KR20210029712A - 기체-충전 미세소포를 위한 동결-건조 제제 - Google Patents
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Abstract
인지질 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 동결-건조 분말 조성물로서, 상기 폴리에틸렌글리콜은 정해진 한계를 초과하는 접힌 중합 사슬 퍼센트를 가진다. 이 조성물은 기체-충전 미세소포를 제조하는데 적합하다.
Description
본 발명은 초음파 조영 영상화(ultrasound contrast imaging)에서 사용하기 위한 기체-충전 미세소포(gas-filled microvesicles)를 제조하기 위한 제제에 관한 것이다.
최근 몇 년간 조영제의 급속한 개발은 인간이나 동물 신체의 장기 및 조직의 조영-증강 영상화 및 이의 치료적 치료에 유용한 많은 상이한 조성물 및 제제를 생성했다.
조영-증강 초음파 영상화("CEUS" 영상화)에 특히 유용한 조영제의 부류는 수성 매체에 분산된 나노- 및/또는 마이크로-미터 크기의 기포들(gas bubbles)의 현탁액을 포함한다. 기체는 전형적으로, 예를 들어 유화제, 오일, 증점제 또는 당을 포함하는 필름층에 포획되거나 캡슐화된다. 일반적으로 이들 안정화된 기포(적합한 생리학적 용액에 분산된)는 전형적으로 이들의 제조에 이용된 안정화 물질에 따라 다양한 용어로 당업계에서 언급된다; 이들 용어는 예를 들어 "마이크로스피어", "마이크로버블", "마이크로캡슐" 또는 "마이크로벌룬"을 포함하며, 여기서는 전반적으로 "기체-충전 미세소포"(또는 "미세소포")라고 언급된다.
초음파 조영제("USCA")는 다양한 제조 방법에 따라서 제조된다. 이들 방법 중 하나는, 예를 들어 WO 94/09829(1)를 참조하면, 유기 용매에 필름형성 성분(예를 들어, 인지질 및/또는 지방산)과 친수성 안정화 화합물(예를 들어, 폴리에틸렌글리콜)의 혼합물을 용해하는 것을 수반한다; 얻어진 혼합물은 바이알에 충전되고 동결-건조(동결건조)된다. 다음에, 바닥에 고형의 동결-건조된 고체 잔류물("케이크")을 함유하는 바이알이 적합한 기체(예를 들어, 불화 가스)로 충전되고, 마지막으로 저장을 위해 밀봉된다. 사용 전, 바이알에 적합한 액체를 주입하고(예를 들어, 식염수) 바이알을 흔들어 고체 잔류물을 용해함으로써 마이크로버블의 수성 현탁액이 쉽게 제조된다.
상기 방법에 따라서 제조될 수 있는 상업적으로 이용가능한 USCA는 Bracco의 SonoVue®(또는 미국에서는 Lumason®)이다.
출원인은 이제 동결건조 "케이크"의 제조에 이용된 폴리에틸렌글리콜이 동결건조 분말의 복원시 얻어지는 기체-충전 미세소포의 수에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 특성의 변화를 가질 수 있다는 것을 관찰했다.
특히, 출원인은 상업적으로 이용가능한 PEG4000의 상이한 방출은(심지어 동일한 제조자로부터도) 중합체 물질에서 접힌 중합 사슬의 양을 다르게 할 수 있다는 것을 관찰했다. 출원인에 의해 관찰된 대로, 중합체 물질 중 접힌 사슬의 퍼센트가 너무 낮다면, 이것은 제조 배치에서 매우 많은 수의 바이알이 용인성 테스트에 실패하는 결과를 가져올 수 있다. 산업적 규모에서 제조 배치는 수 천 개의 바이알을 포함할 수 있으므로, 비교적 적은 수의 바이알이 폐기되는 것도 매우 바람직하지 않다는 것이 잘 이해될 수 있다.
