CN117384296A - 改进的促凝血抗体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及能够结合凝血因子IX(FIX)和/或其活化形式因子IXa(FIXa)且能够结合因子X(FX)和/或其活化形式因子Xa(FXa)并促进FIXa对FX的激活的多特异性促凝血抗体，结合其表位或其部分的抗体，以及用于治疗患有诸如A型血友病等凝血病的受试者的方法和组合物，以及试剂盒、制备方法和使用方法。
Description
本申请是申请日为2019年7月31日、申请号为201980050877.2、发明名称为“改进的促凝血抗体”的中国发明专利申请的分案申请。
序列表的援引并入
本申请与电子形式的序列表一起提交。该序列表的全部内容通过引用并入本文。
背景
在凝血病患者中，诸如在患有A型和B型血友病的人中，凝血级联的各个步骤由于例如功能性凝血因子的缺乏或存在不足而成为功能障碍的。凝血级联的一部分的这种功能障碍导致不充分的血液凝固以及潜在危及生命的出血，或对内部器官如关节的损伤。
凝血因子VIII(FVIII)缺乏症，常被称为A型血友病，是影响全世界约420,000人的先天性出血性病症，其中约有105,000人目前得到诊断。
A型血友病患者可以接受凝血因子替代疗法，如外源性FVIII。常规治疗由替代疗法组成，其作为出血发作的预防或按需治疗而提供。直到最近，对严重A型血友病患者的预防性治疗是最多每周三次静脉内注射血浆来源的FVIII或重组FVIII或其长效变体。
然而，这类患者具有生成针对此类外源因子的中和抗体(所谓的抑制物)的风险，从而使得先前有效的疗法变得无效。具有抑制物的A型血友病患者是部分先天性、部分获得性的凝血病的非限制性实例。已经生成FVIII抑制物的患者不能用常规替代疗法治疗。外源性凝血因子只可以静脉内施用，这对于患者是相当不便和不适的。例如，婴儿和幼儿可能必须经手术向胸部静脉内插入静脉内导管，以确保静脉通路。这使他们具有很大的发生细菌感染的风险。
在出血的个体中，当血管外TF暴露于血液中活化的FVII(FVIIa)时，通过形成组织因子/因子VIIa(TF/VIIa)复合物引发凝血。TF/VIIa复合物的形成导致凝血因子X(FX)被激活为活化的凝血因子Xa(FXa)，FXa与活化的凝血因子V(FVa)一起产生有限量的凝血酶，凝血酶继而激活血小板。活化的血小板支持由活化的因子VIII(FVIIIa)和活化的凝血因子IX(FIXa)组成的tenase复合物的组装。tenase复合物是FX活化的非常有效的催化剂，而在该第二步中生成的FXa充当FVa/FXa凝血酶原酶复合物中的活性蛋白酶，该复合物负责最终的凝血酶爆发。凝血酶裂解纤维蛋白原以生成血纤蛋白单体，血纤蛋白单体聚合形成血纤蛋白网络，该网络密封泄漏的血管并终止出血。快速而广泛的凝血酶爆发是形成固态且稳定的血纤蛋白凝块的先决条件。
由FVIII活性降低或缺乏引起的FXa形成不足和凝血酶生成减少是A型血友病患者的出血素质的根本原因。
如前所述，FX向其酶活性形式FXa的蛋白水解转化可以通过包含FIXa及其辅因子FVIIIa的内在FX激活复合物来实现。辅因子结合使FIXa的酶活性增加约五个数量级，并且据信通过Scheiflinger等人(2008)J Thromb Haemost,6:315-322所概述的多种机制发生。值得注意的是，已发现FVIIIa使FIXa的构象得到稳定，FIXa具有增加的对FX的蛋白水解活性(Kolkman JA,Mertens K(2000)Biochemistry,39:7398-7405，T,Brandstetter H(2009)Biol Chem,390:391-400)。基于这一观察结果并意识到抗体是能够模拟多种蛋白质-蛋白质相互作用的通用结合蛋白质，Scheiflinger等人对激动性抗FIXa抗体进行了筛选，这些抗体的特征在于在磷脂表面和钙的存在下，但是在不存在天然辅因子FVIIIa的情况下，增强FIXa对FX的激活的能力。从对5280个杂交瘤上清液的筛选中发现有88个产生表现出不同程度的FIXa激动活性的抗体，参见EP1220923 B1和EP1660536 B1。关于FX激活的动力学和在缺乏FVIII的人血浆中刺激凝血酶生成的能力，EP1660536 B1始终指出抗FIXa抗体224F3是最有效的抗体。
最近，一种新药emicizumab也被称为ACE910，已被批准用于皮下预防性治疗具有或不具有针对常规替代疗法因子的抑制物的A型血友病。Emicizumab是由Chugai Pharmaceuticals/Roche Pharmaceuticals开发的用于治疗A型血友病的人源化双特异性抗FIX(a)/抗FX(a)单克隆抗体。Emicizumab旨在模拟FVIII辅因子功能(参见Sampei等人:(2013)PLoS One,8,e57479和WO2012067176)，然而，一些患者已经发展出针对emicizumab的抑制物，使得采用该化合物的治疗无效。
特别是在血友病群体中，通常在患有凝血病的受试者中，仍存在许多尚未得到满足的医疗需求，而本发明涉及能够替代FVIII并因此可用于治疗诸如A型血友病等凝血病的改进的化合物。
发明内容
本发明涉及化合物，其在患有凝血病的患者，特别是缺乏功能性FVIII的患者，如A型血友病患者，包括具有抑制物的A型血友病患者中，充当凝血因子VIII(FVIII)的替代物。
因此，本发明的一个方面涉及能够增强FXa的生成并因此使缺乏功能性FVIII的患者部分或完全恢复凝血的化合物。
在一个方面，所述化合物是抗体或其抗原结合片段。在一个这样的方面，所述化合物是多特异性抗体或其抗原结合片段，如双特异性抗体或其抗原结合片段。
在一个具体方面，本发明涉及在缺乏功能性FVIII的患者如A型血友病患者中充当FVIII的替代物的促凝血抗体或其抗原结合片段。
在一个这样的方面，所述抗体或其抗原结合片段能够结合FIX(a)并增加FIXa对FX的酶活性，任选地还能够结合FX。
在一个方面，本发明涉及能够结合FIX(a)和FX(a)的促凝血抗体或其抗原结合片段，包括双特异性促凝血抗体或其抗原结合片段，其增加FIXa对FX的酶活性。
在一个方面，本发明涉及能够与FIX(a)和FX(a)结合的促凝血双特异性抗体或其抗原结合片段。
本发明的另一方面涉及作为促凝血抗体的一部分的单独组分(中间体)抗体或其抗原结合片段，如特定的抗FIX(a)抗体或其抗原结合片段或特定的抗FX(a)抗体或其抗原结合片段。
本发明的另一方面涉及如本文公开的抗体或其抗原结合片段及其组分(中间体)的制备。
本发明的另一方面涉及与本文公开的促凝血抗体或其抗原结合片段竞争结合FIX(a)和/或FX(a)的抗体。
本发明的另一方面涉及与本文公开的促凝血抗体或其抗原结合片段共有FIX(a)和/或FX(a)上的表位残基或表位热点残基的抗体或其抗原结合片段。
本发明的另一方面涉及本文公开的促凝血抗体或其抗原结合片段，其用于预防和/或治疗凝血病、伴随凝血病的疾病或由凝血病引起的疾病。在一个方面，该凝血病是具有或不具有抑制物的A型血友病。
本发明的又一方面涉及包含本文公开的促凝血抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其被配制用于递送所述抗体以供预防和/或治疗凝血病，如具有或不具有抑制物的A型血友病，以及具有其内容物的注射装置。
本发明的另一方面涉及试剂盒，其包含(i)本文公开的抗体或其抗原结合片段，如双特异性抗体，和(ii)使用说明书。
本发明还可以解决从示例性实施方案的公开内容中将会明显看出的其他问题。
附图说明
图1A-D显示了代表本文公开的抗FIX(a)(图1A和1B)和抗FX(a)(图1C和1D)IgG抗体的重链和轻链可变域的序列的比对。CDR1、2和3序列在最上方的序列中以粗体和下划线突出显示，并且对于其余序列具有代表性。
图2显示了双特异性抗体bimAb05-0745、bimAb05-3761、bimAb05-3769、bimAb05-0746、bimAb05-2112、bimAb05-2113、bimAb05-2114和ACE910在人组织因子激活的A型血友病贫血小板血浆(PPP)中的凝血酶生成试验(TGT)结果。该实验如实施例16所述进行。点线和虚线分别表示在HA-PPP和正常PPP中不存在抗体时观察到的峰值凝血酶水平(nM)，并且其标准偏差用点线表示。bimAb05-0745、bimAb05-3761、bimAb05-3769、bimAb05-0746、bimAb05-2112、bimAb05-2113和bimAb05-2114的曲线用向下指向的三角形表示，而ACE910的曲线用向上指向的三角形表示。结果显示为来自至少三个独立实验的平均值±标准偏差。
图3显示了双特异性抗体bimAb05-0745、bimAb05-3761、bimAb05-3769、bimAb05-0746、bimAb05-2112、bimAb05-2113、bimAb05-2114和ACE910在人组织因子激活的A型血友病富血小板血浆(PRP)中的凝血酶生成试验(TGT)结果。该实验如实施例16所述进行。点线和虚线分别表示在HA-PRP和正常PRP中不存在抗体时观察到的峰值凝血酶水平(nM)，并且其标准偏差用点线表示。bimAb05-0745、bimAb05-3761、bimAb05-3769、bimAb05-0746、bimAb05-2112、bimAb05-2113和bimAb05-2114的曲线用向下指向的三角形表示，而ACE910的曲线用向上指向的三角形表示。结果显示为来自至少三个独立实验的平均值±标准偏差。
图4A和图4B显示了使用改进的串联设置在Octet Fortebio系统上进行的抗体分箱实验的结果。简言之，在链霉亲和素尖端上捕获生物素化的人FIXa。然后，通过首先暴露于第一(第1)二价抗FIXa抗体，随后第二次暴露于第一(第1)抗体和第二(第2)二价抗FIXa抗体的等摩尔混合物，使捕获的FIXa饱和。显示了三个阶段中的每个阶段的结合反应以及所用抗体的身份。
图5显示了使用改进的串联设置在OctetFortebio系统上进行的抗体分箱实验的结果。简言之，在链霉亲和素尖端上捕获生物素化的人FXa。然后，通过首先暴露于第一(第1)二价抗FXa抗体，随后第二次暴露于第一(第1)抗体和第二(第2)二价抗FXa抗体的等摩尔混合物，使捕获的FXa饱和。显示了三个阶段中的每个阶段的结合反应以及所用抗体的身份。
序列简述
SEQ ID NO:1代表人凝血因子IX的氨基酸序列。
SEQ ID NO:2代表人凝血因子X的氨基酸序列。
SEQ ID NO:3-1194和1202-1249代表本文所述的抗FIX(a)和抗FX(a)单克隆抗体(mAb)的重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)和互补决定区(CDR)的序列。
SEQ ID NO:1195代表具有S228P和C-末端赖氨酸截短的人IgG4重链恒定区。
SEQ ID NO:1196代表具有S228P、F405L、R409K和C-末端赖氨酸截短的人IgG4重链恒定区。
SEQ ID NO:1197代表人κ轻链恒定区。
SEQ ID NO:1198代表具有F405L和C-末端赖氨酸截短的人IgG1重链恒定区。
SEQ ID NO:1199代表具有K405R和C-末端赖氨酸截短的人IgG1重链恒定区。
SEQ ID NO:1200代表N-末端His标签。
SEQ ID NO:1201代表GS-连接体。
实施例6中的表格将SEQ ID NO关联至本发明的各个(组分)抗FIX(a)和抗FX(a)抗体以及双特异性抗体。
描述
在患有凝血病的受试者中，诸如在患有A型血友病的人中，由于功能性FVIII的缺乏或存在不足，凝血级联出现功能障碍。凝血级联的一部分的这种功能障碍导致不充分的血液凝固以及潜在危及生命的出血，或对内部器官如关节的损伤。本发明涉及化合物，其在患有凝血病的患者，特别是缺乏功能性FVIII的患者，如A型血友病患者，包括具有抑制物的A型血友病患者中，充当凝血因子VIII(FVIII)的替代物。在一个方面，这样的化合物是抗体。
特别是，本发明的发明人惊奇地鉴定了具有高效力和功效的模拟FVIII辅因子活性的抗体。在一个具体方面，本发明涉及在缺乏功能性FVIII的患者如A型血友病患者中充当FVIII的替代物的促凝血抗体。在一个这样的方面，所述促凝血抗体结合并增加凝血因子IXa(FIXa)对凝血因子X(FX)的酶活性，任选地还结合FX。在一个这样的方面，本发明的抗体是能够与FIX/FIXa和FX结合的双特异性抗体。
本发明的另一方面涉及作为多特异性促凝血抗体的一部分的单独组分(中间体)抗体或其抗原结合片段，如特定的抗FIX(a)抗体或其抗原结合片段或特定的抗FX(a)抗体或其抗原结合片段。
本发明的另一方面涉及如本文公开的抗体或其抗原结合片段及其组分(中间体)的制备。
本发明的另一方面涉及与本文公开的促凝血抗体或其抗原结合片段竞争结合FIX(a)和/或FX(a)的抗体。
本发明的另一方面涉及与本文公开的促凝血抗体或其抗原结合片段共有FIX(a)和/或FX(a)上的表位残基或表位热点残基的抗体或其抗原结合片段。
在一个方面，所述抗体是人或人源化抗体，如人或人源化双特异性抗体。
本发明的另一方面涉及本文公开的促凝血抗体或其抗原结合片段，其用于预防和/或治疗凝血病、伴随凝血病的疾病或由凝血病引起的疾病。在一个方面，该凝血病是具有或不具有抑制物的A型血友病。
本发明的又一方面涉及包含本文公开的促凝血抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其被配制用于递送所述抗体以供预防和/或治疗凝血病，如具有或不具有抑制物的A型血友病，以及具有其内容物的注射装置。
本发明的另一方面涉及试剂盒，其包含(i)本文公开的抗体或其抗原结合片段，如双特异性抗体，和(ii)使用说明书。
凝血因子IX
凝血因子IX(FIX)是与因子VII、凝血酶原、因子X和蛋白C具有结构相似性的维生素K依赖性凝血因子。FIX在血浆中作为单链酶原(SEQ ID NO:1)循环。循环酶原形式由分为四个不同结构域的415个氨基酸组成，这四个结构域包括N-末端富含γ-羧基谷氨酸(Gla)的结构域、两个EGF结构域和C-末端胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶结构域。通过在Arg145和Arg180处的有限蛋白水解来释放激活肽(SEQ ID NO:1的残基146至180)，发生FIX的激活。因此，活化的FIX(FIXa)由SEQ ID NO:1的残基1-145(轻链)和SEQ ID NO:1的残基181-415(重链)组成。
因此，循环FIX分子包含FIX酶原和FIX的活化形式，它们参考SEQ ID NO:1在本文中通常被称为FIX和FIXa。
活化的因子IX被称为因子IXa或FIXa。术语“FIX(SEQ ID NO:1)和/或其活化形式(FIXa)”也可被称为“FIX/FIXa”，或简称为“FIX(a)”。
FIXa是一种胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，其通过在凝血过程中产生支持形成适当凝血酶所必需的大多数因子Xa作为tenase复合物的一部分而在止血中发挥关键作用。
FIX在本文中用SEQ ID NO:1表示，SEQ ID NO:1对应于人FIX的Ala148等位基因形式(Anson等人.EMBO J.1984 3:1053-1060；McGraw等人,Proc Natl Acad Sci USA.198582:2847-2851；Graham等人.Am.J.Hum.Genet.1988 42:573-580)。在本发明中，FIX旨在涵盖FIX的所有天然变体，如T148变体(Uniprot ID P00740)。
凝血因子X
FX是与因子VII、凝血酶原、FIX和蛋白C具有结构相似性的维生素K依赖性凝血因子。FX在血浆中作为双链酶原循环，其包含SEQ ID NO:2的残基1-139(轻链)和SEQ ID NO:2的残基143-448(重链)。人FX酶原包含四个不同的结构域，包括N-末端富含γ-羧基谷氨酸(Gla)的结构域(残基1-45)、两个EGF结构域：分别为EGF1(残基46-82)和EGF2(残基85-125)，以及C-末端胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶结构域(残基195-448)。通过Arg194处的有限蛋白水解——这导致激活肽(残基143-194)的释放，发生FX的激活。因此，活化的FX(FXa)由SEQ ID NO：2的残基1-139(轻链)和SEQ ID NO：2的残基195-448(活化的重链)组成。因此，循环因子X分子包含FX酶原和活化形式的FX，它们参考SEQ ID NO：2在本文中分别被称为FX和FXa。在本发明中，FX旨在涵盖FX的所有天然变体。术语“FX(SEQ ID NO：2)和/或其活化形式(FXa)”也可称为“FX/FXa”或“FX(a)”。
抗体
本文中的术语“抗体”是指自免疫球蛋白序列衍生的蛋白质，其能够与抗原或其一部分结合。术语抗体包括但不限于任何类别(或同种型)的全长抗体，即IgA、IgD、IgE、IgG、IgM和/或IgY。术语抗体包括但不限于二价的抗体，如双特异性抗体。
天然的全长抗体包含至少四条多肽链：通过二硫键连接的两条重链(HC)和两条轻链(LC)。在一些情况下，天然抗体包含少于四条链，如在软骨鱼类(Chondrichthyes)中发现的IgNAR的情况。药学上特别感兴趣的一类免疫球蛋白是IgG。在人类中，根据其重链恒定区的序列，IgG类别可被分为4个亚类：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。根据其序列组成的差异，轻链可被分为两种类型：κ和λ链。IgG分子由两条通过两个或更多个二硫键相互连接的重链和两条各自通过二硫键连接至重链的轻链组成。IgG重链可包含一个重链可变域(VH)和最多三个重链恒定(CH)域：CH1、CH2和CH3。轻链可包含轻链可变域(VL)和轻链恒定域(CL)。VH和VL区可进一步细分为被称为互补决定区(CDR)或高变区(HvR)的高变性区域，其中散布有被称为框架区(FR)的更加保守的区域。VH和VL域通常由三个CDR和四个FR组成，它们从氨基末端到羧基末端以如下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。含有高变区(CDR)的重链和轻链可变域构成能够与抗原相互作用的结构，而抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，该宿主组织或因子包括但不限于免疫系统的各种细胞(效应细胞)、Fc受体和经典补体系统的C1复合物的第一组分，C1q。
本发明的抗体可以是单克隆抗体(mAb)，这是从它们代表由单个B细胞或由B细胞的克隆群体表达的一组独特的重链和轻链可变域序列这个意义来讲的。本发明的抗体可采用本领域技术人员已知的各种方法来生产并纯化。例如，抗体可从杂交瘤细胞产生。抗体可通过B细胞扩充来产生。抗体或其片段可以在哺乳动物或微生物表达系统中或通过体外翻译来重组表达。抗体或其片段还可通过例如噬菌体展示、细菌展示、酵母展示、哺乳动物细胞展示或核糖体或mRNA展示而重组表达为细胞表面结合的分子。
本发明的抗体可以是分离的。术语“分离的抗体”是指已经从其产生环境中的其他组分中分离和/或回收的抗体，和/或已经从在其产生环境中存在的组分的混合物中纯化的抗体。
抗体的某些抗原结合片段在本发明的情况下可能是合适的，因为已经证明，抗体的抗原结合功能可由全长抗体的片段来行使。术语抗体的“抗原结合片段”是指一个或多个保留如本文所述的特异性结合或识别抗原如FIX/FIXa、FX/FXa或另一种靶分子的能力的抗体片段。抗原结合片段的实例包括(但不限于)Fab、Fab'、Fab2、Fab'2、Fv(一般为抗体单臂的VL和VH域的组合)、单链Fv(scFv)；参见例如Bird等人, Science1988 242:423-426；和Huston等人, PNAS 1988 85:5879-5883)、dsFv、Fd(一般为VH和CH1域)；包含单个VH和单个VL域两者的单价分子；微体(minibodies)、双抗体(diabodies)、三抗体(triabodies)、四抗体(tetrabodies)和κ体(kappa bodies)(参见例如Ill等人(1997) Protein Eng 10:949-57)；以及一个或多个分离的CDR或功能互补位，其中分离的CDR或抗原结合残基或多肽可以缔合或连接在一起，以形成功能性抗体片段。这些抗体片段可采用本领域技术人员已知的常规技术获得，并且可以以与完整抗体相同的方式针对应用性筛选这些片段。
抗体的“Fab片段”，包括“Fab”和“Fab’2”片段，可通过分别在连接抗体重链的铰链半胱氨酸残基的N-末端或C-末端侧上的铰链区中切割重链而由抗体得到。“Fab”片段包括轻链的可变域和恒定域以及重链的可变域和CH1域。“Fab’2”片段包含一对通常通过其铰链半胱氨酸共价连接的“Fab”片段。Fab'通过切割Fab’2中连接重链的铰链二硫键而在形式上衍生自Fab’2片段。除了抗体片段的二硫键连接以外的其他化学偶联也是本领域已知的。Fab片段保留了亲本抗体与其抗原结合的能力，潜在地具有更低的亲和力。Fab’2片段能够二价结合，而Fab和Fab’片段仅能够单价结合。通常，Fab片段缺乏恒定CH2和CH3域，即在其中将发生与Fc受体和C1q的相互作用的Fc部分。因此，Fab片段通常缺乏效应功能。Fab片段可以通过本领域已知的方法通过抗体的酶切而产生，例如使用木瓜蛋白酶以获得Fab或使用胃蛋白酶以获得Fab’2，包括Fab、Fab'、Fab’2在内的Fab片段可以使用本领域技术人员公知的技术重组产生。
“Fv”(片段可变)片段是含有完全抗原识别和结合位点的抗体片段，且通常包含缔合(其在性质上可以是共价的)的一个重链可变域和一个轻链可变域，例如在单链可变域片段(scFv)中。以这种构型，每个可变域的三个高变区相互作用，以在VH-VL二聚体的表面上限定出抗原结合位点。这六个高变区或其亚组共同地对抗体赋予抗原结合特异性。
“单链Fv”或“scFv”抗体包含抗体的VH和VL域，其中这些结构域存在于单条多肽链中。通常，Fv多肽进一步在VH和VL域之间包含多肽连接体，该连接体使得scFv能够形成用于抗原结合的所需结构。关于scFv的综述，参见Pluckthun, 1994, In: The Pharmacologyof Monoclonal Antibodies, Vol.113,Rosenburg and Moore eds.Springer-Verlag,NewYork,pp.269-315。
“单链Fab”或“scFab”抗体包含抗体的VH、CH1、VL和CL域，其中这些结构域存在于单条多肽链中。通常，Fab多肽还在VH和CL或VL和CH1域之间包含多肽连接体，该连接体使得scFab能够形成用于抗原结合的所需结构(Koerber等人(2015) J Mol Biol.427:576-86)。
术语“双抗体(diabodies)”是指具有两个抗原结合位点的小抗体片段，其中片段包含在同一多肽链(VH和VL)中连接至轻链可变域(VL)的重链可变域(VH)。通过使用由于过短而无法允许在同一条链上的两个可变域之间配对的连接体，使得这些可变域与另一条链的互补结构域配对，从而产生两个抗原结合位点。
表述“线性抗体”是指如在Zapata等人(1995) Protein Eng.8:1057-1062中描述的抗体。简言之，这些抗体含有一对串联的Fd区段(VH-CH1-VH-CH1)，该区段与互补的轻链多肽一起形成一对抗原结合区。线性抗体可以是双特异性的或单特异性的。
可采用常规的重组或蛋白质工程技术获得抗体片段，并且可以以与完整抗体相同的方式，针对与FIX及其活化形式FX的结合或另一种功能筛选这些片段。
本发明的抗体片段可通过截短，例如通过从多肽的N-末端和/或C-末端去除一个或多个氨基酸来制备。也可以通过一个或多个内部缺失来生成片段。
本发明的抗体可以是或者可包含抗体的片段或本文公开的抗体中任意一种的变体。本发明的抗体可以是或可包含这些抗体之一的抗原结合部分或其变体。例如，本发明的抗体可以是这些抗体之一的Fab片段或其变体，或者其可以是衍生自这些抗体之一的单链抗体或其变体。而且，本发明的抗体可以是全长抗体及其片段的组合。
如本文所用的术语“单臂”是指由抗体重链、缺少Fab区的截短重链和单条轻链构成的特定类型的单价抗体。
如本文所用的术语“单特异性”抗体是指能够与一种特定表位结合的抗体(包括但不限于二价抗体)。
如本文所用的术语“双特异性”抗体是指能够与两种不同抗原或相同抗原上的两种不同表位结合的抗体。
如本文所用的术语“三特异性”抗体是指能够与三种不同抗原或相同抗原上的三种不同表位或两种不同抗原上存在的三种不同表位结合的抗体。
如本文所用的术语“多特异性”抗体是指能够与两种或更多种不同抗原或相同抗原上的两种或更多种不同表位结合的抗体。因此，多特异性抗体包括双特异性和三特异性抗体。
全长IgG形式的双特异性抗体可以通过两个单独的杂交瘤融合以形成杂合四价体瘤而生成，该四价体瘤产生包括双特异性异二聚化抗体的一部分的抗体混合物(CheliusD.等人；MAbs.2010年5-6月；2(3):309–319)。或者，双特异性异二聚化抗体可以通过使用重组技术产生。异二聚化也可以通过改造Fc区的二聚化界面以促进异二聚化来实现。其中一个实例是所谓的把手-孔穴式(knob-in-hole)突变，其中空间上庞大的侧链(把手)被引入一个Fc中，该Fc被相对Fc上的空间上较小的侧链(孔穴)匹配，从而产生促进异二聚化的空间互补性。用于工程构建异二聚化Fc界面的其他方法是静电互补、与非IgG异二聚化结构域融合或利用人IgG4的自然Fab-臂交换现象来控制异二聚化。异二聚化的双特异性抗体的实例在文献中有充分描述，例如(Klein C等人；MAbs.2012年11-12月；4(6):653–663)。必须特别注意异二聚体抗体中的轻链。通过使用共同的轻链可以实现LC与HC的正确配对。再次，LC/HC界面的工程化可用来促进异二聚化或轻链交叉工程化，如CrossMabs。在轻度还原条件下，在体外从含有适当突变的两个单独IgG重装配抗体也可用来产生双特异性抗体(例如，Labrijn等人,PNAS,110,5145-5150 (2013))。还报道了自然Fab-臂交换方法以确保正确的轻链配对。
基于多特异性抗体的分子也可以重组表达为融合蛋白，该融合蛋白组合了IgG的天然模块以形成如文献中描述的多特异性和多价抗体衍生物。融合抗体的实例是DVD-Ig、IgG-scFV、双抗体、DART等。可以将特异性检测或纯化标签、半衰期延长部分或其他组分掺入融合蛋白中。另外的非IgG模式也可以掺入融合蛋白中。基于Fc异二聚化的双特异性全长抗体通常被称为不对称IgG，与LC配对方法无关。
通常，如Brinkmann等人(Brinkmann等人.The making of bispecificantibodies.Mabs9,182-212(2017))所综述的，双特异性抗体可以以多种分子形式产生。
基于多特异性抗体的分子还可以通过化学缀合或偶联单独的全长IgG或偶联IgG的片段以形成如文献中描述的多特异性和多价抗体衍生物来产生。实例是化学偶联的Fab片段、IgG-二聚体等。特异性检测或纯化标签、半衰期延长分子或其他组分可以掺入缀合蛋白中。另外的非IgG多肽也可以掺入融合蛋白中。多特异性分子也可以通过组合重组和化学方法来产生，包括上述那些方法。
在一个方面，本发明的抗体是嵌合抗体、人抗体或人源化抗体。这样的抗体可以通过使用例如合适的抗体展示或免疫平台或本领域已知的其他合适的平台或方法来产生。如本文所用的，术语“人抗体”旨在包括具有可变域的抗体，在该可变域中，框架区的至少一部分和/或CDR区的至少一部分来源于人种系免疫球蛋白序列。例如，人抗体可具有其中框架区和CDR区均来源于人种系免疫球蛋白序列的可变域。此外，如果抗体含有恒定区，则该恒定区或其部分也来源于人种系免疫球蛋白序列。本发明的人抗体可包括不是由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。
这样的人抗体可以是人单克隆抗体。这样的人单克隆抗体可以由杂交瘤产生，该杂交瘤包括与无限增殖化细胞融合的B细胞，该B细胞从转基因非人类动物例如转基因小鼠获得，具有包含人免疫球蛋白重链和轻链基因区段的所有组成成分的基因组。
人抗体可以从基于人种系序列的选择而建立的、用天然和合成序列多样性进一步多样化的序列文库中分离。
人抗体可以通过人淋巴细胞的体外免疫及随后用EB病毒转化该淋巴细胞来制备。
人抗体可以通过本领域已知的重组方法产生。
术语“人抗体衍生物”是指人抗体的任何修饰形式，如抗体与另一种物质或抗体的缀合物。
如本文所用的，术语“人源化抗体”是指含有来源于非人免疫球蛋白的序列(CDR区或其部分)的人/非人抗体。因此，人源化抗体是这样的人免疫球蛋白(接受体抗体)，其中至少来自该接受体的高变区的残基被来自非人类物种如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类动物的抗体(供体抗体)的高变区的残基所替代，其具有所需的特异性、亲和力、序列组成和功能性。在一些情况下，人免疫球蛋白的框架(FR)残基被相应的非人类残基所替代。这类修饰的一个实例是引入一个或多个所谓的回复突变，该回复突变一般是来源于供体抗体的氨基酸残基。抗体的人源化可采用本领域技术人员已知的重组技术进行(参见，例如，AntibodyEngineering,Methods in Molecular Biology,vol.248,由Benny K.Lo编著)。对轻链和重链可变域均适合的人类接受体框架可通过例如序列或结构同源性来鉴定。或者，例如，可基于对结构、生物物理学和生物化学性质的了解使用固定的接受体框架。该接受体框架可以是种系衍生的或衍生自成熟的抗体序列。来自供体抗体的CDR区可以通过CDR移植进行转移。可通过确定关键框架位置来进一步在例如亲和力、功能性和生物物理学性质方面优化CDR移植的人源化抗体，在该关键框架位置处再次引入(回复突变)来自供体抗体的氨基酸残基对人源化抗体的性质具有有利影响。除了来源于供体抗体的回复突变外，还可通过在CDR或框架区中引入种系残基、消除免疫原性表位、定点诱变、亲和力成熟等对人源化抗体进行工程化。
此外，人源化抗体可包含在接受体抗体或供体抗体中未发现的残基。进行这些修饰以进一步改善抗体性能。通常，人源化抗体将包含至少一个—一般两个—可变域，其中全部或基本上全部的CDR区对应于非人免疫球蛋白的CDR区，并且其中全部或基本上全部的FR残基是人免疫球蛋白序列的FR残基。人源化抗体也可任选地包含免疫球蛋白恒定区的至少一部分(Fc)，一般是人免疫球蛋白的相应部分。
术语“人源化抗体衍生物”是指人源化抗体的任何修饰形式，如抗体与化学试剂的缀合物或抗体与另一抗体的缀合物。
如本文所用的，术语“嵌合抗体”是指包含来源于两个或更多个物种的抗体的部分的抗体。例如，编码这类抗体的基因包括编码源自两个不同物种的可变域的基因和编码源自两个不同物种的恒定域的基因。例如，编码小鼠单克隆抗体可变域的基因可以连接至编码人源抗体恒定域的基因。
抗体的片段可结晶区(“Fc区”/“Fc域”)是包含铰链和恒定CH2和CH3域的抗体C-末端区。Fc域可与被称为Fc受体的细胞表面受体以及补体系统的一些蛋白质相互作用。Fc区使得抗体能够与免疫系统相互作用。在本发明的一个方面，可对抗体进行工程化以在Fc区内包含修饰，一般用来改变其一种或多种功能性质，如血清半衰期、补体固定、Fc受体结合、蛋白质稳定性和/或抗原依赖性细胞毒性，或这些性质的缺乏，等等。此外，可对本发明的抗体进行化学修饰(例如，可将一个或多个化学部分连接至该抗体)或进行修饰以改变其糖基化，从而再次改变该抗体的一种或多种功能性质。IgG1抗体可携带修饰的Fc域，该Fc域包含一个或多个以及可能全部以下突变，这些突变将分别导致对某些Fc-γ受体的亲和力降低(L234A、L235E和G237A)以及C1q介导的补体固定减少(A330S和P331S)(残基根据EU索引编号)。或者，可以使用本领域已知的其他氨基酸置换及其组合以及与以上所述修饰的组合，以导致改变的(减少的或增加的)Fc-γ受体结合。
本发明抗体的同种型可以是IgG，如IgG1，如IgG2，如IgG4。如果需要，抗体的类别可通过已知技术进行“转换”。例如，最初作为IgM分子产生的抗体可以类别转换为IgG抗体。还可利用类别转换技术将一个IgG亚类转换成另一个亚类，例如：从IgG1转换成IgG2或IgG4；从IgG2转换成IgG1或IgG4；或从IgG4转换成IgG1或IgG2。还可以进行通过来自不同IgG亚类的区域的组合而生成恒定区嵌合分子的抗体工程化。
在一个实施方案中，对抗体的铰链区进行修饰，以使得该铰链区中的半胱氨酸残基数目发生改变，例如增加或减少。该方法在例如Bodmer等人的第5,677,425号美国专利中进一步描述。
可对恒定区进行修饰以使抗体稳定化，例如，降低二价抗体分离成半抗体的风险。例如，在lgG4恒定区中，残基S228(根据EU编号索引，根据Kabat为S241)可突变成脯氨酸(P)残基，以使铰链处的重链间二硫键形成得到稳定(参见，例如，Angal等人.MolImmunol.1993；30:105-8)。
抗体或其片段可按照其互补决定区(CDR)来定义。术语“互补决定区”或“高变区”在本文中使用时是指参与抗原结合的氨基酸残基位于其中的抗体区域。高变区或CDR可被鉴定为在抗体可变域的氨基酸比对中具有最高可变性的区域。数据库如Kabat数据库可用于CDR鉴定，例如，CDR被定义为包含轻链可变域的氨基酸残基24-34(L1)、50-56(L2)和89-97(L3)以及重链可变域的31-35(H1)、50-65(H2)和95-102(H3)；(Kabat等人.1991；Sequences of Proteins of Immunological Interest,第五版,U.S.Department ofHealth and Human Services,NIH Publication No.91-3242)。或者，CDR可被定义为来自“高变环”的那些残基(轻链可变域中的残基26-33(L1)、50-52(L2)和91-96(L3)以及重链可变域中的26-32(H1)、53-55(H2)和96-101(H3)；Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.1987；196:901-917)。通常，该区域中氨基酸残基的编号通过Kabat等人(同上)描述的方法进行。本文中诸如“Kabat位置”、“Kabat残基”和“根据Kabat”等短语是指用于重链可变域或轻链可变域的这一编号体系。通过使用Kabat编号体系，肽的实际线性氨基酸序列可含有较少的或额外的氨基酸，这对应于可变域的框架(FR)或CDR的缩短或向其中的插入。例如，重链可变域可包含在CDRH2的残基52后的氨基酸插入(根据Kabat的残基52a、52b和52c)以及在重链FR残基82后插入的残基(例如，根据Kabat的残基82a、82b和82c等)。可通过将抗体序列的同源性区域与“标准的”Kabat编号的序列进行比对，来确定给定抗体的残基的Kabat编号。
术语“框架区”或“FR”残基是指如本文定义的不在CDR内的那些VH或VL氨基酸残基。
本发明的抗体可包含来自本文公开的一种或多种特异性抗体的CDR区。
术语“促凝血抗体”是指例如通过加速血液凝固过程和/或增加一种或多种凝血因子的酶活性来增强血液凝固的抗体。
术语“促凝血活性”是指化合物如抗体例如通过加速血液凝固过程和/或增加一种或多种凝血因子的酶活性来增强血液凝固的能力。
术语“抗原”(Ag)是指用于对免疫活性脊椎动物进行免疫以产生识别该Ag的抗体(Ab)的分子实体。在本文中，Ag的含义更加广泛，并且通常旨在包括被Ab特异性识别的靶分子，因此包括在用于产生Ab的免疫过程或其他过程例如噬菌体展示中使用的分子片段或模拟物。
本发明包括本发明的抗体或其抗原结合片段的变体，其可以在本文公开的各个序列中包含1、2、3、4或5个氨基酸置换和/或缺失和/或插入。
“置换”变体优选地涉及将一个或多个氨基酸替换为相同数目的氨基酸。置换可以是，但不限于保守置换。例如，氨基酸可以被置换为具有相似生物化学性质的氨基酸，例如，碱性氨基酸可以被置换为另一个碱性氨基酸(例如赖氨酸置换为精氨酸)，酸性氨基酸可以被置换为另一个酸性氨基酸(例如谷氨酸置换为天冬氨酸)，中性氨基酸可以被置换为另一个中性氨基酸(例如苏氨酸置换为丝氨酸)，带电荷的氨基酸可以被置换为另一个带电荷的氨基酸(例如谷氨酸置换为天冬氨酸)，亲水性氨基酸可以被置换为另一个亲水性氨基酸(例如天冬酰胺置换为谷氨酰胺)，疏水性氨基酸可以被置换为另一个疏水性氨基酸(例如丙氨酸置换为缬氨酸)，极性氨基酸可以被置换为另一个极性氨基酸(例如丝氨酸置换为苏氨酸)，芳香族氨基酸可以被置换为另一个芳香族氨基酸(例如苯丙氨酸置换为色氨酸)，并且脂族氨基酸可以被置换为另一个脂族氨基酸(例如亮氨酸置换为异亮氨酸)。
优选的变体包括其中并非包含出现在序列中的氨基酸，而是包含该氨基酸的结构类似物的那些变体。
表位和互补位
如本文所用的术语“表位”在“抗原结合多肽”如抗体(Ab)与其相应抗原(Ag)之间的分子相互作用的背景下来定义。通常，“表位”是指在Ag上的、与Ab结合的区或区域，即与Ab物理接触的区或区域。物理接触可采用针对Ab和Ag分子中的原子的各种标准(例如，距离截止值为如/>如/>如/>如/>如/>或溶剂可及性)来定义。
FIX/FIXa和FX/FXa可包含许多不同的表位，这些表位可包括但不限于(1)线性肽表位；(2)由在成熟FIX/FIXa或FX/FXa构象中彼此靠近的一个或多个非连续氨基酸组成的构象表位；以及(3)全部或部分由共价连接至FIX/FIXa或FX/FXa的分子结构如碳水化合物基团组成的表位。
可采用多种实验性和计算性表位作图方法在不同的详细度水平上描述和表征给定抗体(Ab)/抗原(Ag)对的表位。这些实验性方法包括诱变、X射线晶体学、核磁共振(NMR)谱法、氢氘交换质谱法(HDX-MS)以及各种竞争结合方法；本领域已知的方法。由于每种方法均依赖于独特的原理，因此对表位的描述与确定表位的方法紧密相关。因此，根据所采用的表位作图方法，给定Ab/Ag对的表位可有不同的描述。
在由Ab例如Fab片段与其Ag之间的复合物的空间坐标限定的X射线衍生的晶体结构的背景下，除非另有说明或与上下文相矛盾，否则术语表位在本文中被具体定义为FIX/FIXa或FX/FXa残基，其特征在于在距Ab中的重原子的距离内具有重原子(即非氢原子)。
如果在氨基酸水平上描述的，例如由X射线结构确定的表位含有相同的一组氨基酸残基，则这些表位被称为是相同的。如果表位共有至少一个氨基酸残基，则这些表位被称为是重叠的。如果表位没有共有氨基酸残基，则这些表位被称为是不同的(独特的)。
术语“互补位”的定义通过反转视角，来源于以上对“表位”的定义。因此，术语“互补位”是指在抗体或其片段上与抗原结合的区或区域，即与抗原物理接触的区或区域。
在由Ab如Fab片段与其Ag之间的复合物的空间坐标限定的X射线衍生的晶体结构的背景下，除非另有说明或与上下文相矛盾，否则术语互补位在本文中被具体定义为Ab残基，其特征在于在距FIX/FIXa或FX/FXa中的重原子的距离内具有重原子(即非氢原子)。
给定抗体(Ab)/抗原(Ag)对的表位和互补位可通过常规方法来鉴定。例如，表位的一般位置可通过评估抗体与FIX/FIXa或FX/FXa的不同片段或变体结合的能力来确定。FIX/FIXa或FX/FXa内与抗体接触的特定氨基酸(表位)和在抗体中与FIX/FIXa或FX/FXa接触的特定氨基酸(互补位)也可使用常规方法来确定。例如，抗体和靶分子可以组合，并且可以使Ab:Ag复合物结晶。可以确定该复合物的晶体结构，并用其鉴定抗体与其靶标之间相互作用的特异性位点。
抗原上的表位可以包含一个或多个热点残基，即对于与同源抗体的相互作用特别重要的残基，并且其中由所述热点残基的侧链介导的相互作用显著有助于用于抗体/抗原相互作用的结合能(Peng等人(2014)PNAS 111,E2656-E2665)。可以通过测试其中单个表位残基已经被置换为例如丙氨酸的抗原(在此是FIX/FIXa和FX)变体与同源抗体的结合，来鉴定热点残基。如果用丙氨酸置换表位残基对与抗体的结合具有强烈影响，则所述表位残基被认为是热点残基，因此对于抗体与抗原的结合特别重要。
与相同抗原结合的抗体可就其同时与其共同抗原结合的能力进行表征，并且可以经历“竞争结合”/“分箱(binning)”。在该语境下，术语“分箱”是指对与相同抗原结合的抗体进行分组的方法。抗体的“分箱”可以基于在以标准技术为基础的试验中两种抗体与其共同抗原的竞争结合。
使用参考抗体来定义抗体的“箱元”。如果第二抗体不能与参考抗体同时与抗原结合，则称第二抗体与参考抗体属于同一“箱元”。在这种情况下，参考抗体和第二抗体竞争性地结合抗原的相同部分，因此被划归为“竞争抗体”。如果第二抗体能够与参考抗体同时与抗原结合，则称第二抗体属于不同的“箱元”。在这种情况下，参考抗体和第二抗体不会竞争性地结合抗原的相同部分，因此被划归为“非竞争抗体”。
抗体“分箱”不提供关于表位的直接信息。
竞争抗体，即属于同一“箱元”的抗体，可具有相同的表位、重叠的表位或甚至不同的表位。如果与其在抗原上的表位结合的参考抗体占据了第二抗体与其在抗原上的表位接触所需的空间(“空间位阻”)，则是后一种情况。非竞争抗体通常具有不同的表位。因此，在一些实施方案中，本发明的抗体将与至少一种本文具体公开的抗体结合相同的表位。
用于确定抗体是否与本文公开的抗FIX/FIXa或抗FX/FXa抗体竞争结合的竞争试验是本领域已知的。示例性的竞争试验包括免疫测定(例如，ELISA测定、RIA测定)、表面等离子体共振分析(例如，使用BIAcoreTM仪器)、生物层干涉测量法和流式细胞术。
通常，竞争试验涉及使用与固体表面结合或在细胞表面上表达的抗原、测试FIX-或FIXa结合抗体和参考抗体。参考抗体被标记，而测试抗体未被标记。通过测定在测试抗体的存在下与固体表面或细胞结合的经标记参考抗体的量来测量竞争性抑制。通常，测试抗体过量存在(例如，1、5、10、20、100、1000、10000或100000倍)。在竞争试验中被鉴定为具有竞争性的抗体(即，竞争抗体)包括与参考抗体结合相同表位或重叠表位的抗体，以及结合与参考抗体所结合的表位足够接近以发生空间位阻的相邻表位的抗体。
在示例性竞争试验中，使用市售试剂对参考抗FIX或抗FIXa抗体进行生物素化。将生物素化的参考抗体与测试抗体或未标记的参考抗体(自竞争对照)的系列稀释液混合，得到各种摩尔比(例如，1、5、10、20、100、1000、10000或100000倍)的测试抗体(或未标记的参考抗体)与标记的参考抗体的混合物。将该抗体混合物加至FIX或FIXa多肽包被的ELISA板上。然后洗板，并将辣根过氧化物酶(HRP)-链霉抗生物素蛋白加至板上作为检测试剂。在加入本领域已知的生色底物(例如，TMB(3,3',5,5'-四甲基联苯胺)或ABTS(2,2″-连氮-二-(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸盐))后检测与靶抗原结合的经标记参考抗体的量。光密度读取(OD单位)使用分光计(例如，M2分光计(Molecular Devices))进行。对应于0％抑制的响应(OD单位)从没有任何竞争抗体的孔确定。对应于100％抑制的响应(OD单位)，即试验背景，从没有任何经标记的参考抗体或测试抗体的孔确定。每种浓度下测试抗体(或未标记的参考抗体)对FIX或FIXa的标记参考抗体的抑制百分比计算如下：％抑制＝(1-(OD单位-100％抑制)/(0％抑制-100％抑制))*100。
本领域技术人员将会理解，可以进行类似的试验来确定两种或更多种抗FX/FXa抗体是否共有结合区、箱元并且/或者竞争性结合抗原。本领域技术人员还将理解，可以使用本领域已知的各种检测系统进行竞争试验。
如果过量的一种抗体(例如，1、5、10、20、100、1000、10000或100000倍)抑制另一种抗体的结合，如在竞争性结合试验中测量的，例如抑制至少50％、75％、90％、95％或99％，则测试抗体与参考抗体竞争结合抗原。
