KR20210040389A - 개선된 응혈 촉진 항체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 응혈 인자 IX(FIX) 및/또는 이의 활성화된 형태인 인자 IXa(FIXa) 및 인자 X(FX) 및/또는 이의 활성화된 형태인 인자 Xa(FXa)에 결합할 수 있고, FIXa에 의한 FX 활성을 촉진할 수 있는 다중 특이적 응혈 촉진 항체, 이의 에피토프 또는 일부에 결합하는 항체, 및 A형 혈우병과 같은 응혈 이상을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 방법 및 조성물을 비롯하여 키트, 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다.
Description
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A형 및 B형 혈우병을 가진 인간에서와 같이 응혈 이상을 가진 환자의 경우, 예를 들어, 기능성 응혈 인자가 없거나 불충분하게 존재함으로 인해 응고 연쇄반응의 다양한 단계들이 그 기능을 상실하게 된다. 응고 연쇄반응 중 한 부분의 이러한 기능 상실은 불충분한 혈액 응고 및 잠재적으로 생명을 위협하는 출혈을 초래하거나, 관절과 같은 내부 기관에 대한 손상을 초래한다.
A형 혈우병으로 흔히 지칭되는 응혈 인자 VIII(FVIII) 결핍은 전세계적으로 약 420,000명의 사람들에게 영향을 미치는 선천성 출혈 장애이며, 그 중 약 105,000명이 현재 이 병으로 진단된 상태이다.
A형 혈우병 환자들은 외인성 FVIII과 같은 응혈 인자 대체 요법으로 치료를 받을 수 있다. 통상적인 치료는 출혈 사례의 예방 치료 또는 요구성 치료로서 제공되는 대체 요법으로 이루어진다. 최근까지 중증 A형 혈우병 환자에 대한 예방적 치료는 혈장 유래 FVIII 또는 재조합 FVIII, 또는 이들의 장기 작용성 변이체를 최대 주 3회 정맥 내 주입하는 것이었다.
그러나, 이러한 환자들은 이러한 외인성 인자에 대한 중화 항체, 소위 억제제(inhibitor)를 생성하여, 이전에 효율적이던 치료법을 무효화시킬 위험에 놓인다. 억제제를 가진 A형 혈우병 환자는, 부분적으로 선천성이고 부분적으로 후천성인 응혈 이상의 비제한적인 예이다. FVIII에 대한 억제제를 생성한 적이 있는 환자는 종래의 대체 요법으로 치료될 수 없다. 외인성 응혈 인자는 정맥 내로만 투여될 수 있는데, 환자에게는 상당히 불편하고 불쾌한 일이다. 예를 들어, 영아 및 유아는 정맥 내 접근을 보장하기 위해 정맥 카테터를 흉부 정맥에 외과적으로 삽입해야 할 수 있다. 이로 인해 영유아에게 세균성 감염이 발생할 위험이 커진다.
출혈하는 개체에서, 혈관 밖의 조직 인자(TF)가 혈액 내의 활성화된 인자 VIIa(FVIIa)에 노출될 때 조직 인자/인자 VIIa(TF/FVIIa) 복합체가 형성됨으로써 응고가 개시된다. TF/FVIIa 복합체가 형성되면 응혈 인자 X(FX)가 활성화된 응혈 인자 Xa(FXa)로 활성화되고, 이는 활성화된 응혈 인자 V(FVa)와 함께 제한된 양의 트롬빈을 생성하여, 결과적으로 혈소판을 활성화한다. 활성화된 혈소판은 활성화된 인자 VIII(FVIIIa) 및 활성화된 응혈 인자 IX(FIXa)로 이루어진 테나제 복합체의 조립을 뒷받침한다. 테나제 복합체는 FX 활성화 촉매의 매우 효율적인 촉매이며, 이러한 두 번째 단계에서 생성된 FXa는 최종 트롬빈의 조기 형성(thrombin burst)을 담당하는 FVa/FXa 프로트롬비나제 복합체에서 활성 프로테아제로서 기능한다. 트롬빈은 피브린을 절단하여 피브린 단량체를 생성하고, 피브린 단량체는 중합화하여 새는 혈관을 밀봉하고 지혈시키는 피브린망(fibrin network)을 형성한다. 신속하고 광범한 트롬빈의 조기 형성은 견고하고 안정한 피브린 혈전을 형성하기 위한 선행 요건이다.
FVIII 활성의 감소 또는 부재로 인한 부적절한 FXa 형성 및 트롬빈 생성의 감소는 A형 혈우병 환자에서 출혈 소인의 기저 원인이다.
언급된 바와 같이, 단백질 가수분해에 의해 FX를 효소적으로 활성 형태인 FXa로 전환하는 것은 FIXa 및 이의 공인자 FVIIIa를 포함하는 고유 FX-활성화 복합체에 의해 달성될 수 있다. 공인자 결합(cofactor binding)은 FIXa의 효소 활성을 약 10만 배만큼 증가시키고, Scheiflinger 등에 의해 J Thromb Haemost, 6:315-322(2008년 문헌)에 개략적으로 기술된 바와 같이 다수의 기전을 통해 일어나는 것으로 여겨진다. 특히, FVIIIa는 FX에 대한 단백질 가수분해 활성을 증가시킨 FIXa의 형태를 안정화시키는 것으로 밝혀졌다(Kolkman JA, Mertens K Biochemistry, 39:7398-7405 (2000), Zφgg T, Brandstetter H Biol Chem, 390:391-400 (2009) 참조). 이러한 관찰, 및 항체가 다양한 단백질-단백질 상호작용을 모방할 수 있는 다목적 결합 단백질이라는 깨달음에 기초하여, Scheiflinger 등은 인지질 표면 및 칼슘이 존재하되 천연 공인자 FVIIIa는 없는 가운데 FIXa에 의한 FX 활성화를 강화시키는 능력을 특징으로 하는 작용성 항-FIXa 항체에 대한 스크리닝을 수행하였다. 5280가지의 하이브리도마 상청액을 스크리닝한 결과, 88가지는 다양한 FIXa 작용성 활성을 나타내는 항체를 생산한다는 것을 밝혀냈다(EP1220923 B1 및 EP1660536 B1 참조). FX 활성화의 동역학 및 FVIII가 결핍된 인간 혈장에서 트롬빈 생성을 자극하는 능력과 관련해, EP1660536 B1은 가장 효율적인 항체로서 224F3을 일관되게 지목하고 있다.
최근, ACE910으로도 알려진 새로운 약물인 에미시주맙(HEMLIBRA®)은 종래의 대체 요법 인자에 대한 억제제를 가졌거나 가지지 않은 A형 혈우병의 예방적 치료제로서 피하 투여용으로 승인되었다. 에미시주맙은 A형 혈우병의 치료를 위해 Chugai Pharmaceuticals/Roche Pharmaceuticals에 의해 개발된 인간화, 이중 특이적 항-FIX(a)/항-FX(a) 단클론 항체이다. 에미시주맙은 FVIII 공인자의 기능을 모방하도록 설계되었지만(Sampei 등의 문헌[(2013) PLoS One, 8, e57479] 및 WO2012067176 참조), 일부 환자들은 에미시주맙에 대한 항체를 생성함으로써 이러한 화합물을 이용한 치료가 무효화된 적이 있다.
특히 혈우병 공동체에서, 및 응혈 이상이 있는 대상체에서는 아직도 충족되지 않은 많은 의학적 요구가 일반적으로 존재하며, 본 발명은 FVIII를 대체할 수 있고, 따라서 A형 혈우병과 같은 응혈 이상의 치료에 유용할 수 있는 개선된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 응혈 이상을 앓고 있는 환자 및 구체적으로는 기능성 FVIII이 결여된 환자, 예컨대 억제제를 가진 A형 혈우병 환자를 포함하는 A형 혈우병 환자에서 응혈 인자 VIII(FVIII)의 대체물로서 기능하는 화합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 일 양태는 FXa의 생성을 강화시킴으로써 기능적 FVIII이 결여된 환자에서 응혈을 부분적으로 또는 완전히 회복시킬 수 있는 화합물에 관한 것이다.
일 양태에서, 화합물은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 이러한 일 양태에서, 화합물은 다중 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대 이중 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
일 특정 양태에서, 본 발명은 기능적 FVIII이 결여된 환자, 예컨대 A형 혈우병 환자에서 FVIII의 대체물로서 기능하는 응혈 촉진 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
이러한 일 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 FIX(a)에 결합할 수 있고, FX를 향해 FIXa의 효소 활성을 증가시키며, 임의로는 FX에도 결합할 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 FIX(a) 및 FX(a)에 결합할 수 있는 응혈 촉진 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 항체에 관한 것으로서, FX를 향해 FIXa의 효소 활성을 증가시키는 이중특이적 응혈 촉진 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 FIX(a) 및 FX(a)에 결합할 수 있는 응혈 촉진 이중 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 응혈 촉진 항체의 일부인 개별 성분(중간체) 항체 또는 이들의 항원 결합 단편, 예컨대 특정 항-FIX(a) 또는 이들의 항원 결합 단편, 또는 특정 항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 개시된 것과 같은 항체 또는 이들의 항원 결합 단편 - 및 이의 성분(중간체)의 제조에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는, 본원에 기술된 바와 같이, FIX(a)/FXa에 결합하기 위해 응혈 촉진 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 경쟁하는 항체에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는, 본원에 개시된 바와 같이, FIX(a) 및/또는 FX(a) 상의 에피토프 잔기 또는 에피토프 핫-스팟 잔기를 응혈 촉진 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 공유하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 응혈이상, 응혈이상을 동반하는 질환, 또는 응혈이상에 의해 유발된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한, 본원에 개시된 응혈 촉진 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 일 양태에서, 응혈이상은 억제제를 가졌거나 가지지 않은 A형 혈우병이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 억제제를 가졌거나 가지지 않은 A형 혈우병과 같은 응혈이상의 예방 및/또는 치료를 위해 상기 항체를 전달하도록 제형화된, 본원에 개시된 것과 같은 응혈 촉진 항체를 포함하는 약학적 조성물을 비롯하여 이의 성분이 포함된 주입 장치에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 (i) 이중 특이적 항체와 같은 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 (ii) 사용 지침을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 예시적인 구현예의 개시로부터 명백해지는 추가적인 문제를 해결할 수도 있다.
도 1a 내지 도 1d는 본원에 개시된 바와 같은 항-FIX(a) (도 1a 및 도 1b) 및 항-FX(a) (도 1c 및 도 1d) IgG 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 나타내는 서열의 정렬을 도시한다. CDR1, 2 및 3 서열은 최상위 서열에서 굵은 글자체와 밑줄로 강조되어 있으며, 나머지 서열을 대표한다.
도 2는 인간 조직 인자로 활성화된 A형 혈우병 혈소판 부족 혈장(PPP)에서 이중 특이적 항체 bimAb05-0745, bimAb05-3761, bimAb05-3769, bimAb05-0746, bimAb05-2112, bimAb05-2113, bimAb05-2114 및 ACE910에 의한 트롬빈 생성 시험(TGT) 결과를 보여준다. 실험은 실시예 16에 기술된 바와 같이 수행하였다. 점선과 가는 점선은 항체가 없는 가운데 HA-PPP 및 정상 PPP에서 관찰된 피크 트롬빈 수준(nM)을 각각 나타내며, 이들의 표준 편차는 점선으로 표시되어 있다. bimAb05-0745, bimAb05-3761, bimAb05-3769, bimAb05-0746, bimAb05-2112, bimAb05-2113 및 bimAb05-2114의 프로파일은 하향 삼각형으로 표시되어 있는 반면, ACE910의 프로파일은 상향 삼각형으로 표시되어 있다. 결과는 적어도 3회의 독립적인 실험의 평균 ± 표준 편차로서 표시되어 있다.
도 3은 인간 조직 인자로 활성화된 A형 혈우병 혈소판 풍부 혈장(PRP)에서 이중 특이적 항체 bimAb05-0745, bimAb05-3761, bimAb05-3769, bimAb05-0746, bimAb05-2112, bimAb05-2113, bimAb05-2114 및 ACE910에 의한 트롬빈 생성 시험(TGT) 결과를 보여준다. 실험은 실시예 16에 기술된 바와 같이 수행하였다. 점선 및 가는 점선은 항체가 없는 가운데 HA-PRP 및 정상 PRP에서 관찰된 피크 트롬빈 수준(nM)을 각각 나타내며, 이들의 표준 편차는 점선으로 표시되어 있다. bimAb05-0745, bimAb05-3761, bimAb05-3769, bimAb05-0746, bimAb05-2112, bimAb05-2113 및 bimAb05-2114의 프로파일은 하향 삼각형으로 표시되어 있는 반면, ACE910의 프로파일은 상향 삼각형으로 표시되어 있다. 결과는 적어도 3회의 독립적인 실험의 평균 ± 표준 편차로서 표시되어 있다.
도 4는 변형된 인-탠덤 설정을 사용하는 Octet Fortebio 시스템을 이용한 항체 비닝 실험의 결과를 보여준다. 간략하게, 스트렙타비딘 팁에 비오티닐화 인간 FIXa를 포획하였다. 그런 다음, 포획된 FIXa를 제1 2가 항-FIXa 항체에 먼저 노출시키고, 이어서 제1 항체와 제2 2가 항-FIXa 항체의 등몰 혼합물에 두 번째로 노출시켜 포화시켰다. 사용된 항체의 동일성뿐만 아니라 3개의 단계 각각에 대한 결합 반응이 도시되어 있다.
도 5는 변형된 인-탠덤 설정을 사용하는 Octet Fortebio 시스템을 이용한 항체 비닝 실험의 결과를 보여준다. 간략하게, 스트렙타비딘 팁에 비오티닐화 인간 FXa를 포획하였다. 그런 다음, 포획된 FXa를 제1 2가 항-FXa 항체에 먼저 노출시키고, 이어서 제1 항체와 제2 2가 항-FXa 항체의 등몰 혼합물에 두 번째로 노출시켜 포화시켰다. 사용된 항체의 동일성뿐만 아니라 3개의 단계 각각에 대한 결합 반응이 도시되어 있다.
서열의 간단한 설명
서열번호 1은 인간 응혈 인자 IX의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열번호 2는 인간 응혈 인자 X의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열번호 3-1194 및 1202-1249는 본원에 기술된 항-FIX(a) 및 항-FX(a) 단클론 항체(mAb)의 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL) 및 상보성 결정 영역(CDR)의 서열을 나타낸다.
서열번호 1195는 S228P을 갖고 C-말단 리신이 절단된 인간 IgG4 중쇄 불변 영역을 나타낸다.
서열번호 1196은 S228P, F405L, R409K를 갖고 C-말단 리신이 절단된 인간 IgG4 중쇄 불변 영역을 나타낸다.
서열번호 1197은 인간 카파 경쇄 불변 영역을 나타낸다.
서열번호 1198은 F405L을 갖고 C-말단 리신이 절단된 인간 IgG1 중쇄 불변 영역을 나타낸다.
서열번호 1199는 K405R을 갖고 C-말단 리신이 절단된 인간 IgG1 중쇄 불변 영역을 나타낸다.
서열번호 1200은 N-말단 His 태그를 나타낸다.
서열번호 1201은 GS-링커를 나타낸다.
실시예 6의 표는 서열번호들을 본 발명의 개별 (성분) 항-FIX(a) 및 항-FX(a) 항체 및 이중 특이적 항체에 연결한다.
도 2는 인간 조직 인자로 활성화된 A형 혈우병 혈소판 부족 혈장(PPP)에서 이중 특이적 항체 bimAb05-0745, bimAb05-3761, bimAb05-3769, bimAb05-0746, bimAb05-2112, bimAb05-2113, bimAb05-2114 및 ACE910에 의한 트롬빈 생성 시험(TGT) 결과를 보여준다. 실험은 실시예 16에 기술된 바와 같이 수행하였다. 점선과 가는 점선은 항체가 없는 가운데 HA-PPP 및 정상 PPP에서 관찰된 피크 트롬빈 수준(nM)을 각각 나타내며, 이들의 표준 편차는 점선으로 표시되어 있다. bimAb05-0745, bimAb05-3761, bimAb05-3769, bimAb05-0746, bimAb05-2112, bimAb05-2113 및 bimAb05-2114의 프로파일은 하향 삼각형으로 표시되어 있는 반면, ACE910의 프로파일은 상향 삼각형으로 표시되어 있다. 결과는 적어도 3회의 독립적인 실험의 평균 ± 표준 편차로서 표시되어 있다.
도 3은 인간 조직 인자로 활성화된 A형 혈우병 혈소판 풍부 혈장(PRP)에서 이중 특이적 항체 bimAb05-0745, bimAb05-3761, bimAb05-3769, bimAb05-0746, bimAb05-2112, bimAb05-2113, bimAb05-2114 및 ACE910에 의한 트롬빈 생성 시험(TGT) 결과를 보여준다. 실험은 실시예 16에 기술된 바와 같이 수행하였다. 점선 및 가는 점선은 항체가 없는 가운데 HA-PRP 및 정상 PRP에서 관찰된 피크 트롬빈 수준(nM)을 각각 나타내며, 이들의 표준 편차는 점선으로 표시되어 있다. bimAb05-0745, bimAb05-3761, bimAb05-3769, bimAb05-0746, bimAb05-2112, bimAb05-2113 및 bimAb05-2114의 프로파일은 하향 삼각형으로 표시되어 있는 반면, ACE910의 프로파일은 상향 삼각형으로 표시되어 있다. 결과는 적어도 3회의 독립적인 실험의 평균 ± 표준 편차로서 표시되어 있다.
도 4는 변형된 인-탠덤 설정을 사용하는 Octet Fortebio 시스템을 이용한 항체 비닝 실험의 결과를 보여준다. 간략하게, 스트렙타비딘 팁에 비오티닐화 인간 FIXa를 포획하였다. 그런 다음, 포획된 FIXa를 제1 2가 항-FIXa 항체에 먼저 노출시키고, 이어서 제1 항체와 제2 2가 항-FIXa 항체의 등몰 혼합물에 두 번째로 노출시켜 포화시켰다. 사용된 항체의 동일성뿐만 아니라 3개의 단계 각각에 대한 결합 반응이 도시되어 있다.
도 5는 변형된 인-탠덤 설정을 사용하는 Octet Fortebio 시스템을 이용한 항체 비닝 실험의 결과를 보여준다. 간략하게, 스트렙타비딘 팁에 비오티닐화 인간 FXa를 포획하였다. 그런 다음, 포획된 FXa를 제1 2가 항-FXa 항체에 먼저 노출시키고, 이어서 제1 항체와 제2 2가 항-FXa 항체의 등몰 혼합물에 두 번째로 노출시켜 포화시켰다. 사용된 항체의 동일성뿐만 아니라 3개의 단계 각각에 대한 결합 반응이 도시되어 있다.
서열의 간단한 설명
서열번호 1은 인간 응혈 인자 IX의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열번호 2는 인간 응혈 인자 X의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열번호 3-1194 및 1202-1249는 본원에 기술된 항-FIX(a) 및 항-FX(a) 단클론 항체(mAb)의 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL) 및 상보성 결정 영역(CDR)의 서열을 나타낸다.
서열번호 1195는 S228P을 갖고 C-말단 리신이 절단된 인간 IgG4 중쇄 불변 영역을 나타낸다.
서열번호 1196은 S228P, F405L, R409K를 갖고 C-말단 리신이 절단된 인간 IgG4 중쇄 불변 영역을 나타낸다.
서열번호 1197은 인간 카파 경쇄 불변 영역을 나타낸다.
서열번호 1198은 F405L을 갖고 C-말단 리신이 절단된 인간 IgG1 중쇄 불변 영역을 나타낸다.
서열번호 1199는 K405R을 갖고 C-말단 리신이 절단된 인간 IgG1 중쇄 불변 영역을 나타낸다.
서열번호 1200은 N-말단 His 태그를 나타낸다.
서열번호 1201은 GS-링커를 나타낸다.
실시예 6의 표는 서열번호들을 본 발명의 개별 (성분) 항-FIX(a) 및 항-FX(a) 항체 및 이중 특이적 항체에 연결한다.
A형 혈우병을 가진 인간에서와 같이 응혈 이상을 가진 환자에서는, 기능적 FVIII이 없거나 불충분하게 존재함으로 인해 응고 연쇄반응이 그 기능을 상실하게 된다. 응고 연쇄반응 중 한 부분의 이러한 기능 상실은 불충분한 혈액 응고 및 잠재적으로 생명을 위협하는 출혈을 초래하거나, 관절과 같은 내부 기관에 대한 손상을 초래한다. 본 발명은 응혈 이상을 앓고 있는 환자 및 구체적으로는 기능성 FVIII이 결여된 환자, 예컨대 억제제를 가진 A형 혈우병 환자를 포함하는 A형 혈우병 환자에서 응혈 인자 VIII(FVIII)의 대체물로서 기능하는 화합물에 관한 것이다. 일 양태에서, 이러한 화합물은 항체이다.
특히, 본 발명의 발명자들은 놀랍게도 높은 유효성과 효능으로 FVIII 공인자 활성을 모방하는 항체를 동정하였다. 일 특정 양태에서, 본 발명은 기능적 FVIII이 결여된 환자, 예컨대 A형 혈우병 환자에서 FVIII의 대체물로서 기능하는 응혈 촉진 항체에 관한 것이다. 이러한 일 양태에서, 응혈 촉진 항체는 응혈 인자 IXa(FIXa)에 결합하여 응혈 인자 X(FX)에 대한 효소 활성을 증가시키고, 선택적으로는 FX에도 결합한다. 이러한 일 양태에서, 본 발명의 항체는 FIX/FIXa 및 FX에 결합할 수 있는 이중 특이적 항체이다.
본 발명의 다른 양태는 다중 특이적 응혈 촉진 항체의 일부인 개별 성분(중간체) 항체 또는 이들의 항원 결합 단편, 예컨대 특정 항-FIX(a) 또는 이들의 항원 결합 단편, 또는 특정 항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 개시된 것과 같은 항체 또는 이들의 항원 결합 단편 - 및 이의 성분(중간체)의 제조에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는, 본원에 기술된 바와 같이, FIX(a)/FXa에 결합하기 위해 응혈 촉진 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 경쟁하는 항체에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는, 본원에 개시된 바와 같이, FIX(a) 및/또는 FX(a) 상의 에피토프 잔기 또는 에피토프 핫-스팟 잔기를 응혈 촉진 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 공유하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
일 양태에서, 항체는 인간 또는 인간화 항체, 예컨대 인간 또는 인간화 이중 특이적 항체이다.
본 발명의 다른 양태는 응혈이상, 응혈이상을 동반하는 질환, 또는 응혈이상에 의해 유발된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한, 본원에 개시된 응혈 촉진 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 일 양태에서, 응혈이상은 억제제를 가졌거나 가지지 않은 A형 혈우병이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 억제제를 가졌거나 가지지 않은 A형 혈우병과 같은 응혈이상의 예방 및/또는 치료를 위해 상기 항체를 전달하도록 제형화된, 본원에 개시된 것과 같은 응혈 촉진 항체를 포함하는 약학적 조성물을 비롯하여 이의 성분이 포함된 주입 장치에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 (i) 이중 특이적 항체와 같은 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 (ii) 사용 지침을 포함하는 키트에 관한 것이다.
응혈 인자 IX
응혈 인자 IX(FIX)는 인자 VII, 프로트롬빈, 인자 X, 및 단백질 C와 구조적으로 유사한 비타민 K 의존성 응혈 인자이다. FIX는 단쇄 지모겐(서열번호 1)으로서 혈장에서 순환한다. FIX는 인자 VII, 프로트롬빈, 인자 X 및 단백질 C와 구조적 유사성을 갖는 비타민 K-의존성 응혈 인자이다. 순환 지모겐(zymogen) 형태는 N-말단 γ-카르복시글루탐산-풍부(Gla) 도메인, 2개의 EGF 도메인 및 C-말단 트립신-유사 세린 프로테아제 도메인을 포함하는 4개의 구분되는 도메인으로 나누어진 415개의 아미노산으로 구성된다. FIX의 활성화는 Arg145 및 Arg180에서 제한된 단백질 가수분해에 의해 발생하여 활성화 펩티드를 방출한다(서열번호 1의 잔기 146 내지 180). 따라서, 활성화된 FIX(FIXa)는 서열번호 1의 잔기 1-145(경쇄) 및 서열번호 1의 잔기 181-415(중쇄)로 구성된다.
따라서, 순환 FIX 분자는 FIX 지모겐과 FIX의 활성화 형태를 포함하는데, 이들은 본원에서 서열번호 1을 참조하여 FIX 및 FIXa로서 일반적으로 지칭된다.
활성화된 인자 IX는 인자 IXa 또는 FIXa로서 지칭된다. 용어 "FIX (서열번호 1) 및/또는 이의 활성화된 형태 (FIXa)"는 "FIX/FIXa" 또는 간단히 "FIX(a)"로서 지칭될 수도 있다.
FIXa는, 응고 중에 적절한 트롬빈 형성을 뒷받침하기 위해 필요한 인자 Xa의 대부분을 테나제 복합체의 일부로서 생성함으로써, 지혈에 있어서 주된 역할을 하는 트립신-유사 세린 프로테아제이다.
FIX는 인간 FIX의 대립유전자 형태인 Ala148에 상응하는 서열번호 1로 표시된다(Anson 등의 EMBO J. 1984 3:1053-1060; McGraw 등의 Proc Natl Acad Sci USA. 1985 82:2847-2851; Graham 등의 Am. J. Hum. Genet. 1988 42:573-580 참조). 본 발명에서, FIX는 T148 변이체(Uniprot ID P00740)와 같은 FIX의 모든 천연 변이체를 포함하도록 의도된다.
응혈 인자 X
FX는 인자 VII, 프로트롬빈, FIX, 및 단백질 C와 구조적으로 유사한 비타민 K 의존성 응혈 인자이다. FX는 서열번호 2(경쇄)의 잔기 1-139 및 서열번호 2(중쇄)의 잔기 143-448을 포함하는 2-쇄 지모겐으로서 혈장에서 순환한다. 인간 FX 지모겐은, N-말단 감마-카르복시글루탐산 풍부(Gla) 도메인(잔기 1-45), 2개의 EGF 도메인인 EGF1(잔기 46-82) 및 EGF2(잔기 85-125) 각각, 및 C-말단 트립신-유사 세린 프로테아제 도메인(잔기 195-448)을 포함하는 4개의 구별되는 도메인을 포함한다. FX의 활성화는 Arg194에서의 제한된 단백질 가수분해에 의해 발생하며, 이는 활성화 펩티드(잔기 143-194)를 방출시킨다. 따라서, 활성화된 FX(FXa)는 서열번호 2의 잔기 1-139(경쇄) 및 서열번호 2의 잔기 195-448(활성화된 중쇄)로 구성된다. 따라서, 순환하는 인자 FX 분자는 FX 지모겐과 FX의 활성화 형태를 포함하는데, 이들은 본원에서 서열번호 2을 참조하여 FX 및 FXa로서 지칭된다. 본 발명에서, FX는 FX의 모든 천연 변이체를 포함하도록 의도된다. 용어 "FX (서열번호 2) 및/또는 이의 활성화 형태 (FXa)"는 "FX/FXa" 또는 "FX(a)"로서 지칭될 수도 있다.
항체
본원에서의 용어 "항체(antibody)"는 면역글로불린 서열 유래의 단백질을 지칭하며, 이는 항원 또는 이의 일부에 결합할 수 있다. 용어 항체는 임의의 클래스(또는 이소형)의 전장 항체, 즉 IgA, IgD, IgE, IgG, IgM 및/또는 IgY를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 용어 항체는 이중 특이적 항체와 같은 2가 항체를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
천연 전장 항체는 적어도 4개의 폴리펩티드 사슬, 즉 이황화 결합에 의해 연결된 2개의 중쇄(HC) 및 2개의 경쇄(LC)를 포함한다. 일부 경우에, 천연 항체는 연골어류(Chondrichthyes)에서 발견되는 IgNAR의 경우와 같이, 4개 미만의 사슬을 포함한다. 특정 약학적 관심 면역글로불린들의 하나의 클래스는 IgG이다. 인간에서, IgG 클래스는 이의 중쇄 불변 영역 서열에 기초하여 4개의 하위-클래스 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 나누어질 수 있다. 경쇄는 이의 서열 성분 차이에 기초하여 2가지 유형, 즉 카파 및 람다 사슬로 나누어질 수 있다. IgG 분자는 2개 이상의 이황화 결합에 의해 상호 연결된 2개의 중쇄, 및 이황화 결합에 의해 중쇄에 각각 부착된 2개의 경쇄로 구성된다. IgG 중쇄는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 최대 3개의 중쇄 불변 도메인(CH), 즉 CH1, CH2 및 CH3을 포함할 수 있다. 경쇄는 경쇄 가변 도메인(VL) 및 경쇄 불변 도메인(CL)을 포함할 수 있다. VH 및 VL 영역은 상보성 결정 영역(CDR)으로 지칭되는 초가변성의 영역, 또는 프레임워크 영역(FR)으로 지칭되고, 더 보존된 영역과 산재된 초가변 영역(HvR)으로 더 세분화될 수 있다. VH 및 VL 도메인은 일반적으로 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성되며, 이들은 다음의 순서로 아미노 말단에서 카르복시 말단까지 배치된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 초가변 영역(CDR)을 함유하는 중쇄 및 경쇄 가변 도메인은 항원과 상호 작용할 수 있는 구조를 형성하는 반면, 항체의 불변 영역은 면역 체계의 다양한 세포(작동자 세포), Fc 수용체, 및 고전적인 보체 시스템의 C1 복합체의 제1 성분인 C1q를 포함하되 이들로 한정되지 않는 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
본 발명의 항체는 단일 B-세포로부터 발현되거나 B 세포의 클론 집단에 의해 발현된 고유한 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 서열의 집합을 대표한다는 의미에서 단클론 항체(mAb)일 수 있다. 본 발명의 항체는 당업자에게 공지된 다양한 방법을 사용하여 생산되고 정제될 수 있다. 예를 들어, 항체는 하이브리도마 세포로부터 생산될 수 있다. 항체는 B 세포 증식에 의해 생산될 수 있다. 항체 또는 이의 단편은 재조합에 의해 포유류 또는 미생물 발현 시스템에서 발현되거나, 시험관 내(in vitro) 번역에 의해 발현될 수 있다. 항체 또는 이의 단편은, 예를 들어 파지 디스플레이, 박테리아 디스플레이, 효모 디스플레이, 포유동물 세포 디스플레이, 또는 리보솜 또는 mRNA 디스플레이에 의해 세포 표면 결합 분자로서 재조합적으로 발현될 수도 있다.
본 발명의 항체는 단리될 수 있다. 용어 "단리된 항체(isolated antibody)"는 항체가 생산된 환경에서 (또) 다른 성분(들)으로부터 분리 및/또는 회수된 항체 및/또는 항체가 생산된 환경에 존재하는 성분 혼합물로부터 정제된 항체를 지칭한다.
항체의 특정 항원 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 나타났기 때문에, 항체의 특정 항원 결합 단편은 본 발명의 맥락에서 적합할 수 있다. 항체의 "항원 결합 단편(antigen-binding fragment)"이라는 용어는 본원에 기술된 바와 같이 FIX/FIXa, FX/FXa 또는 또 다른 표적 분자와 같은 항원에 특이적으로 결합하거나 이를 인식하는 능력을 보유하는, 항체의 하나 이상의 단편(들)을 지칭한다. 항원 결합 단편의 예는 Fab, Fab', Fab', Fab2, Fab'2, Fv(일반적으로는, 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인의 조합임), 단쇄 Fv(scFv)(예를 들어, Bird 등의 Science 1988; 242:423-426; 및 Huston 등의 PNAS 1988; 85:5879-5883 참조); dSfv, Fd(일반적으로는 VH 및 CH1 도메인임), 단일 VH 및 단일 VL 도메인 둘 다를 포함하는 1가 분자; 미니바디(minibodies), 디아바디(diabodies), 트리아바디(triabodies), 테트라바디(tetrabodies) 및 카파 바디(kappa bodies) (예를 들어, Ill 등의 Protein Eng 10: 949-57 (1997) 참조)를 비롯하여, 단리된 CDR 또는 항원 결합 잔기 또는 폴리펩티드가 기능적 항체 단편을 형성하도록 서로 결합되거나 연결될 수 있는 하나 이상의 단리된 CDR 또는 기능적 파라토프를 포함하되, 이들로 한정되지 않는다. 이러한 항체 단편은 당업자에게 공지된 종래 기술을 사용하여 수득될 수 있으며, 단편의 유용성(utility)에 대해 온전한 항체와 동일한 방식으로 스크리닝할 수 있다.
"Fab" 및 "Fab'2" 단편을 포함하는 항체의 "Fab 단편"은 항체의 중쇄를 연결하는 힌지 시스테인 잔기의 N-말단 또는 C-말단부 상에서 힌지 영역 내의 중쇄를 절단하는 것에 의해 항체로부터 각각 유래될 수 있다. "Fab" 단편은 경쇄의 가변 및 불변 도메인과 중쇄의 가변 도메인 및 CH1 도메인을 포함한다. "Fab'2" 단편은 이들의 힌지 시스테인에 의해 일반적으로 공유 연결되어 있는 한 쌍의 "Fab" 단편을 포함한다. Fab'는 공식적으로는, Fab'2 내의 중쇄를 연결하는 힌지 이황화 결합의 절단에 의해 Fab'2 단편으로부터 유래된다. 항체 단편의 이황화 결합 이외의 다른 화학적 결합도 당업계에 공지되어 있다. Fab 단편은, 잠재적으로 더 낮은 친화도로 항원에 결합하는 부모 항체의 능력을 보유한다. Fab'2 단편은 2가 결합할 수 있는 반면, Fab 및 Fab' 단편은 1가 결합만 할 수 있다. 일반적으로, Fab 단편은 Fc 수용체 및 C1q와의 상호 작용이 일어나게 되는 CH2 및 CH3 도메인, 즉 Fc 부분이 결여되어 있다. 따라서, Fab 단편에는 일반적으로 작동자 기능이 결여되어 있다. Fab 단편은 효소에 의한 항체의 절단에 의해, 예를 들어, 파파인을 사용해 Fab를 수득하거나 펩신을 사용해 Fab'2를 수득함으로써, 당업계에 공지된 방법에 의해 생산될 수 있으며, Fab, Fab', Fab'2를 포함하는 Fab 단편은 당업자에게 잘 알려진 기술을 사용하여 재조합에 의해 생산될 수 있다.
"Fv"(단편 가변) 단편은 완전한 항원 인식 및 결합 부위를 함유하는 항체 단편이며, 일반적으로, 단일 사슬 가변 도메인 단편(scFv)에서와 같이, 자연에서 공유 결합될 수 있는 하나의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 이는, 이러한 구성에서, 각 가변 도메인의 3개의 초가변 영역이 상호 작용하여 VH-VL 이량체의 표면 상에 항원 결합 부위를 정의하는 것이 된다. 종합적으로, 6개의 초가변 영역 또는 이의 서브세트는 항체에게 항원 결합 특이성을 부여한다.
"단쇄 Fv" 또는 "scFv" 항체는 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하며, 이들 도메인은 단일 폴리펩티드 사슬에 존재한다. 일반적으로, Fv 폴리펩티드는 VH와 VL 도메인 사이에서 폴리펩티드 링커를 추가로 포함하며, 상기 링커는 scFv가 항원 결합에 바람직한 구조를 형성할 수 있게 한다. scFv의 검토를 위해, Pluckthun의 The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Vol. 113, Rosenburg 및 Moore (편집) Springer-Verlag, New York, pp. 269-315(1994년 문헌)를 참조한다.
"단쇄 Fab" 또는 "scFv" 항체는 항체의 VH, CH1, VL 및 CL 도메인을 포함하며, 이들 도메인은 단일 폴리펩티드 사슬에 존재한다. 일반적으로, Fab 폴리펩티드는 VH와 CL 도메인 사이 또는 VL과 CH1 도메인 사이에서 폴리펩티드 링커를 추가로 포함하며, 상기 링커는 scFab가 항원 결합에 바람직한 구조를 형성할 수 있게 한다(Koerber 등의 J Mol Biol. 427:576-86 (2015 문헌) 참조).
용어 "디아바디(diabody)"는 2개의 항원 결합 부위를 갖는 작은 항체 단편을 지칭하며, 상기 단편은 동일한 폴리펩티드 사슬(VH 및 VL)에서 경쇄 가변(VL) 도메인에 연결된 중쇄 가변(VH) 도메인을 포함한다. 동일한 사슬 상의 2개의 가변 도메인들 간의 페어링을 허용할 수 없을 정도로 짧은 링커를 사용함으로써, 가변 도메인을 다른 사슬의 상보성 도메인과 페어링시켜, 2개의 항원 결합 부위를 생성한다.
"선형 항체(linear antibody)"라는 표현은 Zapata 등의 Protein Eng. 8: 1057-1062 (1995 문헌)에 기술된 바와 같은 항체를 지칭한다. 간단히 말해, 이들 항체는 상보적 경쇄 폴리펩티드와 함께 한 쌍의 항원 결합 영역을 형성하는 한 쌍의 직렬로 연결된 Fd 분절(VH-CH1-VH-CH1)을 함유한다. 선형 항체는 이중 특이적이거나 단일 특이적일 수 있다.
항체 단편은 종래의 재조합 기술이나 단백질 조작 기술을 사용하여 수득될 수 있고, 단편은 FIX 및 이의 활성화된 형태에 대한 결합, FX에 대한 결합, 또는 또 다른 기능에 대해 온전한 항체와 동일한 방식으로 스크리닝될 수 있다.
본 발명의 항체 단편은 절단(truncation)에 의해, 예를 들어 폴리펩티드의 N 및/또는 C-말단 단부로부터 하나 이상의 아미노산을 제거하는 것에 의해 만들어질 수 있다. 단편은 하나 이상의 내부 결실에 의해 생성될 수도 있다.
본 발명의 항체는 단편, 또는 본원에 개시된 항체 중 어느 하나의 변이체이거나, 이를 포함할 수 있다. 본 발명의 항체는 이들 항체 또는 이들의 변이체 중 하나의 항원 결합 부분이거나, 이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 이들 항체 또는 이들의 변이체 중 하나의 Fab 단편일 수 있거나, 이들 항체 또는 이들의 변이체 중 하나로부터 유래된 단쇄일 수 있다. 또한, 본 발명의 항체는 전장 항체 및 이의 단편의 조합일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "단일 아암(one-armed)"은 항체 중쇄, Fab 영역이 결여된 절단된 중쇄, 및 단일 경쇄로 이루어진 1가 항체의 특정 유형을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "단일 특이적(monospecific)" 항체는 하나의 특정 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다(2차 항체를 포함하되 이에 한정되지 않음).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "이중 특이적(bispecific)" 항체는 2개의 상이한 항원 또는 동일한 항원 상의 2개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "삼중 특이적(trispecific)" 항체는 3개의 상이한 항원, 또는 동일한 항원 상의 3개의 상이한 에피토프, 또는 2개의 상이한 항원 상에 존재하는 3개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "다중 특이적(multispecific)" 항체는 2개 이상의 상이한 항원, 또는 동일한 항원 상의 2개 이상의 상이한 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 따라서 다중 특이적 항체는 이중 및 삼중 특이적 항체를 포함한다.