상기 관찰에 기초하여, 출원인은 기체-충전 미세소포의 제조를 위한 동결건조 분말의 제제에 사용된 폴리에틸렌글리콜의 접힌 중합 사슬의 퍼센트가 정해진 값을 초과해야 한다고 결정했다.
본 발명의 한 양태는 기체-충전 미세소포의 제조를 위한 동결-건조 분말 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 인지질 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하고, 상기 폴리에틸렌글리콜은 접힌 중합 사슬의 퍼센트가 34% 초과, 바람직하게 35%를 초과해야 한다.
바람직하게, 접힌 사슬의 상기 퍼센트는 적어도 40%, 더 바람직하게 적어도 42%, 더욱더 바람직하게 적어도 44%이다. 특히 바람직한 구체예에서, 접힌 사슬의 상기 퍼센트는 적어도 48%이다.
바람직한 구체예에서, 상기 폴리에틸렌글리콜은 적어도 4000 g/mol(또는 달톤Da), 더 바람직하게 적어도 4025 g/mol 및 더욱더 바람직하게 적어도 4050 g/mol의 평균 분자 질량(또는 수적으로 분자량, Mn)을 가진다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 인지질은 DSPC, DPPG-Na 또는 (바람직하게) 이들의 혼합물이다.
바람직하게 상기 조성물은 지방산, 바람직하게 팔미트산을 더 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 생리학적으로 허용되는 기체와 접촉하여 상기 정의된 것과 같은 조성물을 함유하는 밀봉된 바이알에 관한 것이다.
바람직하게 상기 기체는 불화 가스, 더 바람직하게 육불화황이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 생리학적으로 허용되는 액체 중에, 바람직하게 0.9% w/v NaCl 용액 중에, 기체의 존재하에, 상기 동결-건조 분말 조성물을 분산시킴으로써 얻어진 기체-충전 미세소포의 현탁액에 관한 것이다.
추가 양태에 따라서, 본 발명은 인지질, 폴리에틸렌글리콜 및 선택적으로 지방산을 포함하는 동결건조 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이며, 이것은
- 상기 인지질, 선택적으로 상기 지방산, 및 상기 폴리에틸렌글리콜을 용매에 용해하는 단계;
- 용액을 동결하는 단계; 및
- 동결건조에 의해 용매를 제거하는 단계
를 포함하고, 여기서 상기 폴리에틸렌글리콜은 접힌 중합 사슬의 퍼센트가 40% 이상이다.
본 발명의 추가 양태는 초음파 영상화 방법에 관한 것이며, 이것은
- 상기 정의된 것과 같은 기체-충전 미세소포의 현탁액의 유효량을 환자에 투여하는 단계;
- 상기 환자의 신체 부분으로 초음파 신호를 전달하는 단계;
- 상기 신체 부분으로부터 에코그래픽 신호를 수집하는 단계
를 포함한다.
도 1은 "매끄러운" 동결-건조 케이크(1a) 및 "거친" 동결-건조 케이크(1b)의 일례를 도시한다.
도 2는 접힌 중합 사슬의 퍼센트와 제조 배치 당 거절된 바이알 양의 관계를 나타낸 플롯이다.
도 3은 폴리에틸렌글리콜 샘플의 2차 가열 사이클의 예시적인 MDSC 써모그램을 도시한다.
도 2는 접힌 중합 사슬의 퍼센트와 제조 배치 당 거절된 바이알 양의 관계를 나타낸 플롯이다.
도 3은 폴리에틸렌글리콜 샘플의 2차 가열 사이클의 예시적인 MDSC 써모그램을 도시한다.
SonoVue®(또는 Lumason®)은 셉텀 바이알(septum vial)에 보관된 멸균된 발열원-무함유 동결건조 분말로서 제제화된다. 이 동결건조 분말은 폴리에틸렌글리콜 4000(PEG4000, 24.56mg), 디스테아로일포스파티딜-콜린(DSPC, 0.19mg), 디팔미토일포스파티딜글리세롤 나트륨(DPPG-Na 0.19mg) 및 팔미트산(0.04mg)을 함유한다. 각 바이알의 헤드스페이스는 육불화황(SF6)으로 충전된다. 5mL의 멸균 식염수로 복원시 SonoVue/Lumason은 육불화황으로 충전된 미세소포("마이크로스피어" 또는 "마이크로버블")를 함유하는 유백색의 균질한 현탁액이다.