除非另有说明，否则使用如上所述的竞争性ELISA测定来确定竞争。
术语“结合亲和力”在本文中用作两种分子(例如抗体或其片段和抗原)之间的非共价相互作用的强度的度量。术语“结合亲和力”用来描述单价相互作用。
通过测定平衡解离常数(KD)，可以对两种分子(例如抗体或其片段和抗原)之间通过单价相互作用的结合亲和力进行定量。通过测量复合物形成和解离的动力学，例如通过表面等离子体共振(SPR)法或等温滴定量热(ITC)法，可以测定KD。与单价复合物的结合和解离相对应的速率常数分别被称为结合速率常数ka(或k结合)和解离速率常数kd(或k解离)。通过方程KD＝kd/ka，将KD与ka和kd相关联。
按照上面的定义，通过比较单个抗体/抗原复合物的KD值，可以比较与不同的分子相互作用有关的结合亲和力，例如比较不同抗体对给定抗原的结合亲和力。
可以通过众所周知的方法直接测定解离常数的值。用来评价诸如抗体等配体与靶标的结合能力的标准试验是本领域已知的，并且包括，例如，ELISA、Western印迹法、RIA和流式细胞术分析。通过本领域已知的标准试验，如SPR，也可以评估抗体的结合动力学和结合亲和力。然而，优选地，等温滴定量热法(ITC)可用来测量抗体/靶标相互作用的亲和力以及得到该相互作用的热力学参数。
可以进行竞争性结合试验，其中将抗体与靶标的结合跟该靶标的另一种配体如另一种抗体对该靶标的结合进行比较。
本发明抗体对其靶标的KD可以小于100μM，如小于10μM，如小于9μM，如小于8μM，如小于7μM，如小于6μM，如小于5μM，如小于4μM，如小于3μM，如小于2μM，如小于1μM，如小于0.9μM，如小于0.8μM，如小于0.7μM，如小于0.6μM，如小于0.5μM，如小于0.4μM，如小于0.3μM，如小于0.2μM，如小于0.1μM。
在一个这样的实施方案中，所述抗体是包含抗FX臂的双特异性抗体，该抗FX臂对FX的KD小于100μM，如小于10μM，如小于9μM，如小于8μM，如小于7μM，如小于6μM，如小于5μM，如小于4μM，如小于3μM，如小于2μM，如小于1μM，如小于0.9μM，如小于0.8μM，如小于0.7μM，如小于0.6μM，如小于0.5μM，如小于0.4μM，如小于0.3μM，如小于0.2μM，如小于0.1μM，如小于0.09μM，如小于0.08μM，如小于0.07μM，如小于0.06μM，如小于0.05μM，如小于0.04μM，如小于0.03μM，如小于0.02μM，如小于0.01μM，如小于9nM，如小于8nM，如小于7nM，如小于6nM，如小于5nM，如小于4nM，如小于3nM，如小于2nM，如小于1nM，如小于0.5nM。
如本文所述的抗体及其抗体片段可以与本领域已知的其他抗体和抗体片段组合，产生双特异性、三特异性或多特异性抗体分子。先前已经使用其他FIX(a)和FX(a)结合域产生了模拟FVIII辅因子功能的化合物，这些结构域可以潜在地各自替代本文所述的FIX(a)和/或FX(a)结合域。由此可见，本发明的FIX(a)和FX(a)结合域作为单独的组分(中间体)分子、作为包含至少一个FIX(a)和/或FX(a)结合域的双特异性、三特异性或多特异性抗体的一部分具有独立的意义。
包括双特异性、三特异性和多特异性抗体在内的促凝血抗体的活性可以通过本领域已知的方法来确定。标准测定包括全血-凝血酶-生成试验(TGT)，通过血栓弹性描记术(TEG)和FXa生成试验测量凝血时间。
同一性
本领域已知的术语“同一性”是指通过比较序列而确定的两种或更多种多肽的序列之间的关系。在本领域中，“同一性”还表示多肽之间的序列相关性程度，如根据两个或更多个氨基酸残基的残基串之间的匹配数所确定的。“同一性”衡量两个或更多个序列中的较小序列之间相同匹配的百分比，其中缺口比对(如果有的话)由特定数学模型或计算机程序(即“算法”)来解决。通过已知方法可以容易地计算相关多肽的同一性。
在本发明中，使用来自EMBOSS-6.6.0的Needleman(Needleman等人，J.Mol.Biol.1970；48：443-453)确定相似性和同一性，其中对于空位打开和延伸分别使用参数10和0.5(gapopen＝10，gapextend＝0.5)。
药物制剂
在另一方面，本发明提供了包含本发明化合物，如本文所述抗体的组合物和制剂。例如，本发明提供了包含与药学上可接受的载体一起配制的一种或多种本发明抗体的药物组合物。
相应地，本发明的一个目的在于提供一种药物制剂，其包含以0.25mg/ml至250mg/ml的浓度存在的这样的抗体，并且其中所述制剂具有2.0至10.0的pH。该制剂可以进一步包含缓冲体系、防腐剂、张度剂、螯合剂、稳定剂或表面活性剂及其各种组合中的一种或多种。防腐剂、等渗剂、螯合剂、稳定剂和表面活性剂在药物组合物中的使用是本领域技术人员公知的。可参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，1995。
在一个实施方案中，所述药物制剂是水性制剂。这样的制剂一般是溶液或悬浮液，但也可以包括胶体、分散体、乳液和多相物质。术语“水性制剂”被定义为包含至少50％w/w水的制剂。类似地，术语“水溶液”被定义为包含至少50％w/w水的溶液，而术语“水性悬浮液”被定义为包含至少50％w/w水的悬浮液。
在另一个实施方案中，所述药物制剂是冷冻干燥的制剂，在使用前向其中添加溶剂和/或稀释剂。
在进一步的方面，所述药物制剂包含这样的抗体的水溶液和缓冲液，其中该抗体以1mg/ml或以上的浓度存在，并且其中所述制剂的pH为约2.0至约10.0。
在一个实施方案中，本发明涉及具有所述组合物作为内含物的注射装置。在一些实施方案中，本发明的药物组合物旨在用于和/或包含在注射装置中。在一些实施方案中，该注射装置是类型的一次性、预填充、多剂量笔(供应商Novo Nordisk A/S，丹麦)。在一些实施方案中，该注射装置是单发(single shot)装置。
在一些实施方案中，该注射装置是固定剂量装置，如被配置为递送多个预定剂量的药物的装置，有时被称为多固定剂量装置或固定剂量、多发装置。
在一个实施方案中，使用包括针规为20或更大的管的注射装置施用本发明的药物组合物。
在一个实施方案中，使用包括针规为20或更大的管的注射装置施用根据本文表1的双特异性抗体。
在一个实施方案中，使用包括针规为20至36的管的注射装置施用根据本文表1的双特异性抗体。在一个这样的实施方案中，该双特异性抗体选自由bimAb05-0745、bimAb05-3761、bimAb05-3761、bimAb05-2112、bimAb05-2113、bimAb05-2114、bimAb05-3769、bimAb05-4271、bimAb05-4756、bimAb05-0396、bimAb05-0417和bimAb05-0438组成的列表。
施用和剂量
本发明的化合物，如抗体，可以肠胃外施用，如静脉内施用，如肌肉内施用，如皮下施用。或者，本发明的抗体可以通过非肠胃外途径如经口或局部施用。本发明的抗体可以预防性地施用。本发明的抗体可以治疗性地施用(根据需要)。
待递送的化合物的剂量可以是每天约0.01mg至500mg化合物，优选每天约0.1mg至250mg，更优选每天、每周、每两周或每月约0.5mg至约250mg作为负荷和维持剂量，这取决于病况的严重程度。基于该化合物的性质，包括其体内半衰期或平均停留时间及其生物活性，还可以针对特定化合物调整合适的剂量。例如，在一个实施方案中，待递送的化合物可以每周施用一次，或者在另一个实施方案中每隔一周施用一次，或者在另一个实施方案中每月施用一次，并且在所述实施方案的任一个中，以例如0.025、0.05、0.075、0.1、0.125、0.15、0.175、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mg/kg体重的剂量施用。
含有本文公开的化合物的组合物可以施用以用于预防性处置和/或在一些实施方案中用于治疗性处置。在治疗性应用中，将组合物以足以治愈、减轻或部分阻止疾病及其并发症的量施用于已经患有疾病如上述任何出血性病症的受试者。足以实现该目的的量被定义为“治疗有效量”。如本领域技术人员将会理解的，对于该目的有效的量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重和一般状态。
实施方案
通过以下实施方案进一步描述本发明：
1.能够与根据SEQ ID NO：1的因子IX(FIX)和/或其活化形式(FIXa)结合的抗体或其抗原结合片段。
2.根据实施方案1的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是本文所述的“箱元B”的部分。
3.根据实施方案1的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与参考抗体竞争，其中所述参考抗体包含
a.由SEQ ID NO：35表示的重链可变域和由SEQ ID NO：39表示的轻链可变域，
b.由SEQ ID NO：43表示的重链可变域和由SEQ ID NO：47表示的轻链可变域，或者
c.由SEQ ID NO:51表示的重链可变域和由SEQ ID NO:55表示的轻链可变域，或者
d.由SEQ ID NO:67表示的重链可变域和由SEQ ID NO:71表示的轻链可变域，或者
e.由SEQ ID NO:1202表示的重链可变域和由SEQ ID NO:1206表示的轻链可变域，或者
f.由SEQ ID NO:1210表示的重链可变域和由SEQ ID NO:1214表示的轻链可变域，或者
g.由SEQ ID NO:1218表示的重链可变域和由SEQ ID NO:1222表示的轻链可变域，或者
h.由SEQ ID NO:1226表示的重链可变域和由SEQ ID NO:1230表示的轻链可变域，或者
i.由SEQ ID NO:1234表示的重链可变域和由SEQ ID NO:1238表示的轻链可变域，或者
j.由SEQ ID NO:1242表示的重链可变域和由SEQ ID NO:1246表示的轻链可变域。
4.根据前述实施方案的抗体或其抗原结合片段，其中所述参考抗体是Fab。
5.根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含
a.与SEQ ID NO:35表示的序列至少90％相同的重链可变域和与SEQ ID NO:39表示的序列至少90％相同的轻链可变域；或
b.与SEQ ID NO:43表示的序列至少90％相同的重链可变域和与SEQ ID NO:47表示的序列至少90％相同的轻链可变域；或
c.与SEQ ID NO:51表示的序列至少90％相同的重链可变域和与SEQ ID NO:55表示的序列至少90％相同的轻链可变域；或
d.与SEQ ID NO:67表示的序列至少90％相同的重链可变域和与SEQ ID NO:71表示的序列至少90％相同的轻链可变域，或
e.与SEQ ID NO:1202表示的序列至少90％相同的重链可变域和与SEQ ID NO:1206表示的序列至少90％相同的轻链可变域，或
f.与SEQ ID NO:1210表示的序列至少90％相同的重链可变域和与SEQ ID NO:1214表示的序列至少90％相同的轻链可变域，或
g.与SEQ ID NO:1218表示的序列至少90％相同的重链可变域和与SEQ ID NO:1222表示的序列至少90％相同的轻链可变域，或
h.与SEQ ID NO:1226表示的序列至少90％相同的重链可变域和与SEQ ID NO:1230表示的序列至少90％相同的轻链可变域，或
i.与SEQ ID NO:1234表示的序列至少90％相同的重链可变域和与SEQ ID NO:1238表示的序列至少90％相同的轻链可变域，或
j.与SEQ ID NO:1242表示的序列至少90％相同的重链可变域和与SEQ ID NO:1246表示的序列至少90％相同的轻链可变域。
6.根据实施方案5的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变域分别与SEQ IDNO:35、43、51、67、1202、1210、1218、1226、1234或1242所示的序列至少92％、94％、96％、97％、98％、99％、99.1％或99.2％相同。
7.根据实施方案5的抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链可变域分别与SEQ IDNO:39、47、55、71、1206、1214、1222、1230、1238或1246所示的序列至少92％、94％、96％、97％、98％、99％、99.1％或99.2％相同。
8.根据实施方案6和7的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变域和所述轻链可变域均与所示的SEQ ID至少92％、94％、96％、97％、98％、99％、99.1％或99.2％相同。
9.根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段能够结合包含SEQ ID NO:1的氨基酸残基L337、R338、S339、T340、K341和T343中的一个或多个残基的表位。
10.根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段能够结合包含SEQ ID NO:1的氨基酸残基R338的表位。
11.根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段能够结合包含SEQ ID NO:1的氨基酸残基R338和K341的表位。
12.根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段能够结合包含SEQ ID NO:1的氨基酸残基L337、R338、S339、T340、K341和T343中的两个或三个残基的表位。
13.根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段能够结合包含SEQ ID NO:1的氨基酸残基L337、R338、S339、T340、K341和T343中的四个或五个残基的表位。
14.根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段能够结合包含以下残基的表位：
SEQ ID NO:1的
a.R338、S339、T340、K341和T343，
b.L337、S339、T340、K341和T343，
c.L337、R338、T340、K341和T343，
d.L337、R338、S339、K341和T343，
e.L337、R338、S339、T340和T343，
f.L337、R338、S339、T340和K341，
g.L337、R338、S339和T340，或
h.R338、T340和K341。
15.根据实施方案1-11中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段能够结合包含以下氨基酸残基的表位：
a.SEQ ID NO:1的R338、T340和K341，或者
b.SEQ ID NO:1的L337、R338、S339、T340和K341。
16.根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段，其包含具有以下氨基酸残基的互补位
a.重链可变域(SEQ ID NO:67)中的H30、D31、W53、D56、S102、S104、Y106和N107，以及轻链可变域(SEQ ID NO:71)中的Y91和S92，任选地在这十个列举的互补位氨基酸残基中包含一个、两个或三个氨基酸置换，或者
b.重链可变域(SEQ ID NO:51)中的H30、D31、W53、S102、S104、Y106和N107，以及轻链可变域(SEQ ID NO:55)中的残基Y91和S92，任选地在这九个列举的互补位氨基酸残基中包含一个、两个或三个氨基酸置换。
17.根据实施方案1-16中任一项的抗体或其抗原结合片段，其包含具有以下氨基酸残基的互补位：重链可变域(SEQ ID NO:35)中的D30、D31、W53、S102、S104和N107，以及轻链可变域(SEQ ID NO:39)中的Y91和S92，任选地在这八个列举的互补位氨基酸残基中包含一个、两个或三个氨基酸置换。
18.根据实施方案16或17的抗体或其抗原结合片段，其中所述置换是保守置换。
19.根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含
a.
i.三个与SEQ ID NO:35表示的重链可变域CDR序列相比具有至多10个氨基酸改变的重链CDR序列，和
ii.三个与SEQ ID NO:39表示的轻链可变域CDR序列相比具有至多10个氨基酸改变的轻链CDR序列，或
b.
i.三个与SEQ ID NO:43表示的重链可变域CDR序列相比具有至多10个氨基酸改变的重链CDR序列，和
ii.三个与SEQ ID NO:47表示的轻链可变域CDR序列相比具有至多10个氨基酸改变的轻链CDR序列，或
c.
i.三个与SEQ ID NO:51表示的重链可变域CDR序列相比具有至多10个氨基酸改变的重链CDR序列，和
ii.三个与SEQ ID NO:55表示的轻链可变域CDR序列相比具有至多10个氨基酸改变的轻链CDR序列，或
d.
i.三个与SEQ ID NO:67表示的重链可变域CDR序列相比具有至多10个氨基酸改变的重链CDR序列，和
ii.三个与SEQ ID NO:71表示的轻链可变域CDR序列相比具有至多10个氨基酸改变的轻链CDR序列，或
e.
i.三个与SEQ ID NO:1202表示的重链可变域CDR序列相比具有至多10个氨基酸改变的重链CDR序列，和
ii.三个与SEQ ID NO:1206表示的轻链可变域CDR序列相比具有至多10个氨基酸改变的轻链CDR序列，或
f.
i.三个与SEQ ID NO:1210表示的重链可变域CDR序列相比具有至多10个氨基酸改变的重链CDR序列，和
ii.三个与SEQ ID NO:1214表示的轻链可变域CDR序列相比具有至多10个氨基酸改变的轻链CDR序列，或
g.
i.三个与SEQ ID NO:1218表示的重链可变域CDR序列相比具有至多10个氨基酸改变的重链CDR序列，和
ii.三个与SEQ ID NO:1222表示的轻链可变域CDR序列相比具有至多10个氨基酸改变的轻链CDR序列，或
h.
i.三个与SEQ ID NO:1226表示的重链可变域CDR序列相比具有至多10个氨基酸改变的重链CDR序列，和
ii.三个与SEQ ID NO:1230表示的轻链可变域CDR序列相比具有至多10个氨基酸改变的轻链CDR序列，或
i.
i.三个与SEQ ID NO:1234表示的重链可变域CDR序列相比具有至多10个氨基酸改变的重链CDR序列，和
ii.三个与SEQ ID NO:1238表示的轻链可变域CDR序列相比具有至多10个氨基酸改变的轻链CDR序列，或
j.
i.三个与SEQ ID NO:1242表示的重链可变域CDR序列相比具有至多10个氨基酸改变的重链CDR序列，和
ii.三个与SEQ ID NO:1246表示的轻链可变域CDR序列相比具有至多10个氨基酸改变的轻链CDR序列。
20.根据实施方案19的抗体或其抗原结合片段，其中与所示的SEQ ID NO的CDR相比，所述三个重链CDR序列具有至多9个，如8个，如7个或如6个氨基酸改变。
21.根据实施方案19的抗体或其抗原结合片段，其中与所示的SEQ ID NO的CDR相比，所述三个重链CDR序列具有至多5个，如4个，如3个，如2个或至多1个氨基酸改变。
22.根据实施方案19的抗体或其抗原结合片段，其中与所示的SEQ ID NO的CDR相比，所述三个轻链CDR序列具有至多9个，如8个，如7个或如6个氨基酸改变。
23.根据实施方案19的抗体或其抗原结合片段，其中与所示的SEQ ID的CDR相比，所述三个轻链CDR序列具有至多5个，如4个，如3个，如2个或至多1个氨基酸改变。
24.根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含
a.由SEQ ID NO:35表示的重链可变域的CDR序列和由SEQ ID NO:39表示的轻链可变域的CDR序列，或者
b.由SEQ ID NO:43表示的重链可变域的CDR序列和由SEQ ID NO:47表示的轻链可变域的CDR序列，或者
c.由SEQ ID NO:51表示的重链可变域的CDR序列和由SEQ ID NO:55表示的轻链可变域的CDR序列，或者
d.由SEQ ID NO:67表示的重链可变域的CDR序列和由SEQ ID NO:71表示的轻链可变域的CDR序列，或者
e.由SEQ ID NO:1202表示的重链可变域的CDR序列和由SEQ ID NO:1206表示的轻链可变域的CDR序列，或者
f.由SEQ ID NO:1210表示的重链可变域的CDR序列和由SEQ ID NO:1214表示的轻链可变域的CDR序列，或者
g.由SEQ ID NO:1218表示的重链可变域的CDR序列和由SEQ ID NO:1222表示的轻链可变域的CDR序列，或者
h.由SEQ ID NO:1226表示的重链可变域的CDR序列和由SEQ ID NO:1230表示的轻链可变域的CDR序列，或者
i.由SEQ ID NO:1234表示的重链可变域的CDR序列和由SEQ ID NO:1238表示的轻链可变域的CDR序列，或者
j.由SEQ ID NO:1242表示的重链可变域的CDR序列和由SEQ ID NO:1246表示的轻链可变域的CDR序列。
25.根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含
a.由SEQ ID NO:35表示的重链可变域和由SEQ ID NO:39表示的轻链可变域，或者
b.由SEQ ID NO:43表示的重链可变域和由SEQ ID NO:47表示的轻链可变域，或者
c.由SEQ ID NO:51表示的重链可变域和由SEQ ID NO:55表示的轻链可变域，或者
d.由SEQ ID NO:67表示的重链可变域和由SEQ ID NO:71表示的轻链可变域，或者
e.由SEQ ID NO:1202表示的重链可变域和由SEQ ID NO:1206表示的轻链可变域，或者
f.由SEQ ID NO:1210表示的重链可变域和由SEQ ID NO:1214表示的轻链可变域，或者
g.由SEQ ID NO:1218表示的重链可变域和由SEQ ID NO:1222表示的轻链可变域，或者
h.由SEQ ID NO:1226表示的重链可变域和由SEQ ID NO:1230表示的轻链可变域，或者
i.由SEQ ID NO:1234表示的重链可变域和由SEQ ID NO:1238表示的轻链可变域，或者
j.由SEQ ID NO:1242表示的重链可变域和由SEQ ID NO:1246表示的轻链可变域。
26.能够与FX(SEQ ID NO:2)和/或其活化形式(FXa)结合的抗体或其抗原结合片段。
27.根据实施方案26的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是“箱元2”的部分。
28.根据实施方案26的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与参考抗体竞争，其中所述参考抗体包含
a.由SEQ ID NO:467表示的重链可变域和由SEQ ID NO:471表示的轻链可变域，或者
b.由SEQ ID NO:483表示的重链可变域和由SEQ ID NO:487表示的轻链可变域，或者
c.由SEQ ID NO:707表示的重链可变域和由SEQ ID NO:711表示的轻链可变域，或者
d.由SEQ ID NO:731表示的重链可变域和由SEQ ID NO:735表示的轻链可变域，或者
e.由SEQ ID NO:907表示的重链可变域和由SEQ ID NO:911表示的轻链可变域，或者
f.由SEQ ID NO:1075表示的重链可变域和由SEQ ID NO:1079表示的轻链可变域。
29.根据前述实施方案中任一项的抗体，其中所述参考抗体是Fab。
30.根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:467、483、707、731、907或1075表示的序列至少90％相同的重链可变域和与SEQ ID NO:471、487、711、735、911或1079表示的序列至少90％相同的轻链可变域。
31.根据实施方案30的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变域与SEQ IDNO:467、483、707、731、907或1075表示的序列至少92％、94％、96％、97％、98％、99％、99.1％或99.2％相同。
32.根据实施方案30的抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链可变域与SEQ IDNO:471、487、711、735、911或1079表示的序列至少92％、94％、96％、97％、98％、99％、99.1％或99.2％相同。
33.根据实施方案31和32的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变域和所述轻链可变域均与所示的SEQ ID至少92％、94％、96％、97％、98％、99％或99.1％相同。
34.根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段能够结合包含FX(a)的氨基酸残基E103、Q104、V108、R113、T116、L117、D119、I125、T127、E228、F229、Y230、E266、R287、P291、I292、P304、L419、K420、D423、R424、M426、K427和T428中的一个或多个残基的表位。
35.根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段能够结合包含FX(a)的氨基酸残基E103、Q104、V108、R113、T116、L117、D119、I125、T127、E228、F229、Y230、E266、R287、P291、I292、P304、L419、K420、D423、R424、M426、K427和T428中的15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个残基的表位。
36.根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段能够结合包含FX(a)的氨基酸残基Y230、D423、R424和K427的表位。
37.根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段能够结合包含FX(a)的氨基酸残基E103、Q104、V108、R113、T116、L117、D119、I125、T127、E228、F229、Y230、E266、R287、P291、I292、P304、L419、K420、D423、R424、M426、K427和T428的表位。
38.根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段，其包含含有以下氨基酸残基的互补位：重链可变域(SEQ ID NO:467)中的K23、S25、G26、Y27、F29、W33、D52、S54、D55、F57、S77、H100、Y101、Y102、N103和S104，以及轻链可变域(SEQ ID NO:471)中的残基V29、S30、S31、Y33、Y50、Q52、S54、R55、R57和D94，任选地在这26个列举的互补位氨基酸残基中包含一个、两个、三个、四个或五个氨基酸置换、缺失或插入。
39.根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段能够结合包含FX(a)的氨基酸残基E103、Q104、V108、R113、T116、L117、A118、D119、I125、T127、S227、E228、Y230、R287、I292、L303、P304、L419、K420、D423、R424、M426、K427和T428中的一个或多个残基的表位。
40.根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段能够结合包含FX(a)的氨基酸残基E103、Q104、V108、R113、T116、L117、A118、D119、I125、T127、S227、E228、Y230、R287、I292、L303、P304、L419、K420、D423、R424、M426、K427和T428中的15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个残基的表位。
41.根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段能够结合包含FX(a)的氨基酸残基E103、Q104、V108、R113、T116、L117、D119、I125、T127、E228、F229、Y230、E266、R287、P291、I292、P304、L419、K420、D423、R424、M426、K427和T428的表位。
42.根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段，其包含含有以下氨基酸残基的互补位：重链可变域(SEQ ID NO:483)中的K23、G24、S25、G26、Y27、W33、D52、S54、D55、Y57、S77、L99、H100、Y101、Y102、N103和S104，以及轻链可变域(SEQ ID NO:487)中的残基S30、S31、Y33、Y50、Q52、S54、R55、R57、Y92和D94，任选地在这27个列举的互补位氨基酸残基中包含一个、两个、三个、四个或五个氨基酸置换、缺失或插入。
43.根据实施方案38或42的抗体或其抗原结合片段，其中所述置换是保守置换。
44.根据实施方案26-43中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含
a.三个与SEQ ID NO:467表示的重链可变域CDR序列相比具有至多10个氨基酸改变的重链CDR序列，和
三个与SEQ ID NO:471表示的轻链可变域CDR序列相比具有至多10个氨基酸改变的轻链CDR序列；或
b.三个与SEQ ID NO:483表示的重链可变域CDR序列相比具有至多10个氨基酸改变的重链CDR序列，和
三个与SEQ ID NO:487表示的轻链可变域CDR序列相比具有至多10个氨基酸改变的轻链CDR序列。
45.根据实施方案44的抗体或其抗原结合片段，其中与所示的SEQ ID的CDR相比，所述三个重链CDR序列具有至多9个，如8个，如7个或如6个氨基酸改变。
46.根据实施方案44的抗体或其抗原结合片段，其中与所示的SEQ ID的CDR相比，所述三个重链CDR序列具有至多5个，如4个，如3个，如2个或至多1个氨基酸改变。
47.根据实施方案44的抗体或其抗原结合片段，其中与所示的SEQ ID的CDR相比，所述三个轻链CDR序列具有至多9个，如8个，如7个或如6个氨基酸改变。
48.根据实施方案44的抗体或其抗原结合片段，其中与所示的SEQ ID的CDR相比，所述三个轻链CDR序列具有至多5个，如4个，如3个，如2个或至多1个氨基酸改变。
49.根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含
a.由SEQ ID NO:467表示的重链可变域的CDR序列和由SEQ ID NO:471表示的轻链可变域的CDR序列；或者
b.由SEQ ID NO:483表示的重链可变域的CDR序列和由SEQ ID NO:487表示的轻链可变域的CDR序列；或者
c.由SEQ ID NO:555表示的重链可变域的CDR序列和由SEQ ID NO:559表示的轻链可变域的CDR序列；或者
d.由SEQ ID NO:587表示的重链可变域的CDR序列和由SEQ ID NO:591表示的轻链可变域的CDR序列；或者
e.由SEQ ID NO:707表示的重链可变域的CDR序列和由SEQ ID NO:711表示的轻链可变域的CDR序列；或者
f.由SEQ ID NO:731表示的重链可变域的CDR序列和由SEQ ID NO:735表示的轻链可变域的CDR序列；或者
g.由SEQ ID NO:907表示的重链可变域的CDR序列和由SEQ ID NO:911表示的轻链可变域的CDR序列；或者
h.由SEQ ID NO:1075表示的重链可变域的CDR序列和由SEQ ID NO:1079表示的轻链可变域的CDR序列。
50.根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含
a.由SEQ ID NO:467表示的重链可变域和由SEQ ID NO:471表示的轻链可变域；或者
b.由SEQ ID NO:483表示的重链可变域和由SEQ ID NO:487表示的轻链可变域；或者
c.由SEQ ID NO:555表示的重链可变域和由SEQ ID NO:559表示的轻链可变域；或者
d.由SEQ ID NO:587表示的重链可变域和由SEQ ID NO:591表示的轻链可变域；或者
e.由SEQ ID NO:707表示的重链可变域和由SEQ ID NO:711表示的轻链可变域；或者
f.由SEQ ID NO:731表示的重链可变域和由SEQ ID NO:735表示的轻链可变域；或者
g.由SEQ ID NO:907表示的重链可变域和由SEQ ID NO:911表示的轻链可变域；或者
h.由SEQ ID NO:1075表示的重链可变域和由SEQ ID NO:1079表示的轻链可变域。
51.能够与根据SEQ ID NO:1的FIX或其活化形式(FIXa)和FX(SEQ ID NO:2)或其活化形式(FXa)结合的多特异性抗体或其抗原结合片段。
52.根据实施方案51的多特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含根据前述实施方案1-50中任一项的抗体或其抗原结合片段。
53.根据实施方案51的多特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含根据前述实施方案2-25中任一项的抗体或其抗原结合片段。
54.根据实施方案51的多特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含根据前述实施方案26-50中任一项的抗体或其抗原结合片段。
55.根据实施方案51的多特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含根据前述实施方案27-50中任一项的抗体或其抗原结合片段。
56.根据实施方案51的多特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含根据前述实施方案1-25中任一项的抗体或其抗原结合片段，和根据前述实施方案26-50中任一项的抗原结合片段。
57.根据实施方案51的多特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含根据前述实施方案2-25中任一项的抗体或其抗原结合片段，和根据前述实施方案27-50中任一项的抗体或其抗原结合片段。
58.根据实施方案51-57中任一项的多特异性抗体或其抗原结合片段，其包含
a.由SEQ ID NO:38表示的抗FIX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:42表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:470表示的抗FX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:474表示的抗FX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
b.由SEQ ID NO:38表示的抗FIX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:42表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:486表示的抗FX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:490表示的抗FX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
c.由SEQ ID NO:46表示的抗FIX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:50表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:470表示的抗FX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:474表示的抗FX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
d.由SEQ ID NO:54表示的抗FIX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:58表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:470表示的抗FX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:474表示的抗FX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
e.由SEQ ID NO:54表示的抗FIX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:58表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:486表示的抗FX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:490表示的抗FX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
f.由SEQ ID NO:54表示的抗FIX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:58表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:558表示的抗FX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:562表示的抗FX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
g.由SEQ ID NO:54表示的抗FIX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:58表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:590表示的抗FX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:594表示的抗FX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
h.由SEQ ID NO:54表示的抗FIX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:58表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:710表示的抗FX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:714表示的抗FX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
i.由SEQ ID NO:54表示的抗FIX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:58表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:734表示的抗FX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:738表示的抗FX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
j.由SEQ ID NO:54表示的抗FIX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:58表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:910表示的抗FX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:914表示的抗FX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
k.由SEQ ID NO:54表示的抗FIX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:58表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:1078表示的抗FX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:1082表示的抗FX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
l.由SEQ ID NO:70表示的抗FIX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:74表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:470表示的抗FX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:474表示的抗FX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
m.由SEQ ID NO:70表示的抗FIX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:74表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:486表示的抗FX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:490表示的抗FX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
n.由SEQ ID NO:1205表示的抗FIX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:1209表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:1213表示的抗FX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:1217表示的抗FX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
