KR20210031727A - Pde3/pde4 이중 억제제로서 융합된 트리-사이클릭 화합물 - Google Patents

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지안펑 판
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Abstract

본 발명은 PDE3/PDE4 이중 억제제로서 융합된 트리사이클릭 화합물, PDE3/PDE4에 관련된 질환에 대한 약물 제조에 있어서 이의 용도, 상세하게는 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD)과 같은 질환에 대한 의약 용도를 제공한다. 특히, 화학식 (I) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pct00130

Description

PDE3/PDE4 이중 억제제로서 융합된 트리-사이클릭 화합물
<관련 출원과의 상호 참조>
본 출원은 2018년 7월 13일에 중국 특허청에 출원된 중국 특허출원 제201810772374.3호에 대한 우선권 및 이익을 주장하며, 모든 내용은 그 전문이 본 출원에 참조로 포함된다.
본 발명은 PDE3/PDE4 이중 억제제로서 트리사이클릭 화합물, 이의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 PDE3/PDE4에 관련된 질환, 상세하게는 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD)의 치료 용도에 관한 것이다.
포스포디에스터라제(Phosphodiesterases; PDEs)는 11개의 패밀리를 포함하는 효소 시스템의 슈퍼패밀리로, 이들 각각은 여러 신호전달에 관여하고, 여러 생리학적 과정을 조절한다. 이 중, PDE3는 인간 기도 평활근(airway smooth muscle; ASM) 내 주요 포스포디에스터라제이며, PDE3의 억제는 세포 내 cAMP 농도를 증가시키고, 기관지 평활근을 이완시킨다. PDE4는 전염증성 및 항염증성 매개체의 발현에 있어 주요한 조절 역할을 수행하고, PDE4 억제제는 염증성 세포 유래 유해한 매개체의 방출을 억제할 수 있다. 따라서, 이론적으로는 PDE3 및 PDE4를 모두 억제하는 억제제는 베타-아드레날린성 수용체 작용제의 기관지 확장 및 흡입된 글루코코르티코이드의 항염증 효과를 모두 갖는다. 이중 표적화 기능의 보완성은 이론적으로 단일 표적화 보다 더욱 효과적이며, 현재 복합 약물만으로 달성할 수 있는 치료 효과는 단일 약물에 의해 달성되므로, 복합 약물에 사용된 약물 성분의 물리화학적 특성이 완전히 일치할 수 없다는 결함이 제거되고, 투여 방식이 단순화되며 투여량을 편리하게 결정하게 된다.
Victoria Boswell et al., J. Pharmaco . Experi . Therap . 2006, 318, 840-848 및 WO200005830에서는, RPL554 및 RPL565 화합물이 장기-지속 기관지 확장 및 항염증 작용을 갖고, 낮은 용해도 및 높은 혈장 제거와 같은 물리화학적 특성을 나타낸다고 보고하였으며, 흡입 투여에 적합하다고 보고하였다. 다만, 데이터는 PDE4에 대한 억제 활성이 만족스럽지 않고, 항염증 효과가 이상적이지 않다는 것을 나타낸다. 따라서, PDE3/4에 대해 우수한 억제 활성을 갖는 화합물을 개발할 필요가 있다.
Figure pct00001
Victoria Boswell et al., J. Pharmaco. Experi. Therap. 2006, 318, 840-848
일 양상에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pct00002
상기 식에서,
고리 Cy는 5-원 헤테로사이클일 및 5-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 5-원 헤테로사이클일 또는 5-원 헤테로아릴은 다음의 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고: 아미노, 하이드록시, =O, 할로겐, 시아노, C1-12 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -COOH, -C(O)O(C1-6 알킬) 또는 C1-12 알콕시, 이때 C1-12 알킬 또는 C1-12 알콕시는 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고;
고리 Cy의 고리 원자들은 적어도 하나 이상의 질소 원자로 이루어지고;
L은 -N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -O-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CH2N(R6)C(O)-, -CH2C(O)N(R6)-, -S(O)2NH-, -NHS(O)2- 및 단일 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
E1은 -(CH2)m-이고, 이때 m은 1, 2 또는 3이고;
E2는 -O-, -NH-, -S- 및 단일 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬은 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고;
각각의 R6는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 C1-3 알킬은 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환된다.
몇몇 실시예에 있어서, 고리 Cy는 5-원 헤테로사이클일 및 5-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 5-원 헤테로사이클일 또는 5-원 헤테로아릴은 다음의 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고: 아미노, 하이드록시, =O, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), -C(O)N(C1-3 알킬)2, -COOH, -C(O)O(C1-3 알킬), C1-6 알콕시 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬; 몇몇 실시예에 있어서, 고리 Cy는 5-원 헤테로사이클일 및 5-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 5-원 헤테로아릴은 다음의 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고: 아미노, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), -C(O)N(C1-3 알킬)2, -COOH, -C(O)O(C1-3 알킬), C1-6 알콕시 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬, 상기 5-원 헤테로사이클일은 하나 또는 그 이상의 =O로 임의로 치환되고; 몇몇 실시예에 있어서, 고리 Cy는 옥사졸리딘-2-원, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 트리아졸일, 옥사디아졸일, 테트라졸일, 티아디아졸일 및 이속사졸일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 트리아졸일, 옥사디아졸일, 테트라졸일, 티아디아졸일 또는 이속사졸일은 다음의 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환된다: 아미노, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), -C(O)N(C1-3 알킬)2, -COOH, -C(O)O(C1-3 알킬), C1-6 알콕시 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬.
몇몇 실시예에 있어서, 고리 Cy는 5-원 헤테로아릴이고, 상기 5-원 헤테로아릴은 다음의 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고: 아미노, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 시아노, C1-3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)O(C1-3 알킬), C1-3 알콕시 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된 C1-3 알킬; 몇몇 실시예에 있어서, 고리 Cy는 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 트리아졸일, 옥사디아졸일, 테트라졸일, 티아디아졸일 및 이속사졸일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 트리아졸일, 옥사디아졸일, 테트라졸일, 티아디아졸일 또는 이속사졸일은 다음의 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환된다: 아미노, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 시아노, C1-3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)O(C1-3 알킬), C1-3 알콕시 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된 C1-3 알킬.
몇몇 실시예에 있어서, 고리 Cy는 5-원 헤테로아릴이고, 상기 5-원 헤테로아릴은 다음의 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고: 아미노, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, -C(O)NH2, -C(O)OCH3, 메톡시 또는 트리플루오로메틸; 몇몇 실시예에 있어서, 고리 Cy는 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 트리아졸일, 옥사디아졸일, 테트라졸일, 티아디아졸일 및 이속사졸일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 트리아졸일, 옥사디아졸일, 테트라졸일, 티아디아졸일 또는 이속사졸일은 다음의 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환된다: 아미노, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, -C(O)NH2, -C(O)OCH3, 메톡시 또는 트리플루오로메틸.
몇몇 실시예에 있어서, 고리 Cy는 구조 단위
Figure pct00003
및
Figure pct00004
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기에서,
Figure pct00005
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
T1, T2, T3 및 T4는 각각 독립적으로 C=O, C(R1), C(R1)2, O, N(R2), N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R1은 수소, 아미노, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-12 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -COOH, -C(O)O(C1-6 알킬) 및 C1-12 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 C1-12 알킬 또는 C1-12 알콕시는 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 수소, 하이드록시 및 C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-3 알킬은 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환된다.
몇몇 실시예에 있어서, 고리 Cy는 구조 단위
Figure pct00006
이고, 여기에서,
Figure pct00007
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
T1, T2, T3 및 T4는 각각 독립적으로 C(R1), C(R1)2, O, N(R2), N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R1은 수소, 아미노, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-12 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -COOH, -C(O)O(C1-6 알킬) 및 C1-12 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 C1-12 알킬 또는 C1-12 알콕시는 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 수소, 하이드록시 및 C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-3 알킬은 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환된다.
몇몇 실시예에 있어서, 고리 Cy는 구조 단위
Figure pct00008
이고, 여기에서,
T1, T2, T3 및 T4는 각각 독립적으로 C=O, C(R1)2, O, N(R2) 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R1은 수소, 아미노, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-12 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -COOH, -C(O)O(C1-6 알킬) 및 C1-12 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 C1-12 알킬 또는 C1-12 알콕시는 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 수소, 하이드록시 및 C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-3 알킬은 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환된다. 몇몇 실시예에 있어서, T1은 C(R1), C(R1)2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 각각 독립적으로 C=O, C(R1), C(R1)2, O, N(R2), N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
몇몇 실시예에 있어서, T1은 C(R1) 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 각각 독립적으로 C=O, C(R1), O, N(R2), N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
몇몇 실시예에 있어서, T1은 C(R1) 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 각각 독립적으로 C(R1), O, N(R2), N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
몇몇 실시예에 있어서, 구조 단위
Figure pct00009
에서, T1은 C(R1) 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 각각 독립적으로 C(R1), O, N(R2) 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
몇몇 실시예에 있어서, 구조 단위
Figure pct00010
에서, T1, T2, T3 및 T4 중 적어도 하나 이상은 N(R2) 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
몇몇 실시예에 있어서, 구조 단위
Figure pct00011
에서, T1은 C(R1)2이고, T2, T3 및 T4는 각각 독립적으로 C=O, C(R1)2 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
몇몇 실시예에 있어서, 각각의 R1은 수소, 아미노, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), -C(O)N(C1-3 알킬)2, -COOH, -C(O)O(C1-3 알킬) 및 C1-6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고; 몇몇 실시예에 있어서, 각각의 R1은 수소, 아미노, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)O(C1-3 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 C1-6 알킬 또는 C1-3 알콕시는 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고; 몇몇 실시예에 있어서, 각각의 R1은 수소, 아미노, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)O(C1-3 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 C1-6 알킬은 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고; 몇몇 실시예에 있어서, 각각의 R1은 수소, 아미노, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)OCH3 및 C1-3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시는 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고; 몇몇 실시예에 있어서, 각각의 R1은 수소, 아미노, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)OCH3 및 C1-3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 C1-3 알킬은 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고; 몇몇 실시예에 있어서, 각각의 R1은 수소, 아미노, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)OCH3 및 C1-3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 C1-3 알킬은 1, 2 또는 3개의 할로겐, 아미노 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환되고; 몇몇 실시예에 있어서, 각각의 R1은 수소, 아미노, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, -C(O)NH2, -C(O)OCH3, 메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시예에 있어서, 각각의 R1은 수소, 아미노, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고; 몇몇 실시예에 있어서, 각각의 R1은 수소, 아미노, 하이드록시, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 몇몇 실시예에 있어서, 각각의 R1은 수소, 아미노, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시예에 있어서, 각각의 R2는 수소, 하이드록시 및 C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 C1-3 알킬은 하나 또는 그 이상의 할로겐, 아미노 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환되고; 몇몇 실시예에 있어서, 각각의 R2는 수소, 하이드록시 및 C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 C1-3 알킬은 1, 2 또는 3개의 할로겐, 아미노 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환되고; 몇몇 실시예에 있어서, 각각의 R2는 수소, 하이드록시 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 몇몇 실시예에 있어서, 각각의 R2는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시예에 있어서, 구조 단위
Figure pct00012
는
Figure pct00013
이고; 바람직하게는, 상기 구조 단위는
Figure pct00014
및
Figure pct00015
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, 상기 구조 단위는
Figure pct00016
및
Figure pct00017
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 보다 더 바람직하게는,
Figure pct00018
Figure pct00019
및
Figure pct00020
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 보다 더 바람직하게는,
Figure pct00021
Figure pct00022
및
Figure pct00023
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
몇몇 실시예에 있어서, 구조 단위
Figure pct00024
은
Figure pct00025
이고; 바람직하게는, 상기 구조 단위는
Figure pct00026
이고; 보다 바람직하게는, 상기 구조 단위는
Figure pct00027
이다.
