KR20210044711A - 응고 검사 결과 분석 장치 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 바람직한 실시예에 따른 응고 검사 결과 분석 장치 및 방법은, 응고 기능 이상 환자의 선별을 목적으로 시행되는 응고 검사의 결과 데이터(응고 반응 곡선/비탁도 곡선/혼탁도 곡선/투광도 곡선)를 수학적 방식으로 표현함으로써, 환자/검체 별 응고 검사 반응 간의 차이를 민감하고 정확하게 감지할 수 있고, 수집된 결과 데이터로부터 생성된 수학적 모델로부터 획득된 변수를 통해 개인마다 독특한 응고 반응의 특성을 민감하면서도 포괄적으로 비교/분석할 수 있게 함으로써, 기존의 응고 검사로는 분석할 수 없는 응고 반응 패턴이나 기능 이상을 검출할 수 있으며, 수학적 모델을 통해 응고 검사 별 결과 데이터를 나타내는 일차 데이터를 단순화함으로써, 응고 검사 결과 데이터의 체계적 수집을 가능하게 한다.

Description

응고 검사 결과 분석 장치 및 방법{Apparatus and method for analyzing the resulting data of blood coagulation test}
본 발명은 응고 검사 결과 분석 장치 및 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 혈액 응고 검사의 결과를 분석하는, 장치 및 방법에 관한 것이다.
도 1은 혈장 단백인 응고 인자 간 효소 기질 반응에 의한 섬유소 응괴 형성 경로를 설명하기 위한 도면으로, 적색 점, 흑색 점, 녹색 점 및 청색 점 각각은 항응고제인 와파린(warfarin), 헤파린(heparin), 다비가트란(dabigatran) 및 리바록사반(rivaroxaban)의 표적을 나타낸다.
신체 조직 손상에 의해 출혈이 일어나면 이에 대한 반응으로 지혈 기전이 활성화되어 출혈이 자연적으로 멈추게 된다. 지혈에는 크게 두 가지 생리적 기전이 작용하는데, 첫번째는 혈소판의 활성화에 따른 혈소판괴 형성이고, 두번째는 도 1에 도시된 바와 같이, 혈장 단백인 응고 인자들 간의 효소 기질 반응으로 생성되는 섬유소 응괴의 형성이다. 후자를 혈액 응고라고 하며, 수술과 같은 침습적 의료 시술을 시행하는 경우, 응고 기능의 이상으로 인한 출혈 위험을 사전에 선별하기 위해 통상적으로 선별 응고 검사를 시행한다.
선별 응고 검사는 혈소판을 제거한 혈장에 응고 유발 물질을 가한 후 섬유소 응괴(섬유소괴)가 형성되는 시간을 측정하는 것이다. 고전적으로 시험관 내에 형성되는 섬유소괴를 육안으로 관찰함으로써 응고 시간을 측정하였으며, 현재도 이 방법이 응고 시간 측정의 표준 방법으로 인정되고 있다.
도 2는 응고 검사 결과 검출 과정을 설명하기 위한 도면으로, 도 2의 (a)는 섬유 소괴 미세 구조를 전자 현미경으로 확대하며 관찰하는 것을 나타내고, 도 2의 (b)는 혈장의 비탁도/투광도를 측정하는 모식도를 나타내며, 도 2의 (c)는 섬유 소괴 형성에 따른 비탁도 증가 곡선을 나타낸다.
현대 임상 검사실의 선별 응고 검사는 출혈 위험 환자의 선별을 위한 통상 검사로서 대량으로 시행되고 있으며, 이 검사들을 모두 시험관법을 사용한 육안적 관찰로 소화하는 것은 불가능하다. 그러므로, 자동화된 응고 검사 기기를 사용해 선별 응고 검사를 시행하는데, 도 2에 도시된 바와 같이, 자동화 기기는 혈장의 광학적 성질(비탁도/투광도)의 변화를 추적해가며 혈장 내 섬유소괴 형성을 검출할 수 있다.
도 3은 응고 반응 곡선을 설명하기 위한 도면으로, 도 3의 (a)는 응고 반응 곡선(청색), 응고 속도 곡선(적색) 및 응고 가속도 곡선(청록색)을 나타내고, 도 3의 (b)는 응고 시간을 나타낸다.
선별 응고 검사로는 시약 내 응고 유발 물질에 따라 프로트롬빈 시간(prothrombin time, PT)과 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(activated partial thromboplastin time, APTT)이 있다. 도 3에 도시된 바와 같이, 프로트롬빈 시간(PT)은 조직 인자(tissue factor, TF)라는 응고 유발 물질을 첨가 후 섬유소괴 형성 속도가 최대가 되는 시점까지의 시간이며, 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)은 시약 첨가 후 섬유소괴 형성 가속도가 최대가 되는 시점까지의 시간이다. 프로트롬빈 시간(PT)은 혈장 내 응고 인자 7번, 10번, 5번, 프로트롬빈의 이상 또는 결핍에 의해 연장되며, 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)은 혈장 내 응고 인자 12번, 11번, 9번, 8번, 10번, 5번, 프로트롬빈의 이상 또는 결핍에 의해 연장된다.
도 4는 검체에 따른 다양한 응고 반응 곡선의 일례를 설명하기 위한 도면이다.
도 4에 도시된 바와 같이, 응고 반응 곡선(비탁도 곡선/투광도 곡선)은 혈장 내 응고 작용에 의한 섬유소괴 형성 반응을 그대로 반영하며, 각 개인/검체마다 고유한 모양을 보인다. 현재 응고 시간 측정 기술은 응고 반응 곡선으로부터 응고 시간, 즉 프로트롬빈 시간(PT)과 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)만을 측정하여 보고하고 있으며, 일부 연구자들에 의해 응고 속도나 응고 가속도 극대값이 응고 반응을 분석하는 데 사용된 사례는 있으나, 이 외에 각 곡선이 보이는 특징을 표현할 방법은 알려져 있지 않다. 그러므로, 응고 시간 외 다른 정보들이 갖는 생리적 임상적 의미는 분석되지 않고 버려지고 있다.
본 발명이 이루고자 하는 목적은, 응고 기능 이상 환자의 선별을 목적으로 시행되는 응고 검사의 결과 데이터(응고 반응 곡선/비탁도 곡선/혼탁도 곡선/투광도 곡선)를 수학적 방식으로 표현하는, 응고 검사 결과 분석 장치 및 방법을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명이 이루고자 하는 목적은, 수집된 결과 데이터로부터 생성된 수학적 모델로부터 획득된 변수를 통해 개인마다 독특한 응고 반응의 특성을 민감하면서도 포괄적으로 비교/분석할 수 있는, 응고 검사 결과 분석 장치 및 방법을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명이 이루고자 하는 목적은, 수학적 모델을 통해 응고 검사 별 결과 데이터를 나타내는 일차 데이터를 단순화하는, 응고 검사 결과 분석 장치 및 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 명시되지 않은 또 다른 목적들은 하기의 상세한 설명 및 그 효과로부터 용이하게 추론할 수 있는 범위 내에서 추가적으로 고려될 수 있다.