o.由SEQ ID NO:1221表示的抗FIX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:1225表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:470表示的抗FX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:474表示的抗FX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
p.由SEQ ID NO:1229表示的抗FIX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:1233表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:470表示的抗FX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:474表示的抗FX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
q.由SEQ ID NO:1237表示的抗FIX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:1241表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:470表示的抗FX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:474表示的抗FX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
r.由SEQ ID NO:1245表示的抗FIX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:1249表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:470表示的抗FX(a)抗体重链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
由SEQ ID NO:474表示的抗FX(a)抗体轻链CDR3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
59.根据实施方案51-57中任一项的多特异性抗体或其抗原结合片段，其包含
a.分别由SEQ ID NO:36、37和38表示的抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和分别由SEQ ID NO:40、41和42表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:468、469和470表示的抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:472、473和474表示的抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
b.分别由SEQ ID NO:36、37和38表示的抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和 分别由SEQ ID NO:40、41和42表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:484、485和486表示的抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:488、489和490表示的抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
c.分别由SEQ ID NO:44、45和46表示的抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和 分别由SEQ ID NO:48、49和50表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:468、469和470表示的抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:472、473和474表示的抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
d.分别由SEQ ID NO:52、53和54表示的抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和 分别由SEQ ID NO:56、57和58表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:468、469和470表示的抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:472、473和474表示的抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
e.分别由SEQ ID NO:52、53和54表示的抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和 分别由SEQ ID NO:56、57和58表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:708、709和710表示的抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:712、713和714表示的抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
f.分别由SEQ ID NO:52、53和54表示的抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和分别由SEQ ID NO:56、57和58表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:732、733和734表示的抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:736、737和738表示的抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
g.分别由SEQ ID NO:52、53和54表示的抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和分别由SEQ ID NO:56、57和58表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:908、909和910表示的抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:912、913和914表示的抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
h.分别由SEQ ID NO:52、53和54表示的抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和分别由SEQ ID NO:56、57和58表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:1076、1077和1078表示的抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和 分别由SEQ ID NO:1080、1081和1082表示的抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
i.分别由SEQ ID NO:52、53和54表示的抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和分别由SEQ ID NO:56、57和58表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:484、485和486表示的抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:488、489和490表示的抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
j.分别由SEQ ID NO:68、69和70表示的抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和 分别由SEQ ID NO:72、73和74表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:468、469和470表示的抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:472、473和474表示的抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
k.分别由SEQ ID NO:68、69和70表示的抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和 分别由SEQ ID NO:72、73和74表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:484、485和486表示的抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:488、489和490表示的抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
l.分别由SEQ ID NO:1203、1204和1205表示的抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:1207、1208和1209表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和 分别由SEQ ID NO:468、469和470表示的抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:472、473和474表示的抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
m.分别由SEQ ID NO:1211、1212和1213表示的抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:1215、1216和1217表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:468、469和470表示的抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:472、473和474表示的抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
n.分别由SEQ ID NO:1219、1220和1221表示的抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:1223、1224和1225表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:468、469和470表示的抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:472、473和474表示的抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
o.分别由SEQ ID NO:1227、1228和1229表示的抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:1231、1232和1233表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:468、469和470表示的抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:472、473和474表示的抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
p.分别由SEQ ID NO:1235、1236和1237表示的抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:1239、1240和1241表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和分别由SEQ ID NO:468、469和470表示的抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:472、473和474表示的抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；或者
q.分别由SEQ ID NO:1243、1244和1245表示的抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:1247、1248和1249表示的抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和分别由SEQ ID NO:468、469和470表示的抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入；和
分别由SEQ ID NO:472、473和474表示的抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列，其任选地包含1、2或3个氨基酸置换和/或缺失和/或插入。
60.根据实施方案51的多特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是能够特异性结合FIX(a)和FX(a)的双特异性抗体，其中结合域是由以下组成的mAb对的结合域：mAb01-9933/mAb01-8174、mAb01-9933/mAb01-9772、mAb01-9978/mAb01-8174、mAb01-9978/mAb01-9772、mAb01-9985/mAb01-8174、mAb01-9985/mAb01-9772、mAb01-9994/mAb01-8174、mAb01-9994/mAb01-9772、mAb01-9985/mAb11-1431、mAb01-9985/mAb11-1434、mAb01-9985/mAb11-1457、mAb01-9985/mAb11-1480、mAb01-9985/mAb11-1121、mAb01-9985/mAb11-1125、mAb11-0173/mAb01-8174、mAb11-1204/mAb01-8174、mAb11-1495/mAb01-8174、mAb11-1501/mAb01-8174或mAb11-1502/mAb01-8174。
61.根据实施方案51-60中任一项的多特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是促凝血抗体。
62.根据实施方案51-60中任一项的多特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段能够增加FIXa的促凝血活性。
63.根据实施方案51-60中任一项的多特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段能够增加FIXa对FX的酶活性。
64.根据实施方案51-60中任一项的多特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段能够功能性地代替FVIII和/或FVIIIa。
65.根据实施方案51-64中任一项的多特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是双特异性抗体。
66.根据实施方案63-65中任一项的多特异性抗体或其抗原结合片段，其中使用单价单臂抗FIX/FIXa抗体在如本文所述的FXa生成试验中测定FIXa对FX的酶活性的增加，其中当使用导致至少80％的FIXa饱和度的单臂抗体浓度进行测量时，刺激指数至少是1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10000、10500、11000、11500、12000、12500、13000、13500、13730、14000、14500、15000、15500、16000、16500、17000、17500、18000、18500、19000或19500倍。
67.根据实施方案51-65中任一项的多特异性抗体或其抗原结合片段，其中在根据本文实施例16的TGT试验中(在HA-PRP中)，在900nM的化合物浓度下，所述抗体或其抗原结合片段能够提供至少47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105或107的平均凝血酶峰值(nM)。
68.根据前述实施方案中任一项的抗体，其中抗体同种型是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其组合。
69.药物组合物，其包含根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段，以及可选的一种或多种药学上可接受的载体。
70.包含根据实施方案69的抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其用于治疗凝血病或凝血障碍，如具有或不具有抑制物的A型血友病。
71.根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段或组合物，其用于凝血病或凝血障碍的治疗方法中。
72.根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段或组合物，其用于治疗具有或不具有抑制物的A型血友病。
73.治疗患有凝血病或凝血障碍的受试者的方法，其包括向所述受试者施用根据前述实施方案中任一项的抗体或其抗原结合片段或组合物。
74.根据实施方案73的方法，其中所述凝血病或凝血障碍是A型血友病或具有抑制物的A型血友病。
75.根据实施方案1-69中任一项的抗体或其抗原结合片段或组合物在制备用于治疗有需要的受试者的药物中的用途。
76.根据实施方案1-69中任一项的抗体或其抗原结合片段或组合物在制备用于治疗具有或不具有抑制物的A型血友病的药物中的用途。
77.表达根据实施方案1-68中任一项的抗体或其抗原结合片段的真核细胞。
78.试剂盒，其包含根据实施方案1-69中任一项的抗体或其抗原结合片段或组合物以及使用说明书。
79.根据实施方案1-25中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是供促凝血多特异性抗体中使用的组分(中间体)。
80.根据实施方案26-50中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是供促凝血多特异性抗体中使用的组分(中间体)。
81.根据实施方案1-25中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是用于制备促凝血多特异性抗体的组分(中间体)。
82.根据实施方案26-50中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是用于制备促凝血多特异性抗体的组分(中间体)。
83.根据实施方案61-68中任一项的多特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体的促凝血活性与WO2018/141863中公开的多特异性抗体相比得到改善。
84.根据实施方案83的多特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述改善是使用本文公开的试验来测定的，该试验例如是使用单价单臂(OA)抗FIXa抗体的FXa生成试验(如本文实施例12所述)、A型血友病(HA)血浆TGT试验(如本文实施例15所述)、HA-PPPTGT试验或HA-PRP TGT试验(如本文实施例16所述)或鼠尾静脉横切(TVT)模型(如本文实施例17所述)。
85.根据实施方案51的多特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是包含根据实施方案14的抗体或其抗原结合片段和根据实施方案36或37的抗体或其抗原结合片段的双特异性抗体。
86.根据实施方案85的多特异性抗体或其抗原结合片段，其中使用单价单臂抗FIX/FIXa抗体在如本文实施例12所述的FXa生成试验中测定FIXa对FX的酶活性的刺激，其中当使用导致至少80％的FIXa饱和度的单臂抗体浓度进行测量时，刺激指数至少是1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10000、10500、11000、11500、12000、12500、13000、13500、13730、14000、14500、15000、15500、16000、16500、17000、17500、18000、18500、19000或19500倍。
87.根据实施方案85的多特异性抗体或其抗原结合片段，其中在根据本文实施例16的TGT试验中(在HA-PRP中)，在900nM的化合物浓度下，所述抗体或其抗原结合片段能够提供至少47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105或107的平均凝血酶峰值(nM)。
88.根据实施方案85-87中任一项的抗体，其中抗体同种型是IgG1或IgG4。
89.药物组合物，其包含根据实施方案85-88中任一项的抗体或其抗原结合片段，以及可选的一种或多种药学上可接受的载体。
90.包含根据实施方案89的抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其用于治疗凝血病或凝血障碍，如具有或不具有抑制物的A型血友病。
91.根据实施方案83-90中任一项的抗体或其抗原结合片段或组合物，其用于凝血病或凝血障碍的治疗方法中。
92.根据实施方案91的抗体或其抗原结合片段或组合物，其用于治疗具有或不具有抑制物的A型血友病。
93.治疗患有凝血病或凝血障碍的受试者的方法，其包括向所述受试者施用根据实施方案83-90中任一项的抗体或其抗原结合片段或组合物。
94.根据实施方案93的方法，其中所述凝血病或凝血障碍是A型血友病或具有抑制物的A型血友病。
95.根据实施方案83-89中任一项的抗体或其抗原结合片段或组合物在制备用于治疗有需要的受试者的药物中的用途。
96.根据实施方案83-89中任一项的抗体或其抗原结合片段或组合物在制备用于治疗具有或不具有抑制物的A型血友病的药物中的用途。
97.表达根据实施方案83-88中任一项的抗体或其抗原结合片段的真核细胞。
98.试剂盒，其包含根据实施方案83-89中任一项的抗体或其抗原结合片段或组合物以及使用说明书。
99.根据实施方案83-88中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述能够与FIX(a)结合的抗体或抗原结合片段是供促凝血多特异性抗体中使用的组分(中间体)。
100.根据实施方案83-88中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述能够与FIX(a)结合的抗体或其抗原结合片段是用于制备促凝血多特异性抗体的组分(中间体)。
101.根据实施方案83-88中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是用于制备促凝血多特异性抗体的组分(中间体)。
102.注射装置，其包含根据实施方案51-69中任一项的抗体或其抗原结合片段或组合物。
103.注射装置，其包含根据实施方案83-90中任一项的抗体或其抗原结合片段或组合物。
104.根据实施方案102的注射装置，其中所述装置是一次性和/或预填充和/或多剂量装置，例如笔。
105.根据实施方案104的注射装置，其中所述装置是预填充笔。
106.根据实施方案104的注射装置，其中所述装置是多剂量笔。
107.根据实施方案102、104、105或106中任一项的注射装置，其中所述注射装置包括针规为20至36的管。
108.根据实施方案103的注射装置，其中所述装置是一次性和/或预填充和/或多剂量装置，例如笔。
109.根据实施方案103的注射装置，其中所述装置是预填充笔。
110.根据实施方案108的注射装置，其中所述装置是多剂量笔。
111.根据实施方案103、108、109或110中任一项的注射装置，其中所述注射装置包括针规为20至36的管。
在一些实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段是能够与FIX(SEQ ID NO:1)和/或其活化形式(FIXa)结合并且能够与FX(SEQ ID NO:2)和/或其活化形式(FXa)结合的促凝血双特异性抗体。
在一个实施方案中，该双特异性抗体(bimAb)为bimAb05-0745，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:68)：DYAMH
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-0746，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:44)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:45)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:46)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:48)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:49)：KASRLER
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-1229，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:4)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:5)：GISWRGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:6)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:8)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:9)：KASRLER
VL CDR3(SEQ ID NO:10)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:460)：TSWIV
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VH CDR3(SEQ ID NO:462)：LHYYHSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:464)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:465)：GASSRAR
VL CDR3(SEQ ID NO:466)：QQFGSSRLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-2112，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:68)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:69)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:70)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:72)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:73)：KASRLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:74)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:484)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:485)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:486)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:488)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:489)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:490)：QQYGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-2113，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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VH CDR3(SEQ ID NO:38)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:40)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:41)：KASKLDR
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:484)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:485)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:486)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:488)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:489)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:490)：QQYGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-2114，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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VH CDR2(SEQ ID NO:485)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
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VL CDR3(SEQ ID NO:490)：QQYGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-2115，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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VH CDR2(SEQ ID NO:45)：GISWKGDIGGYVDSVKG
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:484)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:485)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:486)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:488)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:489)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:490)：QQYGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-2375，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:4)：DYAMH
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VH CDR3(SEQ ID NO:6)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:8)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:9)：KASRLER
VL CDR3(SEQ ID NO:10)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-2379，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:4)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:5)：GISWRGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:6)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:8)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:9)：KASRLER
VL CDR3(SEQ ID NO:10)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:476)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:477)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:478)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:480)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:481)：GASSRAR
VL CDR3(SEQ ID NO:482)：QQFGSSRLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-2532，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:12)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:13)：GISWRGDIIGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:14)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:16)：RASKSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:17)：KASRLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:18)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:460)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:461)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:462)：LHYYHSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:464)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:465)：GASSRAR
VL CDR3(SEQ ID NO:466)：QQFGSSRLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-3279，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:36)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:37)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:38)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:40)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:41)：KASKLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:42)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:460)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:461)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:462)：LHYYHSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:464)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:465)：GASSRAR
VL CDR3(SEQ ID NO:466)：QQFGSSRLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-3409，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:44)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:45)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:46)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:48)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:49)：KASRLER
VL CDR3(SEQ ID NO:50)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:460)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:461)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:462)：LHYYHSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:464)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:465)：GASSRAR
VL CDR3(SEQ ID NO:466)：QQFGSSRLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-3416，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-3755，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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VH CDR2(SEQ ID NO:461)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:462)：LHYYHSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:464)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:465)：GASSRAR
VL CDR3(SEQ ID NO:466)：QQFGSSRLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-3761，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-3769，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-3770，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-3862，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-3863，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-3880，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-3886，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-3955，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4100，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
