KR20210039984A - 콜렌테라진의 합성 - Google Patents

콜렌테라진의 합성 Download PDF

Info

Publication number
KR20210039984A
KR20210039984A KR1020207035402A KR20207035402A KR20210039984A KR 20210039984 A KR20210039984 A KR 20210039984A KR 1020207035402 A KR1020207035402 A KR 1020207035402A KR 20207035402 A KR20207035402 A KR 20207035402A KR 20210039984 A KR20210039984 A KR 20210039984A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amine
benzyl
phenol
amino
benzylpyrazin
Prior art date
Application number
KR1020207035402A
Other languages
English (en)
Inventor
라자고팔라 레디 두바루
라마 바트
아닐 쿠마
Original Assignee
인터내셔날 페이퍼 컴퍼니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 인터내셔날 페이퍼 컴퍼니 filed Critical 인터내셔날 페이퍼 컴퍼니
Publication of KR20210039984A publication Critical patent/KR20210039984A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F13/15—Absorbent pads, e.g. sanitary towels, swabs or tampons for external or internal application to the body; Supporting or fastening means therefor; Tampon applicators
    • A61F13/42—Absorbent pads, e.g. sanitary towels, swabs or tampons for external or internal application to the body; Supporting or fastening means therefor; Tampon applicators with wetness indicator or alarm
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B51/00—Introduction of protecting groups or activating groups, not provided for in the preceding groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F13/15—Absorbent pads, e.g. sanitary towels, swabs or tampons for external or internal application to the body; Supporting or fastening means therefor; Tampon applicators
    • A61F13/42—Absorbent pads, e.g. sanitary towels, swabs or tampons for external or internal application to the body; Supporting or fastening means therefor; Tampon applicators with wetness indicator or alarm
    • A61F2013/422—Absorbent pads, e.g. sanitary towels, swabs or tampons for external or internal application to the body; Supporting or fastening means therefor; Tampon applicators with wetness indicator or alarm the alarm being a colour change
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/824—Palladium

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Absorbent Articles And Supports Therefor (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

콜렌테라진의 합성 방법이 본 명세서에에 개시된다. 콜렌테라진 및 콜렌테라진 유도체를 포함하는 물품 또한 개시된. 대표적인 흡수성 물품은 일회용 기저귀 및 성인용 요실금 제품을 포함한다.

Description

콜렌테라진의 합성
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 5월 8일자로 출원된 미국 가출원 제62/845189호, 2018년 6월 29일에 출원된 미국 가출원 제62/692485호, 및 2019년 6월 28일자로 출원된 미국 출원 제16/457788호에 대한 이익을 주장하고, 이들 출원 각각은 그 전문이 참조로 본원에 명시적으로 포함된다.
유아용 기저귀, 성인용 요실금 패드 및 여성용 케어 제품과 같은 퍼스널 케어 흡수성 제품은 전형적으로 유체 흡수성 코어를 포함한다. 많은 흡수성 물품은 상부 시트와 백 시트 (back sheet) 사이에 배치된 유체 흡수성 코어를 포함한다. 상부 시트는 예컨대 액체 배설 시, 일반적으로 상부 시트에 의한 유체 보유를 최소화하면서, 흡수성 코어로의 유체 전달을 촉진하도록 조정된 유체 투과성 재료로부터 형성될 수 있다. 미국 남부 소나무 플러프 펄프(U.S. southern pine fluff pulp)는 일반적으로 섬유질 매트릭스 형태로 흡수성 코어에 통상적으로 사용되며 때로는 섬유질 매트릭스 전체에 분산된 초흡수성 중합체 (SAP)와 함께 사용된다. 이러한 플러프 펄프는 플러프 펄프의 높은 섬유 길이, 섬유 조도, 및 습윤-레이드 및 건조 펄프 시트로부터 에어-레이드 웹 (air-laid web) 까지의 가공의 상대적 용이함과 같은 인자들을 기반으로 흡수성 제품에 선호되는 섬유로 전세계적으로 인정받고 있다. 이러한 유형의 셀룰로오스 플러프 펄프용 원료는 남부 소나무 (예를 들어, 로블로릴 소나무 (Loblolly Pine), 피누스 타에다 엘 (Pinus taeda L.)이다. 원료는 재생될 수 있고, 펄프는 용이하게 생분해될 수 있다. SAP와 비교하여, 이들 섬유는 질량 당 기준으로 저렴하지만 액체 보유 단위 당 기준으로 보다 고가인 경향이 있다. 이들 플러프 펄프 섬유는 대부분 섬유 사이의 틈새 내에서 흡수된다. 이러한 이유 때문에, 섬유성 매트릭스는 압력 인가시에 획득된 액체를 용이하게 방출한다. 획득된 액체를 방출하는 경향은 전적으로 셀룰로오스 섬유로만 형성된 코어를 포함하는 흡수성 제품을 사용하는 동안에 유의적인 피부 습윤을 유도할 수 있다. 이러한 제품은 또한 액체가 이러한 섬유 흡수성 코어에 효과적으로 보유되지 않기 때문에 획득된 액체를 누출하는 경향이 있다.
SAP는 수-팽윤성이며 일반적으로 유체에 대해 고흡수성 능력을 갖는 수불용성 흡수성 재료이다. 이들은 체액을 흡수하고 보유하는 유아용 기저귀 또는 성인용 요실금 제품과 같은 흡수성 물품에 사용된다. SAP는 유체를 흡수하면 팽윤하고 그 중량보다 많은 중량의 이러한 유체를 보유하는 겔이 된다. 통상적으로 사용되는 SAP는 대부분 아크릴산으로부터 유래한다. 아크릴산계 중합체는 또한 기저귀 및 요실금 패드의 비용 구조의 의미 있는 부분을 구성한다. SAP는 (부하 또는 AUL 하의 높은 흡수성에 의해 입증된 바와 같이) 높은 겔 강도를 갖도록 디자인된다. 현재 사용되는 SAP 입자의 높은 겔 강도 (팽윤 시)는 이들이 입자 사이에 유의적 보이드 공간을 보유하는 것을 도와주고 이는 신속한 유체 흡수에 도움이 된다. 그러나, 이러한 높은 "보이드 용적"은 동시에 포화 상태의 제품에 유의적 틈새 (interstitial) (입자 간) 액체를 생성한다. 틈새 액체가 있는 경우, 흡수성 제품의 "재습윤" 값 또는 "습윤감"이 악화된다.
기저귀 또는 성인용 요실금 패드와 같은 일부 흡수성 물품은 또한 수거, 및 유체 배설물로부터 흡수성 코어로의 유체의 균일하고 적절한 분포를 위한 획득 및 분포 층 (ADL: acquisition and distribution layer)을 포함한다. ADL은 일반적으로 상부 시트와 흡수성 코어 사이에 위치하고, 보통 이러한 직물의 상부 3분의 1은 저밀도 (보다 높은 데니어 섬유)를 갖고 상대적으로 보다 높은 방출율에서도 제공된 유체의 효과적인 획득을 위해 상대적으로 큰 보이드 및 보다 높은 보이드 용적을 갖는 복합 섬유의 형태를 취한다. ADL의 복합 직물의 중간 3분의 1은 일반적으로 보다 작은 보이드와 함께 보다 높은 밀도 (낮은 데니어) 섬유로 구성되는 반면 직물의 하부 3분의 1은 보다 더 높은 밀도 (보다 낮은 데니어 및 보다 작은 데니어) 섬유로 만들어지지만 미세한 보이드를 갖는다. 복합물의 보다 높은 밀도 부분은 보다 많고 미세한 모세관을 가짐에 따라서 보다 큰 모세관 압력을 발생시켜 보다 큰 유체 용적이 구조의 외부 영역으로 이동하여 균일한 양상으로 유체의 적당한 채널화 및 분포를 가능하게 하여 흡수성 코어가 시간 결합 방식으로 액체 배설물 모두를 흡수하도록 하여 흡수성 코어 내의 SAP가 배설물을 너무 느리거나 너무 빠르지 않게 유지하고 겔화하도록 한다. ADL은 보다 신속한 액체 획득 (표적 구역에서의 유출을 최소화)을 제공하고 보다 신속한 수송 및 유체의 흡수성 코어로의 철저한 분포를 보장한다.
상기 언급된 바와 같이, 흡수성 코어는 유체를 보유하는 기능을 하고 이와 같이 하나 이상의 층, 예를 들어, 유체를 획득하고, 분포시키고/시키거나 저장하기 위한 층으로 이루어질 수 있다. 많은 경우에, 에어-레이드 패드 및/또는 부직포 웹 형태와 같은 셀룰로오스 섬유 매트릭스는 흡수성 물품의 흡수성 코어에서 (또는 코어로서) 사용된다. 일부 경우에, 상이한 층은 가교-결합된 셀룰로오스 섬유와 같은 하나 이상의 상이한 유형의 셀룰로오스 섬유로 이루어질 수 있다. 흡수성 코어는 또한 일반적으로 입자로서 섬유 매트릭스 전체에 분포된 하나 이상의 SAP와 같은 하나 이상의 유체 보유제를 포함할 수 있다. SAP 기술의 발전으로 플러프 펄프가 코어의 흡수성 능력에 덜 기여하고 SAP가 안정적으로 유지되는 매트릭스 구조를 제공하는 데 더 많이 기여하는 흡수성 코어 구성의 디자인을 가능하게 하였다. 플러프 펄프 섬유는 또한 유체를 SAP로 유도하는 유체 분포 기능을 제공한다. 그러나, 이들 구조적 및 유체 분포 기능은 일부 구성에서 합성 섬유에 의해 제공되어 플러프 펄프 섬유와 합성 섬유 둘 다를 함유하는 흡수성 코어, 및 심지어 어떠한 플러프 펄프 섬유도 함유하지 않는 "플러프가 없는" 흡수성 코어의 개발로 이어질 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이들 구성은 흡수성을 희생시키지 않고 물리적으로 덜 벌크하다는 이점을 제공할 수 있다.
백 시트는 전형적으로 보유된 유체가 새어 나오는 것을 방지하는 장벽을 형성하기 위한 유체-불투과성 재료로부터 형성된다.
구조가 무엇이든, 흡수성 물품이 하나 이상의 액체 배설물로부터 습윤화되는 경우, 유체가 피부 접촉시 흘러나올 기회가 크게 증가하고 장기간 동안 변화되지 않은 상태로 방치된 경우 유아용 기저귀 발진 또는 성인의 피부염 문제를 발생시켜 피부 건강을 해칠 수 있다. 그러나, 일반적으로, 기저귀 또는 요실금 패드가 건조하거나 습윤되어 있는지를 파악하는 유일한 방법은 이를 물리적으로 조사하는 것이다. 낮 시간 동안에, 간병인이 기저귀 또는 성인용 요실금 제품을 목적하는 만큼 다수회 체크할 수 있기 때문에, 이것은 큰 문제를 일으키지 않을 수 있다. 그러나, 야간 시간 동안에, 조사는 성인 뿐만 아니라 아기에게도 불편하여 이들의 수면을 방해할 수 있다. 더욱이, 하룻밤에 여러 번과 같이 빈번한 야간 시간 조사는 착용자의 수면 패턴을 방해하여 성인 환자 뿐만 아니라 아기에게도 건강에 해를 끼칠 수 있다.
또한, 팬츠, 파자마 및/또는 속옷과 같은 의류 물품을 기저귀 또는 흡수성 물품 위에 착용하는 것이 전형적이다. 따라서, 상이한 유형의 습윤 및/또는 수분 표시기가 혼입된 흡수성 물품도 배설물을 적시에 발견하는데 어려움을 준다.
결과로서, 배설물과 이의 발견 간에는 전형적으로 시간적 경과가 있다. 이러한 기간이 연장되는 경우에는 기저귀 발진, 피부 자극, 및/또는 피부 벗겨짐이 발생할 가능성이 있다. 이러한 병태는 영향을 받은 사람들에게 매우 고통스러울 수 있다. 이것은 특히 아기와 돌봄 시설에 있는 성인들에게 해당하고 특히 야간 시간 배설물의 경우에 해당되며 이것은 흡수성 물품을 교체하기 전에 더 긴 기간이 걸릴 수 있다.
흡수성 제품에 혼입된 이전의 수분 표시기는 습윤 감지의 가시적 표시로서 색상 변화를 사용한다. 액체와의 접촉에 기반하여 나타나거나 사라지는 잉크는 습윤 감지에 널리 사용되는 메커니즘이다. 형광은 또한 액체의 존재하에 형광을 나타내는 화합물을 혼입하는 것과 같은 습윤 감지를 위해 사용되어 왔다. 이러한 표시기를 위한 메커니즘은 일반적으로 3개의 광범위한 카테고리로 분류된다: (1) 흡수성 제품의 플라이 (plies) 중 하나 상에 수윤 표시 패턴의 각인; (2) 흡수성 물품의 층 사이에 혼입된 별개의 수분-표시 스트립 또는 층; 및 (3) 사용 직전에 흡수성 물품의 내부에 고정된 별개의 (즉, 흡수성 물품의 구성의 일부가 아님) 표시 스트립.
메커니즘이 무엇이든, 이들 가시적 표시기는 모두 낮은 광 (예를 들어, 야간 시간) 상황에서 부족하다. 간병인이 흡수성 제품을 볼 수 있도록 나타나거나 사라지는 잉크를 시각적으로 직접 감지해야 한다. 낮은-광 상황에서, 이것은 광원 (예를 들어, 머리 위의 광 또는 손전등)과 보호 의복 (예를 들어, 파자마 또는 속옷) 둘 다의 제거를 필요로 할 수 있다. 형광성 표시기는 이들이 형광성 화합물을 여기시키기 위해 외부 광원을 필요로 한다는 점에서 유사한 문제를 갖고 있다. 이러한 여기는 전형적으로 표시기를 UV 광 (착용자 및 간병인에게 건강 문제를 나타냄)에 노출시켜 제공되고 형광성 화합물과 직접적인 광학 소통해야만 하고 이는 이어서 보호 의복, 블랭킷 등의 제거를 필요로 한다. 따라서, 흡수성 의복에서 습윤을 감지하기 위해 이전에 사용된 가시적 표시기의 사용은 낮은 광 상황에서 많은 단점을 발생시켜, 이는 이들의 표시 메커니즘의 유용성을 크게 감소시킨다.
수분에 노출시 광을 생성할 수 있는 화학발광 물질이 필요하며, 상기 화학발광 물질은 큰 수율과 우수한 순도로 쉽게 합성된다. 본원 개시내용은 이러한 요구를 충족시키고 추가 이점을 제공하고자 한다.
개요
이 요약은 하기 발명의 상세한 설명에 추가로 기재된 단순화된 형태로 개념의 선택을 도입하기 위해 제공된다. 이 요약은 청구된 주제의 주요 특성을 확인하기 위한 것도 아니고 청구된 주제의 범위를 결정하는 데 도움을 주기 위한 것도 아니다.
한 양상에서, 본원 개시내용은 하기 단계를 포함하여 콜렌테라진을 제조하는 방법을 특징으로 한다:
(a) 3-벤질피라진-2-아민 (25)을 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 제공하는 단계;
(b) 상기 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 2개의 순차적 단계로 반응시켜 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7) (콜렌테라민)을 제공하는 단계; 및
(c) 상기 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 실릴-보호된 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온과 커플링시켜 콜렌테라진, 또는 이의 염을 제공하는 단계.
또 다른 양상에서, 본원 개시내용은 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)과 커플링시켜 콜렌테라진, 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하여, 콜렌테라진을 제조하는 방법을 특징으로 하며,
여기서, 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)은 하기 단계에 의해 합성된다:
i. 4-하이드록시벤즈알데하이드 (8)를 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤즈알데하이드 (20a)를 제공하는 단계;
ii. 상기 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤즈알데하이드 (20a)를 수소화붕소 나트륨과 반응시켜 (4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)메탄올 (20b)을 제공하는 단계;
iii. 상기 (4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)메탄올 (20b)을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 tert-부틸(4-(클로로메틸)페녹시)디메틸실란 (21)을 제공하는 단계;
iv. 상기 tert-부틸(4-(클로로메틸)페녹시)디메틸실란 (21)을 마그네슘과 반응시켜 (4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤질)마그네슘 클로라이드 (22)를 제공하는 단계; 및
v. 상기 (4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤질)마그네슘 클로라이드를 에틸 2,2-디에톡시아세테이트와 반응시켜 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)을 제공하는 단계.
추가의 또 다른 양상에서, 본원 개시내용은 하기 단계를 포함하여 콜렌테라진을 제조하는 방법을 특징으로 한다:
4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14)과 커플링시켜 콜렌테라진, 또는 이의 염을 제공하는 단계.
더 추가의 양상에서, 본원 개시내용은 하기 단계를 포함하여 콜렌테라진을 제조하는 방법을 특징으로 한다:
(a) 3,5-디브로모피라진-2-아민을 아연, 요오드, 및 제1 팔라듐 촉매의 존재하에 (브로모메틸)벤젠과 반응시켜 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 제공하는 단계;
(b) 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 제1 단계로 반응시켜 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)의 하이드로클로라이드 염을 제공하고, 제2 단계로 상기 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)의 하이드로클로라이드 염을 반응시켜 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 제공하는 단계; 및
(c) 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14)과 커플링시켜 콜렌테라진, 또는 이의 염을 제공하는 단계.
추가의 또 다른 양상에서, 본원 개시내용은 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 16시간 내지 28시간의 지속시간 동안 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14)과 커플링시켜 콜렌테라진, 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하여 콜렌테라진을 제조하는 방법을 특징으로 하며,
여기서, 상기 커플링 반응은 역상 HPLC에 의해 모니터링되고 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)이 고갈을 중지하거나 콜렌테라진이 분해되기 시작하면 켄칭(quench)시킨다.
추가의 또 다른 양상에서, 본원 개시내용은 하기 단계를 포함하여 콜렌테라진을 제조하는 방법을 특징으로 한다:
4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 16시간 내지 28시간의 지속시간 동안 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14)과 반응시켜 조 콜렌테라진, 또는 이의 염을 제공하는 단계;
조 콜렌테라진을 에틸 아세테이트로 마쇄(trituration)하는 단계; 및
콜렌테라진, 또는 이의 염을 단리시키는 단계.
추가의 또 다른 양상에서, 본원 개시내용은 하기 단계를 포함하여 콜렌테라진을 제조하는 방법을 특징으로 한다: (a) 예를 들어, 피라진-2-아민 (24)을 벤질 클로라이드와 반응시켜 3-벤질피라진-2-아민 (25)을 제공하기 전에 용매에서 마그네슘, 요오드, 및 에틸 브로마이드의 용액을 먼저 제공함으로써, 피라진-2-아민 (24)을 벤질 클로라이드와 반응시켜 3-벤질피라진-2-아민 (25) (예를 들어, 그리냐르 조건하에)을 반응시키는 단계; (b) 3-벤질피라진-2-아민 (25)을 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 제공하는 단계; (c) 상기 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 2개의 순차적 단계로 반응시켜 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7) (콜렌테라민)을 제공하는 단계; 및 (d) 상기 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 실릴-보호된 1,1-디메톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 또는 실릴-보호된 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온과 커플링시켜 콜렌테라진 (16), 또는 이의 염을 제공하는 단계.