전장 IgG 포맷의 이중 특이적 항체는 2개의 개별 하이브리도마의 융합에 의해 생성되어, 이중 특이적 이종이량체와 항체의 분획을 포함하는 항체 혼합물을 생산하는 하이브리드 쿼드로마(hybrid quadroma)를 형성할 수 있다(Chelius D. 등의 MAbs. 2010 May-Jun; 2(3): 309-319 참조). 이중 특이적 이종이량체화 항체는 재조합 기술을 사용하여 대안적으로 생산될 수 있다. 이종이량체화는 Fc 영역의 이량체화 계면을 조작하여 이종이량체화를 촉진함으로써 달성될 수도 있다. 이의 일례는, 입체적으로 부피가 큰 측쇄(노브)가 반대쪽 Fc 상의 입체적으로 작은 측쇄(홀)에 의해 정합된 하나의 Fc에 도입되어 이종이량체화를 촉진하는 입체 상보성을 생성하는 소위 노브-인-홀(knob-in-hole) 돌연변이이다. 이종이량체화 Fc 계면을 조작하기 위한 다른 방법은 정전기 상보성(electrostatic complementarity), 비-IgG 이종이량체화 도메인에 대한 융합, 또는 인간 IgG4의 자연적인 Fab-아암 교환 현상을 이용해 이종이량체화를 조절하는 것이다. 이종이량체화된 이중 특이적 항체의 예는 Klein C, 등의 MAbs. 2012 Nov-Dec; 4(6): 653-663과 같은 문헌에 잘 기술되어 있다. 이종이량체 항체의 경쇄에는 특별한 주의를 기울여야 한다. LC와 HC의 정확한 페어링은 공통 경쇄의 사용에 의해 달성될 수 있다. 다시, LC/HC 계면의 조작은 CrossMab에서와 같이 이종이량체화 또는 경쇄 교차 조작(cross-over engineering)을 촉진하는 데 사용될 수 있다. 완만한 감소 조건 하에서, 적절한 돌연변이를 함유하는 2개의 개별 IgG로부터 항체를 시험관 내에서 재조립하는 것이 이중 특이적 항체를 생성하는데 사용될 수도 있다(예를 들어, Labrijn 등의 PNAS, 110, 5145-5150 (2013) 참조). 자연적인 Fab-아암 교환 방법도 정확한 경쇄 페어링을 보장하는 것으로 보고된다.
다중 특이적 항체-기반 분자는, IgG의 천연 모듈을 조합하여 문헌에 기술된 바와 같은 다중 특이적 다가 항체 유도체를 형성하는 융합 단백질로서 재조합에 의해 발현될 수도 있다. 융합 항체의 예는 DVD-Ig, IgG-scFV, 디아바디, DART 등이다. 특이적 검출 또는 정제 태그, 반감기 연장 모이어티 또는 다른 성분들이 융합 단백질에 혼입될 수 있다. 추가의 비-IgG 형태도 융합 단백질에 혼입될 수 있다. Fc 이종이량체화에 기초한 이중 특이적 전장 항체는 LC 페어링 방법론과 관계없이 비대칭 IgG로서 흔히 지칭된다.
일반적으로, 이중 특이적 항체는 Brinkmann 등에 의해 검토된 바와 같이 다양한 분자 포맷으로 생산될 수 있다 (Brinkmann 등의 The making of bispecific antibodies. Mabs 9, 182-212 (2017) 참조).
다중 특이적 항체 기반 분자는 개별 전장 IgG의 화학적 접합이나 결합 또는 IgG의 단편의 결합에 의해 문헌에 기술된 바와 같은 다중 특이적 다가 항체 유도체를 형성함으로써 생산될 수도 있다. 화학적으로 결합된 Fab 단편, IgG-이량체 등이 그 예이다. 특이적 검출 또는 정제 태그, 반감기 연장 분자 또는 다른 성분들이 접합 단백질에 혼입될 수 있다. 추가의 비-IgG 폴리펩티드도 융합 단백질에 혼입될 수 있다. 다중 특이적 분자는 전술한 것들을 포함하는 재조합 방법 및 화학적 방법의 조합에 의해 생산될 수도 있다.
일 양태에서, 본 발명의 항체는 키메라 항체, 인간 항체 또는 인간화 항체이다. 이러한 항체는, 예를 들어, 적절한 항체 디스플레이 또는 면역화 플랫폼 또는 당 분야에서 공지된 다른 적절한 플랫폼 또는 방법에 의해 생성될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "인간 항체(human antibody)"는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 프레임워크 영역의 적어도 일부 및/또는 CDR 영역의 적어도 일부가 유래되는 가변 도메인을 갖는 항체를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 유래되는 가변 도메인을 가질 수 있다. 또한, 항체가 불변 영역을 포함하는 경우, 불변 영역 또는 이의 일부분도 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 본 발명의 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기를 포함할 수 있다(예: 시험관 내 무작위 또는 부위 특이적 돌연변이 유발에 의해 도입되거나 생체 내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이).
이러한 인간 항체는 인간 단클론 항체일 수 있다. 이러한 인간 단클론 항체는, 불멸화 세포에 융합된 인간 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 유전자 분절 목록(repertoires)을 포함하는 게놈을 갖는 유전자이식 비인간 동물, 예를 들어 유전자이식 마우스로부터 수득된 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 생산될 수 있다.
인간 항체는 인간 생식계열 서열의 선택에 기초하여 구축된 서열 라이브러리로부터 단리될 수 있으며, 천연 및 합성 서열 다양성으로 더 다양화될 수 있다.
인간 항체는 시험관 내에서 인간 림프구를 면역화하고, 이어서 림프구를 엡스타인-바 바이러스로 형질전환함으로써 제조될 수 있다.
인간 항체는 당업계에 공지된 재조합 방법에 의해 생산될 수 있다.
용어 "인간 항체 유도체(human antibody derivative)"는 인간 항체의 임의의 변형된 형태, 예컨대, 항체의 접합체 및 항체의 또 다른 제제를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "인간화 항체(humanized antibody)"는 비인간 면역글로불린 유래의 서열(CDR 영역 또는 이의 일부분)을 함유하는 인간/비인간 항체를 지칭한다. 따라서, 인간화 항체는, 수혜자(recipient)의 적어도 초가변 영역으로부터의 잔기가 비인간 종(예: 마우스, 랫트, 토끼 또는 비인간 영장류) 유래의 항체(공여자 항체)의 초가변 영역으로부터의 잔기로 치환되는 인간 면역글로불린(수혜자 항체)이며, 상기 치환된 잔기는 원하는 특이성, 친화도, 서열 성분 및 기능을 갖는다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 프레임워크(FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기로 치환된다. 이러한 변형의 예는, 일반적으로 공여자 항체로부터 유래된 아미노산 잔기인 하나 이상의 소위 복귀 돌연변이(back-mutation)를 도입하는 것이다. 항체의 인간화는 당업자에게 공지된 재조합 기술을 사용하여 수행될 수 있다(예를 들어, Benny K. Lo(편집자)의 Antibody Engineering, Methods in Molecular Biology, vol. 248, 참조). 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다에 대한 적절한 인간 수혜자 프레임워크는, 예를 들어, 서열 상동성 또는 구조적 상동성에 의해 식별될 수 있다. 대안적으로, 고정된 수혜자 프레임워크가, 예를 들어, 구조, 생물물리학적 및 생화학적 특성에 대한 지식에 기초하여 사용될 수 있다. 수혜자 프레임워크는 생식계열로부터 유래되거나 성숙한 항체 서열로부터 유래될 수 있다. 공여자 항체로부터의 CDR 영역은 CDR 이식에 의해 전달될 수 있다. CDR이 이식된 인간화 항체는, 공여자 항체로부터의 아미노산 잔기의 재도입(복귀 돌연변이)이 인간화 항체의 특성에 유익한 영향을 미치는 중요한 프레임워크 위치의 식별에 의해, 예를 들어 친화도, 기능 및 생물물리학적 특성에 대해 추가로 최적화될 수 있다. 공여자 항체 유래의 복귀 돌연변이에 추가하여, 인간화 항체는 생식계열 잔기의 CDR 또는 프레임워크 영역 내 도입, 면역원성 에피토프의 제거, 부위-지향성 돌연변이 유발, 친화도 성숙 등에 의해 조작될 수 있다.
또한, 인간화 항체는 수혜자 항체 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 변형은 항체 성능을 추가로 개선하기 위해 이루어진다. 일반적으로, 인간화 항체는, CDR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부가 비인간 면역글로불린의 CDR 영역에 상응하고 FR 잔기의 전부 또는 실질적으로 전부가 인간 면역글로불린 서열의 RF 잔기에 상응하는 적어도 하나의 - 일반적으로는 2개의 - 가변 도메인을 포함하게 된다. 인간화 항체는, 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 일부, 일반적으로는 인간 면역글로불린 불변 영역의 적어도 일부를 선택적으로 포함할 수도 있다.
용어 "인간화 항체 유도체(humanized antibody derivative)"는 인간화 항체의 임의의 변형된 형태, 예컨대 항체와 화학적 작용제(chemical agent)의 접합체 또는 항체와 또 다른 항체와의 접합체를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "키메라 항체(chimeric antibody)"는 2개 이상의 종으로부터 유래된 항체의 부분을 포함하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 이러한 항체를 암호화하는 유전자는 2개의 상이한 종 기원의 불변 도메인을 암호화하는 유전자 및 가변 도메인을 암호화하는 유전자를 포함한다. 예를 들어, 마우스 단클론 항체의 가변 도메인을 암호화하는 유전자는 인간 기원의 항체 불변 도메인을 암호화하는 유전자에 결합될 수 있다.
항체의 단편 결정화 가능 영역("Fc 영역"/"Fc 도메인")은 항체의 C-말단 영역이며, 힌지 도메인 및 불변 CH2 및 CH3 도메인을 포함한다. Fc 도메인은 Fc 수용체로 불리는 세포 표면 수용체뿐만 아니라 보체 시스템의 일부 단백질과도 상호 작용한다. Fc 영역은 항체가 면역 체계와 상호 작용할 수 있게 한다. 본 발명의 일 양태에서, 항체는 Fc 영역 내에서 변형을 포함하도록, 일반적으로는, 특히 혈청 반감기, 보체 고정, Fc-수용체 결합, 단백질 안정성 및/또는 항원 의존성 세포의 세포독성, 또는 이들의 결여와 같은 항체의 기능적 특성 중 하나 이상을 변경하도록 조작될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체는 화학적으로 변형되거나 (예를 들어, 하나 이상의 화학적 모이어티가 항체에 부착될 수 있거나), 항체의 글리코실화를 변경하고 항체의 하나 이상의 기능적 특성을 다시 변경하도록 변형될 수 있다. IgG1 항체는, 각각 특정 Fc-감마 수용체(L234A, L235E 및 G237A)에 대한 친화도를 감소시키고 C1q-매개 보체 고정(A330S 및 P331S)을 감소시키게 되는 돌연변이 중 하나 이상, 및 어쩌면 전부를 포함하는 Fc 도메인을 가질 수 있다(잔기는 EU 지수에 따라 번호 부여함). 대안적으로, Fc-감마 수용체를 변경시키기 위한 (감소시키거나 증가시키기 위한) 당업계에 알려진 다른 아미노산 치환, 및 이들의 조합 및 이들과 전술한 것들과의 조합이 사용될 수 있다.
본 발명의 항체의 이소형은 IgG, 예컨대 IgG1, 예컨대 IgG2, 예컨대 IgG4일 수 있다. 원하는 경우, 항체의 클래스는 공지된 기술에 의해 "스위칭(switched)"될 수 있다. 예를 들어, 원래 IgM 분자로서 생산된 항체가 Igg 항체로 클래스 스위칭될 수 있다. 클래스 스위칭 기술은 하나의 IgG 서브클래스를 또 다른 서브클래스로, 예를 들어: IgG1에서 IgG2 또는 IgG4로; IgG2에서 IgG1 또는 IgG4로; 또는 IgG4에서 IgG1 또는 IgG2로 변환하는 데에도 사용될 수 있다. 상이한 IgG 서브클래스의 영역들을 조합함으로써 불변 영역 키메라 분자를 생성하는 항체의 조작이 수행될 수도 있다.
일 구현예에서, 항체의 힌지 영역은 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수가 변경되도록 (예를 들어, 증가하거나 감소되도록) 변형된다. 이러한 접근법은, 예를 들어, Bodmer 등에 의한 미국 특허 제5,677,425호에 추가로 기술되어 있다.
불변 영역은 항체를 안정화하도록, 예를 들어, 2가 항체가 절반 항체로 분리되는 위험을 감소시키도록 변형될 수 있다. 예를 들어, IgG4 불변 영역에서, 잔기 S228(EU 넘버링 지수에 따름. Kabat에 따르면 S241임)이 프롤린(P) 잔기로 돌연변이되어 힌지에서의 중쇄간 이황화 브리지 형성을 안정화할 수 있다(예를 들어, Angal 등의 Mol Immunol. 1993; 30:105-8 참조).
항체 또는 이의 단편은 이들의 상보성 결정 영역(CDR)과 관련하여 정의될 수 있다. 용어 "상보성 결정 영역(complementarity-determining region)" 또는 "초가변 영역(hypervariable region)"이 본원에서 사용되는 경우, 이들은 항원 결합에 관여하는 아미노산 잔기가 위치하는 항체의 영역을 지칭한다. 초가변 영역 또는 CDR은 항체 가변 도메인의 아미노산 정렬에 있어서 가장 높은 변동성을 갖는 영역으로서 식별될 수 있다. Kabat 데이터베이스와 같은 데이터베이스가 CDR 식별에 위해 사용될 수 있으며, CDR은, 예를 들어, 경쇄 가변 도메인의 아미노산 잔기 24-34(L1), 50-56(L2) 및 89-97(L3) 및 중쇄 가변 도메인의 31-35(H1), 50-65(H2) 및 95-102(H3)를 포함하는 것으로 정의된다; (Kabat 등의 1991 문헌; Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 참조). 대안적으로, CDR은 "초가변 루프"로부터의 것들(경쇄 가변 도메인의 잔기 26-33 (L1), 50-52 (L2) 및 91-96 (L3) 및 중쇄 가변 도메인의 잔기 26-32 (H1), 53-55 (H2) 및 96-101 (H3); Chothia 및 Lesk의 문헌[J. Mol. Biol. 1987; 196:901-917 참조)로서 정의될 수 있다. 일반적으로, 이러한 영역에서의 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat 등의 전술한 문헌에 기술된 방법에 의해 수행된다. 본원에서의 "Kabat 위치", "Kabat 잔기", 및 "Kabat에 따른"과 같은 구절은 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 대한 이러한 넘버링 시스템을 지칭한다. Kabat 넘버링 시스템을 사용하면, 펩티드의 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 프레임워크(FR) 또는 CDR의 단축, 또는 이들에 대한 삽입에 상응하는 더 적은 아미노산 또는 추가적인 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 CDR H2의 잔기 52 다음에 아미노산 삽입(Kabat에 따른 잔기 52a, 52b 및 52c)을 포함할 수 있고 중쇄 FR 잔기 82 다음에 삽입된 잔기(예: Kabat에 따른 잔기 82a, 82b, 및 82c 등)를 포함할 수 있다. 주어진 항체를 대상으로 하는 잔기의 Kabat 넘버링은 상동성 영역에서 항체의 서열을 "표준" Kabat 넘버링 서열과 정렬함으로써 결정될 수 있다.
용어 "프레임워크 영역(framework region)" 잔기 또는 "FR" 잔기는, 본원에 정의된 바와 같이, CDR 내에 없는 VH 또는 VL 아미노산 잔기들을 지칭한다.
본 발명의 항체는 본원에 개시된 특이적 항체 중 하나 이상의 CDR 영역을 포함할 수 있다.
용어 "응혈 촉진 항체(procoagulant antibody)"는, 예를 들어, 혈액 응고 과정을 가속화하고/하거나 하나 이상의 응혈 인자의 효소 활성을 증가시킴으로써 혈액 응고를 강화시키는 항체를 지칭한다.
용어 "응혈 촉진 활성(procoagulant activity)"는, 예를 들어, 혈액 응고 과정을 가속화하고/하거나 하나 이상의 응혈 인자의 효소 활성을 증가시킴으로써 혈액 응고를 강화시키는 화합물, 예컨대 항체의 능력을 지칭한다.
용어 "항원(antigen; Ag)"은 Ag를 인식하는 항체(Ab)를 생산하기 위해 면역적격(immunocompetent) 척추 동물의 면역화에 사용되는 분자 엔티티를 지칭한다. 본원에서, Ag는 보다 광범위하게 지칭되고 일반적으로 Ab에 의해 특이적으로 인식되는 표적 분자를 포함하도록 의도되므로, 면역화 단계, 또는 Ab를 생성하기 위해 사용된 파지 디스플레이와 같은 다른 과정에 사용된 분자의 단편 또는 모방체를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 항체의 변이체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하며, 이들은 본원에 개시된 개별 서열에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 포함할 수 있다.
"치환" 변이체는 바람직하게는 하나 이상의 아미노산(들)을 동일한 수의 아미노산(들)으로 치환하는 것을 포함한다. 치환은 보존적 치환일 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 아미노산은 유사한 생화학적 특성을 갖는 아미노산으로 치환될 수 있는데, 예를 들어, 염기성 아미노산은 또 다른 염기성 아미노산으로(예를 들어, 리신에서 아르기닌으로) 치환될 수 있고, 산성 아미노산은 또 다른 산성 아미노산으로(예를 들어, 글루타메이트에서 아스파르테이트로) 치환될 수 있고, 중성 아미노산은 또 다른 중성 아미노산으로(예를 들어, 트레오닌에서 세린으로) 치환될 수 있고, 하전된 아미노산은 다른 하전된 아미노산으로(예를 들어, 글루타메이트에서 아스파르테이트로) 치환될 수 있고, 친수성 아미노산은 또 다른 친수성 아미노산으로(예를 들어, 아스파라긴에서 글루타민으로) 치환될 수 있고, 소수성 아미노산은 또 다른 소수성 아미노산으로(예를 들어, 알라닌에서 발린으로) 치환될 수 있고, 극성 아미노산은 또 다른 극성 아미노산으로(예를 들어, 세린에서 트레오닌으로) 치환될 수 있고, 방향족 아미노산은 또 다른 방향족 아미노산으로(예를 들어, 페닐알라닌에서 트립토판으로) 치환될 수 있으며, 지방족 아미노산은 또 다른 지방족 아미노산으로(예를 들어, 류신에서 이소류신으로) 치환될 수 있다.
바람직한 변이체는, 서열에서 나타나는 아미노산 대신에 아미노산의 구조적 유사체를 포함하는 변이체를 포함한다.
에피토프 및 파라토프
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "에피토프(epitope)"는 항체(Ab)와 같은 "항원 결합 폴리펩티드"와 이의 상응하는 항원(Ag) 간의 분자 상호 작용의 맥락에서 정의된다. 일반적으로, "에피토프"는 Ab가 결합하는 Ag 상의 부위 또는 영역, 즉 Ab와 물리적으로 접촉하는 부위 또는 영역을 지칭한다. 물리적 접촉은 Ab 및 Ag 분자 내의 원자에 대한 다양한 기준(예컨대, 2 내지 6 Å의 컷오프 거리(distance cuf-off), 예컨대 3 Å, 예컨대 3.5 Å, 예컨대 4 Å, 예컨대 4.5 Å, 예컨대 5 Å; 또는 용매 접근성)을 사용하여 정의될 수 있다.
FIX/FIXa 및 FX/FXa는 다수의 상이한 에피토프를 포함할 수 있고, 이들 에피토프에는 (1) 선형 펩티드 에피토프 (2) 성숙한 FIX/FIXa 또는 FX/FXa 형태에서 서로 인접하여 위치하는 하나 이상의 비-연속 아미노산으로 구성되는 입체적 에피토프, 및 (3) FIX/FIXa 또는 FX/FXa에 공유 결합된 분자 구조, 예컨대 탄수화물기(carbohydrate group)의 전체 또는 일부로 구성되는 에피토프가 제한없이 포함될 수 있다.
주어진 항체(Ab)/항원(Ag) 쌍에 대한 에피토프는 다양한 실험적 및 연산적 에피토프 맵핑 방법을 사용해 상이한 수준의 세목에서 기술될 수 있고, 이를 특징으로 할 수 있다. 실험적 방법은 돌연변이 유발, X-선 결정학, 핵 자기 공명(NMR) 분광법, 수소 중수소 교환 질량 분석법(HDX-MS) 및 다양한 경쟁 결합 방법을 포함하며, 상기 방법들은 당업계에 공지되어 있다. 각각의 방법이 고유한 원리에 의존하므로, 에피토프에 대한 설명은 에피토프가 결정된 방법과 밀접한 연관이 있다. 따라서, 사용된 에피토프 맵핑 방법에 따라, 주어진 Ab/Ag 쌍에 대한 에피토프는 상이하게 기술될 수 있다.
Ab(예: Fab 단편)와 이의 Ag 사이에 있는 복합체의 공간적 좌표에 의해 정의된 X-선 유래 결정 구조의 맥락에서, 용어 에피토프는 본원에서, 문맥에 의해 달리 명시되거나 부정되지 않는 한, Ab에서의 중원자(heavy atom)로부터 3.5 Å의 거리 이내에 중원자(비-수소 원자)를 갖는 것을 특징으로 하는 FIX/FIXa 또는 FX/FXa 잔기로서 구체적으로 정의된다.
예를 들어, X-선 구조로부터 결정된, 아미노산 수준에서 설명된 에피토프는, 이들이 동일한 아미노산 잔기의 세트를 포함하는 경우에 동일한 것으로 본다. 적어도 하나의 아미노산 잔기가 에피토프에 의해 공유되는 경우, 에피토프는 중첩하는 것으로 본다. 에피토프에 의해 잔기가 공유되지 않는 경우, 에피토프는 별개인 (고유한) 것으로 본다.
용어 "파라토프(paratope)"에 대한 정의는 "에피토프"에 대한 위의 정의로부터, 관점을 반대로 함으로써 유래된 것이다. 따라서, 용어 "파라토프(paratope)"는 항원 또는 이의 단편이 결합하는 항체 상의 부위 또는 영역, 즉, 항원과 물리적으로 접촉하는 부위 또는 영역을 지칭한다.
Ab(예: Fab 단편)와 이의 Ag 사이에 있는 복합체의 공간적 좌표에 의해 정의된 X-선 유래 결정 구조의 맥락에서, 용어 파라토프는 본원에서, 문맥에 의해 달리 명시되거나 부정되지 않는 한, FIX/FIXa 또는 FX/FXa에서의 중원자(heavy atom)로부터 3.5 Å의 거리 이내에 중원자(비-수소 원자)를 갖는 것을 특징으로 하는 Ab 잔기로서 구체적으로 정의된다.
주어진 항체(Ab)/항원(Ag) 쌍에 대한 에피토프 및 파라토프는 일상적인 방법에 의해 식별될 수 있다. 예를 들어, 에피토프의 일반적인 위치는 FIX/FIXa 또는 FX/FXa의 상이한 단편 또는 변이체에 결합하는 항체의 능력을 평가하여 결정될 수 있다. 항체(에피토프)와 접촉하고, FIX/FIXa 또는 FX/FXa 내에 있는 특이적 아미노산 및 FIX/FIXa 또는 FX/FXa(파라토프)와 접촉하고, 항체 내에 있는 특이적 아미노산 또한 일상적인 방법을 사용해 결정될 수 있다. 예를 들어, 항체와 표적 분자는 결합될 수 있고 Ab:Ag 복합체는 결정화될 수 있다. 복합체의 결정 구조는 항체와 그 표적 사이에서 상호 작용 부위를 식별하도록 결정되고 사용될 수 있다.
항원 상의 에피토프는 하나 이상의 핫-스팟 잔기(hot-spot residues), 즉 동족 항체와의 상호 작용에 특히 중요한 잔기를 포함할 수 있고, 이 경우 상기 핫-스팟 잔기의 측쇄에 의해 매개되는 상호 작용은 항체/항원 상호 작용을 위한 결합 에너지에 상당히 기여한다(Peng 등의 PNAS 111, E2656-E2665 (2014) 참조). 핫-스팟 잔기는 항원의 변이체(여기서는 FIX/FIXa 및 FX)를 시험함으로써 식별될 수 있는데, 여기서 단일 에피토프 잔기는 동족 항체에 결합하기 위해, 예를 들어, 알라닌으로 치환된 것이다. 알라닌으로 에피토프 잔기를 치환하는 것이 항체에 대한 결합에 강한 영향을 미치는 경우, 상기 에피토프 잔기는 핫-스팟 잔기로 간주되고, 따라서 항원에 대한 항체의 결합에 특히 중요한 것으로 간주된다.
동일한 항원에 결합하는 항체들은 이들의 공통 항원에 동시에 결합하는 능력과 관련하여 특징을 가질 수 있고, "경쟁 결합(competition binding)"/"비닝(binning)"을 겪을 수 있다. 본 문맥에서, 용어 "비닝(binning)"은 동일한 항원에 결합하는 항체를 그룹화하는 방법을 지칭한다. 항체의 "비닝"은 표준 기술에 기초한 분석에서 2개의 항체가 이들의 공통 항원에 경쟁 결합하는 것에 기초할 수 있다.
항체의 "빈(bin)"은 기준 항체를 사용하여 정의된다. 제2 항체가 기준 항체와 동시에 항원에 결합할 수 없는 경우, 제2 항체는 기준 항체와 동일한 "빈"에 속하는 것으로 본다. 이 경우, 기준 항체와 제2 항체는 항원의 동일한 부분에 경쟁적으로 결합하여 "경쟁 항체"가 만들어 진다. 제2 항체가 기준 항체와 동시에 항원에 결합할 수 있는 경우, 제2 항체는 별도의 "빈"에 속하는 것으로 본다. 이 경우, 기준 항체와 제2 항체는 항원의 동일한 부분에 경쟁적으로 결합하지 않아 "비-경쟁 항체"가 만들어 진다.
항체 "비닝"은 에피토프에 대한 직접적인 정보를 제공하지 않는다.
경쟁하는 항체, 즉 동일한 "빈"에 속하는 항체는 동일한 에피토프, 중첩 에피토프 또는 심지어 별도의 에피토프를 가질 수 있다. 후자는, 기준 항체가 항원 상에서 이의 에피토프에 결합함으로써, 제2 항체가 항원 상에서 이의 에피토프에 접촉하는 데 필요한 공간을 상기 기준 항체가 차지하는 경우이다("입체 장애(steric hindrance)"). 비-경쟁 항체는 일반적으로 별도의 에피토프를 갖는다. 따라서, 일부 구현예에서 본 발명의 항체는 본원에 구체적으로 개시된 항체 중 적어도 하나와 동일한 에피토프에 결합하게 된다.
항체가 결합을 위해 본원에 개시된 항-FIX/FIXa 또는 항-FX/FXa 항체와 경쟁하는지의 여부를 판단하기 위한 경쟁 분석은 당업계에 공지되어 있다. 예시적인 경쟁 분석은 면역분석법(예를 들어, ELISA 분석법, RIA 분석법), 표면 플라스몬 공명 분석(예컨대 BIAcore?? 기기를 사용함), 바이오층 간섭, ELISA 분석법, RIA 분석법), 표면 플라스몬 공명 분석(예컨대 BIAcore?? 기기를 사용함), 바이오층 간섭법(ForteBio®) 및 유세포 분석법을 포함한다.
전형적으로, 경쟁 분석은 고체 표면에 결합되거나 세포 표면에서 발현된 항원, 시험 FIX- 또는 FIXa 결합 항체, 및 기준 항체를 사용하는 것을 포함한다. 기준 항체는 표지되고 시험 항체는 표지되지 않는다. 경쟁 억제는, 시험 항체의 존재 하에 고체 표면 또는 세포에 결합된 표지된 기준 항체의 양을 결정함으로써 측정된다. 일반적으로, 시험 항체는 과량으로 (예를 들어, 1, 5, 10, 20, 100, 1000, 10000 또는 100000배로) 존재한다. 경쟁 분석에서 경쟁력을 갖는 것으로 확인된 항체(경쟁 항체)는 기준 항체와 동일한 에피토프 또는 중첩 에피토프를 포함하고, 입체 방해가 발생하도록 기준 항체에 의해 결합된 에피토프에 대해 충분한 근위에 있는 인접 에피토프에 결합하는 항체를 포함한다.
예시적인 경쟁 분석에서, 기준 항-FIX 또는 항-FIXa 항체를 상업적으로 이용 가능한 시약을 사용하여 비오티닐화(biotinylated)한다. 비오티닐화된 기준 항체를 시험 항체 또는 비표지 기준 항체(자기-경쟁 대조군)의 연속 희석물과 혼합하여, 표지된 기준 항체에 대한 시험 항체(또는 비표지 기준 항체)의 다양한 몰 비(예를 들어, 1, 5, 10, 20, 100, 1000, 10000 또는 100000배)를 갖는 혼합물을 생성한다. 항체 혼합물을 FIX 또는 FIXa 폴리펩티드가 코팅된 ELISA 플레이트에 첨가한다. 그런 다음 플레이트를 세척하고, 검출 시약으로서 서양 고추냉이 퍼록시다아제(HRP)-스트렙타비딘을 플레이트에 첨가한다. 표적 항원에 결합된 표지된 기준 항체의 양은 당업계에 공지된 발색 기질(예를 들어, TMB (3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘) 또는 ABTS (2,2"-아제노-디-(3-에틸벤즈티아졸린-6- 술폰산염))을 첨가한 후에 검출된다. 광학 밀도 판독 값(OD 단위)은 분광계(예: SpectrAmax® M2 분광계(Molecular Devices))를 사용해 만들어진다. 0% 억제에 상응하는 반응(OD 단위)은 임의의 경쟁 항체가 없는 웰로부터 결정된다. 100% 억제, 즉 분석 배경(assay background)에 상응하는 반응(OD 단위)은 임의의 표지된 기준 항체 또는 시험 항체가 없는 웰로부터 결정된다. 각각의 농도에서 시험 항체(또는 비표지 기준 항체)에 의한, FIX 또는 FIXa에 대한 표지된 기준 항체의 억제 백분율은 다음과 같이 계산된다: 억제(%) = (1- (OD 단위 - 100% 억제)/(0% 억제 - 100% 억제))* 100.
당업자는, 2개 이상의 항-FX/FXa 항체가 결합 영역, 빈을 공유하는지 및/또는 경쟁적으로 항원에 결합하는지를 결정하기 위해 유사한 분석을 수행할 수 있음을 이해할 것이다. 당업자는, 당업계에 공지된 다양한 검출 시스템을 사용하여 경쟁 분석을 수행할 수 있다는 것도 이해할 것이다.
경쟁 결합 분석에서 측정된 바와 같이, 과량인 하나의 항체(예를 들어, 1, 5, 10, 20, 100, 1000, 10000 또는 100000배)가 다른 하나의 항체의 결합을, 가령 적어도 50%, 75%, 90%, 95% 또는 99%만큼 억제하는 경우, 시험 항체는 항원에 결합하기 위해 기준 항체와 경쟁한다.
달리 표시되지 않는 한 경쟁은 전술한 바와 같이 경쟁적 ELISA 분석법을 사용하여 결정된다.
본원에서, 용어 "결합 친화도(binding affinity)"는 2개의 분자(예를 들어 항체 또는 이의 단편, 및 항원) 간의 비-공유 상호 작용의 강도에 대한 척도로서 사용된다. 용어 "결합 친화도"는 1가 상호 작용을 기술하는 데 사용된다.
1가 상호작용을 통한 2개의 분자(예를 들어 항체 또는 이의 단편, 및 항원) 간의 결합 친화도는 평형 해리 상수(KD)를 결정함으로써 정량화될 수 있다. KD는 예를 들어 표면 플라스몬 공명(SPR) 방법 또는 등온 적정형 열량측정(Isothermal Titration Calorimetry, ITC) 방법에 의해 복합체의 형성 및 해리의 동역학을 측정함으로써 결정될 수 있다. 1가 복합체의 결합 및 해리에 상응하는 속도 상수는 각각 결합 속도 상수 ka (또는 kon) 및 해리 속도 상수 kd (또는 koff)로서 지칭된다. KD는 식 KD = kd / ka을 통해 ka 및 kd와 연관된다.
상기 정의에 따르면, 주어진 항원에 대한 상이한 항체의 결합 친화도를 비교하는 것과 같이 상이한 분자 상호 작용과 관련된 결합 친화도는 개별 항체/항원 복합체에 KD 값을 비교함으로써 비교될 수 있다.
해리 상수의 값은 잘 알려진 방법에 의해 직접 결정될 수 있다. 표적에 대한 리간드(예: 항체)의 결합 능력을 평가하기 위한 표준 분석법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, ELISA, 웨스턴 블롯, RIA, 및 유세포 계측 분석을 포함한다. 항체의 결합 동역학 및 결합 친화도 또한 당업계에 공지된 표준 분석법, 예컨대 SPR에 의해 평가될 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 등온 적정형 열량측정(ITC)을 사용하여 항체/표적 상호 작용에 대한 친화도를 측정할 수 있을 뿐만 아니라, 상호 작용에 대한 열역학적 파라미터를 유도할 수도 있다.
표적에 대한 항체의 결합을 해당 항체의 또 다른 리간드(예: 또 다른 항체)에 의한 표적의 결합과 비교하는, 경쟁 결합 분석이 수행될 수 있다.
본 발명의 항체의, 그의 표적에 대한 KD는 100 μM 미만, 예컨대 10μM 미만, 예컨대 9 μM 미만, 예컨대 8 μM 미만, 예컨대 7 μM 미만, 예컨대 6 μM 미만, 예컨대 5 μM 미만, 예컨대 4 μM 미만, 예컨대 3 μM 미만, 예컨대 2 μM 미만, 예컨대 1 μM 미만, 예컨대 0.9 μM 미만, 예컨대 0.8 μM 미만, 예컨대 0.7 μM 미만, 예컨대 0.6 μM 미만, 예컨대 0.5 μM 미만, 예컨대 0.4 μM 미만, 예컨대 0.3 μM 미만, 예컨대 0.2 μM 미만, 예컨대 0.1 μM 미만일 수 있다.
이러한 일 구현예에서, 항체는 FX를 향해 100 μM 미만, 예컨대 10μM 미만, 예컨대 9μM 미만, 예컨대 8μM 미만, 예컨대 7μM 미만, 예컨대 6μM 미만, 예컨대 5μM 미만, 예컨대 4μM 미만, 예컨대 3μM 미만, 예컨대 2μM 미만, 예컨대 1 μM 미만, 예컨대 0.9 μM 미만, 예컨대 0.8 μM 미만, 예컨대 0.7 μM 미만, 예컨대 0.6 μM 미만, 예컨대 0.5 μM 미만, 예컨대 0.4 μM 미만, 예컨대 0.3 μM 미만, 예컨대 0.2 μM 미만, 예컨대 0.1 μM 미만, 예컨대 0.09 μM 미만, 예컨대 0.08 μM 미만, 예컨대 0.07 μM 미만, 예컨대 0.06 μM 미만, 예컨대 0.05 μM 미만, 예컨대 0.04 μM 미만, 예컨대 0.03 μM 미만, 예컨대 0.02 μM 미만, 예컨대 0.01 μM 미만, 예컨대 9 nM 미만, 예컨대 8 nM 미만, 예컨대 7 nM 미만, 예컨대 6 nM 미만, 예컨대 5 nM 미만, 예컨대 4 nM 미만, 예컨대 3 nM 미만, 예컨대 2 nM 미만, 예컨대 1 nM 미만, 예컨대 0.5 nM 미만의 KD를 갖는 항-FX 아암을 포함하는 이중 특이적 항체이다.
본원에 기술된 바와 같은 항체 및 이의 항체 단편은 당업계에 공지된 다른 항체 및 항체 단편과 조합되어 이중 특이적, 삼중 특이적 또는 다중 특이적 항체 분자를 생성할 수 있다. FVIII 공인자 기능을 모방하는 화합물은 다른 FIX(a) 및 FX(a) 결합 도메인을 사용해 이전에 생성된 적이 있는데, 이는 잠재적으로는 본원에 기술된 FIX(a) 및/또는 FX(a) 결합 도메인을 각각 대체할 수 있다. 따라서, 분명한 것은, 본 발명의 FIX(a) 및 FX(a) 결합 도메인은 적어도 하나의 FIX(a) 및/또는 FX(a) 결합 도메인을 포함하는 이중-, 삼중- 또는 다중 특이적 항체의 일부로서, 개별 성분( 중간체) 분자로서 별개의 관심 대상이라는 것이다.
이중-, 삼중- 및 다중 특이적 항체를 포함하는 응혈 촉진 항체의 활성은 당업계에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 표준 분석법에는 전혈-트롬빈-생성 시험(TGT), 혈전탄성초음파영상(thrombelastography; TEG)에 의한 응고 시간 측정, 및 FXa 생성 분석법을 포함한다.
동일성
당업계에 공지된 바와 같이, 용어 "동일성(identity)"은 서열을 비교함으로써 결정된 바와 같이, 2개 이상의 폴리펩티드의 서열 간의 관계를 지칭한다. 당업계에서, "동일성"은 또한 2개 이상의 아미노산 잔기의 스트링 간의 일치의 수에 의해 결정된 바와 같이, 폴리펩티드들 간의 서열 관련성의 정도를 의미한다. "동일성"은 특정 수학 모델 또는 컴퓨터 프로그램("알고리즘(algorithm)")에 의해 다루어지는 gap 정렬(존재하는 경우)을 사용해 둘 이상의 서열 중 더 작은 것들 간의 동일한 일치 백분율을 측정하는 것이다. 관련 폴리펩티드의 동일성은 공지된 방법에 의해 쉽게 계산될 수 있다.
본 발명에서, 유사성 및 동일성은 갭 개방 및 연장에 대해 각각 10 및 0.5의 파라미터를 사용하여(gapopen=10, gapextend=0.5) EMBOSS-6.6.0의 Needleman을 사용해 결정하였다(Needleman 등의 J. Mol. Biol. 1970; 48:443-453).
약학적 제형
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 예컨대 본원에 기술된 항체를 포함하는 조성물 및 제형을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형화된 본 발명의 하나 이상의 항체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명의 하나의 목적은 0.25 mg/ml 내지 250 mg/ml의 농도로 존재하는 이러한 항체를 포함하는 약학적 제형을 제공하는 것이며, 상기 제형은 2.0 내지 10.0의 pH를 갖는다. 제형은 완충계(buffer system), 보존제, 등장화제(tonicity agent), 킬레이트제, 안정화제, 또는 계면활성제를 비롯하여 이들의 다양한 조합을 추가로 포함할 수 있다. 약학적 조성물에 보존제, 등장화제, 킬레이트제, 안정화제 및 계면활성제를 사용하는 것은 당업자에게 잘 알려져 있다. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995를 참조할 수 있다.
일 구현예에서, 약학적 제형은 수성 제형이다. 이러한 제형은 통상적으로 용액 또는 현탁액이지만, 콜로이드, 분산액, 유화액, 및 다상 물질을 포함할 수도 있다. 용어 "수성 제형(aqueous formulation)"은 적어도 50% w/w의 물을 포함하는 제형으로서 정의된다. 마찬가지로, 용어 "수용액(aqueous solution)"은 적어도 50% w/w의 물을 포함하는 용액으로서 정의되며, 용어 "수성 현탁액(aqueous suspension)"은 적어도 50% w/w의 물을 포함하는 현탁액으로서 정의된다.
또 다른 구현예에서, 약학적 제형은 사용 전에 용매 및/또는 희석제를 첨가되는 동결 건조된 제형이다.
다른 양태에서, 약학적 제형은 이러한 항체의 수용액, 및 완충액을 포함하되, 항체는 1 mg/ml 이상의 농도로 존재하고, 상기 제형은 약 2.0 내지 약 10.0의 pH를 갖는다.
일 구현예에서, 본 발명은 상기 조성물의 함량을 갖는 주사 장치에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 주사 장치에 사용되고/되거나 담기도록 의도된다. 일부 구현예에서, 주사 장치는 FlexTouch® 유형(공급업체 Novo Nordisk A/S, 덴마크)의 일회용, 사전 충전식, 다중 투여량 펜이다. 일부 구현예에서, 주사 장치는 1회 주입 장치이다.
