘은 여전히 불분명하다.
우울증은 평생 유병율이 15%, 특히 여자에서는 25% 정도에 이른다. 과거 우울증의 주요 발병 연령은 50대 이상이었으나 2011년 보건복지부에서 실행한 정신질환실태 역학조사에 따르면 18-34세의 우울증 유병률은 55세 이상 인구 유병률의 1.9배에 달하고, 2006년 대비 유병률이 55세 이상 인구에서는 약 20% 증가한 반면 18-34세에서는 73.9%가 증가하는 등 근래 청년기 우울증이 급격히 증가하고 있다. 우울증은 최초 발병 시기가 빠를수록 재발이 쉽고, 재발이 거듭될수록 악화되는 특징이 있으며 특히 청년기 우울증은 가면성 우울증이 특징으로, 환자 본인이 우울증을 인지하거나 인정하는 경우가 드물어 정신과 서비스 이용율은 50대 이상 환자의 절반 수준에도 못 미치므로 청년기 우울증의 조기 진단 및 치료가 매우 중요하다.
노화 또는 만성 질환에 의한 뇌 변화로 야기될 수 있는 노인성 우울증과 달리, 청년기 우울증은 환경적인 요인이 주요 원인일 것으로 여겨지고 있다. 탄생 후 청년기까지 급격한 뇌 발달과 후성학적 조절이 일어나게 되는데(Thompson & Nelson, 2001; 및 Lister et al., 2013), 이는 어린 시절의 경험이 청년기 뇌 회로의 해부학적, 기능적 변화를 초래할 것이며, 청년기 이전 뇌 발달과정에서 환경요인에 의한 뇌 변화가 청년기의 우울증 발병 위험도에 중요한 역할을 할 수 있음을 제시하고 있다. 관련하여, 최근 태아기부터 청소년기에 이르는 뇌 발달 과정에서의 환경 요인이 정신 질환의 발생에 미치는 영향에 대한 대규모 코호트 연구가 증가하고 있으나, 청년기 우울증을 보다 정확하게 진단하기 위한 방법과 진단용 조성물에 대해서는 계속적인 연구와 노력이 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 GFAP를 이용한 청년기 우울증 진단 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 GFAP를 이용한 청년기 우울증 진단용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 아교섬유산성단백질(GFAP) 또는 이를 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합하는 검출시약을 포함하는 청년기 우울증 진단용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 아교섬유산성단백질(GFAP) 또는 이를 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합하는 검출시약을 포함하는 청년기 우울증 진단용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 청년기 우울증 진단에 필요한 정보를 제공하기 위하여 인간의 생물학적 시료에 있는 아교섬유산성단백질(GFAP)의 존재여부 또는 양을 측정하는 단계를 통해 청년기 우울증 진단용 바이오마커를 검출하는 방법을 제공한다.
본 발명은 인간의 생물학적 시료에 있는 아교섬유산성단백질(GFAP)의 존재여부 또는 양을 측정하는 것으로부터 청년기 우울증을 진단할 수 있고, 이를 통해 청년기 우울증 치료가 필요한 환자에 적절한 의료 조치가 이루어질 수 있도록 하는 유용한 효과가 있고, 또한 청년기 우울증 원인 및 병리 분석, 우울증의 치료제 개발을 위한 바이오마커로서도 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 청년 우울증 마우스 모델 제조를 위한 스트레스 유도 및 행동실험 일정을 나타낸 도이다.
도 2는 청년 우울증 마우스에서 우울증 유사행동이 나타나는지 확인하기 위해, 강제 수영 검사(forced swimming test, FST, A) 및 결과(B)를 나타낸 도이다
(CTL: 대조군, 스트레스를 가하지 않은 그룹;
P: 탄생 전 스트레스를 가한 그룹;
M: 모체 분리 스트레스를 가한 그룹;
S: 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹;
PM: 탄생 전 스트레스 및 모체 분리 스트레스를 가한 그룹;
PS: 탄생 전 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹;
MS: 모체 분리 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹; 및
PMS: 탄생 전 스트레스, 모체 분리 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹).
도 3은 청년 우울증 마우스에서 우울증 유사행동이 나타나는지 확인하기 위해, 설탕 선호도 검사(sucrose preference test, SPT, A) 및 결과(B) 결과를 나타낸 도이다
(CTL: 대조군, 스트레스를 가하지 않은 그룹;
P: 탄생 전 스트레스를 가한 그룹;
M: 모체 분리 스트레스를 가한 그룹;
S: 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹;
PM: 탄생 전 스트레스 및 모체 분리 스트레스를 가한 그룹;
PS: 탄생 전 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹;
MS: 모체 분리 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹; 및
PMS: 탄생 전 스트레스, 모체 분리 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹).
도 4는 청년 우울증 마우스에서 정서 행동을 관찰하기 위해, 개방장 검사(open field test, OFT, A) 및 결과(B)를 나타낸 도이다
(CTL: 대조군, 스트레스를 가하지 않은 그룹;
P: 탄생 전 스트레스를 가한 그룹;
M: 모체 분리 스트레스를 가한 그룹;
S: 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹;
PM: 탄생 전 스트레스 및 모체 분리 스트레스를 가한 그룹;
PS: 탄생 전 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹;
MS: 모체 분리 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹; 및
PMS: 탄생 전 스트레스, 모체 분리 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹).
도 5는 청년 우울증 마우스에서 정서 행동을 관찰하기 위해, 십자형 높은 미로 검사(elevated plus maze, EPM, A) 및 결과(B)를 나타낸 도이다
(CTL: 대조군, 스트레스를 가하지 않은 그룹;
P: 탄생 전 스트레스를 가한 그룹;
M: 모체 분리 스트레스를 가한 그룹;
S: 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹;
PM: 탄생 전 스트레스 및 모체 분리 스트레스를 가한 그룹;
PS: 탄생 전 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹;
MS: 모체 분리 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹; 및
PMS: 탄생 전 스트레스, 모체 분리 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹).
도 6은 청년 우울증 마우스에서 인지 행동을 관찰하기 위해, Y자형 미로 검사(Y maze, A) 및 결과(B)를 나타낸 도이다
(CTL: 대조군, 스트레스를 가하지 않은 그룹;
P: 탄생 전 스트레스를 가한 그룹;
M: 모체 분리 스트레스를 가한 그룹;
S: 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹;
PM: 탄생 전 스트레스 및 모체 분리 스트레스를 가한 그룹;
PS: 탄생 전 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹;
MS: 모체 분리 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹; 및
PMS: 탄생 전 스트레스, 모체 분리 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹).
도 7은 청년 우울증 마우스 모델의 검증을 위한 스트레스 유도, 항우울제 투여 및 행동실험 일정을 나타낸 도이다.
도 8은 항우울제를 투여한 청년 우울증 마우스 모델의 OFT, EPM, FST, SPT 및 Y-maze 결과를 나타낸 도이다
(CTL: 대조군, 스트레스를 가하지 않은 그룹;
PMS: 탄생 전 스트레스, 모체 분리 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹; 및
PMSA: PMS 스트레스를 가한 마우스에 벤라팍신을 투여한 그룹).
도 9는 우울증 관련 뇌 부위인 전전두엽(PFC), 편도체(Amy) 및 해마(HP)에서의 미세아교세포 마커 Iba-1의 면역염색조직화학(IHC) 결과이다
(CTL+Saline: 대조군, 스트레스를 가하지 않은 그룹 + 생리 식염수 투여;
PMS+Saline: 청년 우울증군, PMS 스트레스를 가한 그룹 + 생리 식염수 투여;
PMS+Venla: 항우울제 투약군, PMS 스트레스를 가한 그룹 + 벤라팍신 투여;
DG: 치아 이랑(Dentate gyrus);
CA1: 첫 번째 암몬각(first cornu ammonis are); 및
CA3: 세 번째 암몬각(third cornu ammonis are)).
도 10은 우울증 관련 뇌 부위인 전전두엽(PFC), 편도체(Amy) 및 해마(HP)에서의 사이토카인 IL-1β, TNF-α, 성상아교세포 마커 GFAP 및 미세아교세포 마커 Iba-1의 웨스턴 블롯 결과(A) 및 그 결과를 정량화한 그래프(B)를 나타낸 도이다
(CTL: 대조군, 스트레스를 가하지 않은 그룹; 및
PMS: 탄생 전 스트레스, 모체 분리 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹).
도 11은 inflammation antibody array 분석을 통해 대조군 대비 청년 우울증 동물모델의 혈청(A) 및 해마 조직(B)의 사이토카인 발현 변화를 확인한 도이다.
도 12는 ELISA 분석을 통해 청년 우울증 동물모델의 혈청 및 해마 조직의 TNF-α 및 IL-1β의 발현량을 측정한 도이다.
도 13은 전전두엽(PFC), 편도체(Amy) 및 해마(HP)에서의 사이토카인 IL-17의 웨스턴 블롯 결과(A) 및 그 결과를 정량화한 그래프(B)를 나타낸 도이다.
도 14는 노년기 우울증 마우스 모델의 검증을 위한 스트레스 유도 및 행동실험 일정을 나타낸 도이다.
도 15는 노년 우울증 마우스에서 우울증 유사행동이 나타나는지 확인하기 위해, 강제 수영검사(forced swimming test, FST, A) 및 설탕 선호도 검사(sucrose preference test, SPT, B)의 결과를 나타낸 도이다.
(CTL: 대조군, 스트레스를 가하지 않은 그룹;
ISO: 사회적 고립(social isolation) 스트레스를 가한 그룹).
도 16은 노년 우울증 마우스에서 정서 행동을 관찰하기 위해, 개방장 검사(open field test, OFT, A) 및 십자형 높은 미로 검사(elevated plus maze, EPM, B)의 결과를 나타낸 도이다.
(CTL: 대조군, 스트레스를 가하지 않은 그룹;
ISO: 사회적 고립(social isolation) 스트레스를 가한 그룹).
도 17은 노년 우울증 마우스에서 인지 행동을 관찰하기 위해, Y자형 미로 검사(Y maze, A) 및 수동회피실험(Passive avoidance test, PAT, B)의 결과를 나타낸 도이다.
도 18은 우울증 관련 뇌 부위인 해마(Hip), 편도체(Amy) 및 전전두엽(PFC)에서의 사이토카인 NeuN, 성상아교세포 마커 GFAP, 미세아교세포 마커 Iba-1, 활성화된 미세아교세포 마커 CD86의 웨스턴 블롯 결과(A) 및 그 결과를 정량화한 그래프(B)를 나타낸 도이다
(CTL: 대조군, 스트레스를 가하지 않은 그룹; 및
ISO: 사회적 고립(social isolation) 스트레스를 가한 그룹).
도 2는 청년 우울증 마우스에서 우울증 유사행동이 나타나는지 확인하기 위해, 강제 수영 검사(forced swimming test, FST, A) 및 결과(B)를 나타낸 도이다
(CTL: 대조군, 스트레스를 가하지 않은 그룹;
P: 탄생 전 스트레스를 가한 그룹;
M: 모체 분리 스트레스를 가한 그룹;
S: 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹;
PM: 탄생 전 스트레스 및 모체 분리 스트레스를 가한 그룹;
PS: 탄생 전 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹;
MS: 모체 분리 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹; 및
PMS: 탄생 전 스트레스, 모체 분리 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹).
도 3은 청년 우울증 마우스에서 우울증 유사행동이 나타나는지 확인하기 위해, 설탕 선호도 검사(sucrose preference test, SPT, A) 및 결과(B) 결과를 나타낸 도이다
(CTL: 대조군, 스트레스를 가하지 않은 그룹;
P: 탄생 전 스트레스를 가한 그룹;
M: 모체 분리 스트레스를 가한 그룹;
S: 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹;
PM: 탄생 전 스트레스 및 모체 분리 스트레스를 가한 그룹;
PS: 탄생 전 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹;
MS: 모체 분리 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹; 및
PMS: 탄생 전 스트레스, 모체 분리 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹).
도 4는 청년 우울증 마우스에서 정서 행동을 관찰하기 위해, 개방장 검사(open field test, OFT, A) 및 결과(B)를 나타낸 도이다
(CTL: 대조군, 스트레스를 가하지 않은 그룹;
P: 탄생 전 스트레스를 가한 그룹;
M: 모체 분리 스트레스를 가한 그룹;
S: 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹;
PM: 탄생 전 스트레스 및 모체 분리 스트레스를 가한 그룹;
PS: 탄생 전 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹;
MS: 모체 분리 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹; 및
PMS: 탄생 전 스트레스, 모체 분리 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹).
도 5는 청년 우울증 마우스에서 정서 행동을 관찰하기 위해, 십자형 높은 미로 검사(elevated plus maze, EPM, A) 및 결과(B)를 나타낸 도이다
(CTL: 대조군, 스트레스를 가하지 않은 그룹;
P: 탄생 전 스트레스를 가한 그룹;
M: 모체 분리 스트레스를 가한 그룹;
S: 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹;
PM: 탄생 전 스트레스 및 모체 분리 스트레스를 가한 그룹;
PS: 탄생 전 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹;
MS: 모체 분리 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹; 및
PMS: 탄생 전 스트레스, 모체 분리 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹).
도 6은 청년 우울증 마우스에서 인지 행동을 관찰하기 위해, Y자형 미로 검사(Y maze, A) 및 결과(B)를 나타낸 도이다
(CTL: 대조군, 스트레스를 가하지 않은 그룹;
P: 탄생 전 스트레스를 가한 그룹;
M: 모체 분리 스트레스를 가한 그룹;
S: 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹;
PM: 탄생 전 스트레스 및 모체 분리 스트레스를 가한 그룹;
PS: 탄생 전 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹;
MS: 모체 분리 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹; 및
PMS: 탄생 전 스트레스, 모체 분리 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹).
도 7은 청년 우울증 마우스 모델의 검증을 위한 스트레스 유도, 항우울제 투여 및 행동실험 일정을 나타낸 도이다.