동결건조 분말의 제조는 상기 인용된 특허출원 WO 94/09829에 설명된 과정에 따라서 달성될 수 있다. 전형적으로, 이 과정은 적합한 용매(예를 들어, 디옥산, 시클로헥산올, 2-메틸-2-부탄올, 테트라클로로디플루오르에틸렌 또는 tert-부탄올)에 최종 동결-건조 제품 중의 각각에 실질적으로 상응하는 각 중량비로 PEG4000, 인지질 및 팔미트산을 용해하는 것을 수반한다. 예를 들어, 용액은 22 내지 28 중량부의 폴리에틸렌글리콜, 0.15 내지 0.25 중량부의 DSPC, 0.15 내지 0.25 중량부의 DPPG-Na 및 0.02 내지 0.06 중량부의 팔미트산을 함유할 수 있다. 다음에, 얻어진 용액은 유리 바이알에 충전되고, 빠르게 동결된(예를 들어, -45℃에서) 다음, 동결건조 과정을 거친다. 전형적으로, 산업적 규모에서 각 제조 배치는 수 천 개의 바이알을 포함한다. 동결-건조 단계의 종료시 고체 케이크의 형태로 동결건조된 잔류물을 함유하는 바이알의 하부 공간이 SF6 가스로 포화되고 바이알은 고무 스토퍼로 밀봉된다. 이렇게 얻어진 바이알은 적어도 2년의 기간 동안 보관될 수 있다.
그러나, 출원인에 의해 관찰된 대로, 제조 배치의 바이알에 들어있는 동결-건조 케이크의 품질은 접힌 사슬의 양이 정해진 한계보다 적은 PEG의 사용에 의해 부정적인 영향을 받을 수 있다.
예를 들어 Gines et al.(2)에 의해 언급된 대로, 폴리에틸렌글리콜(PEGs)은 합성 및 열 이력에 따라 다양한 비율로 비정질의 정렬된 결정질 상들을 고체 상태로 함유하는 반-결정질 친수성 중합체이다. 특히 약 4000 내지 6000 g/mol의 분자량을 가진 PEG에서, 결정질 영역에서 중합 사슬은 연장된 사슬과 접힌 사슬로서 모두 존재한다. Gines et al.에 의해 관찰된 대로, 일반적으로 PEG4000에서 접힌 사슬의 양은 아이스배스에서 급랭되거나 액체 질소에 침치된 동일한 용융 샘플에 비해 용융된 샘플이 실온에서 냉각되어 방치될 때 더 높다.
출원인에 의해 관찰된 대로, 기체-충전 미세소포를 제조하기 위한 제제에서 안정화 화합물(전형적으로 PEG4000)로서 사용된 PEG 물질에서 접힌 사슬의 양은 동일한 명목상 분자량(즉, 4000 g/mol)을 가진 물질들에 대해 동일한 제조자라도 다양한 상업용 로트마다 실질적으로 다를 수 있다.
출원인은 이제 이러한 접힌 중합 사슬의 퍼센트가 너무 낮은 PEG가 이용된다면 이것은 이러한 PEG를 사용하여 제조된 배치의 바이알에 함유된 동결-건조 케이크의 품질에 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 예상외의 사실을 발견했다. 특히, PEG에서 접힌 중합 사슬의 퍼센트가 정해진 한계 아래인 경우, 이러한 배치에서 거절된 바이알(즉, 정해진 규격을 충족하지 않는 동결-케이크를 가진 바이알)의 양이 과도하게 높아지게 된다.