상기의 목적을 달성하기 위한 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 응고 검사 결과 분석 장치는, 검사 시간 동안 미리 설정된 시간 간격을 두고 연속적으로 측정된 흡광도(optical density, OD) 데이터로 이루어지는 응고 검사 결과 데이터를 응고 유도 물질 투여 후의 응고 반응만을 나타내도록 변형하는 데이터 변형부; 곡선 함수를 상기 데이터 변형부에 의해 변형된 상기 응고 검사 결과 데이터에 대응되는 응고 반응 곡선과 동일하게 하기 위해, 상기 곡선 함수를 최적화하여, 상기 응고 검사 결과 데이터에 대응되는 수학적 모델을 생성하는 모델 생성부; 및 상기 응고 반응 곡선의 분석과 임상적 응용에 사용하기 위해, 상기 모델 생성부에 의해 생성된 상기 수학적 모델을 기반으로, 상기 응고 반응 곡선의 위치 및 형태를 결정하는 변수를 획득하는 변수 획득부;를 포함한다.
여기서, 상기 데이터 변형부는, 상기 응고 검사 결과 데이터에서 검사 대기 시간에 대응되는 흡광도 데이터를 제거하여 1차 변형하고, 베이스라인(baseline)의 흡광도(OD)가 0이 되도록 검사 대기 시간에 대응되는 흡광도(OD)를 이용하여 1차 변형된 상기 응고 검사 결과 데이터의 흡광도 데이터를 조정하여 2차 변형할 수 있다.
여기서, 상기 곡선 함수는, 시그모이드 곡선(sigmoid curve) 함수일 수 있다.
여기서, 상기 시그모이드 곡선(sigmoid curve) 함수는, Bi-Dose 곡선, 곰페르츠 곡선(Gompertz curve) 및 결합 곰페르츠 곡선(combined Gompertz curve) 중 하나이며, 상기 Bi-Dose 곡선은,
Figure pat00001
이고, 상기 곰페르츠 곡선(Gompertz curve)은,
Figure pat00002
이며, 상기 결합 곰페르츠 곡선(combined Gompertz curve)은,
Figure pat00003
일 수 있다.
여기서, 상기 모델 생성부는, 상기 곡선 함수를 상기 응고 반응 곡선과 동일하게 하기 위해, 상기 곡선 함수를 곡선 적합화(curve fitting)하여, 상기 수학적 모델을 생성할 수 있다.
여기서, 상기 변수 획득부는, 상기 응고 반응 곡선의 위치를 결정하는 응고 시간 및 상기 응고 반응 곡선의 형태를 결정하는 계수를 추출하여 상기 변수를 획득할 수 있다.
여기서, 상기 응고 시간은, 프로트롬빈 시간(prothrombin time, PT) 또는 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(activated partial thromboplastin time, APTT)이며, 상기 변수 획득부는, 상기 수학적 모델을 일차 미분한 곡선에서 극대값(peak)에 도달한 시간을 상기 프로트롬빈 시간(PT)으로 획득하고, 상기 수학적 모델을 이차 미분한 곡선에서 극대값(peak)에 도달한 시간을 상기 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)으로 획득할 수 있다.
여기서, 상기 변수 획득부는, 상기 수학적 모델로부터
Figure pat00004
와
Figure pat00005
를 추출하여 상기 계수로 획득할 수 있다.
여기서, 응고 검사 기기로부터 상기 응고 검사 결과 데이터를 수집하거나, 기 저장되어 있는 정보로부터 상기 응고 검사 결과 데이터를 수집하는 데이터 수집부;를 더 포함할 수 있다.
상기의 목적을 달성하기 위한 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 응고 검사 결과 분석 방법은, 응고 검사 결과 분석 장치에 의해 수행되는 응고 검사 결과 분석 방법으로서, 검사 시간 동안 미리 설정된 시간 간격을 두고 연속적으로 측정된 흡광도(optical density, OD) 데이터로 이루어지는 응고 검사 결과 데이터를 응고 유도 물질 투여 후의 응고 반응만을 나타내도록 변형하는 단계; 곡선 함수를 변형된 상기 응고 검사 결과 데이터에 대응되는 응고 반응 곡선과 동일하게 하기 위해, 상기 곡선 함수를 최적화하여, 상기 응고 검사 결과 데이터에 대응되는 수학적 모델을 생성하는 단계; 및 상기 응고 반응 곡선의 분석과 임상적 응용에 사용하기 위해, 생성된 상기 수학적 모델을 기반으로, 상기 응고 반응 곡선의 위치 및 형태를 결정하는 변수를 획득하는 단계;를 포함한다.
여기서, 상기 데이터 변형 단계는, 상기 응고 검사 결과 데이터에서 검사 대기 시간에 대응되는 흡광도 데이터를 제거하여 1차 변형하고, 베이스라인(baseline)의 흡광도(OD)가 0이 되도록 검사 대기 시간에 대응되는 흡광도(OD)를 이용하여 1차 변형된 상기 응고 검사 결과 데이터의 흡광도 데이터를 조정하여 2차 변형하는 것으로 이루어질 수 있다.
여기서, 상기 수학적 모델 생성 단계는, 상기 곡선 함수를 상기 응고 반응 곡선과 동일하게 하기 위해, 상기 곡선 함수를 곡선 적합화(curve fitting)하여, 상기 수학적 모델을 생성하는 것으로 이루어질 수 있다.
여기서, 상기 변수 획득 단계는, 상기 응고 반응 곡선의 위치를 결정하는 응고 시간 및 상기 응고 반응 곡선의 형태를 결정하는 계수를 추출하여 상기 변수를 획득하는 것으로 이루어질 수 있다.
상기의 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 컴퓨터 프로그램은 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록 매체에 저장되어 상기한 응고 검사 결과 분석 방법 중 어느 하나를 컴퓨터에서 실행시킨다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따른 응고 검사 결과 분석 장치 및 방법에 의하면, 응고 기능 이상 환자의 선별을 목적으로 시행되는 응고 검사의 결과 데이터(응고 반응 곡선/비탁도 곡선/혼탁도 곡선/투광도 곡선)를 수학적 방식으로 표현함으로써, 환자/검체 별 응고 검사 반응 간의 차이를 민감하고 정확하게 감지할 수 있다.
또한, 본 발명에 의하면, 수집된 결과 데이터로부터 생성된 수학적 모델로부터 획득된 변수를 통해 개인마다 독특한 응고 반응을 민감하면서도 포괄적으로 비교/분석할 수 있게 함으로써, 기존의 응고 검사로는 분석할 수 없는 응고 반응 패턴이나 기능 이상을 검출할 수 있다.
또한, 본 발명에 의하면, 수학적 모델을 통해 응고 검사 별 결과 데이터를 나타내는 일차 데이터를 단순화함으로써, 응고 검사 결과 데이터의 체계적 수집을 가능하게 한다.
본 발명의 효과들은 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 혈장 단백인 응고 인자 간 효소 기질 반응에 의한 섬유소 응괴 형성 경로를 설명하기 위한 도면으로, 적색 점, 흑색 점, 녹색 점 및 청색 점 각각은 항응고제인 와파린(warfarin), 헤파린(heparin), 다비가트란(dabigatran) 및 리바록사반(rivaroxaban)의 표적을 나타낸다.
도 2는 응고 검사 결과 검출 과정을 설명하기 위한 도면으로, 도 2의 (a)는 섬유 소괴 미세 구조를 전자 현미경으로 확대하며 관찰하는 것을 나타내고, 도 2의 (b)는 혈장의 비탁도/투광도를 측정하는 모식도를 나타내며, 도 2의 (c)는 섬유 소괴 형성에 따른 비탁도 증가 곡선을 나타낸다.