도 8은 항우울제를 투여한 청년 우울증 마우스 모델의 OFT, EPM, FST, SPT 및 Y-maze 결과를 나타낸 도이다
(CTL: 대조군, 스트레스를 가하지 않은 그룹;
PMS: 탄생 전 스트레스, 모체 분리 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹; 및
PMSA: PMS 스트레스를 가한 마우스에 벤라팍신을 투여한 그룹).
도 9는 우울증 관련 뇌 부위인 전전두엽(PFC), 편도체(Amy) 및 해마(HP)에서의 미세아교세포 마커 Iba-1의 면역염색조직화학(IHC) 결과이다
(CTL+Saline: 대조군, 스트레스를 가하지 않은 그룹 + 생리 식염수 투여;
PMS+Saline: 청년 우울증군, PMS 스트레스를 가한 그룹 + 생리 식염수 투여;
PMS+Venla: 항우울제 투약군, PMS 스트레스를 가한 그룹 + 벤라팍신 투여;
DG: 치아 이랑(Dentate gyrus);
CA1: 첫 번째 암몬각(first cornu ammonis are); 및
CA3: 세 번째 암몬각(third cornu ammonis are)).
도 10은 우울증 관련 뇌 부위인 전전두엽(PFC), 편도체(Amy) 및 해마(HP)에서의 사이토카인 IL-1β, TNF-α, 성상아교세포 마커 GFAP 및 미세아교세포 마커 Iba-1의 웨스턴 블롯 결과(A) 및 그 결과를 정량화한 그래프(B)를 나타낸 도이다
(CTL: 대조군, 스트레스를 가하지 않은 그룹; 및
PMS: 탄생 전 스트레스, 모체 분리 스트레스 및 사회적 패배 스트레스를 가한 그룹).
도 11은 inflammation antibody array 분석을 통해 대조군 대비 청년 우울증 동물모델의 혈청(A) 및 해마 조직(B)의 사이토카인 발현 변화를 확인한 도이다.
도 12는 ELISA 분석을 통해 청년 우울증 동물모델의 혈청 및 해마 조직의 TNF-α 및 IL-1β의 발현량을 측정한 도이다.
도 13은 전전두엽(PFC), 편도체(Amy) 및 해마(HP)에서의 사이토카인 IL-17의 웨스턴 블롯 결과(A) 및 그 결과를 정량화한 그래프(B)를 나타낸 도이다.
도 14는 노년기 우울증 마우스 모델의 검증을 위한 스트레스 유도 및 행동실험 일정을 나타낸 도이다.
도 15는 노년 우울증 마우스에서 우울증 유사행동이 나타나는지 확인하기 위해, 강제 수영검사(forced swimming test, FST, A) 및 설탕 선호도 검사(sucrose preference test, SPT, B)의 결과를 나타낸 도이다.
(CTL: 대조군, 스트레스를 가하지 않은 그룹;
ISO: 사회적 고립(social isolation) 스트레스를 가한 그룹).
도 16은 노년 우울증 마우스에서 정서 행동을 관찰하기 위해, 개방장 검사(open field test, OFT, A) 및 십자형 높은 미로 검사(elevated plus maze, EPM, B)의 결과를 나타낸 도이다.
(CTL: 대조군, 스트레스를 가하지 않은 그룹;
ISO: 사회적 고립(social isolation) 스트레스를 가한 그룹).
도 17은 노년 우울증 마우스에서 인지 행동을 관찰하기 위해, Y자형 미로 검사(Y maze, A) 및 수동회피실험(Passive avoidance test, PAT, B)의 결과를 나타낸 도이다.
도 18은 우울증 관련 뇌 부위인 해마(Hip), 편도체(Amy) 및 전전두엽(PFC)에서의 사이토카인 NeuN, 성상아교세포 마커 GFAP, 미세아교세포 마커 Iba-1, 활성화된 미세아교세포 마커 CD86의 웨스턴 블롯 결과(A) 및 그 결과를 정량화한 그래프(B)를 나타낸 도이다
(CTL: 대조군, 스트레스를 가하지 않은 그룹; 및
ISO: 사회적 고립(social isolation) 스트레스를 가한 그룹).
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 1) 태아기에 모체에 지속적이고 예측할 수 없는 스트레스(chronic unpredictable stress)를 가하여 마우스 태아에 탄생 전 스트레스(prenatal stress)를 유발시키는 단계; 2) 상기 1)의 탄생 전 스트레스가 유발된 마우스의 유아기에 모체 분리 스트레스(maternal separation stress)를 유발시키는 단계; 및 3) 상기 2)의 모체 분리 스트레스가 유발된 마우스를 청소년기에 성체 생쥐에 노출시켜 사회적 패배 스트레스(social defeat stress)를 유발시키는 단계;를 포함하는 청년기 우울증 마우스 모델의 제조방법을 제공한다.
상기 단계 1)의 태아기는 수정에서 출산까지의 태내기간일 수 있고, 구체적으로 태아기는 수정 직후 3일부터 18일(embryonic day 3~18, E3~E18)일 수 있다.
상기 단계 1)의 지속적이고 예측할 수 없는 스트레스(chronic unpredictable stress, CUS)는 구속 스트레스(restraint stress), 케이지 합치기(paired housing), 강제 수영(force swim), 지속적인 빛 스트레스(continuous lightening), 낯선 물체 스트레스(foreign object in cage), 케이지 기울이기(cage tilt), 식이 제한(food restriction) 및 더러운 케이지(soiled cage)로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 연속되지 않게 가하는 것일 수 있다.
구체적으로, 구속 스트레스는 마우스를 움직일 수 없는 틀 안에 두어 가하는 것일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 구속 스트레스는 임신한 모체 마우스를 움직일 수 없는 틀 안에 1시간 동안 두어 가하는 것일 수 있다. 케이지 합치기는 1마리씩 생활하고 있는 마우스 케이지에 다른 마우스를 넣는 것일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 케이지 합치기는 1마리씩 생활하고 있는 임신한 모체 마우스의 케이지에 다른 임신한 모체 마우스 1마리를 더 넣어 21시간 동안 두는 것일 수 있다. 강제 수영은 마우스를 강제로 물에 빠뜨리는 것일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 강제 수영은 아크릴 실린더(지름 12 cm, 높이 31 cm)에 수온 23±5℃의 물을 20 cm 높이까지 채우고, 아크릴 실린더에 임신한 모체 마우스를 빠뜨리고 5분 후 마우스를 아크릴 실린더로부터 꺼내는 것일 수 있다. 지속적인 빛 스트레스는 규칙적인 명암 주기로 조명이 가해지고 있던 케이지에 일정기간 동안 조명을 가하는 것일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 지속적인 빛 스트레스는 12시간 명암 주기로 조명이 가해지고 있던 임신한 모체 마우스가 있는 케이지에 21시간 동안 조명을 가한 후, 원래의 조명 조건으로 되돌리는 것일 수 있다. 낯선 물체 스트레스는 마우스가 있는 케이지에 낯선 물체를 넣어 가하는 것일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 낯선 물체 스트레스는 마우스가 있는 케이지에 삼각 기둥 등의 낯선 물체를 넣고 21시간 후 제거하여 가하는 것일 수 있다. 케이지 기울이기는 마우스가 있는 케이지를 주간 또는 야간에 일정시간 동안 기울이는 것일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 케이지 기울이기는 임신한 모체 마우스가 있는 케이지를 주간에 7시간 또는 야간에 21시간 동안 30°기울이는 것일 수 있다. 식이 제한은 마우스가 있는 케이지에서 먹이와 물을 제거하는 것일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 식이 제한은 임신한 모체 마우스가 있는 케이지에서 먹이와 물을 제거하여 7시간 동안 식이를 제한하는 것일 수 있다. 더러운 케이지는 마우스가 있는 케이지를 더럽히는 것일 수 있다. 보다 구체적으로, 더러운 케이지는 임신한 모체 마우스가 5일 이상 생활한 케이지 바닥에 물을 뿌려 더럽히고 21시간 동안 유지하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단계 1)의 지속적이고 예측할 수 없는 스트레스는 하기의 단계를 순차적으로 가하는 것일 수 있다:
1-1) 1일 차에 구속 스트레스(restraint stress) 및 케이지 합치기(paired housing)하는 단계;
1-2) 2일 차에 강제 수영(force swim) 및 지속적인 빛 스트레스(continuous lightening)를 가하는 단계;
1-3) 3일 차에 구속 스트레스(restraint stress) 및 낯선 물체 스트레스(foreign object in cage)를 가하는 단계;
1-4) 4일 차에 케이지 기울이기(cage tilt) 및 케이지 합치기(paired housing)하는 단계;
1-5) 5일 차에 식이 제한(food restriction) 및 더러운 케이지(soiled cage) 를 가하는 단계;
1-6) 6일 차에 지속적인 빛 스트레스(continuous lightening)를 가하는 단계;
*1-7) 7일 차에 케이지 기울이기(cage tilt)하는 단계;
1-8) 8일 내지 14일 차에 각각 상기 1-1) 내지 1-7)의 단계를 반복하는 단계;
1-9) 15일 차에 상기 1-1)의 단계를 반복하는 단계; 및
1-10) 16일 차에 상기 1-2)의 단계를 반복하는 단계.
상기 단계 2)의 유아기는 생후 1일부터 28일(postnatal day 1~28, P1~P28)일 수 있고, 구체적으로, 생후 1일부터 14일(P1 내지 P14)일 수 있다.
상기 단계 2)의 모체 분리 스트레스는 하루에 1 내지 5시간씩 10 내지 20일 동안 모체와 분리하여 유발되는 것일 수 있다.
상기 단계 3)의 청소년기는 생후 29일부터 55일(postnatal day 29~55, P29~P55)일 수 있고, 구체적으로, 생후 32일부터 42일(P32 내지 P42)일 수 있다.
상기 단계 3)의 사회적 패배 스트레스는 하루에 5 내지 15분씩 5 내지 15일 동안 부모 개체가 아닌 다른 성체 생쥐에 노출시켜 유발되는 것일 수 있다.
상기 제조방법에 있어서, 상기 단계 2) 및 단계 3) 사이에 유즙영양을 중지하고 고형식으로 이행하는 단계를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 의해 제조된 청년 우울증 마우스 모델을 제공한다.
본 발명에 따른 청년 우울증 마우스 모델은 우울증 유사행동을 나타내는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 청년 우울증 마우스 모델은 불안, 무기력 또는 쾌감상실의 행동을 보일 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 마우스 태아기에 탄생 전 스트레스, 유아기에 모체 분리 스트레스 및 청소년기에 사회적 패배 스트레스를 가한 후 행동실험을 수행한 결과, 성장 기간 동안 약한 스트레스에 연속적으로 노출됨으로써 무기력 및 쾌감상실과 같은 우울증의 주요 증상이 청년기 마우스에서 나타남을 확인하였고 (도 2 및 도 3 참조), 상기 마우스 모델에 항우울제를 투여하여 우울증의 주요 증상들이 회복됨을 확인하였다 (도 8 참조). 따라서, 본 발명에 따라 제조된 마우스 모델은 청년 우울증 마우스 모델로 유용하게 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 1) 상기 청년기 우울증 마우스 모델에 피검 물질을 처리하는 단계; 및 2) 상기 단계 1)의 피검 물질이 처리된 마우스를 무처리 대조군과 비교하여 우울증 증상을 치료하는 피검 물질을 선별하는 단계를 포함하는 청년기 우울증 예방 또는 치료 약물의 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명의 스크리닝 방법에 있어서, 상기 단계 2)의 우울증 증상을 치료하는 피검 물질을 선별하는 단계는 마우스 모델 및 무처리 대조군으로부터 분리한 생물학적 시료 내 우울증 관련 바이오마커의 발현 수준을 측정함으로써 수행될 수 있다.
상기 생물학적 시료는 혈액, 혈청, 혈장, 세포 또는 조직으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 바이오마커의 발현 수준은 웨스턴 블롯(Western blotting), 효소-면역화학 검출법(Enzymelinked immunosorbent assay, ELISA), RT-PCR, 면역조직화학 염색법(immunohistochemical staining), 면역침강(immunoprecipitation) 및 면역형광법(immunofluorescence)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로 측정될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 본 발명의 동물모델을 이용하여 우울증 관련 뇌 부위에서 염증 시스템 관련 세포인 미세아교세포 및 성상아교세포의 마커의 발현이 변화하고, 염증 관련 사이토카인인 TNF-α 및 IL-1β의 발현이 변화함을 확인하였다 (도 9 및 도 10 참조).
또한, 본 발명자들은 본 발명의 동물모델의 혈청과 해마 조직에서 대조군과 비교하여 발현 수준이 변화한 사이토카인을 확인하고, 그 중 하나인 사이토카인 IL-17은 우울증 관련 뇌 부위인 전전두엽, 해마 및 편도체에서 발현량이 변화함을 확인하였다 (도 11 내지 도 13 참조). 따라서, 본 발명에 따라 제조된 마우스 모델은 청년 우울증 예방 또는 치료 약물의 스크리닝 방법에 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 IL-17 단백질 또는 이들을 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합하는 검출시약을 포함하는 청년기 우울증 진단용 조성물을 제공한다.
상기 IL-17 단백질은 통상의 기술분야에 알려진 어떠한 서열로 구성되는 폴리펩티드일 수 있다. 상기 IL-17 단백질은 서열번호 1 또는 서열번호 2의 아미노산 서열로 구성되는 폴리펩티드일 수 있다.
상기 폴리펩티드는 IL-17 단백질의 아미노산 서열뿐만 아니라, 상기 아미노산 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드 및 이의 단편을 포함한다. 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드는 본 발명의 폴리펩티드와 80％ 이상, 구체적으로는 90％ 이상, 더욱 구체적으로 는 95％ 이상의 상동성을 가질 수 있다. 상기 폴리펩티드는 단백질의 기능에 영향을 미치지 않는 범위 내에서, 아미노산 잔기의 결실, 삽입, 치환 또는 이들의 조합에 의해서 상이한 서열을 가지는 아미노산의 변이체 또는 단편일 수 있다.