또 다른 양상에서, 본원 개시내용은 본원 개시내용의 방법에 따라 제조된 콜렌테라진을 흡수성 물품에 혼입시키는 단계를 포함하는, 흡수성 물품을 제조하는 방법을 특징으로 한다.
추가의 또 다른 양상에서, 본원 개시내용은 본원 개시내용의 방법에 의해 합성된 콜렌테라진을 포함하는 흡수성 물품을 특징으로 한다.
상세한 설명
본원에는 고수율 및 우수한 순도를 가진 콜렌테라진을 제조하기 위한 합성 방법이 개시되어 있다. 또한 콜렌테라진 및 콜렌테라진 유도체를 포함하는 물품이 개시되어 있다. 대표적인 흡수성 물품은 일회용 기저귀 및 성인용 요실금 제품을 포함한다.
화학발광은 광을 생성하는 화학 반응으로부터 발생하므로 낮은 광 및/또는 광이 없을 때 그리고 의복 통해 볼 수 있는 수분을 밝게 표시한다. 또한, 화학발광은 광발광 (예를 들어, 형광) 표시기에 필요한 것처럼 외부 여기 광을 필요로 하지 않는다. 따라서, 수성계 (예를 들어, 소변)와 접촉할 때 광을 생성함으로써, 개시된 구현예는 어두워진 상태 (예를 들어, 밤)에서 배설물의 발생을 표시하는 흡수성 물품의 능력을 크게 향상시킨다. 또한, 의복을 통해 볼 수 있는 광을 생성함으로써 간병인은 수면 동안과 같이 이러한 흡수성 물품의 유아 또는 성인 착용자를 움직이거나 방해하지 않고도 배설물의 발생을 확인할 수 있다.
본원에 제공된 물품은 밤에 의복을 통한 배설물 표시의 뚜렷한 이점을 제공할 수 있으며, 이는 배설을 시험하기 위해 (예를 들어, 의복을 아래로 내리고/내리거나 광을 비춤으로써) 흡수성 물품을 착용한 사람의 수면을 방해하는 간병인의 필요성을 감소시키거나 심지어 제거할 수 있다. 또한, 광 (예를 들어, 가시 광)은 본원에 개시된 화학발광계에 의해 생성되기 때문에, 배설이 발생했는지 여부를 결정하기 위해 흡수성 물품 및/또는 착용자를 UV 광선에 노출시킬 필요가 없으므로 UV 방사선과 관련된 건강 문제를 피할 수 있다. 화학발광 물질을 포함하는 물품의 예는 예를 들어, 미국 출원 제14/516,255호에 기재되어 있으며, 그 개시내용은 그 전체가 본원에 포함된다.
본원 개시내용의 물품은 배설물을 감지할 수 있는 개선된 용이성을 제공하여, 요구되는 감소된 방해로 인해 간병인이 배설물을 더 빈번하게 체크할 수 있도록 한다. 더 빈번한 체크는 배설물을 더 빨리 감지하고 배설 직후에 흡수성 물품을 변경하여, 배설물이 착용자의 피부에 접촉하는 시간의 양을 감지하고 여러 배설물로부터 체액이 착용자의 피부에 닿을 가능성을 감소시킬 수 있다. 체액이 피부에 접촉하는 시간이 감소되면 착용자의 피부 건강과 전반적인 편안함이 향상된다. 일부 구현예에서, 성분 양/비를 보정하여 각 일련의 배설 후에 피크를 본 다음 희미해지는 것을 보는 대신 흡수성 물품에 충분한 물이 존재한다면 발광은 일정 기간 (예를 들어, 약 24시간, 약 12시간, 약 6시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 30분, 약 15분, 24시간, 12시간, 6시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분, 또는 15분)에 걸쳐 비교적 일정한 강도 (예를 들어, 발광은 약 30%, 약 20% 미만, 약 10% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 또는 10% 미만으로 변할 수 있다)로 유지될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 수량과 관련하여 단어 "약"은 언급된 참조 번호 위 또는 아래의 사소한 변동 범위 내의 숫자를 나타낸다.　예를 들어, "약"은 나타낸 참조 번호보다 높거나 낮은 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 범위 내의 숫자를 지칭할 수 있다. 일부 구현예에서, "약"은 나타낸 참조 번호보다 높거나 낮은 5% 범위 내의 숫자를 지칭한다. 일부 구현예에서, "약"은 나타낸 참조 번호보다 높거나 낮은 10% 범위 내의 숫자를 지칭한다. 일부 구현예에서, "약"은 나타낸 참조 번호보다 높거나 낮은 1%의 범위 내의 숫자를 지칭한다.
콜렌테라진의 합성
한 양상에서, 본원 개시내용은 콜렌테라민, 또는 이의 염을 보호된 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온과 커플링시키거나; 콜렌테라민, 또는 이의 염을 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14)과 커플링시켜 콜렌테라진, 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하여 콜렌테라진을 제조하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양상에서, 본원 개시내용은 콜렌테라민, 또는 이의 염을 보호된 1,1-디메톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (예를 들어, 실릴-보호된 1,1-디메톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온)과 커플링시켜 콜렌테라진, 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하여 콜렌테라진을 제조하는 방법을 특징으로 한다.
콜렌테라민은 아래에 요약된 대로 상이한 경로를 통해 제조될 수 있다. 상기 방법은 콜렌테라진을 우수한 수율과 우수한 순도로 제공할 수 있다.
콜렌테라민 합성
일부 구현예에서, 콜렌테라민은 먼저 (a1) 3-벤질피라진-2-아민 (25)을 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2), 또는 이의 염을 제공하거나; (a2) 3,5-디브로모피라진-2-아민을 아연, 요오드, 및 팔라듐 촉매의 존재하에 (브로모메틸)벤젠과 반응시켜 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2), 또는 이의 염을 제공함으로써 제조된다. 단계 (b)에서, 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 이어서 2개의 순차적 단계로 반응시켜 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7) (콜렌테라민)을 제공한다.
(a1) 3-벤질피라진-2-아민 (25)과 N-브로모숙신이미드의 반응은 실온 (예를 들어, 약 22℃ 내지 23℃, 22℃ 내지 23℃, 또는 22℃)에서 대기압 (즉, 약 1 atm, 또는 1 atm)에서 CHCl3 (클로로포름)과 같은 유기 용매에서 수행될 수 있다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 물로 세척할 수 있고, 감압하에 유기 용매를 제거하여 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 단리시킬 수 있다. 일부 구현예에서, (a1)은 3-벤질피라진-2-아민 (25) 대비 약 60% 내지 약 85% (예를 들어, 60% 내지 85 %)의 수율로 적어도 약 85%의 순도 (예를 들어, 약 85% 내지 약 95%의 순도, 약 85% 내지 약 100%의 순도, 85% 내지 95%의 순도, 또는 85% 내지 100%의 순도)로 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이, % 수율은 몰% 수율을 지칭하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 바와 같이, 주어진 화합물의 순도 (주어진 화합물의 수율 %가 동반되는 경우)는 몰% 수율을 기준으로 계산된 순수 화합물의 질량에 대비 순도 중량%를 지칭한다.
일부 구현예에서, (a2)에서, 팔라듐 촉매는 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드이다. 팔라듐 촉매는 3,5-디브로모피라진-2-아민 대비 약 5 내지 약 10 몰% (예를 들어, 5 내지 10 몰%)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, (a2)는 약 1:2 내지 약 1:3 몰 당량 (예를 들어, 1:2 내지 1:3 몰 당량)의 3,5-디브로모피라진-2-아민 대 (브로모메틸)벤젠을 포함한다. (a2)는 3,5-디브로모피라진-2-아민 대비 약 55% 내지 약 75% (예를 들어, 55% 내지 75%)의 수율로 약 80% 내지 약 95% (80% 내지 95%)의 순도로 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, (a2)는 3,5-디브로모피라진-2-아민을 약 18시간 내지 약 30시간 (예를 들어, 18시간 내지 30시간)의 지속시간 동안 (브로모메틸)벤젠과 반응시키는 단계를 포함한다. 3,5-디브로모피라진-2-아민과 (브로모메틸)벤젠의 반응은 약 25 내지 약 40℃ (예를 들어, 25 내지 40℃)의 온도에서 약 1 atm (예를 들어, 1 atm)의 압력에서 발생할 수 있다.
일부 구현예에서, 단계 (b)는 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 팔라듐 촉매의 존재하에 4-메톡시페닐 보론산 (4)과 반응시켜 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5), 또는 이의 염을 제공하는 제1 단계를 포함한다. 팔라듐 촉매는 팔라듐 (0) 촉매, 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)일 수 있다. 팔라듐 촉매는 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2) 대비 약 5 내지 약 10 중량% (예를 들어, 5 내지 10 중량%)의 양으로 존재할 수 있다. (b)에서 제1 단계는 약 1:1 내지 약 1:1.3 몰 당량 (예를 들어, 1:1 내지 1:1.3 몰 당량)의 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2) 대 4-메톡시페닐 보론산 (4)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)과 4-메톡시페닐 보론산 (4)을 약 120분 내지 약 300분 (예를 들어, 120분 내지 300분)의 지속시간 동안 함께 반응시킨다. 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)과 4-메톡시페닐 보론산 (4)을 약 60℃ 내지 약 90℃ (예를 들어, 60℃ 내지 90℃)의 온도 및 대기압 (즉, 약 1 atm, 또는 1 atm의 압력)에서 함께 반응시킬 수 있다. (b)에서 제1 단계는 생성물의 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2) 대비 약 60% 내지 약 85% (예를 들어, 60% 내지 85%)의 수율로 약 80 내지 약 95% (즉, 80% 내지 95% 순수 제품의 60% 내지 85%의 수율)의 순도로 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5), 또는 이의 염을 제공할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 주어진 순도 범위에서의 수율은 설명된 순도 범위를 갖는 제품의 수율을 지칭한다.
대안적으로, 일부 구현예에서, (b)는 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 팔라듐 촉매 (예를 들어, 팔라듐 (II) 촉매, 예를 들어 비스(벤조니트릴) 팔라듐(II) 디클로라이드)의 존재하에 (4-메톡시페닐)보론산과 반응시켜 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5) (콜렌테라민), 또는 이의 염을 제공하는 제1 단계를 포함한다. 팔라듐 (II) 촉매는 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2) 대비 약 5 내지 약 10 (예를 들어, 5 내지 10) 몰%의 양으로 존재할 수 있다. 반응 혼합물은, 예를 들어, 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2) 대비 약 5 내지 약 10 (예를 들어, 5 내지 10) 몰%의 양으로 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 반응 혼합물은 톨루엔, 수성 탄산나트륨, 및 에탄올을 추가로 포함한다. 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 약 200분 내지 약 350분 (예를 들어, 200 내지 350분)의 시간 동안 및/또는 약 80 내지 약 110℃ (예를 들어, 80 내지 100℃)의 온도에서 그리고 약 1 atm (예를 들어, 1 atm)의 압력에서 (4-메톡시페닐)보론산과 반응시킬 수 있다. 팔라듐 (II) 촉매를 사용하는 경우, 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)은 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2) 대비 약 65% 내지 약 85% (예를 들어, 65% 내지 85%)의 수율로 제공될 수 있다. 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)은 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하여 단리할 수 있다. 에틸 아세테이트 추출물은 감압하에 추출로부터 제거되어 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)을 제공할 수 있다.
3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5), 또는 이의 염은 팔라듐 (0) 또는 팔라듐 (II) 촉매로 수득되었는지 여부와 관계 없이 하이드로클로라이드 염으로서 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)의 침전에 의해 단리될 수 있다. 침전은 힘들고 비용이 많이 들고 시간-소모적인 컬럼 크로마토그래피를 제거할 수 있고/있거나; 또한 컬럼 크로마토그래피 대비 수율을 증가시킬 수 있으므로 유리하다. 일부 구현예에서, 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)을 단리시키는 것은 크로마토그래피 (예를 들어, 액체 크로마토그래피)를 포함하지 않거나, 재결정화를 포함하지 않거나, 크로마토그래피 및 재결정화를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)과 (4-메톡시페닐)보론산의 반응으로부터의 반응 혼합물은 염화나트륨 수용액 (예를 들어, 약 20% (예를 들어, 20%) 중량의 염화나트륨 용액)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 추출물은 HCl 수용액 (예를 들어, 약 3N (예를 들어, 3N) HCl(aq) 용액)으로 처리하고, 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 하이드로클로라이드 염 생성물 (5)은 약 75% 내지 약 95% (예를 들어, 75% 내지 95%)의 순도로 여과하여 단리시킬 수 있다.
일부 구현예에서, (b)는 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5), 또는 이의 염을 탈보호하여 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7) (콜렌테라민)을 제공하는 제2 단계를 추가로 포함한다. 탈보호는 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)을 피리디늄 클로라이드로 처리하는 것을 포함할 수 있다. 피리디늄 클로라이드으로 처리는 약 180 내지 약 220℃ (예를 들어, 180 내지 220℃, 또는 200℃)의 상승된 온도에서 대기압에서 진행될 수 있다. 일부 구현예에서, 상승된 온도는 반응 혼합물로부터의 증발에 의해 피리디늄 클로라이드를 반응 혼합물로부터의 분리를 야기할 수 있다. 대안적으로, 특정 구현예에서, 탈보호는 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)을 N,N'-디메틸-포름아미드 (DMF) 중에서 수소화나트륨 및 에탄티올로 처리하는 것을 포함할 수 있다. DMF 중에서 수소화나트륨 및 에탄티올로 처리할 경우, 반응 혼합물은 약 90℃ 내지 약 120℃ (예를 들어, 약 100℃ 내지 110℃, 90℃ 내지 120℃, 또는 100℃ 내지 110℃)의 온도에서 및/또는 약 15분 내지 약 5시간 (예를 들어, 약 30분 내지 약 2시간, 약 30분 내지 약 1시간, 30분 내지 2시간, 30분 내지 1시간, 또는 30분)의 기간 동안 있을 수 있다. 반응이 완료되면, 혼합물을 약 30℃ 내지 약 50℃ (예를 들어, 약 35℃ 내지 약 45℃, 약 40℃, 35℃ 내지 45℃, 또는 40℃)로 냉각시키고, 물 및 유기 용매 (예를 들어, 에틸 아세테이트)로 추출할 수 있다. 이어서, 유기 층을 분리하고, 환류한 다음, 약 5℃ 내지 20℃ (예를 들어, 약 10℃ 내지 15℃, 5℃ 내지 20℃, 또는 10℃ 내지 15℃)로 냉각시킬 수 있으며, 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7) (콜렌테라민)은 여과에 의해 단리될 수 있다. 탈보호 방법 둘 다에서, 콜렌테라민은 임의로 수산화나트륨/디옥산 수용액으로 세척하고, 활성 차콜/실리카로 교반하고, 여과에 이어 여액을 산성화하여 침전시키고, 침전된 생성물을 여과에 의해 단리시켜 정제될 수 있다. 탈보호는 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5) 대비 약 90% 내지 약 100% (예를 들어, 90% 내지 100%, 적어도 약 95%, 적어도 95%, 적어도 약 98%, 적어도 98%, 적어도 약 99%, 또는 적어도 99%)의 수율로 약 85% 내지 약 100% (예를 들어, 85% 내지 100%, 약 90%, 또는 90%)의 순도로 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7) (콜렌테라민)을 제공할 수 있다.
일부 구현예에서, 콜렌테라민은 (a) 3,5-디브로모피라진-2-아민을 아연, 요오드, 및 제1 팔라듐 촉매의 존재하에 (브로모메틸)벤젠과 반응시켜 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 수득하는 단계; (b) 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 제1 단계로 팔라듐 촉매의 존재하에 4-메톡시페닐 보론산 (4)과 반응시켜 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)의 하이드로클로라이드 염을 제공하고, 상기 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)의 하이드로클로라이드 염을 제2 단계로 탈보호하여 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7) (콜렌테라민)을 제공하는 단계에 의해 합성된다.
일부 구현예에서, 콜렌테라민은 피라진-2-아민을 벤질 클로라이드와 반응시켜 3-벤질피라진-2-아민을 제공하는 단계; 3-벤질피라진-2-아민 (25)을 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 제공하는 단계; 및 상기 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 2개의 순차적 단계로 반응시켜 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7) (콜렌테라민)을 제공하는 단계에 의해 합성된다. 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)으로부터 콜렌테라민을 제공하기 위한 2개의 순차적 단계는 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 마그네슘 및 팔라듐 촉매의 존재하에 실릴-보호된 4-브로모페놀과 반응시켜 실릴-보호된 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀을 제공하는 제1 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이며, 이는 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2) 대비 중량 기준으로 1% 이상 (예를 들어, 2% 이상, 3% 이상, 4% 이상, 5% 이상, 6% 이상, 7% 이상, 8% 이상, 또는 9% 이상) 및/또는 10% 이하 (예를 들어, 9% 이하, 8% 이하, 7% 이하, 6% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 또는 2% 이하)의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2) 100 그램당 1 내지 10 그램 (예를 들어, 1 그램, 2 그램, 3 그램, 또는 5 그램)의 팔라듐 촉매가 사용될 수 있다. 예를 들어, 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2) 100 그램당, 1 그램의 팔라듐 촉매가 사용될 수 있다. 2개의 순차적 단계는 예를 들어 실릴-보호된 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀을 수성 HCl로 처리함으로써 실릴-보호된 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀을 탈보호하여 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 제공하는 제2 단계를 포함할 수 있다. 이러한 합성 절차는 톨루엔 중에서 n-부틸 리튬 반응을 벤질 클로라이드 및 THF (테트라하이드로푸란)로 대체함으로써 합성의 제1 단계에서 n-부틸 리튬의 사용을 감소시키거나 제거한다. 따라서, 이러한 합성은 반응 화학을 확장할 수 있는 능력을 제공하고 합성 비용을 감소시킬 수 있다. 또한, 상기 변화는 반응성이 높은 물질을 보다 안정적인 물질로 대체함으로써 화학물질의 전반적인 안전성을 개선시킬 수 있다. 합성에서 보론산 화합물의 생략은 반응에서 비싼 팔라듐 촉매의 양을 크게 감소시킬 수 있다.
보호된 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 합성
일부 구현예에서, 실릴 보호된 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온은 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)이다. 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)은 i) 4-하이드록시벤즈알데하이드 (8)를 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤즈알데하이드 (20a)를 제공하는 단계; ii) 상기 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤즈알데하이드를 수소화붕소 나트륨과 반응시켜 (4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)메탄올 (20b)을 제공하는 단계; iii) 상기 (4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)메탄올을 염기 (예를 들어, 트리에틸아민)의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 tert-부틸(4-(클로로메틸)페녹시)디메틸실란 (21)을 제공하는 단계; iv) 상기 tert-부틸(4-(클로로메틸)페녹시)디메틸실란을 마그네슘과 반응시켜 (4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤질)마그네슘 클로라이드 (22)를 제공하는 단계; 및 v) 상기 (4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤질)마그네슘 클로라이드를 에틸 2,2-디에톡시아세테이트와 반응시켜 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)을 제공하는 단계에 의해 합성될 수 있다.