도 3은 응고 반응 곡선을 설명하기 위한 도면으로, 도 3의 (a)는 응고 반응 곡선(청색), 응고 속도 곡선(적색) 및 응고 가속도 곡선(청록색)을 나타내고, 도 3의 (b)는 응고 시간을 나타낸다.
도 4는 검체에 따른 다양한 응고 반응 곡선의 일례를 설명하기 위한 도면이다.
도 5는 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 응고 검사 결과 분석 장치를 설명하기 위한 블록도이다.
도 6은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 응고 검사 결과 분석 과정의 일례를 설명하기 위한 도면이다.
도 7은 기존 응고 검사 결과 데이터의 일례를 설명하기 위한 도면으로, OD 측정 시점 별 OD 값의 증가율인 Deriv1 계산 예와 각 Deriv1 시점 별 Deriv1의 증가율인 Deriv2를 계산한 예이다.
도 8은 기존 응고 검사 결과 데이터를 시간에 따라 표시한 그래프를 나타내는 도면이다.
도 9는 기존 응고 검사 결과 데이터의 OD, 응고 속도(Deriv1), 응고 가속도(Deriv2)에 해당하는 응고 곡선을 표시하고 이로부터 응고 시간을 구하는 방식을 설명하기 위한 도면이다.
도 10은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 곰페르츠 곡선(Gompertz curve)을 이용하여 응고 반응 곡선을 재현한 수학적 모델의 일례를 설명하기 위한 도면으로, 도 10의 (a)는 응고 반응 곡선을 나타내고, 도 10의 (b)는 도 10의(a)의 응고 반응 곡선을 재현한 수학적 모델을 나타낸다.
도 11은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 곰페르츠 곡선(Gompertz curve)을 이용하여 응고 반응 곡선을 재현한 수학적 모델의 다양한 예시를 설명하기 위한 도면이다.
도 12는 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 곰페르츠 곡선(Gompertz curve)을 이용하여 응고 반응 곡선을 재현한 수학적 모델을 통해 획득한 응고 시간과 실측 응고 시간의 비교를 설명하기 위한 도면으로, 도 12의 (a)는 프로트롬빈 시간(PT)의 비교를 나타내고, 도 12의 (b)는 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)의 비교를 나타낸다.
도 13은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 곰페르츠 곡선(Gompertz curve)을 이용하여 응고 반응 곡선을 재현한 수학적 모델과 실측 응고 반응 곡선의 비교를 설명하기 위한 도면이다.
도 14는 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 곰페르츠 곡선(Gompertz curve)을 이용하여 응고 반응 곡선을 재현한 수학적 모델의 계수와 응고 반응 곡선과의 관계를 설명하기 위한 도면으로, 도 14의 (a)는 계수
Figure pat00006
및
Figure pat00007
와 응고 반응 곡선과의 관계를 나타내고, 도 14의 (b)는 응고 시간, 즉 프로트롬빈 시간(PT) 및 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)과 응고 반응 곡선과의 관계를 나타낸다.
도 15는 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 응고 인자 8번 활성 측정용 교정(calibration) 곡선을 설명하기 위한 도면이다.
도 16은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 곰페르츠 곡선(Gompertz curve)을 이용하여 응고 반응 곡선을 재현한 수학적 모델의 계수
Figure pat00008
및
Figure pat00009
를 이용한 교정(calibration) 곡선을 설명하기 위한 도면으로, 도 16의 (a)는 응고 인자 2번에 대한 교정 곡선을 나타내고, 도 16의 (b)는 응고 인자 5번에 대한 교정 곡선을 나타내며, 도 16의 (c)는 응고 인자 7번에 대한 교정 곡선을 나타내고, 도 16의 (d)는 응고 인자 10번에 대한 교정 곡선을 나타낸다.
도 17은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 곰페르츠 곡선(Gompertz curve)을 이용하여 응고 반응 곡선을 재현한 수학적 모델과 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)의 실측 응고 반응 곡선의 비교를 설명하기 위한 도면이다.
도 18은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 곰페르츠 곡선(Gompertz curve)을 이용하여 응고 반응 곡선을 재현한 수학적 모델과 종래 측정 방법에 대해 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)을 매개로 하는 응고 인자 8번의 농도에 따라 측정한 값들의 분포 곡선을 설명하기 위한 도면으로, 도 18의 (a)는 응고 반응의 분포 곡선을 나타내고, 도 18의 (b)는 응고 속도의 분포 곡선을 나타내면, 도 18의 (c)는 응고 가속도의 분포 곡선을 나타낸다.
도 19는 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 응고 검사 결과 분석 방법을 설명하기 위한 흐름도이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시 예를 상세히 설명한다. 본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시 예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 게시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 게시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다. 명세서 전체에 걸쳐 동일 참조 부호는 동일 구성 요소를 지칭한다.
다른 정의가 없다면, 본 명세서에서 사용되는 모든 용어(기술 및 과학적 용어를 포함)는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공통적으로 이해될 수 있는 의미로 사용될 수 있을 것이다. 또 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 용어들은 명백하게 특별히 정의되어 있지 않는 한 이상적으로 또는 과도하게 해석되지 않는다.
본 명세서에서 "제1", "제2" 등의 용어는 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하기 위한 것으로, 이들 용어들에 의해 권리범위가 한정되어서는 아니 된다. 예를 들어, 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다.
본 명세서에서 각 단계들에 있어 식별부호(예를 들어, a, b, c 등)는 설명의 편의를 위하여 사용되는 것으로 식별부호는 각 단계들의 순서를 설명하는 것이 아니며, 각 단계들은 문맥상 명백하게 특정 순서를 기재하지 않는 이상 명기된 순서와 다르게 일어날 수 있다. 즉, 각 단계들은 명기된 순서와 동일하게 일어날 수도 있고 실질적으로 동시에 수행될 수도 있으며 반대의 순서대로 수행될 수도 있다.
본 명세서에서, "가진다", "가질 수 있다", "포함한다" 또는 "포함할 수 있다"등의 표현은 해당 특징(예: 수치, 기능, 동작, 또는 부품 등의 구성요소)의 존재를 가리키며, 추가적인 특징의 존재를 배제하지 않는다.
또한, 본 명세서에 기재된 '~부'라는 용어는 소프트웨어 또는 FPGA(field-programmable gate array) 또는 ASIC과 같은 하드웨어 구성요소를 의미하며, '~부'는 어떤 역할들을 수행한다. 그렇지만 '~부'는 소프트웨어 또는 하드웨어에 한정되는 의미는 아니다. '~부'는 어드레싱할 수 있는 저장 매체에 있도록 구성될 수도 있고 하나 또는 그 이상의 프로세서들을 재생시키도록 구성될 수도 있다. 따라서, 일 예로서 '~부'는 소프트웨어 구성요소들, 객체지향 소프트웨어 구성요소들, 클래스 구성요소들 및 태스크 구성요소들과 같은 구성요소들과, 프로세스들, 함수들, 속성들, 프로시저들, 서브루틴들, 프로그램 코드의 세그먼트들, 드라이버들, 펌웨어, 마이크로코드, 회로, 데이터 구조들 및 변수들을 포함한다. 구성요소들과 '~부'들 안에서 제공되는 기능은 더 작은 수의 구성요소들 및 '~부'들로 결합되거나 추가적인 구성요소들과 '~부'들로 더 분리될 수 있다.
이하에서 첨부한 도면을 참조하여 본 발명에 따른 응고 검사 결과 분석 장치 및 방법의 바람직한 실시예에 대해 상세하게 설명한다.