상기 IL-17 단백질을 암호화하는 유전자는 통상의 기술분야에 알려진 어떠한 서열로 구성되는 유전자를 포함할 수 있다. 상기 유전자는 IL-17 단백질의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열뿐만 아니라, 상기 폴리뉴클레오티드와 실질적으로 동일한 염기서열을 갖는 폴리뉴클레오티드 및 이의 단편을 포함한다. 실질적으로 동일한 염기서열을 갖는 폴리뉴클레오티드는 본 발명의 폴리뉴클레오티드와 80％ 이상, 구체적으로는 90％ 이상, 더욱 구체적으로는 95％ 이상의 상동성을 가질 수 있다. 상기 IL-17 단백질을 암호화하는 유전자는 서열번호 3 또는 서열번호 4의 뉴클레오티드 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드일 수 있다. 상술한 바와 같이, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 이와 동등한 활성을 갖는 단백질을 코딩하는 한, 하나 이상의 염기서열이 치환, 결실 또는 삽입된 변이체를 포함할 수 있다.
상기 검출시약은 항체, 항체 단편, 앱타머, 프라이머, 프로브(probe) 및 안티센스 뉴클레오티드(anti-sense nucleotide)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 단백질인 경우, 검출시약은 항체, 항체 단편 및 앱타머로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으며, 유전자인 경우, 검출시약은 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 검출시약은 발색효소, 형광물질, 방사성 동위원소 또는 콜로이드 등의 검출체로 표지된 접합체일 수 있다. 발색효소는 퍼록시다제, 알칼라인 포스파타제 또는 산성 포스파타제일 수 있고, 형광물질은 플루오레신카복실산 (FCA), 플루오레신 이소티오시아네이트(FITC), 플루오레신 티오우레아(FTH), 7-아세톡시쿠마린-3-일, 플루오레신-5-일, 플루오레신-6-일, 2',7'-디클로로플루오레신-5-일, 2',7'-디클로로플루오레신-6-일, 디하이드로 테트라메틸로사민-4-일, 테트라메틸로다민-5-일, 테트라메틸로다민-6-일, 4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a디아자-s-인다센-3-에틸 또는 4,4-디플루오로-5,7-디페닐-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-에틸, Cy3, Cy5, 폴리 L-라이신-플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC), 로다민-B-이소티오시아네이트(RITC), PE(Phycoerythrin) 또는 로다민일 수 있다.
본 발명의 진단용 조성물은 상기 서술한 바와 같은 검출시약 외에도 이들의 구조를 안정하게 유지시키는 증류수 또는 완충액을 포함할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 본 발명의 동물모델의 혈청과 해마 조직에서 대조군과 비교하여 발현 수준이 변화한 사이토카인을 확인하고, 그 중 하나인 사이토카인 IL-17은 우울증 관련 뇌 부위인 전전두엽, 해마 및 편도체에서 발현량이 변화함을 확인하였다 (도 11 내지 도 13 참조). 따라서, IL-17은 청년기 우울증 진단에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 청년기 우울증 진단용 조성물을 포함하는 청년기 우울증 진단용 키트를 제공한다. 상기 청년기 우울증 진단용 조성물 및 검출시약은 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다.
상기 청년기 우울증 진단용 키트는 당업자에게 알려진 종래의 제조방법에 의해 제조될 수 있으며, 버퍼, 안정화제, 불활성 단백질 등을 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 1) 시료로부터 IL-17 단백질의 발현량을 측정하는 단계; 및2) 상기 단계 1)의 단백질 발현량을 정상개체의 단백질 발현량과 비교하는 단계를 포함하는 청년기 우울증 진단의 정보를 제공하기 위한 방법을 제공한다.
상기 단계 1)의 시료는 소변, 혈액, 혈청, 혈장 또는 조직 등 정상적인 상태와 구별될 수 있는 질환 특이적 폴리펩티드를 확인할 수 있는 생체 시료를 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 시료는 혈청 또는 조직, 구체적으로는 혈청 또는 뇌 조직, 보다 구체적으로는 혈청 또는 해마 조직일 수 있다.
상기 단계 1)의 단백질 발현량은 웨스턴 블롯(Western blotting), 효소-면역화학 검출법(Enzymelinked immunosorbent assay, ELISA), RT-PCR, 면역조직화학 염색법(immunohistochemical staining), 면역침강(immunoprecipitation) 및 면역형광법(immunofluorescence)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 방법으로 측정될 수 있다. 이때, IL-17 단백질의 발현량은 대조군에 비해 증가할 수 있다.
또한, 본 발명은 아교섬유산성단백질(GFAP) 또는 이를 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합하는 검출시약을 포함하는 청년기 우울증 진단용 조성물을 제공한다.
아교선유산성단백질(glial fibrillary acidic protein, GFAP)은 중추신경계에 분포하는 별아교세포(astrocyte)의 마커로 사용되며, 별아교세포의 운동성 조절과 형태유지에 중요한 역할을 한다.
상기 GFAP 단백질은 통상의 기술분야에 알려진 어떠한 서열로 구성되는 폴리펩티드일 수 있다. 상기 GFAP 단백질은 서열번호 5 또는 서열번호 6의 아미노산 서열로 구성되는 폴리펩티드일 수 있다.
상기 폴리펩티드는 GFAP 단백질의 아미노산 서열 뿐만 아니라, 상기 아미노산 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드 및 이의 단편을 포함한다. 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드는 본 발명의 폴리펩티드와 80％ 이상, 구체적으로는 90％ 이상, 더욱 구체적으로 는 95％ 이상의 상동성을 가질 수 있다. 상기 폴리펩티드는 단백질의 기능에 영향을 미치지 않는 범위 내에서, 아미노산 잔기의 결실, 삽입, 치환 또는 이들의 조합에 의해서 상이한 서열을 가지는 아미노산의 변이체 또는 단편일 수 있다.
상기 GFAP 단백질을 암호화하는 유전자는 통상의 기술분야에 알려진 어떠한 서열로 구성되는 유전자를 포함할 수 있다. 상기 유전자는 GFAP 단백질의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열뿐만 아니라, 상기 폴리뉴클레오티드와 실질적으로 동일한 염기서열을 갖는 폴리뉴클레오티드 및 이의 단편을 포함한다. 실질적으로 동일한 염기서열을 갖는 폴리뉴클레오티드는 본 발명의 폴리뉴클레오티드와 80％ 이상, 구체적으로는 90％ 이상, 더욱 구체적으로는 95％ 이상의 상동성을 가질 수 있다. 상기 GFAP 단백질을 암호화하는 유전자는 서열번호 7 또는 서열번호 8의 뉴클레오티드 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드일 수 있다. 상술한 바와 같이, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 이와 동등한 활성을 갖는 단백질을 코딩하는 한, 하나 이상의 염기서열이 치환, 결실 또는 삽입된 변이체를 포함할 수 있다.
상기 검출시약은 항체, 항체 단편, 앱타머, 프라이머, 프로브(probe) 및 안티센스 뉴클레오티드(anti-sense nucleotide)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 단백질인 경우, 검출시약은 항체, 항체 단편 및 앱타머로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으며, 유전자인 경우, 검출시약은 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 검출시약은 발색효소, 형광물질, 방사성 동위원소 또는 콜로이드 등의 검출체로 표지된 접합체일 수 있다. 발색효소는 퍼록시다제, 알칼라인 포스파타제 또는 산성 포스파타제일 수 있고, 형광물질은 플루오레신카복실산 (FCA), 플루오레신 이소티오시아네이트(FITC), 플루오레신 티오우레아(FTH), 7-아세톡시쿠마린-3-일, 플루오레신-5-일, 플루오레신-6-일, 2',7'-디클로로플루오레신-5-일, 2',7'-디클로로플루오레신-6-일, 디하이드로 테트라메틸로사민-4-일, 테트라메틸로다민-5-일, 테트라메틸로다민-6-일, 4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a디아자-s-인다센-3-에틸 또는 4,4-디플루오로-5,7-디페닐-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-에틸, Cy3, Cy5, 폴리 L-라이신-플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC), 로다민-B-이소티오시아네이트(RITC), PE(Phycoerythrin) 또는 로다민일 수 있다.
본 발명의 진단용 조성물은 상기 서술한 바와 같은 검출시약 외에도 이들의 구조를 안정하게 유지시키는 증류수 또는 완충액을 포함할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 우울증 관련 뇌 조직에서 성상아교세포 마커인 GFAP의 발현량을 웨스턴 블롯으로 분석한 결과, GFAP가 청년기 우울증 동물모델에서는 발현이 감소한 반면, 노년기 우울증 동물모델에서는 증가함을 확인하였다. 이는 GFAP가 청년기 우울증 진단에 유용하게 사용될 수 있음을 시사한다.
또한, 본 발명은 아교섬유산성단백질(GFAP) 또는 이를 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합하는 검출시약을 포함하는 청년기 우울증 진단용 키트를 제공한다. 상기 청년기 우울증 진단용 조성물 및 검출시약은 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다.
상기 청년기 우울증 진단용 키트는 당업자에게 알려진 종래의 제조방법에 의해 제조될 수 있으며, 버퍼, 안정화제, 불활성 단백질 등을 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 청년기 우울증 진단에 필요한 정보를 제공하기 위하여 인간의 생물학적 시료에 있는 아교섬유산성단백질(GFAP)의 존재여부 또는 양을 측정하는 단계를 통해 청년기 우울증 진단용 바이오마커를 검출하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 청년기 우울증 예방 또는 치료 약물의 스크리닝 방법을 제공한다.
1) 제 1항의 청년기 우울증 마우스 모델에 피검 물질을 처리하는 단계; 및
2) 상기 단계 1)의 피검 물질이 처리된 마우스를 무처리 대조군과 비교하여 성상아교세포의 감소를 억제하는 피검 물질을 선별하는 단계.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 청년 우울증 동물 모델의 제조
청년 우울증은 청년기 이전 뇌 발달과정에서 노출된 환경 요인이 우울증 발명에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으므로, 마우스의 성장 단계를 세 단계로 구분하고 각 단계에 서로 다른 스트레스를 가하여 청년 우울증 동물 모델을 제조하였다.
구체적으로, C57BL/6n 마우스의 태아기(E3~E18, embryonic day 3~18) 시기에 모체에 지속적으로 지속적이고 예측할 수 없는 스트레스(chronic uppredictable stress, CUS)를 가함으로써 태아에 탄생 전 스트레스(prenatal stress, P로 표기)를 유발하였다. 구체적으로, 도 1에 나타낸 지속적이고 예측할 수 없는 스트레스(CUS) 일정에 따라 구속 스트레스(restraint stress), 케이지 합치기(paired housing), 강제 수영(force swim), 지속적인 빛 스트레스(continuous lightening), 낯선 물체 스트레스(foreign object in cage), 케이지 기울이기(cage tilt), 식이 제한(food restriction) 및 더러운 케이지(soiled cage)의 스트레스를 가하였다.
구속 스트레스는 임신한 모체 마우스를 몸체를 움직일 수 없는 틀 안에 1시간 동안 두어 가한 후 원래의 케이지로 돌려보내는 것이고, 케이지 합치기는 1마리씩 생활하고 있는 임신한 모체 마우스의 케이지에 다른 임신한 모체 마우스 1마리를 더 넣어 21시간(오후 5시부터 다음날 오전 9시까지) 동안 두고 원래의 케이지로 돌려보내는 것이다. 강제 수영은 아크릴 실린더(지름 12 cm, 높이 31 cm)에 수온 23±5℃의 물을 20 cm 높이까지 채우고, 아크릴 실린더에 임신한 모체 마우스를 빠뜨리고 5분 후 마우스를 아크릴 실린더부터 꺼내고 물기를 완전히 제거한 후 원래의 케이지에 되돌려 보내는 것이다. 지속적인 빛 스트레스는 12시간 명암 주기로 조명이 가해지고 있던 임신한 모체 마우스가 있는 케이지에 21시간(오후 5시부터 다음날 오전 9시까지) 동안 조명을 가한 후, 원래의 조명 조건으로 되돌리는 것이다. 낯선 물체 스트레스는 마우스가 있는 케이지에 삼각 기둥 등의 낯선 물체를 넣고 21시간(오후 5시부터 다음날 오전 9시까지) 후 제거하여 가하는 것이다. 케이지 기울이기는 임신한 모체 마우스가 있는 케이지를 주간에 7시간 또는 야간에 21시간 동안 30°기울이는 것이고, 식이 제한은 임신한 모체 마우스가 있는 케이지에서 먹이와 물을 제거하여 7시간 동안 식이를 제한하는 것이다. 더러운 케이지는 임신한 모체 마우스가 5일 이상 생활한 케이지 바닥에 물을 뿌려 더럽히고 21시간(오후 5시부터 다음날 오전 9시까지) 동안 유지하는 것이다.
이후, 유아기(P1~P14, postnatal day 1~14) 시기에 하루에 3시간씩 14일 동안 단독으로 분리하여 모체 분리 스트레스(maternal separation stress, M으로 표기)를 유발하였으며, 청소년기(P32~P42, postnatal day 32~42) 시기에 하루에 8분씩 10일 동안 성체 마우스(ICR mice, 13주령 이상)에 노출시켜 사회적 패배 스트레스(social defeat stress, S로 표기)를 유발하였다 (도 1). 이 때, CL57BL/6n 마우스에 가하는 스트레스와 종류와 조합을 다르게 하여, 스트레스를 가하지 않는 그룹(대조군, CTL), 탄생 전 스트레스(P), 모체 분리 스트레스(M) 또는 사회적 패배 스트레스(S)의 1종의 스트레스를 가한 그룹(각각 P, M, S), 2종의 스트레스를 가한 그룹(PM, PS, MS) 및 3종의 스트레스를 모두 가한 그룹(PMS)으로 분리하여 실험을 수행하였다. 각 그룹 당 7 내지 12마리의 마우스를 이용하였다 (CTL 그룹의 n=12; P 그룹의 n=10; M 그룹의 n=7; S 그룹의 n=10; PM 그룹의 n=7; PS 그룹의 n=8; MS 그룹의 n=7; PMS 그룹의 n=10).