몇몇 실시예에 있어서, L은 -N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -CH2N(R6)C(O)-, -CH2C(O)N(R6)-, -S(O)2NH-, -NHS(O)2- 또는 단일 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 몇몇 실시예에 있어서, L은 -N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -CH2N(R6)C(O)-, -S(O)2NH- 및 단일 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 몇몇 실시예에 있어서, L은 -N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)- 및 -S(O)2NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 몇몇 실시예에 있어서, L은 -N(R6)-, -N(R6)C(O)- 및 -C(O)N(R6)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 몇몇 실시예에 있어서, L은 -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(OH)-, -S(O)2NH- 및 단일 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 몇몇 실시예에 있어서, L은 -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH- 및 -C(O)N(OH)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
몇몇 실시예에 있어서, n은 1, 2 및 3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 몇몇 실시예에 있어서, n은 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 몇몇 실시예에 있어서, n은 2이다.
몇몇 실시예에 있어서, 구조 단위
Figure pct00028
은
Figure pct00029
이고; 바람직하게는, 상기 구조 단위는
Figure pct00030
및
Figure pct00031
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, 상기 구조 단위는
Figure pct00032
및
Figure pct00033
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 보다 더 바람직하게는, 상기 구조 단위는
Figure pct00034
및
Figure pct00035
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 더 바람직하게는, 상기 구조 단위는
Figure pct00036
및
Figure pct00037
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 더 바람직하게는, 상기 구조 단위는
Figure pct00038
Figure pct00039
및
Figure pct00040
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
몇몇 실시예에 있어서, 구조 단위
Figure pct00041
은
Figure pct00042
이고, 바람직하게는, 상기 구조 단위는
Figure pct00043
이고; 보다 바람직하게는, 상기 구조 단위는
Figure pct00044
이다.
몇몇 실시예에 있어서, 구조 단위
Figure pct00045
은
Figure pct00046
Figure pct00047
및
Figure pct00048
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
몇몇 실시예에 있어서, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 이때 C1-3 알킬은 1, 2 또는 3개의 할로겐, 아미노 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환되고; 몇몇 실시예에 있어서, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 이때 메틸은 1, 2 또는 3개의 할로겐, 아미노 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환되고; 몇몇 실시예에 있어서, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸로부터 선택된다.
몇몇 실시예에 있어서, 각각의 R6는 수소, 하이드록시 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 메틸은 1, 2 또는 3개의 할로겐, 아미노 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환되고; 몇몇 실시예에 있어서, 각각의 R6는 수소, 하이드록시 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 몇몇 실시예에 있어서, 각각의 R6는 수소 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시예에 있어서, E1은 -(CH2)2- 및 -(CH2)3-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
몇몇 실시예에 있어서, E2는 -O- 및 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
몇몇 실시예에 있어서, 구조 단위 -E1-E2-는 -(CH2)2-, -(CH2)3- 및 -(CH2)2-O-으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 몇몇 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 (II)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
Figure pct00049
여기에서,
T1, T2, T3, T4, E1, E2, L 및 구조 단위
Figure pct00050
는 상기에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시예에 있어서, 상기 화학식 (II)의 화합물 내의 구조 단위
Figure pct00051
는 상기에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시예에 있어서, 상기 화학식 (II)의 화합물 내의 구조 단위 -E1-E2-는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 몇몇 실시예에 있어서, 화학식 (II)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 (II-1)의 화합물, 화학식 (II-2)의 화합물 또는 화학식 (II-3)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
Figure pct00052
여기에서,
R6는 수소 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
T1, T2, T3, T4, E1, E2 및 구조 단위
Figure pct00053
는 본 명세서에 개시된 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시예에 있어서, 화학식 (II-1), 화학식 (II-2) 또는 화학식 (II-3)의 화합물 내의 구조단위
Figure pct00054
및
Figure pct00055
는 상기에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시예에 있어서, 화학식 (II-1), 화학식 (II-2) 또는 화학식 (II-3)의 화합물 내의 구조단위 -E1-E2-는 상기에 정의된 바와 같다.
또한, 다른 양상에 있어서, 본 발명은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
및
Figure pct00060
, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
또한, 다른 양상에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (II-1)의 화합물, 화학식 (II-2)의 화합물, 화학식 (II-3)의 화합물 또는 상기에 기재한 특정 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또한, 몇몇 실시예에 있어서, 본 명세서에 개시된 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함한다.
또한, 다른 양상에 있어서, 본 발명은 치료적으로 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (II-1)의 화합물, 화학식 (II-2)의 화합물, 화학식 (II-3)의 화합물 또는 상기에 기재한 특정 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물을, 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 PDE3 및/또는 PDE4와 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 다른 양상에 있어서, 본 발명은 PDE3 및/또는 PDE4와 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (II-1)의 화합물, 화학식 (II-2)의 화합물, 화학식 (II-3)의 화합물 또는 상기에 기재한 특정 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물의 용도를 제공한다.
또한, 다른 양상에 있어서, 본 발명은 PDE3 및/또는 PDE4와 관련된 질환을 예방 또는 치료하는데 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (II-1)의 화합물, 화학식 (II-2)의 화합물, 화학식 (II-3)의 화합물 또는 상기에 기재한 특정 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물의 용도를 제공한다.
또한, 다른 양상에 있어서, 본 발명은 PDE3 및/또는 PDE4와 관련된 질환을 예방 또는 치료를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (II-1)의 화합물, 화학식 (II-2)의 화합물, 화학식 (II-3)의 화합물 또는 상기에 기재한 특정 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 몇몇 실시예에 있어서, PDE3 및/또는 PDE4와 관련된 질환은 천식 및 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD)으로부터 선택된다.
달리 특정되지 않는 한, 본 발명에 사용된 다음의 용어 또는 문구는 다음의 의미를 갖는다. 특정 용어 또는 문구가 구체적으로 정의되지 않은 경우, 불명확하거나 불명료한 것으로 간주될 수 없고, 당업계의 통상적인 의미에 따라 이해되어야 한다. 상표명이 본원에 인용되는 경우, 상응하는 제품 또는 이의 활성 성분을 나타내는 것으로 의도된다.
각 그룹을 연결하여 형성된 화합물에서 각 원자의 원자가는 정상이며, 형성된 화합물은 안정적으로 존재할 수 있다.
본 발명에 나열된 연결기는 연결에 있어 방향성을 가진다. 예를 들면,
Figure pct00061
에서, 연결기 L이 -N(R6)C(O)-이면, -N(R6)C(O)-는 왼쪽에서 오른쪽의 읽는 순서와 동일한 방향으로 양쪽 끝단을 연결하여,
Figure pct00062
를 형성하고, L이 -C(O)N(R6)-이면, -C(O)N(R6)-는 왼쪽에서 오른쪽의 읽는 순서와 동일한 방향으로 양쪽 끝단을 연결하여,
Figure pct00063
를 형성한다. 연결기, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은, 상기 조합이 안정적인 화합물을 생성할 수 있는 경우에만 허용된다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은, 건전한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율을 갖는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하여 본 명세서에서 사용된다.
약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 금속염, 암모늄염, 유기 염기로 형성되는 염, 무기산으로 형성되는 염, 유기산으로 형성되는 염, 염기성 또는 산성 아미노산으로 형성되는 염 등 일 수 있다.
본 명세서에서 개시된 약학적으로 허용가능한 염은 산성 또는 염기성 그룹을 갖는 모 화합물로부터 통상적인 화학 합성 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 다음의 방법에 의해 제조된다: 물 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물에서 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응하는 화합물의 유리산 또는 염기 형태.
본 명세서에 개시된 화합물은 기하 이성질체 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 이들의 라세미 혼합물 및 다른 혼합물, 예를 들면 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 강화된 혼합물을 비롯한 이러한 모든 화합물이 본 발명에서 고려되고, 이러한 모든 혼합물은 본 발명의 범주에 포함된다. 알킬과 같은 치환기는 추가적인 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주에 포함된다.
또한, 본 명세서에 개시된 화합물 및 중간체는 상이한 호변 이성질체의 형태로 존재할 수 있고, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범주에 포함된다. 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환 가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(양성자성 호변 이성질체로도 언급됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예를 들면 케토-엔올 이성질화 및 이민-엔아민 이성질화를 포함한다. 양성자 호변 이성질체의 특정 예는 이미다졸 잔기이고, 이때 양성자는 고리의 2개의 질소 원자 사이를 이동할 수 있다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합-형성 전자의 재편에 의한 상호전환을 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물은, 예를 들어, 하나 이상의 입체 이성질체를 갖는 비대칭일 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 입체 이성질체, 예를 들면 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체가 포함된다. 본 명세서에 개시된 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화합물은 광학적으로 활성인 순수한 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 활성인 순수한 형태는 라세미 혼합물로부터 분해되거나 키랄 출발 물질 또는 키랄 시약을 사용하여 합성될 수 있다.
광학적 활성 (R)- 및 (S)-이성질체, D 및 L 이성질체는 키랄 합성 또는 키랄 시약 또는 다른 종래 기술에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에 개시된 특정 화합물의 거울상 이성질체는 비대칭 합성에 의해 또는 키랄 보조제를 이용한 유도체화에 의해 제조될 수 있으며, 생성된 부분입체 이성질체 혼합물은 분리되고, 보조제 기는 절단되어 정제된 원하는 거울상 이성질체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 (아미노와 같은) 염기성 작용기 또는 (카르복실과 같은) 산성 작용기를 함유할 때, 이것은 적합한 광학적 활성 산 또는 염기를 갖는 부분입체 이성질체의 염을 형성하고, 이후 본 기술분야에 알려진 종래의 방법에 의해 부분입체 이성질체의 분할(resolution)이 수행되며, 이후 정제된 거울상 이성질체가 회수된다. 또한, 상기 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 분리는 일반적으로 키랄 고정상을 갖는 크로마토그래피를 이용하고, 선택적으로 키랄 유도체화 방법(예를 들면, 아민으로부터 카바메이트의 형성)과 조합하여 달성된다.
또한, 본 발명은 본 명세서에 개시된 것들과 동일하지만 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 것으로 대체된 본 발명의 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 명세서에 개시된 화합물 내로 포함될 수 있는 동위원소의 예는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I 및 36Cl 등과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소를 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물은 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비자연적인 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 삼중수소 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 C-14 (14C)와 같은 방사성 동위원소로 표지될 수 있다. 다른 예를 들면, 수소는 중수소로 치환되어 중수소화된 약물을 형성할 수 있고, 중수소 및 탄소에 의해 형성된 결합은 일반적인 수소 및 탄소에 의해 형성된 결합보다 더 견고하다. 비-중수소화된 약물에 비해, 중수소화된 약물은 독성 부작용 감소, 안정성 증가, 효율 향상, 생물학적 반감기 지속 등과 같은 이점을 갖는다. 본 명세서에 기재한 화합물의 모든 동위원소 변이는 방사성 여부와 관계없이, 본 발명의 범주에 포함된다.
또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 높은 대사적 안정성으로부터 기인하는 특정한 치료적 이점(예를 들면, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여 요구량)을 제공할 수 있고, 따라서 일부 경우에는 바람직할 수 있으며, 여기서 상기 중수소 치환은 부분적이거나 완전할 수 있고, 부분적 중수소 치환은 적어도 하나의 수소가 적어도 하나의 중수소로 치환되는 것을 의미한다.
용어 "임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어날 수 없고, 이러한 기재가 상기 사건 또는 상황이 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
용어 "치환된"은, 특정 원자의 원자가가 정상이고 치환된 화합물이 안정한 경우, 특정 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 중수소 및 수소 변이체를 포함하는 치환기로 대체됨을 의미한다. 치환기가 산소(즉, =O)일 때, 2개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 산소에 의한 치환은 방향족기 상에서 일어나지 않는다.
용어 "임의로 치환된"은 원자가 치환기에 의해 치환될 수 있거나 치환될 수 없음을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 형태 및 수는 화학적으로 달성 가능한 한 임의적일 수 있다.
임의의 변수(e.g., R)가 조성물 또는 화합물의 구조에서 1회 초과로 발생하면, 각각의 경우의 변수는 독립적으로 정의된다. 즉, 예를 들어, 어떤 그룹이 0-2 R로 치환되면, 상기 그룹은 최대 2개의 R로 임의로 치환될 수 있으며, 각 경우에 R의 정의는 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은, 상기 조합이 안정적인 화합물을 생성할 수 있는 경우에만 허용된다.