일부 구현예에서, tert-부틸디메틸실릴 보호된 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온은 산성 조건에서 분해될 수 있고, 염기성 환경에서 안정화될 수 있다. 따라서, 염기는 반응 혼합물에 및/또는 정제 동안 첨가될 수 있다. 예를 들어, tert-부틸(4-(클로로메틸)페녹시)디메틸실란 (21)은 트리에틸아민을 포함하는 용리액을 사용하여 크로마토그래피로 정제될 수 있다. 일부 구현예에서, 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)은 트리에틸아민을 포함하는 용리액을 사용하여 크로마토그래피로 추가로 정제된다.
3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)은 tert-부틸(4-(클로로메틸)페녹시)디메틸실란 (21) 대비 약 20% 내지 약 40% (예를 들어, 20% 내지 40%, 약 20% 내지 25%, 또는 20% 내지 25%)의 수율로 약 85% 내지 약 95% (예를 들어, 85% 내지 95%, 약 90%, 또는 90%)의 순도로 제공될 수 있다.
1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14)
1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14)은 예를 들어, 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00001
3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디메톡시프로판-2-온)의 합성
일부 구현예에서, 4-(tert-부틸디메틸실록시) 벤질 클로라이드는 상기와 같이 합성될 수 있고, 그리냐르 반응에서 메틸 2,2-디메톡시아세테이트와 반응시켜 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디메톡시프로판-2-온)을 제공할 수 있다. 예를 들어, 4-(tert-부틸디메틸실록시) 벤질 클로라이드는 메틸 2,2-디메톡시아세테이트를 그리냐르 반응에서 Mg, 및 I2와 그리고 그리냐르 개시제로서 디브로모에탄과 반응시켜 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디메톡시프로판-2-온)을 제공할 수 있다.
콜렌테라진
일부 구현예에서, 콜렌테라진은 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 실릴-보호된 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 또는 실릴-보호된 1,1-디메톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온과 커플링시켜 콜렌테라진, 또는 이의 염을 제공함으로써 수득된다. 대안적으로, 일부 구현예에서, 콜렌테라진은 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14)과 커플링시켜 콜렌테라진, 또는 이의 염을 제공함으로써 수득된다. 실릴-보호된 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온, 실릴-보호된 1,1-디메톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온, 또는 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14)과의 여부에는 관계 없이 커플링 단계는 디옥산, 물, 및 HCl (예를 들어, 약 90:5:5 디옥산 대 물 대 HCl의 비로; 또는 약 10: 약 1 (예를 들어, 10:1) 내지 약 1:약 1 (예를 들어, 1:1)에 대한 35%-38% 농도에서 HCl (즉, 진한 HCl) 대 물 비로, 여기서, 디옥산:(HCl+H2O) 비는 약 9:1이다)의 존재하에 수행될 수 있고/있거나; 약 60 내지 약 90℃ (예를 들어, 60 내지 90℃)의 온도 및 약 1 atm (예를 들어, 1 atm)의 압력에서 수행될 수 있고/있거나, 약 16시간 내지 약 28시간 (예를 들어, 16 내지 28시간)의 지속시간 동안 진행될 수 있다.
일부 구현예에서, 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)이 실릴-보호된 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온, 실릴-보호된 1,1-디메톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온, 또는 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14)과 커플링되는지 여부에 관계없이, 커플링 반응은 디옥산, 메탄올, 및 이소프로필 알코올의 용매 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 메탄올 및 이소프로필 알코올은 각각 독립적으로 3 용적% 이상 (예를 들어, 5% 이상, 7% 이상, 또는 9% 이상 및/또는 10% 이하 (예를 들어, 9% 이하, 7% 이하 또는 5% 이하)의 농도로 용매 혼합물 중에 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 메탄올 및 이소프로필 알코올은 각각 독립적으로 약 5 용적% (예를 들어, 5%)의 농도로 용매 혼합물 중에 존재한다. 일부 구현예에서, 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)은 디옥산, 메탄올, 및 이소프로필 알코올의 용매 혼합물 중에서 실릴-보호된 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 예를 들어, 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)과 반응시킨다. 이론에 얽매이지 않고, 메탄올은 용매 혼합물 중에서 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)의 용해도를 증가시켜 반응 키네틱과 수율에 유리할 수 있어서, 실릴-보호된 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온, 실릴-보호된 1,1-디메톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온, 또는 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14)과의 반응에 대한 이의 가용성을 증가시킬 수 있다고 여겨진다. 일부 구현예에서, 커플링 반응은 약 60 내지 약 90℃ (예를 들어, 약 70℃ 내지 85℃, 약 80℃, 또는 80℃)의 온도 및 약 1 atm (예를 들어, 1 atm)의 압력에서 수행될 수 있고/있거나; 약 24시간 내지 약 36시간 (예를 들어, 24 내지 36시간, 또는 36시간)의 지속시간 동안 진행될 수 있다.
일부 구현예에서, 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)은 실릴-보호된 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (예를 들어, 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)), 실릴-보호된 1,1-디메톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온과, 또는 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14)과 약 1:1.3 내지 약 1:2의 몰 비로 커플링된다. 특정 구현예에서, 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)은 실릴-보호된 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (예를 들어, 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23))과 약 1:1.3 내지 약 1.2 (예를 들어, 약 1:1.3, 또는 1:1.3)의 몰 비로 커플링된다.
특정 구현예에서, 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)이 실릴-보호된 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온, 실릴-보호된 1,1-디메톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온, 또는 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14)과 커플링되는지 여부에 관계없이, 커플링 반응은 역상 HPLC로 모니터링되고 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)이 고갈을 중지하거나, 콜렌테라진이 분해되기 시작하면 중지한다. 이론에 얽매이지 않고, 콜렌테라민이 고갈을 중지한 후 콜렌테라진이 분해되거나 열화되기 시작할 수 있기 때문에 역상 HPLC 모니터링이 중요할 수 있다고 여겨진다.
일부 구현예에서, 반응 혼합물을 중지하는 것은 반응 혼합물을 냉각시키고 (예를 들어, 실온, 약 23℃, 또는 23℃로), 임의로 반응 혼합물을 활성탄 및 실리카로 교반하는 것을 포함한다. 이어서, 콜렌테라진 또는 이의 염은 반응 혼합물을 여과 (활성탄 및 실리카이 사용되는 경우), 용매 제거 (예를 들어, 감압하에), 에틸 아세테이트에 의한 마쇄에 이어 여과하여 고체 콜렌테라진을 수득함으로써 단리될 수 있다. 일부 구현예에서, 콜렌테라진은 하이드로클로라이드 염과 같은 염으로 단리된다.
일부 구현예에서, 실릴-보호된 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 또는 실릴-보호된 1,1-디메톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온이 커플링 반응에서 출발 물질 중 하나로서 사용되는 경우, 콜렌테라진 또는 이의 염은 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7) 대비 약 50% 내지 약 70% (예를 들어, 50% 내지 70%)의 수율로 약 55% 내지 약 70% (예를 들어, 55% 내지 70%)의 순도로 수득된다.
일부 구현예에서, 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14)이 커플링 반응에서 출발 물질 중 하나로서 사용되는 경우, 콜렌테라진 또는 이의 염은 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7) 대비 약 60% 내지 약 70% (예를 들어, 60% 내지 70%)의 수율로 약 60% 내지 약 75% (예를 들어, 60% 내지 75%)의 순도로 수득된다. 일부 구현예에서, 콜렌테라진 (또는 이의 염)은 단리된 조성물에서 60% 내지 65%의 순도로 수득된다. 이론에 얽매이지 않고, 단리된 콜렌테라진, 또는 이의 염은 일정량의 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7) (콜렌테라민)의 존재에 의해 안정화 (예를 들어, 분해로부터 보호)되는 것으로 여겨진다. 따라서, 단리된 조성물은 60% 내지 65 중량% 양의 콜렌테라진 (또는 이의 염) 및 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7) (콜렌테라민)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 단리된 조성물은 본질적으로 60% 내지 65 중량% 양의 콜렌테라진 (또는 이의 염) 및 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7) (콜렌테라민)로 이루어져; 조성물에 존재하는 불순물은 콜렌테라진, 또는 이의 염의 발광에 실질적으로 기여하지 않는다 (예를 들어, 10% 초과, 5% 초과, 또는 1% 초과 기여).
단리된 조성물에서 콜렌테라진 (또는 이의 염) 대 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7) (콜렌테라민)의 상대적인 양은 액체 크로마토그래피-질량 분광법 (LC-MS)에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 단리된 콜렌테라진 조성물의 1 mg/ml 메탄올 용액은 각각 0.05% 포름산이 보충된 70:30 시약 물:아세토니트릴 (v/v)로 이루어진 주입 용매에 10배 희석될 수 있다. 단리된 콜렌테라진 조성물을 포함하는 희석된 용액은 구배 용리를 사용하여 C-18 역상 컬럼에서 LC로 분리된다. 일부 구현예에서, 분리는 약 1.7분에서 콜렌테라진 (또는 이의 염)에 대한 반응을 제공하고, 약 2.5분에서 콜렌테라민 (7)에 대한 반응을 제공한다. Tandem MS는 각각의 화합물의 (M+H)+ 모 이온을 모니터링하도록 구성되며, 이는 이후에 특징적인 딸 이온으로 단편화된다. 딸 이온 강도는 각각의 화합물에 대한 크로마토그래피 신호를 생성한 다음, 통합되어 신호에 대한 영역을 생성한다. 콜렌테라진에 대한 모 이온은 424.1 Da이고 딸 이온은 302.2 Da이다. 콜렌테라진에 대한 모 이온은 278.1 Da이고, 이의 딸 이온은 132.0 Da이다. 일부 구현예에서, 단리된 조성물에서 콜렌테라진 (또는 이의 염) 대 콜렌테라민의 비는 약 20:1 이상 (예를 들어, 약 24:1 이상, 약 30:1 이상, 약 40:1 이상, 약 50:1 이상, 약 60:1 이상, 약 70:1 이상, 약 80:1 이상, 또는 약 90:1 이상) 및/또는 약 100:1 이하 (예를 들어, 약 90:1 이하, 약 80:1 이하, 약 70:1 이하, 약 60:1 이하, 약 50:1 이하, 약 40:1 이하, 약 30:1 이하, 또는 약 24:1 이하)이다. 특정 구현예에서, 단리된 조성물에서 콜렌테라진 (또는 이의 염) 대 콜렌테라민의 비는 24:1 이상 및/또는 80:1 이하이다. 단리된 조성물은 후속되는 바와 같이 흡수성 물품과 같은 물품에 혼입될 수 있다.
대표적인 합성
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 콜렌테라진은 하기 반응식 A, B 및 C에 따라 제조될 수 있다. 반응식 A는 콜렌테라민 (중간체 I)의 합성을 도시하고, 반응식 B는 실릴-보호된 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온의 (중간체 II)의 합성을 도시하고, 반응식 C는 콜렌테라민과 실릴-보호된 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온을 커플링시켜 콜렌테라진을 생성함을 도시한다.
반응식 A. 중간체 I의 합성.
Figure pct00002
반응식 B. 중간체 II의 합성.
Figure pct00003
반응식 C. 콜렌테라진의 합성.
Figure pct00004
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 콜렌테라진은 하기 반응식 D, E, 및 F에 따라 제조될 수 있다. 반응식 D는 콜렌테라민의 합성을 도시한다, 반응식 E는 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14)의 합성을 도시하고, 반응식 F는 콜렌테라민과 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14)을 커플링시켜 콜렌테라진 (16)을 생성함을 도시한다.
반응식 D. 콜렌테라민의 합성
Figure pct00005
반응식 E. 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14)의 합성.
Figure pct00006
반응식 F. 콜렌테라진의 합성.
Figure pct00007
흡수성 물품
본원 개시내용의 방법에 따라 제조된 콜렌테라진, 또는 이의 염은 흡수성 물품에 혼입될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용은 본원 개시내용의 방법에 의해 합성된 콜렌테라진, 또는 이의 염을 포함하는 흡수성 물품을 특징으로 한다.
화학발광계의 하나 이상의 성분을 포함하는 흡수성 물품에 대한 재료 및 구조적 요소는 예를 들어, 2018년 6월 29일에 출원된 "흡수성 제품에 대한 화학발광 습윤 표시기"라는 제목의 미국 가출원 제62/692,502호; 2018년 10월 30일에 출원된 "흡수성 제품에 대한 화학발광 습윤 표시기"라는 제목의 미국 가출원 제62/753,024호; 및 2019년 6월 28일에 제출된 "흡수성 제품에 대한 화학발광 습윤 표시기"라는 제목의 미국 출원 제16/457,732호에 기재되어 있고; 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
화학발광계
화학발광계는 수성계와의 접촉시 광을 생성하도록 구성된다. 수성계는 광을 생성하기 위해 화학발광 반응을 개시한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "수성계"는 물 또는 물-함유 조성물을 지칭한다. 본 개시내용의 맥락에서, 이러한 물-함유 조성물은 일반적으로 소변, 월경, 대변 등과 같은 체액의 형태이다. 체액 (또는 체액 자체)의 방출의 발생은 본원에서 "배설물" 또는 "액체 배설물"또는 "유체 배설물"로 지칭된다. 따라서, 본원 개시내용의 화학발광계는 상기 계가 혼입된 물품의 배설시 광을 생성한다.
수성계와 접촉시 광을 생성하도록 구성되는 화학발광계는 수성계와 접촉할 때 발광하는 적어도 하나의 화합물 또는 물질을 포함한다. 한 구현예에서, 물은 화학발광을 개시한다.
한 구현예에서, 화학발광계는 수성계와 접촉할 때 발광하는 2개 이상의 재료를 포함한다. 이러한 구현예에서, 수성계의 존재없이 함께 발광하지 않는 2개 이상의 재료가 있다.
2개 이상의 재료를 포함하는 대표적인 화학발광계는 루시페린 및 루시퍼라제를 포함하는 계와 같은 생물발광계를 포함한다.
생물발광은 신체 내에서 또는 특정 유형의 유기체의 분비물에서 발생하는 화학 반응에 의해 생성되는 광이다. 생물발광은 광을 생성하는 반응에서 두 가지 유형의 물질인 루시페린과 루시퍼라제의 조합을 포함한다. 루시페린은 실제로 광을 생성하는 화합물이다. 예를 들어 루시페린은 콜렌테라진일 수 있다. 루시페라제는 반응을 촉매하는 효소이다. 일부 경우에, 루시페라제는 광단백질로 알려진 단백질이고, 광을 만드는 과정은 반응을 활성화하기 위해 하전된 이온 (예를 들어, 칼슘과 같은 양이온)을 필요로 한다. 광단백질은 발광에 필요한 인자 (루시페린 및 산소 포함)가 하나의 단위로 결합된 루시퍼라제의 변형이다. 종종, 생물발광 과정은 산화 반응을 개시하기 위해 산소 또는 아데노신 트리포스페이트 (ATP)와 같은 물질의 존재를 필요로 한다. 루시페린에 대한 반응 속도는 루시페라제 또는 광단백질에 의해 제어된다. 루시페린-루시페라제 반응은 또한 비활성 옥시루시페린 및 물과 같은 부산물을 생성할 수 있다.
루시페린 및 루시페라제는 특정 물질이 아닌 일반명이다. 예를 들어, 루시페린 콜렌테라진 (천연 형태)은 해양 생물발광에서 흔하지만 변이체는 화학적으로 합성될 수 있고 이들 다양한 형태는 총칭하여 루시페린으로 불린다. 또 다른 예에서, 광합성을 통해 음식을 얻는 와편모조류 (해양 플랑크톤)는 엽록소 구조와 유사한 루시페린을 사용한다.
화학 반응을 통한 광 생성 메커니즘은 형광 또는 인광과 같은 다른 광학 현상과 생물발광을 구별한다.
예를 들어, 형광성 분자는 이들 자체는 광을 방출하지 않는다. 이들은 이들의 전자를 보다 높은 에너지 상태로 여기시키기 위해 외부 광원을 필요로 한다. 고에너지 상태로부터 이들의 천연 기저 상태로의 이완시, 이들은 이들의 획득된 에너지를 광원으로서 방출하지만 일반적으로 보다 긴 파장이다. 여기와 이완이 동시에 발생하기 때문에, 형광성 광은 조광 (여기)되는 경우에만 보인다.
용어 인광은 기술적으로 형광과 달리 여기 상태에서 기저 상태로의 이완이 즉각적이지 않고 광자 방출이 원래 여기 후 몇 초에서 몇 분 동안 지속되는 광학적으로 여기된 광 방출의 특수한 경우를 의미한다.
생물발광과 형광의 기술적 구분은 때때로 실제적인 맥락에서 모호하지만, 기술적으로 이들은 2개의 별개의 현상이다. 대부분의 경우, 생물발광은 자가 형광일수 있지만 그 반대는 형광에 해당되지 않고; 후자는 여전히 광을 방출하기 위해 여기용 광자가 필요하다. 일부 경우에, 생물발광 자포동물 (cnidarians) 또는 갑각류 또는 물고기는 녹색 형광성 단백질 (GFP)과 같은 형광성 단백질을 포함할 수 있으며, 생물발광으로부터 방출되는 광은 GFP를 여기시키는 광자로서 역할을 할 것이다. 이완된 상태하에서 GFP는 이어서 광자로 받은 생물발광성 광의 파장과 상이한 파장 (대부분 더 높은 파장)의 광을 방출할 것이다. 이 예에서, GFP는 생물발광 (파장 약 470 nm, 또는 470 nm)에 의해 방출되는 청색광에 의해 여기될 수 있지만, 차례로 완화된 상태 (약 510 nm 내지 약 520 nm 또는 510 nm 내지 520 nm의 파장)에서 녹색광을 방출할 것이다.
생물발광계는 목적하는 화학발광을 생성하는 임의의 방식으로 플러프 펄프 조성물, 섬유 매트릭스 또는 흡수성 물품에 통합될 수 있다.
한 구현예에서, 플러프 펄프 조성물 또는 흡수성 제품은 콜렌테라진, 와편모조류 루시페린, 세균 루시페린, 진균 루시페린, 반딧불이 루시페린, 및 바르굴린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 루시페린을 포함한다. 콜렌테라진과 관련하여, 많은 변형이 있는데, 이 중 어느 것이든 플러프 펄프 조성물에 사용될 수 있다.