먼저, 도 5를 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 응고 검사 결과 분석 장치에 대하여 설명한다.
도 5는 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 응고 검사 결과 분석 장치를 설명하기 위한 블록도이다.
도 5를 참조하면, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 응고 검사 결과 분석 장치(100)는 대량의 선별 응고 검사마다 주어진 응고 반응 곡선(비탁도 곡선/혼탁도 곡선/투광도 곡선)을 동일하게 재현할 수 있는 적절한 수학적 모델을 획득한다.
또한, 응고 검사 결과 분석 장치(100)는 응고 반응 곡선의 형태 자체가 갖는 생리적/임상적 의미 또는 임상적 상태(예컨대, 출혈 위험 증가, 혈전 질환 위험 증가 등)와의 관련성을 분석하는데 사용할 수 있도록, 수학적 모델로부터 각 응고 반응 곡선의 독특한 형태를 결정하는 계수들과 같은 변수를 추출한다.
이를 위해, 응고 검사 결과 분석 장치(100)는 데이터 수집부(110), 데이터 변형부(130), 모델 생성부(150) 및 변수 획득부(170)를 포함할 수 있다.
데이터 수집부(110)는 응고 검사 결과 데이터를 수집한다. 여기서, 응고 검사 결과 데이터는 검사 시간 동안 미리 설정된 시간 간격(예컨대, 1초 간격 등)을 두고 연속적으로 측정된 흡광도(optical density, OD) 데이터로 이루어진다.
즉, 데이터 수집부(110)는 응고 검사 기기(도시하지 않음)로부터 응고 검사 결과 데이터를 수집하거나, 기 저장되어 있는 정보로부터 응고 검사 결과 데이터를 수집할 수 있다. 여기서, 응고 검사 기기는 자동 응고 검사 기기 또는 일반 계측 기기인 비탁도/투광도/혼탁도를 측정하는 기기 등을 말하며, 혈장(혈소판 풍부/결핍) 또는 이에 준하는 섬유소괴 형성을 관찰하기 위해 제조된 시료로부터 응고 반응 곡선(비탁도 곡선/혼탁도 곡선/투광도 곡선)을 구성하는 일차 데이터인 결과 데이터를 획득한다.
이때, 데이터 수집부(110)는 자동적으로 응고 검사 기기의 결과 데이터를 수집할 수 있다. 또한, 데이터 수집부(110)는 일반적인 텍스트 파일이나 엑셀 파일 등과 같은 정형화된 형식의 파일이나 이외에 다른 형식으로 이루어진 파일을 통해 결과 데이터를 수집할 수 있다.
데이터 변형부(130)는 데이터 수집부(110)에 의해 수집된 응고 검사 결과 데이터를 응고 유도 물질 투여 후의 응고 반응만을 나타내도록 변형한다.
즉, 데이터 변형부(130)는 응고 검사 결과 데이터에서 검사 대기 시간에 대응되는 흡광도 데이터를 제거하여 1차 변형하고, 베이스라인(baseline)의 흡광도(OD)가 0이 되도록 검사 대기 시간에 대응되는 흡광도(OD)를 이용하여 1차 변형된 응고 검사 결과 데이터의 흡광도 데이터를 조정하여 2차 변형할 수 있다.
모델 생성부(150)는 곡선 함수를 데이터 변형부(130)에 의해 변형된 응고 검사 결과 데이터에 대응되는 응고 반응 곡선과 동일하게 하기 위해, 곡선 함수를 최적화하여, 응고 검사 결과 데이터에 대응되는 수학적 모델을 생성한다. 즉, 모델 생성부(150)는 변형된 응고 검사 결과 데이터에 대응되는 응고 반응 곡선을 재현할 수 있는 수학적 모델을 곡선 함수를 기반으로 생성할 수 있다.
여기서, 곡선 함수는 시그모이드 곡선(sigmoid curve) 함수 또는 직접 고안한 함수일 수 있다. 그리고, 시그모이드 곡선(sigmoid curve) 함수는 아래의 [수학식 1]과 같은 Bi-Dose 곡선, 아래의 [수학식 2]와 같은 곰페르츠 곡선(Gompertz curve), 아래의 [수학식 3]과 같은 결합 곰페르츠 곡선(combined Gompertz curve) 등을 말한다. 이때, 다양한 시그모이드 곡선(sigmoid curve) 함수 중에서 모델링 목적(응고 반응 곡선의 정확한 재현, 모델의 수학적 변형 등과 같은 추가적인 활용 편의성 등)에 따라 적합한 곡선 함수를 선정할 수 있다. 아울러, 최적화한 곡선 함수에 따른 그래프가 응고 반응 곡선과 얼마나 일치하는지 검토(결정 계수 r2 분석, 육안 관찰 등)하여 수학적 모델의 생성에 이용될 곡선 함수를 선정할 수 있다.
[수학식 1]
Figure pat00010
[수학식 2]
Figure pat00011
[수학식 3]
Figure pat00012
이때, 모델 생성부(150)는 곡선 함수를 변형된 응고 검사 결과 데이터에 대응되는 응고 반응 곡선과 동일하게 하기 위해, 곡선 함수를 곡선 적합화(curve fitting)하여, 수학적 모델을 생성할 수 있다.
변수 획득부(170)는 응고 반응 곡선의 분석과 임상적 응용에 사용하기 위해, 모델 생성부(150)에 의해 생성된 수학적 모델을 기반으로, 응고 반응 곡선의 위치 및 형태를 결정하는 변수를 획득한다.
즉, 변수 획득부(170)는 응고 반응 곡선의 위치를 결정하는 응고 시간 및 응고 반응 곡선의 형태를 결정하는 계수를 추출하여 변수를 획득할 수 있다.
여기서, 응고 시간은 프로트롬빈 시간(prothrombin time, PT), 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(activated partial thromboplastin time, APTT) 등을 말한다.
이때, 변수 획득부(170)는 수학적 모델을 일차 미분한 곡선에서 극대값(peak)에 도달한 시간을 프로트롬빈 시간(PT)으로 획득할 수 있다.
그리고, 변수 획득부(170)는 수학적 모델을 이차 미분한 곡선에서 극대값(peak)에 도달한 시간을 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)으로 획득할 수 있다.
또한, 변수 획득부(170)는 수학적 모델로부터
Figure pat00013
와
Figure pat00014
를 추출하여 계수로 획득할 수 있다.
그러면, 도 6 내지 도 14를 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 응고 검사 결과 분석 과정에 대하여 보다 자세하게 설명한다.
도 6은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 응고 검사 결과 분석 과정의 일례를 설명하기 위한 도면이고, 도 7은 기존 응고 검사 결과 데이터의 일례를 설명하기 위한 도면으로, OD 측정 시점 별 OD 값의 증가율인 Deriv1 계산 예와 각 Deriv1 시점 별 Deriv1의 증가율인 Deriv2를 계산한 예이다.
응고 반응 곡선을 결정하는 실제 데이터는 도 7에 도시된 바와 같이, 검사 시간 동안 응고 검사 장비가 반복적으로(예컨대, 0.1 초 간격) 측정한 흡광도(OD) 값들로 이루어져 있다. 프로트롬빈 시간(PT)과 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)을 결정하기 위한 일차 미분 및 이차 미분의 극대값 시점은 도 7에 도시된 바와 같이, 흡광도(OD) 값과 일차 미분 값의 각 측정 시점별 변화율로부터 구해진다.