동결-건조 케이크의 품질을 결정하는 다양한 기준 중에서 중요한 한 가지는 케이크의 물리적 양태이다. 특히, 출원인은 케이크의 물리적 양태와 생리학적으로 허용되는 액체로 이러한 케이크를 복원했을 때 생성된 기체-충전 미세소포 현탁액의 품질 간의 상대적으로 우수한 상관성을 알아냈다. 출원인에 의해 관찰된 대로, 상대적으로 매끄러운 표면 외관(예를 들어 도 1a 참조)을 나타낸 케이크는 일반적으로 복원시 더 많은 수의 미세소포를 제공하고, 상대적으로 거친 표면 외관(예를 들어 도 1b 참조)을 나타낸 것들은 복원시 실질적으로 더 적은 수의 미세소포를 가져온다. 또한, 출원인에 의해 관찰된 대로, 상대적으로 매끄러운 표면을 가진 케이크는 더 높은 MVC(마이크로버블 부피 농도, 즉 현탁액 mL 당 복원된 미세소포에 함유된 기체의 총량)를 가진 미세소포 현탁액을 가져온다. 일반적으로, 상기 언급된 낮은 품질로 인해, 거친 케이크의 복원에 의해 얻어진 기체-충전 미세소포의 현탁액은 CEUS 영상화를 수행하는데 덜 효과적이다.
특히, 출원인에 의해 관찰된 대로, 접힌 사슬의 퍼센트가 중합 사슬의 총량의 34% 이하일 때, 거절된 바이알("거친" 케이크를 가진)의 양은 도 2에 나타난 대로 일반적으로 16%를 초과한다. 따라서, 출원인은 이러한 거절된 바이알의 수를 줄이기 위해 접힌 사슬의 퍼센트가 34% 초과, 바람직하게 35%를 초과하는 PEG가 이용되어야 한다고 결정했다. 바이알의 거절율을 더 최소화하기 위해, PEG에서 접힌 사슬의 퍼센트는 바람직하게 중합 사슬의 총량에 대해 적어도 40%여야 한다. 더 바람직하게, 접힌 중합 사슬의 퍼센트는 42% 초과, 더욱더 바람직하게 44%를 초과해야 하며, 48%가 특히 바람직하다. 원칙적으로 접힌 사슬의 퍼센트에는 상한이 없지만(전형적으로 약 6000 g/mol의 명목상 Mn을 가진 PEG는 최대 약 100%의 접힌 사슬 퍼센트를 가질 수 있다), 전형적으로 ㄹ 4000(예를 들어, 최대 4600 g/mol)의 명목상 Mn을 가진 PEG는 80% 미만, 전형적으로 75% 이하의 접힌 사슬 퍼센트를 가질 수 있다. 바람직하게, 접힌 사슬의 퍼센트는 약 70% 이하, 더 바람직하게 약 65% 이하 및 더욱더 바람직하게 60% 이하이다.
접힌 사슬 퍼센트의 결정
중합 사슬에서 접힌 사슬의 퍼센트는 당업계에 공지된 방법에 따라서, 바람직하게 차등 주사 열량법(DSC)에 의해 결정될 수 있다. 바람직한 방법(아래의 실시예에서도 사용되는)은 DSC-Q2000 시스템(TA instruments, New Castle, DE USA)을 사용하여 수행되는 조정된 차등 주사 열량법(MDSC)이다. MDSC 방법의 세부사항은 실시예에 설명된다. 간단히 말해서, 온도 변조 진폭(예를 들어, 30초마다 0.16℃)을 적용함으로써 정해진 온도 범위(예를 들어, 20℃ 내지 70℃)에 걸쳐서 일정한 온도 속도(예를 들어, 2℃/min)의 가열/냉각/가열 사이클을 행한다. 접힌 형태로 존재하는 중합체 물질의 비율은 2차 가열 사이클 동안 특정될 수 있다. 실제로, 폴리에틸렌글리콜은 2차 가열 사이클 동안 2개의 피크로 분할하는 뚜렷한 특징을 가지며, 더 낮은 용융 온도를 가진 피크는 접힌 사슬을 가진 PEG의 용융에 해당하고, 더 높은 용융 온도를 가진 피크는 접히지 않은 사슬을 가진 PEG의 용융에 해당한다. 도 3은 PEG의 전형적인 MDSC 써모그램을 도시하며, 여기서 상기 2차 가열 사이클 동안 얻어진 상기 제1 및 제2 용융 피크가 확인된다. 특히, 도 3에서 피크 A(약 57℃에 있는)는 접힌 사슬을 가진 PEG의 용융에 해당하고, 피크 B(약 61℃에 있는)는 접히지 않은 사슬을 가진 PEG의 용융에 해당한다. 각 피크의 면적은 접힌 사슬 또는 접히지 않은 사슬을 가진 PEG의 각각의 비율에 해당한다. 따라서, 중합체의 접힌 사슬의 비율, f(folded)이 아래의 식 1에 따라서 결정된다:
여기서 Afolded 및 Aunfolded는 PEG 샘플의 MDSC 써모그램의 2차 가열 사이클의 각 피크 밑의 면적으로부터 계산된 접힌 PEG 형태 및 접히지 않은 PEG 형태에 대한 규격화된 열 유량 적분값(용융 엔탈피, J/샘플의 g)이다. 따라서, 폴리에틸렌글리콜 샘플에서 접힌 중합 사슬의 퍼센트는 f(folded) x 100이다.
실험 부분에 나타낸 대로, 접힌 사슬의 퍼센트와 폴리에틸렌글리콜의 평균 분자 질량 간에는 특정한 상관성이 있지만(일반적으로 중합체의 분자 질량이 높을수록 접힌 사슬의 퍼센트가 더 높다), 이러한 상관성이 반드시 직선을 나타내는 것은 아니다. 이 발견은 분자 질량이 접힌 사슬의 양에 어떤 역할을 하지만 반드시 단독 결정인자는 아니라는 것을 말하며, 접힌 사슬의 양은 중합체 샘플의 열 이력에 의해서도 영향을 받을 수 있다(예를 들어, 제조/냉각 과정, 저장 조건 또는 샘플의 노화에서의 변수들을 포함하는). 그렇지만, 출원인은 폴리에틸렌글리콜이 바람직하게 적어도 4000 g/mol, 더 바람직하게 적어도 4025 g/mol 및 더욱더 바람직하게 적어도 4050 g/mol의 평균 분자 질량(또는 수평균 분자량, Mn)을 나타내야 한다는 것을 관찰했다. 4075 이상, 예를 들어 4100 이상의 Mn을 가진 폴리에틸렌글리콜이 특히 바람직하다. 원칙적으로 더 높은 Mn 값은 접힌 사슬의 양과 관련되지 않지만, 중합체는 기체-충전 미세소포의 최종 현탁액의 점도와 양립되는 분자량을 가져야 한다. 따라서, 6200 g/mol 이하의 Mn이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 5000 g/mol 이하, 및 더욱더 바람직하게는 4400 g/mol 이하이다.
폴리에틸렌글리콜의 분자 질량은 종래의 방법에 따라서, 바람직하게 예를 들어 DIN53240 표준에 따라서 하이드록실 값(OHV)을 적정하여 결정될 수 있다. 다음에, PEG의 평균 분자 질량(또는 수평균 분자량, Mn)이, 예를 들어 Mn=112'220/OHV에 따라서 OHV로부터 쉽게 계산된다.
케이크 양태의 결정
케이크의 물리적 외관은 육안 검사에 의해 확인될 수 있다. 바람직하게 육안 검사는 Seidenader M10063 반자동 기계와 같은 적합한 조명과 거울 시스템을 가진 반자동 검사 기계를 사용하여 수행된다. 실제로 케이크는 적합한 조명 시스템으로 위로부터 조명되고 케이크의 바닥은 하부의 거울 위에 투명도에 의해 시각화된다. 따라서, 거울 위에 시각화된 케이크의 양태가 작업자에 의해 확인되며, 다음의 기준에 기초하여 허용가능한 또는 거절되는 바이알을 결정한다. 용인성 테스트를 통과한 동결-건조 케이크는 케이크 전체에 걸쳐 다수의 결정-유사 구조를 가진 균일한 표면을 가진 실질적으로 매끄러운 양태("매끄러운 케이크")을 가진다(도 1a 참조). 다른 한편, 용인성 테스트에서 거절된 케이크는 케이크에 균열 및/또는 더 큰 스팟들이 드러난 실질적으로 거친 양태("거친 케이크")를 가진다(예를 들어, 도 1b 참조).