변수가 단일 결합이면, 이는 두 그룹이 직접 연결되어 있음을 의미한다. 예를 들어, A-L-Z에서 L이 단일 결합을 나타내면, 이는 상기 구조가 실제로 A-Z임을 의미한다.
치환기의 결합이 고리 상의 2개 원자에 교차 결합되면, 상기 치환기는 고리 상의 어떠한 원자에도 결합 될 수 있다. 예를 들어, 구조 단위
Figure pct00064
는 사이클로헥실 또는 사이클로헥사디에닐의 어떠한 위치에서도 치환이 일어날 수 있음을 나타낸다.
용어 "할로-" 또는 "할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민 및 요오딘을 지칭한다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN 기를 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
치환기가 없으면, 이는 치환기가 존재하지 않는 것을 의미한다. 예를 들어, A-X에서 X가 없으면, A-X 구조는 실제로 A이다.
기재된 치환기가 치환될 그룹에 연결된 원자에 의해 특정되지 않는 경우, 상기 치환기는 상기 그룹의 어떠한 원자를 통해서도 연결될 수 있다. 예를 들어, 치환기로서 피리디닐은 피리딘 고리 상의 어떠한 탄소 원자를 통해서도 치환될 그룹에 연결될 수 있다.
용어 "알킬"은 일반식 CnH2n +1을 갖는 하이드로카빌을 지칭한다. 알킬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬" 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 헥실, 2-메틸펜틸 등)을 지칭한다. 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬설포닐 및 알킬티오의 알킬 부분(즉, 알킬)은 상기 정의된 것과 유사하다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬을 지칭한다.
달리 특정되지 않는 한, Cn -n+m 또는 Cn-Cn +m은 n 내지 n+m 개 탄소의 특정 경우 중 어느 하나를 포함한다; 예를 들어, C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12를 포함하고; Cn -n+m 또는 Cn-Cn +m은 n 내지 n+m의 범위 중 어느 하나를 포함하고; 예를 들어, C1-12는 C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12, C9-12 등을 포함한다. 유사하게, n-n+m-원은 고리 상의 원자수가 n 내지 n+m 개라는 것을 나타낸다; 예를 들어, 3-12-원 고리는 3-원 고리, 4-원 고리, 5-원 고리, 6-원 고리, 7-원 고리, 8-원 고리, 9-원 고리, 10-원 고리, 11-원 고리 및 12-원 고리를 포함하고; 또한 n-n+m-원은 n 내지 n+m에서 어떠한 범위도 포함하고; 예를 들어, 3-12-원 고리는 3-6-원 고리, 3-9-원 고리, 5-6-원 고리, 5-7-원 고리, 6-7-원 고리, 6-8-원 고리, 6-10-원 고리 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클일"은 모노사이클릭, 브릿지된 사이클릭 또는 스피로 구조의 형태로 존재할 수 있는, 완전 포화 또는 일부 불포화된(완전 불포화 헤테로방향족 그룹은 아님) 비방향족 고리를 지칭한다. 달리 특정되지 않는 한, 헤테로사이클일은 일반적으로 황, 산소 및/또는 질소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1-3 개의 헤테로원자(바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자)를 함유하는 3-7-원 고리이다. 헤테로사이클일의 비제한적인 예시로는, 옥시라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 디하이드로퓨라닐, 피롤리디닐, N-메틸피롤리디닐, 디하이드로피롤일, 피레리디닐, 피페라지닐, 피라졸리디닐, 4H-피라닐, 모포리닐, 티오모포리닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로피리다지닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로이미다졸일, 디하이드로이속사졸일, 디하이드로트리아졸일 및 디하이드로피리다지닐을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 헤테로사이클일은 5개 고리 원자를 가진 모노사이클릭 헤테로사이클일이다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 고리 원자를 함유하고, 다른 고리 원자는 C이며, 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 모노사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭 시스템을 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 단일 4-8-원 고리, 특히 5-8-원 고리, 또는 6-14 고리 원자, 특히 6-10 고리 원자를 포함하는 복수의 융합된 고리들을 갖는다. 헤테로아릴의 비제한적인 예시로는, 피롤일, 퓨라닐, 티에닐, 이미다졸일, 옥사졸일, 피라졸일, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 테트라졸일, 트리아졸일, 트리아지닐, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 인돌일, 이소인돌일, 이속사졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일 및 티아졸일을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "치료"는 질병 또는 질병과 관련된 하나 이상의 증상을 예방, 개선 또는 제거하기 위해 본 명세서에 기재한 화합물 또는 제제를 투여함을 의미하고, 다음을 포함한다:
(i) 포유동물에서 질병 또는 병태 발생의 예방, 특히 상기 포유동물이 상기 병태에 이르기 쉽지만, 아직 상기 병태를 갖는 것으로 진단되지 않은 경우;
(ii) 질병 또는 병태의 억제, 즉, 이의 발병의 저지; 및
(iii) 질병 또는 병태의 완화, 즉, 이의 퇴행 유발.
용어 "치료적 유효량"은 (i) 특정 질병, 조건 또는 장애의 치료 또는 예방, (ii) 특정 질병, 조건 또는 장애에서 하나 이상의 증상을 완화, 개선 또는 제거, 또는 (iii) 본 명세서에 기재된 특정 질병, 조건 또는 장애에서 하나 이상의 증상 발생을 예방 또는 지연시키기 위한, 본 명세서에 개시된 화합물의 양을 지칭한다. "치료적 유효량"을 구성하는 본 명세서에 개시된 화합물은 화합물, 병태와 이의 중증도, 투여 방식 및 치료되는 포유동물의 연령에 따라 달라지지만, 본 기술분야의 통상의 기술자에 의한 고유 지식 및 본 명세서에서 개시된 내용에 따라 통상적으로 결정될 수 있다.
용어 "약학 조성물"은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제로 이루어진 혼합물을 지칭한다. 상기 약학조성물의 목적은 유기체에게 본 명세서에 개시된 화합물의 투여를 촉진하기 위한 것이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 유기체에 상당한 자극 효과를 갖지 않고, 활성 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 손상시키지 않는 부형제를 지칭한다. 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 수-팽창성 폴리머, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물과 같은 적절한 부형제는 본 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다.
단어 "포함하는" 및 "포함하다" 또는 "포함한"과 같은 이의 변형은 개방적이고, 비배타적인 의미, 즉 "비제한적으로 포함하는"으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 개시된 약학 조성물은 본 명세서에 개시된 화합물을 적절한 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합함으로써 제조될 수 있다. 예를 들면, 이는 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 에멀젼, 현탁액, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔, 미세입자 및 에어로졸과 같은, 고체, 반고체, 액체 또는 기체 제형으로 제형화될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물을 투여하기 위한 전형적인 경로는 경구, 직장, 국소, 흡입, 비경구, 설하, 질내, 비강내, 안구내, 복막내, 근육내, 피하 및 정맥내 투여를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 개시된 약학 조성물은 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분쇄, 에멀젼화, 동결건조와 같은, 본 기술분야에서 잘 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
몇몇 실시예에서, 상기 약학 조성물은 경구 형태이다. 경구 투여를 위하여, 상기 약학 조성물은 활성 화합물을 본 기술분야에서 잘 알려진 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합함으로써 제형화될 수 있다. 상기 부형제는 본 명세서에 개시된 화합물을 환자에게 경구 투여하기 위해 정제, 환제, 향제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화되도록 한다.
고체 경구 조성물은 종래의 혼합, 충진 또는 타정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 다음의 방법에 의해 수득될 수 있다: 활성 화합물을 고체 부형제와 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 필요에 따라, 다른 적절한 부형제를 첨가하고, 이어서 혼합물을 과립으로 가공하여 정제 또는 당의정의 코어를 수득한다. 적절한 부형제는 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 활주제, 감미제 또는 향미제를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 적절한 단위 투여 형태의 멸균 용액, 현탁액 또는 동결건조된 제품과 같은 약학 조성물이 비경구 투여에 적합할 수 있다.
본 명세서에서 기재한 일반식 I 화합물의 모든 투여 방법에 있어서, 일일 투여 용량은 0.01-200 mg/kg 체중이다.
본 명세서에 개시된 화합물은 아래에 열거된 구체적인 실시예, 상기 구체적인 실시예와 다른 화학적 합성 공정을 조합함으로써 형성된 실시예, 및 본 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 동등한 대안법을 포함하는 본 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 다양한 합성 공정을 통해 제조될 수 있다. 바람직한 실시예는 본 명세서에 개시된 예시들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 개시된 실시예의 화학 반응은 본 발명 및 본 발명에서 요구되는 시약 및 물질의 화학적 변화에 적합해야 하는 적절한 용매 중에서 수행된다. 본 명세서에 개시된 화합물을 수득하기 위하여, 본 기술분야의 통상의 기술자는 때때로 기존의 실시예에 기초하여 합성 단계 또는 반응 공정을 변형 또는 선택할 필요가 있다.
본 기술분야에서 합성 경로를 계획하는데 있어서 중요한 고려사항은 반응성 작용기(예를 들어, 본 발명에서의 아미노기)에 대한 적합한 보호기를 선택하는 것이다. 예를 들면, 참고문헌으로는 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed). Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc.를 참조할 수 있다. 본 명세서에서 인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
몇몇 실시예에서, 본 명세서에 개시된 화학식 (I)의 화합물은 다음의 반응식을 통해 본 기술분야의 표준 방법을 이용해 유기 합성 분야의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다:
중간체 제조:
Figure pct00065
화학식 (I)의 화합물의 제조:
<경로 1>
Figure pct00066
<경로 2>
Figure pct00067
<경로 3>
Figure pct00068
<경로 4>
Figure pct00069
본 명세서에서 사용된 용매는 상업적으로 구할 수 있다.
다음의 약어가 본 명세서에서 사용된다: HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트를 나타내고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고; DMSO는 디메틸 설폭사이드를 나타내고; Boc는 t-부톡시카보닐, 아민 보호기를 나타내고; DIPE는 디이소프로필에틸아민을 나타내고; Me는 메틸을 나타내고; SEM은 Me3SiCH2CH2OCH2를 나타내고; LHMDS는 리튬 비스(트리메틸실일)아미드를 나타내고; prep-TLC는 제조용 박막 크로마토그래피를 나타내고; T3P는 1-n-프로필포스포닉 무수물을 나타내고; Tris-HCl은 Tris(하이드록시메틸)아미노메탄-하이드로클로로산을 나타내고; AMP는 아데닐산을 나타내고; GMP는 구아닐산을 나타내고; TNF-산은 종양 괴사 인자 α를 나타내고; EDTA는 에틸렌디아민 테트라아세트산을 나타내고; THP는 테트라하이드로피라닐을 나타내고; OTs는 p-톨루엔설포닐을 나타내고; NMP는 N-메틸피롤리돈을 나타내고; THF는 테트라하이드로퓨란을 나타내고; MeCN은 아세토니트릴을 나타내고; PyBop은 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포니움 헥사플루오로포스페이트를 나타내고; Et는 에틸을 나타낸다.
본 명세서에 개시된 화합물은 PDE3 및 PDE4에 대한 우수한 이중 억제 효과를 갖고, 인간 말초 혈액 단핵구 세포(human peripheral blood mononuclear cells; hPBMC)에서 TNF-α에 대한 상당한 억제 효과를 갖으며, 지질다당류(lipopolysaccharide; LPS)에 의해 유도된 급성 폐 손상 랫트 모델에서 뛰어난 항-염증 작용을 나타낸다. 상기 화합물은 경구 투여시에는 생체 내에서(in vivo) 높은 혈장 제거, 혈장에서의 낮은 전신 노출를 나타내고, 국소 경로 투여시에는 낮은 경구 생체이용율 및 우수한 안전성을 나타낸다. 상기 억제 효과는 인간 간 미세소체성(microsomal) 사이토크롬 P450의 5종 이소자임(CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A4)에서 낮게 나타나고, 약물-약물 상호작용의 위험을 피할 수 있다. 그리고, 상기 화합물은 BALF에서 전체 백혈구 세포를 감소시키고, 우수한 항-염증 효과를 가지며, 저용량에서도 효과를 나타내고, 기도 저항 지수 Penh을 감소시킨다.