본 개시내용과 일치하는 콜렌테라진의 특정 구현예는 고유 콜렌테라진, 메틸 콜렌테라진, 콜렌테라진 400a (2-2'(4-데하이드록시)) 콜렌테라진, 콜렌테라진 e, 콜렌테라진 f, 콜렌테라진 h, 콜렌테라진 i, 콜렌테라진 n, 콜렌테라진 cp, 콜렌테라진 ip, 콜렌테라진 fcp, 및 콜렌테라진 hep 중 하나 이상을 포함한다. 추가 예로서, 콜렌테라진은 고유 콜렌테라진, 콜렌테라진 400a, 메틸 콜렌테라진, 콜렌테라진 f, 콜렌테라진 cp, 콜렌테라진 fcp, 및 콜렌테라진 hep 중 하나 이상일 수 있다. 추가의 예로서, 콜렌테라진은 콜렌테라진 400a, 메틸 콜렌테라진 및 콜렌테라진 fcp 중 하나 이상일 수 있다. 추가의 예로서, 콜렌테라진은 콜렌테라진 400a, 메틸 콜렌테라진, 및 콜렌테라진 hep 중 하나 이상일 수 있다. 추가의 또 다른 예에서, 콜렌테라진은 콜렌테라진 400a 및 콜렌테라진 hep 중 하나 이상일 수 있다.
한 구현예에서, 루시페린은 플러프 펄프의 중량 기준으로 0.0005% 내지 0.002%의 농도를 갖는다. 한 구현예에서, 루시페린은 플러프 펄프의 중량 기준으로 0.0005% 내지 0.0015%의 농도를 갖는다. 한 구현예에서, 루시페린은 플러프 펄프의 중량 기준으로 0.0005% 내지 0.001%의 농도를 갖는다.
일부 구현예에서, 루시페린은 흡수성 물품의 임의의 성분에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 루시페린 (예를 들어, 본원 개시내용의 콜렌테라진, 또는 콜렌테라진 염)은 약 0.01 내지 약 100 mg (예를 들어, 약 0.01 내지 약 75 mg, 약 0.01 내지 약 50 mg, 약 0.01 내지 약 25 mg, 약 0.01 내지 약 10 mg, 또는 약 0.01 내지 약 5 mg), 또는 0.01 내지 100 mg (예를 들어, 0.01 내지 75 mg, 0.01 내지 50 mg, 0.01 내지 25 mg, 0.01 내지 10 mg, 또는 0.01 내지 5 mg)의 양으로 흡수성 물품에 혼입될 수 있다.
한 구현예에서, 플러프 펄프 조성물 또는 흡수성 제품은 가우시아 루시퍼라제 (GLuc), 레닐라 루시퍼라제 (RLuc), 와편모충류 루시퍼라제, 반딧불이 루시퍼라제, 진균류 루시퍼라제, 세균 루시퍼라제, 및 갯반디 루시퍼라제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 루시퍼라제를 포함한다. 본원 개시내용과 일치하는 루시퍼라제의 특정 구현예는 가우시아 루시퍼라제, 레닐라 루시퍼라제, 와편모충류 루시퍼라제 및 반딧불이 루시퍼라제 중 하나 이상을 포함한다. 추가의 예로서, 루시퍼라제는 가우시아 루시퍼라제, 레닐라 루시퍼라제, 와편모충류 루시퍼라제 및 반딧불이 루시퍼라제 중 하나 이상일 수 있다. 더 추가의 예에서, 루시퍼라제는 가우시아 루시퍼라제 및 레닐라 루시퍼라제 중 하나 이상일 수 있다.
한 구현예에서, 루시페라제는 플러프 펄프의 중량 기준으로 약 0.005% 내지 약 0.04% (예를 들어, 0.005% 내지 0.04%)의 농도를 갖는다. 한 구현예에서, 루시페라제는 플러프 펄프의 중량 기준으로 약 0.005% 내지 약 0.02% (예를 들어, 0.005% 내지 0.02%)의 농도를 갖는다. 한 구현예에서, 루시페라제는 플러프 펄프의 중량 기준으로 약 0.005% 내지 약 0.01% (예를 들어, 0.005% 내지 0.01%)의 농도를 갖는다.
일부 구현예에서, 루시페라제는 흡수성 물품의 임의의 성분에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 루시페라제 (예를 들어, GLuc)는 약 0.2 mg 내지 약 40 mg (예를 들어, 약 0.2 mg 내지 약 30 mg, 약 0.2 mg 내지 약 20 mg, 약 0.2 mg 내지 약 15 mg, 약 0.2 mg 내지 약 10 mg, 약 0.2 mg 내지 약 5 mg, 또는 약 0.2 내지 약 2 mg); 또는 0.2 mg 내지 40 mg (예를 들어, 0.2 mg 내지 30 mg, 0.2 mg 내지 20 mg, 0.2 mg 내지 15 mg, 0.2 mg 내지 10 mg, 0.2 mg 내지 5 mg, 또는 0.2 내지 2 mg)의 양으로 흡수성 물품에 혼입될 수 있다.
한 구현예에서, 화학발광계는 루시페린 및 가우시아 또는 레닐라 루시페라제로서 콜렌테라진을 포함한다.
대표적인 루시페린은 콜렌테라진 계열의 루시페린을 포함한다. 콜렌테라진은 이의 고유 형태 뿐만 아니라 이의 유사체도 구조적 모이어티의 변화로 인해 상이한 발광 특성을 갖는다. 콜렌테라진 계열 내의 구조적 변화를 감안할 때, 일부는 특정 루시페라제에 대한 좋은 기질인 반면 일부는 그렇지 않다. 다음은 고유 콜렌테라진과 대표적인 유사체에 대한 간략한 설명이다.
콜렌테라진 (고유 형태)은 레닐라 (레니포르미스) 루시페라제 (Rluc)에 대한 발광 효소 기질이다. 레닐라 루시페라제/콜렌테라진은 또한 생물발광 공명 전달 (BRET) 연구에서 생물발광 공여체로서 사용되었다.
Figure pct00008
콜렌테라진 (고유 형태)
콜렌테라진 400a는 콜렌테라진의 유도체이고, 레닐라 루시페라제에 대한 우수한 기질이지만, 가우시아 루시페라제 (Gluc)로는 잘 산화되지 않는다. 이는 약 400 nm (예를 들어, 400 nm)의 방출 최대가 GFP 방출과의 간섭을 최소화하기 때문에 BRET (생물발광 공명 에너지 전달)에 바람직한 기질이다.
Figure pct00009
콜렌테라진 400a
형광 공명 에너지 전달 (FRET), BRET, 공명 에너지 전달 (RET) 및 전자 에너지 전달 (EET)은 2개의 광에 민감한 분자 (발색단) 사이의 에너지 전달을 설명하는 메커니즘이고, 발광 화학물질과 또 다른 발광 화학물질의 에너지 전달 간섭을 정의할 수 있다. 초기에 이의 전자 여기 상태에 있는 공여체 발색단은 비방사 쌍극자-쌍극자 커플링을 통해 에너지를 수용체 발색단으로 전달할 수 있다. 이러한 에너지 전달의 효율은 공여체와 수용체 사이의 거리의 6승에 반비례하므로 FRET는 거리의 작은 변화에 매우 민감하다. FRET 효율의 측정은 두 형광단이 서로 특정 거리 내에 있는지 결정하는 데 사용할 수 있다.
이러한 측정은 생물학 및 화학을 포함한 분야에서 연구 도구로서 사용된다.
콜렌테라진-에쿼린 복합체에서 콜렌테라진 cp는 콜렌테라진 (고유 형태)보다 약 15배 (예를 들어, 15배) 더 높은 발광 강도를 생성한다.
Figure pct00010
콜렌테라진 cp
콜렌테라진 f는 고유 형태 콜렌테라진보다 약 20배 (예를 들어, 20배) 더 높은 발광 강도 (콜렌테라진-아포에쿼린 복합체)를 가지며, 이의 방출 최대는 고유 형태의 것보다 약 8 nm (예를 들어, 8 nm) 더 길다.
Figure pct00011
콜렌테라진 f
콜렌테라진 fcp는 콜렌테라진 f 구조의 콜렌테라진 모이어티에서 α-벤젠 구조가 사이클릭 펜탄 (콜렌테라진 cp와 유사)으로 대체된 유사체이다. 콜렌테라진 fcp는 콜렌테라진 (고유 형태)의 것보다 약 135배 (예를 들어, 135배) 더 큰 발광 강도를 갖는다.
Figure pct00012
콜렌테라진 fcp
콜렌테라진 fcp는 아포에쿼린과 복합체화하여 콜렌테라진 fcp-아포에쿼린을 형성하며, 에쿼린에 대한기질로서 고유 콜렌테라진의 것보다 약 135배 (예를 들어, 135배) 더 큰 상대적 발광 강도는 갖는다. 그러나, 콜렌테라진 fcp는 레닐라 루시페라제에 대한 불량 기질이다.
레닐라 루시페라제 효소에 대한 기질로서 콜렌테라진의 다른 대표적인 유사체는 콜렌테라진 e, h 및 n이다. 이 세 가지 유사체는 레닐라 루시페라제에 대해 우수한 내지 탁월한 기질이지만 이들은 아포에쿼린에 불량한 기질이다.
Figure pct00013
콜렌테라진 e
Figure pct00014
콜렌테라진 h
Figure pct00015
콜렌테라진 n
콜렌테라진 유사체의 발광 성질은 다양하다. 예를 들어, 특정 유사체는 적은 광 (루멘으로서 측정시)을 방출하지만 보다 높은 발광 강도 (루멘/스테라디안)를 갖는다. 표 A는 레닐라 루시퍼라제와 함께 콜렌테라진 (고유 형태) 및 이의 유사체의 발광 성질을 열거한다. 발광 강도는 % 초기 강도로서 보고된다. 예를 들어, 900%의 초기 강도를 갖는 유사체는 약 45% (예를 들어, 45%)의 초기 강도를 갖는 고유 콜렌테라진과 비교하여 약 20배 (예를 들어, 20배) 강하다.
[표 A]
레닐라 루시퍼라제와 함께 선택된 콜렌테라진 유사체의 발광 성질
Figure pct00016
광은 화학발광계에 의해 생성된다. 광은 어두운 곳에서 의류를 통해 간병인에 의해 가시적으로 감지될 수 있고, 따라서 광은 필요한 표시를 제공하기에 충분한 파장, 강도 및 지속시간을 갖는다. 화학발광계의 이들 스펙트럼 특징은 화학발광 화합물 또는 화합물들을 기반으로 맞춤화할 수 있다. 예를 들어, 생물발광계에서, 루시페린 및 루시퍼라제는 목적하는 광 특징을 생성하도록 선택될 수 있다. 사용되는 생물발광계에 따라, 상이한 스펙트럼 특징이 발생할 수 있다. 슈퍼옥사이드 음이온 및/또는 퍼옥시니트릴 화합물의 존재하에, 콜렌테라진은 또한 자가발광으로서 알려진 과정인 효소 (루시퍼라제) 산화와는 무관한 광을 방출할 수 있다.
화학발광계는 특정 색의 광을 생성하도록 맞춤화될 수 있다. 상기 표 A에 언급된 바와 같이, 콜렌테라진 계열 내에서도, 방출 파장은 약 400 nm (보라색, 예를 들어, 400 nm) 내지 약 475 nm (녹색 색조의 청색, 예를 들어, 475 nm) 범위일 수 있다.
지속시간과 관련하여, 방출된 광의 지속시간은 이의 유사체에 비해 고유 형태에서 콜렌테라진 (루시페린)의 선택, 및 효소 (루시퍼라제), 예를 들어, 레닐라에 비해 가우시아의 선택에 의해 제어될 수 있다. 사용되는 루시페린 및 루시퍼라제의 비 및 농도는 또한 발광 지속시간을 변형시킬 수 있다. 예시적이고 비제한적인 예를 제공하기 위해, 루시페린 유사체인 콜렌테라진 e는 고유 콜렌테라진과 비교하여 총 130%의 광 및 900%의 초기 강도를 갖는다. 콜렌테라진 e와 레닐라 루시퍼라제의 농도를 신중하게 선택함으로써 방출되는 광의 지속시간은 약 8 내지 약 10시간 (예를 들어, 8 내지 10시간)까지 지속될 수 있다.
한 구현예에서, 광은 약 0.5 내지 약 6시간 (예를 들어, 0.5 내지 6시간)의 지속시간을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 광은 약 1 내지 약 4시간 (예를 들어, 1 내지 4시간)의 지속시간을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 광은 약 2 내지 약 3시간 (예를 들어, 2 내지 3시간)의 지속시간을 갖는다.
강도와 관련하여, 화학발광의 양자 효율은 방출의 강도, 심도 및 색조에 기여한다.
양자 효율 (QE)은 발광 화학물질을 여기시켜 보다 높은 에너지 상태로 상승시키기 위해 사용되는 광자 플럭스의 비율이다. 양자 효율은 검출기의 품질을 평가하기 위해 사용되는 가장 중요한 파라미터 중 하나이고 종종 이의 파장 의존성을 반영하기 위해 "스펙트럼 반응"으로 불리운다. 이것은 입사 양자 당 생성되는 신호 전자의 수로서 정의된다. 일부 경우에, 이것은 100%를 초과할 수 있다 (즉, 하나 초과의 전자가 입사 양자 당 생성되는 경우). 스펙트럼 반응이 100%를 초과하는 경우, 방출되는 색상의 강도와 깊이가 생생하지만 1차 전자의 여기된 상태에 따라 방출 지속시간이 결정된다 (즉, 여기된 상태가 높으면 기저 (정상) 상태로 복귀하는데 시간이 더 소요된다).
스펙트럼 반응성은 유사한 측정이지만 단위가 다르고; 미터법은 암페어 또는 와트 (즉, 주어진 에너지 및 파장의 입사 광자 당 장치에서 나오는 전류의 양)이다.
양자 효율과 스펙트럼 반응성 둘 다는 양자 파장의 함수이다. 예를 들어, 루시페린 콜렌테라진의 경우에, 고유 형태와 이의 유사체, 콜렌테라진 e의 형태 간에, 후자는 전자 보다 높은 광 강도를 가질 뿐만 아니라 30%보다 많은 광 에너지를 방출하는데, 그 이유는 후자가 입사 양자의 소정의 양자들 (hv)에 의한 여기시 2개의 전자를 생성하고 파장 475에서 1차 전자는 고유 콜렌테라진과 동일한 방출 강도를 갖지만 루멘 강도는 고유 생성물 보다 약 20배 (예를 들어, 20배) 더 크기 때문이다. 따라서, 여기된 콜렌테라진 유사체에 의해 방출되는 광은 고유 형태 보다 20배 더 밝지만 약 130% (예를 들어, 130%)의 총 광 에너지는 고유 형태 보다 오래 지속될 것이다.
파장은 방출되는 광의 색상을 결정한다.
한 구현예에서, 플러프 펄프 조성물은 루시페린 및 루시페라제를 포함한다. 이러한 플러프 펄프는 수성계와의 접촉시 발광하는데 필요한 화학발광계의 두 요소를 갖는다. 그러나, 또 다른 구현예에서, 플러프 펄프 조성물은 루시페린 및 루시퍼라제로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함한다. 이러한 일 구현예에서, 플러프 펄프 조성물은 루시페린 및 루시페라제 하나만을 포함할 수 있다. 이러한 플러프 펄프 조성물은 루시페린 및 루시페라제 중 다른 하나가 흡수성 물품의 상부 시트 또는 다른 층에 배치될 수 있도록 흡수성 물품에 혼입될 수 있어서, 두 성분은 액체 배설물 (예를 들어, 상부 시트를 통해 플러프 펄프 조성물로 통과하는 수성계로부터의 물)에 의해 운반될 때만 결합된다. 한 구현예에서, 플러프 펄프 조성물은 루시페린을 포함하지만 루시페라제를 포함하지 않는다. 한 구현예에서, 플러프 펄프 조성물은 루시페라제를 포함하지만 루시페린은 포함하지 않는다.
플러프 펄프
플러프 펄프 조성물의 플러프 펄프는 임의의 펄프로부터 형성될 수 있다. 한 구현예에서, 펄러프 펄프는 리그노셀룰로오스 섬유로부터 유래된다. 한 구현예에서, 플러프 펄프는 목재로부터 유래된 리그노셀룰로오스 섬유로부터 유래된다. 한 구현예에서, 플러프 펄프는 화학적, 기계적, 화학적 기계적 또는 열역학적 수단에 의해 목재로부터 유래된 리그노셀룰로오스 섬유로부터 유래된다. 한 구현예에서, 플러프 펄프는 화학적 펄프화에 의해 목재로부터 유래된 셀룰로오스 섬유로부터 유래된다. 한 구현예에서, 플러프 펄프는 알코올 펄프화, 유기-솔브 펄프화, 산성 설파이트 펄프화, 알칼리 설파이트 펄프화, 중성 설파이트 펄프화, 알칼리 퍼옥사이드 펄프화, 크래프트 펄프화, 크래프트-AQ 펄프화, 폴리설파이드 펄프화, 또는 폴리설파이드-AQ 펄프화에 의해 목재의 화학적 펄프화로부터 유래된 셀룰로오스 섬유로부터 유래된다.
한 구현예에서, 플러프 펄프는 흡수성 물품 (플러프 펄프)의 제조를 위해 알코올 펄프화, 유기-솔브 펄프화, 산성 설파이트 펄프화, 알칼리 설파이트 펄프화, 중성 설파이트 펄프화, 알칼리 퍼옥사이드 펄프화, 크래프트 펄프화, 크래프트-AQ 펄프화, 폴리설파이드 펄프화, 또는 폴리설파이드-AQ 펄프화에 의해 상기 펄프로부터 리그닌을 추가로 제거함으로써 목재의 화학적 펄프화로부터 유래된 셀룰로오스 섬유로부터 유래된다. 한 구현예에서, 플러프 펄프는 크래프트 펄프화로부터 유래된 셀룰로오스 플러프 펄프로부터 유래된다. 한 구현예에서, 플러프 펄프는 크래프트 펄프화로부터 유래된 셀룰로오스 표백된 플러프 펄프로부터 유래된다. 한 구현예에서, 플러프 펄프는 연목 (softwood)의 크래프트 펄프화로부터 유래된 셀룰로오스 표백된 플러프 펄프로부터 유래된다. 한 구현예에서, 플러프 펄프는 남부 연목의 크래프트 펄프화로부터 유래된 셀룰로오스 표백된 플러프 펄프로부터 유래된다. 한 구현예에서, 플러프 펄프는 남부 소나무의 크래프트 펄프화로부터 유래된 셀룰로오스 표백된 플러프 펄프로부터 유래된다. 한 구현예에서, 플러프 펄프는 남부 연목으로부터 유래된다. 한 구현예에서, 플러프 펄프는 남부 소나무로부터 유래된다.
플러프 펄프 조성물은 약 6% 내지 약 11% (예를 들어, 6% 내지 11%) 범위의 수분 함량을 달성하기 위해 건조되는 습식-레이드 시트와 같은 임의의 형태의 펄프로부터 제조될 수 있다.
또 다른 양상에서, 플러프 펄프 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 플러프 펄프 조성물은 화학발광계의 적어도 하나의 성분을 플러프 펄프에 혼입시킴으로써 제조된다.