일부 구현예에서, 주사 장치는 고정 투여량 장치, 예컨대, 소정의 다중 투여량의 약물을 전달하도록 구성된 장치로서, 때로는 고정 다중 투여량 장치 또는 고정 투여량 다중 주입 장치로서 지칭된다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 20 이상의 바늘 게이지를 갖는 튜브를 포함하는 주입 장치를 사용하여 투여된다.
일 구현예에서, 본원의 표 1에 따른 이중 특이적 항체는 20 이상의 바늘 게이지를 갖는 튜브를 포함하는 주입 장치를 사용하여 투여된다.
일 구현예에서, 본원의 표 1에 따른 이중 특이적 항체는 20 내지 36의 바늘 게이지를 갖는 튜브를 포함하는 주입 장치를 사용하여 투여된다. 이러한 일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-0745, bimAb05-3761, bimAb05-3761, bimAb05-2112, bimAb05-2113, bimAb05-2114, bimAb05-3769, bimAb05-4271, bimAb05-4756, bimAb05-0396, bimAb05-0417 및 bimAb05-0438로 이루어진 목록에서 선택된다.
투여 및 투여량
항체와 같은 본 발명의 화합물은 비경구로, 예컨대 정맥 내, 예컨대 근육 내, 예컨대 피하 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 항체는 비경구가 아닌 경로로, 예컨대 입 주위로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 항체는 예방적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 항체는 치료적으로 (요구에 따라) 투여될 수 있다.
전달될 화합물의 투여량은, 병태의 중증도에 따라 첨가 및 유지 투여량으로서 매일 약 0.01 mg 내지 500 mg의 화합물, 바람직하게는 매일 약 0.1 mg 내지 250 mg, 더 바람직하게는 매일, 매주, 매 2주 또는 매월 약 0.5 mg 내지 약 250 mg일 수 있다. 적절한 투여량은 특정 화합물의 경우 이의 생체 내 반감기 또는 평균 체류 시간 및 생물학적 활성을 포함하는 해당 화합물의 특성에 따라 조정될 수도 있다. 예를 들어, 전달될 화합물은 일 구현예에서는 주 1회 투여되거나, 또 다른 구현예에서는 2주마다 1회 투여되거나, 또 다른 구현예에서는 월 1회 투여될 수 있으며, 상기 구현예 중 어느 하나에서는 예를 들어 체중 1 kg당 0.025, 0.05, 0.075, 0.1, 0.125, 0.15, 0.175, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10 mg의 투여량으로 투여될 수 있다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물을 함유하는 조성물은 예방적 치료를 위해 투여될 수 있고/있거나 일부 실시예에서는 치료적 치료를 위해 투여될 수 있다. 치료적 용도에서, 조성물은 전술한 임의의 출혈 장애와 같은 질환을 이미 앓고 대상체에게 질환 또는 이의 합병증을 치료, 완화 또는 부분적으로 저지하는 데 충분한 양으로 투여된다. 이를 달성하기에 적절한 양은 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"으로서 정의된다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 이러한 목적을 위해 유효한 양은 질환 또는 부상의 중증도뿐만 아니라 대상체의 체중 및 전반적인 상태에 따라 달라지게 된다.
본 발명을 하기 구현예들에 의해 추가적으로 기술된다:
1. 서열번호 1에 따른 인자 IX (FIX) 및/또는 이의 활성화된 형태(FIXa)에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
2. 구현예 1에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 기술된 것과 같은 "BinB"의 일부인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
3. 구현예 1에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 기준 항체와 경쟁하되, 기준 항체는:
a. 서열번호 35에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 39에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인;
b. 서열번호 43에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 47에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
c. 서열번호 51에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 55에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
d. 서열번호 67에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 71에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
e. 서열번호 1202에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 1206에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
f. 서열번호 1210에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 1214에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
g. 서열번호 1218에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 1222에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
h. 서열번호 1226에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 1230에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
i. 서열번호 1234에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 1238에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
j. 서열번호 1242에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 1246에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
4. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 기준 항체는 Fab인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
5. 구현예 1 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은:
a. 서열번호 35에 의해 식별된 서열과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 39에 의해 식별된 서열과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인; 또는
b. 서열번호 43에 의해 식별된 서열과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 47에 의해 식별된 서열과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인; 또는
c. 서열번호 51에 의해 식별된 서열과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 55에 의해 식별된 서열과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인; 또는
d. 서열번호 67에 의해 식별된 서열과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 71에 의해 식별된 서열과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인; 또는
e. 서열번호 1202에 의해 식별된 서열과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1206에 의해 식별된 서열과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인; 또는
f. 서열번호 1210에 의해 식별된 서열과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1214에 의해 식별된 서열과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인; 또는
g. 서열번호 1218에 의해 식별된 서열과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1222에 의해 식별된 서열과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인; 또는
h. 서열번호 1226에 의해 식별된 서열과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1230에 의해 식별된 서열과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인; 또는
i. 서열번호 1234에 의해 식별된 서열과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1238에 의해 식별된 서열과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인; 또는
j. 서열번호 1242에 의해 식별된 서열과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1246에 의해 식별된 서열과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
6. 구현예 5에 있어서, 중쇄 가변 도메인은 식별된 서열번호 35, 43, 51, 67, 1202, 1210, 1218, 1226, 1234 또는 1242에 의해 각각 식별된 서열과 적어도 92, 94, 96, 97, 98, 99, 99.1 또는 99.2% 동일한, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
7. 구현예 5에 있어서, 경쇄 가변 도메인은 식별된 서열번호 39, 47, 55, 71, 1206, 1214, 1222, 1230, 1238 또는 1246에 의해 각각 식별된 서열과 적어도 92, 94, 96, 97, 98, 99, 99.1 또는 99.2% 동일한, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
8. 구현예 6 및 7에 있어서, 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인 둘 다는 식별된 서열번호들과 적어도 92, 94, 96, 97, 98, 99, 99.1 또는 99.2% 동일한, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
9. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 잔기 L337, R338, S339, T340, K341 및 T343 중 하나 이상을 포함하는 에피토프에 결합할 수 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
10. 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 잔기 R338을 포함하는 에피토프에 결합할 수 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
11. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 잔기 R338 및 K341을 포함하는 에피토프에 결합할 수 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
12. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 잔기 L337, R338, S339, T340, K341 및 T343 중 2개 또는 3개를 포함하는 에피토프에 결합할 수 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
13. 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 잔기 L337, R338, S339, T340, K341 및 T343 중 4개 또는 5개를 포함하는 에피토프에 결합할 수 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
14. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의
a. R338, S339, T340, K341 및 T343,
b. L337, S339, T340, K341 및 T343,
c. L337, R338, T340, K341 및 T343,
d. L337, R338, S339, K341 및 T343,
e. L337, R338, S339, T340 및 T343
f. L337, R338, S339, T340 및 K341,
g. L337, R338, S339 및 T340, 또는
h. R338, T340 및 K341을 포함하는 에피토프에 결합할 수 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
15. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
a. 서열번호 1의 아미노산 잔기 R338, T340 및 K341, 또는
b. 서열번호 1의 아미노산 잔기 L337, R338, S339, T340 및 K341을 포함하는 에피토프에 결합할 수 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
16. 구현예 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서,
a. 중쇄 가변 도메인(서열 번호 67)에서의 아미노산 잔기 H30, D31, W53, D56, S102, S104, Y106 및 N107 및 경쇄 가변 도메인(서열 번호 71)에서의 아미노산 잔기 Y91 및 S92를 갖고 10개의 인용된 파라토프 아미노산 잔기에서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 임의로 포함하거나;
b. 중쇄 가변 도메인(서열 번호 51)에서의 아미노산 잔기 H30, D31, W53, S102, S104, Y106 및 N107 및 경쇄 가변 도메인(서열 번호 55)에서의 아미노산 잔기 Y91 및 S92를 갖고 9개의 인용된 파라토프 아미노산 잔기에서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 임의로 포함하는 파라토프를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
17. 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 중쇄 가변 도메인(서열 번호 35)에서의 아미노산 잔기 D30, D31, W53, S102, S104 및 N107 및 경쇄 가변 도메인(서열 번호 39)에서의 아미노산 잔기 Y91 및 S92를 갖고 8개의 인용된 파라토프 아미노산 잔기에서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 임의로 포함하는 파라토프를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
18. 구현예 16 또는 17에 있어서, 상기 치환(들)은 보존적 치환(들)인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
19. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은:
a.
i. 서열번호 35에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 비교해 최대 10개의 아미노산 변화를 갖는 3개의 중쇄 CDR 서열 및
ii. 서열번호 39에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 비교해 최대 10개의 아미노산 변화를 갖는 3개의 경쇄 CDR 서열; 또는
b.
i. 서열번호 43에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 비교해 최대 10개의 아미노산 변화를 갖는 3개의 중쇄 CDR 서열 및
ii. 서열번호 47에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 비교해 최대 10개의 아미노산 변화를 갖는 3개의 경쇄 CDR 서열, 또는
c.
i. 서열번호 51에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 비교해 최대 10개의 아미노산 변화를 갖는 3개의 중쇄 CDR 서열 및
ii. 서열번호 55에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 비교해 최대 10개의 아미노산 변화를 갖는 3개의 경쇄 CDR 서열, 또는
d.
i. 서열번호 67에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 비교해 최대 10개의 아미노산 변화를 갖는 3개의 중쇄 CDR 서열 및
ii. 서열번호 71에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 비교해 최대 10개의 아미노산 변화를 갖는 3개의 경쇄 CDR 서열, 또는
e.
i. 서열번호 1202에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 비교해 최대 10개의 아미노산 변화를 갖는 3개의 중쇄 CDR 서열 및
ii. 서열번호 1206에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 비교해 최대 10개의 아미노산 변화를 갖는 3개의 경쇄 CDR 서열, 또는
f.
i. 서열번호 1210에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 비교해 최대 10개의 아미노산 변화를 갖는 3개의 중쇄 CDR 서열 및
ii. 서열번호 1214에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 비교해 최대 10개의 아미노산 변화를 갖는 3개의 경쇄 CDR 서열, 또는
g.
i. 서열번호 1218에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 비교해 최대 10개의 아미노산 변화를 갖는 3개의 중쇄 CDR 서열 및
ii. 서열번호 1222에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 비교해 최대 10개의 아미노산 변화를 갖는 3개의 경쇄 CDR 서열, 또는
h.
i. 서열번호 1226에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 비교해 최대 10개의 아미노산 변화를 갖는 3개의 중쇄 CDR 서열 및
ii. 서열번호 1230에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 비교해 최대 10개의 아미노산 변화를 갖는 3개의 경쇄 CDR 서열, 또는
i.
i. 서열번호 1234에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 비교해 최대 10개의 아미노산 변화를 갖는 3개의 중쇄 CDR 서열 및
ii. 서열번호 1238에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 비교해 최대 10개의 아미노산 변화를 갖는 3개의 경쇄 CDR 서열, 또는
j.
i. 서열번호 1242에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 비교해 최대 10개의 아미노산 변화를 갖는 3개의 중쇄 CDR 서열 및
ii. 서열번호 1246에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 비교해 최대 10개의 아미노산 변화를 갖는 3개의 경쇄 CDR 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
20. 구현예 19에 있어서, 3개의 중쇄 CDR 서열은 식별된 서열번호들의 CDR과 비교해 최대 9개, 예컨대 8개, 예컨대 7개, 또는 예컨대 6개의 아미노산 변화를 갖는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
21. 구현예 19에 있어서, 3개의 중쇄 CDR 서열은 확인된 서열번호들의 CDR과 비교해 최대 5개, 예컨대 4개, 예컨대 3개, 예컨대 2개 또는 최대 1개의 아미노산 변화를 갖는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
22. 구현예 19에 있어서, 3개의 경쇄 CDR 서열은 확인된 서열번호들의 CDR과 비교해 최대 9개, 예컨대 8개, 예컨대 7개, 또는 예컨대 6개의 아미노산 변화를 갖는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
23. 구현예 19에 있어서, 3개의 경쇄 CDR 서열은 확인된 서열번호들의 CDR과 비교해 최대 5개, 예컨대 4개, 예컨대 3개, 예컨대 2개 또는 최대 1개의 아미노산 변화를 갖는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
24. 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은:
a. 서열번호 35에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 서열번호 39에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열; 또는
b. 서열번호 43에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 서열번호 47에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열; 또는
c. 서열번호 51에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 서열번호 55에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열; 또는
d. 서열번호 67에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 서열번호 71에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열; 또는
e. 서열번호 1202에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 서열번호 1206에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열; 또는
f. 서열번호 1210에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 서열번호 1214에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열; 또는
g. 서열번호 1218에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 서열번호 1222에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열; 또는
h. 서열번호 1226에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 서열번호 1230에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열; 또는
i. 서열번호 1234에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 서열번호 1238에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열; 또는
j. 서열번호 1242에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 서열번호 1246에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
25. 구현예 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은:
a. 서열번호 35에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 39에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
b. 서열번호 43에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 47에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
c. 서열번호 51에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 55에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인, 또는
d. 서열번호 67에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 71에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
e. 서열번호 1202에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 1206에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
f. 서열번호 1210에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 1214에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
g. 서열번호 1218에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 1222에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
h. 서열번호 1226에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 1230에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
i. 서열번호 1234에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 1238에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인, 또는
j. 서열번호 1242에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 1246에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
26. FX(서열번호 2) 및/또는 이의 활성화된 형태(FXa)에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
27. 구현예 26에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 " Bin2"의 일부인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
28. 구현예 26에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 기준 항체와 경쟁하되, 기준 항체는:
a. 서열번호 467에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 471에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
b. 서열번호 483에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 487에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
c. 서열번호 707에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 711에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
d. 서열번호 731에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 735에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
e. 서열번호 907에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 911에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
f. 서열번호 1075에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 1079에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
29. 구현예 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 기준 항체는 Fab인, 항체.
30. 구현예 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 467, 483, 707, 731, 907 또는 1075에 의해 식별된 서열과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 471, 487, 711, 735, 911 또는 1079에 의해 식별된 서열과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
31. 구현예 30에 있어서, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 467, 483, 707, 731, 907 또는 1075에 의해 식별된 서열과 적어도 92, 94, 96, 97, 98, 99, 99.1 또는 99.2% 동일한, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
32. 구현예 30에 있어서, 경쇄 가변 도메인은 서열번호 471, 487, 711, 735, 911 또는 1079에 의해 식별된 서열과 적어도 92, 94, 96, 97, 98, 99, 99.1 또는 99.2% 동일한, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
33. 구현예 31 및 32에 있어서, 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인 둘 다는 식별된 서열번호들과 적어도 92, 94, 96, 97, 98, 99 또는 99.1% 동일한, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
34. 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 항체 이의 항원 결합 단편은 FX(a)의 아미노산 잔기 E103, Q104, V108, R113, T116, L117, D119, I125, T127, E228, F229, Y230, E266, R287, P291, I292, P304, L419, K420, D423, R424, M426, K427 및 T428 중 하나 이상을 포함하는 에피토프에 결합할 수 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
35. 구현예 1 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 항체 이의 항원 결합 단편은 FX(a)의 아미노산 잔기 E103, Q104, V108, R113, T116, L117, D119, I125, T127, E228, F229, Y230, E266, R287, P291, I292, P304, L419, K420, D423, R424, M426, K427 및 T428 중 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개를 포함하는 에피토프에 결합할 수 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
36. 구현예 1 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 FX(a)의 아미노산 잔기 Y230, D423, R424 및 K427을 포함하는 에피토프에 결합할 수 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
37. 구현예 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 항체 이의 항원 결합 단편은 FX(a)의 아미노산 잔기 E103, Q104, V108, R113, T116, L117, D119, I125, T127, E228, F229, Y230, E266, R287, P291, I292, P304, L419, K420, D423, R424, M426, K427 및 T428을 포함하는 에피토프에 결합할 수 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
38. 구현예 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 중쇄 가변 영역(서열번호 467)에서의 아미노산 잔기 K23, S25, G26, Y27, F29, W33, D52, S54, D55, F57, S77, H100, Y101, Y102, N103, S104 및 경쇄 가변 영역(서열번호 471)에서의 아미노산 잔기 V29, S30, S31, Y33, Y50, Q52, S54, R55, R57 및 D94를 포함하고 26개의 인용된 파라토프 아미노산 잔기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 임의로 포함하는 파라토프를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
39. 구현예 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 항체 이의 항원 결합 단편은 FX(a)의 아미노산 잔기 E103, Q104, V108, R113, T116, L117, A118, D119, I125, T127, S227, E228, Y230, R287, I292, L303, P304, L419, K420, D423, R424, M426, K427 및 T428 중 하나 이상을 포함하는 에피토프에 결합할 수 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
40. 구현예 1 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 항체 이의 항원 결합 단편은 FX(a)의 아미노산 잔기 E103, Q104, V108, R113, T116, L117, A118, D119, I125, T127, S227, E228, Y230, R287, I292, L303, P304, L419, K420, D423, R424, M426, K427 및 T428 중 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개를 포함하는 에피토프에 결합할 수 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
41. 구현예 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 항체 이의 항원 결합 단편은 FX(a)의 아미노산 잔기 E103, Q104, V108, R113, T116, L117, D119, I125, T127, E228, F229, Y230, E266, R287, P291, I292, P304, L419, K420, D423, R424, M426, K427 및 T428을 포함하는 에피토프에 결합할 수 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
42. 구현예 1 내지 41중 어느 하나에 있어서, 중쇄 가변 영역(서열번호 483)에서의 아미노산 잔기 K23, G24, S25, G26, Y27, W33, D52, S54, D55, Y57, S77, L99, H100, Y101, Y102, N103 및 S104 및 경쇄 가변 영역(서열번호 487)에서의 잔기 S30, S31, Y33, Y50, Q52, S54, R55, R57, Y92 및 D94를 포함하고 27개의 인용된 파라토프 아미노산 잔기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 임의로 포함하는 파라토프를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
43. 구현예 38 또는 42에 있어서, 상기 치환(들)은 보존적 치환(들)인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
44. 구현예 26 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은:
a. 서열번호 467에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 비교해 최대 10개의 아미노산 변화를 갖는 3개의 중쇄 CDR 서열 및
서열번호 471에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 비교해 최대 10개의 아미노산 변화를 갖는 3개의 경쇄 CDR 서열; 또는
b. 서열번호 483에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 비교해 최대 10개의 아미노산 변화를 갖는 3개의 중쇄 CDR 서열 및
서열번호 487에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 비교해 최대 10개의 아미노산 변화를 갖는 3개의 경쇄 CDR 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
45. 구현예 44에 있어서, 3개의 중쇄 CDR 서열은 확인된 서열번호들의 CDR과 비교해 최대 9개, 예컨대 8개, 예컨대 7개, 또는 예컨대 6개의 아미노산 변화를 갖는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
46. 구현예 44에 있어서, 3개의 중쇄 CDR 서열은 확인된 서열번호들의 CDR과 비교해 최대 5개, 예컨대 4개, 예컨대 3개, 예컨대 2개 또는 최대 1개의 아미노산 변화를 갖는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
47. 구현예 44에 있어서, 3개의 경쇄 CDR 서열은 확인된 서열번호들의 CDR과 비교해 최대 9개, 예컨대 8개, 예컨대 7개, 또는 예컨대 6개의 아미노산 변화를 갖는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
48. 구현예 44에 있어서, 3개의 경쇄 CDR 서열은 확인된 서열번호들의 CDR과 비교해 최대 5개, 예컨대 4개, 예컨대 3개, 예컨대 2개 또는 최대 1개의 아미노산 변화를 갖는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
49. 구현예 1 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
a. 서열번호 467에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 서열번호 471에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열; 또는
b. 서열번호 483에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 서열번호 487에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열; 또는
c. 서열번호 555에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 서열번호 559에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열; 또는
d. 서열번호 587에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 서열번호 591에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열; 또는
e. 서열번호 707에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 서열번호 711에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열; 또는
f. 서열번호 731에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 서열번호 735에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열; 또는
g. 서열번호 907에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 서열번호 911에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열; 또는
h. 서열번호 1075에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인의 CDR 서열과 서열번호 1079에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인의 CDR 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
50. 구현예 1 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은:
a. 서열번호 467에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 471에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
b. 서열번호 483에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 487에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
c. 서열번호 555에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 559에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
d. 서열번호 587에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 591에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
e. 서열번호 707에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 711에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
f. 서열번호 731에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 735에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
g. 서열번호 907에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 911에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인; 또는
h. 서열번호 1075에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 1079에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
51. 서열번호 1에 따른 FIX 또는 이의 활성화된 형태(FIXa), 및 FX(서열번호 2) 또는 이의 활성화된 형태(FXa)에 결합할 수 있는 다중 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
52. 구현예 51에 있어서, 항체는 전술한 구현예 1 내지 50 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 다중 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
53. 구현예 51에 있어서, 항체는 구현예 2 내지 25 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 다중 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
54. 구현예 51에 있어서, 항체는 구현예 26 내지 50 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 다중 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
55. 구현예 51에 있어서, 항체는 구현예 27 내지 50 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 다중 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
56. 구현예 51에 있어서, 항체는 구현예 1 내지 25 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 구현예 26 내지 50 중 어느 하나에 따른 항원 결합 단편을 포함하는, 다중 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편
57. 구현예 51에 있어서, 항체는 구현예 2 내지 25 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 구현예 27 내지 50 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 다중 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편
58. 구현예 51 내지 57 중 어느 하나에 있어서,
a. 서열번호 38에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 및 서열번호 42에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 서열번호 470에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 474에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 또는
b. 서열번호 38에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 42에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 서열번호 486에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 490에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 또는
c. 서열번호 46에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 50에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 서열번호 470에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 474에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 또는
d. 서열번호 54에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 58에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 서열번호 470에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 474에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 또는
e. 서열번호 54에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 58에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 서열번호 486에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 490에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 또는
f. 서열번호 54에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 58에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 서열번호 558에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 562에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 또는
g. 서열번호 54에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 58에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 서열번호 590에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 594에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열;
h. 서열번호 54에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 58에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 서열번호 710에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 714에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 또는
i. 서열번호 54에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 58에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 서열번호 734에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 738에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 또는
j. 서열번호 54에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 58에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 서열번호 910에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 914에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 또는
k. 서열번호 54에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 58에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 서열번호 1078에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 1082에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 또는
l. 서열번호 70에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 74에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 서열번호 470에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 474에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 또는
m. 서열번호 70에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 74에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 서열번호 486에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 490에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 또는
n. 서열번호 1205에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 1209에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 서열번호 1213에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 1217에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 또는
o. 서열번호 1221에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 1225에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 서열번호 470에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 474에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 또는
p. 서열번호 1229에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 1233에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 서열번호 470에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 474에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 또는
q. 서열번호 1237에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 1241에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 서열번호 470에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 474에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 또는
r. 서열번호 1245에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 1249에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열; 서열번호 470에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR3 서열; 서열번호 474에 의해 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR3 서열을 포함하는, 다중 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
59. 구현예 51 내지 57 중 어느 하나에 있어서,
a. 서열번호 36, 37 및 38에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 40, 41 및 42에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 468, 469 및 470에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 472, 473 및 474에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 또는
b. 서열번호 36, 37 및 38에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 40, 41 및 42에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 484, 485 및 486에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 488, 489 및 490에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 또는
c. 서열번호 44, 45 및 46에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 48, 49 및 50에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 468, 469 및 470에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 472, 473 및 474에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 또는
d. 서열번호 52, 53 및 54에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 56, 57 및 58에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 468, 469 및 470에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 472, 473 및 474에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 또는
e. 서열번호 52, 53 및 54에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 56, 57 및 58에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 708, 709 및 710에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 712, 713 및 714에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 또는
f. 서열번호 52, 53 및 54에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 56, 57 및 58에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 732, 733 및 734에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 736, 737 및 738에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 또는
g. 서열번호 52, 53 및 54에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 56, 57 및 58에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 908, 909 및 910에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 912, 913 및 914에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 또는
h. 서열번호 52, 53 및 54에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 56, 57 및 58에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 1076, 1077 및 1078에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 1080, 1081 및 1082에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 또는
i. 서열번호 52, 53 및 54에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 56, 57 및 58에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 484, 485 및 486에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 488, 489 및 490에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 또는
j. 서열번호 68, 69 및 70에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 72, 73 및 74에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 468, 469 및 470에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 472, 473 및 474에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 또는
k. 서열번호 68, 69 및 70에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 72, 73 및 74에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 484, 485 및 486에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 488, 489 및 490에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 또는
l. 서열번호 1203, 1204 및 1205에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 1207, 1208 및 1209에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 468, 469 및 470에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 472, 473 및 474에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 또는
m. 서열번호 1211, 1212 및 1213에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 1215, 1216 및 1217에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 468, 469 및 470에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 472, 473 및 474에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 또는
n. 서열번호 1219, 1220 및 1221에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 1223, 1224 및 1225에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 468, 469 및 470에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 472, 473 및 474에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 또는
o. 서열번호 1227, 1228 및 1229에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 1231, 1232 및 1233에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 468, 469 및 470에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 472, 473 및 474에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 또는
p. 서열번호 1235, 1236 및 1237에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 1239, 1240 및 1241에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 468, 469 및 470에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 472, 473 및 474에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 또는
q. 서열번호 1243, 1244 및 1245에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 1247, 1248 및 1249에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 468, 469 및 470에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열; 서열번호 472, 473 및 474에 의해 각각 식별되고 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입을 임의로 포함하는 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열을 포함하는, 다중 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
60. 구현예 51에 있어서, 항체는 FIX(a) 및 FX(a)에 특이적으로 결합할 수 있는 이중 특이적 항체이고, 결합 도메인은 mAb01-9933/mAb01-8174, mAb01-9933/mAb01-9772, mAb01-9978/mAb01-8174, mAb01-9978/mAb01-9772, mAb01-9985/mAb01-8174, mAb01-9985/mAb01-9772, mAb01-9994/mAb01-8174, mAb01-9994/mAb01-9772, mAb01-9985/mAb11-1431, mAb01-9985/mAb11-1434, mAb01-9985/mAb11-1457, mAb01-9985/mAb11-1480, mAb01-9985/mAb11-1121, mAb01-9985/mAb11-1125, mAb11-0173 / mAb01-8174, mAb11-1204/mAb01-8174, mAb11-1495/mAb01-8174, mAb11-1501/mAb01-8174 또는 mAb11-1502/mAb01-8174로 이루어진 mAb 쌍 중의 것들인, 다중 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
61. 구현예 51 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 응혈 촉진 항체인, 다중 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
62. 구현예 51 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 FIXa의 응혈 촉진 활성을 증가시킬 수 있는, 다중 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
63. 구현예 51 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 FX의 효소적 활성을 증가시킬 수 있는, 다중 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
64. 구현예 51 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 FVIII 및/또는 FVIIIa를 기능적으로 치환할 수 있는, 다중 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
65. 구현예 51 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 이중 특이적 항체인, 다중 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
66. 구현예 63 내지 65 중 어느 하나에 있어서, FX에 대한 FIXa의 효소적 활성의 증가는 1가 단일 아암 항-FIX/FIXa 항체를 사용해 본원에 기술된 바와 같은 FXa 생성 분석에서 결정되며, 단일 아암 항체 농도를 사용해 측정했을 때의 자극 지수는 적어도 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10000, 10500, 11000, 11500, 12000, 12500, 13000, 13500, 13730, 14000, 14500, 15000, 15500, 16000, 16500, 17000, 17500, 18000, 18500, 19000 또는 19500배이고, 이는 FIXa의 적어도 80%를 포화시키는, 다중 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
67. 구현예 51 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원의 실시예 16에 따른 (HA-PRP 중에서의) TGT 검정에서 화합물 농도가 900 nM일 때 적어도 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105 또는 107의 평균 피크 트롬빈(nM 단위)을 제공할 수 있는, 다중 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
68. 구현예 1 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 항체 이소형은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 또는 이들의 조합인, 항체.
69. 구현예 1 내지 68 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체(들)를 임의로 포함하는 약학적 조성물.
70. A형 혈우병 또는 억제제를 가진 A형 혈우병과 같은 응혈 이상 또는 혈액 응고 장애의 치료를 위해 약학적 조성물로서, 구현예 69에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약학적 조성물.
71. 구현예 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 응혈 이상 또는 혈액 응고 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 조성물.
72. 구현예 1 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 억제제를 가졌거나 가지지 않은 A형 혈우병의 치료에 사용하기 위한, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 조성물.
73. 응혈 이상 또는 혈액 응고 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 구현예 1 내지 72 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
74. 구현예 73에 있어서, 응혈 이상 또는 혈액 응고 장애는 A형 혈우병 또는 억제제를 가진 A형 혈우병인, 방법.
75. 치료를 필요로 하는 대상체의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 구현예 1 내지 69 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 조성물의 용도.
76. 억제제를 가졌거나 가지지 않은 A형 혈우병의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 구현예 1 내지 69 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 조성물의 용도.
77. 구현예 1 내지 68 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 발현하는 진핵 세포.
78. 구현예 1 내지 69 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 조성물 및 사용 지침을 포함하는 키트.
79. 구현예 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 응혈 촉진 다중 특이적 항체에 사용하기 위한 성분(중간체)인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
80. 구현예 26 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 응혈 촉진 다중 특이적 항체에 사용하기 위한 성분(중간체)인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
81. 구현예 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 응혈 촉진 다중특이적 항체의 제조에 사용하기 위한 성분(중간체)인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
82. 구현예 26 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 응혈 촉진 다중특이적 항체의 제조에 사용하기 위한 성분(중간체)인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
83. 구현예 61 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체의 응혈 촉진 활성은 WO2018/141863에 개시된 다중 특이적 항체에 비해 개선되는, 다중 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
84. 구현예 83에 있어서, 상기 개선은 본원에 개시된 바와 같은 검정을 사용하여, 예컨대 (본원의 실시예 12에 기술된 바와 같은) 1가 단일 아암(OA) 항-FIXa 항체를 사용하는 FXa 생성 검정에서, (본원의 실시예 15에 기술된 바와 같은) A형 혈우병(HA) 혈장 TGT 검정에서, HA-PPP TGT 검정에서, 또는 (본원의 실시예 16에 기술된 바와 같은) HA-PRP TGT 검정에서 결정되거나, (본원의 실시예 17에 기술된 바와 같은) 쥣과 동물 꼬리 정맥 횡절단(TVT) 모델에서 결정되는, 다중 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
85. 구현예 51에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 구현예 14에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 구현예 36 또는 37에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 다중 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편
86. 구현예 85에 있어서, FX에 대한 FIXa의 효소적 활성의 자극은 1가 단일 아암 항-FIX/FIXa 항체를 사용해 본원의 실시예 12에 기술된 바와 같은 FXa 생성 분석에서 결정되며, 단일 아암 항체 농도를 사용해 측정했을 때의 자극 지수는 적어도 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10000, 10500, 11000, 11500, 12000, 12500, 13000, 13500, 13730, 14000, 14500, 15000, 15500, 16000, 16500, 17000, 17500, 18000, 18500, 19000 또는 19500배이고, 이는 FIXa의 적어도 80%를 포화시키는, 다중 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
87. 구현예 85에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원의 실시예 16에 따른 TGT 검정에서 (HA-PRP에서) 화합물 농도가 900 nM일 때 적어도 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105 또는 107의 평균 피크 트롬빈(nM)을 제공할 수 있는, 다중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
88. 구현예 85 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 항체 이소형은 IgG1 또는 IgG4인, 항체.
89. 구현예 85 내지 88 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체(들)를 임의로 포함하는 약학적 조성물.
90. 억제제를 가졌거나 가지지 않은 A형 혈우병과 같은 응혈 이상 또는 혈액 응고 장애의 치료를 위한 약학적 조성물로서, 구현예 89에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약학적 조성물.
91. 구현예 83 내지 90 중 어느 하나에 있어서, 응혈 이상 또는 혈액 응고 장애의 치료 방법에 사용하기 위한, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 조성물.
92. 구현예 91에 있어서, 억제제를 가졌거나 가지지 않은 A형 혈우병의 치료에 사용하기 위한, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 조성물.
93. 응혈 이상 또는 혈액 응고 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 구현예 83 내지 90 중 어느 하나의 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
94. 구현예 93에 있어서, 응혈 이상 또는 혈액 응고 장애는 A형 혈우병 또는 억제제를 가진 A형 혈우병인, 방법.
95. 치료를 필요로 하는 대상체의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 구현예 83 내지 89 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 조성물의 용도.
96. 억제제를 가졌거나 가지지 않은 A형 혈우병의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 구현예 83 내지 89 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 조성물의 용도.
97. 구현예 83 내지 88 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 발현하는 진핵 세포.
98. 구현예 83 내지 89 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 조성물 및 사용 지침을 포함하는 키트.
99. 구현예 83 내지 88 중 어느 하나에 있어서, FIX(a)에 결합할 수 있는 항체 또는 항원 결합 단편은 응혈 촉진 다중 특이적 항체에 사용하기 위한 성분(중간체)인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
100. 구현예 83 내지 88 중 어느 하나에 있어서, FIX(a)에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 응혈 촉진 다중 특이적 항체의 제조에 사용하기 위한 성분(중간체)인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
101. 구현예 83 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 응혈 촉진 다중 특이적 항체의 제조에 사용하기 위한 성분(중간체)인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
102. 구현예 51 내지 69 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 조성물을 포함하는 주사 장치.
103. 구현예 83 내지 90 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 조성물을 포함하는 주사 장치.
104. 구현예 102에 있어서, 상기 장치는 펜과 같은 일회용 및/또는 사전 충전식 및/또는 다중 투여량 장치인, 주사 장치.
105. 구현예 104에 있어서, 상기 장치는 사전 충전식 펜인, 주사 장치.
106. 구현예 104에 있어서, 상기 장치는 다중 투여량 펜인, 주사 장치.
107. 구현예 102, 104, 105 또는 106 중 어느 하나에 있어서, 상기 주사 장치는 20 내지 36의 바늘 게이지를 갖는 튜브를 포함하는, 주사 장치.
108. 구현예 103에 있어서, 상기 장치는 펜과 같은 일회용 및/또는 사전 충전식 및/또는 다중 투여량 장치인, 주사 장치.
109. 구현예 103에 있어서, 상기 장치는 사전 충전식 펜인, 주사 장치.
110. 구현예 108에 있어서, 상기 장치는 다중 투여량 펜인, 주사 장치.
111. 구현예 103, 108, 109 또는 110 중 어느 하나에 있어서, 상기 주사 장치는 20 내지 36의 바늘 게이지를 갖는 튜브를 포함하는, 주사 장치.