도 1은 기관지 폐포 세척액(bronchoalveolar lavage fluid; BALF) 내 전체 백혈구 세포의 수를 나타낸다.
도 2는 메타콜린-(methacholine-; Mch-) 유도된 폐 기능 검출(기도 저항 지수 Penh) 결과를 나타낸다.
본 발명은 예시를 통해 아래에서 상세히 설명된다. 다만, 이는 본 발명의 범위를 결코 불리하게 제한하는 것은 아니다. 비록, 본 발명이 본 명세서에서 상세히 기재되었고, 특정한 예시들이 개시되었지만, 이는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고, 특정한 실시예에 대해 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음은 본 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
실시예 1: 화합물 BB-1의 합성
Figure pct00070
단계 1: 화합물 BB-1-2의 합성
화합물 BB-1-1 (21.10 g) 및 에틸 시아노아세테이트 (11.00 g, 10.38 mL)의 혼합물을 질소 대기하에서 100℃로 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 상기 혼합물은 70℃로 식혔고, 에탄올 (30 mL)은 천천히 적가하여 첨가하였고, 다량의 고체를 침전시켰다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 감압하에서 건조시켜, 산물 BB-1-2을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ = 8.26 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (br s, 1H), 6.71 (d, 8.0 Hz, 1H),4.00 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 263.1[M+H]+.
단계 2: 화합물 BB-1-3의 합성
포스포러스 옥시클로라이드 (379.50 g, 230.00 mL)는 질소 대기하에서 85℃로 가열하였고, 화합물 BB-1-2 (26.00 g)를 일부 첨가하였다. 반응 혼합물은 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 대부분의 포스포러스 옥시클로라이드는 감압 증류를 통해 제거하였다. 상기 잔여물에 디클로로메탄 (200 mL)을 첨가하였고, 상기 혼합물은 물 (100 mL × 2)로 씻어냈다. 유기상은 소듐 설페이트 무수물로 건조시켰고, 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 산물은 에틸 아세테이트 (20 mL)로 슬러리화하여 정제하였고, 화합물 BB-1-3을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD)δ = 7.16 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.35 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 245.1[M+H]+.
단계 3: 화합물 BB-1-4의 합성
화합물 BB-1-3 (1.00 g)을 98% 농축된 황산 (12.88 g, 128.69 mmol, 7.00 mL)에 0℃에서 일부 첨가하였다. 반응 혼합물은 27℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물은 차가운 물 (15 mL)에 첨가하였고, 이후 수상 소듐 하이드록사이드 용액 (4 mol/L, 32 mL)을 적가하면서 첨가하여, pH를 중성으로 맞추었고, 그 다음 에틸 아세테이트 (100 mL × 3)로 추출하였다. 그 후, 유기상은 혼합하였고, 소듐 설페이트 무수물로 건조시켰고, 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압 하에서 농축시켜, 화합물 BB-1-4를 수득하였다.
MS-ESI m/z: 263.1[M+H]+.
단계 4: 화합물 BB-1-5의 합성
소듐 (2.42 g)을 에탄올 (80 mL)에 0℃에서 일부 첨가하였다. 상기 혼합물을 28℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 화합물 BB-1-4 (6.90 g)을 상기 용액에 일부 첨가하였고, 상기 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후, 디에틸 카보네이트 (9.32 g, 9.51 mL)를 일부 첨가하였고, 상기 혼합물은 80℃에서 5시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 상기 혼합물은 상온으로 식혔고, 얼음물 (30 mL)을 천천히 첨가한 후, 희석된 염산 (2 mol/L, 53 mL)을 첨가하여, pH를 중성으로 맞추었다. 다량의 고체를 침전시켰다. 상기 혼합물을 여과시켰고, 생성된 여과 케이크를 에탄올 (10 mL)로 슬러리화하여 정제하였고, 화합물 BB-1-5를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ = 11.22 (br s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.90 (br s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.89 (br s, 2H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 289.1[M+H]+.
단계 5: 화합물 BB-1-6의 합성
화합물 BB-1-5 (5.00 g)를 포스포러스 옥시클로라이드 (30 mL)에 상온에서 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 질소 대기하에서 100℃로 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 대부분의 용매는 감압 증류를 통해 제거하였다. 물 (100 mL)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (150 mL × 2)으로 추출하였다. 그 후, 유기상은 혼합하였고, 소듐 설페이트 무수물로 건조시켰고, 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압 하에서 농축시켜, 화합물 BB-1-6를 수득하였다.
MS-ESI m/z: 306.9[M+H]+.
단계 6: 화합물 BB-1의 합성
화합물 BB-1-6 (925.67 mg)을 이소프로판올 (8 mL)에 상온에서 용해시켰고, 이후 2,4,6-트리메틸아닐린 (2.10 g)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 질소 대기 하에서 90℃로 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 상기 혼합물을 상온으로 식혔고, 감압 하에서 농축시켰으며, 생성된 잔여물은 에탄올 (6 mL)로 슬러리화하여 정제하였고, 화합물 BB-1을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ = 8.85 (br s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.10 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 406.2[M+H]+.
실시예 2: 화합물 BB-2의 합성
Figure pct00071
단계 1: 화합물 BB-2-2의 합성
화합물 BB-2-1 (8 g) 및 우레아 (9.18 g)을 물 (80 mL)에 상온에서 용해시켰고, 이후 농축된 염산 (12 mol/L, 9.56 mL)을 적가하여 첨가하였으며, 상기 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 상온으로 식혔고, 여과하였다. 그 후, 여과 케이크를 물 (50 mL × 2)로 씻어냈고, 진공 건조하여 BB-2-2를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ = 6.84 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (br s, 1H), 6.69 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.02 (br t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.43 (br s, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.95 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 3H). MS-ESI m/z: 253.2[M+H]+.
단계 2: 화합물 BB-2-3의 합성
소듐 (6.38 g)을 에탄올 무수물 (150 mL)에 질소 대기 하에서 일부 첨가하였고, 소듐이 완전히 용해될 때까지 상기 혼합물을 교반하여, 새로 제조된 소듐 에톡사이드 용액을 수득하였다. 화합물 BB-2-2 (7 g) 및 디에틸 말로네이트 (11.11 g)를 첨가하였고, 상기 혼합물을 16시간 동안 환류하여 교반하였다. 상기 반응 용액을 상온으로 식혔고, 감압 하에서 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 물을 첨가하여 잔여물을 용해시킨 후, 2 mol/L 염산을 얼음 수조에서 적가하면서 첨가하여, pH 5로 맞추었다. 상기 혼합물을 규조토로 여과하였고, 상기 여과물을 에틸 아세테이트 (150 mL × 2)로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 포화 브린 (150 mL)으로 씻어냈으며, 소듐 설페이트 무수물로 건조시켰고, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성된 잔여물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출제: 페트로리움 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1-1/1; 디클로로메탄/메탄올 = 50/1-20/1), 화합물 BB-2-3를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ = 6.90 - 6.82 (m, 2H), 6.78 - 6.72 (m, 1H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS-ESI m/ z:321.2[M+H]+.
단계 3: 화합물 BB-2-4의 합성
화합물 BB-2-3 (2.4 g)을 포스포러스 옥시클로라이드 (26.40 g)에 질소 대기하에서 첨가하였고, 상기 혼합물을 80℃로 가열하여, 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 상온으로 식혔고, 감압하여 농축시켜, 포스포러스 옥시클로라이드를 제거하고, 화합물 BB-2-4를 수득하였는데, 이는 즉시 다음 단계에 사용되었다.
MS-ESI m/z: 321.1[M+H]+.
단계 4: 화합물 BB-2의 합성
THF (24 mL)에 녹인 화합물 BB-2-4 (2.4 g)의 용액을, THF (10 mL)에 녹인 2,4,6-트리메틸아닐린 (2.02 g) 용액에 20℃에서 적가하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한 후, 50℃로 가열하여, 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 대부분의 용매를 제거하였다. 상기 잔여물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해하였고, 상기 혼합물을 물 (50 mL) 및 포화 브린 (50 mL)으로 연속적으로 씻어냈고, 소듐 설페이트 무수물로 건조시켰고, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 농축물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출제: 디클로로메탄/메탄올 = 100/1-20/1), 화합물 BB-2를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ = 7.26 (s, 1H), 7.11 (br s, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 2H), 4.03 - 4.01 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.84 - 2.82 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.49 -1.42 (m, 3H). MS-ESI m/z: 420.3[M+H]+.
실시예 3: 화합물 BB-3의 합성
Figure pct00072
단계 1: 화합물 BB-3-2의 합성
화합물 BB-3-1 (2 g)을 1,2-디클로로에탄 (20 mL)에 상온에서 용해시켰고, 이후 트리메틸실일 이소시아네이트 (3.82 g)를 적가하여 첨가하였고, 상기 혼합물을 90℃로 가열하였고, 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 상온으로 식혔고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성된 잔여물은 메틸 t-부틸 에테르 (10 mL)로 슬러리화하여, 화합물 BB-3-2를 수득하였다.
MS-ESI m/z: 255.1[M+H]+.
단계 2: 화합물 BB-3-3의 합성
소듐 (1.13 g)을 에탄올 무수물 (85 mL)에 질소 대기하에서 일부 첨가하였고, 소듐이 완전히 용해될 때까지 상기 혼합물을 교반하여, 새로 제조된 소듐 에톡사이드 용액을 수득하였다. 화합물 BB-3-2 (2.5 g) 및 디에틸 말로네이트 (3.94 g)를 첨가하였고, 상기 혼합물을 12시간 동안 환류하여 교반하였다. 상기 반응 용액을 상온으로 식혔고, 농축하여 에탄올을 제거하였다. 물을 첨가하여 상기 잔여물을 용해시킨 후, 2 mol/L 염산을 얼음 수조에서 적가하면서 첨가하여, pH 5로 맞추었다. 상기 혼합물을 규조토로 여과하였고, 상기 여과물을 에틸 아세테이트 (150 mL × 2)로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 포화 브린 (150 mL)으로 씻어냈으며, 소듐 설페이트 무수물로 건조시켰고, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하에서 농축시켜, 화합물 BB-3-3을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ = 6.83 (dd,J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.2 Hz,1H), 6.44 (dd,J= 8.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 4.11 - 4.09 (m, 2H), 4.04- 4.00 (m, 2H), 3.76 (s, 3H),3.35 (s, 2H), 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 323.1[M+H]+.
단계 3: 화합물 BB-3-4의 합성
화합물 BB-3-3 (1.3 g)을 포스포러스 옥시클로라이드 (12.37 g)에 질소 대기하에서 첨가시켰고, 상기 혼합물을 80℃로 가열하였고, 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 상온으로 식혔고, 감압하에서 농축시켜, 포스포러스 옥시클로라이드를 제거하고, 화합물 BB-3-4를 수득하였는데, 이는 즉시 다음 단계에 사용되었다.
MS-ESI m/z: 323.1[M+H]+.
단계 4: 화합물 BB-3의 합성
THF (20 mL)에 녹인 화합물 BB-3-4 (1.2 g) 용액을 2,4,6-트리메틸아닐린 (1.01 g)에 적가하여 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물은 25℃에서 12시간 동안 교반한 후, 40℃로 가열하였고, 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 상기 잔여물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해시켰고, 상기 혼합물을 물 (50 mL) 및 포화 브린 (50 mL)으로 연속적으로 씻어냈고, 소듐 설페이트 무수물로 건조시켰고, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 농축물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출제: 디클로로메탄/메탄올 = 200/1-30/1), 화합물 BB-3을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.89 (s, 1 H), 7.11 (s, 1H), 6.92 (br s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (br s, 6H), 1.38 -1.32 (m, 3H). MS-ESI m/z: 422.2[M+H]+.