이 용인성 테스트를 통해, 출원인은 한 제조 배치에서 거절된 바이알의 양은 여러 다양한 배치의 제조에 이용된 폴리에틸렌글리콜에서 접힌 사슬의 퍼센트에 반비례한다는 것을 결정했으며, 이것은 다음의 실시예에서 상세히 예시된다.
식염수로 복원시 테스트되었을 때, 매끄러운 케이크는 일반적으로 현탁액에서 더 많은 양의 마이크로버블을 가져왔을 뿐만 아니라 마이크로버블에 함유된 기체의 부피도 더 컸다.
복원된 현탁액은 환자 또는 환자의 신체 일부가 초음파에 노출되고 에코그래픽 신호가 수집 및 분석되는 종래의 CEUS 과정에서 환자에게 투여하는데 사용될 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명을 더 예시하는데 도움이 될 것이다.
실시예
실시예 1
MDSC에 의한 접힌 사슬 퍼센트의 결정
a. 시스템 장비 및 캘리브레이션
모든 MDSC 실험은 Tzero™ 기술(열용량 직접 측정 가능)이 장착된 DSC-Q2000 시스템(TA Instruments, New Castle, DE USA)에서 수행되었으며, 종래의 선형 램프 위에 사인파 온도 진동을 오버레이할 수 있는 Modulated® 옵션을 사용한다.
-90℃~550℃의 온도 범위에서 편리하게 작동시키기 위한 2-단계 냉장 시스템을 가진 냉장 냉각 부속(RCS90)이 사용되었다.
데이터 수집 및 처리는 Universal Analysis Software 패키지의 도움하에 수행되었다.
TA Instruments의 Tzero 알루미늄 도가니(ref 901683.901) 및 Tzero 알루미늄 리드(ref 901671.901)를 측정될 샘플을 담는데 사용했고 도가니를 Tzero 프레스(ref 901600.901)로 밀봉했다.
온도 및 열 유량을 포함하는 DSC 시스템 캘리브레이션을 인듐 금속을 가지고 수행했다. 실제로 약 5mg의 인듐 조각을 칭량하고 평평하게 프레스하고 Tzero 도가니에 옮겨서 Tzero 프레스를 사용하여 Tzero 리드로 밀봉했다. 캘리브레이션 스캐닝 프로그램은 10℃/min의 일정한 온도 속도로 100℃ 내지 180℃ 사이에서 운행되었다. 인듐의 규격은 융합 엔탈피 및 융합 개시 온도가 각각 28.71 J/g ± 0.5 J/g 및 156.6℃±0.25℃여야 한다.
b. 샘플의 제조 및 MDSC 측정
다음의 과정에 따라서 4개의 상이한 로트의 PEG4000을 특정했다.
각 샘플의 PEG4000 플레이크를 유봉을 사용하여 작은 부분으로 분쇄하고 5mg±0.1mg의 샘플 질량을 Tzero 도가니에서 마이크로저울 XP26(Mettler Toledo)로 칭량한 후, Tzero 프레스로 Tzero 리드로 밀봉했다. 빈 샘플 도가니와 비교하여 유사한 중량의 빈 Tzero 도가니를 유사하게 준비하여 기준으로 사용했다.
MDSC 측정은 PEG4000 샘플을 함유하는 각 도가니에 대해 아래의 표 1에 요약된 대로 20℃ 내지 70℃의 온도 범위에서 2℃/min의 일정한 온도 속도로 가열/냉각/가열 사이클을 적용하여 수행되었다. 열 전용 변조 신호가 적용되었다(30초 온도 변조 기간마다 0.16℃ 온도 변조 진폭). 질소를 50 mL/min의 유량으로 퍼징 가스로서 사용했다.