일부 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 FIX(서열번호 1) 및/또는 이의 활성화된 형태(FIXa) 및 FX(서열번호 2) 및/또는 이의 활성화된 형태(FXa)에 결합할 수 있는 응혈 촉진 이중 특이적 항체이다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체(bimAb)는 bimAb05-0745이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 68): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 69): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 70): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 72): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 73): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 74): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-0746이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 44): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 45): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 46): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 48): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 49): KASRLER
VL CDR3 (서열번호 50): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-1229이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 4): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 5): GISWRGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 6): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 8): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 9): KASRLER
VL CDR3 (서열번호 10): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 460): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 461): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 462): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 464): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 465): GASSRAR
VL CDR3 (서열번호 466): QQFGSSRLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-2112이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 68): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 69): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 70): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 72): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 73): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 74): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 484): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 485): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 486): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 488): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 489): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 490): QQYGDSQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-2113이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 36): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 37): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 38): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 40): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 41): KASKLDR
VL CDR3 (서열번호 42): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 484): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 485): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 486): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 488): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 489): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 490): QQYGDSQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-2114이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 484): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 485): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 486): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 488): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 489): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 490): QQYGDSQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-2115이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 44): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 45): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 46): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 48): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 49): KASRLER
VL CDR3 (서열번호 50): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 484): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 485): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 486): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 488): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 489): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 490): QQYGDSQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-2375이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 4): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 5): GISWRGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 6): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 8): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 9): KASRLER
VL CDR3 (서열번호 10): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-2379이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 4): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 5): GISWRGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 6): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 8): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 9): KASRLER
VL CDR3 (서열번호 10): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 476): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 477): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 478): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 480): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 481): GASSRAR
VL CDR3 (서열번호 482): QQFGSSRLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-2532이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 12): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 13): GISWRGDIIGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 14): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 16): RASKSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 17): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 18): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 460): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 461): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 462): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 464): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 465): GASSRAR
VL CDR3 (서열번호 466): QQFGSSRLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-3279이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 36): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 37): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 38): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 40): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 41): KASKLDR
VL CDR3 (서열번호 42): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 460): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 461): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 462): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 464): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 465): GASSRAR
VL CDR3 (서열번호 466): QQFGSSRLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-3409이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 44): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 45): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 46): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 48): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 49): KASRLER
VL CDR3 (서열번호 50): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 460): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 461): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 462): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 464): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 465): GASSRAR
VL CDR3 (서열번호 466): QQFGSSRLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-3416이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 460): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 461): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 462): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 464): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 465): GASSRAR
VL CDR3 (서열번호 466): QQFGSSRLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-3755이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 68): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 69): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 70): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 72): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 73): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 74): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 460): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 461): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 462): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 464): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 465): GASSRAR
VL CDR3 (서열번호 466): QQFGSSRLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-3761이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 36): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 37): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 38): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 40): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 41): KASKLDR
VL CDR3 (서열번호 42): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-3769이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-3770이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 60): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 61): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 62): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 64): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 65): KASRLER
VL CDR3 (서열번호 66): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-3862이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 20): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 21): GISWRGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 22): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 24): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 25): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 26): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-3863이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 28): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 29): GISWRGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 30): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 32): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 33): KASRLER
VL CDR3 (서열번호 34): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-3880이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 76): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 77): GISWRGDIKGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 78): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 80): RASKSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 81): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 82): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-3886이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 84): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 85): GISWRGDIKGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 86): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 88): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 89): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 90): LEYNSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-3955이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 92): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 93): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 94): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 96): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 97): KAQRLDR
VL CDR3 (서열번호 98): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4100이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 100): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 101): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 102): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 104): RASQSIKSWLA
VL CDR2 (서열번호 105): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 106): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4114이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 108): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 109): GISWKGDIGGYADSVKG
VH CDR3 (서열번호 110): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 112): RASKSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 113): KASRLER
VL CDR3 (서열번호 114): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4121이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 116): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 117): GISWKGDIGGYADSVKG
VH CDR3 (서열번호 118): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 120): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 121): KASRLER
VL CDR3 (서열번호 122): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4220이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 212): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 213): GISWKGDIGGYADSVKG
VH CDR3 (서열번호 214): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 216): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 217): KASKLDR
VL CDR3 (서열번호 218): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4226이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 220): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 221): GISWKGDIGGYADSVKG
VH CDR3 (서열번호 222): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 224): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 225): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 226): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4283이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 228): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 229): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 230): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 232): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 233): KASKLDR
VL CDR3 (서열번호 234): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4289이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 236): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 237): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 238): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 240): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 241): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 242): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4292이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 252): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 253): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 254): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 256): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 257): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 258): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4293이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 244): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 245): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 246): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 248): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 249): KASKLDR
VL CDR3 (서열번호 250): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4387이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 260): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 261): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 262): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 264): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 265): KASKLDR
VL CDR3 (서열번호 266): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4392이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 268): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 269): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 270): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 272): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 273): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 274): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4419이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 124): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 125): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 126): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 128): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 129): KASKLDR
VL CDR3 (서열번호 130): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4422이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 276): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 277): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 278): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 280): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 281): KASKLDR
VL CDR3 (서열번호 282): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4428이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 284): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 285): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 286): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 288): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 289): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 290): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4443이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 300): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 301): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 302): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 304): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 305): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 306): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4444이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 292): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 293): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 294): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 296): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 297): KASKLDR
VL CDR3 (서열번호 298): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4601이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 188): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 189): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 190): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 192): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 193): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 194): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4604이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 140): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 141): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 142): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 144): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 145): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 146): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4608이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 204): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 205): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 206): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 208): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 209): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 210): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4611이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 180): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 181): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 182): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 184): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 185): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 186): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4612이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 196): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 197): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 198): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 200): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 201): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 202): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4613이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 172): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 173): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 174): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 176): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 177): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 178): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4615이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 164): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 165): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 166): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 168): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 169): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 170): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4617이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 148): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 149): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 150): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 152): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 153): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 154): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4618이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 156): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 157): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 158): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 160): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 161): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 162): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4684이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 500): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 501): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 502): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 504): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 505): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 506): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4685이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 508): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 509): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 510): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 512): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 513): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 514): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4686이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 516): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 517): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 518): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 520): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 521): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 522): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4687이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 524): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 525): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 526): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 528): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 529): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 530): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4688이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 532): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 533): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 534): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 536): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 537): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 538): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4689이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 540): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 541): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 542): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 544): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 545): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 546): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4690이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 556): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 557): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 558): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 560): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 561): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 562): QQYGDSQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4692이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 564): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 565): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 566): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 568): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 569): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 570): QQYGDSQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4693이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 572): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 573): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 574): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 576): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 577): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 578): QQYGDSQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4694이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 580): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 581): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 582): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 584): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 585): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 586): QQYGDSQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4695이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 492): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 493): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 494): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 496): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 497): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 498): QQYGDSQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4696이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 588): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 589): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 590): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 592): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 593): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 594): QQYGDSQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4697이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 596): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 597): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 598): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 600): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 601): GASSRAR
VL CDR3 (서열번호 602): QQYGDSRLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4698이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 604): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 605): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 606): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 608): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 609): GASSRAR
VL CDR3 (서열번호 610): QQYGDSRLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4699이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 612): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 613): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 614): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 616): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 617): GASSRAR
VL CDR3 (서열번호 618): QQYGDSRLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4700이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 620): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 621): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 622): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 624): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 625): GASSRAR
VL CDR3 (서열번호 626): QQYGDSRLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4701이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 628): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 629): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 630): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 632): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 633): GASSRAR
VL CDR3 (서열번호 634): QQYGDSRLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4702이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 636): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 637): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 638): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 640): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 641): GASSRAR
VL CDR3 (서열번호 642): QQYGDSRLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4703이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 644): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 645): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 646): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 648): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 649): GASSRAR
VL CDR3 (서열번호 650): QQYGDSRLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4704이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 652): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 653): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 654): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 656): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 657): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 658): QQFGDSRLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4705이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 660): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 661): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 662): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 664): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 665): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 666): QQFGDSRLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4706이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 668): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 669): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 670): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 672): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 673): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 674): QQFGDSRLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4707이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 676): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 677): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 678): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 680): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 681): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 682): QQFGDSRLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4708이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 684): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 685): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 686): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 688): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 689): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 690): QQFGDSRLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4709이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 692): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 693): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 694): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 696): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 697): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 698): QQFGDSRLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4710이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 700): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 701): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 702): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 704): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 705): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 706): QQFGDSRLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4788이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 308): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 309): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 310): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 312): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 313): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 314): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4884이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 316): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 317): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 318): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 320): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 321): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 322): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4895이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 340): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 341): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 342): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 344): RASQSIQSWLA
VL CDR2 (서열번호 345): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 346): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4896이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 324): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 325): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 326): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 328): RASQKISSWLA
VL CDR2 (서열번호 329): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 330): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4898이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 332): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 333): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 334): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 336): RASQQISSWLA
VL CDR2 (서열번호 337): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 338): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4903이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 356): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 357): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 358): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 360): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 361): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 362): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4906이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 348): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 349): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 350): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 352): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 353): KASRLDK
VL CDR3 (서열번호 354): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4910이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 364): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 365): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 366): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 368): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 369): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 370): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4914이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 372): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 373): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 374): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 376): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 377): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 378): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4915이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 380): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 381): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 382): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 384): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 385): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 386): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4919이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 388): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 389): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 390): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 392): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 393): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 394): LEYQSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4920이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 404): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 405): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 406): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 408): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 409): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 410): LEYSSWIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4921이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 396): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 397): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 398): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 400): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 401): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 402): LEYKSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4924이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 420): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 421): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 422): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 424): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 425): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 426): LEYNSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4927이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 412): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 413): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 414): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 416): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 417): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 418): LEYRSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5092이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 428): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 429): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 430): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 432): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 433): KASKLDR
VL CDR3 (서열번호 434): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5095이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 132): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 133): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 134): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 136): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 137): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 138): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5204이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 436): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 437): GISWRGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 438): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 440): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 441): KASKLDR
VL CDR3 (서열번호 442): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5205이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 444): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 445): GISWRGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 446): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 448): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 449): KASRLER
VL CDR3 (서열번호 450): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5240이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 452): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 453): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 454): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 456): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 457): KASRLDR
VL CDR3 (서열번호 458): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5339이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 772): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 773): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 774): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 776): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 777): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 778): QQFGSSQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5340이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 708): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 709): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 710): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 712): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 713): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 714): QQFGSSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5341이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 780): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 781): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 782): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 784): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 785): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 786): QQFGSSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5342이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 764): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 765): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 766): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 768): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 769): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 770): QQFGSSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5343이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 788): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 789): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 790): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 792): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 793): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 794): QQFGSSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5344이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 796): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 797): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 798): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 800): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 801): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 802): QQFGSSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5345이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 820): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 821): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 822): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 824): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 825): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 826): QQFGESQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5346이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 804): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 805): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 806): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 808): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 809): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 810): QQFGSSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5347이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 828): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 829): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 830): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 832): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 833): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 834): QQFGESQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5348이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 812): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 813): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 814): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 816): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 817): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 818): QQFGSSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5349이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 836): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 837): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 838): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 840): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 841): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 842): QQFGESQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5350이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 716): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 717): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 718): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 720): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 721): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 722): QQFGESQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5351이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 844): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 845): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 846): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 848): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 849): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 850): QQFGESQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5352이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 852): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 853): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 854): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 856): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 857): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 858): QQFGESQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5353이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 876): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 877): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 878): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 880): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 881): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 882): QQFGNSQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5354이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 860): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 861): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 862): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 864): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 865): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 866): QQFGESQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5355이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 884): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 885): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 886): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 888): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 889): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 890): QQFGNSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5356이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 868): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 869): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 870): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 872): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 873): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 874): QQFGESQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5357이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 892): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 893): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 894): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 896): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 897): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 898): QQFGNSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5358이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 724): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 725): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 726): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 728): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 729): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 730): QQFGNSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5359이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 900): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 901): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 902): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 904): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 905): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 906): QQFGNSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5361이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 924): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 925): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 926): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 928): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 929): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 930): QQFGNSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5362이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 908): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 909): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 910): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 912): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 913): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 914): QQFGNSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5363이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 732): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 733): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 734): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 736): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 737): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 738): QQFGQSQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5364이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 916): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 917): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 918): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 920): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 921): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 922): QQFGNSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5365이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 932): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 933): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 934): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 936): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 937): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 938): QQFGQSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5366이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 940): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 941): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 942): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 944): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 945): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 946): QQFGQSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5367이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 964): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 965): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 966): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 968): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 969): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 970): QQFGQSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5369이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 972): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 973): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 974): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 976): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 977): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 978): QQFGQSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5370이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 948): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 949): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 950): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 952): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 953): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 954): QQFGQSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5371이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 740): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 741): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 742): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 744): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 745): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 746): QQFGDAQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5372이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 956): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 957): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 958): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 960): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 961): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 962): QQFGQSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5373이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 980): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 981): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 982): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 984): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 985): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 986): QQFGDAQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5374이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 988): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 989): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 990): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 992): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 993): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 994): QQFGDAQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5375이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 1012): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 1013): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 1014): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 1016): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 1017): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 1018): QQFGDAQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5377이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 1020): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 1021): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 1022): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 1024): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 1025): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 1026): QQFGDAQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5378이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 996): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 997): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 998): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 1000): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 1001): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 1002): QQFGDAQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5379이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 748): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 749): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 750): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 752): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 753): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 754): QQFGDTQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5380이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 1004): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 1005): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 1006): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 1008): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 1009): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 1010): QQFGDAQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5381이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 1028): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 1029): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 1030): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 1032): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 1033): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 1034): QQFGDTQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5383이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 1052): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 1053): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 1054): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 1056): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 1057): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 1058): QQFGDTQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5384이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 1036): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 1037): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 1038): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 1040): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 1041): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 1042): QQFGDTQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5385이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 1060): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 1061): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 1062): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 1064): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 1065): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 1066): QQFGDTQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5386이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 1044): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 1045): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 1046): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 1048): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 1049): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 1050): QQFGDTQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5387이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 1068): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 1069): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 1070): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 1072): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 1073): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 1074): QQFGDTQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5388이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 1076): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 1077): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 1078): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 1080): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 1081): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 1082): QQFGDTQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5389이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 1100): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 1101): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 1102): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 1104): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 1105): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 1106): QQFGDNQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5390이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 756): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 757): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 758): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 760): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 761): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 762): QQFGDNQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5391이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 1108): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 1109): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 1110): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 1112): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 1113): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 1114): QQFGDNQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5392이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 1084): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 1085): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 1086): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 1088): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 1089): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 1090): QQFGDNQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5393이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 1116): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 1117): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 1118): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 1120): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 1121): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 1122): QQFGDNQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5394이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 1092): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 1093): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 1094): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 1096): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 1097): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 1098): QQFGDNQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5395이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 1124): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 1125): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 1126): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 1128): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 1129): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 1130): QQFGDNQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5396이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 1132): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 1133): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 1134): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 1136): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 1137): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 1138): QQFGDNQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5397이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 1156): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 1157): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 1158): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 1160): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 1161): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 1162): QQFGDDQLFT.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5399이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 1164): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 1165): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 1166): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 1168): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 1169): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 1170): QQFGDDQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5400이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 1140): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 1141): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 1142): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 1144): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 1145): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 1146): QQFGDDQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5401이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 1172): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 1173): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 1174): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 1176): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 1177): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 1178): QQFGDDQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5402이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 1148): TSWIS
VH CDR2 (서열번호 1149): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 1150): LHYYHSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 1152): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 1153): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 1154): QQFGDDQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5403이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 1180): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 1181): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 1182): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 1184): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 1185): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 1186): QQFGDDQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5406이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 1188): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 1189): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 1190): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 1192): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 1193): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 1194): QQFGDDQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-5413이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 52): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 53): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 54): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 56): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 57): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 58): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 548): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 549): MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 550): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 552): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 553): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 554): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4271이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 1203): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 1204): GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3 (서열번호 1205): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 1207): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 1208): KASKLDR
VL CDR3 (서열번호 1209): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-4756이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 1211): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 1212): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 1213): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 1215): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 1216): KASKLER
VL CDR3 (서열번호 1217): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-0396이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 1219): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 1220): GISWRGDIGGYAKSVKG
VH CDR3 (서열번호 1221): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 1223): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 1224): KASKLDR
VL CDR3 (서열번호 1225): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-0417이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 1227): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 1228): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 1229): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 1231): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 1232): KASKLDR
VL CDR3 (서열번호 1233): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 bimAb05-0438이고, 항-FIX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함하고:
VH CDR1 (서열번호 1235): DYAMH
VH CDR2 (서열번호 1236): GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3 (서열번호 1237): SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1 (서열번호 1239): RASQSISSWLA
VL CDR2 (서열번호 1240): KASKLDR
VL CDR3 (서열번호 1241): LEYSSYIRT
항-FX(a) 아암은 다음의 CDR-서열을 포함한다:
VH CDR1 (서열번호 468): TSWIV
VH CDR2 (서열번호 469): MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3 (서열번호 470): LHYYNSEEFDV
VL CDR1 (서열번호 472): RASQSVSSSYLA
VL CDR2 (서열번호 473): GQSSRTR
VL CDR3 (서열번호 474): QQFGDSQLFT
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 67 및 서열번호 71에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 43 및 서열번호 47에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 3 및 서열번호 7에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 459 및 서열번호 463에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 67 및 서열번호 71에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 483 및 서열번호 487에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 35 및 서열번호 39에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 483 및 서열번호 487에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 483 및 서열번호 487에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 43 및 서열번호 47에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 483 및 서열번호 487에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 3 및 서열번호 7에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 3 및 서열번호 7에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 475 및 서열번호 479에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 11 및 서열번호 15에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 459 및 서열번호 463에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 35 및 서열번호 39에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 459 및 서열번호 463에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 43 및 서열번호 47에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 459 및 서열번호 463에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 459 및 서열번호 463에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 67 및 서열번호 71에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 459 및 서열번호 463에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 35 및 서열번호 39에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 59 및 서열번호 63에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 19 및 서열번호 23에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 27 및 서열번호 31에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 75 및 서열번호 79에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 83 및 서열번호 87에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 91 및 서열번호 95에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 99 및 서열번호 103에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 107 및 서열번호 111에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 115 및 서열번호 119에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 211 및 서열번호 215에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 219 및 서열번호 223에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 227 및 서열번호 231에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 235 및 서열번호 239에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 251 및 서열번호 255에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 243 및 서열번호 247에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 259 및 서열번호 263에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 267 및 서열번호 271에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 123 및 서열번호 127에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 275 및 서열번호 279에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 283 및 서열번호 287에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 299 및 서열번호 303에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 291 및 서열번호 295에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 187 및 서열번호 191에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 139 및 서열번호 143에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 203 및 서열번호 207에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 179 및 서열번호 183에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 195 및 서열번호 199에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 171 및 서열번호 175에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 163 및 서열번호 167에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 147 및 서열번호 151에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 155 및 서열번호 159에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 499 및 서열번호 503에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 507 및 서열번호 511에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 515 및 서열번호 519에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 523 및 서열번호 527에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 531 및 서열번호 535에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 539 및 서열번호 543에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 555 및 서열번호 559에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 563 및 서열번호 567에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 571 및 서열번호 575에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 579 및 서열번호 583에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 491 및 서열번호 495에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 587 및 서열번호 591에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 595 및 서열번호 599에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 603 및 서열번호 607에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 611 및 서열번호 615에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 619 및 서열번호 623에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 627 및 서열번호 631에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 635 및 서열번호 639에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 643 및 서열번호 647에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 651 및 서열번호 655에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 659 및 서열번호 663에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 667 및 서열번호 671에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 675 및 서열번호 679에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 683 및 서열번호 687에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 691 및 서열번호 695에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 699 및 서열번호 703에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 307 및 서열번호 311에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 315 및 서열번호 319에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 339 및 서열번호 343에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 323 및 서열번호 327에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 331 및 서열번호 335에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 355 및 서열번호 359에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 347 및 서열번호 351에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 363 및 서열번호 367에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 371 및 서열번호 375에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 379 및 서열번호 383에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 387 및 서열번호 391에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 403 및 서열번호 407에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 395 및 서열번호 399에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 419 및 서열번호 423에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 411 및 서열번호 415에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 427 및 서열번호 431에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 131 및 서열번호 135에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 435 및 서열번호 439에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 443 및 서열번호 447에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 451 및 서열번호 455에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 771 및 서열번호 775에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 707 및 서열번호 711에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 779 및 서열번호 783에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 763 및 서열번호 767에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 787 및 서열번호 791에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 795 및 서열번호 799에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 819 및 서열번호 823에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 803 및 서열번호 807에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 827 및 서열번호 831에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 811 및 서열번호 815에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 835 및 서열번호 839에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 715 및 서열번호 719에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 843 및 서열번호 847에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 851 및 서열번호 855에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 875 및 서열번호 879에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 859 및 서열번호 863에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인 포함한다. 일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 883 및 서열번호 887에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인 포함한다. 일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 867 및 서열번호 871에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인 포함한다. 일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 891 및 서열번호 895에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인 포함한다. 일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 723 및 서열번호 727에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인 포함한다. 일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 899 및 서열번호 903에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인 포함한다. 일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 923 및 서열번호 927에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 907 및 서열번호 911에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 731 및 서열번호 735에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 915 및 서열번호 919에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 931 및 서열번호 935에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 939 및 서열번호 943에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 963 및 서열번호 967에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 971 및 서열번호 975에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 947 및 서열번호 951에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 739 및 서열번호 743에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 955 및 서열번호 959에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 979 및 서열번호 983에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 987 및 서열번호 991에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 1011 및 서열번호 1015에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 1019 및 서열번호 1023에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 995 및 서열번호 999에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 747 및 서열번호 751에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 1003 및 서열번호 1007에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 1027 및 서열번호 1031에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 1051 및 서열번호 1055에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 1035 및 서열번호 1039에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 1059 및 서열번호 1063에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 1043 및 서열번호 1047에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 1067 및 서열번호 1071에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 1075 및 서열번호 1079에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 1099 및 서열번호 1103에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 755 및 서열번호 759에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 1107 및 서열번호 1111에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 1083 및 서열번호 1087에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 1115 및 서열번호 1119에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 1091 및 서열번호 1095에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 1123 및 서열번호 1127에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 1131 및 서열번호 1135에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 1155 및 서열번호 1159에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 1163 및 서열번호 1167에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 1139 및 서열번호 1143에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 1171 및 서열번호 1175에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 1147 및 서열번호 1151에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 1179 및 서열번호 1183에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 1187 및 서열번호 1191에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 51 및 서열번호 55에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 547 및 서열번호 551에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 1202 및 서열번호 1206에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 1210 및 서열번호 1214에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 1218 및 서열번호 1222에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 1226 및 서열번호 1230에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 1234 및 서열번호 1238에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 이중 특이적 항체는 서열번호 1242 및 서열번호 1246에 각각 상응하는 항-FIX(a) 아암 VH 및 VL 도메인, 및
서열번호 467 및 서열번호 471에 각각 상응하는 항-FX(a) 아암 VH 및 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 파라토프는 중쇄 가변 도메인(서열번호 67)에서의 아미노산 잔기 H30, D31, W53, D56, S102, S104, Y106 및 N107 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 71)에서의 잔기 Y91 및 S92를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 경쇄 가변 도메인(서열번호 67)에서의 파라토프 아미노산 잔기 H30, D31, W53, D56, S102, S104, Y106 및 N107 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 71)에서의 잔기 Y91 및 S92로 이루어진 군 내에서 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 또는 결실을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 파라토프는 중쇄 가변 도메인(서열 번호 35)에서의 아미노산 잔기 D30, D31, W53, S102, S104 및 N107 및 경쇄 가변 도메인(서열 번호 39)에서의 잔기 Y91 및 S92를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 항-FIX(a) 항체는 중쇄 가변 도메인(서열번호 35)에서의 파라토프 아미노산 잔기 D30, D31, W53, S102, S104 및 N107 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 39)에서의 잔기 Y91 및 S92로 이루어진 군 내에서 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 또는 결실을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 CDR 서열은 CDR의 일부인 항-FIX(a) 파라토프 아미노산 잔기에 의해 기술될 수 있다.
하나의 이러한 구현예에서, 항-FIX(a) 파라토프 CDR은
(서열번호 68에 기초한) VH CDR1: DXXXX
(서열번호 69에 기초한) VH CDR2: XXXWXXDXXXXXXXXXX
(서열번호 70에 기초한) VH CDR3: XXXSXSXYNXXXX
(서열번호 72에 기초한) VL CDR1: XXXXXXXXXXX
(서열번호 73에 기초한) VL CDR2: XXXXXXX
(서열번호 74에 기초한) VL CDR3: XXYSXXXXX이고,
여기서 파라토프 아미노산 잔기는 볼드체로 표시되어 있고, X는 자연적으로 발생하는 아미노산 잔기를 나타낸다.
또 다른 이러한 구현예에서, 항-FIX(a) 파라토프 CDR은
(서열번호 36에 기초한) VH CDR1: DXXXX
(서열번호 37에 기초한) VH CDR2: XXXWXXXXXXXXXXXXX
(서열번호 38에 기초한) VH CDR3: XXXSXSXXNXXXX
(서열번호 40에 기초한) VL CDR1: XXXXXXXXXXX
(서열번호 41에 기초한) VL CDR2: XXXXXXX
(서열번호 42에 기초한) VL CDR3: XXYSXXXXX이고,
여기서 파라토프 아미노산 잔기는 볼드체로 표시되어 있고, X는 자연적으로 발생하는 아미노산 잔기를 나타낸다.
또 다른 이러한 구현예에서, 항-FIX(a) 파라토프 CDR은
(서열번호 52에 기초한) VH CDR1: DXXXX
(서열번호 53에 기초한) VH CDR2: XXXWXXXXXXXXXXXXX
(서열번호 54에 기초한) VH CDR3: XXXSXSXYNXXXX
(서열번호 56에 기초한) VL CDR1: XXXXXXXXXXX
(서열번호 57에 기초한) VL CDR2: XXXXXXX
(서열번호 58에 기초한) VL CDR3: XXYSXXXXX이고,
여기서 파라토프 아미노산 잔기는 볼드체로 표시되어 있고, X는 자연적으로 발생하는 아미노산 잔기를 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명의 항-FX(a) 항체의 파라토프는 중쇄 가변 도메인(서열번호 467)에서의 잔기 K23, S25, G26, Y27, F29, W33, D52, S54, D55, F57, S77, H100, Y101, Y102, N103 및 S104, 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 471)에서의 잔기 V29, S30, S31, Y33, Y50, Q52, S54, R55, R57 및 D94를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 항-FX(a) 항체는 중쇄 가변 도메인(서열번호 467)에서의 파라토프 잔기 K23, S25, G26, Y27, F29, W33, D52, S54, D55, F57, S77, H100, Y101, Y102, N103 및 S104, 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 471)에서의 잔기 V29, S30, S31, Y33, Y50, Q52, S54, R55, R57 및 D94로 이루어진 군 내에서 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 또는 결실을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 항-FX(a) 항체의 파라토프는 중쇄 가변 도메인(서열번호 483)에서의 잔기 K23, G24, S25, G26, Y27, W33, D52, S54, D55, Y57, S77, L99, H100, Y101, Y102, N103 및 S104, 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 487)에서의 잔기 S30, S31, Y33, Y50, Q52, S54, R55, R57, Y92 및 D94를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 항-FX(a) 항체는 중쇄 가변 도메인(서열번호 483)에서의 파라토프 잔기 K23, G24, S25, G26, Y27, W33, D52, S54, D55, Y57, S77, L99, H100, Y101, Y102, N103 및 S104, 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 487)에서의 잔기 S30, S31, Y33, Y50, Q52, S54, R55, R57, Y92 및 D94로 이루어진 군 내에서 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 또는 결실을 포함한다.
일 구현예에서, 이러한 항체의 CDR 서열은 CDR의 일부인 항-FX(a) 파라토프 아미노산 잔기에 의해 기술될 수 있다.
하나의 이러한 구현예에서, 항-FX(a) 파라토프 CDR은
(서열번호 468에 기초한) VH CDR1: XXWXX
(서열번호 469에 기초한) VH CDR2: XXDXSDXFXXXXXXXXX
(서열번호 470에 기초한) VH CDR3: XHYYNSXXXXX
(서열번호 472에 기초한) VL CDR1: XXXXXVSSXYXX
(서열번호 473에 기초한) VL CDR2: XQXSRXR
(서열번호 474에 기초한) VL CDR3: XXXXDXXXXX이고,
여기서 파라토프 아미노산 잔기는 볼드체로 표시되어 있고, X는 자연적으로 발생하는 아미노산 잔기를 나타낸다.
또 다른 이러한 구현예에서, 항-FX(a) 파라토프 CDR은
(서열번호 484에 기초한) VH CDR1: XXWXX
(서열번호 485에 기초한) VH CDR2: XXDXSDXYXXXXXXXXX
(서열번호 486에 기초한) VH CDR3: LHYYNSXXXXX
(서열번호 488에 기초한) VL CDR1: XXXXXXXSSXYXX
(서열번호 489에 기초한) VL CDR2: XQXSRXR
(서열번호 490에 기초한) VL CDR3: XXYXDXXXXX이고,
여기서 파라토프 아미노산 잔기는 볼드체로 표시되어 있고, X는 자연적으로 발생하는 아미노산 잔기를 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명의 항체는 FX에 대한 FIXa의 효소 활성을 자극할 수 있는 다중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, FIX(서열번호 1)에 결합할 수 있는 제1 항원 결합 부위 및/또는 이의 활성화 형태(FIXa), 및 FX(서열번호 2)에 결합할 수 있는 제2 항원 결합 부위 및/또는 이의 활성화 형태(FXa)를 포함한다.
이러한 하나의 구현예에서, 제1 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인(서열번호 35)에서의 아미노산 잔기 D30, D31, W53, S102, S104 및 N107, 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 39)에서의 아미노산 잔기 Y91 및 S92를 포함하는 파라토프를 포함하고; 제2 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인(서열번호 483)에서의 잔기 K23, G24, S25, G26, Y27, W33, D52, S54, D55, Y57, S77, L99, H100, Y101, Y102, N103 및 S104, 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 487)에서의 아미노산 잔기 S30, S31, Y33, Y50, Q52, S54, R55, R57, Y92 및 D94를 포함하는 파라토프를 포함한다.
이러한 하나의 구현예에서, 제1 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인(서열번호 67)에서의 아미노산 잔기 H30, D31, W53, D56, S102, S104, Y106 및 N107, 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 71)에서의 아미노산 잔기 Y91 및 S92를 포함하는 파라토프를 포함하고; 제2 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인(서열번호 483)에서의 잔기 K23, G24, S25, G26, Y27, W33, D52, S54, D55, Y57, S77, L99, H100, Y101, Y102, N103 및 S104, 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 487)에서의 아미노산 잔기 S30, S31, Y33, Y50, Q52, S54, R55, R57, Y92 및 D94를 포함하는 파라토프를 포함한다.
이러한 하나의 구현예에서, 제1 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인(서열번호 67)에서의 아미노산 잔기 H30, D31, W53, D56, S102, S104, Y106 및 N107, 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 71)에서의 아미노산 잔기 Y91 및 S92를 포함하는 파라토프를 포함하고; 제2 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인(서열번호 467)에서의 잔기 K23, S25, G26, Y27, F29, W33, D52, S54, D55, F57, S77, H100, Y101, Y102, N103 및 S104, 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 471)에서의 아미노산 잔기 V29, S30, S31, Y33, Y50, Q52, S54, R55, R57 및 D94를 포함하는 파라토프를 포함한다.
이러한 하나의 구현예에서, 제1 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인(서열번호 35)에서의 아미노산 잔기 D30, D31, W53, S102, S104 및 N107, 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 39)에서의 아미노산 잔기 Y91 및 S92를 포함하는 파라토프를 포함하고; 제2 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인(서열번호 467)에서의 잔기 K23, S25, G26, Y27, F29, W33, D52, S54, D55, F57, S77, H100, Y101, Y102, N103 및 S104, 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 471)에서의 아미노산 잔기 V29, S30, S31, Y33, Y50, Q52, S54, R55, R57 및 D94를 포함하는 파라토프를 포함한다.
이러한 하나의 구현예에서, 제1 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인(서열번호 51)에서의 아미노산 잔기 H30, D31, W53, S102, S104, Y106 및 N107, 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 55)에서의 아미노산 잔기 Y91 및 S92를 포함하는 파라토프를 포함하고; 제2 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인(서열번호 467)에서의 잔기 K23, S25, G26, Y27, F29, W33, D52, S54, D55, F57, S77, H100, Y101, Y102, N103 및 S104, 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 471)에서의 아미노산 잔기 V29, S30, S31, Y33, Y50, Q52, S54, R55, R57 및 D94를 포함하는 파라토프를 포함한다.
일 구현예에서, 항체는 FIX(a) 및 FX(a)에 결합할 수 있는 이중 특이적 항체이다.
일 구현예에서, 본 발명의 항체는 FIX에 결합하는 것보다 더 높은 친화도로 FIXa에 결합할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 항체는 FX에 대한 FIXa의 효소 활성을 증가시킬 수 있다.
하나의 이러한 구현예에서, 본 발명의 항체는 본원에 기술된 바와 같은 1가 단일 아암 항체를 사용하여 FXa 생성 분석에서 측정한 바와 같이, FX에 대한 FIXa의 효소 활성을 증가시킬 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 항체는 본원에 기술된 바와 같은 2가 항체를 사용하여 FXa 생성 분석에서 측정한 바와 같이, FX에 대한 FIXa의 효소 활성을 증가시킬 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 특이적 항체 예컨대 이중 특이적 항체는, 상기 항체가 A형 혈우병의 치료에 있어서 임상적으로 관련된 투여량으로 사용될 때, A형 혈우병을 앓고 있는 환자에게 투여된 재조합 FVIII과 같은 FVIII의 효과를 방해하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명의 항체는 Rohlena 등의 (2003) J. Biol. Chem. 278(11):9394-9401에서 기술된 바와 같은 항-FIX 항체 CLB-FIX 13이 아니다. 일 구현예에서, 본 발명의 항체는 항-FIX 항체 HIX-1(IgG1 쥣과)(Merck KGAa, SigmaAldrich)이 아니다. 일 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항-FIX 항체 AHIX-5041(IgG1)(Haematologic Technologies, Inc.)이 아니다.
일 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 당업계의 응혈 촉진 항체에 비해 면역원성을 감소시킨 적이 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 항체는 - 달리 언급되거나 문맥에 의해 모순되지 않는 한 - IgG4/카파 포맷으로 발현되었다.
중쇄 불변 도메인 영역(CH1-CH2-CH3)은 S228P(EU-넘버링) 치환 및 C-말단 리신의 절단을 갖는 항-FIX(a) 아암 인간 IgG4에 대한 것이었다:
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP P CPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG (서열번호 1195).
일 구현예에서, 중쇄 불변 도메인 영역(CH1-CH2-CH3)은 S228P 치환, 중쇄의 이종 이량체화를 용이하게 하기 위한(실시예 4에 기술됨) CH3 도메인에서의 2개의 추가 치환인 F405L 및 R409K(EU 넘버링), 및 C-말단 리신의 절단을 갖는 항-FX(a) 아암 인간 IgG4에 대한 것이고:
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP P CPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSF L LYS K LTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG (서열번호1196),
경쇄 불변 영역(CL)은 인간 카파였다:
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열번호1197).
또 다른 구현예에서, 항체는 S228P, F405L 및 R409K 치환을 갖는 항-FIX(a) 아암에 대한 중쇄 불변 도메인 영역(CH1-CH2-CH3) 및 S228P 치환을 갖고 C-말단 리신이 결실되거나 결실되지 않은 항-FX(a) 아암에 대한 중쇄 불변 도메인 영역을 갖는 IgG4 포맷으로 발현될 수도 있다.
일 구현예에서, 항체는 IgG1/카파 포맷으로 발현될 수도 있다. 이 경우, 항-FIX(a) 아암의 중쇄 불변 도메인 영역은 C-말단 리신이 절단된 인간 IgG1 F405L이고:
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSF L LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (서열번호 1198).
항-FX(a) 아암의 중쇄 불변 도메인 영역은 C-말단 리신이 절단된 인간 IgG1 K409R이다:
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS R LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (서열번호1199).
항체는 K409R 치환을 갖는 항-FIX(a) 아암에 대한 중쇄 불변 도메인 영역(CH1-CH2-CH3) 및 F405L 치환을 갖고 C-말단 리신이 결실되거나 결실되지 않은 항-FX(a) 아암에 대한 중쇄 불변 도메인 영역을 갖는 IgG1 포맷으로 발현될 수도 있다.
불변 도메인 영역은, 예를 들어 작동자 기능, 반감기 또는 다른 특성을 조절하기 위한 추가의 치환 또는 다른 변형을 추가로 포함할 수 있다.
본 개시는 또한 본원에 기술된 바와 같은 치료에 적합한 본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 구현예에서, 키트는 (i) 본원에 개시된 바와 같은 항체, 예컨대 이중 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 약학적 조성물, 핵산, 벡터, 또는 세포(예를 들어, 숙주 세포), 또는 이들의 조합, 및 (ii) 사용 지침을 포함한다. 당업자는 본원에 개시된 항체, 이중 특이적 분자(예를 들어, 이중 특이적 항체), 약학적 조성물, 핵산, 벡터, 또는 세포(예를 들어, 숙주 세포) 또는 이들의 조합이 당업계에 잘 알려진 확립된 키트 포맷 중 하나에 쉽게 통합될 수 있음을 쉽게 인식할 것이다.
실시예
약어 목록
ACN:
아세토니트릴
bimAb:
이중 특이적 단클론 항체
CDR:
상보성 결정 영역
EGR-CK:
EGR-클로로메틸케톤
LC-MS
:
액체 크로마토그래피-질량 분광분석
FACS:
형광-활성화 세포 분류
FIX:
응혈 인자 IX
FIXa:
응혈 인자 IXa
FX:
응혈 인자 X
FXa:
응혈 인자 Xa
HA:
A형 혈우병
HA-PPP:
HA-유도 인간 혈소판 부족 혈장
HA-PRP:
HA-유도 인간 혈소판 풍부 혈장
hFIXa:
인간 응혈 인자 IXa
ITC:
등온 적정형 열량측정
MACS:
자기-활성화 세포 분류
OA:
단일 아암
PCR:
중합효소 연쇄 반응
SPR:
표면 플라스몬 공명
ACE910에 대한 언급은 ACE910의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 갖는 항체를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
실시예 1: 항-FIX(a) 및 항-FX(a) 항체의 개발
다양한 항체 개발 방법을 사용해 본원에 개시된 바와 같은 FIX(a) 및 FX(a) 결합 항체를 식별하였다. 다양한 항체 세트를 생성하기 위해, 마우스와 토끼의 면역화를 수행하고 파지 디스플레이 및 아디맙(Adimab) 효모 항체 발현 플랫폼도 사용하였다.
아디맙 효모 항체 플랫폼
아디맙 플랫폼은 1010종의 다양한 완전한 인간 미처리 IgG1/카파 라이브러리를 포함하는 효모 항체 발현 시스템이다. 항체 선별 프로세스는 적용된 선별 기준을 실시간으로 모니터링할 수 있는 MACS 및 FACS 기반의 방법을 사용해 이루어졌다. 선별은 MACS 및 FACS에 기초하였으므로, 표지된 항원(예를 들어, 비오틴)이 필요하였다. 선별 캠페인은 비오틴-표지된 활성-부위가 억제된 hFIXa(FIXa-EGR-비오틴), 또는 hFIXa의 항체 매개 고정화를 사용하여 수행하였다. 바이오층 간섭계(Octet fortebio systems)를 사용하여 결합에 대한 히트(hit)를 평가하였다.
파지 디스플레이
사용한 항체 파지 디스플레이 플랫폼은 독점적인 완전한 인간 Fab 디스플레이 라이브러리이다. 라이브러리는 1010의 크기를 가지고 있으며, 경쇄뿐만 아니라 인간 말초 혈액 단핵 세포 유래의 중쇄 CDR3의 PCR 증폭으로 보완된 중쇄 CDR1 및 CDR2의 화학적 합성을 이용하는 조합적 접근법에 의해 구축되었다. 에피토프 다양성을 최대화하기 위해, 비오티닐화된 FIXa-EGR, FX, 활성-부위 억제된 FXa를 사용하는 패닝(panning), 또는 항-FIXa 항체를 사용하는 항원 포획을 포함하여 상이한 패닝 전략을 탐색하였다. 초기 히트는 파지 ELISA에 의해 식별하였다. 서열 분석 후, 고유한 히트를 클로닝하고, IgG1 항체로서 재조합적으로 발현시키고, SPR (Biacore) 또는 바이오층 간섭계(Octet fortebio systems)를 사용하여 순위를 매겼다.
생체 내 플랫폼
마우스 및 토끼를, 생체 내 플랫폼을 사용하여 항체를 생성하는 데 사용하였다. 항-FIX/FIXa 항체의 생성을 위해, 표준 프로토콜을 사용해 마우스 또는 토끼를 인간 FIXa, FIXa-EGR 또는 FIX로 면역화하였다. 표준 기술을 사용하여 마우스의 비장 세포를 골수종 세포와 융합시키고, 하이브리도마 상청액을 함유하는 생성된 항체를 ELISA를 사용하여 FIXa에 대한 결합에 대해 스크리닝하였다. FIXa 결합 토끼 B-세포를 무작위로 비오티닐화된 FIXa-EGR(스트렙타비딘 접합 형광단에 의해 검출함)에 결합하는 세포에 게이팅함으로써 FACS를 사용해 단일 세포 분류하였다. 분류된 토끼 B 세포는, ELISA에서 FIXa에 대해 스크리닝하기 전에, 비장 세포에서 유래된 조정 배지(conditioned medium) 및 영양 세포를 사용해 384w 플레이트에서 7일 동안 배양하였다. FIXa 결합 항체 히트를 발현하는 토끼 B-세포 및 마우스 하이브리도마 클론은 VH/VL 시퀀싱에 이어 (토끼 또는 하이브리도마 mAb를 위한) 재조합 발현에 사용하거나, mAb 생산(마우스 하이브리도마)을 위해 추가로 증식시켰다.
항-FX 항체를 생성하기 위해, 표준 프로토콜을 사용해 마우스와 토끼를 FX로 면역화하였다. 토끼 B 세포는 FACS 기반 단일 세포 분류에 의해, 및 무작위로 비오티닐화된 FX(스트렙타비딘 접합 형광단에 의해 검출함)를 사용하여 단리한 반면, 면역화된 마우스의 비장 세포는 표준 하이브리도마 발생에 사용하였다. B-세포 또는 마우스 하이브리도마 클론을 생산하는 생성된 항체를 ELISA 및 Octet fortebio 시스템을 사용하여 FX 결합에 대해 스크리닝하였다. 항체 히트를 발현하는 토끼 B-세포 및 마우스 하이브리도마 클론은 VH/VL 시퀀싱에 이어 (토끼 또는 하이브리도마 mAb를 위한) 재조합 발현에 사용하거나, mAb 생산(마우스 하이브리도마)을 위해 추가로 증식시켰다.
하이브리도마 유래 항체의 시퀀싱
하이브리도마를 생산하는 항-FIXa 및 항-FX 항체를 시퀀싱하고 표준 기술을 사용하여 HEK293 세포에서 발현시켰다. 발현된 항체는 Octet fortebio systems를 사용하여 항원 결합에 대해 평가하였다.
클론을 생산하는 항체로부터 총 RNA를 추출하고, DNA 서열을 암호화하는 가변 도메인(VH 및 VL)을 RT-PCR을 사용해 증폭시켰다. VH 및 VL 서열을 결정하여 pTT 기반의 포유동물 발현 벡터(Durocher 등의 문헌[(2002) Nucleic Acid Res. 30: E9 참조)에 삽입하거나 DNA 서열을 암호화하는 항체 불변 영역을 함유하는 pcDNA3.4 포유동물 발현 벡터(Invitrogen)에 삽입하였다. pTT/pcDNA3.4 mAb 발현 벡터의 경우, VH 및 VL DNA 서열을 인간 IgG1 또는 IgG4 S228P(CH1CH2CH3, 임의로 추가의 아미노산 치환 및 결실, 예를 들어, CH3 도메인에서의 치환 및 C-말단 리신의 결실과 함께)와 함께 또는 DNA 서열을 암호화하는 인간 CL 카파 불변 영역과 함께 각각 프레임 내에 삽입하였다. 상응하는 pTT/pcDNA3.4 Fab 발현 벡터의 경우, VH DNA 서열을, DNA 서열을 암호화하는 인간 IgG4 CH1과 함께 프레임 내 삽입하였다.