이는 플러프 펄프가 화학발광계의 하나 이상의 성분으로 처리되도록 하는 다양한 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 플러프 펄프의 화학적 처리에서 하나의 과제는 예를 들어, 처리된 플러프 펄프가 흡수성 제품에 혼입되어 액체 배설로 처리되기 전에 의도된 화학발광 반응이 조기에 촉발되지 않는 상태로 화학물질을 유지하는 것이다. 습식 목적 적용의 경우, 화학물질은 전형적으로 물과 함께 조합되어 함께 적용될 수 없다. 따라서, 예시적인 예에서, 루시페라제 또는 루시페린은 흡수성 물품 제조 동안 에어-레이드 작업 전에 코팅, 침지, 스프레이 또는 인쇄 (또는 이들의 조합)와 같은 표준 방법에 의해 비수성 환경에서 시트에 적용되는 캡슐화되지 않은 성분과 함께 습식-레잉 공정 동안 마이크로캡슐화 및 도입될 수 있다. 또 다른 예시적인 예에서, 하나는 루시페라제를 함유하고 다른 하나는 루시페린을 함유하는 2개의 시트계는 흡수성 물품 제조 동안 에어-레이드 작업 전에 추가로 제조 및 처리될 수 있다. 또 다른 예에서, 화학물질 중 하나는 습식-레잉 공정 동안 첨가될 수 있고 다른 하나는 펄프의 후속 처리 동안 첨가될 수 있거나; 두 성분은 예를 들어, 플러프 형태의 펄프를 각각의 성분 중 하나 또는 둘 다의 비수성 용액으로 헹구고/헹구거나 분무함으로써 에어-레이드 공정 동안 또는 이전에 펄프에 추가될 수 있다.
흡수성 물품
한 구현예에서, 플러프 펄프 조성물; 콜렌테라진, 또는 이의 염을 포함하는 단리된 조성물; 및/또는 콜렌테라진, 또는 이의 염은 흡수성 물품에 혼입될 수 있다. 대표적인 흡수성 물품은 유아용 기저귀, 성인용 기저귀, 성인용 요실금 제품, 여성용 위생 제품, 흡수성 언더패드 및 상처 관리 드레싱 용품을 포함한다. 예를 들어, 플러프 펄프 조성물 및/또는 콜렌테라진, 또는 이의 염은 흡수성 물품의 하나 이상의 흡수성 층 또는 일부에 혼입될 수 있다.
또 다른 양상에서, 흡수성 물품이 제공된다. 한 구현예에서, 흡수성 물품은 액체 투과성인 상부 시트, 액체 불투과성인 백 시트, 상부 시트와 백 시트 사이에 배치된 플러프 펄프 및/또는 상부 시트와 백 시트 사이에 배치된 펄러프가 없거나 펄러프가 거의 없는 부직포 매트릭스, 및 수성계와 접촉시 광을 생성하도록 구성된 화학발광계를 포함한다.
흡수성 물품의 화학발광계 (예를 들어, 본원 개시내용의 콜렌테라진, 또는 이의 염과 같은 루시페린, 및 루시페라제)는 본원에 기재된 바와 같다. 그러나, 화학발광계는 전체적으로 또는 부분적으로 플러프 펄프 내에 배치될 필요가 없다. 상기 논의된 바와 같이, 구조적 및 유체 분포 기능은 일부 구성에서, 합성 섬유에 의해 제공될 수 있고, 이는 플러프 펄프 섬유와 합성 섬유를 둘 다 함유하는 흡수성 코어 및 심지어 플러프 펄프 섬유를 함유하지 않는 "펄러프가 없는" 흡수성 코어의 개발을 초래할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학발광계 또는 화학발광계의 일부는 액체 투과성 상부 시트, 액체 불투과성 백 시트, SAP 또는 흡수성 물품의 또 다른 구조에 독립적으로 통합될 수 있다.
한 구현예에서, 화학발광계는 루시페린 및 루시페라제를 포함한다. 한 구현예에서, 루시페린과 루시페라제 둘 다는 플러프 펄프 내에 배치된다. 또 다른 구현예에서, 루시페린과 루시페라제 중 하나는 플러프 펄프 내에 배치되고, 나머지는 두 성분 중 적어도 하나가 (예를 들어, 상부 시트 또는 ADL을 통해 플러프 펄프 조성물로 통과하는) 액체 배설물에 의해 운반될 때만 두 성분이 결합되도록 흡수성 제품의 상이한 층 (예를 들어, 상부 시트 또는 ADL)에 배치된다. 한 구현예에서, 플러프 펄프는 루시페린을 포함하지만 루시페라아제는 포함하지 않는다. 한 구현예에서, 플러프 펄프는 루시페라제를 포함하지만 루시페린은 포함하지 않는다.
추가의 또 다른 구현예에서, 화학발광계의 적어도 하나의 성분은 백 시트의 내부 표면 상에 배치 (예를 들어, 인쇄)된다.
한 구현예에서, 루시페린 및 루시퍼라제 중 하나는 펄러프 펄프 내에 배치되고, 나머지는 물품 내의 상부 시트 또는 또 다른 구조와 연관되고, 액체 배설물에 노출될 때 플러프 펄프로 이동하도록 구성된다.
한 구현예에서, 흡수성 물품은 본원에 개시된 바와 같은 pH 완충제를 추가로 포함한다. 한 구현예에서, pH 완충제는 플러프 펄프 내에 배치된다. 상기 논의된 바와 같이, 구조적 및 유체 분포 기능은 일부 구성에서 합성 섬유에 의해 제공될 수 있으며, 이는 펄러프 펄프 섬유와 합성 섬유를 둘 다 함유하는 흡수성 코어 및 심지어 플러프 펄프 섬유를 함유하지 않는 "펄프가 없는" 흡수성 코어의 개발을 초래할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학발광계, 또는 화학발광계의 일부는 액체 투과성 상부 시트, 액체 불투과성 백 시트, SAP 또는 흡수성 물품에서 또 다른 구조에 독립적으로 통합될 수 있다.
한 구현예에서, 흡수성 물품은 본원에 개시된 바와 같은 광발광 화합물을 추가로 포함한다. 한 구현예에서, 광발광 화합물은 플러프 펄프 내에 배치된다.
한 구현예에서, 흡수성 물품은 본원에 기재된 바와 같은 광발광 화합물 및 pH 완충제를 추가로 포함한다. 한 구현예에서, 광발광 화합물 및 pH 완충제는 플러프 펄프 내에 배치된다.
한 구현예에서, pH 완충제, 광발광 화합물, 루시페린, 및 루시페라제는 플러프 펄프 내에 배치된다.
한 구현예에서, pH 완충제, 광발광 화합물, 루시페린, 및 루시페라제 중 적어도 하나는 플러프 펄프 내에 배치되지 않는다. 일부 구현예에서, pH 완충제, 광발광 화합물, 루시페린, 및 루시페라제 중 적어도 하나는 액체 투과성 상부 시트, 액체 불투과성 백 시트, 및/또는 흡수성 물품의 SAP에서 합성 섬유, 플러프 펄프 섬유를 함유하지 않는 "펄러프가 없는" 흡수성 코어에 독립적으로 혼입될 수 있다. 일부 구현예에서, pH 완충제, 광발광 화합물, 루시페린, 및/또는 루시페라제는 물품의 상이한 구조로부터 흡수성 코어로 이동할 수 있다. 일부 구현예에서, pH 완충제, 광발광 화합물, 루시페린, 및/또는 루시페라제는 흡수성 코어로부터 물품의 상이한 구조로 이동할 수 있다.
한 구현예에서, 흡수성 물품은 흡수성 코어에 혼입된 것과 같은 초흡수성 중합체 (SAP)를 추가로 포함한다. 이러한 일 구현예에서, 화학발광계의 적어도 하나의 성분은 흡수성 코어로 이동하는 배설물로부터 유체에 화학발광이 생성하도록 SAP에 배치될 수 있다.
한 구현예에서, 화학발광계는 흡수성 물품의 흡수성 코어 내에 완전히 포함된다. 흡수성 코어는 거의 항상 다-성분계이기 때문에 화학발광계를 흡수성 코어에 혼입하기 위한 하나 초과의 접근법이 존재한다. 예를 들어, 플러프 펄프 섬유는 화학발광계의 담체일 수 있다. 대안적으로, 화학발광계는 흡수성 물품에 혼입된 초흡수성 입자 내에 함유될 수 있다. 일부 구현예에서, 흡수성 코어는 셀룰로오스 섬유, 셀룰로오스 섬유 유도체 (레이온, 리오 셀 등), 부직포 셀룰로오스 섬유 및/또는 셀룰로오스 섬유 유도체, 비-셀룰로오스 섬유 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
또한, SAP 입자 또는 섬유의 일부만이 화학발광계 화학물질을 포함한다면, 미적으로 만족스러운 패턴과 같은 목적하는 패턴이 달성될 수 있다.
화학발광계는 흡수성 물품 제조시 또는 최종 제품 어셈블리와 완전히 분리된 업스트림 공정 동안 플러프 펄프 섬유에 추가될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 예를 들어, 화학발광계는 해머밀링 전에 플러프 펄프 시트 내에 분무되거나 그렇지 않으면 혼입될 수 있다.
또 다른 양상에서, 흡수성 물품을 제조하는 방법도 제공된다.
흡수성 물품은 화학발광계의 혼입이 본원에 개시된 방식으로 흡수성 물품에 혼입될 수 있도록 하는 당업자에게 알려진 일반적인 기술에 따라 제조된다.
다음 실시예는 제한이 아닌 설명을 위한 것이다. 실시예 1은 1 Kg 스케일의 콜렌테라진의 합성을 설명한다. 실시예 2는 25 그램 스케일의 콜렌테라진의 합성을 설명한다. 실시예 3은 100 그램 스케일의 콜렌테라진의 합성을 설명한다. 실시예 4는 다수-킬로그램 스케일의 콜렌테라진의 합성을 설명한다.
실시예
실시예 1. 콜렌테라진 (1 킬로그램)의 합성
3-벤질피라진-2-아민 (25)의 합성
Figure pct00017
100 L 환저 플라스크에 10 L의 톨루엔에 이어 10 L 테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA)을 채웠다. 혼합물을 얼음물로 0-5℃로 냉각시켰다. 이 교반된 혼합물에 20 L의 n-부틸 리튬 (n-헥산 중 2.5 M) 용액을 0℃ 내지 8℃에서 질소하에 1-1 ½시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온 (22℃)으로 되도록 하였다. 실온에서 20분 후, 혼합물을 60℃까지 천천히 가열하였다. (이 시간 동안 부탄 가스가 방출되었다). 반응 혼합물을 60℃±1℃에서 30분 동안 유지한 다음, 실온으로 냉각시켰다.
한편, 또 다른 30 L 플라스크에 테트라하이드로푸란 (THF) (15 L) 및 피라진-2-아민 (24) (2-아미노 피라진 (24)으로도 불림) (1 Kg)을 채웠다. 혼합물을 25-35℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 용액을 첨가 플라스크를 사용하여 상기 벤질 리튬 용액에 1 - 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 온도를 20℃와 25℃ 사이로 유지하면서 물 (16 L)을 20℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 유기 층을 분리하고, 과량 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 (8 L) 및 물 (3 L)로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 용매를 감압 증류하여 목적하는 3-벤질피라진-2-아민 (25)을 60%-65% 수율로 수득하였다. 순도 94%-95%.
3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)의 합성
Figure pct00018
20 L 환저 플라스크에 클로로포름 (6 L) 및 3-벤질피라진-2-아민 (25) (2-아미노-3-벤질 피라진, (25)으로도 불림) (1 Kg)을 채우고, 혼합물을 실온 (22℃)에서 교반하였다. N-브로모숙신이미드 (NBS) (800 그램)를 1 내지 1.5시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 물 (2 L)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 x 1L)로 세척하였다. 클로로포름 층을 감압하에 농축시키고, 유성 잔류물을 진공하에 건조시켰다. 수율77%-85%. 순도 93%-95%.
3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)의 합성
Figure pct00019
50 L 플라스크에 1,4-디옥산 (30 L) 및 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2) (1 Kg)을 실온에서 채웠다. 탄산칼륨 (1.6 Kg)에 이어 물 (5 L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 4-메톡시페닐 보론산 (4) (600 그램)에 이어 팔라듐 촉매 (300 그램)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 82℃까지 천천히 가열하고, 80-82℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 100 L 환저 플라스크로 옮기고, 에틸 아세테이트 (15 L) 및 물 (15 L)을 실온에서 채우고, 20분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 감압하에 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다. 수율 85%-90%. 순도 92%-95%.
4-(5-아미노-6-벤질-피라진-2-일)페놀 (7)의 합성
Figure pct00020
30 L 환저 플라스크에 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5) (1 Kg) 및 피리딘 하이드로클로라이드 (6) (6.5 Kg)를 채웠다. 반응 혼합물을 오일 배스에서 200℃로 천천히 가열하였다. 반응 온도를 200-210℃에서 30분 동안 유지하였다. 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 물 (13 L) 및 에틸 아세테이트 (15 L)로 35-40℃에서 채웠다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3L x 2)로 재추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 2 L의 에틸 아세테이트로 흡수시키고, 환류시켰다. 용액을 10-15℃로 천천히 냉각시키고, 형성된 고체를 여과하여 목적하는 생성물을 수득하였다. 수율 90%-95%. 순도 90%.
대안적으로, 피리디늄 클로라이드를 사용하는 대신, 30 L 환저 플라스크에 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (1 Kg), NaH (1 Kg), DMF (20 L) 및 에탄티올 (2 Kg)을 채웠다. 반응 혼합물을 오일 배스에서 100℃로 천천히 가열하였다. 반응 온도를 100-110℃에서 30분 동안 유지하였다. 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 물 (13 L) 및 에틸 아세테이트 (15 L)로 35-40℃에서 채웠다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3L x 2)로 재추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 2 L의 에틸 아세테이트로 흡수시키고, 환류시켰다. 용액을 10-15℃로 천천히 냉각시키고, 형성된 고체를 여과하여 목적하는 생성물을 수득하였다. 수율 90%-95%. 순도 90%.
시나리오 둘 다에서, 생성물은 임의로 1 Kg의 생성물 및 5 L 1,4-디옥산을 실온에서 10 L 환저 플라스크에 채우고, 수산화나트륨 용액 (1L 물 중 250 g 수산화나트륨)을 상기 용액에 첨가하고, 플라스크에 100 g의 차콜 및 100 g 실리카 겔을 실온에서 채우고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 250 ml 1,4-디옥산으로 세척하여 정제될 수 있다. 이어서, 여액을 또 다른 20.0 L 환저 플라스크로 옮기고, 200 ml HCl을 반응 혼합물에 천천히 첨가하여 pH를 7 내지 7.5로 실온에서 조정하고, 그 동안 고체 침전물이 관찰되었다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 200 ml 1,4-디옥산으로 세척하였다. 단리된 고체 생성물을 진공하에 그리고 50-55℃의 오븐에서 4시간 동안 건조시켰다. 수율 90%-95%. 순도 90%.
4-(tert-부틸디메틸실록시)벤질 알콜 (20b)의 합성
Figure pct00021
20 L 환저 플라스크에 디클로로메탄 (10 L), 4-하이드록시벤즈알데하이드 (8) (1 Kg). N,N'-디메틸아미노피리딘 (50 그램) 및 이미다졸 (1.33 Kg)을 채웠다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 교반하였다. 이 교반된 혼합물에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (TBDMS-Cl, 500 그램 x 3)를 분할 방식으로 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켜 유성 생성물 (20a)을 얻었다.
Figure pct00022
상기 생성물 (20a)을 10 L 환저 플라스크에 취하고, 메탄올 (6 L)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 10-15℃로 냉각시키고, 수소화붕소 나트륨 (100 그램)을 교반하면서 첨가하였다. 30분 후, 반응 pH를 아세트산을 사용하여 7.0으로 조정하였다. 20분 동안 교반한 후, 메탄올을 증류 제거하여 목적하는 4-(tert-부틸디메틸실록시) 벤질 알코올 (20b)을 수득하였다. 수율 85%-90%, 순도 80%-85%.
4-(tert-부틸디메틸실록시) 벤질 클로라이드 (21)의 합성
Figure pct00023
10 L 환저 플라스크에 4-(tert-부틸디메틸실록시)벤질 알코올 (20b) (1 Kg) 및 디클로로메탄 (6 L)에 이어 트리에틸아민 (1.4 L)을 채웠다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 메탄설포닐 클로라이드 (600 mL)를 30-35℃에서 약 1-1.5시간 동안 천천히 첨가하였다. 반응의 완료 후, 30% 중탄산 나트륨 수용액 (400 ml)을 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 층을 분리하고, 염화나트륨 수용액 (2 x 500 ml)으로 세척하였다. 디클로로메탄을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)의 합성
Figure pct00024
50 L 환저 플라스크에 마그네슘 터닝 (1 Kg) 및 무수 테트라하이드로푸란 (3 L)에 이어 요오드 (10 그램) 및 디브로모에탄 (50 ml)을 채웠다. 무수 테트라하이드로푸란 (12 L) 중 tert-부틸(4-(클로로메틸)페녹시)디메틸실란 (21) (1.6 Kg)의 용액을 40-45℃에서 4시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 35℃로 냉각시켰다. 또 다른 50 L 환저 플라스크에 에틸 2,2-디에톡시아세테이트 (12) (2 Kg) 및 무수 테트라하이드로푸란 (10 L)을 채우고, -35℃로 냉각시켰다. 상기 제조된 그리냐르 반응 혼합물을 이 용액에 -35℃에서 1-1.5시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 (물 7 L 중 1.2 Kg)으로 급냉(quench)시켰다. 유기 층을 분리하고, 포화 염화나트륨 용액을 세척하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 유성 잔류물을 트리에틸아민을 포함하는 용리액으로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23) (0.48 Kg)을 수득하였다. 수율 20%-25%. 순도 90%.
콜렌테라진 8-벤질-2-(4-하이드록시벤질)-6-(4-하이드록시페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3(7H)-온의 합성
Figure pct00025
30 L 환저 플라스크에 4-(5-아미노-6-벤질-피라진-2-일)페놀 (7) (0.9 Kg) 및 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23) (1.4 Kg)에 이어 1, 4-디옥산 (14 L)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 진한 염산 (0.75 L) 및 물 (0.75 L)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80-85℃로 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 40℃로 냉각시킨 다음, 활성탄 (100 g) 및 활성 실리카 겔 (100 g)을 첨가하고, 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 탈기된 에틸 아세테이트 (2 L)로 교반하여 침전시켰다. 수율 60%-65%. 순도 60%-63%.