다음의 변수들을 Universal Analysis 소프트웨어를 사용하여 MDSC 써모그램에서 결정했다:
- 1차 가열 사이클 동안의 피크 온도 및 융합 엔탈피;
- 1차 냉각 사이클 동안의 피크 온도 및 결정화 엔탈피;
- 2차 가열 사이클 동안의 피크 온도 및 접힌 사슬 및 연장된 사슬의 융합 엔탈피.
접힌 형태로 존재하는 중합체 물질의 퍼센트를 2차 가열 사이클 동안 특정하고 식 1에 따라서 계산했다. PEG4000의 각 로트에 대해, 이 과정을 3개의 상이한 샘플에 반복했다. 측정 및 결과에 대한 자세한 내용은 아래의 표 2 내지 5에 제공된다.
각각의 PEG 로트에 대한 MDSC 측정 결과는 공급자에 의해 제공된 각각의 수평균 분자량(Mn)과 함께 아래의 표 6에 요약된다.
표 2 내지 6에 보고된 결과는 로트 1(접힌 중합 사슬이 단지 34%)은 본 발명에 따른 요건을 충족하지 못하지만, 나머지 3개 로트의 PEG4000은 이러한 요건을 충족한다는 것을 보여준다. 또한, Lot No. 1은 Mn이 4000 미만인 반면, 나머지 모든 로트는 Mn이 4000 g/mol을 초과하고, 특히 적어도 4050 g/mol이라는 것이 관찰될 수 있다.
실시예 2
동결-건조 케이크의 제조
동결-건조 케이크를 제조하기 위한 과정은 본질적으로 WO 94/09829의 실시예에 예시된 과정을 따른다. 간단히 말해서, 4.75/4.75/1의 중량비로 DSPC, DPPG-Na 및 PA를 먼저 약 5 g/L의 농도로 헥산/에탄올(8/2, v/v)에 용해하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 약 0.017:1의 중량비로 PEG4000과 혼합하고, 이 혼합물을 약 60℃에서 tert-부탄올에 용해하고, 이 투명한 용액을 사용하여 각 DIN8R 바이알을 충전한다(약 25mg의 혼합물을 함유하는 상응하는 부피). 다음에, 바이알을 -45℃에서 빠르게 냉각한 다음, 최종 동결건조 단계를 거친다. 동결건조가 끝나면 동결건조기 주변을 대기압에서 SF6으로 포화시키고, 바이알(SF6과 접촉하는 고체 동결-건조 케이크를 함유하는)을 고무 스토퍼로 밀봉한다.
상기 제조 과정은 실시예 1에서 특정된 4개의 PEG4000 로트(로트 1 내지 4)를 각각 사용하여 적용되었고, 따라서 바이알의 바닥에 케이크의 형태로 25mg의 동결-건조된 고체 물질을을 각각 함유하는 수 천 개의 바이알이 4개의 배치에서 얻어졌다(각각 배치 1 내지 4).
실시예 3
바이알/케이크 확인
실시예 2에 예시된 제조 방법에 따라서 얻어진 배치를 다음의 과정에 따라서 허용되지 않는 동결-건조 케이크의 존재에 대해 확인했다.
이전에 설명된 과정에 따라서 Seidenader M10063 반자동 기계를 사용하여 각 배치의 바이알을 검사하고, "허용가능한 바이알", 즉 매끄러운 케이크(예를 들어, 도 1a에서와 같은 SCV)를 함유하는 바이알 또는 "거절된 바이알", 즉 거친 케이크(예를 들어, 도 1b에서와 같은 RCV)를 함유하는 바이알로 분류했다.
상기 과정에 따라서 수행된 확인 결과는 아래의 표 7에 제시되며 도 2에 보고된다.