도 8은 기존 응고 검사 결과 데이터를 시간에 따라 표시한 그래프를 나타내는 도면이다.
응고 검사 장비에세 수집된 검사별 흡광도(OD) 데이터를 사용하여 수학적 모델링에 적절하고 유도 물질에 의한 응고 반응만을 나타내도록 변형한다.
- 검사 대기 시간에 해당하는 데이터를 제거한다.
- 베이스라인 흡광도(Baseline OD)가 0이 되도록 모든 흡광도(OD) 측정치를 이 값으로부터 초기 정체 구간의 최소값을 뺀 값으로 대치한다.
이 흡광도(OD) 값들을 시간에 대한 그래프로 나타내면, 도 8에 도시된 바와 같이, 모든 응고 반응 곡선들이 공통적으로(PT, APTT를 비롯한 모든 응고 반응 기반 검사에 해당됨) 시그모이드 곡선(sigmoid curve) 형태를 띤다. 도 8을 참조하면, 흡광도(OD) 값의 변화율로부터 구한 일차 미분 곡선은 시그모이드 곡선(sigmoid curve)의 지수 구간에 해당하는 하나의 극대값을 갖는 파동 형태를 보이며, 이차 미분 곡선은 응고 반응 곡선이 꺾이는 두 지점에서 각각 극대값 및 극소값을 갖는 파동 형태를 띤다.
도 9는 기존 응고 검사 결과 데이터의 OD, 응고 속도(Deriv1), 응고 가속도(Deriv2)에 해당하는 응고 곡선을 표시하고 이로부터 응고 시간을 구하는 방식을 설명하기 위한 도면이다.
참고로 응고 반응 곡선으로부터 프로트롬빈 시간(PT) 또는 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)이 결정되는 방식은 도 9에 도시된 바와 같다. 프로트롬빈 시간(PT)은 응고 인자 7번을 활성화시킴으로써 응고 반응을 유발하며 시약 투여 시점부터 일차 미분 극대점까지의 시간으로 정의된다. 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)은 응고 인자 12번을 활성화시킴으로써 응고 반응을 유발하며 시약 투여 시점부터 이차 미분 극대점까지의 시간으로 정의된다.
도 10은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 곰페르츠 곡선(Gompertz curve)을 이용하여 응고 반응 곡선을 재현한 수학적 모델의 일례를 설명하기 위한 도면으로, 도 10의 (a)는 응고 반응 곡선을 나타내고, 도 10의 (b)는 도 10의(a)의 응고 반응 곡선을 재현한 수학적 모델을 나타낸다.
무작위로 고른 프로트롬빈 시간(PT) 및 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)의 응고 반응 곡선을 동일하게 재현하도록, 알려져 있는 시그모이드 곡선(sigmoid curve) 함수들이나 직접 고안한 함수들을 곡선 적합화(curve fitting)하고, 이를 통해 최적화된 함수의 그래프가 응고 반응 곡선과 얼마나 일치하는지 검토(결정계수 r2 및 육안 관찰)하여 모델 응고 반응 곡선식을 선정한다. 예컨대, 다음과 같이 세 가지 식을 응고 반응 곡선의 모델로서 사용할 수 있으며, 후보 함수 중 모델링 목적(응고 반응 곡선의 정확한 재현 또는 모델의 수학적 변형 등 추가적인 활용 편의성)에 따라 하나의 함수를 선택할 수 있다.
- Bi-Dose 곡선
Figure pat00015
- 곰페르츠 곡선(Gompertz curve)
Figure pat00016
- 결합 곰페르츠 곡선(combined Gompertz curve) : 시작/종말 정체 구간에서 증가 또는 감소 추세가 관찰되거나 지수 구간에서 흡광도(OD) 변화 추세가 일정하지 않을 경우 사용할 수 있음
Figure pat00017
도 10을 참조하면, 함수의 수학적 변형에 있어서 계산의 편이성을 고려하여 가장 단순한 형태인 곰페르츠 곡선(Gompertz curve) 함수를 선택하여 응고 반응 곡선을 재현하였다.
도 11은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 곰페르츠 곡선(Gompertz curve)을 이용하여 응고 반응 곡선을 재현한 수학적 모델의 다양한 예시를 설명하기 위한 도면이다.
도 11을 참조하면, 수학적 모델 함수(곰페르츠 곡선 함수)가 다양한 응고 반응 곡선을 재현함을 확인할 수 있다.
수학적 모델 함수로부터 기존의 응고 검사인 프로트롬빈 시간(PT) 및 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)에 대한 예측값을 계산할 수 있다.
아래 예시는 곰페르츠 곡선(Gompertz curve) 함수를 이용한 프로트롬빈 시간(PT) 및 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)에 대한 예측값의 계산 방법이다.
프로트롬빈 시간(PT)은 응고 속도의 극대값 시점이므로 응고 반응 곡선의 이차 미분 값이 0인 시점을 계산하면 된다. 이 시점에서 일차 미분 함수는
Figure pat00018
의 극대값을 갖는다.
-
Figure pat00019
-
Figure pat00020
-
Figure pat00021
활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)은 응고 가속도의 극대값 시점이므로 응고 반응 곡선의 삼차 미분 값이 0인 시점을 계산하면 된다. 이 시점에서 이차 미분 함수는
Figure pat00022
의 극대값을 갖는다.
-
Figure pat00023
-
Figure pat00024
도 12는 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 곰페르츠 곡선(Gompertz curve)을 이용하여 응고 반응 곡선을 재현한 수학적 모델을 통해 획득한 응고 시간과 실측 응고 시간의 비교를 설명하기 위한 도면으로, 도 12의 (a)는 프로트롬빈 시간(PT)의 비교를 나타내고, 도 12의 (b)는 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)의 비교를 나타내며, 도 13은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 곰페르츠 곡선(Gompertz curve)을 이용하여 응고 반응 곡선을 재현한 수학적 모델과 실측 응고 반응 곡선의 비교를 설명하기 위한 도면이다.
도 12를 참조하면, 수학적 모델이 응고 반응 곡선과 이로부터 도출된 임상 지표를 정확히 예측함을 확인할 수 있다.
도 13을 참조하면, 실측 응고 속도(일차 미분) 극대값 및 응고 가속도(이차 미분) 극대값과 수학적 모델로부터 계산된 값들 또한 높은 상관성을 보이는 것을 확인할 수 있다.
도 14는 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 곰페르츠 곡선(Gompertz curve)을 이용하여 응고 반응 곡선을 재현한 수학적 모델의 계수와 응고 반응 곡선과의 관계를 설명하기 위한 도면으로, 도 14의 (a)는 계수
Figure pat00025
및
Figure pat00026
와 응고 반응 곡선과의 관계를 나타내고, 도 14의 (b)는 응고 시간, 즉 프로트롬빈 시간(PT) 및 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)과 응고 반응 곡선과의 관계를 나타낸다.
곰페르츠 곡선(Gompertz curve) 함수에 프로트롬빈 시간(PT) 및 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) 계산식을 대입하면 각 계수들과 응고 반응 곡선 형태의 관계를 알 수 있다. 앞서 기술한 바와 같이
Figure pat00027
를
Figure pat00028
에 대입하면 아래와 같다.