실시예 2: 항체 및 항체 Fab 단편의 재조합 발현
HEK293 현탁 세포(293Expi, Invitrogen)의 일시적 형질감염을 제조업체의 지침을 엄격하게 따라 사용하여 항체 및 항체 Fab 단편을 발현하였다. 293Expi 세포는 1% P/S(GIBCO 카탈로그 번호 15140-122)로 보충된 Expi293F 발현 배지(Invitrogen, 카탈로그 번호 A1435104)에서 3 내지 4일마다 전형적으로 계대배양하였다. Expifectamine을 사용하여 Expi293F 세포를 2.5 내지 3백만/mL의 세포 밀도로 형질감염시켰다. Expi293F 세포의 각 1 리터에 대해, 총 1 mg의 플라스미드 DNA(VH-CH1 (Fab의 경우) 또는 VH-CH1-CH2-CH3 (mAb의 경우) 및 LC 플라스미드 1:1 비율)를 50 mL Optimem(GIBCO, 카탈로그 번호 51985-026, 희석물 A)에 희석시키고 2.7 mL Expifectamine을 50 mL Optimem(희석물 B)에 희석하여 형질감염을 수행하였다. 공-감염물을 생산하는 Fab 및 mAb의 경우, VH-CH1 및 LC 플라스미드(Fab)와 VH-CH1-CH2-CH3 및 LC 플라스미드(mAb)를 각각 1:1 비율로 사용하였다. 희석물 A 및 B를 혼합하고 실온에서 10~20분 동안 배양하였다. 여기서부터, 형질감염 혼합물을 Expi293F 세포에 첨가하고, 세포를 37℃의 습윤된 인큐베이터 내에서 궤도 회전(85~125 rpm)시키면서 배양하였다. 형질감염 후 1일차에, 형질감염 세포를 5 ml의 ExpiFectamine 293 Transfection Enhancer 1 및 50 ml의 ExpiFectamine 293 Transfection Enhancer 2로 보충하였다. 세포 배양 상청액은 통상적으로 형질감염 후 4~5일차에 원심분리 후 여과에 의해 수확하였다.
실시예 3; Fab 및 항체 정제 및 특성 분석
모든 정제 단계는 4°C에서 수행하였다. 실험실 규모 정제를 위해, Milli-Q 수를 사용해 완충액을 제조하였다. SE-HPLC 분석에 사용된 HPLC 시스템은 Aglient 1100이었다. QC를 위해 응집 및 LC/MS를 평가하였다.
1Х PBS(10 mM Na2HPO4, 1.8 mM KH2PO4, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl), pH 7.4 중의 결합 완충액을 사용해 HiTrap 단백질 G HP 친화도 크로마토그래피로 Fab의 포획을 수행하였다. 0.1 M 글리신, pH 2.8로 1단계 용리를 수행하였다. 최종 생성물을 52 mL GE Hiprep 16 탈염 컬럼을 통해 pH 7.4의 제형 완충액(25 mM HEPES, 150 mM NaCl)으로 탈염시키고, 원심분리 울트라필터(30 KD C.O.)에 의해 농축시켜 -80℃에서 보관하였다.
정제된 Fab의 품질을 평가하기 위해, SDS-PAGE 및 고성능 크기 배제 크로마토그래피(SE-HPLC) 분석을 수행하였다. 품질 표준(예: SE-HPLC에 의한 <95% 단량체)을 충족시키지 못한 회분(batch)들을 크기-배제 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. Fab 단백질의 동일성을 식별하기 위해 LC/MS를 수행하였다. 모든 Fab의 분자량(MW)은 중쇄 및 경쇄의 이론적인 MW와 각각 일치하는 것으로 나타났다.
항체 정제 및 특성 분석
항체의 정제는 단백질 A MabSelect SuRe 수지(GE Healthcare, 카탈로그 번호 17-5438-01)를 사용하여 친화도 크로마토그래피에 의해 수행하였다. 소규모 항체 생산의 경우, 96 웰 플레이트에서 단백질 A 기반 정제를 수행한 반면, 더 큰 규모 생산의 경우, AktaExplorer 크로마토그래피 시스템(GE Healthcare, 카탈로그 번호 18-1112-41)을 사용하였다. 친화도 정제 단계에 사용된 완충액 시스템은 1) 20 mM의 인산나트륨(pH 7.2), 150 mM의 염화나트륨으로 이루어진 평형 완충액 및 2) 10 mM의 포름산(pH 3.5)으로 이루어진 용리 완충액 및 3) 0.4 M의 인산나트륨(pH 9.0)으로 이루어진 pH 조절 완충액이었다. 세포 상청액을 사전 평형화된 MabSelect SuRe 칼럼에 임의의 조절 없이 직접 적용하였다. 칼럼을 대략 10 칼럼 부피의 평형 완충액으로 세척하고, 항체를 약 2~5 칼럼 부피의 용리 완충액 중에서 등용매 방식으로(isocratically) 용리하였다. 풀링된(pooled) 분획의 pH는 용리 직후에 기술된 pH 조절 완충액을 사용하여 중성으로 조절하였다.
정제된 항체는 SDS-PAGE/쿠마시, 크기 배제 고압 액체 크로마토그래피(SE-HPLC) 및 액체-크로마토그래피 질량 분광분석(LC-MS) 분석과 같은 상이한 방법들을 사용하여 그 특성을 분석하였다. SDS-PAGE/쿠마시 분석은 NuPage 4~12% 비스-트리스 겔(Invitrogen, 카탈로그 번호 NP0321BOX)을 사용하여 수행하였다. 여기서, 모든 항체는 예상대로의 경쇄 및 중쇄 성분을 나타냈다. 무손상 분자 질량의 결정은 Agilent 6210 장비 상의 액체 크로마토그래피 전기 분무 이온화 체공시간 질량 분광분석법(Liquid Chromatography Electrospray Ionisation Time-of-Flight Mass Spectrometry method) 장비와 탈염 칼럼(desalting column) MassPREP(Waters, 카탈로그 번호 USRM10008656)를 사용해 수행하였다. 사용된 완충액 시스템은 LC-MS 등급 H2O 중의 0.1% 포름산으로 이루어진 평형 완충액 및 LC-MS 등급 ACN 중의 0.1% 포름산으로 이루어진 용리 완충액이었다. 분석은 N-글리코시다아제 F(Roche Diagnostics, 카탈로그 번호 11365177001) 및 환원제(메르캅토에탄올 또는 DTT)를 사용하여 수행하였다. 모든 항체는 예상대로 서열 및 하나의 중쇄 N-글리칸에 따른 온전한 분자 질량을 나타냈다. 순도는 SE-HPLC에 기초하여 결정하였다. 최종 단백질 순도는, Agilent LC 1100/1200 시스템 상의 SE-HPLC 방법 장비에 기초하여, BIOSep-SEC-S3000 300x7.8mm 칼럼(Phenomenex, 카탈로그 번호 00H-2146-K0), 및 200 mM 인산나트륨(pH 6.9), 300 mM 염화칼슘 및 10% 이소프로판올로 구성된 런닝 완충액을 사용해 분석하였다. 검출을 위해 UV280 및 형광(Ex 280 nm/Em 354 nm) 검출기를 사용하였다. 항체는 항체의 크기를 반영하는 보유 시간에 단일 대칭 피크로서 용리되었다. 순도 추정치는 상이한 항체에 대해 모두 95~99% 사이에 있었다. 최종 단백질 농도를 측정하기 위해, NanoDrop 분광 광도계(Thermo Scientific)를 각각의 항체에 대한 특이적 소광 계수와 함께 사용하였다.
실시예 4: 시험관 내 조립에 의해 제조된 이중 특이적 항체
이중 특이적 항체는, 이중 특이적 인간 IgG1 항체에 대해 기술된 Duobody® 방법(Genmab)(Labrijn 등의 문헌[PNAS 2013, vol. 110, pp. 5145-5150] 참조)에 의해, 및 이중 특이적 인간 IgG4에 대해 약간 변형된 변이체를 사용하는 제1 및 제2 항체의 시험관 내 조립에 의해 생성되며, 이들에 대해서는 다음에 상술된다.
IgG1의 경우, 제1 항체의 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1 K409R(항-FIX/FIXa)이고, 제2 항체의 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1 F405L(항-FX/FXa)이다. IgG1은 앞서 언급한 바와 같이, 작동자 기능이 감소된 IgG1 변이체일 수 있다.
인간 IgG4의 경우, 제1 항체의 중쇄 불변 영역은 IgG4 S228P(항-FIX/FIXa)이고, 제2 항체의 중쇄 불변 영역은 IgG4 S228P F405L+R409K(항-FX)이다. 2개의 부모 항체는 실시예 1~3에서 기술된 바와 같이 생산된다. Fab 아암 교환 반응은 75 mM 2-메르캅토에틸아민(2-MEA)을 사용하여 환원 조건 하의 HEPES 완충액 (pH 7.4)에서 수행되고, 30℃에서 4시간 동안 배양된다.
실시예 5: 1가 (단일 아암) 항체의 제조
FXa 생성 검정(실시예 12)과 특정 SPR 기반 실험(실시예 10 및 11)에서와 같이 종래의 단일 특이적 항체 및 2가 항체와 연관된 임의의 잠재적인 친화성 효과(avidity effect)를 피하기 위해, Martens 등에 의해 기술된 바와 같이, 1가 단일 아암(OA) 항체 포맷을 사용하였으며, (Martens 등의 문헌[A Novel One-Armed Anti-c-Met Antibody Inhibits Glioblastoma Growth In vivo. Clin. Cancer Res. 12, 6144-6152 (2006)] 참조), 이 경우 전체 중쇄, 절단된 중쇄(Fab 영역이 결여됨), 및 경쇄가 공동으로 발현된다. Martens 등의 문헌에 기술된 3개 사슬의 공동 발현 대신, 본 발명의 1가 항체는 이중 특이적 항체에 대해 기술된 바와 같은 Duobody® 원리를 사용하여 제조하였다(실시예 4). 따라서, 1가 항체는 전체 단일 특이적 및 2가 항체 및 절단된 중쇄 이량체(Fab 영역을 제거함으로써 전체 항체로부터 공식적으로 유래됨)를 혼합하고, 실시예 4에 기술된 것과 동일한 실험 조건 하에서 사슬이 교환되도록 함으로써 제조하였다. 1가 항체의 형성에는, 항체 및 절단된 중쇄 이량체가 이종 이량체화를 촉진하는 적절한 상보적 돌연변이를 보유하는 것, 즉 실시예 4에 기술된 바와 같이 인간 IgG1의 경우 F405L/K409R를 보유하고 인간 IgG4의 경우 F405L+R409K/야생형을 보유하는 것을 필요로 한다.
IgG1 아형의 1가 항체의 경우, 중쇄의 절단은 N-말단으로부터 Cys 220과 상부 힌지 Cys 226(EU 넘버링) 사이의 위치까지일 수 있다. 절단된 인간 IgG1 중쇄의 구체적인 예는 잔기 1-220이 절단된 것이다.
인간 IgG4 아형의 1가 항체의 경우, 중쇄의 절단 부위는 N-말단으로부터 Cys 200과 상부 힌지 Cys 226(EU 넘버링) 사이의 위치까지일 수 있다. 절단된 인간 IgG4 중쇄의 구체적인 예는 잔기 1-214가 절단된 것이다.
실시예 6: 이중 특이적 항체 (성분) ID 및 서열번호의 개요
| 이중 특이적 항체 성분 및 상응하는 VH/VL 서열번호의 개요 | ||||
| 성분 항-FIX 항체 | 성분 항-FX 항체 | |||
| BimAb ID | ID | # VH|VL | ID | # VH|VL |
| bimAb05-0745 | mAb01-9994 | 67|71 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-0746 | mAb01-9978 | 43|47 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-1229 | mAb01-9016 | 3|7 | mAb01-6723 | 459|463 |
| bimAb05-2112 | mAb01-9994 | 67|71 | mAb01-9772 | 483|487 |
| bimAb05-2113 | mAb01-9933 | 35|39 | mAb01-9772 | 483|487 |
| bimAb05-2114 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb01-9772 | 483|487 |
| bimAb05-2115 | mAb01-9978 | 43|47 | mAb01-9772 | 483|487 |
| bimAb05-2375 | mAb01-9016 | 3|7 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-2379 | mAb01-9016 | 3|7 | mAb01-8913 | 475|479 |
| bimAb05-2532 | mAb01-9373 | 11|15 | mAb01-6723 | 459|463 |
| bimAb05-3279 | mAb01-9933 | 35|39 | mAb01-6723 | 459|463 |
| bimAb05-3409 | mAb01-9978 | 43|47 | mAb01-6723 | 459|463 |
| bimAb05-3416 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb01-6723 | 459|463 |
| bimAb05-3755 | mAb01-9994 | 67|71 | mAb01-6723 | 459|463 |
| bimAb05-3761 | mAb01-9933 | 35|39 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-3769 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-3770 | mAb01-9986 | 59|63 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-3862 | mAb01-9696 | 19|23 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-3863 | mAb01-9697 | 27|31 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-3880 | mAb11-0047 | 75|79 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-3886 | mAb11-0049 | 83|87 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-3955 | mAb11-0107 | 91|95 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4100 | mAb11-0149 | 99|103 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4114 | mAb11-0160 | 107|111 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4121 | mAb11-0164 | 115|119 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4220 | mAb11-0962 | 211|215 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4226 | mAb11-0965 | 219|223 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4283 | mAb11-1021 | 227|231 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4289 | mAb11-1024 | 235|239 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4292 | mAb11-1033 | 251|255 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4293 | mAb11-1030 | 243|247 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4387 | mAb11-1039 | 259|263 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4392 | mAb11-1042 | 267|271 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4419 | mAb11-0174 | 123|127 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4422 | mAb11-1073 | 275|279 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4428 | mAb11-1076 | 283|287 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4443 | mAb11-1094 | 299|303 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4444 | mAb11-1091 | 291|295 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4601 | mAb11-0937 | 187|191 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4604 | mAb11-0923 | 139|143 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4608 | mAb11-0939 | 203|207 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4611 | mAb11-0935 | 179|183 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4612 | mAb11-0938 | 195|199 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4613 | mAb11-0933 | 171|175 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4615 | mAb11-0932 | 163|167 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4617 | mAb11-0929 | 147|151 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4618 | mAb11-0931 | 155|159 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4684 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1114 | 499|503 |
| bimAb05-4685 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1115 | 507|511 |
| bimAb05-4686 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1116 | 515|519 |
| bimAb05-4687 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1117 | 523|527 |
| bimAb05-4688 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1118 | 531|535 |
| bimAb05-4689 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1119 | 539|543 |
| bimAb05-4690 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1121 | 555|559 |
| bimAb05-4692 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1122 | 563|567 |
| bimAb05-4693 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1123 | 571|575 |
| bimAb05-4694 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1124 | 579|583 |
| bimAb05-4695 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb01-9778 | 491|495 |
| bimAb05-4696 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1125 | 587|591 |
| bimAb05-4697 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1127 | 595|599 |
| bimAb05-4698 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1128 | 603|607 |
| bimAb05-4699 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1129 | 611|615 |
| bimAb05-4700 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1130 | 619|623 |
| bimAb05-4701 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1131 | 627|631 |
| bimAb05-4702 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1132 | 635|639 |
| bimAb05-4703 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1133 | 643|647 |
| bimAb05-4704 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1416 | 651|655 |
| bimAb05-4705 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1417 | 659|663 |
| bimAb05-4706 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1418 | 667|671 |
| bimAb05-4707 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1419 | 675|679 |
| bimAb05-4708 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1420 | 683|687 |
| bimAb05-4709 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1421 | 691|695 |
| bimAb05-4710 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1422 | 699|703 |
| bimAb05-4788 | mAb11-1233 | 307|311 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4884 | mAb11-1254 | 315|319 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4895 | mAb11-1262 | 339|343 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4896 | mAb11-1259 | 323|327 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4898 | mAb11-1260 | 331|335 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4903 | mAb11-1268 | 355|359 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4906 | mAb11-1266 | 347|351 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4910 | mAb11-1273 | 363|367 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4914 | mAb11-1275 | 371|375 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4915 | mAb11-1276 | 379|383 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4919 | mAb11-1278 | 387|391 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4920 | mAb11-1282 | 403|407 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4921 | mAb11-1279 | 395|399 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4924 | mAb11-1288 | 419|423 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4927 | mAb11-1286 | 411|415 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-5092 | mAb11-1344 | 427|431 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-5095 | mAb11-0723 | 131|135 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-5204 | mAb11-1358 | 435|439 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-5205 | mAb11-1360 | 443|447 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-5240 | mAb11-1389 | 451|455 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-5339 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1440 | 771|775 |
| bimAb05-5340 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1431 | 707|711 |
| bimAb05-5341 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1441 | 779|783 |
| bimAb05-5342 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1439 | 763|767 |
| bimAb05-5343 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1442 | 787|791 |
| bimAb05-5344 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1443 | 795|799 |
| bimAb05-5345 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1446 | 819|823 |
| bimAb05-5346 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1444 | 803|807 |
| bimAb05-5347 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1447 | 827|831 |
| bimAb05-5348 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1445 | 811|815 |
| bimAb05-5349 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1448 | 835|839 |
| bimAb05-5350 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1432 | 715|719 |
| bimAb05-5351 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1449 | 843|847 |
| bimAb05-5352 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1450 | 851|855 |
| bimAb05-5353 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1453 | 875|879 |
| bimAb05-5354 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1451 | 859|863 |
| bimAb05-5355 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1454 | 883|887 |
| bimAb05-5356 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1452 | 867|871 |
| bimAb05-5357 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1455 | 891|895 |
| bimAb05-5358 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1433 | 723|727 |
| bimAb05-5359 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1456 | 899|903 |
| bimAb05-5361 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1459 | 923|927 |
| bimAb05-5362 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1457 | 907|911 |
| bimAb05-5363 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1434 | 731|735 |
| bimAb05-5364 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1458 | 915|919 |
| bimAb05-5365 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1460 | 931|935 |
| bimAb05-5366 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1461 | 939|943 |
| bimAb05-5367 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1465 | 963|967 |
| bimAb05-5369 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1466 | 971|975 |
| bimAb05-5370 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1463 | 947|951 |
| bimAb05-5371 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1435 | 739|743 |
| bimAb05-5372 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1464 | 955|959 |
| bimAb05-5373 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1467 | 979|983 |
| bimAb05-5374 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1468 | 987|991 |
| bimAb05-5375 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1472 | 1011|1015 |
| bimAb05-5377 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1473 | 1019|1023 |
| bimAb05-5378 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1470 | 995|999 |
| bimAb05-5379 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1436 | 747|751 |
| bimAb05-5380 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1471 | 1003|1007 |
| bimAb05-5381 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1474 | 1027|1031 |
| bimAb05-5383 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1477 | 1051|1055 |
| bimAb05-5384 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1475 | 1035|1039 |
| bimAb05-5385 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1478 | 1059|1063 |
| bimAb05-5386 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1476 | 1043|1047 |
| bimAb05-5387 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1479 | 1067|1071 |
| bimAb05-5388 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1480 | 1075|1079 |
| bimAb05-5389 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1483 | 1099|1103 |
| bimAb05-5390 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1437 | 755|759 |
| bimAb05-5391 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1484 | 1107|1111 |
| bimAb05-5392 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1481 | 1083|1087 |
| bimAb05-5393 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1485 | 1115|1119 |
| bimAb05-5394 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1482 | 1091|1095 |
| bimAb05-5395 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1486 | 1123|1127 |
| bimAb05-5396 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1487 | 1131|1135 |
| bimAb05-5397 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1490 | 1155|1159 |
| bimAb05-5399 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1491 | 1163|1167 |
| bimAb05-5400 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1488 | 1139|1143 |
| bimAb05-5401 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1492 | 1171|1175 |
| bimAb05-5402 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1489 | 1147|1151 |
| bimAb05-5403 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1493 | 1179|1183 |
| bimAb05-5406 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1494 | 1187|1191 |
| bimAb05-5413 | mAb01-9985 | 51|55 | mAb11-1120 | 547|551 |
| bimAb05-4271 | mAb11-0173 | 1202|1206 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-4756 | mAb11-1204 | 1210|1214 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-0396 | mAb11-1495 | 1218|1222 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-0417 | mAb11-1501 | 1226|1230 | mAb01-8174 | 467|471 |
| bimAb05-0438 | mAb11-1502 | 1234|1238 | mAb01-8174 | 467|471 |
| 항-FIX(a) 항체 VH, VL 및 CDR 서열의 개요 | |||||||||
| VH/VL | CDR1 | CDR2 | CDR3 | ||||||
| mAb ID | 도메인 | 서열 | # | 서열 | # | 서열 | # | 서열 | # |
| mAb01-9016 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASGFTFDDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWRGDIGGYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQLNSLRAEDTALYYCVKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 3 | DYAMH | 4 | GISWRGDIGGYVDSVKG | 5 | SYGSGSFYNAFDS | 6 |
| mAb01-9016 | VL | DIQMTQSPSTLSASAGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKFLIYKASRLERGVPSRFSGSGSGTEFSLTISSLQPDDFATYYCLEYSSYIRTFGQGTKVEIK | 7 | RASQSISSWLA | 8 | KASRLER | 9 | LEYSSYIRT | 10 |
| mAb01-9373 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASGFTFHDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWRGDIIGYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQLNSLRAEDTALYYCVKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 11 | DYAMH | 12 | GISWRGDIIGYVDSVKG | 13 | SYGSGSFYNAFDS | 14 |
| mAb01-9373 | VL | DIQMTQSPSTLSASAGDEVTITCRASKSISSWLAWYQQKPGKAPRFLIYKASRLDRGTPSRFSGSGSGTEFTLTISHLQPDDFATYYCLEYSSYIRTFGQGTKVEIK | 15 | RASKSISSWLA | 16 | KASRLDR | 17 | LEYSSYIRT | 18 |
| mAb01-9696 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASGFTFDDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWRGDIGGYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQLNSLRAEDTALYYCVKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 19 | DYAMH | 20 | GISWRGDIGGYVDSVKG | 21 | SYGSGSFYNAFDS | 22 |
| mAb01-9696 | VL | DIQMTQSPSTLSASAGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKFLIYKASRLDRGTPSRFSGSGSGTEFSLTISSLQPDDFATYYCLEYSSYIRTFGQGTKVEIK | 23 | RASQSISSWLA | 24 | KASRLDR | 25 | LEYSSYIRT | 26 |
| mAb01-9697 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASGFTFDDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWRGDIGGYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQLNSLRAEDTALYYCVKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 27 | DYAMH | 28 | GISWRGDIGGYVDSVKG | 29 | SYGSGSFYNAFDS | 30 |
| mAb01-9697 | VL | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKFLIYKASRLERGTPSRFSGSGSGTEFSLTISSLQPDDFATYYCLEYSSYIRTFGQGTKVEIK | 31 | RASQSISSWLA | 32 | KASRLER | 33 | LEYSSYIRT | 34 |
| mAb01-9933 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASGFTFDDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWKGDIGGYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQLNSLRAEDTALYYCAKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 35 | DYAMH | 36 | GISWKGDIGGYVDSVKG | 37 | SYGSGSFYNAFDS | 38 |
| mAb01-9933 | VL | DIQMTQSPSTLSASAGDEVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASKLDRGVPSRFSGSGSGTEFSLTISDLQPDDFATYYCLEYSSYIRTFGQGTKVEIK | 39 | RASQSISSWLA | 40 | KASKLDR | 41 | LEYSSYIRT | 42 |
| mAb01-9978 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFHDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWKGDIGGYVDSVKGRFTISRDNEKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCVKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 43 | DYAMH | 44 | GISWKGDIGGYVDSVKG | 45 | SYGSGSFYNAFDS | 46 |
| mAb01-9978 | VL | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASRLERGTPSRFSGSGSGTEFSLTISSLQPDDFATYYCLEYSSYIRTFGQGTKVEIK | 47 | RASQSISSWLA | 48 | KASRLER | 49 | LEYSSYIRT | 50 |
| mAb01-9985 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFHDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWRGDIGGYVKSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCVKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 51 | DYAMH | 52 | GISWRGDIGGYVKSVKG | 53 | SYGSGSFYNAFDS | 54 |
| mAb01-9985 | VL | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKFLIYKASKLERGTPSRFSGSGSGTEFSLTISSLQPDDFATYYCLEYSSYIRTFGQGTKVEIK | 55 | RASQSISSWLA | 56 | KASKLER | 57 | LEYSSYIRT | 58 |
| mAb01-9986 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFHDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWRGDIGGYVKSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCVKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 59 | DYAMH | 60 | GISWRGDIGGYVKSVKG | 61 | SYGSGSFYNAFDS | 62 |
| mAb01-9986 | VL | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKFLIYKASRLERGTPSRFSGSGSGTEFSLTISSLQPDDFATYYCLEYSSYIRTFGQGTKVEIK | 63 | RASQSISSWLA | 64 | KASRLER | 65 | LEYSSYIRT | 66 |
| mAb01-9994 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFHDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWKGDIGGYVDSVKGRFTISRDNEKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCVKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 67 | DYAMH | 68 | GISWKGDIGGYVDSVKG | 69 | SYGSGSFYNAFDS | 70 |
| mAb01-9994 | VL | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKFLIYKASRLDRGTPSRFSGSGSGTEFSLTISSLQPDDFATYYCLEYSSYIRTFGQGTKVEIK | 71 | RASQSISSWLA | 72 | KASRLDR | 73 | LEYSSYIRT | 74 |
| mAb11-0047 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFHDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWRGDIKGYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQLNSLRAEDTALYYCAKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 75 | DYAMH | 76 | GISWRGDIKGYVDSVKG | 77 | SYGSGSFYNAFDS | 78 |
| mAb11-0047 | VL | DIQMTQSPSTLSASAGDRVTITCRASKSISSWLAWYQQKPGKAPKFLIYKASRLDRGTPQRFSGSGSGTEFSLTISSLQPDDFATYYCLEYSSYIRTFGQGTKVEIK | 79 | RASKSISSWLA | 80 | KASRLDR | 81 | LEYSSYIRT | 82 |
| mAb11-0049 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFHDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWRGDIKGYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQLNSLRAEDTALYYCAKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 83 | DYAMH | 84 | GISWRGDIKGYVDSVKG | 85 | SYGSGSFYNAFDS | 86 |
| mAb11-0049 | VL | DIQMTQSPSTLSASAGDRVTISCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASRLDRGTPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCLEYNSYIRTFGQGTKVEIK | 87 | RASQSISSWLA | 88 | KASRLDR | 89 | LEYNSYIRT | 90 |
| mAb11-0107 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASGFTFHDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWRGDIGGYVKSVKGRFTISRDNAKNSLYLQLNSLRAEDTALYYCVKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 91 | DYAMH | 92 | GISWRGDIGGYVKSVKG | 93 | SYGSGSFYNAFDS | 94 |
| mAb11-0107 | VL | DIQMTQSPSTLSASVGDEVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKFLIYKAQRLDRGTPQRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCLEYSSYIRTFGQGTKVEIK | 95 | RASQSISSWLA | 96 | KAQRLDR | 97 | LEYSSYIRT | 98 |
| mAb11-0149 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWKGDIGGYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCVKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 99 | DYAMH | 100 | GISWKGDIGGYVDSVKG | 101 | SYGSGSFYNAFDS | 102 |
| mAb11-0149 | VL | DIQMTQSPSTLSASAGDEVTITCRASQSIKSWLAWYQQKPGKAPKFLIYKASRLDRGTPQRFSGSGSGTEFSLTISRLQPDDFATYYCLEYSSYIRTFGQGTKVEIK | 103 | RASQSIKSWLA | 104 | KASRLDR | 105 | LEYSSYIRT | 106 |
| mAb11-0160 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASGFRFDDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWKGDIGGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQLNSLRAEDTALYYCVKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 107 | DYAMH | 108 | GISWKGDIGGYADSVKG | 109 | SYGSGSFYNAFDS | 110 |
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| mAb11-1279 | VL | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKFLIYKASRLDRGTPSRFSGSGSGTEFSLTISSLQPDDFATYYCLEYKSYIRTFGQGTKVEIK | 399 | RASQSISSWLA | 400 | KASRLDR | 401 | LEYKSYIRT | 402 |
| mAb11-1282 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFHDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWKGDIGGYVDSVKGRFTISRDNEKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCVKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 403 | DYAMH | 404 | GISWKGDIGGYVDSVKG | 405 | SYGSGSFYNAFDS | 406 |
| mAb11-1282 | VL | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKFLIYKASRLDRGTPSRFSGSGSGTEFSLTISSLQPDDFATYYCLEYSSWIRTFGQGTKVEIK | 407 | RASQSISSWLA | 408 | KASRLDR | 409 | LEYSSWIRT | 410 |
| mAb11-1286 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFHDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWKGDIGGYVDSVKGRFTISRDNEKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCVKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 411 | DYAMH | 412 | GISWKGDIGGYVDSVKG | 413 | SYGSGSFYNAFDS | 414 |
| mAb11-1286 | VL | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKFLIYKASRLDRGTPSRFSGSGSGTEFSLTIYDLQPDDFATYYCLEYRSYIRTFGQGTKVEIK | 415 | RASQSISSWLA | 416 | KASRLDR | 417 | LEYRSYIRT | 418 |
| mAb11-1288 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFHDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWKGDIGGYVDSVKGRFTISRDNEKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCVKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 419 | DYAMH | 420 | GISWKGDIGGYVDSVKG | 421 | SYGSGSFYNAFDS | 422 |
| mAb11-1288 | VL | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKFLIYKASRLDRGTPQRFSGSGSGTEFSLTIYSLQPDDFATYYCLEYNSYIRTFGQGTKVEIK | 423 | RASQSISSWLA | 424 | KASRLDR | 425 | LEYNSYIRT | 426 |
| mAb11-1344 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASGFTFDDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWKGDIGGYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQLNSLRAEDTALYYCAKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 427 | DYAMH | 428 | GISWKGDIGGYVDSVKG | 429 | SYGSGSFYNAFDS | 430 |
| mAb11-1344 | VL | DIQMTQSPSTLSASAGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKFLIYKASKLDRGTPSRFSGSGSGTEFSLTISSLQPDDFATYYCLEYSSYIRTFGQGTKVEIK | 431 | RASQSISSWLA | 432 | KASKLDR | 433 | LEYSSYIRT | 434 |
| mAb11-1358 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASGFTFDDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWRGDIGGYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQLNSLRAEDTALYYCVKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 435 | DYAMH | 436 | GISWRGDIGGYVDSVKG | 437 | SYGSGSFYNAFDS | 438 |
| mAb11-1358 | VL | DIQMTQSPSTLSASAGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKFLIYKASKLDRGTPSRFSGSGSGTEFSLTISSLQPDDFATYYCLEYSSYIRTFGQGTKVEIK | 439 | RASQSISSWLA | 440 | KASKLDR | 441 | LEYSSYIRT | 442 |
| mAb11-1360 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASGFTFDDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWRGDIGGYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQLNSLRAEDTALYYCVKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 443 | DYAMH | 444 | GISWRGDIGGYVDSVKG | 445 | SYGSGSFYNAFDS | 446 |
| mAb11-1360 | VL | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASRLERGTPSRFSGSGSGTEFSLTISSLQPDDFATYYCLEYSSYIRTFGQGTKVEIK | 447 | RASQSISSWLA | 448 | KASRLER | 449 | LEYSSYIRT | 450 |
| mAb11-1389 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASGFTFHDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWKGDIGGYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 451 | DYAMH | 452 | GISWKGDIGGYVDSVKG | 453 | SYGSGSFYNAFDS | 454 |
| mAb11-1389 | VL | DIQMTQSPSTLSASAGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKFLIYKASRLDRGTPSRFSGSGSGTEFSLTISSLQPDDFATYYCLEYSSYIRTFGQGTKVEIK | 455 | RASQSISSWLA | 456 | KASRLDR | 457 | LEYSSYIRT | 458 |
| mAb11-0173 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFHDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWKGDIGGYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 1202 | DYAMH | 1203 | GISWKGDIGGYVDSVKG | 1204 | SYGSGSFYNAFDS | 1205 |
| mAb11-0173 | VL | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKFLIYKASKLDRGTPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCLEYSSYIRTFGQGTKVEIK | 1206 | RASQSISSWLA | 1207 | KASKLDR | 1208 | LEYSSYIRT | 1209 |
| mAb11-1204 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFHDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWRGDIGGYVKSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCVKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 1210 | DYAMH | 1211 | GISWRGDIGGYVKSVKG | 1212 | SYGSGSFYNAFDS | 1213 |
| mAb11-1204 | VL | DIQMTQSPSTLSASVGDEVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKFLIYKASKLERGTPSRFSGSGSGTEFSLTISSLQPDDFATYYCLEYSSYIRTFGQGTKVEIK | 1214 | RASQSISSWLA | 1215 | KASKLER | 1216 | LEYSSYIRT | 1217 |
| mAb11-1495 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFHDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWRGDIGGYAKSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCVKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 1218 | DYAMH | 1219 | GISWRGDIGGYAKSVKG | 1220 | SYGSGSFYNAFDS | 1221 |
| mAb11-1495 | VL | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKFLIYKASKLDRGTPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCLEYSSYIRTFGQGTKVEIK | 1222 | RASQSISSWLA | 1223 | KASKLDR | 1224 | LEYSSYIRT | 1225 |
| mAb11-1501 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWRGDIGGYVKSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCVKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 1226 | DYAMH | 1227 | GISWRGDIGGYVKSVKG | 1228 | SYGSGSFYNAFDS | 1229 |
| mAb11-1501 | VL | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKFLIYKASKLDRGTPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCLEYSSYIRTFGQGTKVEIK | 1230 | RASQSISSWLA | 1231 | KASKLDR | 1232 | LEYSSYIRT | 1233 |
| mAb11-1502 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWRGDIGGYVKSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCVKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 1234 | DYAMH | 1235 | GISWRGDIGGYVKSVKG | 1236 | SYGSGSFYNAFDS | 1237 |
| mAb11-1502 | VL | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASKLDRGTPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCLEYSSYIRTFGQGTKVEIK | 1238 | RASQSISSWLA | 1239 | KASKLDR | 1240 | LEYSSYIRT | 1241 |
| mAb11-1499 | VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFHDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWRGDIGGYVKSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCVKSYGSGSFYNAFDSWGQGTLVTVSS | 1242 | DYAMH | 1243 | GISWRGDIGGYVKSVKG | 1244 | SYGSGSFYNAFDS | 1245 |
| mAb11-1499 | VL | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKFLIYKASKLDRGTPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCLEYSSYIRTFGQGTKVEIK | 1246 | RASQSISSWLA | 1247 | KASKLDR | 1248 | LEYSSYIRT | 1249 |
| 항-FX 항체 VH, VL 및 CDR 서열의 개요 | |||||||||
| VH/VL | CDR1 | CDR2 | CDR3 | ||||||
| mAb ID | 도메인 | 서열 | # | 서열 | # | 서열 | # | 서열 | # |
| mAb01-6723 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFTTSWIVWVRQMPGKGLEWMGMIDPSDSFTSYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARLHYYHSEEFDVWGQGTLVTVSS | 459 | TSWIV | 460 | MIDPSDSFTSYSPSFQG | 461 | LHYYHSEEFDV | 462 |
| mAb01-6723 | VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRARGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQFGSSRLFTFGQGTKLEIK | 463 | RASQSVSSSYLA | 464 | GASSRAR | 465 | QQFGSSRLFT. | 466 |
| mAb01-8174 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFSTSWIVWVRQMPGKGLEWMGMIDPSDSFTSYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARLHYYNSEEFDVWGQGTLVTVSS | 467 | TSWIV | 468 | MIDPSDSFTSYSPSFQG | 469 | LHYYNSEEFDV | 470 |
| mAb01-8174 | VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGQSSRTRGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQFGDSQLFTFGQGTKLEIK | 471 | RASQSVSSSYLA | 472 | GQSSRTR | 473 | QQFGDSQLFT. | 474 |
| mAb01-8913 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFSTSWIVWVRQMPGKGLEWMGMIDPSDSFTSYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARLHYYNSEEFDVWGQGTLVTVSS | 475 | TSWIV | 476 | MIDPSDSFTSYSPSFQG | 477 | LHYYNSEEFDV | 478 |
| mAb01-8913 | VL | EIVLTQSPGTLSLSAGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRARGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQFGSSRLFTFGQGTKLEIK | 479 | RASQSVSSSYLA | 480 | GASSRAR | 481 | QQFGSSRLFT. | 482 |
| mAb01-9772 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFSTSWISWVRQMPGKGLEWMGMIDPSDSYTSYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARLHYYNSEEFDVWGQGTMVTVSS | 483 | TSWIS | 484 | MIDPSDSYTSYSPSFQG | 485 | LHYYNSEEFDV | 486 |
| mAb01-9772 | VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGQSSRTRGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGDSQLFTFGQGTKLEIK | 487 | RASQSVSSSYLA | 488 | GQSSRTR | 489 | QQYGDSQLFT. | 490 |
| mAb01-9778 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFSTSWISWVRQMPGKGLEWMGMIDPSDSFTSYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARLHYYNSEEFDVWGQGTLVTVSS | 491 | TSWIS | 492 | MIDPSDSFTSYSPSFQG | 493 | LHYYNSEEFDV | 494 |
| mAb01-9778 | VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGQSSRTRGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGDSQLFTFGQGTKLEIK | 495 | RASQSVSSSYLA | 496 | GQSSRTR | 497 | QQYGDSQLFT. | 498 |
| mAb11-1114 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFSTSWISWVRQMPGKGLEWMGMIDPSDSYTSYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARLHYYNSEEFDVWGQGTMVTVSS | 499 | TSWIS | 500 | MIDPSDSYTSYSPSFQG | 501 | LHYYNSEEFDV | 502 |
| mAb11-1114 | VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGQSSRTRGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQFGDSQLFTFGQGTKLEIK | 503 | RASQSVSSSYLA | 504 | GQSSRTR | 505 | QQFGDSQLFT. | 506 |
| mAb11-1115 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFTTSWISWVRQMPGKGLEWMGMIDPSDSFTSYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARLHYYHSEEFDVWGQGTMVTVSS | 507 | TSWIS | 508 | MIDPSDSFTSYSPSFQG | 509 | LHYYHSEEFDV | 510 |
| mAb11-1115 | VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGQSSRTRGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQFGDSQLFTFGQGTKLEIK | 511 | RASQSVSSSYLA | 512 | GQSSRTR | 513 | QQFGDSQLFT | 514 |
| mAb11-1116 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFTTSWISWVRQMPGKGLEWMGMIDPSDSYTSYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARLHYYHSEEFDVWGQGTLVTVSS | 515 | TSWIS | 516 | MIDPSDSYTSYSPSFQG | 517 | LHYYHSEEFDV | 518 |
| mAb11-1116 | VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGQSSRTRGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQFGDSQLFTFGQGTKLEIK | 519 | RASQSVSSSYLA | 520 | GQSSRTR | 521 | QQFGDSQLFT | 522 |
| mAb11-1117 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFTTSWISWVRQMPGKGLEWMGMIDPSDSYTSYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARLHYYHSEEFDVWGQGTMVTVSS | 523 | TSWIS | 524 | MIDPSDSYTSYSPSFQG | 525 | LHYYHSEEFDV | 526 |
| mAb11-1117 | VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGQSSRTRGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQFGDSQLFTFGQGTKLEIK | 527 | RASQSVSSSYLA | 528 | GQSSRTR | 529 | QQFGDSQLFT | 530 |
| mAb11-1118 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFSTSWISWVRQMPGKGLEWMGMIDPSDSFTSYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARLHYYNSEEFDVWGQGTLVTVSS | 531 | TSWIS | 532 | MIDPSDSFTSYSPSFQG | 533 | LHYYNSEEFDV | 534 |
| mAb11-1118 | VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGQSSRTRGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQFGDSQLFTFGQGTKLEIK | 535 | RASQSVSSSYLA | 536 | GQSSRTR | 537 | QQFGDSQLFT | 538 |
| mAb11-1119 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFSTSWIVWVRQMPGKGLEWMGMIDPSDSYTSYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARLHYYNSEEFDVWGQGTLVTVSS | 539 | TSWIV | 540 | MIDPSDSYTSYSPSFQG | 541 | LHYYNSEEFDV | 542 |
| mAb11-1119 | VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGQSSRTRGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQFGDSQLFTFGQGTKLEIK | 543 | RASQSVSSSYLA | 544 | GQSSRTR | 545 | QQFGDSQLFT | 546 |
| mAb11-1120 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFSTSWIVWVRQMPGKGLEWMGMIDPSDSYTSYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARLHYYNSEEFDVWGQGTMVTVSS | 547 | TSWIV | 548 | MIDPSDSYTSYSPSFQG | 549 | LHYYNSEEFDV | 550 |
| mAb11-1120 | VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGQSSRTRGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQFGDSQLFTFGQGTKLEIK | 551 | RASQSVSSSYLA | 552 | GQSSRTR | 553 | QQFGDSQLFT | 554 |
| mAb11-1121 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFSTSWIVWVRQMPGKGLEWMGMIDPSDSFTSYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARLHYYNSEEFDVWGQGTLVTVSS | 555 | TSWIV | 556 | MIDPSDSFTSYSPSFQG | 557 | LHYYNSEEFDV | 558 |
| mAb11-1121 | VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGQSSRTRGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGDSQLFTFGQGTKLEIK | 559 | RASQSVSSSYLA | 560 | GQSSRTR | 561 | QQYGDSQLFT. | 562 |
| mAb11-1122 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFTTSWISWVRQMPGKGLEWMGMIDPSDSFTSYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARLHYYHSEEFDVWGQGTMVTVSS | 563 | TSWIS | 564 | MIDPSDSFTSYSPSFQG | 565 | LHYYHSEEFDV | 566 |
| mAb11-1122 | VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGQSSRTRGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGDSQLFTFGQGTKLEIK | 567 | RASQSVSSSYLA | 568 | GQSSRTR | 569 | QQYGDSQLFT. | 570 |
| mAb11-1123 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFTTSWISWVRQMPGKGLEWMGMIDPSDSYTSYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARLHYYHSEEFDVWGQGTLVTVSS | 571 | TSWIS | 572 | MIDPSDSYTSYSPSFQG | 573 | LHYYHSEEFDV | 574 |
| mAb11-1123 | VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGQSSRTRGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGDSQLFTFGQGTKLEIK | 575 | RASQSVSSSYLA | 576 | GQSSRTR | 577 | QQYGDSQLFT. | 578 |
| mAb11-1124 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFTTSWISWVRQMPGKGLEWMGMIDPSDSYTSYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARLHYYHSEEFDVWGQGTMVTVSS | 579 | TSWIS | 580 | MIDPSDSYTSYSPSFQG | 581 | LHYYHSEEFDV | 582 |
| mAb11-1124 | VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGQSSRTRGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGDSQLFTFGQGTKLEIK | 583 | RASQSVSSSYLA | 584 | GQSSRTR | 585 | QQYGDSQLFT. | 586 |
| mAb11-1125 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFSTSWIVWVRQMPGKGLEWMGMIDPSDSYTSYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARLHYYNSEEFDVWGQGTLVTVSS | 587 | TSWIV | 588 | MIDPSDSYTSYSPSFQG | 589 | LHYYNSEEFDV | 590 |
| mAb11-1125 | VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGQSSRTRGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGDSQLFTFGQGTKLEIK | 591 | RASQSVSSSYLA | 592 | GQSSRTR | 593 | QQYGDSQLFT. | 594 |
| mAb11-1127 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFSTSWIVWVRQMPGKGLEWMGMIDPSDSFTSYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARLHYYNSEEFDVWGQGTLVTVSS | 595 | TSWIV | 596 | MIDPSDSFTSYSPSFQG | 597 | LHYYNSEEFDV | 598 |
| mAb11-1127 | VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRARGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGDSRLFTFGQGTKLEIK | 599 | RASQSVSSSYLA | 600 | GASSRAR | 601 | QQYGDSRLFT. | 602 |
| mAb11-1128 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFSTSWISWVRQMPGKGLEWMGMIDPSDSYTSYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARLHYYNSEEFDVWGQGTMVTVSS | 603 | TSWIS | 604 | MIDPSDSYTSYSPSFQG | 605 | LHYYNSEEFDV | 606 |
| mAb11-1128 | VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRARGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGDSRLFTFGQGTKLEIK | 607 | RASQSVSSSYLA | 608 | GASSRAR | 609 | QQYGDSRLFT. | 610 |
| mAb11-1129 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFTTSWISWVRQMPGKGLEWMGMIDPSDSFTSYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARLHYYHSEEFDVWGQGTMVTVSS | 611 | TSWIS | 612 | MIDPSDSFTSYSPSFQG | 613 | LHYYHSEEFDV | 614 |
| mAb11-1129 | VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRARGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGDSRLFTFGQGTKLEIK | 615 | RASQSVSSSYLA | 616 | GASSRAR | 617 | QQYGDSRLFT. | 618 |
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| mAb11-1492 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFSTSWISWVRQMPGKGLEWMGMIDPSDSFTSYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARLHYYNSEEFDVWGQGTLVTVSS | 1171 | TSWIS | 1172 | MIDPSDSFTSYSPSFQG | 1173 | LHYYNSEEFDV | 1174 |
| mAb11-1492 | VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGQSSRTRGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQFGDDQLFTFGQGTKLEIK | 1175 | RASQSVSSSYLA | 1176 | GQSSRTR | 1177 | QQFGDDQLFT | 1178 |
| mAb11-1493 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFSTSWIVWVRQMPGKGLEWMGMIDPSDSYTSYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARLHYYNSEEFDVWGQGTLVTVSS | 1179 | TSWIV | 1180 | MIDPSDSYTSYSPSFQG | 1181 | LHYYNSEEFDV | 1182 |
| mAb11-1493 | VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGQSSRTRGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQFGDDQLFTFGQGTKLEIK | 1183 | RASQSVSSSYLA | 1184 | GQSSRTR | 1185 | QQFGDDQLFT | 1186 |
| mAb11-1494 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFSTSWIVWVRQMPGKGLEWMGMIDPSDSYTSYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARLHYYNSEEFDVWGQGTMVTVSS | 1187 | TSWIV | 1188 | MIDPSDSYTSYSPSFQG | 1189 | LHYYNSEEFDV | 1190 |
| mAb11-1494 | VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGQSSRTRGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQFGDDQLFTFGQGTKLEIK | 1191 | RASQSVSSSYLA | 1192 | GQSSRTR | 1193 | QQFGDDQLFT | 1194 |
실시예 7a: 항-FIX/FIXa 자극 항체의 비닝
FX에 대한 FIXa의 효소 활성을 자극할 수 있는 항체를 비닝 실험에서 분석하여, 식별된 항체에 대한 비닝 특성을 아래에 기술된 방법을 사용하여 결정하였다. 부모 항체와 조작된 변이체 둘 다를 분석하고, 다른 알려진 항체와 비교하였다.