실시예 4: 화합물 BB-4의 합성
Figure pct00073
단계 1: 화합물 BB-4-1의 합성
화합물 BB-1 (1.00 g)을 2-부타논 (35 mL)에 상온에서 용해시켰고, 2-(2-브로모에틸)이소인돌린-1,3-디원 (3.76 g), 포타슘 카보네이트 (3.07 g) 및 소듐 이오다이드 (2.22 g)를 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 대기하에서 85℃로 72시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 혼합물을 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였고, 이후 물 (30 mL)을 첨가하였고, 상기 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트 (25 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 소듐 설페이트 무수물로 건조시킨 후, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성된 잔여물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출제: 페트로리움 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1-3/1), 화합물 BB-4-1을 수득하였다.
MS-ESI m/z: 579.3[M+H]+.
단계 2: 화합물 BB-4의 합성
화합물 BB-4-1 (500.00 mg)를 트리클로로메탄 (3 mL) 및 에탄올 (3 mL)에 상온에서 용해시켰고, 하이드라진 하이드레이트 (152.67 mg, 85% 순도)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기하에서 28℃로 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 혼합물을 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거한 후, 물 (15 mL)을 첨가하였고, 상기 생성된 혼합물은 디클로로메탄 (15 mL × 3)으로 추출하였다. 이후, 유기상을 혼합하였고, 소듐 설페이트 무수물로 건조시킨 후, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하에서 농축시켜, 화합물 BB-4를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ= 6.95 (s, 1H), 6.85 (br s, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.90 - 2.86 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.95 (br s, 6H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 449.2[M+H]+.
다음 표에 기재된 실시예들은 실시예 4의 합성 방법을 참조하여 합성되었다.
Figure pct00074
실시예 7: 화합물 BB-7의 합성
Figure pct00075
단계 1: 화합물 BB-7의 합성
화합물 BB-1 (1.0 g)을 2-부타논 (50 mL)에 상온에서 용해시켰고, 이후 메틸 3-브로모프로피오네이트 (2.47 g), 소듐 이오다이드 (2.22 g) 및 포타슘 포스페이트 (4.71 g)를 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 용액은 95℃로 가열하였고, 40시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응 용액은 상온으로 식혔고, 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)을 첨가하였고, 상기 혼합물은 액체 분리에 적용하였다. 유기상을 포화 브린 (50 mL)으로 씻어냈고, 소듐 설페이트 무수물로 건조시킨 후, 여과하였고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성된 잔여물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출제: 페트로리움 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1-2/1), 화합물 BB-7을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ = 6.85 (br s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 4.03 - 4.00 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 492.1[M+H]+.
실시예 8: 화합물 WX001의 합성
Figure pct00076
단계 1: 화합물 WX001의 합성
화합물 BB-1 (100.00 mg)을 DMF (2 mL)에 상온에서 용해시켰고, 4-메틸벤젠설폰산-2-(2-옥사졸리디논-3-일)에틸 에스테르 (422.19 mg), 포타슘 카보네이트 (306.76 mg) 및 소듐 이오다이드 (221.79 mg)를 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 대기하에서 80℃로 72시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 반응 혼합물을 여과하였고, 상기 여과물을 농축시켰고, 물 (6 mL)로 희석하였으며, 에틸 아세테이트 (6 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 소듐 설페이트 무수물로 건조시킨 후, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하에서 농축시켰고, 상기 생성된 잔여물을 고성능 액체 크로마토그래피 (high performance liquid chromatography; HPLC)로 정제하여, 화합물 WX001을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ = 6.93 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.27 (br s, 2H), 4.15 - 4.01 (m, 6H), 3.91 (br s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.52 (br s, 2H), 2.84 (br s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.15 (br s, 6H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 519.0[M+H]+.
실시예 9: 화합물 WX002의 합성
Figure pct00077
단계 1: 화합물 WX002-1의 합성
화합물 BB-1 (4.5 g)을 2-부타논 (120 mL)에 상온에서 용해시켰고, 3-브로모프로피오니트릴 (8.92 g), 포타슘 카보네이트 (13.8 g) 및 포타슘 이오다이드 (11.05 g)을 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 대기하에서 85℃로 60시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 반응 혼합물을 여과하였고, 상기 여과물을 농축시켰다. 이후, 물 (100 mL)을 첨가하였고, 상기 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 소듐 설페이트 무수물로 건조시킨 후, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출제: 페트로리움 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1-1/1), 화합물 WX002-1을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ = 6.79 (br s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.24 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.98 (br s, 6H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 459.5[M+H]+.
단계 2: 화합물 WX002의 합성
화합물 WX002-1 (160.00 mg)을 톨루엔 (4 mL)에 상온에서 용해시켰고, 트리메틸실일메틸 아지드 (120.60 mg) 및 디부틸틴 옥시드 (300.00 mg)를 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 대기하에서 110℃로 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 혼합물을 25℃로 식혔고, 농축시켰다. 이후, 물 (5 mL)을 첨가하였고, 상기 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 소듐 설페이트 무수물로 건조시켰고, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하에서 농축시켰으며, 상기 생성된 잔여물은 HPLC로 정제하여, 화합물 WX002를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD)δ = 7.18 (br s, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.83 (br s, 1H), 5.70 (br s, 1H), 4.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (br s, 6H), 1.45 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 502.1[M+H]+.
실시예 10: 화합물 WX003의 합성
Figure pct00078
단계 1: 화합물 WX001-2의 합성
화합물 BB-4 (500.00 mg) 및 WX003-1 (413.91 mg)을 t-부탄올 (20 mL)에 상온에서 용해시켰고, 상기 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (81.66 mg), 2-디-t-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2,4,6-트리이소프로필-1,1-비페닐 (85.74 mg) 및 포타슘 포스페이트 무수물 (378.58 mg)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 대기하에서 110℃로 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 반응 혼합물을 상온으로 식혔고, 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 상기 혼합물을 액체 분리에 적용하여, 유기상을 얻었는데, 이는 포화 브린 (20 mL)으로 씻어냈고, 소듐 설페이트 무수물로 건조시켰고, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성된 잔여물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출제: 디클로로메탄/메탄올 = 50/1-10/1), 화합물 WX003-2를 수득하였다.
MS-ESI m/z: 600.3[M+H]+.
단계 2: 화합물 WX003의 합성
화합물 WX003-2 (0.22 g) 및 염산-에틸 아세테이트 용액 (3 mL, 4 mol/L)을 에틸 아세테이트 (20 mL)에 상온에서 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 질소 대기하에서 25℃로 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물은 감압 하에서 농축시켰고, 상기 생성된 잔여물은 HPLC로 정제하여, 화합물 WX003을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD -d4)δ= 8.26 (br s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.21 - 4.16 (m, 4H), 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.45 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 516.2[M+H]+.
다음 표에 기재된 실시예들은 실시예 10의 합성 방법을 참조하여 합성되었다.
Figure pct00079
실시예 12: 화합물 WX005의 합성
Figure pct00080
단계 1: 화합물 WX005-2의 합성
화합물 BB-1 (3.22 g)은 DMF (30 mL)에 상온에서 용해시켰고, WX005-1 (9.00 g), 포타슘 카보네이트 (9.88 g) 및 소듐 이오다이드 (7.14 g)를 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 대기하에서 83℃로 72시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 혼합물을 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거한 후, 물 (70 mL)을 첨가하였고, 상기 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트 (70 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 소듐 설페이트 무수물로 건조시킨 후, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성된 잔여물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출제: 페트로리움 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1-3/2), 화합물 WX005-2를 수득하였다.
MS-ESI m/z: 494.3[M+H]+.
단계 2: 화합물 WX005-3의 합성
화합물 WX005-2 (0.42 g) 및 농축된 염산 (1 mL, 12 mol/L)을 1,4-디옥산 (3 mL)에 상온에서 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 질소 대기하에서 25℃로 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 포화 수상 소듐 카보네이트 용액 (3 mL)을 첨가하여, pH 7-8로 맞춘 다음, 물 (3 mL)을 첨가하였고, 에틸 아세테이트 (5 mL × 3)로 추출하였다. 이후 유기상을 혼합하였고, 소듐 설페이트 무수물로 건조시킨 후, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하에서 농축시켜, 화합물 WX005-3을 수득하였는데, 이는 즉시 다음 단계에 사용되었다.
MS-ESI m/z: 448.0[M+H]+.
단계 3: 화합물 WX005의 합성
화합물 WX005-3 (100.00 mg) 및 2-아미노-1,3,4-티아디아졸 (45.19 mg)을 에탄올 (2 mL)에 상온에서 용해시켰다. 질소 대기하에서 78℃로 12시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 상온으로 식혔다. NaBH4 (67.62 mg) 및 메탄올 (0.5 mL)을 첨가하였고, 상기 생성된 혼합물은 78℃로 가열하였고, 추가적으로 12시간 동안 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하여 반응을 중단시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성된 잔여물은 HPLC로 정제하여, 화합물 WX005를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ= 8.26 (s, 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 2H), 4.08 - 3.94 (m, 4H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 533.0[M+H]+.
다음 표에 기재된 실시예들은 실시예 12의 합성 방법을 참조하여 합성되었다.
Figure pct00081
실시예 17: 화합물 WX010의 합성
Figure pct00082
단계 1: 화합물 WX010-1의 합성
화합물 BB-1 (5.00 g)을 2-부타논 (100 mL)에 상온에서 용해시켰고, 2-(3-브로모프로필)이소인돌린-1,3-디원 (13.22 g), 포타슘 카보네이트 (10.23 g) 및 소듐 이오다이드 (7.39 g)를 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 대기하에서 80℃로 30시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 혼합물을 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거한 후, 물 (50 mL)을 첨가하였고, 상기 생성된 혼합물은 디클로로메탄 (50 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 소듐 설페이트 무수물로 건조시킨 후, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성된 잔여물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출제: 페트로리움 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1-1/1), 화합물 WX010-1을 수득하였다.
MS-ESI m/z: 593.2[M+H]+.
단계 2: 화합물 WX010-2의 합성
화합물 WX010-1 (1.30 g)을 트리클로로메탄 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL)에 상온에서 용해시켰고, 하이드라진 하이드레이트 (5.15 g, 85% 순도)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기하에서 70℃로 10시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 혼합물을 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거한 후, 물 (30 mL)을 첨가하였고, 상기 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트 (15 mL × 2)으로 추출하였다. 이후, 유기상을 혼합하였고, 소듐 설페이트 무수물로 건조시킨 후, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하에서 농축시켜, 화합물 WX010-2을 수득하였다.
MS-ESI m/z: 463.2[M+H]+.
단계 3: 화합물 WX010-4의 합성
화합물 WX010-2 (900.00 mg) 및 WX003-1 (903.06 mg)을 t-부탄올 (5 mL)에 상온에서 용해시켰고, 상기 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (356.32 mg), 2-디-t-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2,4,6-트리이소프로필-1,1-비페닐 (187.07 mg) 및 포타슘 포스페이트 무수물 (825.98 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기하에서 100℃로 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 반응 혼합물을 상온으로 식혔고, 여과하였다. 상기 여과물을 감압 하에서 농축시켰고, 상기 생성된 잔여물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출제: 페트로리움 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1-1/1), 화합물 WX010-4를 수득하였다.
MS-ESI m/z: 614.1[M+H]+.
단계 4: 화합물 WX010의 합성
화합물 WX010-4 (1.00 g) 및 염산-에틸 아세테이트 용액 (5 mL, 4 mol/L)을 에틸 아세테이트 (5 mL)에 상온에서 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 질소 대기하에서 25℃로 10시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물은 감압 하에서 농축시켰고, 상기 생성된 잔여물은 HPLC로 정제하여, 화합물 WX010을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD)δ = 8.27 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.25-4.13 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.32-2.16 (m, 8H), 1.45 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 530.1[M+H]+.
실시예 18: 화합물 WX015의 합성
Figure pct00083
단계 1: 화합물 WX015의 합성
화합물 BB-4 (50.0 mg) 및 4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복시산 (12.6 mg)을 DMF (2 mL)에 상온에서 용해시킨 후, HATU (50.86 mg) 및 DIPEA (28.81 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃로 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 혼합물은 감압 하에서 농축시켰고, 상기 생성된 잔여물은 HPLC로 정제하여, 화합물 WX015를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ =8.39 (br s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.54 - 4.51 (m, 2H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.98 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.90 (t, J =5.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 544.5[M+H]+.