-
Figure pat00029
이는
Figure pat00030
를 시간축 방향으로 프로트롬빈 시간(PT) 만큼 이동한 것임을 의미한다. 그러므로, 곰페르츠 곡선(Gompertz curve) 함수의 α 및 κ는 응고 반응 곡선의 형태를 결정하고, 프로트롬빈 시간(PT)은 응고 반응 곡선의 위치를 결정한다. 응고 반응 곡선은 시그모이드(sigmoid) 형태를 보이나, 좌측 정체-지수 전환부와 우측 지수-정체 전환부의 형태가 다른 비대칭 시그모이드(asymmetric sigmoid) 형태를 보이며, 곰페르츠 곡선(Gompertz curve) 함수가 이를 매우 정확히 재현한다. 따라서, 프로트롬빈 시간(PT) 응고 반응의 임상적 연관성 및 비교 분석을 위해선 프로트롬빈 시간(PT)과 계수 α 및 κ 데이터를 수집하면 된다.
기존의 프로트롬빈 시간(PT) 응고 검사의 결과로 유일하게 보고되는 응고 시간, 즉 프로트롬빈 시간(PT) 한가지 만으로는 혈액 검체에서 일어나는 응고 반응을 모두 표현할 수 없으나, 프로트롬빈 시간(PT)과 계수 α 및 κ 세가지 매개 변수를 사용하면 포괄적이며 임상적으로 보다 관련성 있는 분석이 가능해진다. 이는 기존의 프로트롬빈 시간(PT)을 매개로 한 응고 검사를 해석하는 분석 방식을 전반적으로 재구성해야 함을 의미하며, 프로트롬빈 시간(PT)이 출혈 위험 예측 성적이 높지 않은 사실과 관련되어 있을 수 있다.
또한,
Figure pat00031
를
Figure pat00032
에 대입하면 아래와 같다.
-
Figure pat00033
이는
Figure pat00034
를 시간축 방향으로 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) 만큼 이동한 것임을 의미한다. 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) 응고 검사 또한 응고 시간, 즉 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) 한가지 만으로는 혈액 검체에서 일어나는 응고 반응을 모두 표현할 수 없으나, 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)과 계수 α 및 κ 세가지 매개 변수를 사용하여 응고 반응을 포괄적으로 표현할 수 있다.
도 14의 (a)에 도시된 바와 같이, 계수 α 및 κ는 응고 반응 곡선의 형태를 결정하는 것을 확인할 수 있다. 그리고, 도 14의 (b)에 도시된 바와 같이, 응고 시간, 즉 프로트롬빈 시간(PT)과 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)은 응고 반응 곡선의 위치를 결정하는 것을 확인할 수 있다.
그러면, 도 15 내지 도 18을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 응고 검사 결과 분석의 활용 예시에 대하여 설명한다.
도 15는 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 응고 인자 8번 활성 측정용 교정(calibration) 곡선을 설명하기 위한 도면이다.
도 15를 참조하면, 응고 인자 활성의 측정은 표준 혈장 내 응고 인자 활성과 응고 시간, 즉 프로트롬빈 시간(PT) 또는 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) 간에 보이는 관계로부터 교정(calibration) 곡선 및 식을 구하고, 전처리한 혈액 검체의 응고 시간으로부터 검체 내 응고 인자 활성을 역산하는 방법이다.
도 16은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 곰페르츠 곡선(Gompertz curve)을 이용하여 응고 반응 곡선을 재현한 수학적 모델의 계수
Figure pat00035
및
Figure pat00036
를 이용한 교정(calibration) 곡선을 설명하기 위한 도면으로, 도 16의 (a)는 응고 인자 2번에 대한 교정 곡선을 나타내고, 도 16의 (b)는 응고 인자 5번에 대한 교정 곡선을 나타내며, 도 16의 (c)는 응고 인자 7번에 대한 교정 곡선을 나타내고, 도 16의 (d)는 응고 인자 10번에 대한 교정 곡선을 나타낸다.
도 16을 참조하면, 응고 시간 외에 응고 반응 곡선의 형태를 결정하는 두 계수인 α(alpha) 및 κ(kappa)와 응고 인자 표준 혈장 내 각 응고 인자 활성 간의 지수적 상관 관계로부터 각 응고 인자의 교정(calibration) 곡선 및 식을 구하여 혈액 내 응고 인자 활성을 측정할 수 있다.
도 17은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 곰페르츠 곡선(Gompertz curve)을 이용하여 응고 반응 곡선을 재현한 수학적 모델과 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)의 실측 응고 반응 곡선의 비교를 설명하기 위한 도면이고, 도 18은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 곰페르츠 곡선(Gompertz curve)을 이용하여 응고 반응 곡선을 재현한 수학적 모델과 종래 측정 방법에 대해 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)을 매개로 하는 응고 인자 8번의 농도에 따라 측정한 값들의 분포 곡선을 설명하기 위한 도면으로, 도 18의 (a)는 응고 반응의 분포 곡선을 나타내고, 도 18의 (b)는 응고 속도의 분포 곡선을 나타내면, 도 18의 (c)는 응고 가속도의 분포 곡선을 나타낸다.
응고 인자 8번은 혈우병의 원인이 되는 응고 인자로서, 다른 응고 인자들과 마찬가지로 전처리한 혈액 검체로부터 측정한 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)을 교정(calibration) 식에 따라 역산함으로써 활성을 측정한다. 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) 외에 위에 기술한 바와 같이 응고 속도 및 가속도 극대값을 사용하여 응고 인자 8번의 교정(calibration) 곡선 및 식을 구할 수도 있다.
응고 반응 곡선에 대한 수학적 모델 함수로부터 응고 속도 및 가속도의 계산값을 구할 수 있으며 이를 매개로 응고 인자 8번을 측정할 수 있다. 이러한 방식의 응고 인자 8번 측정법은 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)이나 도 17에 도시된 바와 같이 기기로부터 주어진 응고 속도 및 가속도 극대값을 매개로 한 측정법에 비해 측정 재현성이 뛰어나고, 이에 따라 저활성 구간에서 높은 분석 해상도를 보인다. 도 18에 도시된 바와 같이,
활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)을 매개로 한 종래의 응고 인자 8번 측정법은 반복 측정 시 측정값들의 변이가 심해, 0.0 IU/dL과 1.0 IU/dL 사이의 활성을 정확히 측정할 수 없으며, 1.0 IU/dL 위로는 2.0 IU/dL 이상이 되어야 1.0 IU/dL 보다 높다고 신뢰할 만한 측정값을 안정적으로 얻을 수 있다. 이에 반면, 본 발명에 따른 응고 속도 및 가속도 계산 극대값을 매개로 한 응고 인자 8번 측정법은 측정 재현성이 뛰어나 0.0 IU/dL과 1.0 IU/dL 농도들을 잘 구분할 수 있다. 특히, 응고 가속도 계산 극대값을 매개로 할 경우 응고 인자 8번 농도가 0.0, 0.1, 0.2 IU/dL인 검체도 안정적으로 구분할 수 있다. 또한, 응고 인자 8번이 1.6 IU/dL 이상이면 1.0 보다 높다고 신뢰할 만한 측정값을 안정적으로 얻을 수 있다.
그러면, 도 19를 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 응고 검사 결과 분석 방법에 대하여 설명한다.
도 19는 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 응고 검사 결과 분석 방법을 설명하기 위한 흐름도이다.
도 19를 참조하면, 응고 검사 결과 분석 장치(100)는 검사 시간 동안 미리 설정된 시간 간격을 두고 연속적으로 측정된 흡광도(OD) 데이터로 이루어지는 응고 검사 결과 데이터를 수집한다(S110).