항체의 비닝 방법
비닝 실험은 바이오층 간섭법(Bio-Layer Interferometry)의 원리에 기초하여 Octet fortebio 시스템(HTX, Red384)을 사용하여 수행하되, 스트렙타비딘 센서(Pall Life Sciences, Menlo Park, CA)를 장착하였고, 8-채널 모드를 사용하였다. 비닝 검정은 변형된 인-탠덤 설정을 사용하여 수행하였다. 간략하게, (1) 370 nM의 무작위로 비오티닐화된 인간 FIXa(Sigma H1759 유래의 NHS-d-비오틴 및 Haematology Technologies, Essex Junction, VT로부터 수득한 인간 FIXa를 사용해 비오티닐화함)를 스트렙타비딘 팁(디핑 및 판독 바이오센서 품번:18-5019, Pall Life Sciences, Menlo Park, CA)에 의해 5분 동안 포획한 다음, (2) 330 nM의 제1 2가 항-FIXa 항체를 스트렙타비딘 팁에 제공하고, 비오티닐화된 FIXa가 완전히 포화될 때까지 10분 동안 인큐베이션한 다음, (3) 팁을 330 nM의 제1 항체 및 330 mM의 제2 2가 항-FIXa 항체의 등몰 용액에 5분 동안 제공하였다. 제2 항체 인큐베이션 단계에서 등몰 농도의 제1 항체를 포함시키는 이러한 변형된 인-탠덤 설정을 선호하였는데, 이는 사용된 항체 중 일부의 매우 낮은 친화도 (및 신속한 해리[koff] 속도) 때문이다. 비특이적 결합은 무관한 인간 IgG4 2가 항체를 제1 및 제2 항체 대조군으로서 포함시킴으로써 평가하였다. 표 4에서 볼 수 있듯이, 단계 (3)의 반응 값이 보고된 경우, 분석을 통해 2가 항-FIXa 항체인 224F3(mAb01-1582), mAb01-1767 및 mAb01-2434(ACE910 항-FIX(a) 아암)로 표시되는 3개의 상이한 빈이 식별되었다. 표 4로부터, 조작된 항체 mAb01-9933, mAb01-9978, mAb01-9985, 및 mAb01-9994는 그들의 부모 항체인 mAb01-1767과 동일한 비닝 패턴을 나타내고, 결과적으로는 (표 4에 표시된 바와 같이) BinB에 속한다는 것이 또한 명백하다.
| 간섭계 반응 값 | ||||
| 제1 항체 | 224F3 (BinA) |
mAb01-1767 (BinB) |
mAb01-2434 (BinC) |
hIgG4 (대조군) |
| 제2 항체 | ||||
| 224F3 | 0.11 | 1.60 | 1.69 | 2.11 |
| mAb01-1767 | 0.95 | 0.02 | 1.11 | 1.41 |
| mAb01-2434 | 0.41 | 0.49 | 0.14 | 0.85 |
| mAb01-9933 | 0.34 | 0.02 | 0.46 | 0.59 |
| mAb01-9978 | 0.24 | 0.01 | 0.34 | 0.40 |
| mAb01-9985 | 0.44 | 0.02 | 0.60 | 0.83 |
| mAb01-9994 | 0.40 | 0.01 | 0.56 | 0.75 |
| hIgG4 (대조군) | 0.08 | -0.02 | -0.04 | -0.03 |
표 4로부터 알 수 있는 바와 같이, 대조군 항체 인간 IgG4는 제2 항체로서 사용될 때 FIXa에 결합할 수 없었고(표 4 마지막 행), 제1 항체로서 사용될 때 FIXa에 대한 제2 항체의 결합을 방지하지 못했다(표 4 마지막 열). 224F3 및 mAb01-2434는 0보다 큰 자가 경쟁 반응 값인 0.11 및 0.14를 각각 가졌는데, 이는 상이한 빈에 속하는 제2 항체들 가운데 가장 낮은 반응 값, 예를 들어, mAb01-9978(2차 항체)/224F3(1차 항체)의 경우 0.24 및 mAb01-9978(2차 항체)/mAb01-2434(1차 항체)의 경우 0.34보다도 여전히 낮았다. 전체 결합 곡선의 일부 예가 도 4a 및 4b에 도시되어 있다(C, D, E 및 F).
실시예 7b: 항-FX/FXa 자극 항체의 비닝
항-FX(a) 항체를 비닝 실험에서 분석하여, 식별된 항체에 대한 비닝 특성을 아래에 기술된 방법을 사용하여 결정하였다. 부모 항체와 조작된 변이체 둘 다를 분석하고, 다른 알려진 항체와 비교하였다.
항체의 비닝 방법
비닝 실험은 스트렙타비딘 센서(Paul Life Sciences, Menlo Park, CA)가 장착된 Octet fortebio 시스템(HTX, Red384)를 사용하여 수행하되, 8-채널 모드(Red384 및 HTX)를 사용하였다. 비닝 검정은 변형된 인-탠덤 설정을 사용하여 수행하였다. 간략하게, (1) 363 nM의 무작위로 비오티닐화된 인간 FXa(Haematology Technologies로부터 수득하여 NHS-d-비오틴을 사용해 비오티닐화함)를 스트렙타비딘 팁(디핑 및 판독 바이오센서 품번:18-5019, Pall Life Sciences, Menlo Park, CA)에 의해 5분 동안 포획한 다음, (2) 330 nM의 제1 2가 항-FX(a) 항체를 스트렙타비딘 팁에 제공하고, 비오티닐화된 FXa가 완전히 포화될 때까지 10분 동안 인큐베이션한 다음, (3) 팁을 330 nM의 제1 항체 및 330 mM의 제2 2가 항-FX(a) 항체의 등몰 용액에 5분 동안 제공하였다. 제2 항체 인큐베이션 단계에서 등몰 농도의 제1 항체를 포함시키는 설정을 선호하였는데, 이는 사용된 항체 중 일부의 매우 낮은 친화도 (및 신속한 해리[koff] 속도) 때문이다. 비특이적 결합은 무관한 인간 IgG4 2가 항체를 제1 및 제2 항체 대조군으로서 포함시킴으로써 평가하였다. 표 5에서 볼 수 있듯이, 단계 (3)의 반응 값이 보고된 경우, 분석을 통해 2가 항-FXa 항체인 mAb01-2435(ACE910 항-FX(a) 아암) 및 mAb01-6723으로 표시되는 2개의 상이한 빈이 식별되었다. 표 5로부터, 조작된 항체 mAb01-8174 및 mAb01-9772는 그들의 부모 항체인 mAb01-6723과 동일한 비닝 패턴을 나타내고, 결과적으로는 (표 5에 표시된 바와 같이) Bin2에 속한다는 것이 또한 명백하다.
전체 결합 곡선의 일부 예가 도 5에 도시되어 있다(A 및 B).
| 간섭계 반응 값 | |||
| 제1 항체 | mAb01-2435 (Bin1) |
mAb01-6723 (Bin2) |
hIgG4 (대조군) |
| 제2 항체 | |||
| mAb01-2435 | -0.05 | 0.85 | 2.63 |
| mAb01-6723 | 0.79 | -0.02 | 2.59 |
| mAb01-8174 | 0.62 | 0.05 | 2.29 |
| mAb01-9772 | 0.22 | -0.01 | 1.49 |
| hIgG4 (대조군) | -0.08 | -0.03 | -0.09 |
실시예 8: X-선 결정학을 사용한 항-FIX(a) 항체의 결정화 및 에피토프/파라토프 맵핑
항-FIX(a) 항체 mAb01-9994의 결정화 및 에피토프/파라토프 맵핑
결정화
mAb01-9994에 상응하는 Fab 단편을 인간 EGR-CK-억제된 요소 IXa Gla-도메인 결여(야생형) 박테리아 발현, Lot# hGDFIXAWTEGR_05(Cambridge ProteinWorks로부터 구입함)와 1:1의 몰비로 혼합하고, Fab/FIX 복합체의 결정을 좌적 증기 확산 기술을 사용해 18℃에서 성장시켰다. 20 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 50 mM NaCl, 및 2.5 mM CaCl2 중의 100 nl 5.5 mg/ml 복합체의 단백질 용액을 침전제로서의 100 nl의 0.1 M 비신, pH 9.0, 2% (v/v) 1,4-디옥산, 10% PEG 20000과 혼합하고 60 μl의 침전제를 이용해 인큐베이션하였다.
회절 데이터 수집
액체 질소 중에서 급속 냉각하기 전에, 20%의 에틸렌 글리콜이 첨가된 1 μl의 침전제를 결정화 방울에 첨가함으로써 결정의 동결을 방지하였다. 회절 데이터는 Dectris의 Pilatus3 6M 픽셀 검출기를 사용해 Diamond Light Source의 빔라인(beamline) i03(0.9763 Å 파장)에서 100K로 수집하였다. 데이터의 자동 색인(autoindexing), 통합 및 스케일링은 XDS 패키지의 프로그램을 사용해 수행하였다(회절 데이터 통계는 표 6에 요약되어 있음).
구조 결정 및 정제
비대칭 유닛은 매튜 상관계수 분석(Matthews coefficient analysis)에서 판단된 바와 같이 하나의 Fab:FIXa 복합체를 함유한다. 구조는, 소정의 Fab:FIXa 복합체의 구조를 검색 모델로서 사용해 프로그램 세트 Phenix에 구현된 바와 같은 페이저(Phaser)를 사용해 분자 치환에 의해 결정하였다. COOT를 사용하여 정확한 아미노산 서열을 모형으로 제작하고, 그 후, COOT에서 Phenix의 정제 단계 및 수동 재구성 단계를 사용해 구조를 정제하였다. 정제 통계는 표 6에서 확인할 수 있다.
| 데이터 수집 및 정제 통계 | |
| 파장 (Å) | 0.9763 |
| 해상도 범위(Å) | 43.06 ~ 2.7 (2.797 ~ 2.7) |
| 공간 그룹 | P43212 |
| 단위 셀 (Å, 도) | 87.65 87.65 231.8 90 90 90 |
| 총 반사 | 327518 (33655) |
| 고유 반사 | 25718 (2511) |
| 다중도 | 12.7 (13.4) |
| 완성도(%) | 99.94 (100.00) |
| 평균 I/시그마(I) | 13.21 (1.28) |
| Wilson B-인자 (Å 2 ) | 77.47 |
| R-merge | 0.15 (2.05) |
| R-meas | 0.1565 (2.13) |
| R-pim | 0.04391 (0.5757) |
| CC1/2 | 0.998 (0.447) |
| CC* | 1 (0.786) |
| 정제에 사용된 반사 | 25715 (2511) |
| R-free에 사용된 반사 | 968 (93) |
| R-work | 0.1978 (0.3407) |
| R-free | 0.2494 (0.4171) |
| CC(work) | 0.933 (0.554) |
| CC(free) | 0.988 (0.575) |
| 비-수소 원자 수 | 5597 |
| 거대분자 | 5540 |
| 리간드 | 25 |
| 용매 | 32 |
| 단백질 잔기 | 719 |
| RMS(결합) () | 0.012 |
| RMS(각도)(도) | 1.92 |
| 라마찬드란 선호도 (%) | 90.24 |
| 라마찬드란 허용도 (%) | 7.92 |
| 라마찬드란 이상치 (%) | 1.84 |
| 회전 이성질체 이상치 (%) | 0.00 |
| 클래시스코어(Clashscore) | 12.93 |
| 평균 B-인자 (Å 2 ) | 82.66 |
| 거대분자 | 82.77 |
| 리간드 | 85.42 |
| 용매 | 61.00 |
가장 높은 해상도 셸에 대한 통계는 괄호 안에 도시되어 있다.
mAb01-9994의 에피토프의 결정
Fab 내의 중원자로부터 3.5 Å의 거리 이내에 중원자(즉, 비-수소 원자)를 갖는 것을 특징으로 하는 FIX(a) 잔기로서 정의된 mAb01-9994의 에피토프는 서열번호 1에 따른 잔기 L337, R338, T340, K341 및 T343을 포함한다.
mAb01-9994의 파라토프의 결정
FIXa 내의 중원자로부터 3.5 Å의 거리 이내에 중원자(즉, 비-수소 원자)를 갖는 것을 특징으로 하는 Fab 잔기로서 정의된 mAb01-9994에 대한 파라토프는 중쇄 가변 도메인(서열번호 67)에서의 (연속 넘버링) 잔기 H30, D31, W53, D56, S102, S104, Y106 및 N107, 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 71)에서의 잔기 Y91 및 S92를 포함한다.
볼드체로 표시된 잔기는 Kabat 정의를 사용하여 정의된 바와 같이 CDR 서열에 위치하는 반면, (중쇄 가변 도메인 내의) 나머지 파라토프 잔기 H30은 프레임워크 잔기이다.
항-FIX/FIXa 항체 mAb01-9933의 결정화 및 에피토프/파라토프 맵핑
결정화
mAb01-9933에 상응하는 Fab 단편을 인간 EGR-CK-억제된 요소 IXa Gla-도메인 결여(야생형) 박테리아 발현, Lot# hGDFIXAWTEGR_05(Cambridge ProteinWorks로부터 구입함)와 1:1의 몰비로 혼합하고, Fab/FIX 복합체의 결정을 좌적 증기 확산 기술을 사용해 18℃에서 성장시켰다. 20 mM 트리스-HCl 중 150 nl 8.1 mg/ml 복합체(pH 7.4), 50 mM NaCl, 및 2.5 mM CaCl2의 단백질 용액을 50 nl의 0.1 M 비스-트리스, pH 6.5, 20% (v/v) PEG 5000 MME와 침전제로서 혼합하고, 60 μl 초과의 침전제가 되도록 인큐베이션하였다.
회절 데이터 수집
액체 질소 중에서 급속 냉각하기 전에, 1 μl의 침전제가 첨가된 20%의 에틸렌 글리콜을 결정화 방울에 첨가함으로써 결정의 동결을 방지하였다. 회절 데이터는 Dectris의 Pilatus3 6M 픽셀 검출기를 사용해 Diamond Light Source의 빔라인(beamline) i03(0.9763 Å 파장)에서 100K로 수집하였다. 데이터 자동 색인, 통합 및 스케일링은 XDS 패키지의 프로그램을 사용해 수행하였다(회절 데이터 통계는 표 7에 요약되어 있음).
구조 결정 및 정제
비대칭 유닛은 매튜 상관계수 분석(Matthews coefficient analysis)에서 판단된 바와 같이 하나의 Fab:FIXa 복합체를 함유한다. 구조는, 소정의 Fab:FIXa 복합체의 구조를 검색 모델로서 사용해 프로그램 세트 Phenix에 구현된 바와 같은 페이저(Phaser)를 사용해 분자 치환에 의해 결정하였다. COOT를 사용하여 정확한 아미노산 서열을 모형으로 제작하고, 그 후, COOT에서 Phenix의 정제 단계 및 수동 재구성 단계를 사용해 구조를 정제하였다. 정제 통계는 표 7에서 확인할 수 있다.
| 데이터 수집 및 정제 통계 | |
| 파장 (Å) | 0.9763 |
| 해상도 범위(Å) | 47.16 ~ 2.4 (2.486 ~ 2.4) |
| 공간 그룹 | P 43212 |
| 단위 셀 (Å, 도) | 85.7 85.7 225.95 90 90 90 |
| 총 반사 | 433016 (39929) |
| 고유 반사 | 33886 (3317) |
| 다중도 | 12.8 (12.0) |
| 완성도(%) | 99.95 (99.97) |
| 평균 I/시그마(I) | 13.85 (1.41) |
| Wilson B-인자 | 53.78 |
| R-merge | 0.1353 (1.658) |
| R-meas | 0.1412 (1.732) |
| R-pim | 0.03956 (0.4966) |
| CC1/2 | 0.999 (0.591) |
| CC* | 1 (0.862) |
| 정제에 사용된 반사 | 33879 (3317) |
| R-free에 사용된 반사 | 1279 (128) |
| R-work | 0.2171 (0.2721) |
| R-free | 0.2623 (0.3245) |
| CC(work) | 0.957 (0.764) |
| CC(free) | 0.991 (0.670) |
| 비-수소 원자 수 | 5624 |
| 거대분자 | 5497 |
| 리간드 | 25 |
| 용매 | 102 |
| 단백질 잔기 | 715 |
| RMS(결합) (Å) | 0.011 |
| RMS(각도)(도) | 1.36 |
| 라마찬드란 선호도 (%) | 90.70 |
| 라마찬드란 허용도 (%) | 7.58 |
| 라마찬드란 이상치 (%) | 1.72 |
| 회전 이성질체 이상치 (%) | 0.49 |
| 클래시스코어(Clashscore) | 9.45 |
| 평균 B-인자 (Å 2 ) | 64.71 |
| 거대분자 | 64.92 |
| 리간드 | 60.38 |
| 용매 | 54.67 |
가장 높은 해상도 셸에 대한 통계는 괄호 안에 도시되어 있다.
mAb01-9933의 에피토프의 결정
Fab 내의 중원자로부터 3.5 Å의 거리 이내에 중원자(즉, 비-수소 원자)를 갖는 것을 특징으로 하는 FIX(a) 잔기로서 정의된 mAb01-9933의 에피토프는 서열번호 1에 따른 잔기 L337, R338, T340, 및 K341을 포함한다.
mAb01-9933의 파라토프의 결정
또한, FIXa 내의 중원자로부터 3.5 Å의 거리 이내에 중원자(즉, 비-수소 원자)를 갖는 것을 특징으로 하는 Fab 잔기로서 정의된 mAb01-9933에 대한 파라토프는 (연속 넘버링으로서): 중쇄 가변 도메인(서열번호 35)에서의 잔기 D30, D31, W53, S102, S104, N107, 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 39)에서의 잔기 Y91 및 S92를 포함한다.
볼드체로 표시된 잔기는 Kabat 정의를 사용하여 정의된 바와 같이 CDR 서열에 위치하는 반면, (중쇄 가변 도메인 내의) 나머지 파라토프 잔기 D30은 프레임워크 잔기이다.
실시예 8a: 항-FIX(a) 항체 mAb01-9985의 결정화 및 에피토프/파라토프 맵핑
결정화
mAb01-9985에 상응하는 Fab 단편을 인간 EGR-CK-억제된 인자 IXa Gla-도메인 결여(야생형) 박테리아 발현, Lot# hGDFIXAWTEGR_11(Cambridge ProteinWorks로부터 구입함)과 1:1의 몰비로 혼합하였다. 복합체를 대상으로, 20 mM Hepes, pH 7.5, 140 mM NaCl, 1 mM CaCl2 완충액으로 가동되는 HiLoad 16/60 Superdex 200 pg 컬럼(GE Healthcare)을 이용해 크기 배제 크로마토그래피를 수행하였다. Fab/FIXa 복합체를 함유하는 분획을 풀링하고 10.1 mg/ml로 농축시켰다. Fab/FIXa 복합체의 결정을 D'Arcy 등의 문헌[(2014) Acta Crystallographya Section F 70, 1117-1126]에 기술된 바와 같이 마이크로시드 매트릭스 스크리닝 기술을 사용해, 좌적 증기 확산을 사용해 18℃에서 성장시켰다. 20 mM Hepes 중 200 nl 10.1 mg/ml 복합체(pH 7.4), 140 mM NaCl, 1 mM CaCl2의 단백질 용액을 0.1 M Hepes 중 100 nl 시드 스톡 및 300 nl 2 M 황산 암모늄(pH 7.5)과 침전제로서 혼합하고, 80 μl 초과의 침전제가 되도록 인큐베이션한 다음, 이를 이용해 사용된 결정을 성장시켰다. 시드 스톡은 인간 EGR-CK-억제된 인자 IXa Gla-도메인 결여(야생형)와의 복합체 내에서 mAb01-9933에 상응하는 Fab 단편의 결정으로부터 제조하였다.
회절 데이터 수집
액체 질소 중에서 급속 냉각하기 전에, 1.5 μl의 침전제가 첨가된 20%의 에틸렌 글리콜을 결정화 방울에 첨가함으로써 결정의 동결을 방지하였다. 회절 데이터는 Dectris의 Pilatus3 6M 픽셀 검출기를 사용해 Swiss Light Source의 빔라인X10SA(1.00 Å 파장)에서 100K로 수집하였다. 데이터 자동 색인, 통합 및 스케일링은 XDS 패키지의 프로그램을 사용해 수행하였다(회절 데이터 통계는 표 7a에 요약되어 있음).
구조 결정 및 정제
비대칭 유닛은 매튜 상관계수 분석(Matthews coefficient analysis)에서 판단된 바와 같이 하나의 Fab:FIXa 복합체를 함유한다. 구조는, 소정의 Fab:FIXa 복합체의 구조를 검색 모델로서 사용해 프로그램 세트 Phenix에 구현된 바와 같은 페이저(Phaser)를 사용해 분자 치환에 의해 결정하였다. COOT를 사용하여 정확한 아미노산 서열을 모형으로 제작하고, 그 후, COOT에서 Phenix의 정제 단계 및 수동 재구성 단계를 사용해 구조를 정제하였다. 정제 통계는 표 7a에서 확인할 수 있다.
[표 7a]
가장 높은 해상도 셸에 대한 통계는 괄호 안에 도시되어 있다.
mAb01-9985의 에피토프의 결정
Fab 내의 중원자로부터 3.5
의 거리 이내에 중원자(즉, 비-수소 원자)를 갖는 것을 특징으로 하는 FIX(a) 잔기로서 정의된 mAb01-9985의 에피토프는 서열번호 1에 따른 잔기 L337, R338, S339, T340, 및 K341을 포함한다.
mAb01-9985의 파라토프의 결정
FIXa 내의 중원자로부터 3.5 Å의 거리 이내에 중원자(즉, 비-수소 원자)를 갖는 것을 특징으로 하는 Fab 잔기로서 정의된 mAb01-9985에 대한 파라토프는 (연속 넘버링으로서): 중쇄 가변 도메인(서열번호 51)에서의 (연속 넘버링) 잔기 H30, D31, W53, S102, S104, Y106 및 N107, 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 55)에서의 잔기 Y91 및 S92를 포함한다. 볼드체로 표시된 잔기는 Kabat 정의를 사용하여 정의된 바와 같이 CDR 서열에 위치하는 반면, (중쇄 가변 도메인 내의) 나머지 파라토프 잔기 H30은 프레임워크 잔기이다.
실시예 9: X-선 결정학을 사용한 항-FX 항체의 결정화 및 에피토프/파라토프 맵핑
항-FXa 항체 mAb01-8174의 결정화 및 에피토프/파라토프 맵핑
결정화
mAb01-8174에 상응하는 Fab 단편을 인간 EGR-CK-억제된 요소 Xa Gla-도메인 결여(야생형) 박테리아 발현, Lot# hGDFXAEGR_026(Cambridge ProteinWorks로부터 구입함)과 1:1의 몰비로 혼합하고, Fab/FXa 복합체의 결정을 좌적 증기 확산 기술을 사용해 18℃에서 성장시켰다. 20 mM 트리스-HCl 중의 150 nl 4.7 mg/ml 복합체(pH 7.4), 50 mM NaCl, 및 2.5 mM CaCl2의 단백질 용액을 50 nl의 0.2 M 아세트산 나트륨, 0.1 M 카코딜산 나트륨(pH 6.5), 18% (w/v) PEG 8000과 침전제로서 혼합하고 60 μl 초과의 침전제가 되도록 인큐베이션하였다.
회절 데이터 수집
액체 질소 중에서 급속 냉각하기 전에, 1 μl의 침전제가 첨가된 20%의 에틸렌 글리콜을 결정화 방울에 첨가함으로써 결정의 동결을 방지하였다. 회절 데이터를 Dectris의 Pilatus2M 픽셀 검출기를 사용하여 Swiss Light Source beamline X06DA(1.00 Å 파장)에서 100K로 수집하였다. 데이터의 자동 색인(autoindexing), 통합 및 스케일링은 XDS 패키지의 프로그램을 사용해 수행하였다(회절 데이터 통계는 표 8에 요약되어 있음).
구조 결정 및 정제
비대칭 유닛은 매튜 상관계수 분석(Matthews coefficient analysis)에서 판단된 바와 같이 2개의 Fab:FXa 복합체를 함유한다. 구조는, 소정의 Fab:FXa 복합체의 구조를 검색 모델로서 사용해 프로그램 세트 CCP4에 구현된 바와 같이 Molrep과의 분자 치환에 의해 결정하였다. COOT를 사용하여 Fab에 대한 정확한 아미노산 서열을 모형으로 제작하고, 그 후, COOT에서 Phenix의 정제 단계 및 수동 재구성 단계를 사용해 구조를 정제하였다. 정제 통계는 표 8에서 확인할 수 있다.
| 데이터 수집 및 정제 통계 | |
| 파장 (Å) | 1.000 |
| 해상도 범위(Å) | 44.12 ~ 2.6 (2.693 ~ 2.6) |
| 공간 그룹 | P21 |
| 단위 셀 (Å, 도) | 63.13 105.25 145.78 90 89.995 90 |
| 총 반사 | 302807 (30703) |
| 고유 반사 | 58767 (5896) |
| 다중도 | 5.2 (5.2) |
| 완성도(%) | 99.90 (99.97) |
| 평균 I/시그마(I) | 12.31 (1.56) |
| Wilson B-인자 (Å 2 ) | 50.13 |
| R-merge | 0.1209 (1.024) |
| R-meas | 0.1346 (1.138) |
| R-pim | 0.05869 (0.4933) |
| CC1/2 | 0.996 (0.523) |
| CC* | 0.999 (0.829) |
| 정제에 사용된 반사 | 58761 (5896) |
| R-free에 사용된 반사 | 1999 (202) |
| R-work | 0.2033 (0.3027) |
| R-free | 0.2623 (0.3140) |
| CC(work) | 0.857 (0.463) |
| CC(free) | 0.788 (0.347) |
| 비-수소 원자 수 | 11641 |
| 거대분자 | 11145 |
| 리간드 | 52 |
| 용매 | 444 |
| 단백질 잔기 | 1447 |
| RMS(결합) | 0.011 |
| RMS(각도) | 1.70 |
| 라마찬드란 선호도 (%) | 95.74 |
| 라마찬드란 허용도 (%) | 3.70 |
| 라마찬드란 이상치 (%) | 0.56 |
| 회전 이성질체 이상치 (%) | 0.32 |
| 클래시스코어(Clashscore) | 22.55 |
| 평균 B-인자 | 46.64 |
| 거대분자 | 46.94 |
| 리간드 | 46.66 |
| 용매 | 39.14 |
| 트윈 정제 | h,-k,-l |
가장 높은 해상도 셸에 대한 통계는 괄호 안에 도시되어 있다.
mAb01-8174의 에피토프의 결정
비대칭 유닛의 복합체 중 하나 또는 둘 다에서, Fab 내의 중원자로부터 3.5 Å의 거리 이내에 중원자(즉, 비-수소 원자)를 갖는 것을 특징으로 하는 FXa 잔기로서 정의된 mAb01-8174의 에피토프는 서열번호 2에 따른 잔기 E103, Q104, V108, R113, T116, L117, D119, I125, T127, E228, F229, Y230, E266, R287, P291, I292, P304, L419, K420, D423, R424, M426, K427 및 T428을 포함한다.
mAb01-8174의 파라토프의 결정
비대칭 유닛의 복합체 중 하나 또는 둘 다에서, FXa 내의 중원자로부터 3.5 Å의 거리 이내에 중원자(즉, 비-수소 원자)를 갖는 것을 특징으로 하는 Fab 잔기로서 정의된 mAb01-8174에 대한 파라토프는 중쇄 가변 도메인(서열번호 467)에서의 (연속 넘버링) 잔기 K23, S25, G26, Y27, F29, W33, D52, S54, D55, F57, S77, H100, Y101, Y102, N103, S104 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 471)에서의 잔기 V29, S30, S31, Y33, Y50, Q52, S54, R55, R57 및 D94를 포함한다.
볼드체로 표시된 잔기는 Kabat 정의를 사용하여 정의된 바와 같이 CDR 서열에 위치하는 반면, (중쇄 가변 도메인 내의) 나머지 파라토프 잔기 K23, S25, G26, Y27, F29 및 S77, 및 (경쇄 가변 도메인 내의) Y50은 프레임워크 잔기이다.
항-FXa 항체 mAb01-9772의 결정화 및 에피토프/파라토프 맵핑
mAb01-9772에 상응하는 Fab 단편을 인간 EGR-CK-억제된 요소 Xa Gla-도메인 결여(야생형) 박테리아 발현, Lot# hGDFXAEGR_026(Cambridge ProteinWorks로부터 구입함)과 1:1의 몰비로 혼합하고, Fab/FXa 복합체의 결정을 좌적 증기 확산 기술을 사용해 18℃에서 성장시켰다. 20 mM 트리스-HCl 중의 150 nl 3.7 mg/ml 복합체(pH 7.4), 50 mM NaCl, 및 2.5 mM CaCl2의 단백질 용액을 50 nl의 0.2 M 포름산 나트륨, 20% (w/v) PEG 3350과 침전제로서 혼합하고 60 μl 초과의 침전제가 되도록 인큐베이션하였다.
회절 데이터 수집
액체 질소 중에서 급속 냉각하기 전에, 1 μl의 침전제가 첨가된 20%의 에틸렌 글리콜을 결정화 방울에 첨가함으로써 결정의 동결을 방지하였다. 회절 데이터를 Dectris의 Pilatus2M 픽셀 검출기를 사용하여 Swiss Light Source beamline X06DA(1.00 Å 파장)에서 100K로 수집하였다. 데이터의 자동 색인(autoindexing), 통합 및 스케일링은 XDS 패키지의 프로그램을 사용해 수행하였다(회절 데이터 통계는 표 9에 요약되어 있음).
구조 결정 및 정제
비대칭 유닛은 매튜 상관계수 분석(Matthews coefficient analysis)에서 판단된 바와 같이 2개의 Fab:FXa 복합체를 함유한다. 구조는, 소정의 Fab:FXa 복합체의 구조를 검색 모델로서 사용해 프로그램 세트 CCP4에 구현된 바와 같이 Molrep과의 분자 치환에 의해 결정하였다. COOT를 사용하여 Fab에 대한 정확한 아미노산 서열을 모형으로 제작하고, 그 후, COOT에서 Phenix의 정제 단계 및 수동 재구성 단계를 사용해 구조를 정제하였다. 정제 통계는 표 9에서 확인할 수 있다.
| 데이터 수집 및 정제 통계 | |
| 파장 (Å) | 1.000 |
| 해상도 범위 | 48.33 ~ 3.15 (3.263 ~ 3.15) |
| 공간 그룹 | P 21 |
| 단위 셀 (Å, 도) | 62.34 104.72 144.98 90 90.048 90 |
| 총 반사 | 102910 (10275) |
| 고유 반사 | 31847 (3182) |
| 다중도 | 3.2 (3.2) |
| 완성도(%) | 98.16 (98.45) |
| 평균 I/시그마(I) | 8.51 (1.45) |
| Wilson B-인자 (Å 2 ) | 74.36 |
| R-merge | 0.126 (0.7224) |
| R-meas | 0.1512 (0.8628) |
| R-pim | 0.08262 (0.4665) |
| CC1/2 | 0.994 (0.571) |
| CC* | 0.998 (0.853) |
| 정제에 사용된 반사 | 31824 (3182) |
| R-free에 사용된 반사 | 1083 (113) |
| R-work | 0.2163 (0.2810) |
| R-free | 0.2929 (0.2997) |
| CC(work) | 0.849 (0.374) |
| CC(free) | 0.736 (0.325) |
| 비-수소 원자 수 | 11190 |
| 거대분자 | 11138 |
| 리간드 | 52 |
| 단백질 잔기 | 1446 |
| RMS(결합) | 0.013 |
| RMS(각도) | 1.98 |
| 라마찬드란 선호도 (%) | 95.03 |
| 라마찬드란 허용도 (%) | 4.20 |
| 라마찬드란 이상치 (%) | 0.77 |
| 회전 이성질체 이상치 (%) | 0.00 |
| 클래시스코어(Clashscore) | 26.08 |
| 평균 B-인자 (Å 2 ) | 73.74 |
| 거대분자 | 73.78 |
| 리간드 | 65.77 |
| 트윈 정제 | h,-k,-l |
가장 높은 해상도 셸에 대한 통계는 괄호 안에 도시되어 있다.
mAb01-9772의 에피토프의 결정
비대칭 유닛의 복합체 중 하나 또는 둘 다에서, Fab 내의 중원자로부터 3.5 Å의 거리 이내에 중원자(즉, 비-수소 원자)를 갖는 것을 특징으로 하는 FXa 잔기로서 정의된 mAb01-9772의 에피토프는 서열번호 2에 따른 잔기 E103, Q104, V108, R113, T116, L117, A118, D119, I125, T127, S227, E228, Y230, R287, I292, L303, P304, L419, K420, D423, R424, M426, K427 및 T428을 포함한다.
mAb01-9772의 파라토프의 결정
비대칭 유닛의 복합체 중 하나 또는 둘 다에서, FXa 내의 중원자로부터 3.5 Å의 거리 이내에 중원자(즉, 비-수소 원자)를 갖는 것을 특징으로 하는 Fab 잔기로서 정의된 mAb01-9772에 대한 파라토프는 중쇄 가변 도메인(서열번호 483)에서의 (연속 넘버링) 잔기 K23, G24, S25, G26, Y27, W33, D52, S54, D55, Y57, S77, L99, H100, Y101, Y102, N103 및 S104, 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 487)에서의 잔기 S30, S31, Y33, Y50, Q52, S54, R55, R57, Y92 및 D94를 포함한다.