실시예 2. 콜렌테라진 (16)의 합성
3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)
Figure pct00026
Zn 분진 및 30-메쉬 입상 아연 (1:1, 16.05/16.05 g, 491.2 mmol, 3.5 당량) 및 I2 (6.23 g, 5% mol의 Zn)를 건조 1 L 2-구 환저 플라스크에 아르곤 대기하에 첨가하였다. N,N-디메틸아세트아미드 (125 mL, CaH2 상에 새로 증류됨)를 첨가하였다. I2의 갈색이 사라질 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 벤질 브로마이드 (61.04 g, 356.9 mmol, 2.5 당량)를 적가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, N, N-디메틸아세트아미드 (150 mL) 중 3,5-디브로모-2-아미노피라진 (1) (36.0 g, 140.3 mmol, 1 당량) 및 PdCl2(PPh3)2 (5.04 g, 0.712 mmol, 5%의 피라진)의 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 대기하에 1일 동안 계속해서 교반하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC) (30% 에틸 아세테이트/헥산)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트의 짧은 층을 통해 여과하였다. 여액을 빙냉수 (1 L)에 천천히 부어넣고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 여과하고, 회전 증발기 상에서 감압하에 농축시켰다. 헥산/EtOAc, 2:1로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 상에서 갈색 잔류물울 정제하여 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 갈색 점성 오일로서, 28.0 g 74% 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 8.05 (s, 1 H), 7.22-7.35 (m, 5 H), 4.41(s, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 4.08 (s, 2H).
p-메톡시페닐 보론산 (4)과 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)의 팔라듐 커플링 반응
Figure pct00027
1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 (2.71 g, 6.34 mmol)을 톨루엔 (210 mL) 중 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐 (II) (2.03 g, 5.29 mmol)의 현탁액에 실온에서 아르곤 대기하에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 톨루엔 (180 mL) 중 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2) (28.0 g, 106.0 mmol)의 용액을 이 혼합물에 첨가하고 이어서 4-메톡시페닐보론산 (20.94 g, 137.8 mmol)을 첨가하고, 에탄올 (42 mL) 및 1.0 M 수성 Na2CO3 (108 mL)을 실온에서 교반하면서 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 가열 환류한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 20% NaCl 수용액 (400 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (EtOAc, 3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 여과하고, 에틸 아세테이트 용액을 2 N HCl (200 mL)로 처리하여 생성물을 이의 하이드로클로라이드 염으로 침전시켰다. 황색 침전물이 즉시 형성되었다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리시키고, 감압하에 건조시켰다. 건조된 고체를 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 세척하여 비극성 불순물을 제거하고 이어서 감압하에 건조시켜 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 염산 염 (5), 24 g을 78% 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 8.05 (s, 1 H), 7.22-7.35 (m, 5 H), 4.41(s, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 4.08 (s, 2H). LCMS 분석은 생성물이 약 99% 순수함을 나타냈다.
피리디늄 하이드로클로라이드를 사용하여 메틸 에테르 하이드로클로라이드 염을 페놀로 탈메톡시화
Figure pct00028
3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 염산 염 (5) (20.0 g, 61.0 mmol)과 피리디늄 하이드로클로라이드 (6) (70.5 g, 0.61 mol)의 혼합물을 200℃에서 2시간 동안 아르곤 대기하에 가열하였다. 암갈색 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 (750 ml)을 고체에 천천히 첨가하고 이어서 에틸 아세테이트 (750 ml)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물 (2 x 300 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 회전 증발기 상에서 감압하에 농축시켰다. 헥산-EtOAc (3:7)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 갈색 잔류물을 정제하여 4-(5-아미노-6-벤질-피라진-2-일)페놀 (7), 14 g, 82% 수율을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트/1% 메탄올로부터 재결정하여 밝은 갈색 분말을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-D6) δ 9.36 (s,1 H), 8.17 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13-7.22 (m, 5H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.09 (s, 2H), 3.94 (s, 2H). 생성물의 LCMS 분석은 약 99% 순수하다는 것을 나타낸다.
4-벤질옥시벤즈알데하이드 (9)
Figure pct00029
N,N-디메틸 포름아미드 (DMF, 1 L) 중 4-하이드록시벤즈알데하이드 (8) (122.1 g, 1.0 mol), 벤질 클로라이드 (132.9 g, 1.05 mol), 및 무수 탄산칼륨 (165.6 g, 1.2 mol)의 혼합물을 격렬하게 교반하면서 70-80℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC (20% 에틸 아세테이트/헥산)로 모니터링하였다. 혼합물을 빙냉수 (4 L)에 부어넣었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 500 ml)로 세척하고, 건조시켜 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. Wt = 210 g, 및 수율 96.3%.
4-벤질옥시벤질 알코올 (10)
Figure pct00030
수소화붕소 나트륨 (40.0 g, 1.08 mol)을 에틸 아세테이트/메탄올 (1:1, 1 L)의 혼합물 중 4-(벤질옥시)벤즈알데하이드 (9) (218.0 g, 1.02 mmol)의 용액에 천천히 분할 방식으로 0-5℃에서 1시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 수소화붕소 나트륨의 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (20% 에틸 아세테이트/헥산)로 모니터링하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (750 ml)와 물 (500 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 200 ml)로 추출하였다. 합한 에틸 추출물을 물 (500 ml)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화하여 목적하는 생성물을 수득하였다. Wt = 180.5 g, 및 수율 82.7%.
4-벤질옥시벤질 클로라이드 (11)
a) 염화 티오닐을 사용함.
Figure pct00031
염화 티오닐 (101.2 g, 0.86 mol)을 에틸 아세테이트 (600 ml) 중 (4-(벤질옥시)페닐)메탄올 (10) (167.0 g, 0.78 mol)의 냉각된 용액에 0℃에서 1시간 동안 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 교반하였다. 4시간 반응이 완료된 후, 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다 (< 50℃). 생성된 잔류물을 헥산으로 2회 재결정화하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. Wt = 180 g, 수율 77%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.57 (s, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 6.96(d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.43-7.37 (m, 5 H).
b) 염화 시아누르를 사용함:
염화 시아누르 (1.0 g)를 무수 N,N'-디메틸포름아미드 (5 ml)에 실온에서 아르곤 대기하에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 백색 현탁액이 형성되었다. 디클로로메탄 (30 ml) 중 (4-(벤질옥시)페닐)메탄올 (1.0 g)의 용액을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 헥산 (50 ml)으로 희석하고, 물, 염수 용액 (각각 20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 생성물을 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 컬러 크로마토그래피로 추가로 정제하여 생성물을 수득하였다. Wt 650 mg 수율=59.5%
c) 메탄설포닐 클로라이드를 사용함:
메탄설포닐 클로라이드 (13.74 g; 0. 12 mol)를 디클로로메탄 (250 ml) 중 (4-(벤질옥시)페닐)메탄올 (21.8 g; 0.10 mol) 및 트리에틸아민 (15.15 g; 0.15 mol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml)와 물 (100 ml) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물, 염수 용액 (각각 75 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후 수득된 조 생성물을 헥산으로부터 재결정화하여 18 그램의 생성물을 수득하였다. Wt = 18 그램 (수율 70%).
3-[4-(벤질옥시)페닐]-1,1-디에톡시프로판-2-온 (13)
Figure pct00032
Mg 터닝 (10.57g, 0.435 mole, 1.5 당량)을 아르곤으로 플러시된 500 mL 2 구 환저 플라스크에서 건조 증류된 THF (100 mL)에 현탁시켰다. THF (600 ml) 중 (11) (68.14 g, 0.29 mole)의 용액을 제조하고, 25 ml의 용액을 한번에 첨가하고, 플라스크를 그리냐르 반응이 시작될 때까지 계속 교반하면서 40-50℃로 가온하였다. 개시 후, 반응 혼합물이 반응 열로 인해 만지면 따뜻하도록 남은 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 1시간 동안 환류하여 반응을 완료하였다. 담황색 그리냐르 시약을 실온으로 냉각시킨 다음, 아이스 배스에서 유지하였다. 아르곤 대기하에 별도의 1 리터 환저 플라스크에서 THF (200 mL) 중 에틸 디에톡시 아세테이트 (12) (51 g 0.29 mole)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 그리냐르 시약을 적가 깔때기로 옮기고, 냉각된 플라스크에 45분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 6시간 동안 -78℃에서 교반하고, -20℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 염화암모늄 용액 (200 mL)으로 급냉(quench)시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 H2O (3 x 200 mL)에 이어 포화 염수 용액 (2 x 200 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (무수 황산마그네슘), 용매를 감압하에 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성물을 150℃로 감압하에 가열하여 불순물 및 미반응 출발 물질을 제거하였다. 생성물의 NMR은 다음 반응을 수행하기에 충분히 순수한 것으로 나타났다. Wt = 66.58 g 수율 (70%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.57 (m,2 H), 3.69 (m, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 4.64 (s, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 6.94(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.43-7.35 (m, 5 H).
1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)-2-프로판-2-온) (14)
Figure pct00033
압력 반응기 없이 10% 차콜 상 팔라듐을 사용하여 수소 대기하에 탈벤질화하려는 초기 시도는 성공적이지 못했다.
에탄올 (400 ml) 중 화합물 (13) (66 g, 20.4 mole)의 용액을 Parr 수소화 플라스크에 넣고, 10% Pd/C (7 g)를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 수소 대기하에 60 Psi에서 수소화하였다. 흑색 현탁액을 여과하고, 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거하였다. 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 임의의 현탁된 탄소 입자를 제거하기 위해 작은 실리카 겔 패드를 통과시켜 생성물을 정제하였다. 목적하는 생성물을 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼에서 무색 오일, 21.7 g으로 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 3.55 (m,2 H), 3.71 (m, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 4.64 (s, 1 H), 5.11 (br s, 1 H), 6.77(d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2 H).
콜렌테라진 [8-벤질-6-(4-하이드록시페닐)-2-[(4-하이드록시페닐)메틸]이미다조[1,2- a ]피라진-3(7 H )-온 (16)
Figure pct00034
콜렌테라진의 최종 축합, 재배열 및 고리화 반응에 대한 건조 염산, 유기산 대 수성 염산의 효과를 평가하였다. 다음 실험은 에탄올 또는 1,4-디옥산 중에서 수행되었다. 결과는 다음 표 1에 요약되어 있다.
[표 1] 커플링 반응 조건.
Figure pct00035
*반응 혼합물을 역상 HPLC로 분석하였다. 실제 콜렌테라진 샘플을 사용하여 목적하는 생성물을 확인하였다.
상기 실험 (표 1)으로부터의 결과는 콜렌테라진의 최종 축합, 재배열 및 고리화 반응에 수성 염산이 필요하고 목적하는 용매는 에탄올보다 우수한 것으로 입증된 1,4-디옥산을 나타낸다.
올바른 용매와 산을 찾은 후, 다양한 양의 출발 물질 (14)로 실험을 수행하였다. 출발 물질 (15)은 1 당량으로 일정하게 유지하고 출발 물질 (14)의 양을 증가시켰다. 반응하지 않은 과량의 시약 (출발 물질 (14))은 유기 용매로 세척하여 제거할 수 있었다. 또한, 산성 반응 조건하에 피라진아민 출발 물질 (15) 유래된 생성물만이 염을 형성하지만 아세탈 (14)을 형성하지 않을 것이다. 최적의 반응 조건에 필요한 정확한 양의 시약에 대한 통찰력을 얻기 위해, 다음과 같은 실험이 수행되었다. 결과는 다음 표 2에 요약되어 있다.
[표 2] 커플링 반응 출발 물질 비율
Figure pct00036
*반응 혼합물을 역상 HPLC로 분석하였다. 실제 콜렌테라진 샘플을 사용하여 목적하는 생성물을 확인하였다.
콜렌테라진, [8-벤질-6-(4-하이드록시페닐)-2-[(4-하이드록시페닐) 메틸]이미다조[1,2- a ]피라진-3(7 H )-온 (16)
Figure pct00037
25 ml 환저 플라스크에 취한 1,4-디옥산 (2.3 mL), 물 (225 μL), 및 진한 HCl (225 μL)을 탈기시키고, 아르곤으로 채웠다. 4-(5-아미노-6-벤질-피라진-2-일)페놀 ((7), 441 mg, 1.59 mmol)을 이 혼합물에 첨가하였다. 1,4-디옥산 (2 mL) 중 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)-2-프로판-2-온) ((14), 493 mg, 2.06 mmol, 1.3 당량)의 용액을 이 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 아르곤 대기하에 78-82℃에서 14시간 동안 교반하였다. 암갈색 용액을 실온으로 냉각시키고, 분취량을 역상 HPLC로 분석하였다. HPLC 분석은 반응 혼합물에 출발 물질이 거의 없음을 나타냈다. 반응을 탈기시키고, 추가의 6시간 동안 (총 20시간) 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 암갈색 잔류물을 고진공하에 밤새 건조시켰다. 에틸 아세테이트 (40 mL)를 잔류물에 첨가하고, 마쇄하였다. 고체를 침전시켜 따라내고, 감압하에 건조시켜 갈색 건조 분말을 수득하였다. 1% 메탄올을 함유하는 탈기된 에틸 아세테이트 (40 mL)를 갈색 고체에 첨가하고, 65℃에서 마쇄하였다. 고체를 침전시켜 따라내고, 펌프에서 건조시켜 갈색 건조 분말, 720 mg을 정량적 수율로 수득하였다. 양성자 NMR 데이터는 보고된 값과 동일하다. 역상 HPLC에서 이를 실제 샘플과 함께 용리시켰다. 고체를 다시 1% 메탄올을 함유하는 탈기된 40 ml의 에틸 아세테이트에 현탁시키고 15분 동안 교반하고, 따라내었다. 샘플을 펌프에서 건조시켜 감색 고체를 수득하였다.
[표 3] 3개의 상이한 샘플의 질량 스펙트럼 및 LCMS 분석
Figure pct00038
콜렌테라진, [8-벤질-6-(4-하이드록시페닐)-2-[(4-하이드록시페닐) 메틸]이미다조[1,2- a ]피라진-3(7 H )-온 (16): 25 g 스케일 합성
Figure pct00039
300 ml 환저 플라스크에 취한 1,4-디옥산 (80.0 mL), 물 (9.1 mL), 및 진한 HCl (9.1 mL)을 탈기시키고, 아르곤으로 채웠다. 4-(5-아미노-6-벤질-피라진-2-일)페놀 (7, 15.94 g, 59.93 mmol)을 이 혼합물에 첨가하고, 교반하였다. 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)-2-프로판-2-온) (14, 16.4 g, 68.82 mmol, 1.2 당량)의 탈기된 1,4-디옥산 (71 mL) 용액을 이 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 아르곤 대기하에 78-84℃에서 34시간 동안 교반하였다 (반응 과정은 역상 HPLC로 모니터링되었다). 반응을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 암갈색 잔류물을 고진공하에 밤새 건조시켰다. 탈기된 에틸 아세테이트 (250 mL)를 이 갈색 잔류물에 첨가하고, 마쇄하였다. 고체를 침전시키고, 따라내었다. 이 과정을 두 번째로 반복하고, 고체를 펌프에서 24시간 동안 건조시켜 갈색 건조 분말 25.8 g을 정량적 수율로 수득하였다.
실시예 3. 콜렌테라진 HCl 염, 100 g 스케일 합성
출발 물질 합성:
출발 물질 4-(5-아미노-6-벤질-피라진-2-일)페놀 (7) (53.0 g), 및 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14) (57.0 g)은 앞서 기재된 실시예 2의 절차에 따라 합성되었다.
8-벤질-6-(4-하이드록시페닐)-2-[(4-하이드록시페닐)메틸]-7H-이미다조[1,2-a]피라진-3-온 (3)
Figure pct00040
교반 바가 장착된 1 L 환저 플라스크에 4-(5-아미노-6-벤질-피라진-2-일)페놀 (7) (53.0 g, 191.25 mmol)에 이어 1,4-디옥산 (275 mL)을 채웠다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 채웠다. 이 교반된 혼합물에 탈기된 1:1 물/진한 HCl (62.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 다시 탈기시키고, 아르곤으로 채우고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 교반된 현탁액에 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)-2-프로판-2-온 (14) (57.0 g, 239.21 mmol, 1.25 당량)의 탈기된 1,4-디옥산 (244 mL) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 아르곤 대기하에 80-85℃에서 38시간 동안 교반하였다 (반응 과정은 역상 HPLC로 모니터링되었다).
반응을 상온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 암갈색 잔류물을 고진공하에 밤새 건조시켰다. 여기에 탈기된 에틸 아세테이트 (250 mL)를 첨가하고, 마쇄하였다. 고체를 침전시키고, 따라내었다. 이 과정을 1회 초과 반복하였다. 이어서, 1% 메탄올을 함유하는 탈기된 에틸 아세테이트 (200 mL)를 갈색 고체에 첨가하고, 마쇄하였다. 고체를 침전시키고, 따라내었다. 잔류 암갈색 고체를 고진공에서 40℃에서 36시간 동안 건조시키고, 아르곤 대기하에 101.8 g을 수득하였다. 역상 HPLC에서 이를 실제 샘플과 함께 용리시켰다. 양성자 NMR 스펙트럼 데이터는 보고된 값과 일치하였다.
실시예 4. 콜렌테라진 (수 킬로 킬로그램)의 합성
3-벤질피라진-2-아민 (25)의 합성
Figure pct00041
100 L 환저 플라스크에 7.5 L의 THF, 2.5 kg의 마그네슘 금속, 10 g의 요오드, 및 200 ml 에틸 브로마이드를 채웠다. 반응 물질이 개시되었다. 개시 후, THF 용액 중 벤질 클로라이드 (45 L의 THF에 용해된 10 L 벤질 클로라이드)를 20-25℃에서 4 내지 4.5시간의 기간에 걸쳐 천천히 첨가한 후, 30-35℃에서 1시간 동안 유지하였다. 이어서, 2-아미노 피라진 용액 (30-35℃에서 1 내지 1.5시간 동안 25 L THF에 용해된 2.5 kg 2-아미노 피라진)을 천천히 첨가하고, 반응 물질을 5-6시간 동안 30-35℃에서 유지하였다. TLC 체크를 수행하고, 순응 후, 10 L 물을 천천히 첨가하고, 반응 물질을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 물질을 30분 동안 침전시켰다. THF 층을 분리하고 70℃ 미만에서 진공하에 완전히 증류시켰다. 증류가 완료된 후, 반응 물질을 이어서 실온으로 냉각시키고, 20 L 톨루엔 및 5 L 물로 채우고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 물질을 20분 동안 침전시키고, 톨루엔 층을 분리하였다. 이어서, 톨루엔 층을 3 L HCl로 채우고, 10분 동안 침전시켰다. 이어서, 톨루엔 층을 분리하여 따로 보관하였다. 이어서, 산성 HCl 층을 3 kg 소다회를 사용하여 약 8-9의 pH로 조정하고, 30분 동안 유지하였다. 이어서, 유기 층을 분리하여 목적하는 모노 알킬화된 생성물을 40%-45% 수율, 순도 94%-95%로 수득하였다.
본 변형은 실시예 1의 합성의 제1 단계에서 n-부틸 리튬의 사용을 감소시키거나 제거하며, 여기서 톨루엔에서의 n-부틸 리튬 반응은 벤질 클로라이드와 THF (테트라하이드로푸란)와의 반응에 의해 대체되었다. 따라서, 본 실시예는 반응 화학을 확장하는 능력을 향상시키고 합성 비용을 감소시킨다. 또한, 상기 변화는 반응성이 높은 물질을 보다 안정적인 물질로 대체함으로써 화학물질의 전반적인 안전성을 향상시킨다.