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VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4114，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
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VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4121，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:116)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:117)：GISWKGDIGGYADSVKG
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VL CDR1(SEQ ID NO:120)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:121)：KASRLER
VL CDR3(SEQ ID NO:122)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4220，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:212)：DYAMH
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
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VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4226，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:220)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:221)：GISWKGDIGGYADSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:222)：SYGSGSFYNAFDS
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
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VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4283，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:228)：DYAMH
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4289，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:236)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:237)：GISWKGDIGGYVDSVKG
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VL CDR1(SEQ ID NO:240)：RASQSISSWLA
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4292，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:252)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:253)：GISWKGDIGGYVDSVKG
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4293，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:244)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:245)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:246)：SYGSGSFYNAFDS
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VL CDR3(SEQ ID NO:250)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4387，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:260)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:261)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:262)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:264)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:265)：KASKLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:266)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4392，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:268)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:269)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:270)：SYGSGSFYNAFDS
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4419，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:124)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:125)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:126)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:128)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:129)：KASKLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:130)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4422，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:276)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:277)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:278)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:280)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:281)：KASKLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:282)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4428，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:284)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:285)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:286)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:288)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:289)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:290)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4443，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:300)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:301)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:302)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:304)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:305)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:306)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4444，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:292)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:293)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:294)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:296)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:297)：KASKLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:298)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4601，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:188)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:189)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:190)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:192)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:193)：KASRLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:194)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4604，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:140)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:141)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:142)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:144)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:145)：KASRLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:146)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4608，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:204)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:205)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:206)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:208)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:209)：KASRLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:210)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4611，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:180)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:181)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:182)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:184)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:185)：KASRLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:186)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4612，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:196)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:197)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:198)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:200)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:201)：KASRLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:202)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4613，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:172)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:173)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:174)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:176)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:177)：KASRLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:178)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4615，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:164)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:165)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:166)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:168)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:169)：KASRLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:170)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4617，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:148)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:149)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:150)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:152)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:153)：KASRLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:154)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4618，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:156)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:157)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:158)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:160)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:161)：KASRLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:162)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4684，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:500)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:501)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:502)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:504)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:505)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:506)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4685，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:508)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:509)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:510)：LHYYHSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:512)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:513)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:514)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4686，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:516)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:517)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:518)：LHYYHSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:520)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:521)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:522)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4687，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:524)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:525)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:526)：LHYYHSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:528)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:529)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:530)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4688，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:532)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:533)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:534)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:536)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:537)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:538)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4689，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:540)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:541)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:542)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:544)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:545)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:546)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4690，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:556)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:557)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:558)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:560)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:561)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:562)：QQYGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4692，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:564)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:565)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:566)：LHYYHSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:568)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:569)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:570)：QQYGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4693，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:572)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:573)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:574)：LHYYHSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:576)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:577)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:578)：QQYGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4694，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:580)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:581)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:582)：LHYYHSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:584)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:585)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:586)：QQYGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4695，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:492)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:493)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:494)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:496)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:497)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:498)：QQYGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4696，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:588)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:589)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:590)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:592)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:593)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:594)：QQYGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4697，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:596)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:597)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:598)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:600)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:601)：GASSRAR
VL CDR3(SEQ ID NO:602)：QQYGDSRLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4698，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:604)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:605)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:606)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:608)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:609)：GASSRAR
VL CDR3(SEQ ID NO:610)：QQYGDSRLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4699，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:612)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:613)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:614)：LHYYHSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:616)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:617)：GASSRAR
VL CDR3(SEQ ID NO:618)：QQYGDSRLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4700，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:620)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:621)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:622)：LHYYHSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:624)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:625)：GASSRAR
VL CDR3(SEQ ID NO:626)：QQYGDSRLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4701，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:628)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:629)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:630)：LHYYHSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:632)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:633)：GASSRAR
VL CDR3(SEQ ID NO:634)：QQYGDSRLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4702，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:636)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:637)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:638)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:640)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:641)：GASSRAR
VL CDR3(SEQ ID NO:642)：QQYGDSRLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4703，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:644)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:645)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:646)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:648)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:649)：GASSRAR
VL CDR3(SEQ ID NO:650)：QQYGDSRLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4704，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:652)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:653)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:654)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:656)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:657)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:658)：QQFGDSRLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4705，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:660)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:661)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:662)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:664)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:665)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:666)：QQFGDSRLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4706，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:668)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:669)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:670)：LHYYHSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:672)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:673)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:674)：QQFGDSRLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4707，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:676)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:677)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:678)：LHYYHSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:680)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:681)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:682)：QQFGDSRLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4708，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:684)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:685)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:686)：LHYYHSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:688)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:689)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:690)：QQFGDSRLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4709，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:692)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:693)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:694)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:696)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:697)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:698)：QQFGDSRLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4710，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:700)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:701)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:702)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:704)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:705)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:706)：QQFGDSRLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4788，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:308)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:309)：GISWKGDIGGYVDSVKG