표 7에 제시된 결과에서 추론 할 수 있는 대로, 제조 배치 No. 1(조성물의 PEG4000이 단지 34%의 접힌 사슬을 가지는 경우)에서 거절된 바이알의 퍼센트는 본 발명에 따른 접힌 사슬의 퍼센트가 더 높은 PEG4000을 사용하여 제조된 다른 배치들에서 거절된 양에 비해 더 높다.
실시예 4
복원된 바이알로부터 기체-충전 미세소포의 현탁액
"허용가능한 바이알" 및 "거절된 바이알"(상기 실시예 3에서 정의된 것과 같은)의 각 그룹으로부터 6개의 바이알을 샘플링하여 상기 바이알에 함유된 케이크를 복원함으로써 얻어진 마이크로버블을 특정했다.
30μm 구경 튜브가 장착된 Coulter Counter Multisizer 3을 사용하여 MVC(미세소포 부피 농도) 및 현탁액 중 미세소포의 총 부피와 같은 기체-충전 미세소포 현탁액의 다양한 변수를 측정했다. 간단히 말해서, 50μL의 마이크로버블 현탁액을 100mL NaCl 0.9% 용액에 희석하고, 100μL의 분석 부피를 사용했다.
측정 결과(각 바이알 그룹의 평균값)는 아래의 표 8에 보고된다.
표 8에 제시된 결과로부터 추론 할 수 있는 대로, 매끄러운 케이크의 복원시 얻어진 미세소포는 미세소포에 포착된 전체 기체의 부피가 더 크고(구체적으로 2배), 현탁액 중 미세소포의 수도 더 많다(구체적으로 0.5x108).
참고문헌
1. 국제특허출원 WO 94/09829 (Bracco International)
2. Gines et al., "Thermal Characterization Of Polyethylene Glycols Applied in the Pharmaceutical Technology Using Different Scanning Calorimetry and Hot Stage Microscopy", Journal of Thermal Analysis, Vol. 46 (1996) 291-304.
Claims (15)
- 기체-충전 미세소포의 제조를 위한 동결-건조 분말 조성물로서, 상기 조성물은 인지질 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하며, 상기 폴리에틸렌 글리콜에서 접힌 중합 사슬의 퍼센트가 34%를 초과하는, 동결-건조 분말 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 접힌 사슬의 상기 퍼센트가 적어도 40%인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 접힌 사슬의 상기 퍼센트가 적어도 42%인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 적어도 4000 g/mol의 수평균 분자량(Mn)을 갖는 PEG4000인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 Mn이 적어도 4025 g/mol인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인지질은 DSPC, DPPG-Na 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 지방산을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 상기 지방산은 팔미트산인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 22 내지 28 중량부의 PEG4000, 0.15 내지 0.25 중량부의 DSPC, 0.15 내지 0.25 중량부의 DPPG-Na 및 0.02 내지 0.06 중량부의 팔미트산을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 24.56mg의 PEG4000, 0.19mg의 DSPC, 0.19mg의 DPPG-Na 및 0.04mg의 팔미트산을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 생리학적으로 허용되는 기체와 접촉하여 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 동결-건조 분말 조성물을 함유하는 밀봉된 바이알.
- 제 11 항에 있어서, 상기 기체는 불화 가스인 것을 특징으로 하는 밀봉된 바이알.
- 인지질 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 동결건조 조성물의 제조 방법으로서,
a. 상기 인지질 및 상기 폴리에틸렌 글리콜을 용매에 용해하여 용액을 얻는 단계;
b. 용액을 동결시키는 단계; 및
c. 동결건조에 의해 용매를 제거하는 단계
를 포함하며,
상기 폴리에틸렌 글리콜에서 접힌 중합 사슬의 퍼센트가 34%를 초과하는, 방법. - 제 13 항에 있어서, 상기 조성물은 지방산을 더 포함하고, 상기 단계 a는 상기 지방산을 상기 용매에 용해하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 생리학적으로 허용되는 액체에, 기체의 존재하에, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 동결-건조 분말 조성물을 분산시킴으로써 얻어진 기체-충전 미세소포의 현탁액.
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