<실험예 1> 청년 우울증 동물모델의 행동 실험
실시예 1과 같이 스트레스를 유발한 마우스가 8주령(청년기)이 되었을 때 실험군의 우울증 감수성을 하기와 같은 행동 실험을 통해 확인하였다. 행동실험은 우울증 유사행동을 관찰하는 강제 수영 검사(forced swimming test, FST로 표기) 및 설탕 선호도 검사(sucrose preference test, SPT로 표기), 정서 행동을 관찰하는 개방장 검사(Open field test, OFT로 표기) 및 십자형 높은 미로 검사(elevated plus maze, EPM으로 표기), 및 인지 행동을 관찰하는 Y자형 미로 검사(Y maze test)를 통해 수행되었다.
구체적으로, FST는 우울증의 주요 증상인 무기력(helplessness)을 확인하기 위한 검사로, 도 2(A)에 나타낸 바와 같이 아크릴 실린더(지름 12 cm, 높이 31 cm)에 수온 23±5℃의 물을 20 cm 높이까지 채우고, 마우스를 아크릴 실린더에 빠뜨리고 8분 동안 자유롭게 움직이게 하였다. 상기 실험을 전검사(pre-test)와 검사(test)로 나누어 2일간 진행하였고, 검사일에 마우스의 움직임을 비디오로 녹화하여 처음 2분을 제외한 6분 동안에 마우스가 움직이지 않는 시간(immobility)을 ethovision 프로그램으로 측정하여 부동성을 평가하였다.
SPT는 우울증의 주요 증상인 쾌감상실(anhedonia)이 유도되는지 확인하기 위한 검사로, 도 3(A)에 나타낸 바와 같이 2% 설탕물과 일반 식수가 각각 채워진 튜브를 한 개의 케이지 내에 설치하고 마우스가 2시간 동안 자유롭게 섭취하게 한 후, 튜브의 무게를 측정하여 설탕 섭취율을 계산하였다. 정확한 섭취량 측정을 위해 실험 16시간 전에 케이지에서 사료를 제거하여 마우스가 공복을 유지하게 하고, 실험 1시간 전에 1개의 케이지에 마우스 한 마리씩 넣어 적응시켰다. 또한, 검사 7일 전부터 마우스가 검사 전용 노즐에 익숙해지도록 케이지에 설치된 물통의 노즐을 검사 전용 노즐로 바꾸어주었다.
OFT는 스트레스에 의해 일반적인 활동 수준이 변화하는지 확인하기 위해 운동성을 측정하는 검사로, 도 4(A)에 나타낸 바와 같이 정육면체 아크릴 상자(40×40×40 cm) 안에 마우스를 넣고 가운데 영역(center zone)에서부터 자유롭게 움직이게 하였다. 마우스의 움직임을 비디오로 녹화하여 총 30분 동안 마우스의 이동거리를 ethovision 프로그램으로 측정하였다.
EPM는 우울증의 주요 증상인 불안(anxiety)이 유도되는지 확인하는 검사로, 도 5(A)에 나타낸 바와 같이, 길이 50 cm의 개방된 공간(open arm) 2개와 길이 50 cm의 폐쇄된 공간(closed arm) 2개가 십자가 형태로 있는 미로를 제작하고, 이를 지면으로부터 40 cm 위에 설치한 후, 십자형 미로에서 마우스를 자유롭게 움직이게 하였다. 마우스의 움직임을 비디오로 녹화하여 총 30분 동안 마우스의 이동거리를 ethovision 프로그램으로 측정하였다.
Y자형 미로 검사는 인지 행동을 관찰하기 위한 것으로, 도 6(A)에 나타낸 바와 같이, 3개의 팔(arm, 길이 40 cm)이 120°로 배열된 Y자형 미로에서 마우스를 자유롭게 움직이게 하였다. 마우스의 움직임을 비디오로 녹화하여 총 8분 동안 마우스가 각각의 팔에 들어가는 횟수를 측정하여 자발적 방향 전환(spontaneous alteration) 능력을 하기 계산식에 따라 산출하였다.
그 결과, FST 및 SPT 분석에서 PMS 그룹에서만 유의적인 부동성 증가와 설탕 선호도 감소가 관찰되었다 (도 2 및 도 3). 또한, OFT 분석에서 S 그룹 및 MS 그룹에서 유의적인 운동성 감소가 관찰되었으나 그 외 그룹에서는 유의적인 차이가 없었으며(도 4), EPM 분석 결과, 모든 그룹에서 개방된 공간에서 머무르는 시간이 유의적으로 감소한 것으로 나타나, 스트레스 종류 및 조합에 관계없이 모든 그룹에서 우울증의 주요 증상인 불안이 유도됨을 확인하였다 (도 5). Y자형 미로 검사에서는 모든 그룹에서 공간 기억 능력에 변화가 없는 것으로 나타났다 (도 6). 각 마우스 그룹의 행동실험 결과를 종합해볼 때, 스트레스를 받은 모든 그룹에서 불안이 유의미하게 증가하였으나, 우울증의 주요 증상인 무기력 및 쾌감상실은 PMS 그룹에서만 나타났다. 이는 우울증이나 인지기능 저하를 유발할 수 없을 정도의 약한 스트레스라도, 성장 과정에서 누적되면 청년기 우울증을 유발할 수 있음을 보여준다. 실험에 사용한 C57BL/N 마우스는 기존의 스트레스 유발 방법에 의해 우울 증상이 잘 발현되지 않는 것으로 알려진 계통의 동물임에도 PMS 스트레스에 의해 우울증상이 유발된 사실은 약한 스트레스라도 지속적으로 가해질 경우, 그 효과가 누적되어 결과적으로 우울증을 유발할 수 있음을 보여준다.
<실험예 2> 청년 우울증 동물모델의 검증
우울증상이 유도된 PMS 그룹에 항우울제를 투여하여 우울증 유사행동의 호전 여부를 확인하였다.
구체적으로, 마우스를 스트레스를 가하지 않고 생리 식염수를 투여할 대조군(CTL+saline), PMS 스트레스를 가하고 생리 식염수를 투여할 청년 우울증군(PMS+saline) 및 PMS 스트레스를 가하고 항우울제 벤라팍신(venlafaxine)을 투여할 항우울제 투약군(PMS+venlafaxine)의 세 그룹으로 나누었다. 각 그룹당 11 내지 21마리의 마우스 (대조군 그룹의 n=21; 청년 우울증군의 n=21; 항우울제 투약군의 n=11)를 이용하였으며, 생리 식염수 및 벤라팍신은 10 mg/kg/day의 용량으로 도 7의 일정에 따라 3주간 복강투여한 후, 실험예 1과 동일한 방법으로 행동실험을 수행하였다.
그 결과, FST 및 SPT에서 PMS 스트레스에 의해 증가한 부동성 증가 및 쾌감상실 감소는 벤라팍신 투여에 의해 대조군 수준으로 회복되었고, OFT 및 EPM 에서도 PMS 스트레스에 의해 증가한 불안이 회복되었다 (도 8). 상기 결과로부터, PMS 스트레스로 유도된 청년 우울증 동물모델의 우울증 유사행동은 항우울제의 투여에 의해 조절될 수 있음을 알 수 있으며, 이는 PMS 스트레스로 유도된 동물모델이 청년 우울증 동물모델로 적합함을 보여준다.
<실험예 3> 청년 우울증 동물모델을 이용한 청년 우울증 발병 기전 연구
대뇌 염증 시스템과 우울증 사이의 연관성이 시사되고 있으므로, PMS 스트레스에 의해 제조된 청년 우울증 동물모델에서 성장 과정 중 노출된 스트레스에 의한 대뇌 염증 시스템의 변화를 확인하고자 하였다.
<3-1> 면역염색조직화학(immunohistochemistry, IHC) 분석
실시예 2의 각 실험군에 대해 조직 내 단백질 발현 위치 및 형태를 확인하기 위해, 전전두엽(prefrontal cortex, PFC로 표기), 편도체(amygdala, Amy로 표기), 해마(hippocampus, HP로 표기)에서의 미세아교세포(microglia) 마커인 Iba-1, 성상아교세포(astrocyte) 마커인 GFAP, 사이토카인인 TNF-α 및 IL-1β의 활성을 면역염색조직화학(immunohistochemistry, IHC) 분석을 수행하였다.
구체적으로, 실험예 2의 행동실험이 종료된 마우스를 마취하고 심장을 통해 관류하여 혈액을 제거한 후 뇌 조직을 얻었다. 뇌 조직을 즉시 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)로 고정하고 24시간이 지난 후 30% 수크로오스(sucrose) 용액에 침전시키고 OCT 화합물로 조직을 포매시킨 다음, 동결 절편기를 이용하여 30 ㎛의 두께로 절단하였다. 표적 항체의 비특이적 결합을 막기 위해, 제조한 절편을 10% NGS(normal goat serum), 3% BSA(bovine serum albumin)가 첨가된 PBS-T에 넣어 상온에서 30분 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 1차 항체와 형광 물질이 결합된 2차 항체를 순차적으로 처리하였다. 염색이 끝난 조직 절편을 슬라이드 글라스에 올리고 커버 글라스로 덮어 고정시킨 후 현미경으로 관찰하였다. 1차 항체로는 Iba-1(Novusbio, NBP2-19019)를 사용하였고, 2차 항체로는 Rabbit IgG (H+L) Highly Cross-Adsorbed Secondary Antibody (technologies, A-21206)를 사용하였다.
그 결과, PMS 스트레스에 노출된 청년 우울증군은 우울증 관련 뇌 부위인 전전두엽(PFC), 편도체(Amy) 및 해마(HP)에서 활성화된 형태의 Iba-1 양성 세포가 대조군에 비해 증가하였으나, 항우울제 처리 시 감소하였다 (도 9). 성상아교세포(GFAP 양성 세포)의 경우, PMS 스트레스에 노출된 청년 우울증군의 해마에서 증가하는 양상을 보였으나 대조군 및 항우울제 투약군과 비교하여 정량적 비교가 어려웠으며, 사이토카인의 경우도 형태학적 차이 및 정량적 비교가 어려웠다(데이터 미도시).
<3-2> 웨스턴 블롯(western blot) 분석
실험예 3-1과 동일한 방법으로 수득한 뇌 조직을 부위별로 분리하여 액체 질소에 동결시키고, 우울증 관련 뇌 부위인 전전두엽(PFC), 편도체(Amy) 및 해마(HP) 조직에서의 미세아교세포(microglia) 마커인 Iba-1, 성상아교세포(astrocyte) 마커인 GFAP, 사이토카인인 TNF-α 및 IL-1β의 발현량의 정량적 변화를 웨스턴 블롯을 통해 확인하였다.
먼저, 10 mg의 뇌조직 당 100 ㎕의 단백질 용해 버퍼(lysis buffer)를 넣고 균질기로 조직을 분쇄하였다. 분쇄된 조직 용해물을 4℃에서 1,000 rpm으로 10분 동안, 4℃에서 15,000 rpm으로 20분 동안 순차적으로 원심분리하여 세포 분회 별로 단백질을 추출하였다. 추출된 단백질을 브래드포드 어세이(Bradford assay)를 이용하여 정량한 후, 10~50 ㎍의 단백질로 SDS-PAGE를 수행하였다. SDS-PAGE가 완료된 겔을 PVDF 멤브레인으로 옮기고, 표적 항체의 비특이적 결합을 막기 위해 멤브레인을 6% 스킴 밀크(skim milk)가 포함된 TBS-T에 넣어 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 표적 단백질의 1차 항체와 2차 항체를 순차적으로 처리한 후, ECL 용액을 이용하여 암실에서 X-ray 필름에 감광시켜 단백질 발현을 확인하였다. 단백질 발현 정도는 Image J 프로그램을 이용하여 비교하였다. 1차 항체로는 IL1β(Santa cruz biotechnology, sc-7884), TNF-α(Santa cruz biotechnology, sc-52746) IL-17(Santa cruz biotechnology, 374218), GFAP(Dako, Z0334), Iba-1(Novusbio, NBP2-19019)를 사용하였고 2차 항체로는 HRP-Secondary Antibody rabbit (biorad, 170-6515), HRP-2nd Antibody mouse (biorad, 170-6516)를 사용하였다.
그 결과, PMS 스트레스에 노출된 청년 우울증군의 미세아교세포 마커인 Iba-1은 테스트한 모든 뇌 조직에서 발현이 증가하였고, 특히 해마(HP)와 편도체(Amy)에서 현저하게 증가하였다. 성상아교세포 마커인 GFAP는 모든 뇌 조직에서 발현이 감소하였으며, 전전두엽과 편도체에서 현저하게 감소하였다. 사이토카인 TNF-α는 해마(HP)에서 현저하게 증가하였고, IL-1β는 편도체에서 유의하게 감소하였다 (도 10). 상기 결과는 PMS 스트레스로 유도된 청년 우울증 동물모델은 우울증 관련 뇌 부위에서 대뇌 염증 시스템 관련 세포 및 염증 관련 물질의 변화가 나타나며, 특히 전전두엽에서의 변화가 현저함을 보여준다.
기존 스트레스 모델에서는 성상아교세포 활성화와 IL-1β 증가가 염증 반응의 대표적인 변화로 보고되었으나, 본 청년 우울증 동물모델에서는 PMS 스트레스에 의해 성상아교세포 마커인 GFAP 발현이 감소하고, IL-1β의 발현 증가는 나타나지 않았다. 특히, 전전두엽(PFC)에서 GFAP의 현저한 감소는 환자의 연령이 낮을수록 전전두엽의 GFAP가 감소되어 있다는 주우울증환자 검시 연구결과(X Si et al., 2004)와 일치하는 것으로, 청년기 우울증의 특징적 변화일 수 있음을 시사한다.
<실험예 4> 청년 우울증 동물모델을 이용한 생체지표 발굴 연구
실험예 3에서 PMS 스트레스로 유도된 청년 우울증 동물모델에서 IL-1β의 발현이 현저한 차이를 나타내지 않았으므로, 새로운 생체지표 발굴을 위해 혈액과 해마 조직에서 사이토카인 관련 단백질을 분석하였다.