즉, 응고 검사 결과 분석 장치(100)는 응고 검사 기기(도시하지 않음)로부터 응고 검사 결과 데이터를 수집하거나, 기 저장되어 있는 정보로부터 응고 검사 결과 데이터를 수집할 수 있다. 이때, 응고 검사 결과 분석 장치(100)는 자동적으로 응고 검사 기기의 결과 데이터를 수집할 수 있다. 또한, 응고 검사 결과 분석 장치(100)는 일반적인 텍스트 파일이나 엑셀 파일 등과 같은 정형화된 형식의 파일이나 이외에 다른 형식으로 이루어진 파일을 통해 결과 데이터를 수집할 수 있다.
그러면, 응고 검사 결과 분석 장치(100)는 응고 검사 결과 데이터를 응고 유도 물질 투여 후의 응고 반응만을 나타내도록 변형한다(S130).
즉, 응고 검사 결과 분석 장치(100)는 응고 검사 결과 데이터에서 검사 대기 시간에 대응되는 흡광도 데이터를 제거하여 1차 변형하고, 베이스라인(baseline)의 흡광도(OD)가 0이 되도록 검사 대기 시간에 대응되는 흡광도(OD)를 이용하여 1차 변형된 응고 검사 결과 데이터의 흡광도 데이터를 조정하여 2차 변형할 수 있다.
그런 다음, 응고 검사 결과 분석 장치(100)는 곡선 함수를 변형된 응고 검사 결과 데이터에 대응되는 응고 반응 곡선과 동일하게 하기 위해, 곡선 함수를 최적화하여, 응고 검사 결과 데이터에 대응되는 수학적 모델을 생성한다(S150).
여기서, 곡선 함수는 시그모이드 곡선(sigmoid curve) 함수 또는 직접 고안한 함수일 수 있다. 그리고, 시그모이드 곡선(sigmoid curve) 함수는 위의 [수학식 1]과 같은 Bi-Dose 곡선, 위의 [수학식 2]와 같은 곰페르츠 곡선(Gompertz curve), 위의 [수학식 3]과 같은 결합 곰페르츠 곡선(combined Gompertz curve) 등을 말한다.
이때, 응고 검사 결과 분석 장치(100)는 곡선 함수를 변형된 응고 검사 결과 데이터에 대응되는 응고 반응 곡선과 동일하게 하기 위해, 곡선 함수를 곡선 적합화(curve fitting)하여, 수학적 모델을 생성할 수 있다.
이후, 응고 검사 결과 분석 장치(100)는 응고 반응 곡선의 분석과 임상적 응용에 사용하기 위해, 생성된 수학적 모델을 기반으로, 응고 반응 곡선의 위치 및 형태를 결정하는 변수를 획득한다(S170).
즉, 응고 검사 결과 분석 장치(100)는 응고 반응 곡선의 위치를 결정하는 응고 시간 및 응고 반응 곡선의 형태를 결정하는 계수를 추출하여 변수를 획득할 수 있다.
여기서, 응고 시간은 프로트롬빈 시간(PT), 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) 등을 말한다.
이때, 응고 검사 결과 분석 장치(100)는 수학적 모델을 일차 미분한 곡선에서 극대값(peak)에 도달한 시간을 프로트롬빈 시간(PT)으로 획득할 수 있다. 그리고, 응고 검사 결과 분석 장치(100)는 수학적 모델을 이차 미분한 곡선에서 극대값(peak)에 도달한 시간을 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)으로 획득할 수 있다. 또한, 응고 검사 결과 분석 장치(100)는 수학적 모델로부터
Figure pat00037
와
Figure pat00038
를 추출하여 계수로 획득할 수 있다.
위와 같이, 본 발명에서 다룬 선별 응고 검사를 비롯한 섬유소괴 형성 반응에 기반한 모든 자동 응고 검사들은 수기 실험과 육안 관찰에 의존하는 시험관법을 기계화/자동화하기 위해 개발되었으므로, 기본적으로 응고 반응으로부터 응고 시간만을 감지하여 보고하도록 고안되었다. 하지만, 이 과정에서 생성되는 광학적 데이터(응고 반응 곡선)는 응고 시간 외에 응고 반응에 대한 보다 포괄적 정보를 포함하고 있다.
- 본 발명을 통하여, 응고 시간 측정에만 의존한 종래의 응고 검사 분석 방식을 넘어서 응고 검사 반응 전체를 포괄적으로 분석하여 임상적으로 의미 있는 정보를 추출할 수 있다. 본 발명에 따른 응고 검사 결과 분석 장치는 임상 검사실에서 사용되는 모든 자동 응고 검사 구동 시스템에 간단하게 추가될 수 있다.
- 자동 응고 검사 장비는 모든 임상 검사실에 구비되어 있으며, 수술이나 침습적 의료 시술 시행 전 출혈 위험을 예상하고 대비하기 위해 모든 환자들을 대상으로 선별적 응고 검사를 시행한다. 따라서, 본 발명에 따른 응고 검사 결과 분석 장치의 설치를 위한 시장의 틀이 전세계 임상 검사실에 큰 규모로 이미 갖추어져 있다.
- 종래의 선별 응고 검사 결과로 보고되는 응고 시간, 즉 프로트롬빈 시간(PT) 및 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)이 혈우병과 같이 증상이 심한 응고 인자 이상은 잘 반영이 된다. 하지만, 여전히 큰 그레이 존(gray zone)을 갖고 있어서 검사 결과가 정상이지만 경도의 출혈 경향이 있거나 검사 결과의 이상에도 별다른 증상이 없는 사례들이 매우 많다는 사실은 이미 잘 알려져 있다. 따라서, 종래의 검사로 감지할 수 없었던 응고 반응의 특성을 포착할 수 있게 하는 새로운 분석 방법의 필요성에 대한 인식이 이미 의료 현장 저변에 공유되고 있다.
- 본 발명에 따른 응고 검사 결과 분석 장치를 통해 얻는 데이터는 응고 인자 활성 측정 예와 같이 다른 섬유소괴 형성 기반 응고 검사의 개발을 위해 응용 또는 변형될 수 있다. 이는 임상 검사실의 소비자 외에 자동 응고 검사 장비 및 시약 생산/판매 업체에도 새로운 검사 항목 개발의 기회를 제공할 수 있음을 의미한다.
- 다양한 응고 검사의 임상적 의미 및 유용성 또는 측정 성능 평가에 대한 연구 논문들이 임상 병리, 혈전 지혈, 혈액학 분야의 많은 학술지에 활발하게 보고되고 있다. 본 발명은 아직까지 소개되지 않은 독창성을 갖고 있으며, 이를 학술 연구 보고의 형식으로 잘 홍보함으로써 본 발명의 시장성을 더욱 증진시킬 수 있다.