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4884，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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VH CDR2(SEQ ID NO:317)：GISWKGDIGGYVDSVKG
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VL CDR1(SEQ ID NO:320)：RASQSISSWLA
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
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VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4895，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:340)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:341)：GISWKGDIGGYVDSVKG
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
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VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4896，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:324)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:325)：GISWKGDIGGYVDSVKG
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
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VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4898，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:332)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:333)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:334)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:336)：RASQQISSWLA
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
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VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4903，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:356)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:357)：GISWKGDIGGYVDSVKG
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
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VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4906，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:348)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:349)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:350)：SYGSGSFYNAFDS
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
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VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4910，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:364)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:365)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:366)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:368)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:369)：KASRLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:370)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4914，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:372)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:373)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:374)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:376)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:377)：KASRLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:378)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4915，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:380)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:381)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:382)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:384)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:385)：KASRLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:386)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4919，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:388)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:389)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:390)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:392)：RASQSISSWLA
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VL CDR3(SEQ ID NO:394)：LEYQSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4920，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:404)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:405)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:406)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:408)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:409)：KASRLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:410)：LEYSSWIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4921，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:396)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:397)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:398)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:400)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:401)：KASRLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:402)：LEYKSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4924，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:420)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:421)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:422)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:424)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:425)：KASRLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:426)：LEYNSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4927，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:412)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:413)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:414)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:416)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:417)：KASRLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:418)：LEYRSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5092，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:428)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:429)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:430)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:432)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:433)：KASKLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:434)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5095，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:132)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:133)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:134)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:136)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:137)：KASRLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:138)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5204，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:436)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:437)：GISWRGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:438)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:440)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:441)：KASKLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:442)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5205，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:444)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:445)：GISWRGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:446)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:448)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:449)：KASRLER
VL CDR3(SEQ ID NO:450)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5240，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:452)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:453)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:454)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:456)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:457)：KASRLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:458)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5339，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:772)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:773)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:774)：LHYYHSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:776)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:777)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:778)：QQFGSSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5340，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:708)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:709)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:710)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:712)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:713)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:714)：QQFGSSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5341，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:780)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:781)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:782)：LHYYHSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:784)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:785)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:786)：QQFGSSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5342，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:764)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:765)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:766)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:768)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:769)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:770)：QQFGSSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5343，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:788)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:789)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:790)：LHYYHSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:792)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:793)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:794)：QQFGSSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5344，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:796)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:797)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:798)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:800)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:801)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:802)：QQFGSSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5345，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5346，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5347，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5348，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5349，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5350，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5351，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5352，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5353，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5354，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5355，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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VL CDR3(SEQ ID NO:890)：QQFGNSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5356，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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VL CDR3(SEQ ID NO:874)：QQFGESQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5357，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:892)：TSWIS
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VL CDR2(SEQ ID NO:897)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:898)：QQFGNSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5358，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:724)：TSWIV
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VL CDR1(SEQ ID NO:728)：RASQSVSSSYLA
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VL CDR3(SEQ ID NO:730)：QQFGNSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5359，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:900)：TSWIS
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VL CDR3(SEQ ID NO:906)：QQFGNSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5361，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:924)：TSWIV
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VH CDR3(SEQ ID NO:926)：LHYYNSEEFDV
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VL CDR2(SEQ ID NO:929)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:930)：QQFGNSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5362，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:908)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:909)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:910)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:912)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:913)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:914)：QQFGNSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5363，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:732)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:733)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:734)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:736)：RASQSVSSSYLA
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VL CDR3(SEQ ID NO:738)：QQFGQSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5364，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:916)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:917)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:918)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:920)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:921)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:922)：QQFGNSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5365，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:932)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:933)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:934)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:936)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:937)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:938)：QQFGQSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5366，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:940)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:941)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:942)：LHYYHSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:944)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:945)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:946)：QQFGQSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5367，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:964)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:965)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:966)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:968)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:969)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:970)：QQFGQSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5369，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:972)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:973)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:974)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:976)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:977)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:978)：QQFGQSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5370，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:948)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:949)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:950)：LHYYHSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:952)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:953)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:954)：QQFGQSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5371，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:740)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:741)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:742)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:744)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:745)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:746)：QQFGDAQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5372，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:956)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:957)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:958)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:960)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:961)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:962)：QQFGQSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5373，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:980)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:981)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:982)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:984)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:985)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:986)：QQFGDAQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5374，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:988)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:989)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:990)：LHYYHSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:992)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:993)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:994)：QQFGDAQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5375，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:1012)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:1013)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:1014)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:1016)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:1017)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:1018)：QQFGDAQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5377，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5378，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5379，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5380，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5381，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5383，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5384，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5385，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5386，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5387，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
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VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5388，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5389，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5390，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:756)：TSWIV
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5391，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
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VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5392，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5393，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:1116)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:1117)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
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VL CDR2(SEQ ID NO:1121)：GQSSRTR
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5394，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