다음 표에 기재된 실시예들은 실시예 18의 합성 방법을 참조하여 합성되었다.
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
실시예 57: 화합물 WX054의 합성
Figure pct00088
단계 1: 화합물 WX054-2의 합성
화합물 WX054-1 (174.4 mg)을 THF (4 mL)에 상온에서 용해시킨 후, 상기 혼합물을 0℃로 식힌 다음, LHMDS (1 mol/L, 1.02 mL)를 적가하여 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 0℃에서 유지하였고, 0.5시간 동안 교반시킨 후, THF (2 mL)에 녹인 화합물 BB-7 (200 mg)을 적가하여 첨가하였다. 이후, 상기 첨가 후, 상기 혼합물을 30℃로 자연적으로 따뜻하게 하였고, 추가적으로 2시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)로 반응을 중단시켰고, 에틸 아세테이트 (10 mL × 3)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 물 (10 mL) 및 포화 브린 (10 mL)으로 연속적으로 씻어냈고, 소듐 설페이트 무수물로 건조하였고, 여과하였으며, 감압 하에서 농축시켰고, 상기 생성된 잔여물은 HPLC로 정제하여, 화합물 WX054-2를 수득하였다.
MS-ESI m/z: 674.6[M+H]+.
단계 2: 화합물 WX054의 합성
화합물 WX054-2 (20 mg)를 디클로로메탄 (5 mL)에 질소 대기하에서 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산 (1.54 g)을 첨가하였고, 상기 혼합물을 25℃로 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 혼합물은 감압 하에서 농축시켜, 대부분의 용매를 제거하였고, 상기 생성된 잔여물은 HPLC로 정제하여, 화합물 WX054를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ =8.75 (br s, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 544.3[M+H]+.
다음 표에 기재된 실시예들은 실시예 57의 합성 방법을 참조하여 합성되었다.
Figure pct00089
실시예 61: 화합물 WX058의 합성
Figure pct00090
단계 1: 화합물 WX058-1의 합성
화합물 BB-1 (5.00 g)을 2-부타논 (20 mL)에 상온에서 용해시킨 후, 에틸 2-브로모아세테이트 (4.12 g), 소듐 이오다이드 (0.37 g) 및 포타슘 카보네이트 (3.41 g)를 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 용액은 80℃로 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액은 상온으로 식혔고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하였고, 여과하였다. 상기 여과물을 감압 하에서 농축시켰고, 상기 생성된 잔여물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출제: 페트로리움 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1-10/1), 화합물 WX058-1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ= 6.77 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.93 (br s, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 - 3.96 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 2.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.93 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 화합물 WX058-2의 합성
화합물 WX058-1 (0.30 g)을 에탄올 (10 mL), 물 (4 mL) 및 테트라하이드로퓨란 (6 mL)에 상온에서 용해시킨 후, 리튬 하이드록시드 모노하이드레이트 (0.10 g)를 첨가하였다. 상기 반응 용액은 25℃로 8시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응 용액을 감압 하에서 농축시킨 다음, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 4 mol/L HCl로 수상을 pH = 3-4로 맞추었고, 고체는 침전시켰다. 상기 혼합물을 여과하였고, 건조시켜, 화합물 WX058-2를 수득하였다.
MS-ESI m/z: 464.2[M+H]+.
단계 3: 화합물 WX058-3의 합성
화합물 58-1A (2.50 g)을 에틸 아세테이트 (20 mL)에 상온에서 용해시킨 다음, (Boc)2O (9.19 g), 빙초산 (8 mL) 및 Pd/C (0.25 g, 10% 순도)를 연속적으로 첨가하였고, 상기 반응 용액을 25 psi 수소 대기하에서 30℃로 12시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응 용액은 여과하였고, 상기 여과물을 감압 하에서 농축시켰고, 상기 생성된 잔여물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출제: 페트로리움 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1-2/1), 화합물 58-2A를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ= 8.20 (s, 1H), 5.42 - 5.39 (m, 1H), 5.24 (br s, 1H), 4.44 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.08 - 4.06 (m, 1H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 4H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
화합물 58-2A (0.60 g) 및 염산-에틸 아세테이트 용액 (1 mL, 4 mol/L)을 에틸 아세테이트 (2 mL)에 상온에서 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 질소 대기하에서 30℃로 30분 동안 교반하였다. 상기 고체는 침전시켰다. 상기 혼합물은 여과하였고, 상기 필터 케이크는 에틸 아세테이트 (2 mL)로 씻어냈고, 건조시켜, 화합물 WX058-3을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ= 9.06 (s, 1H), 4.39 (s, 2H).
단계 4: 화합물 WX058의 합성
화합물 WX058-2 (0.15 g) 및 WX058-3 (0.43 g)을 DMF (2 mL)에 상온에서 용해시킨 다음, 트리에틸아민 (0.1 mL) 및 HATU (0.18 g)를 연속적으로 첨가하였고, 상기 반응 용액은 30℃로 10시간 동안 교반한 후, 물 (20 mL)에 부었고, 에틸 아세테이트 (20 mL × 2)로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 소듐 설페이트 무수물로 건조시킨 후, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하에서 농축시켰고, 상기 생성된 잔여물은 HPLC로 정제하여, 화합물 WX058을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ = 8.64 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.28 - 4.11 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (br s, 6H), 1.53 - 1.39 (m, 3H). MS-ESI m/z: 544.1[M+H]+.
실시예 62: 화합물 WX059의 합성
Figure pct00091
단계 1: 화합물 WX059의 합성
화합물 BB-4 (30 mg) 및 1H-1,2,3-트리아졸-5-설포닐 클로라이드 (22.42 mg)를 DMF (1 mL)에 상온에서 용해시킨 다음, 트리에틸아민 (13.54 mg)을 첨가하였고, 상기 혼합물을 20℃에서 교반하였다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 혼합물을 포화 브린 (30 mL)에 부었고, 에틸 아세테이트 (15 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 물 (50 mL) 및 포화 브린 (50 mL)으로 연속적으로 한 번에 씻어냈고, 소듐 설페이트 무수물로 건조시켰고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 상기 여과물을 감압 하에서 농축시켰고, 상기 생성된 잔여물은 HPLC로 정제하여, 화합물 WX059를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ = 8.29 (br s, 1H), 7.14 (br s, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.51 (br s, 2H), 4.24 - 4.10 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (br s, 2H), 3.06 (br s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 580.0[M+H]+.
다음 표에 기재된 실시예들은 실시예 62의 합성 방법을 참조하여 합성되었다.
Figure pct00092
실시예 64: 화합물 WX064의 합성
Figure pct00093
단계 1: 화합물 WX064-2의 합성
화합물 WX064-1 (20 g)을 DMF (300 mL)에 상온에서 용해시킨 후, 소듐 하이드라이드 (4.30 g, 60% 순도)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였고, 1,2-디브로모에탄 (100.97 g)을 신속히 첨가한 후, 상기 혼합물을 60℃로 가열하였고, 11.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 상온으로 식혔고, 상기 반응은 포화 브린 (600 mL)으로 중단시켰고, 에틸 아세테이트 (200 mL × 3)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 물 (600 mL) 및 포화 브린 (600 mL)으로 연속적으로 씻어냈고, 소듐 설페이트 무수물로 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성된 잔여물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출제: 페트로리움 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1-50/1), 화합물 WX064-2를 수득하였다.
MS-ESI m/z: 231.8[M-100+2+H]+.
단계 2: 화합물 WX064-3의 합성
화합물 WX064-2 (3.66 g) 및 화합물 BB-1 (1.5 g)를 DMF (20 mL)에 질소 대기하에서 용해시킨 후, 포타슘 포스페이트 무수물 (4.71 g) 및 소듐 이오다이드 (3.33 g)를 첨가하였다. 이후, 상기 반응을 100℃로 가열하였고, 48시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 상온으로 식혔고, 상기 반응은 포화 브린 (100 mL)으로 중단시킨 후, 에틸 아세테이트 (40 mL × 3)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 물 (200 mL × 2)로 씻어냈고, 소듐 설페이트 무수물로 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성된 잔여물을 에틸 아세테이트 (25 mL)에서 5분 동안 교반하였고, 상기 불용해물은 여과를 통해 제거하였고, 상기 여과물은 prep-TLC로 정제하여(용출제: 디클로로메탄/메탄올 = 10/1), 화합물 WX064-3을 수득하였다.
MS-ESI m/z: 655.6[M+H]+.
단계 3: 화합물 WX064-4의 합성
화합물 WX064-3 (700 mg)을 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (4M, 7.67 mL)에 상온에서 용해시켰고, 상기 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 반응은 포화 소듐 비카보네이트 용액 (50 mL)으로 중단시켰고, 상기 반응 용액은 디클로로메탄 (10 mL × 4)으로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 포화 브린 (40 mL)으로 씻어냈고, 소듐 설페이트 무수물로 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 농축시켜, 화합물 WX064-4를 수득하였는데, 이는 즉시 다음 단계에 사용되었다.
MS-ESI m/z: 555.1[M+H]+.
단계 4: 화합물 WX064-5의 합성
화합물 WX064-4 (410 mg)를 메탄올 (10 mL)에 질소 대기하에서 용해시킨 후, 탄소 상에 습한 팔라듐 (200 mg, 10% 순도)을 첨가하였다. 이후, 상기 혼합물을 수소 풍선 (15 psi) 대기 하에서 상온으로 8시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 여과시켜(규조토 보조 여과), 촉매를 제거하였고, 상기 여과물은 감압 하에서 농축시켜 미정제 산물을 수득하였다. 상기 미정제 산물을 페트로리움 에테르 (15 mL) 및 에틸 아세테이트 (0.5 mL)의 혼합 용매에서 30분 동안 교반하였고, 상기 혼합물을 여과하여, 화합물 WX064-5를 수득하였다.
MS-ESI m/z: 465.3[M+H]+.
단계 5: 화합물 WX064의 합성
화합물 WX064-5 (100 mg), 1,2,3-트리아졸-5-카복시산 (48.68 mg) 및 트리에틸아민 (65.35 mg)을 디클로로메탄 (2 mL)에 상온에서 용해시킨 후, T3P (273.97 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃로 가열하였고, 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 디클로로메탄 (13 mL)으로 희석하였고, 물 (20 mL × 3)로 씻어냈고, 소듐 설페이트 무수물로 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 농축시켰으며, 상기 생성된 잔여물은 HPLC로 정제하여, 화합물 WX064를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ = 8.25 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.24 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.80 (br s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (br s, 6H), 1.49 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 560.3[M+H]+.
실시예 65: 화합물 WX065의 합성
Figure pct00094
단계 1: 화합물 WX065-5의 합성
테트라하이드로퓨란 (50 mL)에 녹인 화합물 65-1A (2.00 g) 및 p-톨루엔설폰산 (1.10 g)에 DHP (2.15 g)를 상온에서 적가하여 첨가한 후, 상기 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고, 상기 농축물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해시켰고, 포화 소듐 비카보네이트 (80 mL) 및 포화 브린 (80 mL)으로 한 번에 연속적으로 씻어냈고, 소듐 설페이트 무수물로 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 농축시켜, 화합물 65-2A를 수득하였다. MS-ESI m/z: 241.2[M+H]+.
DMF (10 mL)에 녹인 화합물 65-2A (0.80 g) 및 포타슘 카보네이트 (2.30 g)를 메틸 이오다이드 (0.95 g)에 0℃에서 적가하여 첨가한 후, 상기 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (10 mL × 2)로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 포화 브린 (20 mL)으로 씻어냈고, 소듐 설페이트 무수물로 건조시켰고, 여과한 후, 감압 하에서 농축시켜, 화합물 65-3A를 수득하였다. MS-ESI m/z: 255.2[M+H]+.