볼드체로 표시된 잔기는 Kabat 정의를 사용하여 정의된 바와 같이 CDR 서열에 위치하는 반면, (중쇄 가변 도메인 내의) 나머지 파라토프 잔기 K23, G24, S25, G26,Y27 및 S77, 및 (경쇄 가변 도메인 내의) Y50은 프레임워크 잔기이다.
실시예 10: FIX 상의 핫-스팟 잔기의 식별
항-FIX/FIXa mAb01-9994 및 mAb01-9985와 FIX 간의 상호 작용에 중요한 잔기(핫-스팟으로서 지칭됨)를 결정하기 위해, mAb01-9994와 FIXa의 Fab 단편의 Fab/FIXa 구조를 기반으로 FIX 변이체 세트를 선택하였다. 아래에 상술하는 바와 같이, 선택한 FIX 변이체를 포유동물 세포에서 일시적으로 발현시키고, 정제하고, 표면 플라스몬 공명(SPR)을 사용해 mAb01-9994 및 mAb01-9985의 1가 변이체에 대한 이들의 결합에 대한 특성을 분석하였다.
FIX 돌연변이체의 생성
6개의 히스티딘(6ХHis-tag, 친화도 정제용)이 바로 이어지는 인간 FIX의 아미노산 잔기 1-461을 암호화하는 발현 카세트(uniprot P00740, UNIPROT 넘버링에 의한 T194A 돌연변이(서열번호 1의 T148A에 상응함)는 제외함)를 사용해 일시적인 포유동물 발현에 적합한 DNA 플라스미드를 작제하였다. 본 작제물을 사용해 생산된, 분비된 성숙한 FIX 단백질 사슬은 C-말단 His-태그가 첨가된 것을 제외하면 인간 FIX의 A148 대립유전자 형태와 동일하다(Anson 등의 EMBO J. 1984 3:1053-1060, McGraw 등의 Proc Natl Acad Sci USA. 1985 82:2847-2851 참조).
작제물을 템플릿으로서 사용하여, 선별된 돌연변이를 PCR에 의해 도입하였다. 표 10에 열거된 각각의 단일 점 돌연변이에 대해, 원하는 아미노산 변화를 함유하는 정방향 프라이머(forward primer) 및 아미노산 돌연변이가 없는 역방향 프라이머(reverse primer)를 설계하였다. 템플릿으로서 전술한 벡터와 함께 이들 프라이머를 표준 PCR 반응에 사용하여 전체 벡터 서열을 증폭시켰다. 무-결합(ligation-free) 클로닝을 사용하여, 생성된 증폭된 DNA 단편의 말단을 정방향 및 역방향 프라이머에 의해 도입된 중첩 서열을 사용하는 원형 발현 플라스미드로 결합시켰다.
원형 플라스미드를 대장균(E. coli) 세포로 형질변환하고, 선택적 한천 플레이트 상에서 성장시켜 콜로니를 형성하고, 콜로니를 사용해 액체 대장균(E. coli) 배양을 시작하였다. 대장균 배양물을 밤새 성장시킨 후, 플라스미드를 제작하고, DNA 시퀀싱에 의해 돌연변이체를 식별하였다.
재조합 단백질의 생산은, Expi293 Expression?? 배지(ThermoFisher Scientific, 카탈로그 번호 A1435101)의 현탁 배양물 중에서 성장하는 expi293F 세포를 ExpiFectamine?? 293 형질감염 키트(ThermoFisher Scientific, 카탈로그 번호 A14525) 및 원하는 변이체 각각을 비롯하여 야생형 FIX(C-말단 His-태그를 갖는 서열번호 1에 상응함)를 암호화하는 플라스미드 DNA를 사용하여 형질감염시켜 수행하였다. 형질감염 시, 최종 농도 5 mg/mL에서 비타민 K를 첨가하였다. ExpiFectamine?? 293 형질감염 키트의 형질감염 인핸서 1 및 2를 형질감염 다음 날에 첨가하였다. 형질감염 후 5일차에 원심분리에 의해 세포 배양물을 수확하였다.
각 FIX 변이체 상의 C-말단 His-태그는 다수의 웰을 가진 로봇 장비에서 회분식(batch) 단백질 정제를 위해 사용하였다. 간략하게, 수확된 세포 배양물 상청액을 결합 조건에 맞게 조절하고, Ni Sepharose 6 Fast Flow 친화도 정제 수지(GE Healthcare, 카탈로그 번호 17-5318-02, 세포 배양 배지 ml당 50 μl로 침전된 레진)와 혼합하고, 20분 동안 진탕(shaking) 배양하였다. 이어서, 수지/상청액 혼합물을 여과판에 옮기고, 진공을 적용하여 여과판을 통해 액체를 흡인하였다. 여과판(filter plate)에 남아 있는 수지를 고-이미다졸 완충액 중에서 용리하기 전에 3회 세척하였다.
정제된 단백질 용액의 농도 결정은, 표준 곡선에 대해, 검출용 항-FIX 항체 및 고순도 재조합 야생형 FIX를 사용해 ELISA에 의해 수행하였다.
C-말단 His-태그를 통해 FIX 변이체를 포획함으로써, 표면 플라스몬 공명(SPR)을 사용하여 mAb01-9994 및 mAb01-9985에 대한 FIX 변이체의 결합과 관련하여, FIX 변이체의 특성을 분석하였다. 친화성 효과를 피하기 위해, 즉 1:1 상호작용을 보장하기 위해, (실시예 5에 기술된 바와 같이 제조한) mAb01-9994 및 mAb01-9985의 단일 아암(OA) 변이체를 분석물로서 사용하였다.
SPR 분석은 Biacore T200 기기(Biacore AB, Uppsala, Sweden) 상에서 수행하였다. T200 기기 상에서의 실험을 위해 다음 조건을 적용하였다: 측정을 25℃의 온도에서 수행한다. 표준 아민 결합 화학물질을 사용하여 25 μg/ml의 항His 항체(R&D Systems, 카탈로그 번호 MAB050)를 CM5 센서 칩에 고정하였다. 25 nM의 항-FIX 변이체를 1분 동안 분당 10 μl의 유속으로 주입하고, 고정된 항His 항체에 의해 His-태그를 통해 이를 포획하였다. 이어서, 20 nM(2.5배 희석물)의 OA mAb01-9994 및 OA mAb01-9985를 3분 동안 분당 50 μl의 유속으로 주입하여 포획된 FIX 변이체에 결합될 수 있게 한 다음, 3분 동안 완충액을 주입하여 1가 항-FIX 항체가 해리될 수 있게 하였다. 사용된 런닝 완충액은 20 mM 트리스, 150 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 0.05% Tween-20, 10 mg/ml BSA, pH 7.4였다. 이는 항-FIX 항체와 FIX 샘플의 희석에도 사용하였다. 10 mM 글리신 pH 2.0을 사용하여 칩을 재생을 달성하였다. 결합 데이터는 제조사(Biacore AB, 스웨덴 웁살라)가 공급한 BiaEvaluation 4.1을 사용하여 1:1 모델에 따라 분석하였다.
결합 데이터는, 야생형 FIX에 대한 항체의 결합에 대해 상대적인, FIX 변이체에 대한 항체의 결합의 백분율(%)로서 보고되며, 다음 식에 따라 계산된다:
결합 (%) = 100% Х [(R
max_Ab,FIX_var
)/(R
max_FIXvar
)] / [(R
max_Ab,FIX_wt
)/(R
max_FIXwt
)]
(식 중, Rmax_FIXvar 및 Rmax_FIXwt는 FIX 변이체 및 야생형 FIX의 포획 수준(RU)을 나타내며, Rmax_Ab,FIX_var 및 Rmax_Ab,FIX_wt는 포획된 FIX 변이체 및 야생형 FIX에 대한 20 μM 항체의 Rmax(RU)를 각각 나타낸다. 결과를 표 10 및 11에 나타냈다.
mAb01-9994 and mAb01-9985에 대한 핫-스팟 잔기
mAb01-9994 및 mAb01-9985에 대한 핫-스팟 잔기는 야생형 잔기를 알라닌으로 치환했을 때 항체의 야생형 FIX에 대한 결합에 비해 항체의 결합이 30% 이하로 감소하는 위치로서 정의된다.
mAb01-9994에 대한 핫-스팟 잔기:
R338, T340 및 K341
mAb01-9985에 대한 핫-스팟 잔기:
R338, T340 및 K341
mAb01-9994 및 mAb01-9985 둘 모두에 대해, 결합에 가장 기여하는 잔기는 R338인데; FIX에서 R338을 알라닌(R338A)로 치환했을 때 항체 결합에 가장 큰 영향을 나타냈으며, 야생형 FIX에 대한 항체 결합에 비해 mAb01-9994의 경우 항체 결합이 관찰되지 않았고, mAb01-9985의 경우 8%로 각각 크게 감소하였다.
실시예 11: FX 상의 핫-스팟 잔기의 식별
본 실시예에 제공된 데이터는 mAb01-8174에 대한 FX 상의 핫-스팟 에피토프 잔기를 결정한다. 사용된 FX 변이체는, 짧은 GS-링커(GGGGSGGGGS)(서열번호 1201)를 통해 부착된 N-말단 His-태그(HHHHHH)(서열번호 1200; 친화도 정제용)를 갖는 서열번호 2의 잔기 86-448에 상응하는, desGla-desEGF1-FX의 단일 부위 알라닌 변이체였다(알라닌에서 세린으로의 치환이 도입된 위치 118을 제외함, 해당 위치는 야생형에서는 알라닌임). 시험된 FX 변이체는 표 12에 열거되어 있다.
| 생성된 desGla-desEGF1-FX 돌연변이체의 목록 | ||
| 위치1) | 변이체 | 도메인2) |
| 101 | H101A | EGF2 |
| 103 | E103A | EGF2 |
| 113 | R113A | EGF2 |
| 116 | T116A | EGF2 |
| 118 | A118S | EGF2 |
| 127 | T127A | EGF2 |
| 227 | S227A | PD |
| 228 | E228A | PD |
| 229 | F229A | PD |
| 230 | Y230A | PD |
| 266 | E266A | PD |
| 287 | R287A | PD |
| 305 | E305A | PD |
| 419 | L419A | PD |
| 420 | K420A | PD |
| 423 | D423A | PD |
| 424 | R424A | PD |
| 427 | K427A | PD |
| 428 | T428A | PD |
1) 서열번호 2에 따름
2) EGF2 및 PD는 제2 표피성장인자 유사 도메인 및 프로테아제 도메인을 각각 지칭함
표 12에 열거된 야생형 desGla-desEGF1-FX 및 변이체를 HEK293 시스템에서 발현시키고 친화도 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 핫-스팟 에피토프 잔기는 25℃에서 Biacore 4000 기기를 사용하여 식별하였다. 표준 아민 결합 화학을 사용하여, 야생형 desGla-desEGF1-FX 및 변이체를 Series-S 센서 칩 CM5(GE Healthcare, 카탈로그 번호 BR100530)에 고정시켰다. mAb01-8174의 단일 아암 변이체 10 μM(2배의 연속 희석물)를 10 μL/분의 유속으로 300초 동안 주입하여 고정된 야생형 desGla-desEGF1-FX 및 변이체에 결합시키고, 이어서 600초 동안 완충액을 주입하여 1가 항체를 해리시켰다. 런닝 완충액(1가 항체 및 desGLA-desEGF1-hFX 변이체의 희석에도 사용됨)에는 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 1 mg/mL BSA 및 5 mM CaCl2(pH 7.4)를 포함시켰다. 600초의 해리 단계 동안 센서 칩으로부터 항체의 거의 완전한 해리가 관찰되었기 때문에 재생 완충액은 사용하지 않았다. 결합 데이터를 1:1 모델에 따라 분석하였고, 각 결합에 대한 친화도(즉, 해리 평형 상수)를 GE Healthcare가 공급한 Biacore 4000 평가 소프트웨어 1.0에서 결합 곡선의 항정 상태 피팅으로부터 유도하였다. 결합 데이터는 야생형 FX의 친화도를 기준으로 항체에 대한 모든 FX 변이체의 친화도의 배수로서 보고된다. FX 변이체에 대해 측정된 상대 친화도는 표 13에 나타나 있다.
mAb01-8174에 대한 핫-스팟 잔기
표 13에 나타낸 바와 같이, FX 내의 위치 230, 423, 424 및 427에서의 알라닌 치환은 단일 아암 mAb01-8174에 대한 결합을 완전히 저지하였다. 따라서, mAb01-8174에 결합하기 위한 FX 상의 핫-스팟 잔기는 다음과 같다:
Y230, D423, R424 및 K427
실시예 12: FXa 생성 검정에서 1가 항-FIX/FIXa 항체의 활성
종래 IgG 항체 포맷의 2가성의 결과로 인해 발생하는 임의의 잠재적인 친화성 효과를 피하기 위해, 1가 단일 아암(OA) 항체 포맷으로의 재포맷팅 후, 항-FIX(a) 항체의 자극 활성이 FX에 대한 FIXa의 효소 활성에 미치는 영향을 결정하였다(실시예 5 참조). 시험된 항체는 아래 표 14에 열거되어 있다. 비교를 위해 항-FIXa 항체 224F3 및 ACE910의 1가 OA 버전을 포함시켰다.
OA 항체의 자극 활성은, 분석 완충액(50 mM HEPES, 100 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 0.1% (w/v) PEG8000, pH 7.3 + 1 mg/ml BSA) 중에서, 고정된 농도의 포스파티딜 세린(PS)과 포스파티딜 콜린(PC)으로 이루어진 인지질 소포체(최종 농도 500 μM; Haematologic Technologies Inc, 미국) 및 혈장 유래 FIXa(최종 농도 0.04, 0.1, 0.17, 0.2, 0.3, 0.5 또는 1 nM; Haematologic Technologies Inc, USA)로 측정하였다. FIXa의 농도는 기질 FX의 15% 미만이 FXa로 변환되도록 선택하였다. 1가 OA 항체(표 14에 열거된 최종 농도)가 존재하는 가운데 사전-인큐베이션 후, 100 nM 혈장 유래 FX(Haematologic Technologies Inc, USA)를 첨가하여 50 μl 부피의 최종 반응 볼륨을 수득하였고, 실온에서 20분 동안 활성화시켰다. 이어서, 반응물에 25 μl의 ??칭 완충액(50 mM HEPES, 100 mM NaCl, 60 mM EDTA, 0.1% PEG8000, pH 7.3 + 1 mg/ml BSA)을 첨가하여 ??칭하였고, 생성된 FXa의 양은 25 μl 2 mM S-2765 발색 기질(Chromogenix, 스웨덴)을 첨가하여 결정하였고, 발색 기질 변환의 측정 값은 마이크로플레이트 판독기에서 405 nm(ΔOD/분)에서의 흡광 측정에 의해 결정하였다. 측정된 활성은, 동일한 분석에서 측정된 신호를 차감하되 FIXa 및 항체는 분석 완충액으로 대체함으로써 배경 활성에 대해 보정한 다음, 분석 중에 존재하는 FIXa 농도에 따라 정규화하였다([FIXa]total). 이 수치를, 항체가 없는 가운데 유사하게 정규화된 FXa 생성률(AFIXa,norm)로 나눔으로써 항체 자극 지수를 계산하여, 사용된 농도에서 항체에 의한 FIXa 활성의 자극 배수를 제공하였다. 유리 FIXa에 의한 FXa 생성 속도가 느리기 때문에, 항체가 없을 때의 활성화 반응은 전술한 바와 같이, 그러나 5, 10 또는 20 nM의 FIXa가 존재하는 가운데 수행하였다. 그런 다음, 측정된 활성에서 배경 활성을 차감하고 분석에서의 FIXa 농도에 따라 정규화하였다. 자극 지수의 계산을 위해, 유리 FIXa의 3개의 정규화된 활성의 평균을 사용하였다.
자극 지수의 결정
요약하면, 자극 지수의 계산은 다음과 같이 설명될 수 있다.
자극 지수 = ((AFIXa+OA - Abckg) / [FIXa]total) / AFIXa,norm
식 중, AFIXa+OA는 OA 항체의 존재 하에 측정된 활성이고, Abckg는 FIXa 및 OA 항체가 없는 가운데 측정된 백그라운드 활성이고, [FIXa]total은 검정에서의 FIXa 농도이며, FIXa,norm은 유리 FIXa의 평균 정규화 활성이다.
FIXa 포화의 결정
분석에서 OA 항체로 포화된 FIXa의 분획은 FIXa 및 OA 항체의 농도 및 이들의 상호 작용을 제어하는 평형 해리 상수(K d)에 의해 결정된다. 후자는 등온 적정형 열량측정(isothermal titration calorimetry; ITC)과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 측정될 수 있다.
FIXa의 포화에 도달할 때까지 OA 항체의 농도가 증가함에 따라 자극 지수가 증가할 것이기 때문에, 검정에서의 OA 항체 농도는 FIXa가 완전 포화될 때 자극 지수를 적절히 결정할 수 있도록, 검정에서 FIXa의 적어도 80% 포화를 보장하도록 선택되어야 한다.
평형에서 OA 항체에 결합된 FIXa의 분획(fFIXa+OA)는 검정에서 FIXa와 OA 항체의 총 농도([FIXa]total 및 [OA]total)로부터 계산될 수 있고, Krishnaswamy 등에 의해 기술된 것과 같은 이차 결합 방정식을 사용해 (자세한 내용은 아래 방정식 1 및 2에 설명되어 있음) 이들의 상호 작용에 대한 평형 해리 상수(K d)로부터 계산될 수 있다(Krishnaswamy 등의 [문헌(1992) J. Biol. Chem., 267:23696-23706] 참조; 여기서
방정식 1:
방정식 2:
각각의 OA 항체에 대한 자극 지수는 표 14에 제공된다. 검정에서 OA 224F3 항체의 농도가 3260 nM이고, FIXa와의 상호 작용에 대한 K d가 Kerschbaumer 등에 의해 보고된 바와 같이(US7297336B2 참조) 0.477 nM일 때, 95%를 초과하는 FIXa가 검정에서 OA 224F3 항체에 결합하였다. OA ACE910 항체의 경우, 8가지 상이한 항체 농도에서 FIXa 자극을 결정하였고, 이를 통해 전술한 바와 같은 2차 결합 방정식을 사용하여 FIXa가 완전 포화될 때의 자극 지수를 추정할 수 있었다. 이는 또한 1.1 μM의 FIXa와 ACE910의 상호작용에 대한 추정 평형 해리 상수(K d)를 제공하였는데, 이는 Kitazawa 등의 문헌[(2017) Thromb Haemost, 117:1348-1357]에서 보고된 1.52 μM의 값 및 실시예 13에서 ITC에 의해 결정된 1.97 μM의 값과 잘 일치한다. 나머지 항체의 경우, FIXa 포화도는 알려져 있지 않았으며, 따라서 열거된 자극 지수는 80% 이상의 FIXa 포화도에서 수득될 자극의 보수적 추정치를 나타낸다. 모든 시험된 항체에 대해, 측정된 자극 지수는 OA 224F3 항체 및 OA ACE910 항체에 대해 측정된 것보다 더 높은 것으로 밝혀졌다.
| 1가 단일 아암(OA) 항-FIXa 항체에 의한 FIXa 활성의 자극 | ||
| 항-FIX mAb ID는 OA 포맷으로 재포맷하기 위해 사용되는 항체의 ID를 지칭한다. 'OA 항체 농도 (nM)' 및 '자극 지수'로 표지된 열은 분석에 사용된 OA 항체의 농도(nM) 및 유리 FIXa와 대해 상대적으로 측정된 FIXa 활성의 상응하는 자극을 나열한다. ACE910의 경우, FIXa가 완전 포화될 때의 추정 자극 지수가 제공된다. | ||
| 항-FIX mAb ID | OA 항체 농도 (nM) | 자극 지수 |
| ACE910 | 포화 | 1372 |
| 224F3 | 3260 | <10 |
| 01-9016 | 1600 | 5905 |
| 01-9373 | 1600 | 1392 |
| 01-9696 | 1600 | 5166 |
| 01-9697 | 3200 | 6539 |
| 01-9933 | 3600 | 6444 |
| 01-9978 | 3600 | 3667 |
| 01-9985 | 2400 | 13730 |
| 01-9986 | 800 | 5822 |
| 01-9994 | 3600 | 10593 |
| 11-0047 | 800 | 2856 |
| 11-0049 | 800 | 1509 |
| 11-0107 | 800 | 3264 |
| 11-0149 | 800 | 3315 |
| 11-0160 | 800 | 4549 |
| 11-0164 | 800 | 3269 |
| 11-0173 | 1600 | 8480 |
| 11-0174 | 800 | 3690 |
| 11-0723 | 800 | 3772 |
| 11-0923 | 800 | 2823 |
| 11-0929 | 800 | 1559 |
| 11-0931 | 800 | 1882 |
| 11-0932 | 800 | 1688 |
| 11-0933 | 800 | 1614 |
| 11-0935 | 800 | 1572 |
| 11-0937 | 800 | 2684 |
| 11-0938 | 800 | 1818 |
| 11-0939 | 800 | 2011 |
| 11-0962 | 800 | 3372 |
| 11-0965 | 800 | 2857 |
| 11-1021 | 800 | 4646 |
| 11-1024 | 800 | 3654 |
| 11-1030 | 800 | 5751 |
| 11-1033 | 800 | 5126 |
| 11-1039 | 800 | 3960 |
| 11-1042 | 800 | 4316 |
| 11-1073 | 800 | 6146 |
| 11-1076 | 800 | 3587 |
| 11-1091 | 800 | 5402 |
| 11-1094 | 800 | 4083 |
| 11-1204 | 1600 | 9099 |
| 11-1233 | 800 | 1700 |
| 11-1254 | 760 | 1890 |
| 11-1259 | 800 | 2005 |
| 11-1260 | 800 | 1757 |
| 11-1262 | 800 | 1952 |
| 11-1266 | 800 | 1696 |
| 11-1268 | 800 | 1796 |
| 11-1273 | 800 | 1540 |
| 11-1275 | 800 | 1835 |
| 11-1276 | 800 | 1739 |
| 11-1278 | 800 | 1694 |
| 11-1279 | 800 | 1562 |
| 11-1282 | 800 | 1461 |
| 11-1286 | 800 | 1816 |
| 11-1288 | 800 | 2534 |
| 11-1344 | 800 | 4662 |
| 11-1358 | 800 | 2831 |
| 11-1360 | 800 | 1114 |
| 11-1389 | 800 | 5786 |
| 11-1495 | 1600 | 7694 |
| 11-1499 | 1600 | 9013 |
| 11-1501 | 1600 | 10277 |
| 11-1502 | 1600 | 5853 |
실시예 13: 등온 적정형 열량측정(ITC)에 의해 결정된 결합 친화도
항-FIX(a) 및 항-FX(a)에 대한 결합 친화도는 PEAQ-ITC 열량계(Malvern, UK)를 사용해 등온 적정형 열량측정(ITC)에 의해 측정하였다. 실험은 25 mM 트리스, 150 mM NaCl, 5 mM CaCl2(트리스-완충액)를 사용하여 37℃및 pH 7.4에서 수행하였다. 샘플 세포(200 μl)는 FIX, FIXa, 또는 FX(거대분자)를 포함하였고, 항-FIX(a) 및 항-FX(a) 항체(리간드)는 주사기(40 μl)를 통해 주입하였다. 일치된 완충액 조건을 확보하기 위해, 측정에 앞서 모든 단백질을 트리스-완충액에서 광범위하게 투석하였다. 열 평형 단계 다음에 60초의 지연을 두고, 이어서 항체 0.2 μl을 최초로 주입한 다음, 1.5 내지 3 μl의 항체를 120초의 간격으로 12 내지 16회 주입하였다. 교반 속도는 750 rpm으로 유지하였고, 기준 전력은 5 내지 10 μcal/초로 일정하게 유지한다. 각각의 항체 주입과 관련된 열을 취합하여 리간드 대 거대분자의 몰비에 대해 도시한다. 생성된 등온선을 제조사에 의해 제공된 소프트웨어를 사용하여 단일 부위 결합 모델에 피팅시켜 상호작용의 친화도(K D ), 화학양론(n), 및 엔탈피(ΔH)를 수득한다. 실험은 적어도 2회 수행하였다. μM 단위의 K D 값은 표 15에 보고되어 있다.
| ITC를 사용한 해리 상수( K D ) 값 | |||
| K D , μM | |||
| FIX | FIXa | FX | |
| mAb01-9994 | 2.48 ± 0.23 | 1.8 ± 0.13 | NA |
| mAb01-9933 | 2.39 ± 0.33 | 1.3 ± 0.12 | NA |
| mAb01-9985 | 1.92 ± 0.18 | 1.26 ± 0.08 | NA |
| mAb01-9978 | 5.6 ± 0.93 | 3.57 ± 0.52 | NA |
| mAb01-8913 | NA | NA | 0.35 ± 0.19 |
| mAb01-8174 | NA | NA | 0.75 ± 0.66 |
| mAb01-9772 | NA | NA | 1.37 ± 0.39 |
| ACE910 | 2.77 ± 1.44 | 1.97 ± 0.42 | 2.42 ± 0.2 |
NA: 해당 없음 (항체가 상이한 거대분자에 대해 유도되기 때문)
실시예 14: FXa 생성 분석에서 항-FIX(a)/FX(a) 이중 특이적 항체의 활성
항-FIXa/FX 이중 특이적 항체의 응혈 촉진 활성은, 응혈 촉진 인지질 막이 존재하는 가운데 FIXa에 의한 FX 활성화를 촉진하는 이들의 능력에 기초하여 결정하였다. 시험된 이중 특이적 항체(BiAb)는 표 16에 나열되어 있는데, ACE910은 비교를 위해 포함시켰다.
각각의 이중 특이적 항체의 응혈 촉진 활성은, 주어진 항체 농도에서 유리 FIXa에 의한 FX 활성화와 관련된 배수 자극(fold stimulation)으로서 보고된다. 이중 특이적 항체는, 검정 완충액(50 mM HEPES, 100 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 0.1% (w/v) PEG8000, pH 7.3 + 1 mg/ml BSA) 중의 35 또는 125 pM 인간 혈장 유래 FIXa(Haematologic Technologies Inc, USA) 및 500 μM 25:75 포스파티딜 세린:포스파티딜 콜린 인지질 소포(Haematologic Technologies Inc, USA)와 함께 10분 동안 사전 인큐베이션 함으로써 8가지 농도(검정 완충액 중에서 연속 3배 희석에 의해 이루어짐)에서 시험하였다. 그런 다음, 인간 혈장 유래 FX(Haematologic Technologies Inc, USA)를 25 nM의 농도로 첨가하여 활성화를 개시하였다. 실온에서 15분의 활성화 후, 25 μl ??칭 완충액(50 mM HEPES, 100 mM NaCl, 60 mM EDTA, 0.1% PEG8000, pH 7.3 + 1 mg/ml BSA)을 첨가하여 반응물(50 μl)을 ??칭하였다. FXa의 생성량은 25μl 2 mM S-2765 발색 기질(Chromogenix, 스웨덴)을 첨가하고, 마이크로플레이트 판독기에서 405 nm(ΔOD/분)에서의 흡광 측정치에 의해 발색 기질 변환의 측정함으로써 결정하였다. 유사하게, 유리 FIXa에 의한 FX 활성화는 25 nM의 FIXa 농도 및 60분의 반응 시간에 결정하였다.
측정된 활성을 분석 중에 존재하는 FIXa의 농도 및 반응 시간에 따라 정규화하였다. 이러한 수치를 항체가 없는 상태에서 유사하게 정규화된 FXa 생성 속도로 나눔으로써, 주어진 농도의 항체에 의한 배수 자극(fold stimulation)을 계산하였다.
요약하면, biAb 자극의 계산은 다음과 같이 설명될 수 있다
BiAb 자극 = (AFIXa+biAb / ([FIXa]분석 x t반응)) / AFIXa,정규화
(여기서 AFIXa+biAb는 이중 특이적 항체의 존재 하에 측정한 활성, [FIXa]분석은 분석에서 FIXa 농도, t반응은 반응 시간이며, AFIXa,정규화는 유리 FIXa의 정규화된 활성임).
표 16에는 시험된 8가지 항체 농도 중에서 이중 특이적 항체에 대해 결정된 최대 자극(배수)뿐만 아니라 최대 자극이 관찰된 농도도 열거되어 있다. 모든 시험된 이중 특이적 항체를 대상으로 한 최대 자극은 ACE910를 대해 측정된 것보다 높은 것으로 밝혀졌는데, 이는 0 내지 15300 nM의 농도 간격으로 시험한 것이다.
| 이중 특이적 항-FIXa/FX 항체에 의한 최대 자극 | |||
| BiAb 항체 ID |
농도 시험 범위 (nM) | 최대 자극 시의 BiAb 농도 (nM) | 최대 자극 (배수) |
| ACE910 | 14.38-31440 | 10480 | 891 |
| bimAb05-0745 | 3.65-7980 | 7980 | 21143 |
| bimAb05-3761 | 3.69-8070 | 2690 | 16332 |
| bimAb05-3769 | 3.735-8170 | 8170 | 27417 |
| bimAb05-0746 | 5.1-11150 | 3717 | 14595 |
| bimAb05-2112 | 3.575-7820 | 7820 | 30426 |
| bimAb05-2113 | 3.475-7600 | 7600 | 26321 |
| bimAb05-2114 | 3.465-7580 | 7580 | 35222 |
| bimAb05-2115 | 3.56-7790 | 7790 | 14921 |
| bimAb05-3755 | 1.93-4212 | 156 | 7573 |
실시예 15: A형 혈우병(HA) 혈장에서 항-FIX(a)/FX(a) 이중 특이적 항체의 TGT
트롬빈 생성 시험(TGT)은 조직 인자에 의해 촉발되는 자동화된 HTP 384-웰 환경에서 수행하였다. 간략하게, 10 μl 항체를 30 μl A형 혈우병 (HA) 혈장(George King)에 첨가하였다. 그런 다음, 인지질과 혼합된 10 μl 조직 인자 트리거(TissueFactor trigger)(Thrombinoscope, #TS31.00)를 첨가하고, 이어서 10 μl 트롬빈 기질(FluCa, Thrombinoscope, #TS50.00)을 60 μl의 최종 검정 볼륨에 첨가하였다. 형광 시계열은 실온에서 Perkin Elmer EnVision 다중 라벨 플레이트 판독기를 이용해 1분 간격으로 2시간 동안 측정하였다. 트롬보그램을 형광 시계열의 평활화된 제1 유도체로서 계산하였다. 피크 높이를 트롬보그램에서 관찰된 최대 값으로서 계산하고, , 최고 농도(333 nM)에서 ACE910 기준에 대해 관찰된 피크 높이에 대해 정규화(피크 비율)하였다. 이중 특이적 항체(bimAb)에 대한 시험 결과는 표 17에 나타나 있다. 피크 비율(배수)은, 333 nM에서의 ACE910에 대한 값 대비 트롬보그램에서 bimAb에 대해 관찰된 최대 값이다. 피크가 관찰되는 농도(nM)도 열거된다.
| ACE910 대비 항-FIX/FX bimAb의 TGT 활성 | ||||
| bimAb ID | 항-FIX mAb ID | 항-FIX mAb ID | 농도(nM) | 피크 비율 (배수) |
| bimAb05-0396 | mAb11-1495 | mAb01-8174 | 111 | 1.18 |
| bimAb05-0417 | mAb11-1501 | mAb01-8174 | 111 | 1.25 |
| bimAb05-0438 | mAb11-1502 | mAb01-8174 | 333 | 1.10 |
| bimAb05-0745 | mAb01-9994 | mAb01-8174 | 111 | 1.24 |
| bimAb05-2114 | mAb01-9985 | mAb01-9772 | 333 | 1.07 |
| bimAb05-2375 | mAb01-9016 | mAb01-8174 | 111 | 1.14 |
| bimAb05-2379 | mAb01-9016 | mAb01-8913 | 666 | 1.26 |
| bimAb05-2532 | mAb01-9373 | mAb01-6723 | 333 | 1.24 |
| bimAb05-3416 | mAb01-9985 | mAb01-6723 | 111 | 1.13 |
| bimAb05-3769 | mAb01-9985 | mAb01-8174 | 111 | 1.27 |
| bimAb05-3770 | mAb01-9986 | mAb01-8174 | 333 | 1.23 |
| bimAb05-3862 | mAb01-9696 | mAb01-8174 | 333 | 1.52 |
| bimAb05-3880 | mAb11-0047 | mAb01-8174 | 333 | 1.4 |
| bimAb05-3886 | mAb11-0049 | mAb01-8174 | 333 | 1.16 |
| bimAb05-3955 | mAb11-0107 | mAb01-8174 | 333 | 1.34 |
| bimAb05-4100 | mAb11-0149 | mAb01-8174 | 333 | 1.25 |
| bimAb05-4114 | mAb11-0160 | mAb01-8174 | 333 | 1.26 |
| bimAb05-4121 | mAb11-0164 | mAb01-8174 | 333 | 1.34 |
| bimAb05-4220 | mAb11-0962 | mAb01-8174 | 333 | 1.39 |
| bimAb05-4226 | mAb11-0965 | mAb01-8174 | 333 | 1.31 |
| bimAb05-4271 | mAb11-0173 | mAb01-8174 | 111 | 1.32 |
| bimAb05-4283 | mAb11-1021 | mAb01-8174 | 333 | 1.19 |
| bimAb05-4289 | mAb11-1024 | mAb01-8174 | 333 | 1.06 |
| bimAb05-4292 | mAb11-1033 | mAb01-8174 | 111 | 1.19 |
| bimAb05-4293 | mAb11-1030 | mAb01-8174 | 111 | 1.35 |
| bimAb05-4387 | mAb11-1039 | mAb01-8174 | 333 | 1.28 |
| bimAb05-4392 | mAb11-1042 | mAb01-8174 | 111 | 1.24 |
| bimAb05-4419 | mAb11-0174 | mAb01-8174 | 111 | 1.21 |
| bimAb05-4422 | mAb11-1073 | mAb01-8174 | 333 | 1.2 |
| bimAb05-4428 | mAb11-1076 | mAb01-8174 | 111 | 1.12 |
| bimAb05-4443 | mAb11-1094 | mAb01-8174 | 333 | 1.14 |
| bimAb05-4444 | mAb11-1091 | mAb01-8174 | 333 | 1.19 |
| bimAb05-4601 | mAb11-0937 | mAb01-8174 | 111 | 1.17 |
| bimAb05-4604 | mAb11-0923 | mAb01-8174 | 333 | 1.02 |
| bimAb05-4611 | mAb11-0935 | mAb01-8174 | 333 | 1.02 |
| bimAb05-4612 | mAb11-0938 | mAb01-8174 | 111 | 1.23 |
| bimAb05-4613 | mAb11-0933 | mAb01-8174 | 333 | 1.03 |
| bimAb05-4684 | mAb01-9985 | mAb11-1114 | 333 | 1.05 |
| bimAb05-4685 | mAb01-9985 | mAb11-1115 | 111 | 1.12 |
| bimAb05-4686 | mAb01-9985 | mAb11-1116 | 333 | 1.16 |
| bimAb05-4687 | mAb01-9985 | mAb11-1117 | 333 | 1.12 |
| bimAb05-4688 | mAb01-9985 | mAb11-1118 | 111 | 1.16 |
| bimAb05-4689 | mAb01-9985 | mAb11-1119 | 333 | 1.26 |
| bimAb05-4690 | mAb01-9985 | mAb11-1121 | 333 | 1.36 |
| bimAb05-4693 | mAb01-9985 | mAb11-1123 | 333 | 1.02 |
| bimAb05-4696 | mAb01-9985 | mAb11-1125 | 333 | 1.3 |
| bimAb05-4704 | mAb01-9985 | mAb11-1416 | 333 | 1.17 |
| bimAb05-4708 | mAb01-9985 | mAb11-1420 | 111 | 1.02 |
| bimAb05-4710 | mAb01-9985 | mAb11-1422 | 333 | 1.1 |
| bimAb05-4756 | mAb11-1204 | mAb01-8174 | 111 | 1.20 |
| bimAb05-4788 | mAb11-1233 | mAb01-8174 | 333 | 1.13 |
| bimAb05-4884 | mAb11-1254 | mAb01-8174 | 316 | 1.16 |
| bimAb05-4895 | mAb11-1262 | mAb01-8174 | 111 | 1.28 |
| bimAb05-4896 | mAb11-1259 | mAb01-8174 | 333 | 1.13 |
| bimAb05-4898 | mAb11-1260 | mAb01-8174 | 333 | 1.17 |
| bimAb05-4903 | mAb11-1268 | mAb01-8174 | 333 | 1.1 |
| bimAb05-4906 | mAb11-1266 | mAb01-8174 | 111 | 1.38 |
| bimAb05-4910 | mAb11-1273 | mAb01-8174 | 333 | 1.12 |
| bimAb05-4914 | mAb11-1275 | mAb01-8174 | 333 | 1.16 |
| bimAb05-4915 | mAb11-1276 | mAb01-8174 | 111 | 1.23 |
| bimAb05-4919 | mAb11-1278 | mAb01-8174 | 333 | 1.17 |
| bimAb05-4920 | mAb11-1282 | mAb01-8174 | 111 | 1.22 |
| bimAb05-4921 | mAb11-1279 | mAb01-8174 | 333 | 1.14 |
| bimAb05-4924 | mAb11-1288 | mAb01-8174 | 333 | 1.22 |
| bimAb05-4927 | mAb11-1286 | mAb01-8174 | 333 | 1.22 |
| bimAb05-5092 | mAb11-1344 | mAb01-8174 | 111 | 1.23 |
| bimAb05-5095 | mAb11-0723 | mAb01-8174 | 111 | 1.31 |
| bimAb05-5204 | mAb11-1358 | mAb01-8174 | 333 | 1.5 |
| bimAb05-5205 | mAb11-1360 | mAb01-8174 | 111 | 1.38 |
| bimAb05-5240 | mAb11-1389 | mAb01-8174 | 111 | 1.29 |
| bimAb05-5340 | mAb01-9985 | mAb11-1431 | 111 | 1.28 |
| bimAb05-5341 | mAb01-9985 | mAb11-1441 | 111 | 1.05 |
| bimAb05-5342 | mAb01-9985 | mAb11-1439 | 333 | 1.14 |
| bimAb05-5344 | mAb01-9985 | mAb11-1443 | 333 | 1.03 |
| bimAb05-5346 | mAb01-9985 | mAb11-1444 | 158 | 1.17 |
| bimAb05-5348 | mAb01-9985 | mAb11-1445 | 111 | 1.19 |
| bimAb05-5353 | mAb01-9985 | mAb11-1453 | 333 | 1.15 |
| bimAb05-5354 | mAb01-9985 | mAb11-1451 | 116 | 1.01 |
| bimAb05-5356 | mAb01-9985 | mAb11-1452 | 111 | 1.16 |
| bimAb05-5357 | mAb01-9985 | mAb11-1455 | 333 | 1.11 |
| bimAb05-5358 | mAb01-9985 | mAb11-1433 | 111 | 1.22 |
| bimAb05-5359 | mAb01-9985 | mAb11-1456 | 333 | 1.07 |
| bimAb05-5361 | mAb01-9985 | mAb11-1459 | 111 | 1.21 |
| bimAb05-5362 | mAb01-9985 | mAb11-1457 | 111 | 1.39 |
| bimAb05-5363 | mAb01-9985 | mAb11-1434 | 333 | 1.56 |
| bimAb05-5364 | mAb01-9985 | mAb11-1458 | 111 | 1.18 |
| bimAb05-5365 | mAb01-9985 | mAb11-1460 | 333 | 1.04 |
| bimAb05-5366 | mAb01-9985 | mAb11-1461 | 333 | 1.12 |
| bimAb05-5367 | mAb01-9985 | mAb11-1465 | 333 | 1.15 |
| bimAb05-5369 | mAb01-9985 | mAb11-1466 | 333 | 1.17 |
| bimAb05-5370 | mAb01-9985 | mAb11-1463 | 333 | 1.06 |
| bimAb05-5371 | mAb01-9985 | mAb11-1435 | 208 | 1.19 |
| bimAb05-5372 | mAb01-9985 | mAb11-1464 | 333 | 1.05 |
| bimAb05-5373 | mAb01-9985 | mAb11-1467 | 333 | 1.15 |
| bimAb05-5374 | mAb01-9985 | mAb11-1468 | 333 | 1.07 |
| bimAb05-5375 | mAb01-9985 | mAb11-1472 | 308 | 1.27 |
| bimAb05-5377 | mAb01-9985 | mAb11-1473 | 111 | 1.27 |
| bimAb05-5378 | mAb01-9985 | mAb11-1470 | 333 | 1.16 |
| bimAb05-5379 | mAb01-9985 | mAb11-1436 | 111 | 1.07 |
| bimAb05-5380 | mAb01-9985 | mAb11-1471 | 333 | 1.09 |
| bimAb05-5381 | mAb01-9985 | mAb11-1474 | 333 | 1.15 |
| bimAb05-5383 | mAb01-9985 | mAb11-1477 | 111 | 1.05 |
| bimAb05-5385 | mAb01-9985 | mAb11-1478 | 333 | 1.03 |
| bimAb05-5386 | mAb01-9985 | mAb11-1476 | 333 | 1.08 |
| bimAb05-5387 | mAb01-9985 | mAb11-1479 | 333 | 1.27 |
| bimAb05-5388 | mAb01-9985 | mAb11-1480 | 111 | 1.36 |
| bimAb05-5389 | mAb01-9985 | mAb11-1483 | 111 | 1.19 |
| bimAb05-5390 | mAb01-9985 | mAb11-1437 | 133 | 1.06 |
| bimAb05-5396 | mAb01-9985 | mAb11-1487 | 111 | 1.07 |
| bimAb05-5406 | mAb01-9985 | mAb11-1494 | 333 | 1.19 |
실시예 16: 인간 A형 혈우병 혈소판-부족 및 혈소판-풍부 모방 혈장에서의 트롬빈 생성 시험(TGT) 중의 이중 특이적 항-FIX(a)/FX(a) 항체의 활성
이중 특이적 항체 bimAb05-0745, bimAb05-3761, bimAb05-3769, bimAb05-0746, bimAb05-2112, bimAb05-2113 및 bimAb005-2114의 응혈 촉진 활성은 Hemker 등에 의해 기술된 원리(Pathophysiol Haemost Thromb, 2002;32:249-253 참조)에 따라 응혈 촉진 합성 인지질 막 또는 혈소판 중 하나가 존재 하는 가운데 트롬빈 생성을 촉진하는 이들의 능력에 기초하여 결정하였다. ACE910은 비교를 위해 포함시켰다. 각각의 항체(시험 화합물)는 상업적으로 이용 가능한 A형 혈우병(HA) 환자 풀링된 혈소판-부족 혈장(HA-PPP) 및 건강한 동의 공여자로부터 새롭게 제조한 HA-유도 인간 혈소판-풍부 혈장(HA-PRP)을 사용해 트롬빈 생성 시험(TGT)에서 시험하였다.