구체적으로, 실험예 2의 행동실험이 종료된 마우스로부터 혈청과 해마 조직을 채취하고, 40개의 사이토카인을 표적으로 하는 inflammation antibody array를 이용하여 PMS 스트레스에 노출된 청년 우울증군의 사이토카인 변화를 확인하였다. 발현량이 변화된 사이토카인을 스크리닝하고, 스크리닝한 사이토카인은 ELISA를 이용하여 검증하였다.
그 결과, PMS 스트레스에 노출된 청년 우울증군의 혈청과 해마 조직에서 공통으로 대조군에 비해 30% 이상 증가한 사이토카인은 1종(IL-17), 30% 이상 감소한 사이토카인은 4종(IL-1β, IL-2, IL-7 및 KC)이었으며, 혈청과 해마 조직에서 상반되게 변한 사이토카인은 2종(GCSF 및 RANTES)이었다 (도 11). IL-1β는 혈청과 해마 조직에서 공통적으로 감소하였고, TNF-α는 증가하였다. 이는 본 발명의 마우스 모델에서는 기존 스트레스 모델에서 증가된다고 보고된 TNF-α 및 IL-1β 중, TNF-α만이 우울증 관련 뇌 부위와 혈청에서 증가하고, IL-1β는 오히려 감소하는 특징을 나타냄을 보여준다. 또한, 우울증 동물모델에서 기존에 알려지지 않은 사이토카인 IL-17이 본 발명의 청년기 마우스 모델의 혈청과 해마 조직에서 뚜렷하게 증가함을 확인하였다.
TNF-α 및 IL-1β에 대한 ELISA를 수행한 결과 통계적인 유의성은 없었으나, 어레이 분석 결과와 동일한 양상을 나타내었다 (도 12).
<실험예 5> 발굴한 생체지표의 뇌 조직내 발현 변화 확인
실험예 4에서 PMS 스트레스에 노출된 청년 우울증 동물모델에서 대조군에 비해 혈청과 해마 조직에서 공통적으로 증가한 IL-17이 우울증 관련 뇌 부위에서 단백질 발현량이 변화하는지 확인하기 위해, 전전두엽(PFC), 해마(HP) 및 편도체(Amy)에서 IL-17에 대한 웨스턴 블롯을 실험예 3-2와 동일한 방법으로 수행하였다. IL-17에 대한 항체로는 IL-17(Santa cruz biotechnology, 374218)을 이용하였다.
그 결과, PMS 스트레스에 노출된 청년 우울증 동물모델은 전전두엽(PFC), 해마(HP) 및 편도체(Amy)에서 대조군에 비해 IL-17의 발현량이 유의하게 증가하였다 (도 13).
<실시예 2> 노년기 우울증 동물 모델의 제조
청년기 우울증 동물모델과 비교하기 위하여 노년기 우울증 동물모델을 구축하였다. 구체적으로, 케이지당 4-5마리로 생활하던 C57BL/6N 마우스를 생후 3개월(중년기)부터 12개월 동안 단일케이지(single cage)에서 홀로 지내게 함으로써 사회적 고립 스트레스(social isolation, ISO)를 가하였다(N=5). 대조군은 케이지당 4-5마리로 유지하여 사회생활을 하게 하였다(N=7).
<실험예 6> 노년기 우울증 동물모델의 행동 실험
스트레스를 유발한 마우스가 15개월(노년기)이 되었을 때 실험군의 우울증 감수성을 하기와 같은 행동 실험을 통해 확인하였다. 행동실험은 우울증 유사행동을 관찰하는 강제 수영 검사(forced swimming test, FST로 표기) 및 설탕 선호도 검사(sucrose preference test, SPT로 표기), 정서 행동을 관찰하는 개방장 검사(Open field test, OFT로 표기) 및 십자형 높은 미로 검사(elevated plus maze, EPM으로 표기), 및 인지 행동을 관찰하는 Y자형 미로 검사(Y maze test) 및 수동회피실험(Passive avoidance test, PAT)를 통해 수행되었다.
수동회피실험 (Passive avoidance test)는 기억력을 관찰하기 위한 검사로, 마우스가 어두운 공간으로 이동하려는 습성을 이용한 실험이다. Gemini사의 회피 학습 박스 및 전기 충격 시스템을 이용하였다. 박스는 단두대 문을 기준으로 양쪽에 밝은 방(6w)과 어두운 방으로 구성되었다. 첫 째날 (학습 기간), 단두대 문을 열어 놓은 채로 밝은 방에 마우스를 넣고 5분간 양쪽 방을 자유롭게 탐색하도록 하였다. 같은 날, 밝은 방에 마우스를 넣어 주고 연결된 문을 통해 어두운 방으로 들어 가면 단두대 문을 닫고 전기 쇼크 (0.3mA, 2sec)를 주었다. 학습 24시간 후, 마우스가 어두운 방에 넘어가는데 소요되는 시간을 최대 300초까지 측정하였다(Front Behav Neurosci. 2018; 12: 273.).
Passive avoidance test(PAT)을 제외한 행동실험의 구체적인 과정은 실험예 1에서 실험한 방법과 동일하였다.
그 결과, FST 및 SPT 분석에서 ISO 그룹에서 유의적인 부동성이 증가하였고, 설탕 선호도 증가가 관찰되었다. 또한, OFT 분석에서 유의적인 이동 증가가 관찰되었으며, EPM 분석 결과, ISO 그룹은 폐쇄된 공간에서 머무르는 시간이 유의적으로 증가한 것으로 나타나, 우울증의 주요 증상인 불안이 유도됨을 확인하였다. Y자형 미로 검사에서는 ISO 그룹에서 자발적 방향 전환 능력(spontaneous alteration)이 유의적으로 감소한 것으로 나타났으며, 수동회피실험(Passive avoidance test, PAT) 결과에서는 ISO 그룹은 밝은 방에서 어두운 방으로 들어가는데 걸린 시간이 유의적으로 감소한 것으로 나타나, 공간기억 및 단기기억이 감소하였음을 보여준다(도 15 참조).
노년기 우울증 동물모델의 행동분석 결과, 성인기 이후 장기간 사회적으로 고립된 동물에서 불안 및 무기력증이 유의미하게 증가하였고, 청년기 우울증 동물모델과 달리 유의한 공간기억력 및 단기기억력의 감소가 나타났다.
<실험예 7> 노년기 우울증 돌물모델을 이용한 노년 우울증 발명기전 웨스턴 블롯 분석
청년기 우울증 동물모델의 전전두엽과 편도체에서 현저하게 감소한 성상아교세포가 청년기 우울증의 특징인지를 확인하기 위해 노년기 우울증 동물모델의 전전두엽, 해마 및 편도체에서 신경세포, 성상아교세포 및 미세아교세포의 변화를 웨스턴 블롯을 통해 확인하였다. 실험예 3-1과 동일한 방법으로 노년기 우울증 동물모델의 행동실험이 종료된 마우스의 뇌조직을 수득하고 실험예 3-2와 동일한 방법으로 실험하였다.
그 결과, 신경세포 마커인 MeuN은 전전두엽, 해마 및 편도체에서 모두 통계적으로 유의하게 감소하였다. 성상아교세포 마커인 GFAP는 전전두엽, 해마 및 편도체에서 모두 통계적으로 유의하게 증가하였다. 미세아교세포 마커인 Iba1은 모든 뇌 조직에서 모두 통계적으로 유의하게 증가하였다. 활성화된 미세아교세포 마커인 CD86은 모든 뇌조직에서 통계적으로 유의하게 증가하였다(도 16 참조).
청년기 우울증 동물모델에서와 달리 노년기 우울증 동물모델에서는 우울증 관련 뇌 부위인 전전두엽, 해마 및 편도체에서 신경세포가 감소하여 노년기 우울증 동물모델에서의 인지능력 감소와의 상관성을 시사한다. 특히, 성상아교세포의 경우 청년기 우울증 동물모델과 달리 증가한 반면 미세아교세포는 청년기 우울증 동물모델과 유사하게 증가하여 청년기 우울증 동물모델에서의 성상아교세포 감소가 청년기 우울증의 특징임을 시사한다.
<110> Gachon University Industry- Academic Cooperation Foundation
<120> Method for diagnosing young adulthood depression and composition
for diagnosing young adulthood depression using GFAP
<130> 2021P-03-027
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<151> 2019-07-23
<160> 8
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 158
<212> PRT
<213> mus musculus
<400> 1
Met Ser Pro Gly Arg Ala Ser Ser Val Ser Leu Met Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Ser Leu Ala Ala Thr Val Lys Ala Ala Ala Ile Ile Pro Gln Ser
20 25 30
Ser Ala Cys Pro Asn Thr Glu Ala Lys Asp Phe Leu Gln Asn Val Lys
35 40 45
Val Asn Leu Lys Val Phe Asn Ser Leu Gly Ala Lys Val Ser Ser Arg
50 55 60
Arg Pro Ser Asp Tyr Leu Asn Arg Ser Thr Ser Pro Trp Thr Leu His
65 70 75 80
Arg Asn Glu Asp Pro Asp Arg Tyr Pro Ser Val Ile Trp Glu Ala Gln
85 90 95
Cys Arg His Gln Arg Cys Val Asn Ala Glu Gly Lys Leu Asp His His
100 105 110
Met Asn Ser Val Leu Ile Gln Gln Glu Ile Leu Val Leu Lys Arg Glu
115 120 125
Pro Glu Ser Cys Pro Phe Thr Phe Arg Val Glu Lys Met Leu Val Gly
130 135 140
Val Gly Cys Thr Cys Val Ala Ser Ile Val Arg Gln Ala Ala
145 150 155
<210> 2
<211> 155
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 2
Met Thr Pro Gly Lys Thr Ser Leu Val Ser Leu Leu Leu Leu Leu Ser
1 5 10 15
Leu Glu Ala Ile Val Lys Ala Gly Ile Thr Ile Pro Arg Asn Pro Gly
20 25 30
Cys Pro Asn Ser Glu Asp Lys Asn Phe Pro Arg Thr Val Met Val Asn
35 40 45
Leu Asn Ile His Asn Arg Asn Thr Asn Thr Asn Pro Lys Arg Ser Ser
50 55 60
Asp Tyr Tyr Asn Arg Ser Thr Ser Pro Trp Asn Leu His Arg Asn Glu
65 70 75 80
Asp Pro Glu Arg Tyr Pro Ser Val Ile Trp Glu Ala Lys Cys Arg His
85 90 95
Leu Gly Cys Ile Asn Ala Asp Gly Asn Val Asp Tyr His Met Asn Ser
100 105 110
Val Pro Ile Gln Gln Glu Ile Leu Val Leu Arg Arg Glu Pro Pro His
115 120 125
Cys Pro Asn Ser Phe Arg Leu Glu Lys Ile Leu Val Ser Val Gly Cys
130 135 140
Thr Cys Val Thr Pro Ile Val His His Val Ala
145 150 155
<210> 3
<211> 1171
<212> DNA
<213> mus musculus
<400> 3
atccacctca cacgaggcac aagtgcaccc agcaccagct gatcaggacg cgcaaacatg 60
agtccaggga gagcttcatc tgtgtctctg atgctgttgc tgctgctgag cctggcggct 120
acagtgaagg cagcagcgat catccctcaa agctcagcgt gtccaaacac tgaggccaag 180
gacttcctcc agaatgtgaa ggtcaacctc aaagtcttta actcccttgg cgcaaaagtg 240
agctccagaa ggccctcaga ctacctcaac cgttccacgt caccctggac tctccaccgc 300
aatgaagacc ctgatagata tccctctgtg atctgggaag ctcagtgccg ccaccagcgc 360
tgtgtcaatg cggagggaaa gctggaccac cacatgaatt ctgttctcat ccagcaagag 420
atcctggtcc tgaagaggga gcctgagagc tgccccttca ctttcagggt cgagaagatg 480
ctggtgggtg tgggctgcac ctgcgtggcc tcgattgtcc gccaggcagc ctaaacagag 540
acccgcggct gacccctaag aaacccccac gtttctcagc aaacttactt gcatttttaa 600
aacagttcgt gctattgatt ttcagcaagg aatgtggatt cagaggcaga ttcagaattg 660
tctgccctcc acaatgaaaa gaaggtgtaa aggggtccca aactgcttcg tgtttgtttt 720
tctgtggact ttaaattatt tgtgtattta caatatccca agatagcttt gaagcgtaac 780
ttattttaat gaagtatcta cattattatt atgtttcttt ctgaagaaga caaaattcaa 840
gactcagaaa ttttattatt taaaaggtaa agcctatatt tatatgagct atttatgaat 900
ctatttattt ttcttcagta tttgaagtat taagaacatg attttcagat ctacctaggg 960
aagtcctaag taagattaaa tattaatgga aatttcagct ttactatttg tttatttaag 1020
gttctctcct ctgaatgggg tgaaaaccaa acttagtttt atgtttaata actttttaaa 1080
ttattgaaga ttcaaaaaat tggataattt agctccctac tctgttttaa aaaaaaattg 1140
taacaatatc actgtaataa taaagttttg g 1171
<210> 4
<211> 1871
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 4
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ccccggactg tgatggtcaa cctgaacatc cataaccgga ataccaatac caatcccaaa 240
aggtcctcag attactacaa ccgatccacc tcaccttgga atctccaccg caatgaggac 300
cctgagagat atccctctgt gatctgggag gcaaagtgcc gccacttggg ctgcatcaac 360
gctgatggga acgtggacta ccacatgaac tctgtcccca tccagcaaga gatcctggtc 420
ctgcgcaggg agcctccaca ctgccccaac tccttccggc tggagaagat actggtgtcc 480
gtgggctgca cctgtgtcac cccgattgtc caccatgtgg cctaagagct ctggggagcc 540
cacactcccc aaagcagtta gactatggag agccgaccca gcccctcagg aaccctcatc 600
cttcaaagac agcctcattt cggactaaac tcattagagt tcttaaggca gtttgtccaa 660
ttaaagcttc agaggtaaca cttggccaag atatgagatc tgaattacct ttccctcttt 720
ccaagaagga aggtttgact gagtaccaat ttgcttcttg tttacttttt taagggcttt 780
aagttattta tgtatttaat atgccctgag ataactttgg ggtataagat tccattttaa 840
tgaattacct actttatttt gtttgtcttt ttaaagaaga taagattctg ggcttgggaa 900
ttttattatt taaaaggtaa aacctgtatt tatttgagct atttaaggat ctatttatgt 960
ttaagtattt agaaaaaggt gaaaaagcac tattatcagt tctgcctagg taaatgtaag 1020
atagaattaa atggcagtgc aaaatttctg agtctttaca acatacggat atagtatttc 1080
ctcctctttg tttttaaaag ttataacatg gctgaaaaga aagattaaac ctactttcat 1140
atgtattaat ttaaattttg caatttgttg aggttttaca agagatacag caagtctaac 1200
tctctgttcc attaaaccct tataataaaa tccttctgta ataataaagt ttcaaaagaa 1260
aatgtttatt tgttctcatt aaatgtattt tagcaaactc agctcttccc tattgggaag 1320
agttatgcaa attctcctat aagcaaaaca aagcatgtct ttgagtaaca atgacctgga 1380
aatacccaaa attccaagtt ctcgatttca catgccttca agactgaaca ccgactaagg 1440
ttttcatact attagccaat gctgtagaca gaagcatttt gataggaata gagcaaataa 1500
gataatggcc ctgaggaatg gcatgtcatt attaaagatc atatggggaa aatgaaaccc 1560
tccccaaaat acaagaagtt ctgggaggag acattgtctt cagactacaa tgtccagttt 1620
ctcccctaga ctcaggcttc ctttggagat taaggcccct cagagatcaa cagaccaaca 1680
tttttctctt cctcaagcaa cactcctagg gcctggcttc tgtctgatca aggcaccaca 1740
caacccagaa aggagctgat ggggcagaac gaactttaag tatgagaaaa gttcagccca 1800
agtaaaataa aaactcaatc acattcaatt ccagagtagt ttcaagtttc acatcgtaac 1860
cattttcgcc c 1871
<210> 5
<211> 430
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GFAP Protein of mus musculus
<400> 5
Met Glu Arg Arg Arg Ile Thr Ser Ala Arg Arg Ser Tyr Ala Ser Glu
1 5 10 15