테트라하이드로퓨란 (4 mL)에 녹인 화합물 65-3A (0.80 g)를 물 (8 mL)에 녹인 소듐 하이드록시드 (0.38 g) 용액에 0℃에서 적가하여 첨가한 후, 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액은 2 mol/L 염산으로 얼음 수조에서 pH = 4로 맞춘 후, 에틸 아세테이트 (20 mL × 2)로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 포화 브린 (20 mL)으로 씻어냈고, 소듐 설페이트 무수물로 건조시켰고, 여과한 후, 감압 하에서 농축시켜, 화합물 WX065-5를 수득하였다. MS-ESI m/z: 227.0[M+H]+.
단계 2: 화합물 WX065-6의 합성
화합물 WX064-5 (60.0 mg), WX065-5 (58.44 mg) 및 트리에틸아민 (65.35 mg)을 DMF (1 mL)에 상온에서 용해시킨 후, PyBOP (201.64 mg)를 첨가하였다. 이후 상기 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물은 HPLC로 정제하여, 화합물 WX065-6를 수득하였다. MS-ESI m/z: 673.4[M+H]+.
단계 5: 화합물 WX065의 합성
화합물 WX065-6 (40 mg)을 염화수소-에틸 아세테이트 (4M, 1 mL)에 용해시켰고, 상기 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에서 농축시켰고, 상기 농축물은 HPLC로 정제하여, 화합물 WX065를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ = 7.95 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.69 - 4.66 (m, 2H), 4.45 (br s, 2H), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (br s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 589.1[M+H]+.
다음 표에 기재된 실시예들은 실시예 65의 합성 방법을 참조하여 합성되었다.
Figure pct00095
상기 실시예들의 NMR 및 MS 데이터
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
실험예 1: 시험관 내( In Vitro ) PDE 3A 효소에 대한 화합물의 억제 활성 검출
실험 목적: 형광 분극화에 기초한 AMP/GMP 발현을 측정하기 위해, 즉 항체에 대한 AMP/GMP의 결합을 추적하여 효소 활성을 나타낸다.
시약:
실험 완충 용액: 10 mM Tris-HCl (pH 7.5), 5 mM MgCl2, 0.01% Brij 35, 1 mM 디티오트레이톨(Dithiothreitol; DTT) 및 1% DMSO.
효소: 재조합 인간 PDE3A (Gene accession number: NM_000921; 아미노산 669-end)는 Sf9 곤충 세포 내에서 바큘로바이러스에 의해 N-말단 GST 태그를 사용하여, 분자량 84 kDa로 발현된다.
효소 기질: 1 μM cAMP
검출: Transcreener®AMP2/GMP2 antibody 및 AMP2/GMP2 AlexaFluor633 tracer.
과정:
1. 재조합 인간 PDE3A 효소 및 효소 기질 (1 μM cAMP)을 새로 제조한 실험 완충 용액에 각각 용해시킨다;
2. PDE3A 효소 완충 용액을 반응 웰로 옮긴다;
3. 100% DMSO에 용해시킨 화합물을 PDE3A 효소 완충 용액이 포함된 반응 웰에 음파 기술 (echo 550; millilambda range)에 의해 첨가하였고, 상기 혼합물은 10분 동안 상온에서 반응시켰다;
4. 상기 효소 기질 완충 용액을 상기 반응 웰에 첨가하여, 반응을 개시하였다;
5. 상기 생성된 혼합물을 상온에서 1시간 동안 반응시켰다;
6. 검출 혼합물 (Transcreener®AMP2/GMP2 antibody and AMP2/GMP2 AlexaFluor633 tracer)을 첨가하여, 상기 반응을 중단시켰고, 상기 생성된 혼합물을 천천히 혼합하면서 90분 동안 반응시켰다. 형광 분극화의 측정 범위는 Ex/Em = 620/688이었다.
데이터 분석: 형광 분극화 신호는 AMP/GMP 표준 곡선에 기초하여 nM로 변환시켰고, DMSO 대조군에 대한 상대적인 효소 활성 백분율은 엑셀로 계산하였다. GraphPad Prism은 곡선 적합에 사용되었다 (의료 아이콘 작성). 실험 결과는 표 1에 나타냈다.
실험예 2: 시험관 내( In Vitro ) PDE 4B 효소에 대한 화합물의 억제 활성 검출
실험 목적: 형광 분극화에 기초한 AMP/GMP 발현을 측정하기 위해, 즉 항체에 대한 AMP/GMP의 결합을 추적하여 효소 활성을 나타낸다.
시약:
실험 완충 용액: 10 mM Tris-HCl (pH 7.5), 5 mM MgCl2, 0.01% Brij 35, 1 mM DTT 및 1% DMSO.
효소: 재조합 인간 PDE4B (Gene accession number: NM_002600; amino acid 305-end)는 Sf9 곤충 세포 내에서 바큘로바이러스에 의해 N-말단 GST 태그를 사용하여, 분자량 78 kDa로 발현된다.
효소 기질: 1 μM cAMP
검출: Transcreener®AMP2/GMP2 antibody 및 AMP2/GMP2 AlexaFluor633 tracer.
과정:
1. 재조합 인간 PDE4B 효소 및 효소 기질 (1 μM cAMP)을 새로 제조한 실험 완충 용액에 각각 용해시킨다;
2. PDE4B 효소 완충 용액을 반응 웰로 옮긴다;
3. 100% DMSO에 용해시킨 화합물을 PDE4B 효소 완충 용액이 포함된 반응 웰에 음파 기술 (echo 550; millilambda range)에 의해 첨가하였고, 상기 혼합물은 10분 동안 상온에서 반응시켰다;
4. 상기 효소 기질 완충 용액을 상기 반응 웰에 첨가하여, 반응을 개시하였다;
5. 상기 생성된 혼합물을 상온에서 1시간 동안 반응시켰다;
6. 검출 혼합물 (Transcreener®AMP2/GMP2 antibody and AMP2/GMP2 AlexaFluor633 tracer)을 첨가하여, 상기 반응을 중단시켰고, 상기 생성된 혼합물을 천천히 혼합하면서 90분 동안 반응시켰다. 형광 분극화의 측정 범위는 Ex/Em = 620/688이었다.
데이터 분석: 형광 분극화 신호는 AMP/GMP 표준 곡선에 기초하여 nM로 변환시켰고, DMSO 대조군에 대한 상대적인 효소 활성 백분율은 엑셀로 계산하였다. GraphPad Prism은 곡선 적합에 사용되었다 (의료 아이콘 작성).
실험 결과는 표 1에 나타냈다.
화합물에 대한 시험관 내(in vitro) 스크리닝 시험 결과
Compound PDE3A
IC50(nM)		 PDE4B
IC50(nM)		 Compound PDE3A
IC50(nM)		 PDE4B
IC50(nM)
WX001 0.041 6.5 WX026 0.01 2.5
WX002 <0.02 5 WX036 0.03 0.41
WX003 0.66 2.2 WX037 0.51 1.7
WX004 0.63 0.12 WX047 0.10 0.16
WX005 0.18 5.7 WX048 0.03 0.27
WX010 0.65 9.8 WX049 0.30 0.05
WX015 0.26 0.56 WX050 1.1 0.24
WX016 0.01 0.24 WX052 0.50 0.18
WX017 0.28 0.43 WX053 0.57 1.9
WX018 0.28 0.05 WX054 0.03 2.7
WX019 0.53 0.48 WX055 0.04 2.1
WX020 0.65 0.47 WX056 0.14 9.1
WX021 0.25 1.1 WX057 0.31 5.4
WX024 0.04 0.04 WX064 0.01 1.4
WX025 0.09 0.44
실험예 3: 시험관 내( In Vitro ) 인간 말초 혈액 단핵구 세포 내 TNF -α에 대한 화합물의 억제 활성 검출
실험 목적: 인간 말초 혈액 단핵구 세포(human peripheral blood mononuclear cells; hPBMCs)에서 TNF-α의 수준에 기초한 시험 화합물의 세포 내 수준에 대한 항염증 활성을 발현시키기 위함이다.
과정:
1. 정상 인간 전체 혈액을 EDTA 항응고 튜브에 수집하였다;
2. PBMCs를 Ficoll 밀도 구배 원심분리에 의해 분리한 후, 계수하였다. 상기 세포 농도는 2 × 106/mL로 조정되었다;
3. U-바닥의 96-웰 플레이트의 각 웰에 2 × 105 세포, 1 ng/mL LPS 및 100 μM, 10 μM, 1 μM, 100 nM, 10 nM, 1n M, 100 pM 및 10 pM 농도의 화합물의 DMSO 용액을 첨가하여, 웰 당 200 μL 되도록하였고;
4. 상기 혼합물을 24시간 동안 반응시킨 후, 상기 상등액을 수집하였다;
5. 상등액 내 TNF-α의 수준은 ELIZA를 통해 검출하였고, Graphpad Prism software를 사용하여 억제 곡선을 맞추었고, IC50을 계산하였다.
실험 결과는 표 2에 나타냈다.
화합물에 대한 시험관 내(in vitro) 시험 결과
Compound hPBMC
IC50(nM)		 Compound hPBMC
IC50(nM)
WX003 3.1 WX018 0.09
WX004 0.33 WX047 0.25
WX015 0.36 WX054 1.8
WX016 2.8
실험예 4: 비글 개에서 약물동력학 실험
본 발명에 있어서, 수컷 비글 개를 시험 동물로 선택하였고, 액체 크로마토그래피-텐덤 질량 분광분석(liquid chromatography-tandem mass spectrometry; LC-MS/MS) 방법을 사용하여, 화합물 WX036의 정맥 주사 또는 경구 투여 후, 비글 개의 혈장 내 약물 농도를 여러 시점에서 정량적으로 측정하여, 비글 개에서 화합물 WX036의 약물동력학 특징을 평가하였다.
화합물 WX036의 투명한 용액을 2마리의 10-12 kg 비글 개에 두정 정맥 또는 복재 정맥을 통해 투여하였고, 시험 화합물의 투명한 용액을 2마리의 10-12 kg 비글 개에 위내 투여하였다(밤새 단식). 투여 후 0.0333, 0.0833, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24 시간에 각각 모든 동물들의 말초 정맥으로부터 약 500 μL 혈액을 수집하여 적용하였고, 상기 혈액은 0.85-1.15 mg의 K2 EDTA*2H2O 항응고제를 포함하는 상업적인 원심분리 튜브로 옮겼고, 혈장은 3000 g로 4℃에서 10분 동안 원심분리하여 얻어냈다. 상기 혈장 농도는 LC-MS/MS 방법을 통해 측정하였고, 관련된 약물동력학 파라미터는 비구획 모델 선형 로그 사다리꼴 방법을 이용하여, WinNonlin™ Version 6.3 (Pharsight, Mountain View, CA) 약물동력학 소프트웨어를 통해 계산하였다.
비글 개에서 화합물 WX036의 약물동력학적 파라미터
비글 개에서 약물동력학적 파라미터 정맥 투여 (0.5 mg/kg) 경구 투여 (3 mg/kg)
혈장 제거 (mL/min/kg) 반감기 (h) 혈장 농도-시간 곡선 하에서의 영역
(0-inf, nM.h)		 피크 농도 (nM) 피크 시간 (h) 혈장 농도-시간 곡선 하에서의 영역 (0-inf, nM.h) 생체이용율(%)
WX036 70.3 0.3 210 59.4 0.6 123 7.5
실험예 5: 인간 간 미세소체성 사이토크롬 P450의 이소엔자임 ( CYP1A2 , CYP2C9, CYP2C19 , CYP2D6 및 CYP3A4 ) 활성에 대한 억제 효과
CYP의 5종 이소엔자임에 대한 총 5종의 특이 탐침 기질, 즉 페나세틴 (CYP1A2), 디클로페낙 (CYP2C9), (S)-메페니토인 (CYP2C19), 덱스트로메토르판 (CYP2D6) 및 미다졸람 (CYP3A4)을 각각, 인간 간 미세소체 및 시험 화합물과 함께 반응시킨 후, 환원 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; NADPH)를 첨가하여, 반응을 개시하였다. 상기 반응이 완료된 후, 샘플들을 처리하였고, 특이 기질에 의해 생성된 5종의 대사체 (아세트아미노펜, 4'-하이드록시디클로페낙, 4'-하이드록시메페니토인, 덱스트로르판 및 1'-하이드록시미다졸람) 농도는 LC-MS/MS를 통해 정량적으로 검출하여, 50% 억제 농도 (half inhibitory concentrations; IC 50)를 계산하였다.