3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)의 합성
Figure pct00042
3-벤질-5-브로모피라진-2-아민의 합성은 실시예 1에서 상기 기재된 바와 같다. 구체적으로, 20 L 환저 플라스크에 클로로포름 (6 L) 및 3-벤질피라진-2-아민 (25) (2-아미노-3-벤질 피라진, (25)으로도 불림) (1 Kg)을 채우고, 혼합물을 실온 (22℃)에서 교반하였다. N-브로모숙신이미드 (NBS) (800 그램)를 1 내지 1.5시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 물 (2 L)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 x 1L)로 세척하였도. 클로로포름 층을 감압하에 농축시키고, 유성 잔류물을 감압하에 건조시켰다. 수율 77%-85%. 순도 93%-95%.
4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)의 합성
Figure pct00043
2 kg의 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 10 L THF 및 20 g의 팔라듐 촉매 (실시예 1로부터 상당히 감소, 실시예 1에서 300 g의 팔라듐 촉매의 1/15)에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 파라 브로모-페놀 3 kg, 4 kg의 TBDMS 클로라이드 (t-부틸디메틸실릴 클로라이드), 및 2.5 kg의 Mg 금속을 사용하여 제조된 그리냐르 시약에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 24시간 동안 가열하였다. (26)을 제공하는 반응의 완료 후, Mg 금속을 여과하고, 묽은 HCl 3 L를 반응 혼합물에 첨가하고, 70℃로 8시간 동안 가열하였다. (26)을 함유하는 이 반응 혼합물에 2 L의 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 2 L로 추출하고, 이를 3회 반복하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 물 1.5 L로 2회 세척하였다. 에틸 아세테이트를 증류하여 생성물 (7)을 약 2.5 kg의 중량을 갖는 농후한 액체로서 수득하였다. 수율 70%-75% 순도 84%-88%.
따라서, 본 실시예는 합성에서 보론산 화합물의 사용을 생략하고, 반응에서 비싼 팔라듐 촉매의 양을 크게 감소시킨다.
4-((tert-부틸(4-(클로로메틸)페녹시)디메틸실란의 합성
Figure pct00044
20 L 환저 플라스크에 디클로로메탄 (10 L), 4-하이드록시 벤즈알데히드 (8) (1 Kg), N,N'-디메틸아미노피리딘 (50g) 및 이미다졸 (1.33 Kg)을 채웠다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 교반하였다. 이 교반된 혼합물에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (TBDMS-Cl, 500 그램 x 3)를 분할 방식으로 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켜 유성 생성물 (4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤즈알데하이드, (20a))을 수득하였다.
상기 생성물 (20a)을 10 L 환저 플라스크에 취하고, 메탄올 (6 L)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 10-15℃로 냉각시키고, 수소화붕소 나트륨 (100 그램)을 교반하면서 첨가하였다. 30분 후, 반응 pH를 아세트산을 사용하여 7.0으로 조정하였다. 20분 동안 교반한 후, 메탄올을 증류 제거하여 목적하는 생성물을 얻었다 (20b). 수율 85%-90%, 순도 80%-85%.
Figure pct00045
10 L 환저 플라스크에 4-(tert-부틸디메틸실록시)벤질 알코올 (20b) (1 Kg) 및 디클로로메탄 (6L)을 채우고 이어서 트리에틸아민 (1.4 L)을 채웠다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 메탄설포닐 클로라이드 (600 mL)를 30-35℃에서 약 1-1.5시간 동안 천천히 첨가하였다. 반응의 완료 후, 30% 중탄산 나트륨 수용액 (400 ml)을 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 층을 분리하고, 염화나트륨 수용액 (2 x 500 ml)으로 세척하였다. 디클로로메탄을 감압하에 제거하였다. tert-부틸(4-(클로로메틸)페녹시)디메틸실란 (21)을 함유하는 잔류물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디메톡시프로판-2-온) (27)의 합성
Figure pct00046
50 L 환저 플라스크에 마그네슘 터닝 (1 Kg) 및 무수 테트라하이드로푸란 (3L)을 채우고 이어서 요오드 (10 g) 및 디브로모에탄 (50 mL)을 채웠다. 무수 테트라하이드로푸란 (12 L) 중 tert-부틸(4-(클로로메틸)페녹시)디메틸실란 (21) (1.6 kg)의 용액을 40-45℃에서 4시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 35℃로 냉각시켰다. 또 다른 50 L 환저 플라스크에 메틸 2,2-디메톡시아세테이트 (1.2 kg) 및 무수 테트라하이드로푸란 (10 L)을 채우고, 30-35℃로 냉각시켰다. 상기 제조된 그리냐르 반응 혼합물을 -10℃에서 1-1.5시간에 걸쳐 이 용액에 첨가하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 (물 7 L 중 1.2 Kg)으로 급냉(quench)시켰다. 유기 층을 분리하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 유성 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디메톡시프로판-2-온 (27) (0.48 Kg)을 수득하였다. 수율 40%-45%. 순도 90%.
콜렌테라진, 8-벤질-2-(4-하이드록시벤질)-6-(4-하이드록시페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3(7H)-온 (16)의 합성
Figure pct00047
30 L 환저 플라스크에 4-(5-아미노-6-벤질-피라진-2-일)페놀 (7) (0.9 Kg) 및 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디메톡시프로판-2-온 (27) (1.4 Kg)을 채우고 이어서 1,4-디옥산 (14 L)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 진한 염산 (0.75 L) 및 물 (0.75 L)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80-85℃로 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 40℃로 냉각시킨 다음, 활성탄 (100 g) 및 활성 실리카 겔 (100 g)을 첨가하고, 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물 (16)을 탈기된 에틸 아세테이트 (2 L)로 교반하면서 침전시켰다. 수율 60%-65%. 순도 60%-63%.
실시예 5. 단리된 콜렌테라진 조성물의 LC-MS 특징
실시예 1-3에서 콜렌테라진을 형성하기 위해 최종 커플링 반응으로부터 최종 단리된 조성물에서 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7) (콜렌테라민)에 대한 콜렌테라진의 상대적인 양은 액체 크로마토그래피-질량 분광법 (LC-MS)으로 평가될 수 있다.
예를 들어, 상기 실시에 1에 기재된 바와 같이, 4-(5-아미노-6-벤질-피라진-2-일)페놀 (7) 및 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)의 커플링 반응으로부터 생성된 단리된 콜렌테라진 조성물의 1 mg/ml 메탄올 용액을 70:30 시약 물:아세토니트릴 (v/v)로 이루어진 주입 용매에 10배 희석하고, 각각 0.05% 포름산으로 보충하였다. 단리된 콜렌테라진 조성물을 포함하는 희석된 용액을 구배 용리를 사용하여 C-18 역상 컬럼에서 LC로 분리하였다. 분리는 약 1.7분에 콜렌테라진에 대한 반응을 제공하고, 약 2.5분에 콜렌테라민 (7)에 대한 반응을 제공하였다. Tandem MS는 각각의 화합물의 (M+H)+ 모 이온을 모니터링하도록 구성되었으며, 이는 그 후 특징적인 딸 이온으로 단편화되었다. 딸 이온 강도는 각각의 화합물에 대한 크로마토그래피 신호를 생성한 다음, 통합하여 신호에 대한 영역을 생성하였다. 콜렌테라진에 대한 모 이온은 424.1 Da이고, 딸 이온은 302.2 Da이다. 콜렌테라민에 대한 모 이온은 278.1 Da이고, 이의 딸 이온은 132.0 Da였다. 아래 표 4에서, 단리된 조성물에서 콜렌테라진 대 콜렌테라민의 비는 약 24:1과 80:1 사이였다.
[표 4]
LC-MS에 의해 평가된 콜렌테라진 대 콜렌테라민의 통합된 피크 비
Figure pct00048
예시적인 구현예가 예시되고 설명되었지만, 본 개시내용의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (84)

  1. 하기 단계를 포함하여 콜렌테라진을 제조하는 방법:
    (a) 3-벤질피라진-2-아민 (25)을 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 제공하는 단계;
    (b) 상기 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 2개의 순차적 단계로 반응시켜 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7) (콜렌테라민)을 제공하는 단계; 및
    (c) 상기 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 실릴-보호된 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온과 커플링시켜 콜렌테라진, 또는 이의 염을 제공하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, (a)는 3-벤질피라진-2-아민 (25) 대비 60% 내지 85%의 수율 및 적어도 85%의 순도로 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 제공하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, (b)는 상기 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 팔라듐 촉매의 존재하에 4-메톡시페닐 보론산 (4)과 반응시켜 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)을 제공하는 제1 단계를 포함하는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)인, 방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매가 상기 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2) 대비 5 내지 10 중량%의 양으로 존재하는, 방법.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, (b)에서 상기 제1 단계가 상기 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2) 대 4-메톡시페닐 보론산 (4)의 1:1 내지 1:1.3 몰 당량을 포함하는, 방법.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, (b)에서 상기 제1 단계가 상기 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)과 상기 4-메톡시페닐 보론산 (4)을 120분 내지 300분의 지속시간 동안 반응시키는 것을 포함하는, 방법.
  8. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, (b)에서 상기 제1 단계가 상기 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)과 상기 4-메톡시페닐 보론산 (4)을 60 내지 90℃의 온도 및 1 atm의 압력에서 반응시키는 것을 포함하는, 방법.
  9. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, (b)에서 상기 제1 단계가 상기 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2) 대비 60% 내지 85%의 수율로 80% 내지 95%의 순도로 상기 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)을 제공하는, 방법.
  10. 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, (b)가 상기 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)을 탈보호하여 상기 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 제공하는 제2 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)을 탈보호하는 단계가 상기 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)을 피리디늄 클로라이드로 처리하는 것을 포함하는, 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)을 탈보호하는 단계가 상기 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)을 N,N'-디메틸포름아미드 중에서 수소화나트륨 및 에탄티올로 처리함을 포함하는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 실릴 보호된 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온이 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)인, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)이 다음 단계에 의해 합성되는, 방법:
    i. 4-하이드록시벤즈알데하이드 (8)를 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤즈알데하이드를 제공하는 단계;
    ii. 상기 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤즈알데하이드를 수소화붕소 나트륨과 반응시켜 (4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)메탄올을 제공하는 단계;
    iii. 상기 (4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)메탄올을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 tert-부틸(4-(클로로메틸)페녹시)디메틸실란 (21)을 제공하는 단계;
    iv. 상기 tert-부틸(4-(클로로메틸)페녹시)디메틸실란 (21)을 마그네슘과 반응시켜 (4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤질)마그네슘 클로라이드를 제공하는 단계; 및
    v. 상기 (4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤질)마그네슘 클로라이드를 에틸 2,2-디에톡시아세테이트와 반응시켜 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)을 제공하는 단계.
  15. 제14항에 있어서, tert-부틸(4-(클로로메틸)페녹시)디메틸실란 (21)이 트리에틸아민을 포함하는 용리액을 사용하여 크로마토그래피로 추가로 정제되는, 방법.
  16. 제14항에 있어서, 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)이 트리에틸아민을 포함하는 용리액을 사용하여 크로마토그래피로 추가로 정제되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, (c)가 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 디옥산, 물, 및 HCl을 포함하는 용매 혼합물; 또는 디옥산, 메탄올, 및 이소프로필 알코올을 포함하는 용매 혼합물 중에서 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)과 커플링시키는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, (c)가 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 60 내지 90℃의 온도 및 1 atm의 압력에서 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)과 커플링시키는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, (c)가 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 상기 용매 혼합물이 디옥산, 물, 및 HCl을 포함하는 경우 16시간 내지 28시간의 지속시간 동안; 또는 상기 용매 혼합물이 디옥산, 메탄올, 및 이소프로필 알코올을 포함하는 경우 24시간 내지 36시간의 지속시간 동안 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)과 커플링시키는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 상기 용매 혼합물이 디옥산, 물, 및 HCl을 포함하는 경우 16시간 내지 28시간의 지속시간 동안; 또는 상기 용매 혼합물이 디옥산, 메탄올, 및 이소프로필 알코올을 포함하는 경우 24시간 내지 36시간의 지속시간 동안 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)과 커플링시킨 후, (c)가 상기 반응 혼합물을 활성탄 및 실리카와 교반하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 반응 혼합물을 활성탄 및 실리카와 교반한 후, 콜렌테라진 또는 이의 염은 여과, 여액으로부터 용매 제거, 에틸 아세테이트를 사용한 마쇄(trituration)에 이어 여과에 의해 단리되는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, (c)가 상기 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7) 대비 50% 내지 70%의 수율로 55% 내지 70%의 순도로 콜렌테라진 또는 이의 염을 제공하는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된, 콜렌테라진, 또는 이의 염을 흡수성 물품에 혼입시키는 단계를 포함하는 흡수성 물품을 제조하는 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 방법에 의해 합성된, 콜렌테라진, 또는 이의 염을 포함하는 흡수성 물품.
  25. 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)과 커플링시켜 콜렌테라진, 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하여, 콜렌테라진을 제조하는 방법으로,
    여기서, 상기 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)은 하기 단계에 의해 합성되는, 방법:
    i. 4-하이드록시벤즈알데하이드 (8)를 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤즈알데하이드 (20a)를 제공하는 단계;
    ii. 상기 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤즈알데하이드 (20a)를 수소화붕소 나트륨과 반응시켜 (4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)메탄올 (20b)을 제공하는 단계;
    iii. 상기 (4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)메탄올 (20b)을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 tert-부틸(4-(클로로메틸)페녹시)디메틸실란 (21)을 제공하는 단계;
    iv. 상기 tert-부틸(4-(클로로메틸)페녹시)디메틸실란 (21)을 마그네슘과 반응시켜 (4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤질)마그네슘 클로라이드 (22)를 제공하는 단계; 및
    v. 상기 (4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤질)마그네슘 클로라이드를 에틸 2,2-디에톡시아세테이트와 반응시켜 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)을 제공하는 단계.
  26. 제25항에 있어서, 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)이 하기 단계에 의해 제조되는, 방법:
    (a) 3-벤질피라진-2-아민 (25)을 N-브로모숙신이미드로 처리하여 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 제공하는 단계; 및
    (b) 상기 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 2개의 순차적 단계로 반응시켜 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 제공하는 단계.
  27. 제26항에 있어서, (a)가 3-벤질피라진-2-아민 (25) 대비 60% 내지 85%의 수율 및 적어도 85%의 순도로 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 제공하는, 방법.
  28. 제26항에 있어서, (b)가 상기 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 촉매의 존재하에 4-메톡시페닐 보론산 (4)과 반응시켜 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)을 제공하는 제1 단계를 포함하고, 여기서, 상기 팔라듐 촉매는 상기 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2) 대비 5 내지 10 중량%의 양으로 존재하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, (b)가 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)을 탈보호하여 상기 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 제공하는 제2 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)을 탈보호하는 단계가 상기 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)을 피리디늄 클로라이드로 처리하는 것을 포함하는, 방법.
  31. 제29항에 있어서, 상기 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)을 탈보호하는 단계가 상기 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)을 N,N'-디메틸-포름아미드 중에서 수소화나트륨 및 에탄티올로 처리하는 것을 포함하는, 방법.
  32. 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, tert-부틸(4-(클로로메틸)페녹시)디메틸실란이 트리에틸아민을 포함하는 용리액을 사용하여 크로마토그래피로 정제되는, 방법.
  33. 제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)이 트리에틸아민을 포함하는 용리액을 사용하여 크로마토그래피로 정제되는, 방법.
  34. 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, (c)가 상기 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 디옥산, 물, 및 HCl을 포함하는 용매 혼합물; 또는 디옥산, 메탄올, 및 이소프로필 알코올을 포함하는 용매 혼합물 중에서 상기 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)과 커플링시키는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  35. 제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, (c)가 상기 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 상기 용매 혼합물이 디옥산, 물, 및 HCl을 포함하는 경우 16시간 내지 28시간의 지속시간 동안; 또는 상기 용매 혼합물이 디옥산, 메탄올, 및 이소프로필 알코올을 포함하는 경우 24시간 내지 36시간의 지속시간 동안 상기 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)과 커플링시킴을 추가로 포함하는, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 상기 용매 혼합물이 디옥산, 물, 및 HCl을 포함하는 경우 16시간 내지 28시간의 지속시간 동안; 또는 상기 용매 혼합물이 디옥산, 메탄올, 및 이소프로필 알코올을 포함하는 경우 24시간 내지 36시간의 지속시간 동안 상기 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1,1-디에톡시프로판-2-온 (23)과 커플링시킨 후, (c)가 상기 반응 혼합물을 활성탄 및 실리카와 교반함을 추가로 포함하는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 반응 혼합물을 활성탄 및 실리카와 교반한 후, 콜렌테라진 또는 이의 염이 여과, 여액에서 용매 제거, 에틸 아세테이트를 사용한 마쇄에 이어 여과에 의해 단리되는, 방법
  38. 하기 단계를 포함하여 콜렌테라진을 제조하는 방법:
    4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14)과 커플링시켜 콜렌테라진, 또는 이의 염을 제공하는 단계.
  39. 제38항에 있어서, 상기 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)이 (a) 3,5-디브로모피라진-2-아민을 아연, 요오드, 및 제1 팔라듐 촉매의 존재하에 (브로모메틸)벤젠과 반응시켜 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2), 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및 (b) 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 2개의 순차적 단계로 반응시켜 상기 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 제공하는 단계에 의해 제조되는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 제1 팔라듐 촉매가 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드인, 방법.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 상기 제1 팔라듐 촉매가 3,5-디브로모피라진-2-아민 대비 5 내지 10 몰%의 양으로 존재하는, 방법.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, (a)가 1:2 내지 1:3 몰 당량의 3,5-디브로모피라진-2-아민 대 (브로모메틸)벤젠을 포함하는, 방법.
  43. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, (a)에서, 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)이 상기 3,5-디브로모피라진-2-아민 대비 55% 내지 75%의 수율로 80% 내지 95%의 순도로 제공되는, 방법.
  44. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, (a)가 3,5-디브로모피라진-2-아민을 18시간 내지 30시간의 지속시간 동안 (브로모메틸)벤젠과 반응시키는 것을 포함하는, 방법.
  45. 제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, (a)가 상기 3,5-디브로모피라진-2-아민을 25 내지 40℃의 온도에서 1 atm의 압력에서 (브로모메틸)벤젠과 반응시킴을 포함하는, 방법.
  46. 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, (b)가 상기 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 제2 팔라듐 촉매의 존재하에 (4-메톡시페닐)보론산과 반응시켜 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5) (콜렌테라민), 또는 이의 염을 제공하는 제1 단계를 포함하는, 방법.
  47. 제46항에 있어서, (b)가 상기 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)의 하이드로클로라이드 염으로서의 침전에 의해 상기 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5) (콜렌테라민)을 단리시키는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  48. 제46항에 있어서, 상기 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)을 단리시키는 단계는 크로마토그래피 (예를 들어, 액체 크로마토그래피)를 포함하지 않거나, 재결정화를 포함하지 않거나, 크로마토그래피 및 재결정화를 포함하지 않는, 방법.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 팔라듐 촉매가 비스(벤조니트릴) 팔라듐(II) 디클로라이드인, 방법.