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并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
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在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5395，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:1124)：TSWIV
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VL CDR1(SEQ ID NO:1128)：RASQSVSSSYLA
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VL CDR3(SEQ ID NO:1130)：QQFGDNQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5396，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:1132)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:1133)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:1134)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:1136)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:1137)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:1138)：QQFGDNQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5397，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:1156)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:1157)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:1158)：LHYYHSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:1160)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:1161)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:1162)：QQFGDDQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5399，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:1164)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:1165)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:1166)：LHYYHSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:1168)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:1169)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:1170)：QQFGDDQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5400，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:1140)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:1141)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:1142)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:1144)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:1145)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:1146)：QQFGDDQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5401，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:1172)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:1173)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:1174)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:1176)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:1177)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:1178)：QQFGDDQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5402，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:1148)：TSWIS
VH CDR2(SEQ ID NO:1149)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:1150)：LHYYHSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:1152)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:1153)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:1154)：QQFGDDQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5403，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:1180)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:1181)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:1182)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:1184)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:1185)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:1186)：QQFGDDQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5406，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:1188)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:1189)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:1190)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:1192)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:1193)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:1194)：QQFGDDQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-5413，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:52)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:53)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:54)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:56)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:57)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:58)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:548)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:549)：MIDPSDSYTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:550)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:552)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:553)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:554)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4271，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:1203)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:1204)：GISWKGDIGGYVDSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:1205)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:1207)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:1208)：KASKLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:1209)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-4756，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:1211)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:1212)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:1213)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:1215)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:1216)：KASKLER
VL CDR3(SEQ ID NO:1217)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-0396，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:1219)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:1220)：GISWRGDIGGYAKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:1221)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:1223)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:1224)：KASKLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:1225)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-0417，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:1227)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:1228)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:1229)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:1231)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:1232)：KASKLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:1233)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体为bimAb05-0438，其中抗FIX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:1235)：DYAMH
VH CDR2(SEQ ID NO:1236)：GISWRGDIGGYVKSVKG
VH CDR3(SEQ ID NO:1237)：SYGSGSFYNAFDS
VL CDR1(SEQ ID NO:1239)：RASQSISSWLA
VL CDR2(SEQ ID NO:1240)：KASKLDR
VL CDR3(SEQ ID NO:1241)：LEYSSYIRT
并且其中抗FX(a)臂包含以下CDR序列：
VH CDR1(SEQ ID NO:468)：TSWIV
VH CDR2(SEQ ID NO:469)：MIDPSDSFTSYSPSFQG
VH CDR3(SEQ ID NO:470)：LHYYNSEEFDV
VL CDR1(SEQ ID NO:472)：RASQSVSSSYLA
VL CDR2(SEQ ID NO:473)：GQSSRTR
VL CDR3(SEQ ID NO:474)：QQFGDSQLFT
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:67和SEQ ID NO:71的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:43和SEQ ID NO:47的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:7的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:459和SEQ ID NO:463的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:67和SEQ ID NO:71的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:483和SEQ ID NO:487的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:39的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:483和SEQ ID NO:487的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:483和SEQ ID NO:487的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:43和SEQ ID NO:47的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:483和SEQ ID NO:487的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:7的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:7的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:475和SEQ ID NO:479的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:15的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:459和SEQ ID NO:463的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:39的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:459和SEQ ID NO:463的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:43和SEQ ID NO:47的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:459和SEQ ID NO:463的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:459和SEQ ID NO:463的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:67和SEQ ID NO:71的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:459和SEQ ID NO:463的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:39的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:59和SEQ ID NO:63的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:19和SEQ ID NO:23的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:27和SEQ ID NO:31的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:79的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:83和SEQ ID NO:87的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:91和SEQ ID NO:95的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:99和SEQ ID NO:103的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:107和SEQ IDNO:111的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:115和SEQ IDNO:119的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:211和SEQ IDNO:215的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:219和SEQ IDNO:223的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:227和SEQ IDNO:231的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:235和SEQ IDNO:239的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:251和SEQ IDNO:255的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:243和SEQ IDNO:247的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:259和SEQ IDNO:263的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:267和SEQ IDNO:271的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:123和SEQ IDNO:127的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:275和SEQ IDNO:279的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:283和SEQ IDNO:287的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:299和SEQ IDNO:303的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:291和SEQ IDNO:295的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:187和SEQ IDNO:191的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:139和SEQ IDNO:143的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:203和SEQ IDNO:207的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:179和SEQ IDNO:183的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:195和SEQ IDNO:199的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:171和SEQ IDNO:175的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ IDNO:163和SEQ ID NO:167的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:147和SEQ IDNO:151的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:155和SEQ IDNO:159的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:499和SEQ ID NO:503的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:507和SEQ ID NO:511的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:515和SEQ ID NO:519的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:523和SEQ ID NO:527的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:531和SEQ ID NO:535的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:539和SEQ ID NO:543的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:555和SEQ ID NO:559的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:563和SEQ ID NO:567的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:571和SEQ ID NO:575的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:579和SEQ ID NO:583的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:491和SEQ ID NO:495的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:587和SEQ ID NO:591的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:595和SEQ ID NO:599的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:603和SEQ ID NO:607的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:611和SEQ ID NO:615的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:619和SEQ ID NO:623的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:627和SEQ ID NO:631的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:635和SEQ ID NO:639的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:643和SEQ ID NO:647的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:651和SEQ ID NO:655的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:659和SEQ ID NO:663的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:667和SEQ ID NO:671的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:675和SEQ ID NO:679的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:683和SEQ ID NO:687的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:691和SEQ ID NO:695的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:699和SEQ ID NO:703的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ IDNO:307和SEQ ID NO:311的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:315和SEQ IDNO:319的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:339和SEQ IDNO:343的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:323和SEQ IDNO:327的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:331和SEQ IDNO:335的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:355和SEQ IDNO:359的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:347和SEQ IDNO:351的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:363和SEQ IDNO:367的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:371和SEQ IDNO:375的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:379和SEQ IDNO:383的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:387和SEQ IDNO:391的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:403和SEQ IDNO:407的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:395和SEQ IDNO:399的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:419和SEQ IDNO:423的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:411和SEQ IDNO:415的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:427和SEQ IDNO:431的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:131和SEQ IDNO:135的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:435和SEQ IDNO:439的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:443和SEQ IDNO:447的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:451和SEQ IDNO:455的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:771和SEQ ID NO:775的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:707和SEQ ID NO:711的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:779和SEQ ID NO:783的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:763和SEQ ID NO:767的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:787和SEQ ID NO:791的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:795和SEQ ID NO:799的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:819和SEQ ID NO:823的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:803和SEQ ID NO:807的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:827和SEQ ID NO:831的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:811和SEQ ID NO:815的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:835和SEQ ID NO:839的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:715和SEQ ID NO:719的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:843和SEQ ID NO:847的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:851和SEQ ID NO:855的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:875和SEQ ID NO:879的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:859和SEQ ID NO:863的抗FX(a)臂VH和VL域。在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:883和SEQ ID NO:887的抗FX(a)臂VH和VL域。在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:867和SEQ ID NO:871的抗FX(a)臂VH和VL域。在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:891和SEQ ID NO:895的抗FX(a)臂VH和VL域。在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:723和SEQ ID NO:727的抗FX(a)臂VH和VL域。在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:899和SEQ ID NO:903的抗FX(a)臂VH和VL域。在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:923和SEQ ID NO:927的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:907和SEQ ID NO:911的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:731和SEQ ID NO:735的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:915和SEQ ID NO:919的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:931和SEQ ID NO:935的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:939和SEQ ID NO:943的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:963和SEQ ID NO:967的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:971和SEQ ID NO:975的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:947和SEQ ID NO:951的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:739和SEQ ID NO:743的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:955和SEQ ID NO:959的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:979和SEQ ID NO:983的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:987和SEQ ID NO:991的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:1011和SEQ ID NO:1015的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:1019和SEQ ID NO:1023的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:995和SEQ ID NO:999的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:747和SEQ ID NO:751的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:1003和SEQ ID NO:1007的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:1027和SEQ ID NO:1031的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:1051和SEQ ID NO:1055的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:1035和SEQ ID NO:1039的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:1059和SEQ ID NO:1063的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:1043和SEQ ID NO:1047的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:1067和SEQ ID NO:1071的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:1075和SEQ ID NO:1079的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:1099和SEQ ID NO:1103的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:755和SEQ ID NO:759的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:1107和SEQ ID NO:1111的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:1083和SEQ ID NO:1087的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:1115和SEQ ID NO:1119的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:1091和SEQ ID NO:1095的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:1123和SEQ ID NO:1127的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:1131和SEQ ID NO:1135的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:1155和SEQ ID NO:1159的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:1163和SEQ ID NO:1167的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:1139和SEQ ID NO:1143的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:1171和SEQ ID NO:1175的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:1147和SEQ ID NO:1151的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:1179和SEQ ID NO:1183的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:1187和SEQ ID NO:1191的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:55的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:547和SEQ ID NO:551的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:1202和SEQ IDNO:1206的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:1210和SEQ IDNO:1214的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:1218和SEQ IDNO:1222的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:1226和SEQ IDNO:1230的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:1234和SEQ IDNO:1238的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，该双特异性抗体包含分别对应于SEQ ID NO:1242和SEQ IDNO:1246的抗FIX(a)臂VH和VL域，以及
分别对应于SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:471的抗FX(a)臂VH和VL域。