이상에서 설명한 본 발명의 실시예를 구성하는 모든 구성요소들이 하나로 결합하거나 결합하여 동작하는 것으로 기재되어 있다고 해서, 본 발명이 반드시 이러한 실시예에 한정되는 것은 아니다. 즉, 본 발명의 목적 범위 안에서라면, 그 모든 구성요소들이 하나 이상으로 선택적으로 결합하여 동작할 수도 있다. 또한, 그 모든 구성요소들이 각각 하나의 독립적인 하드웨어로 구현될 수 있지만, 각 구성요소들의 그 일부 또는 전부가 선택적으로 조합되어 하나 또는 복수개의 하드웨어에서 조합된 일부 또는 전부의 기능을 수행하는 프로그램 모듈을 갖는 컴퓨터 프로그램으로서 구현될 수도 있다. 또한, 이와 같은 컴퓨터 프로그램은 USB 메모리, CD 디스크, 플래쉬 메모리 등과 같은 컴퓨터가 읽을 수 있는 기록 매체(Computer Readable Media)에 저장되어 컴퓨터에 의하여 읽혀지고 실행됨으로써, 본 발명의 실시예를 구현할 수 있다. 컴퓨터 프로그램의 기록 매체로서는 자기기록매체, 광 기록매체 등이 포함될 수 있다.
이상의 설명은 본 발명의 기술 사상을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 수정, 변경 및 치환이 가능할 것이다. 따라서, 본 발명에 개시된 실시예 및 첨부된 도면들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예 및 첨부된 도면에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
100 : 응고 검사 결과 분석 장치,
110 : 데이터 수집부,
130 : 데이터 변형부,
150 : 모델 생성부,
170 : 변수 획득부

Claims (14)

  1. 검사 시간 동안 미리 설정된 시간 간격을 두고 연속적으로 측정된 흡광도(optical density, OD) 데이터로 이루어지는 응고 검사 결과 데이터를 응고 유도 물질 투여 후의 응고 반응만을 나타내도록 변형하는 데이터 변형부;
    곡선 함수를 상기 데이터 변형부에 의해 변형된 상기 응고 검사 결과 데이터에 대응되는 응고 반응 곡선과 동일하게 하기 위해, 상기 곡선 함수를 최적화하여, 상기 응고 검사 결과 데이터에 대응되는 수학적 모델을 생성하는 모델 생성부; 및
    상기 응고 반응 곡선의 분석과 임상적 응용에 사용하기 위해, 상기 모델 생성부에 의해 생성된 상기 수학적 모델을 기반으로, 상기 응고 반응 곡선의 위치 및 형태를 결정하는 변수를 획득하는 변수 획득부;
    를 포함하는 응고 검사 결과 분석 장치.
  2. 제1항에서,
    상기 데이터 변형부는,
    상기 응고 검사 결과 데이터에서 검사 대기 시간에 대응되는 흡광도 데이터를 제거하여 1차 변형하고, 베이스라인(baseline)의 흡광도(OD)가 0이 되도록 검사 대기 시간에 대응되는 흡광도(OD)를 이용하여 1차 변형된 상기 응고 검사 결과 데이터의 흡광도 데이터를 조정하여 2차 변형하는,
    응고 검사 결과 분석 장치.
  3. 제1항에서,
    상기 곡선 함수는,
    시그모이드 곡선(sigmoid curve) 함수인,
    응고 검사 결과 분석 장치.
  4. 제3항에서,
    상기 시그모이드 곡선(sigmoid curve) 함수는,
    Bi-Dose 곡선, 곰페르츠 곡선(Gompertz curve) 및 결합 곰페르츠 곡선(combined Gompertz curve) 중 하나이며,
    상기 Bi-Dose 곡선은,
    Figure pat00039
    이고,
    상기 곰페르츠 곡선(Gompertz curve)은,
    Figure pat00040
    이며,
    상기 결합 곰페르츠 곡선(combined Gompertz curve)은,
    Figure pat00041
    인,
    응고 검사 결과 분석 장치.
  5. 제1항에서,
    상기 모델 생성부는,
    상기 곡선 함수를 상기 응고 반응 곡선과 동일하게 하기 위해, 상기 곡선 함수를 곡선 적합화(curve fitting)하여, 상기 수학적 모델을 생성하는,
    응고 검사 결과 분석 장치.
  6. 제1항에서,
    상기 변수 획득부는,
    상기 응고 반응 곡선의 위치를 결정하는 응고 시간 및 상기 응고 반응 곡선의 형태를 결정하는 계수를 추출하여 상기 변수를 획득하는,
    응고 검사 결과 분석 장치.
  7. 제6항에서,
    상기 응고 시간은,
    프로트롬빈 시간(prothrombin time, PT) 또는 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(activated partial thromboplastin time, APTT)이며,
    상기 변수 획득부는,
    상기 수학적 모델을 일차 미분한 곡선에서 극대값(peak)에 도달한 시간을 상기 프로트롬빈 시간(PT)으로 획득하고,
    상기 수학적 모델을 이차 미분한 곡선에서 극대값(peak)에 도달한 시간을 상기 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)으로 획득하는,
    응고 검사 결과 분석 장치.
  8. 제6항에서,
    상기 변수 획득부는,
    상기 수학적 모델로부터
    Figure pat00042
    와
    Figure pat00043
    를 추출하여 상기 계수로 획득하는,
    응고 검사 결과 분석 장치.
  9. 제1항에서,
    응고 검사 기기로부터 상기 응고 검사 결과 데이터를 수집하거나, 기 저장되어 있는 정보로부터 상기 응고 검사 결과 데이터를 수집하는 데이터 수집부;
    를 더 포함하는 응고 검사 결과 분석 장치.
  10. 응고 검사 결과 분석 장치에 의해 수행되는 응고 검사 결과 분석 방법으로서,
    검사 시간 동안 미리 설정된 시간 간격을 두고 연속적으로 측정된 흡광도(optical density, OD) 데이터로 이루어지는 응고 검사 결과 데이터를 응고 유도 물질 투여 후의 응고 반응만을 나타내도록 변형하는 단계;
    곡선 함수를 변형된 상기 응고 검사 결과 데이터에 대응되는 응고 반응 곡선과 동일하게 하기 위해, 상기 곡선 함수를 최적화하여, 상기 응고 검사 결과 데이터에 대응되는 수학적 모델을 생성하는 단계; 및
    상기 응고 반응 곡선의 분석과 임상적 응용에 사용하기 위해, 생성된 상기 수학적 모델을 기반으로, 상기 응고 반응 곡선의 위치 및 형태를 결정하는 변수를 획득하는 단계;
    를 포함하는 응고 검사 결과 분석 방법.
  11. 제10항에서,
    상기 데이터 변형 단계는,
    상기 응고 검사 결과 데이터에서 검사 대기 시간에 대응되는 흡광도 데이터를 제거하여 1차 변형하고, 베이스라인(baseline)의 흡광도(OD)가 0이 되도록 검사 대기 시간에 대응되는 흡광도(OD)를 이용하여 1차 변형된 상기 응고 검사 결과 데이터의 흡광도 데이터를 조정하여 2차 변형하는 것으로 이루어지는,
    응고 검사 결과 분석 방법.
  12. 제10항에서,
    상기 수학적 모델 생성 단계는,
    상기 곡선 함수를 상기 응고 반응 곡선과 동일하게 하기 위해, 상기 곡선 함수를 곡선 적합화(curve fitting)하여, 상기 수학적 모델을 생성하는 것으로 이루어지는,
    응고 검사 결과 분석 방법.
  13. 제10항에서,
    상기 변수 획득 단계는,
    상기 응고 반응 곡선의 위치를 결정하는 응고 시간 및 상기 응고 반응 곡선의 형태를 결정하는 계수를 추출하여 상기 변수를 획득하는 것으로 이루어지는,
    응고 검사 결과 분석 방법.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 응고 검사 결과 분석 방법을 컴퓨터에서 실행시키기 위하여 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록 매체에 저장된 컴퓨터 프로그램.
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