Thr Val Val Arg Gly Leu Gly Pro Ser Arg Gln Leu Gly Thr Met Pro
20 25 30
Arg Phe Ser Leu Ser Arg Met Thr Pro Pro Leu Pro Ala Arg Val Asp
35 40 45
Phe Ser Leu Ala Gly Ala Leu Asn Ala Gly Phe Lys Glu Thr Arg Ala
50 55 60
Ser Glu Arg Ala Glu Met Met Glu Leu Asn Asp Arg Phe Ala Ser Tyr
65 70 75 80
Ile Glu Lys Val Arg Phe Leu Glu Gln Gln Asn Lys Ala Leu Ala Ala
85 90 95
Glu Leu Asn Gln Leu Arg Ala Lys Glu Pro Thr Lys Leu Ala Asp Val
100 105 110
Tyr Gln Ala Glu Leu Arg Glu Leu Arg Leu Arg Leu Asp Gln Leu Thr
115 120 125
Ala Asn Ser Ala Arg Leu Glu Val Glu Arg Asp Asn Phe Ala Gln Asp
130 135 140
Leu Gly Thr Leu Arg Gln Lys Leu Gln Asp Glu Thr Asn Leu Arg Leu
145 150 155 160
Glu Ala Glu Asn Asn Leu Ala Ala Tyr Arg Gln Glu Ala Asp Glu Ala
165 170 175
Thr Leu Ala Arg Val Asp Leu Glu Arg Lys Val Glu Ser Leu Glu Glu
180 185 190
Glu Ile Gln Phe Leu Arg Lys Ile Tyr Glu Glu Glu Val Arg Glu Leu
195 200 205
Arg Glu Gln Leu Ala Gln Gln Gln Val His Val Glu Met Asp Val Ala
210 215 220
Lys Pro Asp Leu Thr Ala Ala Leu Arg Glu Ile Arg Thr Gln Tyr Glu
225 230 235 240
Ala Val Ala Thr Ser Asn Met Gln Glu Thr Glu Glu Trp Tyr Arg Ser
245 250 255
Lys Phe Ala Asp Leu Thr Asp Ala Ala Ser Arg Asn Ala Glu Leu Leu
260 265 270
Arg Gln Ala Lys His Glu Ala Asn Asp Tyr Arg Arg Gln Leu Gln Ala
275 280 285
Leu Thr Cys Asp Leu Glu Ser Leu Arg Gly Thr Asn Glu Ser Leu Glu
290 295 300
Arg Gln Met Arg Glu Gln Glu Glu Arg His Ala Arg Glu Ser Ala Ser
305 310 315 320
Tyr Gln Glu Ala Leu Ala Arg Leu Glu Glu Glu Gly Gln Ser Leu Lys
325 330 335
Glu Glu Met Ala Arg His Leu Gln Glu Tyr Gln Asp Leu Leu Asn Val
340 345 350
Lys Leu Ala Leu Asp Ile Glu Ile Ala Thr Tyr Arg Lys Leu Leu Glu
355 360 365
Gly Glu Glu Asn Arg Ile Thr Ile Pro Val Gln Thr Phe Ser Asn Leu
370 375 380
Gln Ile Arg Glu Thr Ser Leu Asp Thr Lys Ser Val Ser Glu Gly His
385 390 395 400
Leu Lys Arg Asn Ile Val Val Lys Thr Val Glu Met Arg Asp Gly Glu
405 410 415
Val Ile Lys Asp Ser Lys Gln Glu His Lys Asp Val Val Met
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<210> 6
<211> 432
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GFAP Protein of homo sapiens
<400> 6
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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Leu Arg Leu Glu Ala Glu Asn Asn Leu Ala Ala Tyr Arg Gln Glu Ala
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Asp Glu Ala Thr Leu Ala Arg Leu Asp Leu Glu Arg Lys Ile Glu Ser
180 185 190
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Gln Tyr Glu Ala Met Ala Ser Ser Asn Met His Glu Ala Glu Glu Trp
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Tyr Arg Ser Lys Phe Ala Asp Leu Thr Asp Ala Ala Ala Arg Asn Ala
260 265 270
Glu Leu Leu Arg Gln Ala Lys His Glu Ala Asn Asp Tyr Arg Arg Gln
275 280 285
Leu Gln Ser Leu Thr Cys Asp Leu Glu Ser Leu Arg Gly Thr Asn Glu
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Ser Leu Glu Arg Gln Met Arg Glu Gln Glu Glu Arg His Val Arg Glu
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Ala Ala Ser Tyr Gln Glu Ala Leu Ala Arg Leu Glu Glu Glu Gly Gln
325 330 335
Ser Leu Lys Asp Glu Met Ala Arg His Leu Gln Glu Tyr Gln Asp Leu
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Leu Asn Val Lys Leu Ala Leu Asp Ile Glu Ile Ala Thr Tyr Arg Lys
355 360 365
Leu Leu Glu Gly Glu Glu Asn Arg Ile Thr Ile Pro Val Gln Thr Phe
370 375 380
Ser Asn Leu Gln Ile Arg Glu Thr Ser Leu Asp Thr Lys Ser Val Ser
385 390 395 400
Glu Gly His Leu Lys Arg Asn Ile Val Val Lys Thr Val Glu Met Arg
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<212> DNA
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<223> GFAP DNA of mus musculus
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tcaatgaccg ctttgctagc tacatcgaga aggtccgctt cctggaacag caaaacaagg 360
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ctctctctct ctctctcaca cacacacaca cacatccttc tgacctcaga gcctggctgt 2280
gagtcatagg catggctggt tcctgactat ccagtcctgg ggaaataccc tcaaactctc 2340
attccatgcc cattgagggt tttattttta ctttttgaca aggttccact gtgaagcctt 2400
ggccggcttg gaacattcta tatagaccag gctggcctca aaaccataga gatctgcctg 2460
ctctagcctc ccactaaagg tgtctgcact gagtctggta tataagccca tgagtctagg 2520
ccatgcactt cctccagtaa cagcagcctc gtttccacaa gccattgccg tgtctagcag 2580
acagaagtgt gagtcttcga gaaccgagct ggagtctagg cctgaggctt gagcctcagt 2640
accccttttt taccttatta ggaagttcga gaactccggg agcagctggc ccaacagcag 2700
gtccacgtgg agatggatgt ggccaagcca gacctcacag cggccctgag agagattcgc 2760
actcaatacg aggcagtggc caccagtaac atgcaagaga cagaggagtg gtatcggtct 2820
aaggtacctg tgggccagtt tgcctcttcc aggaagcctt cctgctatat actggagaat 2880
aagggaagga accttggaaa ataacctatc tagatgacca gtcttgccca gagagagaag 2940
acttgcctag gaccatgtag gcattactac ttcccaaact actcgttgtt attgctatta 3000
cctgtaatag caataatagt caataatagc taataggttc actagcttgc tcagtgtcac 3060
acagcttcta agggataaag ggataacgtt tcctatccta acccatctca ttagagagtc 3120
tgcctttttg atgcctctgc cagtctatgt cctatgttac tgaacatcta ttgtgtacca 3180
ggtactttgg tccagaggtg gacagagttt gttcggactg taggaggcag ggaagatgag 3240
ggggtgggac ttgtgctaga caagcagcct agagactcag gagaagaagg aagggcatct 3300
caggtgaaga ataggtgcta tgaggaggtc tgagacagaa aagcgcagac agagaccagg 3360
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cagtctgggc aggatgaagg cctgagaagt ccttggccta ccgttgcttc tgccgagaga 3480
gcgctgactg aggtcggttt tccagagatc gtgtatatct atctcccagc ccaggcagct 3540
ccctggtctg tgccctgcgc cactgggagg ctctggtcca ccttccctca acttcaggtc 3600
ctctctcggt ttagtttgca gacctcacag acgctgcgtc ccgcaacgca gagctgctcc 3660
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tggagtccct gcgcggcacg gtgagcaccg acaggaacca ctggttggat ggggcagctg 3780
ccacccaaga agtacctgga aggggacggg aatggaggga gtcgggtggc ataggctaag 3840
acagacggga tctgaaaagt tggcggcaag atcggggatc aggggtccgg gcctcgaagc 3900
ttctcgaatc ttccggccaa gcgatctgtc cgttccatcc cgcagaacga gtccctagag 3960
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cttgctcggc tggaggagga gggccaaagc ctcaaggagg agatggcccg ccacctgcag 4080
gagtaccagg atctactcaa cgttaagcta gccctggaca tcgagatcgc cacctacagg 4140
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tttgtactca ggagttagcc ttgtatccat cccttccctc ccgaattatt cagcctacga 4260
acaatagata ctcaagaaat gtctgaagaa tagatggatc caaacactgt taattcccag 4320
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tttttttaat ttctcccatc tccaaagcct ccactctcct tcctggaggt attctgtggg 4500
ggcaaataac atagacctgc agacttttcc agctcctgga gagtgctggc tgctgggttg 4560
aaagttaggt ggtggatgct ggagagataa ctcagttgtt aggggttagg ttccaacatc 4620
tatattatgg cttgcactgg cctgtagtaa cactccagtt ccataggatt caacacccac 4680
acctgtcatt gtatatgtat aatgtatgtg tatgtgtata tgtaatggtg tatatataat 4740
gatgtgtatg caataattat gtacatgtaa tgatgtatac gtgtatgagt ttatatgtat 4800
cagttattat ggtgcaagct ttagtctcag cacttgagag gaagagacag gcagatcttt 4860
atgagtttga ggctatcctg ggatatatat tgaattctag accagccaag gctgcataga 4920
gagacaagag ttggtggaag agaaagagag gagagaaagg aaagaaagaa aaggacacga 4980
gagagagaga gagagagaga gagagagaga gagagagaga agaagaagaa gaagaagaag 5040
aagaagagag aaagtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtatgtc tgtgtgtctg 5100
tgtctgtgtg tatttgtgtg tgtgtctgtg tctggctgtg tgtctagcct cgcacaggat 5160
cttgaggttt ccatgctggc cctggcccag ccctggcctg gggatgtcct agggggtcct 5220
catcatccct atccctcctc tttcagcatc accattcctg tacagacttt ctccaacctc 5280
cagatccgag gtcagtatag tggggccttg tgggaaaggg tattgaatct ctccccccca 5340
aatgcctgtg gactgctctt gtggactggg ggtgggaaag agattcaagt tctccttgag 5400
agccttcgtg accctccacg gagatcctag acagagcaca ggatcctagg gcatgcatct 5460
ggtccccatc ttgctctgcc ctgtgtccct gtcccctagc tgtacccatg cagaacctga 5520
caaggtctca actgatgcca ggtctgcagg ctatgaccaa gctctgccct tctgagtgtt 5580
ttgtgttctt gttcttcttt tctctctctc tctctctctc tctctctctc tctctctctc 5640
tctctctctt tctctctctc tcaactgctt gtgtctacag ggggcaaaag caccaaagaa 5700
ggggaaggcc aaaaagtcac aagacctctc aaaaggctca caatacaagt tgtcccaata 5760
caggctcacc agattgaaaa tggagccctg ccagctctcc cttagataga tgcgtgctcc 5820
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ctcccttaga tagaggcgtg ctccagctct cccttagata gaggcgtgct ccagctctcc 5940
cttagataga ggcgtgctcc agctctccct tagatagatg cgcgcatttc agccacacct 6000
ttccagcttg tcttcttcct cccaggcctc ctctaaggga ctgaaccatg tcctttgtct 6060
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tagcctatgc taaaggttag gttgtactaa cagagctagc ctatgctaaa ggttaggttg 6180
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gcttatgcta aagttaggtt gtactaacat agctagccta tgctaaaggt ttggttgtac 6360
taacagagct ggcctatgtt aaaggttagg ttgtactaat agagctagtc ttatgctaaa 6420
ggttaggttg tattaacaga gctaacctat gctaaaggtt aggttgtact aacagagctg 6480
gcctatgtta aaggttaggt tgtactaata gagctagcct atgctaaagg ttaggttgta 6540
ctaacagagc tggcctatgt taaaggttag gttttactaa tagagctagt cttatgctaa 6600
aggttaggtt gtactaacag agcgagccta tgctaaagat taggttatat taacagagct 6660
agcctatgct aaaggttagg ttgtactaat agagctagcc tatgctaaag gttaggttgt 6720
actaatagag ctagcctatg ctaaaggtta ggttgtatta acagagctag ccaatgttaa 6780
aggcagcaag tccctgggag ctccaaggag atactctgaa ccctctgagc aaatgcctcc 6840
ggctcaccag tttctgtcgc taggtggtcc ccttgggtct tgcagtgcct gtgggcaggc 6900
tctgtgtttg attcatgtgt ccccagagtt ctattgcttc acttcagtgc tgattcagcc 6960