在一个实施方案中，本发明的抗FIX(a)抗体或其抗原结合片段的互补位包含重链可变域(SEQ ID NO:67)中的氨基酸残基H30、D31、W53、D56、S102、S104、Y106和N107以及轻链可变域(SEQ ID NO:71)中的残基Y91和S92。
在一个实施方案中，本发明的抗FIX(a)抗体或其抗原结合片段在以下互补位氨基酸残基的组内包含一个、两个或三个氨基酸置换或缺失：重链可变域(SEQ ID NO:67)中的H30、D31、W53、D56、S102、S104、Y106和N107以及轻链可变域(SEQ ID NO:71)中的残基Y91和S92。
在另一个实施方案中，本发明的抗FIX(a)抗体或其抗原结合片段的互补位包含重链可变域(SEQ ID NO:35)中的氨基酸残基D30、D31、W53、S102、S104和N107以及轻链可变域(SEQ ID NO:39)中的残基Y91和S92。
在另一个实施方案中，本发明的抗FIX(a)抗体在以下互补位氨基酸残基的组内包含一个、两个或三个氨基酸置换或缺失：重链可变域(SEQ ID NO:35)中的D30、D31、W53、S102、S104和N107以及轻链可变域(SEQ ID NO:39)中的残基Y91和S92。
在一个实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段的CDR序列可以通过作为CDR一部分的抗FIX(a)互补位氨基酸残基来描述。
在一个这样的实施方案中，抗FIX(a)互补位CDR是
VH CDR1(基于SEQ ID NO:68)：DXXXX
VH CDR2(基于SEQ ID NO:69)：XXXWXXDXXXXXXXXXX
VH CDR3(基于SEQ ID NO:70)：XXXSXSXYNXXXX
VL CDR1(基于SEQ ID NO:72)：XXXXXXXXXXX
VL CDR2(基于SEQ ID NO:73)：XXXXXXX
VL CDR3(基于SEQ ID NO:74)：XXYSXXXXX
其中互补位氨基酸残基为粗体，并且X表示天然存在的氨基酸残基。
在另一个这样的实施方案中，抗FIX(a)互补位CDR是
VH CDR1(基于SEQ ID NO:36)：DXXXX
VH CDR2(基于SEQ ID NO:37)：XXXWXXXXXXXXXXXXX
VH CDR3(基于SEQ ID NO:38)：XXXSXSXXNXXXX
VL CDR1(基于SEQ ID NO:40)：XXXXXXXXXXX
VL CDR2(基于SEQ ID NO:41)：XXXXXXX
VL CDR3(基于SEQ ID NO:42)：XXYSXXXXX
其中互补位氨基酸残基为粗体，并且X表示天然存在的氨基酸残基。
在另一个这样的实施方案中，抗FIX(a)互补位CDR是
VH CDR1(基于SEQ ID NO:52)：DXXXX
VH CDR2(基于SEQ ID NO:53)：XXXWXXXXXXXXXXXXX
VH CDR3(基于SEQ ID NO:54)：XXXSXSXYNXXXX
VL CDR1(基于SEQ ID NO:56)：XXXXXXXXXXX
VL CDR2(基于SEQ ID NO:57)：XXXXXXX
VL CDR3(基于SEQ ID NO:58)：XXYSXXXXX
其中互补位氨基酸残基为粗体，并且X表示天然存在的氨基酸残基。
在一个实施方案中，本发明的抗FX(a)抗体的互补位包含重链可变域(SEQ ID NO:467)中的残基K23、S25、G26、Y27、F29、W33、D52、S54、D55、F57、S77、H100、Y101、Y102、N103和S104，以及轻链可变域(SEQ ID NO:471)中的残基V29、S30、S31、Y33、Y50、Q52、S54、R55、R57和D94。
在另一个实施方案中，本发明的抗FX(a)抗体在以下互补位残基的组内包含一个、两个或三个氨基酸置换或缺失：重链可变域(SEQ ID NO:467)中的K23、S25、G26、Y27、F29、W33、D52、S54、D55、F57、S77、H100、Y101、Y102、N103和S104，以及轻链可变域(SEQ ID NO:471)中的残基V29、S30、S31、Y33、Y50、Q52、S54、R55、R57和D94。
在另一个实施方案中，本发明的抗FX(a)抗体的互补位包含重链可变域(SEQ IDNO:483)中的残基K23、G24、S25、G26、Y27、W33、D52、S54、D55、Y57、S77、L99、H100、Y101、Y102、N103和S104，以及轻链可变域(SEQ ID NO:487)中的残基S30、S31、Y33、Y50、Q52、S54、R55、R57、Y92和D94。
在另一个实施方案中，本发明的抗FX(a)抗体在以下互补位残基的组内包含一个、两个或三个氨基酸置换或缺失：重链可变域(SEQ ID NO:483)中的K23、G24、S25、G26、Y27、W33、D52、S54、D55、Y57、S77、L99、H100、Y101、Y102、N103和S104，以及轻链可变域(SEQ IDNO:487)中的残基S30、S31、Y33、Y50、Q52、S54、R55、R57、Y92和D94。
在一个实施方案中，这样的抗体的CDR序列可以通过作为CDR一部分的抗FX(a)互补位氨基酸残基来描述。
在一个这样的实施方案中，抗FX(a)互补位CDR是
VH CDR1(基于SEQ ID NO:468)：XXWXX
VH CDR2(基于SEQ ID NO:469)：XXDXSDXFXXXXXXXXX
VH CDR3(基于SEQ ID NO:470)：XHYYNSXXXXX
VL CDR1(基于SEQ ID NO:472)：XXXXXVSSXYXX
VL CDR2(基于SEQ ID NO:473)：XQXSRXR
VL CDR3(基于SEQ ID NO:474)：XXXXDXXXXX
其中互补位氨基酸残基为粗体，并且X表示天然存在的氨基酸残基。
在另一个这样的实施方案中，抗FX(a)互补位CDR是
VH CDR1(基于SEQ ID NO:484)：XXWXX
VH CDR2(基于SEQ ID NO:485)：XXDXSDXYXXXXXXXXX
VH CDR3(基于SEQ ID NO:486)：LHYYNSXXXXX
VL CDR1(基于SEQ ID NO:488)：XXXXXXXSSXYXX
VL CDR2(基于SEQ ID NO:489)：XQXSRXR
VL CDR3(基于SEQ ID NO:490)：XXYXDXXXXX
其中互补位氨基酸残基为粗体，并且X表示天然存在的氨基酸残基。
在一个实施方案中，本发明的抗体是能够刺激FIXa对FX的酶活性的多特异性抗体或其抗原结合片段，其包含能够与FIX(SEQ ID NO:1)和/或其活化形式(FIXa)结合的第一抗原结合位点，以及能够与FX(SEQ ID NO:2)和/或其活化形式(FXa)结合的第二抗原结合位点。
在一个这样的实施方案中，第一抗原结合位点包含互补位，该互补位包含重链可变域(SEQ ID NO:35)中的氨基酸残基D30、D31、W53、S102、S104和N107，以及轻链可变域(SEQ ID NO:39)中的氨基酸残基Y91和S92，并且第二抗原结合位点包含互补位，该互补位包含重链可变域(SEQ ID NO:483)中的氨基酸残基K23、G24、S25、G26、Y27、W33、D52、S54、D55、Y57、S77、L99、H100、Y101、Y102、N103和S104，以及轻链可变域(SEQ ID NO:487)中的氨基酸残基S30、S31、Y33、Y50、Q52、S54、R55、R57、Y92和D94。
在一个这样的实施方案中，第一抗原结合位点包含互补位，该互补位包含重链可变域(SEQ ID NO:67)中的氨基酸残基H30、D31、W53、D56、S102、S104、Y106和N107，以及轻链可变域(SEQ ID NO:71)中的氨基酸残基Y91和S92，并且第二抗原结合位点包含互补位，该互补位包含重链可变域(SEQ ID NO:483)中的氨基酸残基K23、G24、S25、G26、Y27、W33、D52、S54、D55、Y57、S77、L99、H100、Y101、Y102、N103和S104，以及轻链可变域(SEQ ID NO:487)中的氨基酸残基S30、S31、Y33、Y50、Q52、S54、R55、R57、Y92和D94。
在一个这样的实施方案中，第一抗原结合位点包含互补位，该互补位包含重链可变域(SEQ ID NO:67)中的氨基酸残基H30、D31、W53、D56、S102、S104、Y106和N107，以及轻链可变域(SEQ ID NO:71)中的氨基酸残基Y91和S92，并且第二抗原结合位点包含互补位，该互补位包含重链可变域(SEQ ID NO:467)中的氨基酸残基K23、S25、G26、Y27、F29、W33、D52、S54、D55、F57、S77、H100、Y101、Y102、N103和S104，以及轻链可变域(SEQ ID NO:471)中的氨基酸残基V29、S30、S31、Y33、Y50、Q52、S54、R55、R57和D94。
在一个这样的实施方案中，第一抗原结合位点包含互补位，该互补位包含重链可变域(SEQ ID NO:35)中的氨基酸残基D30、D31、W53、S102、S104和N107，以及轻链可变域(SEQ ID NO:39)中的氨基酸残基Y91和S92，并且第二抗原结合位点包含互补位，该互补位包含重链可变域(SEQ ID NO:467)中的氨基酸残基K23、S25、G26、Y27、F29、W33、D52、S54、D55、F57、S77、H100、Y101、Y102、N103和S104，以及轻链可变域(SEQ ID NO:471)中的氨基酸残基V29、S30、S31、Y33、Y50、Q52、S54、R55、R57和D94。
在一个这样的实施方案中，第一抗原结合位点包含互补位，该互补位包含重链可变域(SEQ ID NO:51)中的氨基酸残基H30、D31、W53、S102、S104、Y106和N107，以及轻链可变域(SEQ ID NO:55)中的氨基酸残基Y91和S92，并且第二抗原结合位点包含互补位，该互补位包含重链可变域(SEQ ID NO:467)中的氨基酸残基K23、S25、G26、Y27、F29、W33、D52、S54、D55、F57、S77、H100、Y101、Y102、N103和S104，以及轻链可变域(SEQ ID NO:471)中的氨基酸残基V29、S30、S31、Y33、Y50、Q52、S54、R55、R57和D94。
在一个实施方案中，所述抗体是能够与FIX(a)和FX(a)结合的双特异性抗体。
在一个实施方案中，本发明的抗体能够以比其结合FIX的亲和力更高的亲和力结合FIXa。
在一个实施方案中，本发明的抗体能够增加FIXa对FX的酶活性。
在一个这样的实施方案中，本发明的抗体能够增加FIXa对FX的酶活性，如使用如本文所述的单价单臂抗体在FXa生成试验中所测量的。
在一个实施方案中，本发明的抗体能够增加FIXa对FX的酶活性，如使用如本文所述的二价抗体在FXa生成试验中所测量的。
在一个实施方案中，当所述抗体以临床相关剂量用于治疗A型血友病时，本发明的多特异性抗体如双特异性抗体不干扰施用于A型血友病患者的FVIII如重组FVIII的作用。
在一个实施方案中，本发明的抗体不是如Rohlena等人(2003)J.Biol.Chem.278(11):9394–9401所述的抗FIX抗体CLB-FIX13。在一个实施方案中，本发明的抗体不是抗FIX抗体HIX-1(IgG1鼠)(Merck KGaA,SigmaAldrich)。在一个实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段不是抗FIX抗体AHIX-5041(IgG1)(Haematologic Technologies,Inc.)。
在一个实施方案中，与本领域的促凝血抗体相比，本发明的抗体或其抗原结合片段具有降低的免疫原性。
在优选的实施方案中，除非另有说明或与上下文矛盾，否则本发明的抗体以IgG4/κ形式表达。
重链恒定域区域(CH1-CH2-CH3)用于具有S228P(EU-编号)置换并具有C-末端赖氨酸截短的抗FIX(a)臂人IgG4：
在一个实施方案中，重链恒定域区域(CH1-CH2-CH3)用于这样的抗FX(a)臂人IgG4，其具有S228P置换，并且在CH3域中具有两个另外的置换：F405L和R409K(EU编号)，以促进重链的异二聚化(在实施例4中描述)，并且具有C-末端赖氨酸的截短：
并且，轻链恒定区(CL)是人κ：
在另一个实施方案中，抗体也可以以IgG4形式表达，其具有用于带有S228P、F405L和R409K置换的抗FIX(a)臂的重链恒定域区域(CH1-CH2-CH3)，以及用于带有S228P置换、具有或不具有C-末端赖氨酸缺失的抗FX(a)臂的重链恒定域区域。
在一个实施方案中，抗体也可以以IgG1/κ形式表达。在这种情况下，抗FIX(a)臂的重链恒定域区域是人IgG1F405L，具有C-末端赖氨酸的截短：
并且抗FX(a)臂的重链恒定域区域是人IgG1K409R，具有C-末端赖氨酸的截短：
抗体也可以以IgG1形式表达，其具有用于带有K409R置换的抗FIX(a)臂的重链恒定域区域(CH1-CH2-CH3)，以及用于带有F405L置换、具有或不具有C-末端赖氨酸缺失的抗FX(a)臂的重链恒定域区域。
恒定域区域可以进一步包含另外的置换或其他修饰，例如，以便调节效应子功能、半衰期或其他性质。
本公开还提供了试剂盒，其包含适合于本文所述治疗的如本文公开的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，试剂盒包含(i)本文公开的抗体，如双特异性抗体或其抗原结合片段，药物组合物，核酸，载体，或细胞(例如宿主细胞)，或其组合，以及(ii)使用说明书。技术人员将容易地认识到，本文所公开的抗体、双特异性分子(例如，双特异性抗体)、药物组合物、核酸、载体或细胞(例如，宿主细胞)或其组合可以容易地并入一种本领域公知的已建立的试剂盒格式中。
实施例
缩写列表
ACN： 乙腈
bimAb： 双特异性单克隆抗体
CDR： 互补决定区
EGR-CK： EGR-氯甲基酮
LC-MS 液相色谱-质谱法
FACS： 荧光激活细胞分选
FIX： 凝血因子IX
FIXa： 凝血因子IXa
FX： 凝血因子X
FXa： 凝血因子Xa
HA： A型血友病
HA-PPP： HA诱导的人贫血小板血浆
HA-PRP： HA诱导的人富血小板血浆
hFIXa： 人凝血因子IXa
ITC： 等温滴定量热法
MACS： 磁激活细胞分选
OA： 单臂
PCR： 聚合酶链反应
SPR： 表面等离子体共振
提及ACE910应理解为提及具有与ACE910的氨基酸序列相同的氨基酸序列的抗体。
实施例1：抗FIX(a)和抗FX(a)抗体的开发
使用各种抗体开发方法鉴定如本文公开的FIX(a)和FX(a)结合抗体。为了生成一组多样化的抗体，进行了小鼠和兔的免疫，并且还采用了噬菌体展示和Adimab酵母抗体表达平台。
Adimab酵母抗体平台
Adimab平台是一种酵母抗体表达系统，其包括完全人类幼稚lgG1/κ文库，多样性为1010。使用基于MACS和FACS的方法指导抗体选择过程，该方法允许实时监测所应用的选择标准。由于选择基于MACS和FACS，因此需要标记的抗原(例如生物素)。使用生物素标记的活性位点抑制的hFIXa(FIXa-EGR-生物素)或抗体介导的hFIXa固定进行选择活动。使用Bio-layer干涉测量法(Octetfortebio系统)评价命中物(hit)的结合。
噬菌体展示
所使用的抗体噬菌体展示平台是专有的完全人类Fab展示文库。该文库的大小为1010，并且通过利用轻链以及重链CDR1和CDR2的化学合成并辅以从人外周血单核细胞中PCR扩增重链CDR3的组合方法构建。为了使表位多样性最大化，探索了不同的淘选策略，包括使用生物素化的FIXa-EGR、FX、活性位点抑制的FXa的淘选，或使用抗FIXa抗体的抗原捕获。通过噬菌体ELISA鉴定初始命中物。序列分析后，对独特的命中物进行克隆，并重组表达为IgG1抗体，并使用SPR(Biacore)或Bio-layer干涉测量法(Octet fortebio系统)进行排名。
体内平台
使用体内平台，将小鼠和兔用于抗体的生成。为了生成抗FIX/FIXa抗体，使用标准方案用人FIXa、FIXa-EGR或FIX对小鼠或兔进行免疫。使用标准技术将来自小鼠的脾细胞与骨髓瘤细胞进行融合，并使用ELISA针对与FIXa的结合筛选杂交瘤上清液中包含的所得抗体。通过门控随机结合生物素化的FIXa-EGR的细胞(通过链霉亲和素缀合的荧光团检测)，使用FACS对结合FIXa的兔B细胞进行单细胞分选。使用饲养细胞和脾细胞的条件培养基，在384w板中将分选的兔B细胞培养7天，之后在ELISA中针对FIXa进行筛选。表达FIXa结合抗体命中物的兔B细胞和小鼠杂交瘤克隆用于VH/VL测序，随后进行重组表达(对于兔或杂交瘤mAb)，或进一步增殖以产生mAb(小鼠杂交瘤)。
为了生成抗FX抗体，使用标准方案用FX对小鼠和兔进行免疫。通过基于FACS的单细胞分选并使用随机生物素化的FX(通过链霉亲和素缀合的荧光团检测)分离兔B细胞，而来自免疫小鼠的脾细胞用于标准杂交瘤开发。使用ELISA和Octet fortebio系统，针对FX结合对产生抗体的所得B细胞或小鼠杂交瘤克隆进行筛选。表达抗体命中物的兔B细胞或小鼠杂交瘤克隆用于VH/VL测序，随后进行重组表达(对于兔或杂交瘤mAb)，或进一步增殖以产生mAb(小鼠杂交瘤)。
杂交瘤来源的抗体的测序
使用标准技术，对产生抗FIXa和抗FX抗体的杂交瘤进行测序，并在HEK293细胞中表达。使用Octet fortebio系统评价所表达的抗体的抗原结合。
从产生抗体的克隆中提取总RNA，并使用RT-PCR扩增可变域(VH和VL)编码D NA序列。确定VH和VL序列，并将其插入基于pTT的哺乳动物表达载体(Durocher等人(2002)Nucleic Acid Res.30：E9)中或插入含有抗体恒定区编码D NA序列的pcD NA3.4哺乳动物表达载体(Invitrogen)中。对于pTT/pcD NA3.4mAb表达载体，VH和VL D NA序列分别与人IgG1或IgG4 S228P(CH1CH2CH3，任选地具有另外的氨基酸置换和缺失，例如在CH3域中的置换和C-末端赖氨酸的缺失)或人CL恒定区编码D NA序列符合读框地插入。对于相应的pTT/pcDNA3.4Fab表达载体，将VH D NA序列与人IgG4 CH1编码D NA序列符合读框地插入。
实施例2：抗体和抗体Fab片段的重组表达
基本上按照制造商的说明，使用HEK293悬浮细胞(293Expi，Invitrogen)的瞬时转染表达抗体和抗体Fab片段。293Expi细胞通常在补充有1％P/S(GIBCO目录号15140-122)的Expi293F表达培养基(Invitrogen，目录号A1435104)中每3-4天进行传代培养。使用Expifectamine以2.5-3mill/mL的细胞密度转染Expi293F细胞。对于每升Expi293F细胞，通过将总共1mg质粒D NA(1∶1比例的VH-CH1(对于Fab)或VH-CHl-CH2-CH3(对于mAb)和LC质粒)稀释到50mL Optimem(GIBCO，目录号51985-026，稀释液A)中并将2.7mL Expifectamine稀释到50mL Optimem(稀释液B)中进行转染。对于产生Fab和mAb的共转染，分别以1∶1的比例使用VH-CH1和LC质粒(Fab)以及VH-CH1-CH2-CH3和LC质粒(mAb)。将稀释液A和B混合并在室温下孵育10-20分钟。之后将转染混合物加至Expi293F细胞，并将细胞在轨道旋转(85-125rpm)下在潮湿培养箱中于37℃孵育。转染后一天，向转染的细胞补充5mlExpiFectamine 293转染增强剂(Transfection Enhancer)1和50ml ExpiFectamine 293转染增强剂2。一般在转染后4-5天通过离心然后过滤收获细胞培养上清液。
实施例3：Fab和抗体的纯化和表征
所有纯化步骤均在4℃下进行。对于实验室规模，使用Milli-Q水进行缓冲液制备。用于SE-HPLC分析的HPLC系统是Aglient 1100。针对QC评估了聚集和LC/MS。
在1×PBS(10mM Na2HPO4、1.8mM KH2PO4、137mM NaCl，2.7mM KCl)(pH 7.4)中使用结合缓冲液，用HiTrap Protein G HP亲和色谱法进行Fab的捕获。用0.1M甘氨酸(pH2.8)进行一步洗脱。终产物通过52mL GE Hiprep 16脱盐柱脱盐至pH 7.4的配制缓冲液(25mM HEPES，150mM NaCl)中，并通过离心超滤器(30KD C.O.)浓缩，在-80℃下储存。
为了评估纯化的Fab的质量，进行了SDS-PAGE和高效大小排阻色谱(SE-HPLC)分析。通过大小排阻色谱法进一步纯化不符合质量标准的批次(例如，根据SE-HPLC，＜95％单体)。进行LC/MS以验证Fab蛋白的身份。显示所有Fab的分子量(MW)分别与重链和轻链的理论MW一致。
抗体纯化和表征
使用蛋白A MabSelect SuRe树脂(GE Healthcare，目录号17-5438-01)，通过亲和色谱法进行抗体的纯化。对于小规模抗体生产，在96孔板上进行基于蛋白A的纯化，而对于较大规模的生产，则使用色谱系统(GE Healthcare，目录号18-1112-41)。用于亲和纯化步骤的缓冲液体系是1)由20mM磷酸钠pH 7.2、150mM NaCl组成的平衡缓冲液，和2)由10mM甲酸pH 3.5组成的洗脱缓冲液，以及3)由0.4M磷酸钠pH 9.0组成的pH调节缓冲液。将细胞上清液无需任何调整直接加样至预平衡的MabSelect SuRe柱上。用大约10倍柱体积的平衡缓冲液洗柱，并用大约2-5倍柱体积的洗脱缓冲液等度洗脱抗体。在洗脱后立即使用所述pH调节缓冲液将合并的级分的pH调节至中性。
使用不同的方法，如SDS-PAGE/考马斯、大小排阻高压液相色谱法(SE-HPLC)和液相色谱质谱(LC-MS)分析，表征纯化的抗体。使用NuPage 4-12％Bis-Tris凝胶(Invitrogen，目录号NP0321BOX)进行SDS-PAGE/考马斯分析。在此，所有抗体都显示出预期的轻链和重链组分。在Agilent 6210仪器和脱盐柱MassPREP(Waters，目录号USRM10008656)上使用液相色谱电喷雾离子化飞行时间质谱法设置进行完整分子量测定。使用的缓冲液体系是由在LC-MS级-H2O中的0.1％甲酸组成的平衡缓冲液和由在LC-MS级-ACN中的0.1％甲酸组成的洗脱缓冲液。使用和不使用N-糖苷酶F(Roche Diagnostics，目录号11365177001)和还原剂(即，巯基乙醇或DTT)进行分析。所有抗体均显示出符合序列和一个重链N-聚糖的预期完整分子量。基于SE-HPLC测定纯度。基于在Agilent LC 1100/1200系统上的SE-HPLC方法设置并使用BIOSep-SEC-S3000 300×7.8mm柱(Phenomenex，目录号00H-2146-K0)和由200mM磷酸钠pH 6.9、300mM NaCl和10％异丙醇组成的运行缓冲液分析最终蛋白质纯度。UV280和荧光(Ex 280nm/Em 354nm)检测器用于检测。抗体作为单一对称峰洗脱下来，保留时间反映抗体的大小。不同抗体的纯度估计值均在95-99％之间。为了测定最终蛋白质浓度，使用NanoDrop分光光度计(Thermo Scientific)以及对于每种抗体的比消光系数。
实施例4：通过体外装配制备的双特异性抗体
对于双特异性人IgG1抗体通过描述的(Labrijn等人.PNAS2013，vol.110，pp.5145-5150)方法(Genmab)，而对于双特异性人IgG4抗体使用略微修饰的变体，通过体外装配第一和第二抗体产生双特异性抗体，如以下所详述。
对于IgG1，第一抗体的重链恒定区是人IgG1 K409R(抗FIX/FIXa)，第二抗体的重链恒定区是人IgG1 F405L(抗FX/FXa)。如前所述，IgG1可以是具有降低的效应功能的IgG1变体。
对于人IgG4，第一抗体的重链恒定区是IgG4 S228P(抗FIX/FIXa)，第二抗体的重链恒定区是IgG4 S228P F405L+R409K(抗FX)。这两种亲本抗体如实施例1-3所述产生。Fab臂交换反应在使用75mM 2-巯基乙胺(2-MEA)的还原条件下在HEPES缓冲液(pH 7.4)中进行，并在30℃下孵育4小时。
实施例5：单价(单臂)抗体的制备
为了避免与常规单特异性和二价抗体相关的任何潜在的亲合力效应，例如，在FXa生成试验(实施例12)和某些基于SPR的实验(实施例10和11)中，使用单价单臂(OA)抗体形式，如Martens等人：A Novel One-Armed Anti-c-Met Antibody Inhibits GlioblastomaGrowth In vivo.Clin.Cancer Res.12，6144-6152(2006)所述，其中完整重链、截短的重链(缺少Fab区)和轻链共表达。并非共表达Martens等人描述的三条链，而是如针对双特异性抗体所述(实施例4)，使用原理制备本发明的单价抗体。因此，通过混合完整的单特异性和二价抗体和截短的重链二聚体(在形式上通过去除Fab区而由完整抗体衍生而来)并允许在与实施例4所述相同的实验条件下进行链交换来制备单价抗体。单价抗体的形成需要抗体和截短的重链二聚体携带适当的互补突变以促进异二聚化，即，如实施例4所述，用于人lgG1的F405L/K409R和用于人IgG4的F405L+R409K/WT。
在IgG1亚型的单价抗体的情况下，重链的截短可以是从N末端到Cys 220与上面的铰链Cys 226之间的位置(EU编号)。截短的人IgG1重链的一个具体实例是残基1-220被截短的IgG1重链。
在人IgG4亚型的单价抗体的情况下，重链的截短可以是从N末端到Cys 200与上面的铰链Cys 226之间的位置(EU编号)。截短的人IgG4重链的一个具体实例是残基1-214被截短的IgG4重链。
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实施例7a：抗FIX/FIXa刺激抗体的分箱
在分箱实验中分析能够刺激FIXa对FX的酶活性的抗体，以使用下述方法确定所鉴定的抗体的结合特性。分析亲本抗体和工程化的变体，并与其他已知抗体进行比较。
抗体分箱方法
使用基于Bio-Layer干涉测量法原理并配备有链霉亲和素传感器(Pall LifeSciences，Menlo Park，CA)的Octet fortebio系统(HTX，Red384)并使用8通道模式进行分箱实验。使用改进的串联设置进行分箱试验。简言之，(1)370nM随机生物素化的人FIXa(使用来自Sigma H1759的NHS-d-生物素和从Haematologic Technologies，Essex Junction，VT获得的人FIXa进行生物素化)用链霉亲和素尖端(浸渍和读取生物传感器，部件号：18-5019，Pall Life Sciences，Menlo Park，CA)捕获5分钟，(2)然后将330nM第一二价抗FIXa抗体提供给链霉亲和素尖端，并孵育10分钟直至生物素化的FIXa完全饱和，(3)然后将尖端提供至330nM第一抗体和330nM第二二价抗FIXa抗体的等摩尔溶液持续5分钟。由于某些所用抗体的亲和力非常低(和快速的koff速率)，因此优选在第二抗体孵育步骤中包含等摩尔浓度的第一抗体的这种改进的串联设置。通过包括无关的人IgG4二价抗体作为第一和第二抗体对照来评价非特异性结合。如报告了来自步骤(3)的响应值的表4所示，该分析鉴定了三个不同的箱元，由二价抗FIXa抗体224F3224F3(mAb01-1582)、mAb01-1767和mAb01-2434(ACE910抗FIX(a)臂)代表。从表4中还可以清楚地看出，工程化抗体mAb01-9933、mAb01-9978、mAb01-9985和mAb01-9994显示出与它们的亲本抗体mAb01-1767相同的分箱模式，因此属于箱元B(如表4所示)。
表4：干涉测量法响应值
从表4中可以看出，对照抗体人IgG4在用作第二抗体时不能与FIXa结合(表4最后一行)，并且在用作第一抗体时不能防止第二抗体与FIXa的结合(表4最后一列)。224F3和mAb01-2434的自我竞争响应值高于零，即分别为0.11和0.14，仍然远远超出属于不同箱元的第二抗体中的最低响应值，例如，对于mAb01-9978(第二抗体)/224F3(第一抗体)的0.24，和对于mAb01-9978(第二抗体)/mAb01-2434(第一抗体)的0.34。完整结合曲线的一些示例在图4A和图4B中示出(C、D、E和F)。
实施例7b：抗FX/FXa刺激抗体的分箱
在分箱实验中分析抗FX(a)抗体，以使用下述方法确定所鉴定的抗体的结合特征。分析亲本抗体和工程化的变体，并与其他已知抗体进行比较。
抗体分箱方法
使用配备有链霉亲和素传感器(Pall Life Sciences，Menlo Park，CA)的Octetfortebio系统(HTX，Red384)并使用8通道模式(Red384和HTX)进行分箱实验。使用改进的串联设置进行分箱试验。简言之，(1)363nM随机生物素化的人FXa(从Haematologictechnologies获得，并使用NHS-d-生物素进行生物素化)用链霉亲和素尖端捕获5分钟(浸渍和读取生物传感器，部件号：18-5019，Pall Life Sciences，Menlo Park，CA)，(2)然后将330nM第一二价抗FX(a)抗体提供给链霉亲和素尖端，并孵育10分钟直至生物素化的FXa完全饱和，(3)然后将尖端提供至330nM第一抗体和330nM第二二价抗FX(a)抗体的等摩尔溶液持续5分钟。由于某些所用抗体的亲和力非常低(和快速的koff速率)，因此优选在第二抗体孵育步骤中包含等摩尔浓度的第一抗体的设置。通过包括无关的人IgG4二价抗体作为第一和第二抗体对照来评价非特异性结合。如报告了来自步骤(3)的响应值的表5所示，该分析鉴定了两个不同的箱元，由二价抗FX(a)抗体mAb01-2435(ACE910抗FX(a)臂)和mAb01-6723代表。从表5中还可以清楚地看出，工程化抗体mAb01-8174和mAb01-9772显示出与它们的亲本抗体mAb01-6723相同的分箱模式，因此属于箱元2(如表5所示)。
完整结合曲线的一些示例在图5中示出(A和B)。
表5：干涉测量法响应值
实施例8：抗FIX(a)抗体的结晶和使用X射线晶体学的表位/互补位作图
抗FIX(a)抗体mAb01-9994的结晶和表位/互补位作图
结晶
将对应于mAb01-9994的Fab片段与人EGR-CK抑制的因子IXa Gla无域(野生型)细菌表达——批号hGDFIXAWTEGR_05(购自Cambridge ProteinWorks)以1∶1摩尔比混合，并使用沉滴蒸汽扩散技术使Fab/FIXa复合物的晶体在18℃下生长。将100nl 5.5mg/ml复合物在20mM Tris-HCl(pH 7.4)、50mM NaCl和2.5mM CaCl2中的蛋白质溶液与100nl 0.1M Bicine(pH 9.0)、2％(v/v)1，4-二氧杂环己烷、10％PEG 20000(作为沉淀剂)混合，并在60μl沉淀剂上孵育。
衍射数据收集
在液氮中快速冷却之前，通过向结晶滴中加入1μl加有20％乙二醇的沉淀剂来冷冻保护晶体。使用来自Dectris的Pilatus3 6M像素检测器，在Diamond Light Source光束线i03(波长)下在100K下收集衍射数据。使用来自XDS包的程序进行数据的自动索引、积分和缩放(衍射数据统计信息总结在表6中)。
结构确定和精修
根据Matthews系数分析判断，不对称单元含有一个Fab:FIXa复合物。使用预定的Fab:FIXa复合物的结构作为搜索模型，使用程序套件Phenix中执行的Phaser通过分子替换来确定结构。使用COOT对正确的氨基酸序列进行模型构建，之后使用Phenix精修和COOT中的手动重建步骤对结构进行精修。精修统计数据见表6。
表6：数据收集和精修统计数据
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最高分辨率shell的统计数据显示在括号中。
mAb01-9994的表位的确定
mAb01-9994的表位被定义为具有以下特征的FIX(a)残基：在与Fab中的重原子距离内具有重原子(即非氢原子)，包含以下残基：L337、R338 T340、K341和T343，根据SEQ ID NO:1。
mAb01-9994的互补位的确定
mAb01-9994的互补位被定义为具有以下特征的Fab残基：在与FIXa中的重原子距离内具有重原子(即非氢原子)，包含以下残基(连续编号)：重链可变域(SEQ ID NO:67)中的H30、D31、W53、D56、S102、S104、Y106和N107，以及轻链可变域(SEQ ID NO:71)中的残基Y91和S92。
如使用Kabat定义所定义的，粗体残基位于CDR序列中，而其余的互补位残基H30(在重链可变域中)是框架残基。
抗FIX/FIXa抗体mAb01-9933的结晶和表位/互补位作图
结晶
将对应于mAb01-9933的Fab片段与人EGR-CK抑制的因子IXa Gla无域(野生型)细菌表达——批号hGDFIXAWTEGR_05(购自Cambridge ProteinWorks)以1∶1摩尔比混合，并使用沉滴蒸汽扩散技术使Fab/FIXa复合物的晶体在18℃下生长。将150nl 8.1mg/ml复合物在20mM Tris-HCl(pH 7.4)、50mM NaCl和2.5mM CaCl2中的蛋白质溶液与50nl 0.1M Bis-Tris(pH 6.5)、20％(w/v)PEG 5000MME(作为沉淀剂)混合，并在60μl沉淀剂上孵育。
衍射数据收集
在液氮中快速冷却之前，通过向结晶滴中加入1μl加有20％乙二醇的沉淀剂来冷冻保护晶体。使用来自Dectris的Pilatus3 6M像素检测器，在Diamond Light Source光束线i03(波长)下在100K下收集衍射数据。使用来自XDS包的程序进行数据的自动索引、积分和缩放(衍射数据统计信息总结在表7中)。
结构确定和精修
根据Matthews系数分析判断，不对称单元含有一个Fab：FIXa复合物。使用预定的Fab：FIXa复合物的结构作为搜索模型，使用程序套件Phenix中执行的Phaser通过分子替换来确定结构。使用COOT对正确的氨基酸序列进行模型构建，之后使用Phenix精修和COOT中的手动重建步骤对结构进行精修。精修统计数据见表7。
表7：数据收集和精修统计数据
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最高分辨率shell的统计数据显示在括号中。
mAb01-9933的表位的确定
mAb01-9933的表位被定义为具有以下特征的FIX(a)残基：在与Fab中的重原子距离内具有重原子(即非氢原子)，包含以下残基：L337、R338 T340和K341，根据SEQID NO：1。
mAb01-9933的互补位的确定
另外，mAb01-9933的互补位被定义为具有以下特征的Fab残基：在与FIXa中的重原子距离内具有重原子(即非氢原子)，包含以下残基(连续编号)：重链可变域(SEQ IDNO：35)中的D30、D31、W53、S102、S104、N107，以及轻链可变域(SEQ ID NO：39)中的残基Y91和S92。
如使用Kabat定义所定义的，粗体残基位于CDR序列中，而其余的互补位残基D30(在重链可变域中)是框架残基。
实施例8a：抗FIX(a)抗体mAb01-9985的结晶和表位/互补位作图
结晶
将对应于mAb01-9985的Fab片段与人EGR-CK抑制的因子IXa Gla无域(野生型)细菌表达——批号hGDFIXAWTEGR 11(购自CambridgeProteinWorks)以1∶1摩尔比混合。在用20mM Hepes(pH 7.5)、140mM NaCl、1mM CaCl2缓冲液运行的HiLoad 16/60Superdex 200pg柱(GE Healthcare)上，对该复合物进行大小排阻色谱分析。合并含有Fab/FIXa复合物的级分，并浓缩至10.1mg/ml。使用D’Arcy等人(2014)Acta Crystallographica Section F 70，1117-1126描述的微种子基质筛选技术，使用沉滴蒸气扩散，使Fab/FIXa复合物的晶体在18℃下生长。使用与100n1种子储备液和300nl 2M硫酸铵、0.1M Hepes(pH 7.5)(作为沉淀剂)混合的200nl 10.1mg/ml复合物在20mM Hepes(pH 7.4)、140mM NaCl、1mM CaCl2中的蛋白质溶液，使所用的晶体生长，并在80μl沉淀剂上孵育。从与人EGR-CK抑制的因子IXa Gla-无域(野生型)复合的与mAb01-9933相对应的Fab片段晶体制备种子储备液。
衍射数据收集
在液氮中快速冷却之前，通过向结晶滴中加入1.5μl加有20％乙二醇的沉淀剂来冷冻保护晶体。使用来自Dectris的Pilatus3 6M像素检测器，在Swiss Light Source光束线X10SA(波长)下在100K下收集衍射数据。使用来自XDS包的程序进行数据的自动索引、积分和缩放(衍射数据统计信息总结在表7a中)。
结构确定和精修
根据Matthews系数分析判断，不对称单元含有一个Fab:FIXa复合物。使用预定的Fab:FIXa复合物的结构作为搜索模型，使用程序套件Phenix中执行的Phaser通过分子替换来确定结构。使用COOT对正确的氨基酸序列进行模型构建，之后使用Phenix精修和COOT中的手动重建步骤对结构进行精修。精修统计数据见表7a。
表7a：数据收集和精修统计数据
最高分辨率shell的统计数据显示在括号中。
mAb01-9985的表位的确定
mAb01-9985的表位被定义为具有以下特征的FIX(a)残基：在与Fab中的重原子距离内具有重原子(即非氢原子)，包含以下残基：L337、R338、S339、T340和K341，根据SEQ ID NO：1。
mAb01-9985的互补位的确定
mAb01-9985的互补位被定义为具有以下特征的Fab残基：在与FIXa中的重原子距离内具有重原子(即非氢原子)，包含以下残基(连续编号)：重链可变域(SEQ ID NO：51)中的H30、D31、W53、S102、S104、Y106和N107，以及轻链可变域(SEQ ID NO：55)中的残基Y91和S92。如使用Kabat定义所定义的，粗体残基位于CDR序列中，而其余的互补位残基H30(在重链可变域中)是框架残基。
实施例9：抗FX抗体的结晶和使用X射线晶体学的表位/互补位作图
抗FXa抗体mAb01-8174的结晶和表位/互补位作图
结晶
将对应于mAb01-8174的Fab片段与人EGR-CK抑制的因子Xa Gla无域(野生型)细菌表达——批号hGDFXAEGR_026(购自Cambridge ProteinWorks)以1:1摩尔比混合，并使用沉滴蒸汽扩散技术使Fab/FXa复合物的晶体在18℃下生长。将150nl 4.7mg/ml复合物在20mMTris-HCl(pH 7.4)、50mM NaCl和2.5mM CaCl2中的蛋白质溶液与50nl 0.2M乙酸钠、0.1M二甲胂酸钠(pH 6.5)、18％(w/v)PEG 8000(作为沉淀剂)混合，并在60μl沉淀剂上孵育。
衍射数据收集
在液氮中快速冷却之前，通过向结晶滴中加入1μl加有20％乙二醇的沉淀剂来冷冻保护晶体。使用来自Dectris的Pilatus2M像素检测器，在Swiss Light Source光束线X06DA(波长)下在100K下收集衍射数据。使用来自XDS包的程序进行数据的自动索引、积分和缩放(衍射数据统计信息总结在表8中)。
结构确定和精修
根据Matthews系数分析判断，不对称单元含有两个Fab:FXa复合物。使用预定的Fab:FXa复合物的结构作为搜索模型，使用程序套件CCP4中执行的Molrep通过分子替换来确定结构。使用COOT对Fab的正确的氨基酸序列进行模型构建，之后使用Phenix精修和COOT中的手动重建步骤对结构进行精修。精修统计数据见表8。
表8：数据收集和精修统计数据
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最高分辨率shell的统计数据显示在括号中。
mAb01-8174的表位的确定
mAb01-8174的表位被定义为具有以下特征的FXa残基：在不对称单元中的一个或两个复合物中，在与Fab中的重原子距离内具有重原子(即非氢原子)，包含以下残基：E103、Q104、V108、R113、T116、L117、D119、I125、T127、E228、F229、Y230、E266、R287、P291、I292、P304、L419、K420、D423、R424、M426、K427和T428，根据SEQ ID NO：2。
mAb01-8174的互补位的确定
mAb01-8174的互补位被定义为具有以下特征的Fab残基：在不对称单元中的一个或两个复合物中，在与FXa中的重原子距离内具有重原子(即非氢原子)，包含以下残基(连续编号)：重链可变域(SEQ ID NO：467)中的K23、S25、G26、Y27、F29、W33、D52、S54、D55、F57、S77、H100、Y101、Y102、N103、S104，以及轻链可变域(SEQ ID NO：471)中的残基V29、S30、S31、Y33、Y50、Q52、S54、R55、R57和D94。
如使用Kabat定义所定义的，粗体残基位于CDR序列中，而其余的互补位残基K23、S25、G26、Y27、F29和S77(在重链可变域中)和Y50(在轻链可变域中)是框架残基。
抗FXa抗体mAb01-9772的结晶和表位/互补位作图
将对应于mAb01-9772的Fab片段与人EGR-CK抑制的因子Xa Gla无域(野生型)细菌表达——批号hGDFXAEGR 026(购自Cambridge ProteinWorks)以1：1摩尔比混合，并使用沉滴蒸汽扩散技术使Fab/FXa复合物的晶体在18℃下生长。将150nl 3.7mg/ml复合物在20mMTris-HCl(pH 7.4)、50mM NaCl和2.5mM CaCl2中的蛋白质溶液与50nl 0.2M甲酸钠、20％(w/v)PEG 3350(作为沉淀剂)混合，并在60μl沉淀剂上孵育。
衍射数据收集
在液氮中快速冷却之前，通过向结晶滴中加入1vl加有20％乙二醇的沉淀剂来冷冻保护晶体。使用来自Dectris的Pilatus2M像素检测器，在Swiss Light Source光束线X06DA(波长)下在100K下收集衍射数据。使用来自XDS包的程序进行数据的自动索引、积分和缩放(衍射数据统计信息总结在表9中)。
结构确定和精修
根据Matthews系数分析判断，不对称单元含有两个Fab:FXa复合物。使用预定的Fab:FXa复合物的结构作为搜索模型，使用程序套件CCP4中执行的Molrep通过分子替换来确定结构。使用COOT对Fab的正确的氨基酸序列进行模型构建，之后使用Phenix精修和COOT中的手动重建步骤对结构进行精修。精修统计数据见表9。
表9：数据收集和精修统计数据
最高分辨率shell的统计数据显示在括号中。
mAb01-9772的表位的确定
mAb01-9772的表位被定义为具有以下特征的FXa残基：在不对称单元中的一个或两个复合物中，在与Fab中的重原子距离内具有重原子(即非氢原子)，包含以下残基：E103、Q104、V108、R113、T116、L117、A118、D119、I125、T127、S227、E228、Y230、R287、I292、L303、P304、L419、K420、D423、R424、M426、K427和T428，根据SEQ ID NO:2。