물질 및 방법:
A형 혈우병-유래 인간 혈소판-풍부 혈장 (HA-PRP)의 제조
혈액은 건강한 동의 공여자로부터 정맥 천자(venipuncture)에 의해 수득하였다. 6가지 부피의 혈액을 1가지 부피의 구연산 덱스트로스(ACD; 85 mM 구연산나트륨, 110 mM 덱스트로스, 및 62.3 mM 구연산, pH 4.9), 최종 pH 6.5로 수집하고, 20분 동안 실온(RT)에서 220 g로 원심분리하였다. 혈소판-풍부 혈장(PRP)을 수집하고, Medonic CA 620 혈액학 분석기(Boule Diagnostics AB, Spεnga, Sweden)로 혈소판 농도를 결정하였다.
혈장 부분을 함유하는 적혈구 세포를 RT에서 600 g로 10분 동안 추가로 원심분리하였다. 혈소판-부족 혈장(PPP)을 수집하여 PRP를 약 300,000혈소판/μl까지 희석하는 데 사용하였다. FVIII-중화 항인간 FVIII 항체(양 항인간 인자 VIII - 5 mg, Haematologic Technologies, VT, USA)를 0.1 mg/ml의 최종 농도까지 첨가하여 HA 상태를 유도하고, RT에서 30분 동안 2 rpm으로 부드럽게 회전시켰다.
트롬빈 생성 시험
HA-PPP(George King Bio-Medical Inc, KS, USA)(실험 A) 및 HA-PRP(실험 B) 둘 다에서의 트롬빈 생성 시험(TGT)을 96-웰 플레이트 형광측정기(Fluoroscan Ascent FL, Thermolabsystems, Helsinki, Finland)를 사용하여 표준 검교정된 자동화 혈전영상 촬영에 의해 수행하였다. 반응 혼합물은 70 μl HA-PRP (약 300,000혈소판/μl) 또는 HA-PPP, 10 μl 시험 화합물 희석물(20 mM HEPES, 140 mM NaCl, pH 7.4, 2% BSA에서 희석됨)을 함유한 20 μl CAT 시약(PRP 시약; 합성 인지질이 없는 TF, PPP-시약 낮음; 합성 인지질이 있는 TF, 1 pM TF 최종, Thrombinoscope BV, 네덜란드 마스트리히트) 또는 트롬빈 캘리브레이터(Thrombin Calibrator; Thrombinoscope BV), 및 형광 표지된 트롬빈 기질 z-Gly-Gly-Arg-AMC (3 mM) 및 CaCl2 (90 mM)를 함유하는 20 μl의 혼합물(Thrombinoscope BV)을 함유하였다. TGT는 시험 화합물의 최대 8가지 농도(0.3, 1.0, 3, 10, 30, 100, 300, 및 900 nM, 최종 혈장 농도)에서 수행하거나 첨가된 완충액(20 mM HEPES, 140 mM NaCl, pH 7.4, 2% BSA)(HA 대조군을 나타냄)에서만 수행하였다. 동일한 스톡 유래의 HA-PPP에서, 또는 4명의 상이한 공여자 유래의 혈액에서의 적어도 3번의 독립적인 실험에서 농도 범위를 시험하였다. TPT에서의 정상 대조군 수준은 비처리 인간 PRP 또는 CRYOcheck??의 풀링된 정상 인간 PPP 혈장(Precision Biologic Inc., 캐나다 다트머스)이 첨가된 완충액(20 mM HEPES, 140 mM NaCl, pH 7.4, 2% BSA)만을 사용하여 측정하였다. TGT를 총 90분 동안 진행시켰으며, TGT 파라미터인 피크 트롬빈 높이(nM)는 Thrombinoscope 소프트웨어(Thrombinoscope BV)에 의해 분석하였다.
결과 및 논의
실험 A 도 2 및 표 18은 HA-PPP에서 시험된 농도에서 각각의 이중 특이적 항체에 대해 측정된 피크 트롬빈 생성 속도를 보여준다. 데이터는 모든 시험 화합물이 항체가 없는 가운데 관찰된 수준보다 많이 피크 트롬빈 형성을 증가시킨다는 것, 즉 응혈 촉진 활성을 나타낸다는 것을 보여준다. 또한, bimAb05-0745, bimAb05-3761, bimAb05-3769, bimAb05-0746, bimAb05-2112, bimAb05-2113, 및 bimAb05-2114의 경우 10 내지 300 nM에서의 트롬빈 생성 수준은 ACE910에 대해 관찰된 트롬빈 생성 수준보다 높은데, 이는 효능이 월등함을 입증하는 것이다. 또한, 300 내지 900 nM에서 bimAb05-0745, bimAb05-3761, bimAb05-3769, bimAb05-2112, 및 bimAb05-2114의 트롬빈 생성 수준은 900 nM ACE910에서 관찰된 트롬빈 생성 수준보다 높은데, 이는 ACE910에 비해 이들 화합물의 효과와 효능이 더 높다는 것을 입증하는 것이다.
실험 B 도 3 및 표 19는 HA-PRP에서 시험된 농도에서 각각의 이중 특이적 항체에 대해 측정된 피크 트롬빈 생성을 보여준다. 이러한 조건 하에서, bimAb05-0745, bimAb05-3761, bimAb05-3769, bimAb05-0746, bimAb05-2112, bimAb05-2113, 및 bimAb05-2114도 ACE910에 비해 더 나은 효과와 효능을 나타낸다.
| HA-PPP에서의 트롬빈 생성 시험(TGT) (실험 A) | |||
| 인간 조직 인자로 활성화된 A형 혈우병 혈소판 부족 혈장(PPP)에서 이중 특이적 항체 bimAb05-0745, bimAb05-3761, bimAb05-3769, bimAb05-0746, bimAb05-2112, bimAb05-2113, bimAb05-2114 및 ACE910의 트롬빈 생성 시험(TGT). HA-PPP에서의 적어도 3회의 독립적인 실험에서 시험된 화합물 농도 각각에서 측정된 평균 피크 트롬빈 생성 수준 ± 표준 편차 (실험 A). | |||
| 실험 A 화합물 농도 (nM) |
ACE910에 대한 피크 트롬빈 (평균 ± SD (nM)) |
bimAb05-0745에 대한 피크 트롬빈 (평균 ± SD (nM)) | bimAb05-3761에 대한 피크 트롬빈 (평균 ± SD (nM)) |
| 0 | 15.5 ± 7.8 | 11.6 ± 0.9 | 11.6 ± 0.9 |
| 0.3 | 11.5 ± 1.1 | 11.6 ± 1.9 | 11.4 ± 0.7 |
| 1 | 12.6 ± 0.1 | 11.8 ± 1.2 | 13.5 ± 1.6 |
| 3 | 11.2 ± 2.5 | 14.0 ± 3.6 | 13.8 ± 2.7 |
| 10 | 13.3 ± 0.0 | 25.5 ± 5.8 | 18.1 ± 3.8 |
| 30 | 15.3 ± 4.3 | 44.8 ± 5.8 | 35.7 ± 5.4 |
| 100 | 22.0 ± 4.1 | 81.4 ± 9.2 | 64.1 ± 9.2 |
| 300 | 31.6 ± 4.0 | 105.7 ± 7.7 | 85.7 ± 7.0 |
| 900 | 45.6 ± 7.2 | 107.7 ± 14.1 | 78.4 ± 7.5 |
| 실험 A 화합물 농도 (nM) |
bimAb05-3769에 대한 피크 트롬빈 (평균 ± SD (nM)) |
bimAb05-0746에 대한 피크 트롬빈 (평균 ± SD (nM)) |
bimAb05-2112에 대한 피크 트롬빈 (평균 ± SD (nM)) |
| 0 | 11.6 ± 0.9 | 11.6 ± 0.9 | 11.6 ± 0.9 |
| 0.3 | 14.6 ± 3.8 | 11.1 ± 1.2 | 9.4 ± 2.5 |
| 1 | 12.3 ± 0.8 | 12.4 ± 2.5 | 11.8 ± 1.0 |
| 3 | 14.7 ± 3.2 | 13.1 ± 3.2 | 12.0 ±1.1 |
| 10 | 25.4 ± 4.8 | 12.6 ± 1.3 | 12.7 ± 1.2 |
| 30 | 50.8 ± 8.7 | 15.3 ± 0.9 | 17.0 ± 4.0 |
| 100 | 94.1 ± 7.5 | 29.0 ± 3.6 | 29.1 ± 5.7 |
| 300 | 117.5 ± 8.1 | 44.2 ± 5.2 | 51.2 ± 5.7 |
| 900 | 112.5 ± 11.0 | 47.8 ± 6.0 | 82.8 ± 7.5 |
| 실험 A 화합물 농도 (nM) |
bimAb05-2113에 대한 피크 트롬빈 (평균 ± SD (nM)) |
bimAb05-2114에 대한 피크 트롬빈 (평균 ± SD (nM)) |
|
| 0 | 11.6 ± 0.9 | 11.6 ± 0.9 | |
| 0.3 | 14.2 ± 5.2 | 11.9 ± 0.5 | |
| 1 | 11.5 ± 1.2 | 12.3 ± 0.8 | |
| 3 | 11.8 ± 0.7 | 12.9 ± 1.2 | |
| 10 | 13.0 ± 2.7 | 15.7 ± 2.8 | |
| 30 | 15.7 ± 5.4 | 21.3 ± 5.1 | |
| 100 | 22.4 ± 5.5 | 41.9 ± 14.5 | |
| 300 | 40.7 ± 7.2 | 75.8 ± 17.0 | |
| 900 | 51.1 ± 4.0 | 103.7 ± 7.1 | |
| HA-PRP에서의 트롬빈 생성 시험(TGT) (실험 B) | |||
| 인간 조직 인자로 활성화된 A형 혈우병 혈소판 풍부 혈장(PRP)에서 이중 특이적 항체 bimAb05-0745, bimAb05-3761, bimAb05-3769, bimAb05-0746, bimAb05-2112, bimAb05-2113, bimAb05-2114 및 ACE910의 트롬빈 생성 시험(TGT). HA-PRP에서의 적어도 4회의 독립적인 실험에서 시험된 화합물 농도 각각에서의 평균 피크 트롬빈 생성 수준 ± 표준 편차 (실험 B). | |||
| 실험 B 화합물 농도 (nM) |
ACE910에 대한 피크 트롬빈 (평균 ± SD (nM)) |
bimAb05-0745에 대한 피크 트롬빈 (평균 ± SD (nM)) | bimAb05-3761에 대한 피크 트롬빈 (평균 ± SD (nM)) |
| 0 | 15.5 ± 7.8 | 15.5 ± 7.8 | 15.5 ± 7.8 |
| 0.3 | 15.2 ± 7.1 | 12.0 ± 2.1 | 11.6 ± 0.7 |
| 1 | 16.9 ± 7.5 | 11.9 ± 1.4 | 14.0 ± 1.6 |
| 3 | 15.0 ± 6.9 | 14.5 ± 4.2 | 14.3 ± 3.0 |
| 10 | 20.3 ± 7.0 | 23.5 ± 5.2 | 18.8 ± 4.2 |
| 30 | 23.3 ± 10.3 | 45.0 ± 7.1 | 36.1 ± 6.5 |
| 100 | 44.3 ± 10.0 | 79.9 ± 10.6 | 65.8 ± 10.4 |
| 300 | 64.9 ± 12.6 | 106.0 ± 9.4 | 86.0 ± 8.6 |
| 900 | 94.5 ± 21.3 | 108.9 ± 17.0 | 80.8 ± 7.2 |
| 실험 B 화합물 농도 (nM) |
bimAb05-3769에 대한 피크 트롬빈 (평균 ± SD (nM)) |
bimAb05-0746에 대한 피크 트롬빈 (평균 ± SD (nM)) |
bimAb05-2112에 대한 피크 트롬빈 (평균 ± SD (nM)) |
| 0 | 15.5 ± 7.8 | 15.5 ± 7.8 | 15.5 ± 7.8 |
| 0.3 | 13.0 ± 2.6 | 11.3 ± 1.4 | 9.0 ± 2.9 |
| 1 | 12.6 ± 0.8 | 13.0 ± 2.7 | 12.0 ± 1.2 |
| 3 | 15.7 ± 3.1 | 13.7 ± 3.7 | 12.3 ± 1.1 |
| 10 | 24.8 ± 5.7 | 13.0 ± 1.2 | 12.9 ± 1.4 |
| 30 | 49.8 ± 10.4 | 15.5 ± 1.0 | 17.1 ± 4.8 |
| 100 | 95.6 ± 8.5 | 30.4 ± 2.8 | 30.8 ± 5.8 |
| 300 | 118.6 ± 9.6 | 45.3 ± 5.8 | 51.3 ± 6.9 |
| 900 | 114.4 ± 12.6 | 49.5 ± 5.9 | 83.3 ± 9.1 |
| 실험 B 화합물 농도 (nM) |
bimAb05-2113에 대한 피크 트롬빈 (평균 ± SD (nM)) |
bimAb05-2114에 대한 피크 트롬빈 (평균 ± SD (nM)) |
|
| 0 | 15.5 ± 7.8 | 15.5 ± 7.8 | |
| 0.3 | 11.7 ± 1.1 | 11.9 ± 0.5 | |
| 1 | 11.6 ± 1.4 | 12.3 ± 0.8 | |
| 3 | 11.7 ± 0.9 | 12.9 ± 1.2 | |
| 10 | 13.6 ± 2.9 | 15.7 ± 2.8 | |
| 30 | 16.8 ± 6.1 | 21.3 ± 5.1 | |
| 100 | 24.2 ± 5.2 | 41.9 ± 14.5 | |
| 300 | 43.3 ± 6.2 | 75.8 ± 17.0 | |
| 900 | 52.3 ± 4.1 | 103.7 ± 7.1 | |
실시예 17: 꼬리 정맥 횡절단(TVT) 모델에서 이중 특이적 항-FIX(a)/FX(a) 항체의 생체 내 효능
생체 내 효능은 FVIII 녹아웃-마우스에서 꼬리 정맥 횡절단(TVT) 모델을 사용하여 결정하였다. 인간 FIX(2 mg/kg) (Benefix, Pfizer, New York City, NY, US) 및 FX (1.5 mg/kg) (Haematologic Technologies, INC, Essex Junction, VT, US)로 공동 치료한 FVIII 녹아웃 마우스(B6;129S-F8tm1Kaz/J, The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, US)를 대상으로 한 꼬리 정맥 횡절단(TVT) 연구에서 고 투여량(8 mg/kg)의 항체 시험 화합물 및 ACE910의 효능을 시험하였다. 요컨대, 마우스를 이소플루란으로 마취시키고, 동물 체온을 37℃로 유지하도록 설정된 가열 패드 상에, 마우스들의 꼬리가 식염수(37℃에 침지된 상태로 놓았다. 절단 5분 전에 오른쪽 측면 꼬리 정맥에 투여를 수행하였다. 본 TVT 모델(Johansen 등의 문헌[Haemophilia, 2016, 625-31] 참조)에서는 측면 정맥을 횡절단하였다. 출혈이 10, 20 또는 30분에 멈추면, 꼬리를 식염수로부터 꺼내서, 식염수를 적신 거즈 면봉으로 상처를 부드럽게 닦아냈다. 총 실혈은 40분 후에 식염수 중 헤모글로빈의 양을 정량화하여 결정하였다(표 20 참조). 항체 시험 화합물의 효능을 일원 ANOVA에 이어서 투키 다중 비교 검정과 비교하였다. p-값<0.05는 유의한 것으로 간주하였다.
| F8 녹아웃 마우스를 대상으로 한 출혈 모델에서의 효능 비교 | |
| 이중 특이적 항체 ID |
실혈 평균
(nmol 헤모글로빈) |
| 비히클(대조군) | 4441 |
| bimAb05-0745 | 1072* |
| bimAb05-0746 | 925* |
| bimAb05-3761 | 566* |
| bimAb05-3769 | 860* |
| bimAb05-2112 | 1301* |
| bimAb05-2113 | 450* |
| bimAb05-2114 | 1222* |
| ACE910 | 1462* |
* 비히클 치료 FVIII 녹아웃 마우스와 유의하게 상이함
본 발명의 특정 특징들이 본 명세서에서 예시되고 설명되었지만, 많은 변형, 치환, 변경 및 등가물이 이제 당업자에게 이루어질 것이다. 따라서, 첨부된 청구범위는 본 발명의 진정한 사상 내에 속하는 모든 이러한 수정 및 변경을 포함하도록 의도된 것임을 이해해야 한다.
SEQUENCE LISTING
<110> Novo Nordisk A/S
<120> Improved procoagulant antibodies
<130> 180021WO03
<160> 1249
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 415
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Tyr Asn Ser Gly Lys Leu Glu Glu Phe Val Gln Gly Asn Leu Glu Arg
1 5 10 15
Glu Cys Met Glu Glu Lys Cys Ser Phe Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe
20 25 30
Glu Asn Thr Glu Arg Thr Thr Glu Phe Trp Lys Gln Tyr Val Asp Gly
35 40 45
Asp Gln Cys Glu Ser Asn Pro Cys Leu Asn Gly Gly Ser Cys Lys Asp
50 55 60
Asp Ile Asn Ser Tyr Glu Cys Trp Cys Pro Phe Gly Phe Glu Gly Lys
65 70 75 80
Asn Cys Glu Leu Asp Val Thr Cys Asn Ile Lys Asn Gly Arg Cys Glu
85 90 95
Gln Phe Cys Lys Asn Ser Ala Asp Asn Lys Val Val Cys Ser Cys Thr
100 105 110
Glu Gly Tyr Arg Leu Ala Glu Asn Gln Lys Ser Cys Glu Pro Ala Val
115 120 125
Pro Phe Pro Cys Gly Arg Val Ser Val Ser Gln Thr Ser Lys Leu Thr
130 135 140
Arg Ala Glu Ala Val Phe Pro Asp Val Asp Tyr Val Asn Ser Thr Glu
145 150 155 160
Ala Glu Thr Ile Leu Asp Asn Ile Thr Gln Ser Thr Gln Ser Phe Asn
165 170 175
Asp Phe Thr Arg Val Val Gly Gly Glu Asp Ala Lys Pro Gly Gln Phe
180 185 190
Pro Trp Gln Val Val Leu Asn Gly Lys Val Asp Ala Phe Cys Gly Gly
195 200 205
Ser Ile Val Asn Glu Lys Trp Ile Val Thr Ala Ala His Cys Val Glu
210 215 220
Thr Gly Val Lys Ile Thr Val Val Ala Gly Glu His Asn Ile Glu Glu
225 230 235 240
Thr Glu His Thr Glu Gln Lys Arg Asn Val Ile Arg Ile Ile Pro His
245 250 255
His Asn Tyr Asn Ala Ala Ile Asn Lys Tyr Asn His Asp Ile Ala Leu
260 265 270
Leu Glu Leu Asp Glu Pro Leu Val Leu Asn Ser Tyr Val Thr Pro Ile
275 280 285
Cys Ile Ala Asp Lys Glu Tyr Thr Asn Ile Phe Leu Lys Phe Gly Ser
290 295 300
Gly Tyr Val Ser Gly Trp Gly Arg Val Phe His Lys Gly Arg Ser Ala
305 310 315 320
Leu Val Leu Gln Tyr Leu Arg Val Pro Leu Val Asp Arg Ala Thr Cys
325 330 335
Leu Arg Ser Thr Lys Phe Thr Ile Tyr Asn Asn Met Phe Cys Ala Gly
340 345 350
Phe His Glu Gly Gly Arg Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro
355 360 365
His Val Thr Glu Val Glu Gly Thr Ser Phe Leu Thr Gly Ile Ile Ser
370 375 380
Trp Gly Glu Glu Cys Ala Met Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys
385 390 395 400
Val Ser Arg Tyr Val Asn Trp Ile Lys Glu Lys Thr Lys Leu Thr
405 410 415
<210> 2
<211> 448
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu
1 5 10 15
Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu
20 25 30
Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp
35 40 45
Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly
50 55 60
Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn
65 70 75 80
Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys
85 90 95
Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala
100 105 110
Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly
115 120 125
Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val
130 135 140
Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp
145 150 155 160
Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp
165 170 175
Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu
180 185 190
Thr Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp
195 200 205
Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr
210 215 220
Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln
225 230 235 240
Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu
245 250 255
Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn
260 265 270
Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu
275 280 285
Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro
290 295 300
Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile
305 310 315 320
Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg
325 330 335
Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu
340 345 350
Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp
355 360 365
Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val
370 375 380
Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly
385 390 395 400
Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr
405 410 415
Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro
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Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys
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<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
<400> 3
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ile Gly Gly Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Phe Tyr Asn Ala Phe Asp Ser Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 4
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
<400> 4
Asp Tyr Ala Met His
1 5
<210> 5
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
<400> 5
Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ile Gly Gly Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 6
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
<400> 6
Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Phe Tyr Asn Ala Phe Asp Ser
1 5 10
<210> 7
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
<400> 7
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Ala Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Arg Leu Glu Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Glu Tyr Ser Ser Tyr Ile Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
<400> 8
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 9
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
<400> 9
Lys Ala Ser Arg Leu Glu Arg
1 5
<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
<400> 10
Leu Glu Tyr Ser Ser Tyr Ile Arg Thr
1 5
<210> 11
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
<400> 11
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ile Ile Gly Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
<400> 12
Asp Tyr Ala Met His
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
<400> 13
Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ile Ile Gly Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
<400> 14
Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Phe Tyr Asn Ala Phe Asp Ser
1 5 10
<210> 15
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
<400> 15
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Ala Gly
1 5 10 15
Asp Glu Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Arg Leu Asp Arg Gly Thr Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser His Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Glu Tyr Ser Ser Tyr Ile Arg
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
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Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
<400> 17
Lys Ala Ser Arg Leu Asp Arg
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
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Leu Glu Tyr Ser Ser Tyr Ile Arg Thr
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
<400> 19
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
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35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ile Gly Gly Tyr Val Asp Ser Val
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65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
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Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ile Gly Gly Tyr Val Asp Ser Val Lys
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Gly
<210> 22
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
<400> 22
Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Phe Tyr Asn Ala Phe Asp Ser
1 5 10
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
<400> 23
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
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Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Glu Tyr Ser Ser Tyr Ile Arg
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
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1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
<400> 27
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
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65 70 75 80
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<212> PRT
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<220>
<223> Recombinant protein
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
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Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ile Gly Gly Tyr Val Asp Ser Val Lys
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Gly
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
<400> 30
Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Phe Tyr Asn Ala Phe Asp Ser
1 5 10
<210> 31
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
<400> 31
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
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65 70 75 80
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
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Lys Ala Ser Arg Leu Glu Arg
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
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Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
<400> 38
Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Phe Tyr Asn Ala Phe Asp Ser
1 5 10
<210> 39
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
<400> 39
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1 5 10 15
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Glu Tyr Ser Ser Tyr Ile Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
<400> 40
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 41
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
<400> 41
Lys Ala Ser Lys Leu Asp Arg
1 5
<210> 42
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
<400> 42
Leu Glu Tyr Ser Ser Tyr Ile Arg Thr
1 5
<210> 43
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant protein
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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Ile Tyr Gly Gln Ser Ser Arg Thr Arg Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Gly Asp Asp Gln
85 90 95
Leu Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<220>
<223> Recombinant protein
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<220>
<223> Recombinant protein
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Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant Protein
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Asp Tyr Ala Met His
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant Protein
<400> 1222
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant Protein
<400> 1226
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ile Gly Gly Tyr Val Lys Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Phe Tyr Asn Ala Phe Asp Ser Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 1227
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant Protein
<400> 1227
Asp Tyr Ala Met His
1 5
<210> 1228
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant Protein
<400> 1228
Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ile Gly Gly Tyr Val Lys Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 1229
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant Protein
<400> 1229
Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Phe Tyr Asn Ala Phe Asp Ser
1 5 10
<210> 1230
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant Protein
<400> 1230
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Lys Leu Asp Arg Gly Thr Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Glu Tyr Ser Ser Tyr Ile Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1231
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant Protein
<400> 1231
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 1232
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant Protein
<400> 1232
Lys Ala Ser Lys Leu Asp Arg
1 5
<210> 1233
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant Protein
<400> 1233
Leu Glu Tyr Ser Ser Tyr Ile Arg Thr
1 5
<210> 1234
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant Protein
<400> 1234
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ile Gly Gly Tyr Val Lys Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Phe Tyr Asn Ala Phe Asp Ser Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 1235
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant Protein
<400> 1235
Asp Tyr Ala Met His
1 5
<210> 1236
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant Protein
<400> 1236
Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ile Gly Gly Tyr Val Lys Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 1237
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant Protein
<400> 1237
Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Phe Tyr Asn Ala Phe Asp Ser
1 5 10
<210> 1238
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant Protein
<400> 1238
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Lys Leu Asp Arg Gly Thr Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Glu Tyr Ser Ser Tyr Ile Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1239
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant Protein
<400> 1239
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 1240
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant Protein
<400> 1240
Lys Ala Ser Lys Leu Asp Arg
1 5
<210> 1241
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant Protein
<400> 1241
Leu Glu Tyr Ser Ser Tyr Ile Arg Thr
1 5
<210> 1242
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant Protein
<400> 1242
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ile Gly Gly Tyr Val Lys Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Phe Tyr Asn Ala Phe Asp Ser Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 1243
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant Protein
<400> 1243
Asp Tyr Ala Met His
1 5
<210> 1244
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant Protein
<400> 1244
Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ile Gly Gly Tyr Val Lys Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 1245
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant Protein
<400> 1245
Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Phe Tyr Asn Ala Phe Asp Ser
1 5 10
<210> 1246
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant Protein
<400> 1246
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Lys Leu Asp Arg Gly Thr Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Glu Tyr Ser Ser Tyr Ile Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1247
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant Protein
<400> 1247
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 1248
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant Protein
<400> 1248
Lys Ala Ser Lys Leu Asp Arg
1 5
<210> 1249
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant Protein
<400> 1249
Leu Glu Tyr Ser Ser Tyr Ile Arg Thr
1 5
Claims (18)
- FX에 대한 FIXa의 효소 활성을 자극할 수 있는 다중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, FIX(서열번호 1)에 결합할 수 있는 제1 항원 결합 부위 및/또는 이의 활성화 형태(FIXa), 및 FX(서열번호 2)에 결합할 수 있는 제2 항원 결합 부위 및/또는 이의 활성화 형태(FXa)를 포함하는, 다중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
FIX(a)에 결합하기 위해 기준 항체와 경쟁하되, 기준 항체는
a) 서열번호 35에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 39에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인, 또는
b) 서열번호 43에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 47에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인, 또는
c) 서열번호 51에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 55에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인, 또는
d) 서열번호 67에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 71에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나;
FX(a)에 결합하기 위해 기준 항체와 경쟁하되, 기준 항체는
e) 서열번호 467에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 471에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인, 또는
f) 서열번호 483에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 487에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항에 있어서, 제1 항원 결합 부위는 FIX(a)의 아미노산 잔기 R338, T340 및 K341을 포함하는 에피토프에 결합할 수 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제3항에 있어서, 제1 항원 결합 부위는 FIX(a)의 아미노산 잔기 L337, R338, T340 및 K341을 포함하고, 임의로 FIX(a)의 T343을 포함하는 에피토프에 결합할 수 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제3항에 있어서, 제1 항원 결합 부위는 FIX(a)의 아미노산 잔기 L337, R338, S339, T340 및 K341을 포함하는 에피토프에 결합할 수 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원 결합 부위는 FX(a)의 EGF-2 도메인 및/또는 C-말단 트립신-유사 세린 프로테아제 도메인에 결합할 수 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 부위는 FIX(a)의 R338, T340, K341을 포함하는 에피토프에 결합할 수 있고, 제2 항원 결합 부위는 FX(a)의 아미노산 잔기 Y230, D423, R424 및 K427을 포함하는 에피토프에 결합할 수 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 부위는 FIX(a)의 R338, T340, K341 및 임의로 T343을 포함하는 에피토프에 결합할 수 있고, 제2 항원 결합 부위는
i) FX(a)의 아미노산 잔기 E103, Q104, V108, R113, T116, L117, D119, I125, T127, E228, F229, Y230, E266, R287, P291, I292, P304, L419, K420, D423, R424, M426, K427 및 T428
또는
ii) FX(a)의 아미노산 잔기 E103, Q104, V108, R113, T116, L117, A118, D119, I125, T127, S227, E228, Y230, R287, I292, L303, P304, L419, K420, D423, R424, M426, K427 및 T428을 포함하는 에피토프에 결합할 수 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 부위는 FIX(a)의 L337, R338, S339, T340 및 K341을 포함하는 에피토프에 결합할 수 있고, 제2 항원 결합 부위는
i) FX(a)의 아미노산 잔기 E103, Q104, V108, R113, T116, L117, D119, I125, T127, E228, F229, Y230, E266, R287, P291, I292, P304, L419, K420, D423, R424, M426, K427 및 T428
또는
ii) FX(a)의 아미노산 잔기 E103, Q104, V108, R113, T116, L117, A118, D119, I125, T127, S227, E228, Y230, R287, I292, L303, P304, L419, K420, D423, R424, M426, K427 및 T428을 포함하는 에피토프에 결합할 수 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 부위는
i. 중쇄 가변 도메인(서열번호 35)에서의 아미노산 잔기 D30, D31, W53, S102, S104 및 N107 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 39)에서의 아미노산 잔기 Y91 및 S92를 포함하고 8개의 인용된 파라토프 아미노산 잔기에서의 1개 또는 2개의 치환(들)을 임의로 포함하는, 파라토프, 또는
ii. 중쇄 가변 도메인(서열번호 67)에서의 아미노산 잔기 H30, D31, W53, D56, S102, S104, Y106 및 N107 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 71)에서의 아미노산 잔기 Y91 및 S92를 포함하고 10개의 인용된 파라토프 아미노산 잔기에서의 1개 또는 2개의 치환(들)을 임의로 포함하는, 파라토프, 또는
iii. 중쇄 가변 도메인(서열번호 51)에서의 아미노산 잔기 H30, D31, W53, S102, S104, Y106 및 N107 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 55)에서의 아미노산 잔기 Y91 및 S92를 포함하고 9개의 인용된 파라토프 아미노산 잔기에서의 1개 또는 2개의 치환(들)을 임의로 포함하는, 파라토프를 포함하고,
상기 제2 항원 결합 부위는
a. 중쇄 가변 도메인(서열번호 483)에서의 아미노산 잔기 K23, G24, S25, G26, Y27, W33, D52, S54, D55, Y57, S77, L99, H100, Y101, Y102, N103 및 S104 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 487)에서의 아미노산 잔기 S30, S31, Y33, Y50, Q52, S54, R55, R57, Y92 및 D94를 포함하고 27개의 인용된 파라토프 아미노산 잔기 에서의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 잔기를 임의로 포함하는 파라토프, 또는
b. 중쇄 가변 도메인(서열번호 467)에서의 아미노산 잔기 K23, S25, G26, Y27, F29, W33, D52, S54, D55, F57, S77, H100, Y101, Y102, N103 및 S104 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 471)에서의 아미노산 잔기 V29, S30, S31, Y33, Y50, Q52, S54, R55, R57 및 D94를 포함하고 26개의 인용된 파라토프 아미노산 잔기에서의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 잔기를 임의로 포함하는 파라토프를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제10항에 있어서, 상기 치환은 보존적 치환인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항에 있어서,
제1 항원 결합 부위는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 의해 포함되고,
제2 항원 결합 부위는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 의해 포함되며,
여기서,
a. 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 36, 37 및 38에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고,
항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 40, 41 및 42에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 468, 469 및 470에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 472, 473 및 474에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하거나;
b. 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 36, 37 및 38에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고,
항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 40, 41 및 42에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 484, 485 및 486에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 488, 489 및 490에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하거나;
c. 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 44, 45 및 46에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고,
항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 48, 49 및 50에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 468, 469 및 470에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 472, 473 및 474에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하거나;
d. 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 52, 53 및 54에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고,
항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 56, 57 및 58에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 468, 469 및 470에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 472, 473 및 474에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하거나;
e. 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 52, 53 및 54에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고,
항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 56, 57 및 58에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 484, 485 및 486에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 488, 489 및 490에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하거나;
f. 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 68, 69 및 70에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고,
항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 72, 73 및 74에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 468, 469 및 470에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 472, 473 및 474에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하거나;
g. 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 68, 69 및 70에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고,
항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 72, 73 및 74에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 484, 485 및 486에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 488, 489 및 490에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하거나;
h. 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 1203, 1204 및 1205에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고,
항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 1207, 1208 및 1209에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 468, 469 및 470에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 472, 473 및 474에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하거나;
i. 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 1211, 1212 및 1213에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고,
항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 1215, 1216 및 1217에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 468, 469 및 470에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 472, 473 및 474에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하거나;
j. 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 1219, 1220 및 1221에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고,
항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 1223, 1224 및 1225에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 468, 469 및 470에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 472, 473 및 474에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하거나;
k. 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 1227, 1228 및 1229에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고,
항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 1231, 1232 및 1233에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 468, 469 및 470에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 472, 473 및 474에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하거나;
l. 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 1235, 1236 및 1337에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고,
항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 1239, 1240 및 1241에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 468, 469 및 470에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 472, 473 및 474에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하거나;
m. 항-FIX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 1243, 1244 및 1245에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고,
항-FIX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 1247, 1248 및 1249에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 항-FX(a) 항체 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 468, 469 및 470에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 항-FX(a) 항체 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 472, 473 및 474에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제12항 어느 한 항에 있어서,
제1 항원 결합 부위는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 의해 포함되고,
제2 항원 결합 부위는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 의해 포함되며, 항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
a. 서열번호 35에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 39에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인, 또는
b. 서열번호 43에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 47에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인, 또는
c. 서열번호 51에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 55에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인, 또는
d. 서열번호 67에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 71에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나;
e. 서열번호 1202에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1206에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인,
f. 서열번호 1210에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1214에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인,
g. 서열번호 1218에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1222에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인,
h. 서열번호 1226에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1230에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인,
i. 서열번호 1234에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 1238에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인, 또는
j. 서열번호 1242에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1246에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인을 포함하고;
항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
k. 서열번호 467에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 471에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인, 또는
l. 서열번호 483에 의해 식별된 중쇄 가변 도메인과 서열번호 487에 의해 식별된 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제13항에 있어서, 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인 둘 다는 인용된 서열번호들과 적어도 96, 97, 98, 99, 99.1 또는 99.2% 동일한, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 이중 특이적 항체인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 억제제를 가졌거나 가지지 않은 A형 혈우병의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체(들)를 포함하는 약학적 조성물.
- FIX(서열번호 1) 및/또는 이의 활성화된 형태(FIXa)에 결합할 수 있고 중쇄 및 경쇄를 포함하는 FX에 대한 FIXa의 효소 활성을 자극할 수 있는 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
a. 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 36, 37 및 38에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 40, 41 및 42에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하거나,
b. 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 44, 45 및 46에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 48, 49 및 50에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하거나,
c. 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 52, 53 및 54에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 56, 57 및 58에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하거나,
d. 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 68, 69 및 70에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 72, 73 및 74에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하거나,
e. 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 1203, 1204 및 1205에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 1207, 1208 및 1209에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하거나,
f. 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 1211, 1212 및 1213에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 1215, 1216 및 1217에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하거나,
g. 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 1219, 1220 및 1221에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 1223, 1224 및 1225에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하거나,
h. 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 1227, 1228 및 1229에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 1231, 1232 및 1233에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하거나,
i. 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 1235, 1236 및 1337에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 1239, 1240 및 1241에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하거나,
j. 중쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 1243, 1244 및 1245에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하고, 경쇄 CDR1-3 서열은 서열번호 1247, 1248 및 1249에 의해 각각 식별되고 임의로 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하거나;
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 FIX(서열번호 1) 및/또는 이의 활성화된 형태(FIXa)에 결합할 수 있고 FX(서열번호 2) 및/또는 이의 활성화된 형태(FXa)에 결합할 수 있는 다중 특이적 항체의 제조에 사용하기 위한 중간체인, 약학적 조성물.
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