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 팔라듐 촉매가 상기 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2) 대비 5 내지 10 몰%의 양으로 존재하는, 방법.
  51. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, (b)에서 상기 제1 단계가 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄을 추가로 포함하는, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄이 상기 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2) 대비 5 내지 10 몰%의 양으로 존재하는, 방법.
  53. 제46항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, (b)에서 상기 제1 단계가 톨루엔, 수성 탄산나트륨, 및 에탄올을 추가로 포함하는, 방법.
  54. 제46항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, (b)에서 상기 제1 단계가 상기 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 200분 내지 350분의 지속시간 동안 상기 (4-메톡시페닐)보론산과 반응시키는 것을 포함하는, 방법.
  55. 제46항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, (b)에서 상기 제1 단계가 상기 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 80 내지 110℃의 온도 및 1 atm의 압력에서 상기 (4-메톡시페닐)보론산과 반응시킴을 포함하는, 방법.
  56. 제46항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, (b)에서 상기 제1 단계가 상기 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2) 대비 65% 내지 85%의 수율의 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)을 제공하는, 방법.
  57. 제46항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, (b)가 상기 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)을 탈보호하여 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 제공하는 제2 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  58. 제38항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 상기 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14)과 커플링시키는 단계가 디옥산, 물, 및 HCl을 포함하는 용매 혼합물; 또는 디옥산, 메탄올, 및 이소프로필 알코올을 포함하는 용매 혼합물 중에서 수행되는, 방법.
  59. 제38항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 상기 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14)과 커플링시키는 단계가 60 내지 90℃의 온도 및 1 atm의 압력에서 수행되는, 방법.
  60. 제38항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 상기 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14)과 커플링시키는 단계가 상기 용매 혼합물이 디옥산, 물, 및 HCl을 포함하는 경우 16시간 내지 28시간의 지속시간; 또는 상기 용매 혼합물이 디옥산, 메탄올, 및 이소프로필 알코올을 포함하는 경우 24시간 내지 36시간의 지속시간 동안 수행되는, 방법.
  61. 제38항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)과 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14)의 상기 커플링 반응이 역상 HPLC에 의해 모니터링되고 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)이 고갈을 중지하거나 콜렌테라진이 분해되기 시작하면 급냉(quench)되는, 방법.
  62. 제60항 또는 제61항에 있어서, 상기 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 상기 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14)과 커플링시킨 후 상기 반응 혼합물을 마쇄하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  63. 제38항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7) 대비 60% 내지 70%의 수율로 60% 내지 75%의 순도로 콜렌테라진, 또는 이의 염을 포함하는, 방법.
  64. 제38항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 콜렌테라진이 염으로서 단리되는, 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 콜렌테라진 염이 하이드로클로라이드 염인, 방법.
  66. 하기 단계를 포함하여 콜렌테라진을 제조하는 방법:
    (a) 피라진-2-아민 (24)을 벤질 클로라이드와 반응시켜 3-벤질피라진-2-아민 (25)을 제공하는 단계;
    (b) 3-벤질피라진-2-아민 (25)을 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 제공하는 단계;
    (c) 상기 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 2개의 순차적 단계로 반응시켜 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7) (콜렌테라민)을 제공하는 단계; 및
    (d) 상기 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 실릴-보호된 1,1-디메톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 또는 실릴-보호된 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온과 커플링시켜 콜렌테라진, 또는 이의 염을 제공하는 단계.
  67. 제66항에 있어서, (a)가 피라진-2-아민 (24)을 벤질 클로라이드와 반응시켜 3-벤질피라진-2-아민 (25)을 제공하기 전에 용매 내의 마그네슘, 요오드 및 에틸 브로마이드의 용액을 먼저 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  68. 제66항 또는 제67항에 있어서, (b)가 상기 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 마그네슘 및 팔라듐 촉매의 존재하에 실릴-보호된 4-브로모페놀과 반응시켜 실릴-보호된 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀을 제공하는 제1 단계를 포함하는, 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)인, 방법.
  70. 제68항 또는 제69항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매가 상기 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)에 대비 1 내지 10 중량%의 양으로 존재하는, 방법.
  71. 제66항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, (b)가 상기 실릴-보호된 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀을 탈보호하여 상기 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 제공하는 제2 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  72. 제71항에 있어서, 상기 실릴-보호된 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀을 탈보호하는 단계가 상기 실릴-보호된 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀을 수성 HCl로 처리하는 것을 포함하는, 방법.
  73. 제66항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, (d)가 상기 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 실릴-보호된 1,1-디메톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온과 커플링시켜 콜렌테라진, 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
  74. 제38항 내지 제73항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 콜렌테라진, 또는 이의 염을 흡수성 물품에 혼입시키는 단계를 포함하는, 흡수성 물품의 제조 방법.
  75. 제38항 내지 제73항 중 어느 한 항의 방법에 의해 합성된, 콜렌테라진, 또는 이의 염을 포함하는 흡수성 물품.
  76. 하기 단계를 포함하여 콜렌테라진을 제조하는 방법:
    (a) 3,5-디브로모피라진-2-아민 및 브로모메틸)벤젠을 아연, 요오드, 및 제1 팔라듐 촉매의 존재하에 (반응시켜 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 제공하는 단계;
    (b) 제1 단계로 3-벤질-5-브로모피라진-2-아민 (2)을 반응시켜 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)의 하이드로클로라이드 염을 제공하고, 제2 단계로 상기 3-벤질-5-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (5)의 하이드로클로라이드 염을 반응시켜 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 제공하는 단계; 및
    (c) 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14)과 커플링시켜 콜렌테라진, 또는 이의 염을 제공하는 단계.
  77. 콜렌테라진을 제조하는 방법으로서,
    4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 16시간 내지 28시간의 지속시간 동안 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14)과 커플링시켜 콜렌테라진, 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하고,
    여기서, 상기 커플링 반응이 역상 HPLC에 의해 모니터링되고 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)이 고갈을 중지하거나 콜렌테라진이 분해되기 시작하면 급냉(quench)되는, 방법.
  78. 하기 단계를 포함하여 콜렌테라진을 제조하는 방법:
    4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 1,1-디에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판-2-온 (14)과 16시간 내지 28시간의 지속시간 동안 반응시켜 조(crude) 콜렌테라진, 또는 이의 염을 제공하는 단계;
    조 콜렌테라진을 에틸 아세테이트로 마쇄하는 단계; 및
    콜렌테라진, 또는 이의 염을 단리시키는 단계.
  79. 제1항 내지 제22항, 제25항 내지 제73항 및 제76항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 콜렌테라진, 또는 이의 염이 조성물에서 단리되고; 여기서, 상기 조성물은 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 추가로 포함하는, 방법.
  80. 제79항에 있어서, 액체 크로마토그래피-질량 분광법을 사용하여 측정하는 경우, 상기 조성물이 콜렌테라진 용리 피크 및 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7) 용리 피크를 포함하고, 상기 콜렌테라진 용리 피크 대 상기 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7) 용리 피크의 적분 피크 비가 20:1 이상 및/또는 100:1 이하인, 방법.
  81. 제79항 또는 제80항의 방법에 따라 제조된 조성물을 포함하는 흡수성 물품.
  82. 콜렌테라진 또는 이의 염, 및 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7)을 포함하는 조성물.
  83. 제82항에 있어서, 액체 크로마토그래피-질량 분광법을 사용하여 측정하는 경우, 상기 조성물이 콜렌테라진 용리 피크 및 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7) 용리 피크를 포함하고, 상기 콜렌테라진 용리 피크 대 상기 4-(5-아미노-6-벤질피라진-2-일)페놀 (7) 용리 피크의 적분 피크 비가 20:1 이상 및/또는 100:1 이하인, 조성물.
  84. 제82항 또는 제83항의 조성물을 포함하는 흡수성 물품.
KR1020207035402A 2018-06-29 2019-06-28 콜렌테라진의 합성 KR20210039984A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862692485P 2018-06-29 2018-06-29
US62/692,485 2018-06-29
US201962845189P 2019-05-08 2019-05-08
US62/845,189 2019-05-08
US16/457,788 2019-06-28
US16/457,788 US11008326B2 (en) 2018-06-29 2019-06-28 Synthesis of coelenterazine
PCT/US2019/040016 WO2020006534A1 (en) 2018-06-29 2019-07-11 Synthesis of coelenterazine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210039984A true KR20210039984A (ko) 2021-04-12

Family

ID=67439395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207035402A KR20210039984A (ko) 2018-06-29 2019-06-28 콜렌테라진의 합성

Country Status (7)

Country Link
US (2) US11008326B2 (ko)
EP (1) EP3830088A1 (ko)
JP (1) JP2021531241A (ko)
KR (1) KR20210039984A (ko)
CA (1) CA3103476A1 (ko)
IL (2) IL279365B2 (ko)
WO (1) WO2020006534A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10273463B2 (en) 2014-10-16 2019-04-30 International Paper Company Chemiluminescent wetness indicator for absorbent products
US11078200B2 (en) 2018-06-29 2021-08-03 International Paper Company Synthesis of coelenterazine
IL279365B2 (en) 2018-06-29 2024-01-01 Int Paper Co Synthesis of coelantrazine

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2681032A (en) 1953-05-21 1954-06-15 Joseph D Shaw Accessory for infants' diapers
US3675654A (en) 1970-04-01 1972-07-11 Procter & Gamble Disposable article with mositure-actuated indicating agent
US3731685A (en) 1971-04-01 1973-05-08 W Eidus Moisture indicating strip for diapers and surgical dressings
US3702610A (en) 1971-04-29 1972-11-14 Kimberly Clark Co Flushable web containing flushability indicator, and absorbent pads wrapped therewith
US3759261A (en) 1972-03-09 1973-09-18 R Wang Yer diapers disposable diapers and disposable diapers with water proof la
US3918454A (en) 1973-03-02 1975-11-11 Miklos B Korodi Soilage-indicating diaper
US3952746A (en) 1974-07-29 1976-04-27 Summers F Wayne Humidity indicating diaper cover
US4022211A (en) 1974-08-14 1977-05-10 Kimberly-Clark Corporation Wetness indicator for absorbent pads
US4192311A (en) 1977-12-05 1980-03-11 Felfoldi James J Disposable diaper with wetness indicator
US4231370A (en) 1979-06-18 1980-11-04 The Procter & Gamble Company Disposable diaper type garment having wetness indicator
NZ215904A (en) 1985-04-26 1988-06-30 Johnson & Johnson Prod Inc Disposable diaper with water dispersible wetness indicator
US4738674A (en) 1985-11-12 1988-04-19 Todd Henry E Moisture indicator apparatus and method
US4705513A (en) 1986-06-27 1987-11-10 Sidney Sheldon Disposable diaper with wetness indicator
US4931051A (en) 1987-02-06 1990-06-05 Edge Enterprises, Inc. Wetness indicator
US4963368A (en) 1988-04-18 1990-10-16 Nabisco Brands, Inc. Oxidoreductase enzyme stabilized highly unsaturated fatty acids and derivatives of such acids
WO1994014956A1 (en) 1992-12-23 1994-07-07 Iowa State University Research Foundation, Inc. Molecular flashlight
US5447689A (en) 1994-03-01 1995-09-05 Actimed Laboratories, Inc. Method and apparatus for flow control
EP0882230A4 (en) 1995-11-17 2001-05-02 Universal Healthwatch Inc CHEMILUMINESCENCE ASSAY METHODS AND DEVICES FOR DETECTING TARGET ANALYTES
US5876995A (en) 1996-02-06 1999-03-02 Bryan; Bruce Bioluminescent novelty items
US6066774A (en) 1996-07-30 2000-05-23 The Procter & Gamble Company Absorbent article with fiber optic waste inspection system
US6416960B1 (en) 1996-08-08 2002-07-09 Prolume, Ltd. Detection and visualization of neoplastic tissues and other tissues
WO1998028569A1 (fr) 1996-12-20 1998-07-02 Kikkoman Corporation Outil luminescent, son element auxiliaire et procede de conservation de la composition bioluminescente utilisee dans l'outil et l'element auxiliaire
US6060261A (en) 1997-09-01 2000-05-09 Toyo Ink Mfg. Co., Ltd. Luminescence method for luciferin/luciferase system and luminescent reagent
US5947943A (en) 1998-02-02 1999-09-07 Lee; Frances Meiling Diaper visual indicator
EP0997125A1 (en) 1998-10-29 2000-05-03 The Procter & Gamble Company Measuring system and measuring sensor for detecting and measuring the presence of faeces in an absorbent article
US6093869A (en) 1998-06-29 2000-07-25 The Procter & Gamble Company Disposable article having a responsive system including a feedback control loop
US6322647B1 (en) 1998-10-09 2001-11-27 Reynolds Metals Company Methods of improving hot working productivity and corrosion resistance in AA7000 series aluminum alloys and products therefrom
CA2370502A1 (en) 1999-04-26 2000-11-02 John L. Hammons Feminine sanitary disposable article having a blood detection means as sensor
JP4397100B2 (ja) 2000-04-28 2010-01-13 花王株式会社 吸収性物品
EP1317293B1 (en) 2000-09-11 2005-12-21 The Procter & Gamble Company Glow in the dark disposable diaper
AU2002220072B2 (en) 2000-10-30 2006-07-06 Ato Findley, Inc. Hot melt wetness indicator adhesive composition
DE60325847D1 (de) 2002-03-11 2009-03-05 Caprotec Bioanalytics Gmbh Verbindungen und verfahren für die analyse des proteoms
JP3878581B2 (ja) 2002-07-12 2007-02-07 三洋化成工業株式会社 診断用吸収材および吸収性物品
EP1393702A1 (en) 2002-08-27 2004-03-03 Chien-Tung Huang Diaper having an electronic wetness indicator system and its manufacturing method
SE0203752D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
US20050133387A1 (en) 2003-12-19 2005-06-23 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Nighttime locatable dispenser
JP4317072B2 (ja) 2004-04-22 2009-08-19 大王製紙株式会社 使い捨ておむつ
US20060069362A1 (en) 2004-09-28 2006-03-30 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Absorbent article with indicator
US8378166B2 (en) 2005-04-04 2013-02-19 The Procter & Gamble Company Absorbent article with time variable appearing graphics
US7655829B2 (en) 2005-07-29 2010-02-02 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Absorbent pad with activated carbon ink for odor control
JP2008104850A (ja) 2006-09-29 2008-05-08 Toyo Ink Mfg Co Ltd ウェットインジケーター組成物
CA2729667A1 (en) 2008-07-03 2010-03-11 First Quality Products, Inc. Absorbent article with fluorescent wetness indicator
US20100004613A1 (en) 2008-07-03 2010-01-07 First Quality Products, Inc. Absorbent article with fluorescent wetness indicator
US8828271B2 (en) 2008-07-03 2014-09-09 Bostik, Inc. Hot melt wetness indicator adhesive composition containing UV fluorescent agent
EP2382470B1 (en) 2009-01-29 2014-12-10 Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation Measuring g protein coupled receptor activation
JP5582505B2 (ja) 2009-02-09 2014-09-03 Ｊｎｃ株式会社 セレンテラジン類縁体及びその製造方法
EP2454261B1 (en) 2009-07-13 2014-11-19 Universita Degli Studi di Siena Imidazo[1,2-alpha]pyrazin-3(7h)-one derivatives bearing a new electron-rich structure
JP5496567B2 (ja) 2009-07-31 2014-05-21 大王製紙株式会社 使い捨ておむつ及び使い捨ておむつ包装物品
JP5605727B2 (ja) 2010-04-06 2014-10-15 Ｊｎｃ株式会社 セレンテラジン類縁体及びセレンテラミド類縁体
US20130243741A1 (en) 2010-09-21 2013-09-19 Kansas State University Research Foundation Renilla/gaussia transfected cells as a light source for in-situ photodynamic therapy of cancer
US8664624B2 (en) 2010-09-30 2014-03-04 Performance Indicator Llc Illumination delivery system for generating sustained secondary emission
US8642832B2 (en) 2010-11-10 2014-02-04 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Apparatus and method for product and signaling device matching
US20120157948A1 (en) 2010-12-15 2012-06-21 David-Dang Hoang Nhan Absorbent Article With Indicator
EP2896963B1 (en) 2011-01-31 2019-01-30 Woundchek Laboratories B.V. Wound prognosis
JP5765962B2 (ja) 2011-02-17 2015-08-19 川嶋　清治 紙おむつ
CN102432614A (zh) 2011-11-16 2012-05-02 泰州凯美迪生物医药技术有限公司 腔肠素的合成方法
CN203724329U (zh) 2013-12-20 2014-07-23 杭州万坤婴童用品有限公司 一种棉尿裤
CN103720539A (zh) 2014-01-20 2014-04-16 杨典 一种智能报警尿布
JP2016050296A (ja) 2014-09-02 2016-04-11 学校法人慶應義塾 蛍光色素結合セレンテラジン
US10273463B2 (en) 2014-10-16 2019-04-30 International Paper Company Chemiluminescent wetness indicator for absorbent products
MX2017004869A (es) 2014-10-31 2017-07-05 Kimberly Clark Co Articulo para control de olores.
US10851404B2 (en) 2014-12-17 2020-12-01 3M Innovative Properties Company Luciferin-containing substrate and monitoring device including the substrate
US20200085990A1 (en) 2018-06-29 2020-03-19 International Paper Company Chemiluminescent wetness indicator for absorbent products
IL279365B2 (en) 2018-06-29 2024-01-01 Int Paper Co Synthesis of coelantrazine
US11078200B2 (en) 2018-06-29 2021-08-03 International Paper Company Synthesis of coelenterazine

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020006534A1 (en) 2020-01-02
IL279365B2 (en) 2024-01-01
JP2021531241A (ja) 2021-11-18
US11939332B2 (en) 2024-03-26
IL279365B1 (en) 2023-09-01
US20200002344A1 (en) 2020-01-02
CA3103476A1 (en) 2020-01-02
WO2020006534A8 (en) 2020-11-05
IL279365A (en) 2021-01-31
US20210070762A1 (en) 2021-03-11
IL305028A (en) 2023-10-01
US11008326B2 (en) 2021-05-18
EP3830088A1 (en) 2021-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11939332B2 (en) Synthesis of coelenterazine
US11926624B2 (en) Synthesis of coelenterazine synthesis intermediate
JP7153043B2 (ja) 吸収性製品用の化学発光性濡れ指示薬
KR20210040286A (ko) 흡수성 물품용 화학발광 습윤 표시기
JPH1114545A (ja) アルカリイオンの定量方法およびモノアザ−クラウンエーテル
Silva et al. Evaluation of the anticancer activity and chemiluminescence of a halogenated coelenterazine analog
JP7365431B2 (ja) セレンテラジンの合成
EP3966214A1 (en) Synthesis of coelenterazine
CN112368286A (zh) 腔肠素的合成
CN113278036A (zh) 一种含吩噻嗪铱配合物及其制备方法和应用
CN117017624A (zh) 用于吸收性产品的化学发光湿度指示剂