cagagggtta gttagttccc tctggacggc tgctcttgta gtgaataaag ctttatgctc 7020
cctgctcttc attttaaata ttagtgagtg tgacatgtta tatttttctc tctaagcggg 7080
gggtggacca gattacgttt tactggtatg tggcccttaa atgattcttg gatacagggg 7140
agattttcat ttaggaatat tggccatgca tattacaggg tgtaattgag cattagaaag 7200
ttaatcatgc tgaccaggga aagctaatcg tgccaagcgc taggcagtca agggtcacta 7260
gagtccagat aagtgacaga gggaaatagg aatgtggaag ggtcccgtgt gtatcagtca 7320
ctaatctgtg ccacatggta taccacacat tagttaggtg cagcctcatc acgacacagg 7380
gaagtagaca ctgtgatccc attttgcaag agaggaaact gaggctcctt ccatggtgca 7440
gcccttgata atcagtcagc caggtgccag gacagaaggt ggagcaggct acaggacagc 7500
agctggatgt gcctggcaca gatgggagcc tccagccact tcagaaaagc catccttttc 7560
cctgcctagc tagctagccc catattcatg atcctgggtg cgtgatggga aagtcgggtg 7620
caggacagga tgtctagtat cccaagagcc cacggaggcc tcctctcctc ctacctgcag 7680
aaaccagcct ggacaccaaa tccgtgtcag aaggccacct caagaggaac atcgtggtaa 7740
agactgtgga gatgcgggat ggtgaggtga ggaaagattc tggtcgctcc agggagctct 7800
tgaggttata ctgaagaaag cctggaacta gctcctttat tagctactag gagagctctt 7860
ttcccaggtc tttcactggt ggtgtgctaa gggcaacctg tgtactgagg ccaccagctc 7920
taactgggac agttgggaaa gaaggagtgg gtgggggagt aaatgctttg aaattttagt 7980
caaaagaact ttgcatagat agacatagaa tggccttctc catttgttgg agtgttagca 8040
acaatggtta ctcttatgcc atagtgtcag gcatggtact aaaacgtcta caagtggctt 8100
ttatattatt attattatta ttattattat tattattatt atttaatgtg agtgctctgc 8160
tgcatatata tccgcaggcc agaagagggc atcagatccc ctcatagatg gttgtgagcc 8220
accatgtggt tgctgggaat tgaactcagg acctctggaa gaacagccgg tgctcttaac 8280
cgctgagcca tctctccagc cctgcaagtg gcatttcata ccccaatttg actacagagt 8340
gaggcaatca cagtgacagc ccagggaaaa cagatccagg gcagtcaggg gcttgcatca 8400
gcaggcacag cctagcaaac tgggtctggg attatttgag cccctaatcc tgccccgtgc 8460
accctccctg tccctgcagg tcattaagga ctcgaagcag gagcacaagg acgtggtgat 8520
gtgaggtgtg cccacctggt ggcccttgcc atgcagtgtg agggcccaaa gcttatcctc 8580
aaatagtcct gtttgccagg ctcagttccc acccacacca gcacttccct tccttctggt 8640
tttctgcctg tgtgctgccc aaggctcaat cagtgctaag cttcatagat ggcatatacc 8700
cttcaccttc aactaacagg atactcaccc caaaggcgca gtcaggaggg gagggaaccc 8760
cagctgggtt agaattggaa gggaagagga aagatgagca gagtagagag atttaacaaa 8820
tcacttcctt catccttgtt gttatggaaa ccgttgccag agctggaagt ttccacaggc 8880
tgctggagct agacaacaat tcagacagaa agggaaagtc cctgaggcaa agtctctcta 8940
gccagagacc tatgcatccc gaatggccac taaggcagtc ctgaagggcc ctccagggtg 9000
atgactccag tgtgtcagcc ccactgagca gctatgcagg ttgactgccc acaggcatgt 9060
ggaaacttgg ttctcagcac ttggcaggat ctatggcata agtggagagg gaaggtgtac 9120
tggacggcgg agaggagggc tccctggccc ctaagtgtgg atgcagagag gtggagccca 9180
ggaagggtct ctgcttaggc tgcaggggtg ccaatggcag aggcactggt agagatcatt 9240
tggacactgg agttgaaagt tacaggcaat ctgttacact tggctctgaa tcctatgaat 9300
caaggaaata acccgttctc tggaagacac tgaaacagga gagagggact tccgtccact 9360
gggcagggta cagatgtgtc tcagttgtga aggtctattc ctggctgcac agtccccatc 9420
cgctcagtca tcttaccctg tgactgctct cagccctgaa gaatccacaa ccatccttcc 9480
aaggttctcc atccccacaa tgactagctg ttgctctcca agctaaggga ccattccctg 9540
tcttatgcat atacgtaatg tcacctattt aggtatcatc ctatttgaga gtttgaggaa 9600
ctgaaacgtg ttgtgttcaa gcagcctggt ggctagtgcc ttcatattag agcaccttct 9660
ctgaggctga ttggtgggca ggtagggaag acattgagca gacagtgtcc gctcagttgt 9720
ccttccctcc cttccaaggt ccctccctct ttccaggaca tcgccccccc accccacccc 9780
tcctttccac ctccgctaac ctccagagca gtactgtcac ctttactcac tgggcagaaa 9840
taaagacatg tgccatagac ttcca 9865
<210> 8
<211> 12394
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GFAP DNA of homo sapiens
<400> 8
atcgccagtc tagcccactc cttcataaag ccctcgcatc ccaggagcga gcagagccag 60
agcaggatgg agaggagacg catcacctcc gctgctcgcc gctcctacgt ctcctcaggg 120
gagatgatgg tggggggcct ggctcctggc cgccgtctgg gtcctggcac ccgcctctcc 180
ctggctcgaa tgccccctcc actcccgacc cgggtggatt tctccctggc tggggcactc 240
aatgctggct tcaaggagac ccgggccagt gagcgggcag agatgatgga gctcaatgac 300
cgctttgcca gctacatcga gaaggttcgc ttcctggaac agcaaaacaa ggcgctggct 360
gctgagctga accagctgcg ggccaaggag cccaccaagc tggcagacgt ctaccaggct 420
gagctgcgag agctgcggct gcggctcgat caactcaccg ccaacagcgc ccggctggag 480
gttgagaggg acaatctggc acaggacctg gccactgtga ggcagaagtg aggaggggat 540
ggggaagggg ggccttgtga gcagaagggg ctgaatcccc aagaaggagt gcccgagaag 600
tctcagggag gggccgaacc tccctgctcc ctgggcctcc ctacctcttg atggggcact 660
atccttgccc cccaacatga tgggagggac cagaaacagg cccagggccc cggggatctg 720
atgcccgcat gccttctgcc aggagtccag ggtcccctca gcacctccct actggggaaa 780
gcagtgcagg agcagcgggg cccctgtgtt tcattcatgg ctgggctttg tgactgtggg 840
cagcgagctc acctattctg agcctgtgtc catataaagg aggagttgga agcggagaag 900
gttgatgtcc atgagggaga ttggattctg gggtgaagaa agtgagggaa agagcaggca 960
ggtctgggcg caaagcacag gtgactgcct gccaccagct tgtgaccccc atcaagttac 1020
tttgacttgc acagctgtga agcggtggtc ataataaaat tcatttcaaa aggtggttac 1080
ctgggatcag aggaatcccc aggggcatgg cgcttcactg agctgacagg acatgcatgt 1140
gtgccttcaa gtgcaggagg acatgtgcgt gtgtgtgtgt gtgtgtgcaa cagtgagtgt 1200
atgcttgtgg atgcgcctgt gtgagcagaa gcaggtgcac caaccctgat aaggcacctt 1260
agtaatgagt taaggcaaaa gcccacatct gctcatcctc cagacaagtc ctctgtctaa 1320
ggccccccaa cccttaatcc tcctgctgct ctactggtcc tgggtggggg tggtctctgt 1380
gacagctgcc tcaagggaga ctgaggcagg tattcaagtg tcctcagaag agcctggacc 1440
caggaatgtg tccccccact ccaggctcca ggatgaaacc aacctgaggc tggaagccga 1500
gaacaacctg gctgcctata gacaggtcag ggaggtggag gggaggggca ggggagggag 1560
gaaaggattg atggccaccc acccaaacac agcccccaag ctcagcccgc cagagcaatg 1620
tgctgctccc cactgcccca gaaggagggg taaggcaagg ctgaggaatg gggagaagga 1680
gcctggggcc ccagtggccc tctactcctc acccctcctg ccactccagg aagcagatga 1740
agccaccctg gcccgtctgg atctggagag gaagattgag tcgctggagg aggagatccg 1800
gttcttgagg aagatccacg aggaggtgag gccagggcag agggaggaaa gctcaacaca 1860
gagattgcaa ctgagagagg gagagacaga gacagagaag ctgagactga gagagacact 1920
cagagagagg agagaaacag agattggcag gtagagacag gaaatgaaag acaaacagaa 1980
agacactaag ggagacggaa agagacaaga gagcattcga actcctggcc gaggggcagg 2040
cagaagagga cacaatggcg tggggaaccc cagctgtggc ctgtaccctg agccctggta 2100
ccgcttctct caccctggtc aggaggttcg ggaactccag gagcagctgg cccgacagca 2160
ggtccatgtg gagcttgacg tggccaagcc agacctcacc gcagccctga aagagatccg 2220
cacgcagtat gaggcaatgg cgtccagcaa catgcatgaa gccgaagagt ggtaccgctc 2280
caaggtagcc ctgcctgtgg gccagcctgc ctcctccagg cagcccttct tgctctgtac 2340
aagagaatgg gggaaggagg gtggaggaag ctgggagaat atcctctcca ggtgactgac 2400
tttcaccaga gaagtgagat ggcttgccca gggtcacaca ggcactattg ctttcaaaag 2460
tacccattat tattactgct actattgcta ttattagtag tagctgatac tgttctgttc 2520
taagccctgt gcttttcatg gattacctta ctatgaagta ggtgctgttc tttgacagat 2580
gagagagccg aagtccagag aggttaacta atttgctcaa agtcacacag ctcctaagtg 2640
gtagagttgg atttccaact ctagcacatc tcacttggga gcctgcattc catgcctctg 2700
ccagtctgtt ttgggttact gagcctctac catatgccag gcacccccca ggacacagag 2760
aggtgtctga cctggaaggt gtgatattga cgtgcaccca aacatagtgc ccgtagagaa 2820
caccacagct cagagcttat atgtagtgtg ggagccagga aagacactgt agagggggca 2880
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ctagccaggg cacctagctg aggagtgtga gtggcagaag ccactggtgt ctgagcaggg 3060
tgagggcccg atggggctgg gaggacctcc ctgcaggcag gggagaaagg gctattagaa 3120
cccagggtga ggccaggcga ggtggctcac acctgtaatc ccagcacttt gggaggccga 3180
ggcatgcgga tcacctgagg tcagcagttc aagactagcc tggtcaacat ggtgaaaccc 3240
cgtctctact aaaaatacaa aatcagccgg gtgtagtggc gcatgcctgt aatcccagct 3300
actcaggtgg ctggggcagg agaattgctt gaacctggga ggcagaggtt gcagtgaccc 3360
gggattgtgc cactgacttc caacctgggc gacaagagca agactctgtc tcaaaataaa 3420
acaaaaaaaa caaaaaaaca aaaacacaca aaacacccag gcctccgctc gcctaagacg 3480
acagcgttca gtcccgcaga tgcagctgtc agtgtggaag gttctggatt ctgtggcact 3540
gttcattcat tcgcttgctg accaggtgtt gtgctaggtg ctgaggtctg gcagcccgct 3600
accctgcccg catccatggg tcacagttgt tgggaaaagt cccagccagg gccaacgtcc 3660
tggggttaac tggggtgctg ctcacctccc tgatttccca gagcccgtgc ctgcccatgg 3720
gcccacacag ccccccatat gtgtccccca cctagtttgc agacctgaca gacgctgctg 3780
cccgcaacgc ggagctgctc cgccaggcca agcacgaagc caacgactac cggcgccagt 3840
tgcagtcctt gacctgcgac ctggagtctc tgcgcggcac ggtgagcgcg gccagggcag 3900
gacggggacg ggcggagcag ggacggccac cccaggagat gccaggggag aagggccagg 3960
gacgaggacc tgggtcgagg gcggggcctg aacgttaccc ccgggctaga ggcggggcct 4020
ggggccgggg gccgggcctc gaaacctccc caagtcgggt cggggctccg cgggaccggc 4080
cggctccatc ccacagaacg agtccctgga gaggcagatg cgcgagcagg aggagcggca 4140
cgtgcgggag gcggccagtt atcaggaggc gctggcgcgg ctggaggaag aggggcagag 4200
cctcaaggac gagatggccc gccacttgca ggagtaccag gacctgctca atgtcaagct 4260
ggccctggac atcgagatcg ccacctacag gaagctgcta gagggcgagg agaaccggtg 4320
agccctcatc acagcccctg gggaagtctc cctgctgcct cacggtagag ctcatcttgc 4380
tcccttcagg gactgagtct ttttcagcct tgtgtgcaga tcccttccca cctcaatgcc 4440
cagcacagtg cctgcctcac acatagcagg cagtcactag atgtttgatg actgaatgga 4500
tggatggatt caaccaatat tgattaggcc tcaaggccaa ggacttgggt caccctccaa 4560
actaagaggc atactcccca tcttcccagc caagattgga ctcctcacct cacccatctc 4620
ttctgcctcc ttggaacttt cttcaccact ttcccctccc ttttccatct tccttcagat 4680
agacatgcgc ccctcccaga taacactcaa gccccttgca gacgtttgga actccagata 4740
gcacgttggc tgctggggaa aaagctagga gatggagtta gactttcctg gcaaggaaaa 4800
gggcgttcaa gttgtcatga tggccccgca ccaagaccca gcctaggggt gtcccaggca 4860