화합물 WX026 및 WX036에 의한 5종 CYP 효소들에 대한 억제
화합물 번호 IC50 (μM)
CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4
WX026 50 20 50 50 16
WX036 50 31 50 50 50
실험예 6: 담배 연기-유도 랫트 급성 폐 손상 모델에서의 약물동력학 연구
실험 동물
수컷 Sprague-Dawley 랫트 (Shanghai SLAC Laboratory Animal Co., Ltd.에서 공급), SPF 등급, 약 200 g.
실험 과정:
1. 식이 적응 일주일 후, 체중에 따라 동물들을 임의로 3개의 그룹으로 나누었다;
2. 실험 1-3일째, 각 그룹의 관련 화합물을 30분 동안 분무하였다. 이후, 모델 그룹 및 각 화합물-처리 그룹의 동물들을 담배 연기에 1시간 동안 노출시켰고, 4시간 간격 후, 동물들을 다시 담배 연기에 1시간 동안 노출시켰다. 담배 연기는 3일 연속 하루에 2번씩 노출시켰다. 대조군 동물들은 일반 공기에 노출시켰다;
3. 실험 4일째, 각 그룹의 관련 화합물을 30분 동안 분무한 후, 모델 그룹 및 각 화합물-처리 그룹의 동물들에게 분무된 150 μg/mL LPS를 15분 동안 흡입시켰다. 3시간 후 (분무 시작 시간으로부터), 동물들을 담배 연기에 1시간 동안 노출시킨 후, 동물들의 폐 기능 (Penh)을 시험하였다; 동물들을 CO2로 안락사시킨 후, 기관지 폐포 세척액(bronchoalveolar lavage fluid; BALF)을 수집하여, 세포를 계수하였다.
4. 투여
투여 모드: 최대 분무 속도(약 12 mL)에서, 분무 장치로 30분 동안 전체 신체에 노출하여 시험 화합물을 분무.
투여 빈도: 담배 연기 노출 전 아침에, 하루에 30분 동안 약물 또는 용매를 분무하였고, 4일째 분무된 LPS 흡입 전에 투여 수행.
5. 약물동력학 종료점 측정
(1) BALF 내 전체 백혈구 세포;
(2) 폐 기능의 Mch-유도 검출 (기도 저항 지수 Penh);
실험 그룹
그룹 동물수 분무 용액의 화합물 농도 투여 시간
모델 그룹 10 - 매일 첫 담배 연기 노출 전 30분
WX036 저용량 그룹 10 0.05 mg/mL 매일 첫 담배 연기 노출 전 30분
WX036 고용량 그룹 10 0.15 mg/mL 매일 첫 담배 연기 노출 전 30분
실험 결과는 도 1 및 도 2에 나타냈다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00101

    상기 식에서,
    고리 Cy는 5-원 헤테로사이클일 및 5-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 5-원 헤테로사이클일 또는 5-원 헤테로아릴은 다음의 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고: 아미노, 하이드록시, =O, 할로겐, 시아노, C1-12 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -COOH, -C(O)O(C1-6 알킬) 또는 C1-12 알콕시, 이때 C1-12 알킬 또는 C1-12 알콕시는 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고;
    고리 Cy의 고리 원자들은 적어도 하나 이상의 질소 원자로 이루어지고;
    L은 -N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -O-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CH2N(R6)C(O)-, -CH2C(O)N(R6)-, -S(O)2NH-, -NHS(O)2- 및 단일 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    n은 1, 2, 3 또는 4이고;
    E1은 -(CH2)m-이고, 이때 m은 1, 2 또는 3이고;
    E2는 -O-, -NH-, -S- 및 단일 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬은 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고;
    각각의 R6는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 C1-3 알킬은 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환됨.
  2. 제1항에 있어서, 상기 고리 Cy는 5-원 헤테로사이클일 및 5-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 5-원 헤테로사이클일 또는 5-원 헤테로아릴은 다음의 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고: 아미노, 하이드록시, =O, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), -C(O)N(C1-3 알킬)2, -COOH, -C(O)O(C1-3 알킬), C1-6 알콕시 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬;
    임의로, 상기 고리 Cy는 5-원 헤테로사이클일 및 5-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 5-원 헤테로아릴은 다음의 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고: 아미노, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), -C(O)N(C1-3 알킬)2, -COOH, -C(O)O(C1-3 알킬), C1-6 알콕시 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬, 상기 5-원 헤테로사이클일은 하나 또는 그 이상의 =O로 임의로 치환되고;
    임의로, 상기 고리 Cy는 옥사졸리딘-2-원, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 트리아졸일, 옥사디아졸일, 테트라졸일, 티아디아졸일 및 이속사졸일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 트리아졸일, 옥사디아졸일, 테트라졸일, 티아디아졸일 또는 이속사졸일은 다음의 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환된다: 아미노, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), -C(O)N(C1-3 알킬)2, -COOH, -C(O)O(C1-3 알킬), C1-6 알콕시 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬;
    임의로, 상기 고리 Cy는 5-원 헤테로아릴이고, 상기 5-원 헤테로아릴은 다음의 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고: 아미노, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 시아노, C1-3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)O(C1-3 알킬), C1-3 알콕시 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된 C1-3 알킬;
    임의로, 상기 고리 Cy는 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 트리아졸일, 옥사디아졸일, 테트라졸일, 티아디아졸일 및 이속사졸일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 트리아졸일, 옥사디아졸일, 테트라졸일, 티아디아졸일 또는 이속사졸일은 다음의 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환된다: 아미노, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 시아노, C1-3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)O(C1-3 알킬), C1-3 알콕시 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된 C1-3 알킬;
    임의로, 상기 고리 Cy는 5-원 헤테로아릴이고, 상기 5-원 헤테로아릴은 다음의 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고: 아미노, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, -C(O)NH2, -C(O)OCH3, 메톡시 또는 트리플루오로메틸; 및
    임의로, 상기 고리 Cy는 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 트리아졸일, 옥사디아졸일, 테트라졸일, 티아디아졸일 및 이속사졸일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 트리아졸일, 옥사디아졸일, 테트라졸일, 티아디아졸일 또는 이속사졸일은 다음의 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환된다: 아미노, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, -C(O)NH2, -C(O)OCH3, 메톡시 또는 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 고리 Cy는 구조 단위
    Figure pct00102
    및
    Figure pct00103
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기에서,
    Figure pct00104
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    T1, T2, T3 및 T4는 각각 독립적으로 C=O, C(R1), C(R1)2, O, N(R2), N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R1은 수소, 아미노, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-12 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -COOH, -C(O)O(C1-6 알킬) 및 C1-12 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 C1-12 알킬 또는 C1-12 알콕시는 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고;
    각각의 R2는 수소, 하이드록시 및 C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-3 알킬은 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고;
    임의로, T1은 C(R1), C(R1)2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 각각 독립적으로 C=O, C(R1), C(R1)2, O, N(R2), N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    임의로, T1은 C(R1) 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 각각 독립적으로 C=O, C(R1), O, N(R2), N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    임의로, T1은 C(R1) 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 각각 독립적으로 C(R1), O, N(R2), N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    임의로, 상기 구조 단위
    Figure pct00105
    에서, T1은 C(R1) 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 각각 독립적으로 C(R1), O, N(R2) 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    임의로, 상기 구조 단위
    Figure pct00106
    에서, T1은 C(R1)2이고, T2, T3 및 T4는 각각 독립적으로 C=O, C(R1)2 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    임의로, 각각의 R1은 수소, 아미노, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), -C(O)N(C1-3 알킬)2, -COOH, -C(O)O(C1-3 알킬) 및 C1-6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고;
    임의로, 각각의 R1은 수소, 아미노, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)O(C1-3 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 C1-6 알킬 또는 C1-3 알콕시는 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고;
    임의로, 각각의 R1은 수소, 아미노, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)O(C1-3 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 C1-6 알킬은 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고;
    임의로, 각각의 R1은 수소, 아미노, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)OCH3 및 C1-3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시는 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고;
    임의로, 각각의 R1은 수소, 아미노, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)OCH3 및 C1-3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 C1-3 알킬은 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고;
    임의로, 각각의 R1은 수소, 아미노, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)OCH3 및 C1-3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 C1-3 알킬은 1, 2 또는 3개의 할로겐, 아미노 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환되고;
    임의로, 각각의 R1은 수소, 아미노, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, -C(O)NH2, -C(O)OCH3, 메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    임의로, 각각의 R1은 수소, 아미노, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고;
    임의로, 각각의 R1은 수소, 아미노, 하이드록시, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    임의로, 각각의 R1은 수소, 아미노, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    임의로, 각각의 R2는 수소, 하이드록시 및 C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-3 알킬은 할로겐, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹에서 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환되고;
    임의로, 각각의 R2는 수소, 하이드록시 및 C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 C1-3 알킬은 1, 2 또는 3개의 할로겐, 아미노 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환되고;
    임의로, 각각의 R2는 수소, 하이드록시 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    임의로, 각각의 R2는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서, 상기 구조 단위
    Figure pct00107
    는
    Figure pct00108
    이고;
    임의로, 상기 구조 단위
    Figure pct00109
    는
    Figure pct00110
    및
    Figure pct00111
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    임의로, 상기 구조 단위
    Figure pct00112
    는
    Figure pct00113
    및
    Figure pct00114
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    임의로, 상기 구조 단위
    Figure pct00115
    는
    Figure pct00116
    Figure pct00117
    및
    Figure pct00118
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    임의로, 상기 구조 단위
    Figure pct00119
    는
    Figure pct00120
    Figure pct00121
    및
    Figure pct00122
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L은 -N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -CH2N(R6)C(O)-, -CH2C(O)N(R6)-, -S(O)2NH-, -NHS(O)2- 또는 단일 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    임의로, 상기 L은 -N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -CH2N(R6)C(O)-, -S(O)2NH- 및 단일 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    임의로, 상기 L은 -N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)- 및 -S(O)2NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    임의로, 상기 L은 -N(R6)-, -N(R6)C(O)- 및 -C(O)N(R6)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    임의로, 상기 L은 -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(OH)-, -S(O)2NH- 및 단일 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및
    임의로, 상기 L은 -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH- 및 -C(O)N(OH)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 n은 1, 2 및 3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    임의로, 상기 n은 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및
    임의로, 상기 n은 2인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 이때 C1-3 알킬은 1, 2 또는 3개의 할로겐, 아미노 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환되고;
    임의로, 상기 R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 이때 메틸은 1, 2 또는 3개의 할로겐, 아미노 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환되고; 및
    임의로, 상기 R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 R6는 수소, 하이드록시 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 메틸은 1, 2 또는 3개의 할로겐, 아미노 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환되고;
    임의로, 상기 각각의 R6는 수소, 하이드록시 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 및
    임의로, 상기 각각의 R6는 수소 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 E1은 -(CH2)2- 및 -(CH2)3-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 E2는 -O- 및 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물이고,
    Figure pct00123

    상기 E1, E2 및 L은 제1항, 제5항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 따라 정의되고; 및
    상기 T1, T2, T3 , T4 및 구조 단위
    Figure pct00124
    은 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 따라 정의되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. Figure pct00125

    Figure pct00126

    Figure pct00127

    Figure pct00128
    또는
    Figure pct00129
    로부터 선택된 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 청구항 제13항에 따른 약학 조성물의 PDE3 및/또는 PDE4와 관련된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 대한 용도로서, 상기 PDE3 및/또는 PDE4와 관련된 질환은 만성폐쇄성폐질환 및 천식으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 치료적으로 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 청구항 제13항에 따른 약학 조성물을, 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여하는, 포유동물에서 PDE3 및/또는 PDE4와 관련된 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 PDE3 및/또는 PDE4와 관련된 질환은 만성폐쇄성폐질환 및 천식으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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