mAb01-9772的互补位的确定
mAb01-9772的互补位被定义为具有以下特征的Fab残基：在不对称单元中的一个或两个复合物中，在与FXa中的重原子距离内具有重原子(即非氢原子)，包含以下残基(连续编号)：重链可变域(SEQ ID NO:483)中的K23、G24、S25、G26、Y27、W33、D52、S54、D55、Y57、S77、L99、H100、Y101、Y102、N103和S104，以及轻链可变域(SEQ ID NO:487)中的残基S30、S31、Y33、Y50、Q52、S54、R55、R57、Y92和D94。
如使用Kabat定义所定义的，粗体残基位于CDR序列中，而其余的互补位残基K23、G24、S25、G26、Y27和S77(在重链可变域中)和Y50(在轻链可变域中)是框架残基。
实施例10：FIX上的热点残基的鉴定
为了确定对于抗FIX/FIXa mAb01-9994和mAb01-9985与FIX之间的相互作用而言关键的残基(称为热点)，基于mAb01-9994的Fab片段和FIXa的Fab/FIXa结构选择了一组FIX变体。如以下所详述的，选择的FIX变体在哺乳动物细胞中瞬时表达，纯化，并使用表面等离子体共振(SPR)表征它们与mAb01-9994和mAb01-9985的单价变体的结合。
FIX突变体的生成
用编码人FIX的氨基酸残基1-461之后直接紧接六个组氨酸(6×His-标签，用于亲和纯化)的表达盒(uniprot P00740，除了根据UNIPROT编号的T194A突变外，对应于SEQ IDNO：1的T148A)构建适合于瞬时哺乳动物表达的D NA质粒。除了添加有C末端His标签外，使用该构建体产生的分泌的成熟FIX蛋白链与人FIX的A148等位基因形式相同(Anson等人，EMBO J.19843：1053-1060，McGraw等人，Proc Natl Acad Sci USA.198582：2847-2851)。
使用该构建体作为模板，通过PCR引入选择的突变。对于表10中列出的每个单点突变，设计了含有所需氨基酸改变的正向引物和不含氨基酸突变的反向引物。这些引物在使用上述载体作为模板来扩增整个载体序列的标准PCR反应中使用。使用无连接的克隆，采用通过正向和反向引物引入的重叠序列，将得到的扩增D NA片段的末端连接到环状表达质粒中。
将环化的质粒转化到大肠杆菌细胞中，在选择性琼脂平板上生长以形成菌落，并且利用该菌落启动液体大肠杆菌培养。在大肠杆菌培养物过夜生长后，进行质粒制备并通过D NA测序鉴定突变体。
通过使用ExpiFectamineTM 293转染试剂盒(ThermoFisher Scientific，目录号A14525)和编码每种所需变体以及野生型FIX(对应于具有C-末端His-标签的SEQ ID NO：1)的质粒D NA转染在Expi293 ExpressionTM培养基(ThermoFisher Scientific，目录号A1435101)中悬浮培养生长的expi293F细胞，进行重组蛋白质生产。在转染时加入维生素K至终浓度为5mg/mL。转染后第二天加入来自ExpiFectamineTM 293转染试剂盒的转染增强物1和2。转染后5天通过离心收获细胞培养物。
每个FIX变体上的C末端His标签用于在多孔机器人设置下的分批蛋白质纯化。简言之，将收获的细胞培养上清液调节至结合条件，与Ni Sepharose 6Fast Flow亲和纯化树脂(GE Healthcare，目录号17-5318-02，50μl沉降树脂/ml细胞培养基)混合，并在振摇下孵育20分钟。然后将树脂/上清液混合物转移到滤板上，并通过施加真空将液体抽吸通过该滤板。将残留在滤板中的树脂洗涤三次，然后在高咪唑缓冲液中洗脱。
使用用于检测的抗FIX抗体和用于标准曲线的高纯度重组野生型FIX，通过ELISA进行纯化的蛋白质溶液的浓度测定。
使用表面等离子体共振(SPR)，通过经由C-末端His-标签捕获FIX变体，表征FIX变体与mAb01-9994和mAb01-9985的结合。为了避免亲合力效应，即确保1∶1相互作用，使用mAb01-9994和mAb01-9985的单臂(OA)变体(如实施例5所述制备)作为分析物。
SPR分析在Biacore T200仪器(Biacore AB，Uppsala，Sweden)上进行。对于在T200仪器上的实验，应用以下条件：在25℃的温度下进行测量。使用标准胺偶联化学法，将25μg/ml的抗His抗体(R&D Systems，目录号MAB050)固定在CM5传感器芯片上。以10μl/min的流速注入25nM的抗FIX变体1min，并经由其His标签被固定的抗His抗体捕获。随后，将20μM(2.5倍稀释)的OA mAb01-9994和OA mAb01-9985以50μl/min的流速注入3min，以允许与捕获的FIX变体结合，随后进行3min的缓冲液注入，从而使单价抗FIX抗体解离。使用的运行缓冲液是20mM Tris，150mM NaCl，5mM CaCl2，0.05％Tween-20，10mg/ml BSA，pH 7.4。其也用于稀释抗FIX抗体和FIX样品。使用10mM甘氨酸pH 2.0实现芯片的再生。使用由制造商(BiacoreAB，Uppsala，Sweden)提供的BiaEvaluation 4.1，根据1∶1模型分析结合数据。
结合数据被报告为抗体与FIX变体的结合相对于该抗体与野生型FIX的结合的百分比，其根据下式计算：
结合(％)＝100％×[(Rmax_Ab，FIX_var)/(Rmax_FIXvar)]/[(Rmax_Ab，FIX_wt)/(Rmax_FIXwt)]
其中Rmax_FIXvar和Rmax_FIXwt分别代表FIX变体和野生型FIX的捕获水平(RU)，并且其中Rmax_Ab，FIX_var和Rmax_Ab，FIX_wt分别代表20μM抗体与捕获的FIX变体和野生型FIX的Rmax(RU)。结果在表10和表11中示出。
表10：SPR分析(mAb01-9994)的结果
mAb01-9994的OA变体的热点分析的结果
| 残基# | FIX变体 | 结合(％) |
| 301 | K301A | 89 |
| 332 | D332S | 41 |
| 332 | D332A | 41 |
| 333 | R333A | 55 |
| 334 | A334L | 38 |
| 335 | T335A | 43 |
| 337 | L337A | 38 |
| 338 | R338A | 0 |
| 339 | S339L | 46 |
| 340 | T340A | 16 |
| 341 | K341E | 3 |
| 341 | K341A | 18 |
| 343 | T343I | 62 |
| 343 | T343A | 58 |
| 346 | N346Q | 101 |
| 346 | N346A | 92 |
| NA | WT | 100 |
表11：SPR分析(mAb01-9985)的结果
mAb01-9985的OA变体的热点分析的结果
对于mAb01-9994和mAb01-9985的热点残基
对于mAb01-9994和mAb01-9985的热点残基被定义为这样的位置，在该位置处，用丙氨酸置换野生型残基将抗体的结合降低至相对于该抗体与野生型FX的结合的30％或更低。
对于mAb01-9994的热点残基：
R338、T340和K341
对于mAb01-9985的热点残基：
R338、T340和K341
对于mAb0-9994和mAb01-9985，对结合贡献最大的残基是R338；在FIX中用丙氨酸置换R338(R338A)对抗体结合表现出最大的影响，相对于抗体与野生型FIX的结合，mAb01-9994和mAb01-9985的抗体结合分别大大降低至无法观察到结合和8％。
实施例11：FX上的热点残基的鉴定
本实施例中提供的数据确定了对于mAb01-8174，在FX上的热点表位残基。使用的FX变体是desGla-desEGF1-FX的单位点丙氨酸变体(除了位置118，该位置在野生型中是丙氨酸，在其中引入了丙氨酸至丝氨酸的置换)，其对应于SEQ ID NO：2的残基86-448，具有通过短GS-连接体(GGGGSGGGGS)(SEQ ID NO：1201)连接的N-末端His-标签(HHHHHH)(SEQ IDNO：1200)，用于亲和纯化)。所测试的FX变体在表12中列出。
表12：生成的desGla-desEGF1-FX突变体的列表
| 位置1) | 变体 | 结构域2) |
| 101 | H101A | EGF2 |
| 103 | E103A | EGF2 |
| 113 | R113A | EGF2 |
| 116 | T116A | EGF2 |
| 118 | A118S | EGF2 |
| 127 | T127A | EGF2 |
| 227 | S227A | PD |
| 228 | E228A | PD |
| 229 | F229A | PD |
| 230 | Y230A | PD |
| 266 | E266A | PD |
| 287 | R287A | PD |
| 305 | E305A | PD |
| 419 | L419A | PD |
| 420 | K420A | PD |
| 423 | D423A | PD |
| 424 | R424A | PD |
| 427 | K427A | PD |
| 428 | T428A | PD |
1)根据SEQ ID NO:2
2)EGF2和PD分别指第二表皮生长因子样和蛋白酶结构域
表12中列出的野生型desGla-desEGF1-FX和变体在HEK293系统中表达，并通过亲和色谱法进行纯化。使用Biacore4000仪器在25℃下进行热点表位残基的鉴定。使用标准胺偶联化学，将野生型desGla-desEGF1-FX和变体固定在Series-SSensorChipCM5(GEHealthcare，目录号BR100530)上。以10μL/min的流速注入10μM(2倍系列稀释)mAb01-8174的单臂变体300sec，以允许与固定的野生型desGla-desEGF1-FX和变体结合，随后进行600sec的缓冲液注入，从而使单价抗体解离。运行缓冲液(也用于稀释单价抗体和desGLA-desEGF1-hFX变体)含有10mM HEPES、150mM NaCl、1mg/mL BSA和5mM CaCl2(pH 7.4)。不使用再生缓冲液，因为在600sec的解离阶段观察到抗体几乎完全从传感器芯片上解离。根据1:1模型分析结合数据，并且在GE Healthcare提供的Biacore 4000 Evaluation Software1.0中通过结合曲线的稳态拟合得出每种结合的亲和力(即解离平衡常数)。结合数据被报告为所有FX变体对抗体的亲和力相对于野生型FX的亲和力的倍数。表13显示了对FX变体测量的相对亲和力。
表13：单臂mAb01-8174与FX变体的结合的相对亲和力(KD(变体)/KD(野生型))
| 变体 | 相对亲和力 |
| 野生型 | 1.0 |
| H101A | 3.6 |
| E103A | 3.5 |
| R113A | 2.3 |
| T116A | 0.55 |
| A118S | 1.5 |
| T127A | 0.85 |
| S227A | 2.8 |
| E228A | 0.85 |
| F229A | 0.95 |
| Y230A | 无结合 |
| E266A | 0.65 |
| R287A | >5 |
| E305A | 2.1 |
| L419A | 4.5 |
| K420A | >5 |
| D423A | 无结合 |
| R424A | 无结合 |
| K427A | 无结合 |
| T428A | 1.0 |
“无结合”意指结合太弱而无法检测到
对于mAb01-8174的热点残基
如表13所示，FX中位置230、423、424和427处的丙氨酸置换完全消除了与单臂mAb01-8174的结合。因此，FX上与mAb01-8174结合的热点残基为：
Y230、D423、R424和K427
实施例12：单价抗FIX/FIXa抗体在FXa生成试验中的活性
为了避免由于常规IgG抗体形式的二价性而产生的任何潜在的亲合力效应，在重新格式化为单价单臂(OA)抗体形式后，确定抗FIX(a)抗体对于FIXa针对FX的酶活性的刺激活性(参见实施例5)。所测试的抗体列于以下表14中。包括抗FIXa抗体224F3和ACE910的单价OA形式以供比较。
在固定浓度的磷脂酰丝氨酸(PS)：磷脂酰胆碱(PC)磷脂囊泡(终浓度500μM；Haematologic Technologies Inc，USA)和血浆来源的FIXa(终浓度0.04、0.1、0.17、0.2、0.3、0.5或1nM：Haematologic Technologies Inc，USA)下，在测定缓冲液(50mM HEPES，100mM NaCl，5mM CaCl2，0.1％(w/v)PEG8000，pH 7.3+1mg/ml BSA)中测定OA抗体的刺激活性。选择FIXa的浓度以确保少于15％的底物FX转化为FXa。在单价OA抗体(表14中列出的终浓度)的存在下预孵育后，加入100nM血浆来源的FX(Haematologic Technologies Inc，USA)以达到50μl的最终反应体积，并使激活在室温下进行20min。然后通过加入25μl猝灭缓冲液(50mM HEPES，100mM NaCl，60mM EDTA，0.1％PEG8000，pH 7.3+1mg/ml BSA)猝灭反应，并且通过进一步添加25μl 2mM S-2765生色底物(Chromogenix，Sweden)，并在酶标仪中通过405nm处的吸光度测量(ΔOD/min)测定生色底物转化，来确定生成的FXa的量。通过减去在除了将FIXa和抗体替换为测定缓冲液外相同的试验中测得的信号来针对背景活性校正测得的活性，然后根据该试验中存在的FIXa的浓度([FIXa]总)进行归一化。将该数值除以在不存在抗体的情况下类似归一化的FXa生成速率(AFIXa，norm)，计算抗体刺激指数，提供该抗体在所用浓度下对FIXa活性的刺激倍数。由于游离FIXa产生FXa的速度缓慢，如上所述进行在不存在抗体的情况下的激活反应，但存在5、10或20nM FIXa。然后对测得的活性进行背景减除，并根据该试验中的FIXa浓度进行归一化。为了计算刺激指数，使用游离FIXa的三个归一化活性的平均值。
刺激指数的确定
总之，刺激指数的计算可以描述如下
刺激指数＝((AFIXa+OA-A背景)/[FIXa]总)/AFIXa，norm
其中AFIXa+OA是在OA抗体的存在下测得的活性，A背景是在不存在FIXa和OA抗体的情况下测得的背景活性，[FIXa]总是该试验中的FIXa浓度，而AFIXa，norm是游离FIXa的平均归一化活性。
FIXa饱和度的确定
在该试验中用OA抗体饱和的FIXa的分数通过FIXa和OA抗体的浓度以及控制其相互作用的平衡解离常数(Kd)来确定。后者可以通过本领域已知的技术如等温滴定量热法(ITC)来测量。
由于刺激指数将随着OA抗体浓度的增加而增加，直至达到FIXa饱和，因此应选择该试验中OA抗体的浓度以确保该试验中FIXa的饱和度至少为80％，以提供完全FIXa饱和时刺激指数的适当测定值。
平衡时与OA抗体结合的FIXa的分数(fFIXa+OA)可以使用如Krishnaswamy等人(1992)J.Biol.Chem.，267：23696-23706描述并在以下方程式1和2中详述的二次结合方程式，从该试验中FIXa([FIXa]总)和OA([OA]总)的总浓度以及针对其相互作用的平衡解离常数(Kd)来计算，在该方程式中
[FIXa+OA]试验表示在试验中平衡时FIXa-OA抗体复合物的计算浓度
fFIXα+OA表示在试验中平衡时与OA抗体结合的FIXa的计算分数(以百分比表示)
方程式1：
方程式2：
表14中提供了每种OA抗体的刺激指数。如Kerschbaumer等人(US7297336B2)所报道的，在试验中OA 224F3抗体的浓度为3260nM且与FIXa相互作用的Kd为0.477nM的情况下，超过95％的FIXa在试验中与OA 224F3抗体结合。在OA ACE910抗体的情况下，在八种不同的抗体浓度下测定了FIXa刺激，其允许使用如上所概述的二次结合方程估算完全FIXa饱和时的刺激指数。这也为ACE910与FIXa的相互作用提供了1.1μM的估计平衡解离常数(Kd)，与Kitazawa等人(2017)Thromb Haemost,117:1348-1357报道的1.52μM的值以及实施例13中通过ITC测定的1.97μM的值非常吻合。对于其余抗体，FIXa饱和度未知，因此列出的刺激指数代表在FIXa饱和度为80％或更高时所获得的刺激的保守估计值。对于测试的抗体，发现测得的刺激指数高于对OA 224F3和OA ACE910抗体所测得的刺激指数。
表14：单价单臂(OA)抗FIXa抗体对FIXa活性的刺激
抗FIX mAb ID是指用于重新格式化为OA形式的抗体的ID。标记为“OA抗体浓度(nM)”和“刺激指数”的列列出了该试验中使用的OA抗体的浓度(nM)以及相对于游离FIXa测得的FIXa活性的相应刺激。在ACE910的情况下，提供了在完全FIXa饱和时的估计刺激指数。
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实施例13：通过等温滴定量热法(ITC)测定的结合亲和力
使用PEAQ-ITC量热计(Malvem，UK)，通过等温滴定量热法(ITC)测量对于抗FIX(a)和抗FX(a)抗体的结合亲和力。使用25mM Tris、150mM NaCl、5mM CaCl2(Tris-缓冲液)在37℃和pH 7.4下进行实验。样品孔(200μl)含有FIX、FIXa或FX(大分子)，并且通过注射器注入抗FIX(a)和抗FX(a)抗体(配体)(40μl)。在测量之前，所有蛋白质都在Tris缓冲液中充分透析，以确保缓冲液条件匹配。热平衡步骤之后是60秒延迟，随后是初始0.2μl抗体注入，然后以120s的间隔注入1.5-3μl抗体12-16次。搅拌速度保持在750rpm，参考功率保持恒定在5-10μcal/s。对与每次抗体注入相关的热量进行积分，并相对于配体与大分子的摩尔比作图。将得到的等温线拟合至单位点结合模型，以使用制造商提供的软件获得亲和力(KD)、化学计量(n)和相互作用的焓(ΔH)。实验至少一式两份进行。表15报告了以μM为单位的KD值。
表15：使用ITC的解离常数(KD)值
NA：不适用，因为抗体针对不同的大分子
实施例14：抗FIX(a)/FX(a)双特异性抗体在FXa生成试验中的活性
抗FIXa/FX双特异性抗体的促凝血活性基于它们在促凝血磷脂膜的存在下促进FIXa对FX的激活的能力来确定。测试的双特异性抗体(BiAb)在表16中列出，并且包括ACE910以供比较。
每种双特异性抗体的促凝血活性均被报告为在给定抗体浓度下相对于游离FIXa对FX的激活的刺激倍数。双特异性抗体在8种浓度(通过在测定缓冲液中的连续三倍稀释而制备)下如下测试：与35或125pM人血浆来源的FIXa(Haematologic Technologies Inc，USA)和500μM 25：75磷脂酰丝氨酸：磷脂酰胆碱磷脂预囊泡(Haematologic TechnologiesInc，USA)在测定缓冲液(50mM HEPES，100mM NaCl，5mM CaCl2，0.1％(w/v)PEG8000，pH 7.3+1mg/ml BSA)中预孵育10min。然后通过加入人血浆来源的FX(HaematologicTechnologies Inc，USA)至25nM的浓度启动激活。在室温下激活15min后，通过加入25μl猝灭缓冲液(50mM HEPES，100mM NaCl，60mM EDTA，0.1％PEG8000，pH7.3+1mg/ml BSA)猝灭反应(50μl)。通过添加25μl 2mMS-2765生色底物(Chromogenix,Sweden)并通过在酶标仪中在405nm处测量吸光度(ΔOD/min)测量生色底物转化来测定生成的FXa的量。类似地，游离FIXa对FX的激活在25nM的FIXa浓度和60分钟的反应时间下测定。
根据试验中存在的FIXa的浓度和反应时间对测得的活性进行归一化。通过将该数值除以在不存在抗体的情况下类似归一化的FXa生成速率，计算抗体在给定浓度下引起的刺激倍数。
总之，biAb刺激的计算可以描述如下：
BiAb刺激＝(AFIXa+biAb/([FIXa]试验×t反应))/AFIXa,norm
其中AFIXa+biAb是在双特异性抗体的存在下测得的活性，[FIXa]试验是该试验中的FIXa浓度，t反应是反应时间，而AFIXa,norm是游离FIXa的归一化活性。
表16列出了在测试的8种抗体浓度以及观察到最大刺激(倍数)的浓度下对每种双特异性抗体测得的最大刺激。对于所有测试的双特异性抗体，发现最大刺激均高于对ACE910测得的最大刺激，其在0至15300 nM的浓度间隔下测试。
表16：双特异性抗FIXa/FX抗体的最大刺激
实施例15：抗FIX(a)/FX(a)双特异性抗体在A型血友病(HA)血浆中的TGT
凝血酶生成试验(TGT)在具有组织因子触发的自动HTP 384孔设置中进行。简言之，将10μl抗体添加到30μl A型血友病(HA)血浆(George King)中。然后，添加与磷脂混合的10μl TissueFactor触发物(Thrombinoscope，#TS31.00)，随后添加10μl凝血酶底物(FluCa，Thrombinoscope，#TS50.00)至最终测定体积为60μl。在室温下，在Perkin ElmerEnVision多标记读板仪上以1分钟间隔测量荧光时间系列2小时。将凝血图(thrombogram)计算为荧光时间系列的平滑一阶导数。将峰高计算为在凝血图中观察到的最大值，并相对于在最高浓度(333nM)下对ACE910参考物所观察到的峰高进行归一化(峰值比)。表17显示了双特异性抗体(bimAb)的测试结果。峰值比(倍数)是相对于333nM的ACE910的值，在凝血图中对bimAb观察到的最大值。还列出了观察到峰值时的浓度(nM)。
表17：抗FIX/FX bimAb相对于ACE910的TGT活性
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实施例16：双特异性抗FIX(a)/FX(a)抗体在人A型血友病贫血小板和富血小板模拟血浆中的凝血酶生成试验(TGT)中的活性
双特异性抗体bimAb05-0745、bimAb05-3761、bimAb05-3769、bimAb05-0746、bimAb05-2112、bimAb05-2113和bimAb005-2114的促凝血活性根据Hemker等人(Pathophysiol Haemost Thromb，2002；32：249-253)描述的原理基于它们在促凝血合成磷脂膜或血小板的存在下促进凝血酶生成的能力来确定。包括ACE910以供比较。使用可商购获得的A型血友病(HA)患者合并的贫血小板血浆(HA-PPP)和由健康知情同意供体新鲜制备的HA诱导的人富血小板血浆(HA-PRP)，在凝血酶生成试验(TGT)中测试每种抗体(测试化合物)。
材料与方法
A型血友病诱导的人富血小板血浆(HA-PRP)的制备
通过静脉穿刺从知情同意的健康供体中获得血液。将6倍体积的血液收集到1倍体积的酸性柠檬酸盐右旋糖(ACD；85mM柠檬酸钠，110mM右旋糖，和62.3mM柠檬酸，pH 4.9)中，最终pH 6.5，并在室温(RT)下以220g离心20min。收集富血小板血浆(PRP)，并用Medonic CA620血液分析仪(Boule Diagnostics AB，Sweden)测定血小板浓度。
将含有红细胞的血浆部分在室温下以600g再离心10min。收集贫血小板血浆(PPP)，并用来将PRP稀释至300,000个血小板/μl。通过添加FVIII中和抗人FVIII抗体(绵羊抗人因子VIII-5mg，Haematologic Technologies，VT，USA)至终浓度为0.1mg/ml并在室温下以2rpm轻轻旋转30分钟来诱导HA条件。
凝血酶生成试验
在HA-PPP(George King Bio-Medical Inc，KS，USA)(实验A)和HA-PRP(实验B)中的凝血酶生成试验(TGT)使用96孔板荧光计(Fluoroscan Ascent FL，Thermolabsystems，Helsinki，Finland)通过标准校准自动凝血曲线法(thrombography)进行。反应混合物含有70μl HA-PRP(约300,000个血小板/μl)或HA-PPP，10μl测试化合物稀释液(在20mM HEPES，140mM NaCl，pH 7.4，2％BSA中稀释)，20μl含有组织因子(TF)或凝血酶校准物(Thrombinoscope BV)的CAT试剂(PRP试剂；不含合成磷脂的TF，PPP试剂LOW；含合成磷脂的TF，1pM TF终浓度，Thrombinoscope BV，Maastricht，荷兰)，以及20μl含有荧光标记的凝血酶底物z-Gly-Gly-Arg-AMC(3mM)和CaCl2(90mM)的混合物(Thrombinoscope BV)。TGT在最多8种浓度的试验化合物(0.3、1.0、3、10、30、100、300和900nM，最终血浆浓度)或仅添加缓冲液(20mM HEPES，140mM NaCl，pH 7.4，2％BSA)(代表HA对照)下进行。在来自相同储备液的HA-PPP中或来自四个不同供体的血液中的至少三个独立实验中测试浓度范围。使用仅添加缓冲液(20mM HEPES，140mM NaCl，pH 7.4，2％BSA)的未处理的人PRP或CRYOcheckTM合并的正常人PPP血浆(Precision Biologic Inc.，Dartmouth，Canada)测量TGT中的正常对照水平。使TGT进行总共90分钟，并通过Thrombinoscope软件(Thrombinoscope BV)分析TGT参数峰值凝血酶高度(nM)。
结果与讨论
实验A：图2和表18显示了在HA-PPP中测试的浓度下对每种双特异性抗体测得的峰值凝血酶生成速率。数据显示，所有测试化合物均使峰值凝血酶形成增加至高于在不存在抗体时观察到的水平，即表现出促凝血活性。另外，bimAb05-0745、bimAb05-3761、bimAb05-3769、bimAb05-0746、bimAb05-2112、bimAb05-2113和bimAb05-2114在10nM与300nM之间的凝血酶生成水平高于对ACE910观察到的凝血酶生成水平，证明具有优异的效力。此外，bimAb05-0745、bimAb05-3761、bimAb05-3769、bimAb05-2112和bimAb05-2114在300至900nM时的凝血酶生成水平高于用900nMACE910观察到的凝血酶生成水平，证明这些化合物与ACE910相比具有更高的效力和功效。
实验B：图3和表19显示了在HA-PRP中测试的浓度下对每种双特异性抗体测得的峰值凝血酶生成。在这些条件下，与ACE910相比，bimAb05-0745、bimAb05-3761、bimAb05-3769、bimAb05-0746、bimAb05-2112、bimAb05-2113和bimAb05-2114也展现出更高的效力和功效。
表18：HA-PPP中的凝血酶生成试验(TGT)(实验A)
双特异性抗体bimAb05-0745、bimAb05-3761、bimAb05-3769、bimAb05-0746、bimAb05-2112、bimAb05-2113、bimAb05-2114和ACE910在人组织因子激活的A型血友病贫血小板血浆(PPP)中的凝血酶生成试验(TGT)。在HA-PPP中至少三次独立实验(实验A)中在每种测试化合物浓度下测量的平均峰值凝血酶生成水平±标准偏差。
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表19：HA-PRP中的凝血酶生成试验(TGT)(实验B)
双特异性抗体bimAb05-0745、bimAb05-3761、bimAb05-3769、bimAb05-0746、bimAb05-2112、bimAb05-2113、bimAb05-2114和ACE910在人组织因子激活的A型血友病富血小板血浆(PRP)中的凝血酶生成试验(TGT)。来自HA-PRP中的四次独立实验(实验B)的每种测试化合物浓度下的平均峰值凝血酶生成±标准偏差。
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实施例17：双特异性抗FIX(a)/FX(a)抗体在尾静脉横切(TVT)模型中的体内功效
在FVIII敲除小鼠中使用尾静脉横切(TVT)模型确定体内功效。在用人FIX(2mg/kg)(Benefix，Pfizer，New York City，NY，US)和FX(1.5mg/kg)(HaematologicTechnologies，INC，Essex Junction，VT，US)共同治疗的FVIII敲除小鼠(B6；129S-F8tm1Kaz/J，The Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME，US)中，在尾静脉横切(TVT)研究中研究了高剂量(8mg/kg)抗体测试化合物和ACE910的功效。简言之，将小鼠用异氟烷麻醉并置于加热垫上，加热垫被设置为将动物的体温保持在37℃，并将其尾巴浸入盐水(37℃)中。损伤前5分钟在右尾侧静脉进行给药。在该TVT模型(Johansen等人,Haemophilia,2016,625-31)中，横切侧静脉。如果在10、20或30min时出血停止，则将尾巴从盐水中取出，并用盐水湿润的纱布拭子轻轻擦拭伤口。40min后通过量化盐水中的血红蛋白量确定总失血量(见表20)。采用单向ANOVA比较抗体测试化合物的功效，随后进行Tukey多重比较检验。p值<0.05被认为是显著的。
表20：F8敲除小鼠出血模型中功效的比较
*与媒介物处理的FVIII敲除小鼠显著不同
虽然本文已经阐述并描述了本发明的某些特征，但是本领域普通技术人员现在将会想到许多修改、替换、改变和等同方案。因此，应当理解，意欲以所附权利要求书涵盖所有这些落入本发明真正范围内的修改和改变。
Claims (16)
1.双特异性抗体或其抗原结合片段，其能够与FIX(SEQ ID NO:1)和/或其活化形式(FIXa)结合，并且能够与FX(SEQ ID NO:2)和/或其活化形式(FXa)结合，其中
所述双特异性抗体或其抗原结合片段包括包含重链和轻链的抗FIX(a)抗体或其抗原结合片段和包含重链和轻链的抗FX(a)抗体或其抗原结合片段，
其中
a.抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:36、37和38表示，并且
抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:40、41和42表示，并且
抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:468、469和470表示，并且
抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:472、473和474表示，或者
b.抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:36、37和38表示，并且
抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:40、41和42表示，并且
抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:484、485和486表示，并且
抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:488、489和490表示，或者
c.抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:44、45和46表示，并且
抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:48、49和50表示，并且
抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:468、469和470表示，并且
抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:472、473和474表示，或者
d.抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:52、53和54表示，并且
抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:56、57和58表示，并且
抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:484、485和486表示，并且
抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:488、489和490表示，或者
e.抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:68、69和70表示，并且
抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:72、73和74表示，并且
抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:468、469和470表示，并且
抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:472、473和474表示，或者
f.抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:68、69和70表示，并且
抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:72、73和74表示，并且
抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:484、485和486表示，并且
抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:488、489和490表示，或者
g.抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:1203、1204和1205表示，并且
抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:1207、1208和1209表示，并且
抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:468、469和470表示，并且
抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:472、473和474表示，或者
h.抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:1219、1220和1221表示，并且
抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:1223、1224和1225表示，并且
抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:468、469和470表示，并且
抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:472、473和474表示，或者
i.抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:1227、1228和1229表示，并且
抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:1231、1232和1233表示，并且
抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:468、469和470表示，并且
抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:472、473和474表示，或者
j.抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:1235、1236和1337表示，并且
抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:1239、1240和1241表示，并且
抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:468、469和470表示，并且
抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:472、473和474表示，或者
k.抗FIX(a)抗体重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:1243、1244和1245表示，并且
抗FIX(a)抗体轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:1247、1248和1249表示，并且
抗FX(a)抗体重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:468、469和470表示，并且
抗FX(a)抗体轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:472、473和474表示。
2.根据权利要求1所述的双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述抗FIX(a)抗体或其抗原结合片段包含
a.由SEQ ID NO:35表示的重链可变域和由SEQ ID NO:39表示的轻链可变域，或者
b.由SEQ ID NO:43表示的重链可变域和由SEQ ID NO:47表示的轻链可变域，或者
c.由SEQ ID NO:51表示的重链可变域和由SEQ ID NO:55表示的轻链可变域，或者
d.由SEQ ID NO:67表示的重链可变域和由SEQ ID NO:71表示的轻链可变域，或者
e.由SEQ ID NO:1202表示的重链可变域和由SEQ ID NO:1206表示的轻链可变域，或者
f.由SEQ ID NO:1210表示的重链可变域和由SEQ ID NO:1214表示的轻链可变域，或者
g.由SEQ ID NO:1218表示的重链可变域和由SEQ ID NO:1222表示的轻链可变域，或者
h.由SEQ ID NO:1226表示的重链可变域和由SEQ ID NO:1230表示的轻链可变域，或者
i.由SEQ ID NO:1234表示的重链可变域和由SEQ IDNO:1238表示的轻链可变域，或者
j.由SEQ ID NO:1242表示的重链可变域和由SEQ ID NO:1246表示的轻链可变域，
并且其中所述抗FX(a)抗体或其抗原结合片段包含
k.由SEQ ID NO:467表示的重链可变域和由SEQ ID NO:471表示的轻链可变域，或者
l.由SEQ ID NO:483表示的重链可变域和由SEQ ID NO:487表示的轻链可变域。
3.根据权利要求1或2所述的双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段的同种型是IgG1或IgG4。
4.根据前述权利要求中任一项所述的双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是促凝血抗体或其抗原结合片段。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段能够刺激FIXa的酶活性。
6.药物组合物，其包含根据权利要求1-5中任一项的双特异性抗体或其抗原结合片段，以及一种或多种药学上可接受的载体。
7.试剂盒，其包含：(i)根据权利要求1-5中任一项的双特异性抗体或其抗原结合片段或根据权利要求6的药物组合物，以及(ii)使用说明书。
8.根据权利要求1-5中任一项的双特异性抗体或其抗原结合片段或根据权利要求6的药物组合物用于制备治疗凝血病或凝血障碍的药物的用途。
9.根据权利要求1-5中任一项的双特异性抗体或其抗原结合片段或根据权利要求6的药物组合物用于制备治疗具有或不具有抑制物的A型血友病的药物的用途。
10.能够与FIX(SEQ ID NO:1)和/或其活化形式(FIXa)结合的抗体或其抗原结合片段，其包含重链和轻链，其中
a.重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:36、37和38表示，并且
轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:40、41和42表示，或者
b.重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:44、45和46表示，并且
轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:48、49和50表示，或者
c.重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:52、53和54表示，并且
轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:56、57和58表示，或者
d.重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:68、69和70表示，并且
轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:72、73和74表示，或者
e.重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:1203、1204和1205表示，并且
轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:1207、1208和1209表示，或者
f.重链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:1219、1220和1221表示，并且
轻链CDR1-3序列分别由SEQ ID NO:1223、1224和1225表示，或者
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13.根据权利要求11的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含由SEQ ID NO:51表示的重链可变域和由SEQ ID NO:55表示的轻链可变域。
14.根据权利要求10-13中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是用于制备双特异性抗体的中间体，该双特异性抗体能够与FIX和/或其活化形式(FIXa)结合，并且能够与FX(SEQ ID NO:2)和/或其活化形式(FXa)结合。
15.根据权利要求10-14中任一项的抗体或其抗原结合片段用于制备治疗凝血病或凝血障碍的药物的用途。
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