gcccgggcag ccctctccct ctgctttctt tcaggatcac cattcccgtg cagaccttct 4920
ccaacctgca gattcgaggt cagtacagca gggcctcgtg ggaagggcac tggagtcctg 4980
ccccctcctc cagggcctgt aggttgctcc agactgggac tgaggatcag ggcaaaggga 5040
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cagggtactt ctaggtgggg cttgcagctg cccctgtcct gctaggccct ggtccctctt 5160
cccctccctg caccccattc gacagcagaa ctgggtgaga gcttgacatc tgccctgtct 5220
gcagatccct gagcaagcac tgcccttctg agtgttttct gtttttgttt ttttaactgc 5280
ttgtcactac agggggcaaa agcaccaaag acggggaaaa tcacaaggtc acaagatatc 5340
tcaaaagcct cacaatacga gttataccaa tacaggctca ccagattgta aatggaacgc 5400
cgccggctcg cggttagctg cctgcctctc agacacggcg ctttgcccag cttgacaggg 5460
agtgagcctc acccacccca tcctcccaat ccccctgagt tccctcttcc caggcttccc 5520
ctaaagggcc tggactgcgt cattttccca ggaactgcag tgcccagccc aggacgtggt 5580
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ggtgcgcagt ggagctgctc tggggcctct gagcaagcag cagcctctgt ctcacctctt 5700
cctgtcactg ggagggcccc ttgggtctcg ctgtgcctgg acgccaggct ctctgcttta 5760
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atattagtga atgtgacgtg ttatattttt ctctctcggg cggggcgggg ggagggggga 5940
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cacaggtcac taaagcacag ataaatggca gagagaagta ggaaagagga aaggggacag 6180
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agttaattgt ctcctctctc ccacctagag aagtaggccc catcatcctt attttacaga 6300
tgaggaaact gaggctggga gaggtcaatt aacttgccca gagtcatgtg gctggttggt 6360
ggctaagttg ggacttcttg agctctggtc tcctgatcct tccttccttc cttccttctt 6420
ttcttccttc cttccttctt tccttccttc cttcggcaga gcgtccctct gtcactcagg 6480
ctggaatgca gtagtgcaat cttggctcac tgcaacctcc acctcccagg ttcaagcaat 6540
tctcgtgcct cagactcccg agtaagggga ttacaggtgc gagccaccac acctggctaa 6600
tctttctttt tctttctttc tttctttctt ccttccttcc ttccttcctt cctttctctt 6660
tcctgcttgc ttgcttgctt gcttgcctgc tttcgacgga gtcttactct gttgctcagg 6720
ctggagtgca gtggcacgat cgcagcttac tgcaacctcc gcctcccagg ttcaagtgat 6780
tctcctctct cagcctcctg agtagctggg actacaggca cctgtcacca tgcctgacta 6840
atttttgtat ttttagtaga gacagggttt caccatatta gtcaggctgg tctcaaactc 6900
ctgacctcag gcgatccacc tgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aggtgtgagc 6960
caccatgcct ggcctatttt ttgtattttt agtagaggtt tcactatgtt ggccaggctg 7020
gtctcgaact cctggcgtca ggtgatccac ctgcctcagc ctcccaaaat gatggcatta 7080
taggtgtgag ccaccgcacc cctcctggtc tcctgatttc aataccgtgc tgggttttca 7140
gaaagccagg tgccaggcca gggcttgcag aggggctgaa atgaagccag gccagaagac 7200
agagcagcca ggactctggc agcagcacta ttgggatttg ggggctctcc agcccgtttg 7260
gaagagccta ggctctctct gctcggttgc ataggttctc atactcatga tggggagggg 7320
ggtgcgatgg ggaagccggg catgggagag gatggctcat gccctgaaag tccatgagag 7380
gcctcctctc cccacatctg cagaaaccag cctggacacc aagtctgtgt cagaaggcca 7440
cctcaagagg aacatcgtgg tgaagaccgt ggagatgcgg gatggagagg taaggaggga 7500
tttgggccca gtcaggctct ggctggcccc agggattctc aaggccaggc catggaggaa 7560
agcctggggc tggcacatag aaggttccca gcaactccca gtagctcccc agggaattct 7620
ggaggagagc aaggaaactg aatgtaattc cgtttcctca gtccctccat aggctgttct 7680
aaggggagcc ttggtaccaa agccactaga tgggatccta atacacactc tctctttctc 7740
accctcaaac tcgggggcct tgcttgccag ggagagaaag agaattaaag ttagtagctt 7800
tcacttccaa ctctagcaga cacagttggg gatggggagg gctttccatt tccagcttgg 7860
taaaaggaaa ctaccagggg aatgggaaga ggggatttgg cgtatccgcc acgccactcc 7920
aaccacagtg ggagctcatc ttactccagc agcttaccac tcgccaggca tgacgctaaa 7980
tgctttccca gtgttatctc accaccccct ctgtccacca cgcaaggcag ctgtggttac 8040
tatcaagaaa agtaagacct gggaagtcgg ggacttccca aggttacaca gcctcgtggt 8100
ggtggacctg gggtctgtgt gaactcctaa ctgttgcact gtgcacgttc cctgtcccct 8160
gcaggtcatt aaggagtcca agcaggagca caaggatgtg atgtgaggca ggacccacct 8220
ggtggcctct gccccgtctc atgaggggcc cgagcagaag caggatagtt gctccgcctc 8280
tgctggcaca tttccccaga cctgagctcc ccaccacccc agctgctccc ctccctcctc 8340
tgtccctagg tcagcttgct gccctaggct ccgtcagtat caggcctgcc agacggcacc 8400
cacccagcac ccagcaactc caactaacaa gaaactcacc cccaaggggc agtctggagg 8460
ggcatggcca gcagcttgcg ttagaatgag gaggaaggag agaaggggag gagggcgggg 8520
ggcacctact acatcgccct ccacatccct gattcctgtt gttatggaaa ctgttgccag 8580
agatggaggt tctctcggag tatctgggaa ctgtgccttt gagtttcctc aggctgctgg 8640
aggaaaactg agactcagac aggaaaggga aggccccaca gacaaggtag ccctggccag 8700
aggcttgttt tgtcttttgg tttttatgag gtgggatatc cctatgctgc ctaggctgac 8760
cttgaactcc tgggctcaag cagtctaccc acctcagcct cctgtgtagc tgggattata 8820
gattggagcc accatgccca gctcagaggg ttgttctcct agactgaccc tgatcagtct 8880
aagatgggtg gggacgtcct gccacctggg gcagtcacct gcccagatcc cagaaggacc 8940
tcctgagcga tgactcaagt gtctcagtcc acctgagctg ccatccaggg atgccatctg 9000
tgggcacgct gtgggcaggt gggagcttga ttctcagcac ttgggggatc tgttgtgtac 9060
gtggagaggg atgaggtgct gggagggata gaggggggct gcctggcccc cagctgtggg 9120
tacagagagg tcaagcccag gaggactgcc ccgtgcagac tggaggggac gctggtagag 9180
atggaggagg aggcaattgg gatggcgcta ggcatacaag taggggttgt gggtgaccag 9240
ttgcacttgg cctctggatt gtgggaatta aggaagtgac tcatcctctt gaagatgctg 9300
aaacaggaga gaaaggggat gtatccatgg gggcagggca tgactttgtc ccatttctaa 9360
aggcctcttc cttgctgtgt cataccaggc cgccccagcc tctgagcccc tgggactgct 9420
gcttcttaac cccagtaagc cactgccaca cgtctgaccc tctccacccc atagtgaccg 9480
gctgcttttc cctaagccaa gggcctcttg cggtcccttc ttactcacac acaaaatgta 9540
cccagtattc taggtagtgc cctattttac aattgtaaaa ctgaggcacg agcaaagtga 9600
agacactggc tcatattcct gcagcctgga ggccgggtgc tcagggctga cacgtccacc 9660
ccagtgcacc cactctgctt tgactgagca gactggtgag cagactggtg ggatctgtgc 9720
ccagagatgg gactgggagg gcccacttca gggttctcct ctcccctcta aggccgaaga 9780
agggtccttc cctctcccca agacttggtg tcctttccct ccactccttc ctgccacctg 9840
ctgctgctgc tgctgctaat cttcagggca ctgctgctgc ctttagtcgc tgaggaaaaa 9900
taaagacaaa tgctgcgccc ttccccagag tggactctga tctgttcatg agagggcggg 9960
actggggcca agatgtagcc tttgacaaga ccaactcatt tcttattact gatcatctct 10020
ggggcccatg ccctcaccaa attccacccg cagccaaaga ggacatacac cagctccctc 10080
cactcttttc ttccttcctc tccctgctac ctgcaactca accagcacaa tcttcatagg 10140
caagaaagca aagcagctca aacatgattc aacactgatc agtgtttacc actggataaa 10200
tctgagttca cactttcctt ctctgaccta aatgtgaagt caggaaacac atgtgcccta 10260
cttccatcct gagctcagtc cccaatctcc caccagcctc aggcccctcc acttctcaga 10320
tcaggtccca gacctgccca tgaaaatggg gagcaggctg taacagattt gtccacatgt 10380
tcctaccacc tgtcccaacc cagggtaccc acccagagac atctggtatc atttaacaaa 10440
cacattgaag gacaactggt cttcagagct gaagagagct cctaggggga gaagctggga 10500
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gaggctgggt agtgcccatg agatgtcaca cccagccgga agccagcaac tagcacaccc 10680
tgcctccagc aatagtagat gccccggtca tccagctggg tgaagcggat gtggagctgg 10740
ttgccgtggt caatgaacac cctcatggac ctgttgacac ccttcaggta ctgtgtgcgg 10800
tagaggtgct ggcggtcttt gtcccaggcc actgcatgct ctggccgggc cccaggacag 10860
gagatgatga gtccatggcc cagtctctgc tggtggaact gaatgggcac ctggggcacc 10920
cagggccggc tgcccacttt ggacacatag ttaatgatgg ccagcacgcc ctcccggatg 10980
gtctttgtct tctcacaggg tactaagcag ctccgaacca gcacctcagg cgtgtggtcc 11040
ctggccttgg tccgcagctt ccttggcaca gcccttgagc cacaagacac cacatcgggc 11100
acggccttga ggtagcgtgg ggagaggtct gggctctgca ggtagcagag gccgatgcgc 11160
cactgctccc cacgcactcc gcagcggtca cagggggtcc attcccagaa ggtggtgaag 11220
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cgggtgccgc agaagtacag gcctgagtcc tcagactgag ccctgaaaac caacaagctg 11400
aacatgcgga tgctgaagcg ggtcagcatg tcgctgccca cacgtacctg ggctgcctcc 11460
gtcagcaccc gcccatcaaa gtccgtcagc actttggtgt ggctgctacc taggtgcttt 11520
tggtagaacc agactacagc tggcacctct tcgggtttgc agtgacaggg aagctcaaag 11580
ctcatgtcgg ccaggtaggc tgcattttca aacatcagga aagcagggca gggggtcctc 11640
tgaaaaatgt tttccttctc cacaatttca aaggcctgga gcccccatgc ccacaggagc 11700
acagtggtga gggccaggtg catacctgaa ggaggcaggg gtcagagggg cagggcaaaa 11760
ccagggcatt aaaggctcat agggctccta gaaagctctg ctaagcggaa gcctctagat 11820
gaggaaagga ttatgcagcc aggaaaagca gcaacaatct gcagaggaag ccgccaagtg 11880
caaggcaatt tattcccagt ggatgtacaa gatgcccttc taacattcca gacctgatct 11940
cagggtgggg ggggaaagcc attctagaac ctggccttta ctcccctttc tagaacactg 12000
gcgctcaccc aagaatgggt caaaggaaac cggaatgaga agggcgggcc gaggtgctcg 12060
ggcagggaga tctctgcctc agtgctccag gccctgccct gccagcctgg tggaaaagtc 12120
tttcatcaac ctgggggatg aaggaaaccc accctcctgc atatctggcc atccgggagg 12180
ctggctggac ctgagctgat ggcttgggac tttcccaggc ccaacctgca caagaactga 12240
gtctctaggg gaaaattcaa cacctcaaat gatgtagtat ttgatcattt gttgattaca 12300
tgtccattca ttggtttggg gctataaaca ttcttgttaa gagctgtgga gatcagtgtt 12360
tgtttaccat aaagattttg ctttttccct ttta 12394
Claims (5)
- 아교섬유산성단백질(GFAP) 또는 이를 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합하는 검출시약을 포함하는 청년기 우울증 진단용 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 검출시약이 항체, 항체 단편, 앱타머, 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 청년기 우울증 진단용 조성물.
- 아교섬유산성단백질(GFAP) 또는 이를 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합하는 검출시약을 포함하는 청년기 우울증 진단용 키트.
- 제 3항에 있어서, 상기 검출시약이 항체, 항체 단편, 앱타머, 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 청년기 우울증 진단용 키트.
- 청년기 우울증 진단에 필요한 정보를 제공하기 위하여 인간의 생물학적 시료에 있는 아교섬유산성단백질(GFAP)의 존재여부 또는 양을 측정하는 단계를 통해 청년기 우울증 진단용 바이오마커를 검출하는 방법.
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