KR20240006032A - 새로운 제형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반적으로 에토노게스트렐의 서방성 주사 제형, 이러한 제형을 포함하는 약제학적 제제 및 적용 기구, 이의 제조 방법 및 피임에서의 그 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 일반적으로 에토노게스트렐 (etonogestrel)의 서방성 주사 제형, 이러한 제형을 포함하는 약제학적 제제 (pharmaceutical dosage) 및 적용 기구, 이의 제조 방법, 및 피임에서의 그 용도에 관한 것이다.
지금까지 개발도상국에서는 여성 약 2억1,400만명 정도가 최신 피임법에 대한 요구를 충족 받지 못하고 있다. 이는 피임 용품에 대한 접근성 부족과 가족 계획 교육 및 피임 방법에 대한 정보 부족이 합쳐진 결과이다. 그 결과, 여성이 자신의 임신 선택에 따라 행동할 수 있게 하는 것이 글로벌 개발 의제의 최우선 과제가 되었다. 장기-작용하는 주사 (LAI) 방법을 비롯한 새로운 피임 기법에 대해 특별한 개발 요구가 존재한다.
LAI는 가장 편리하고, 효과적이며 안전한 피임 제품 중 하나로, 많은 여성 군들에서 타당한 광범위한 흥미를 끌고 있다. 현재, 기존 산아 제한 임플란트는 프로게스틴을 3-5년에 걸쳐 서서히 방출함으로써 안전한 피임을 제공할 수 있다. 예를 들어, Nexplanon®은 피하용 프로게스틴-단독 임플란트이다. 이 임플란트는 길이 4 cm 및 직경 2 mm의 비-생분해성 막대로서, 에토노게스트렐, 바륨 설페이트 (방사선 비투과성 성분)를 함유한 에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA) 코폴리머로 구성되어 있으며, 또한 마그네슘 스테아레이트를 함유할 수 있으며, 이는 EVA 코폴리머 스킨으로 둘러싸여 있다.
하지만, 장기간 피임하는 행위는 다수 사례들에서 여성이 가족 계획을 위한 도구 및 중재에 접근하고자 하는 수요와 선호성을 충족하지 못한다. 고체 막대형 임플란트는 외과적 이식을 요할 수 있으며, 그래서 환자 체내에서 파손되거나 또는 불편함을 야기할 수 있다. 아울러, 막대형 임플란트는 비싸고 생분해되지 않는다. 따라서, 특수 훈련된 의사 또는 간호사에 의한 임플란트 제거 수술 (적출)이 필수적이다.
이와 같이, 여성이 더 탄력적으로 가족 계획 방법을 이용할 수 있게 하고, 비사용 장벽을 해결하고, 여성의 피임제에 대한 동의와 이용을 촉진하기 위해, 적당히 장기간 (수개월) 안전한 피임을 제공하고 취급 부담감이 낮은 피임제에 대한 미충족된 요구가 여전히 남아있다. 즉, 피임제는 한편으로는 수개월 동안 충분한 피임 효과를, 다른 한편으로는 기존 임플란트에 비해 짧은 전체 기간 동안 제공해, 여성이 임신을 원할 경우 (즉, 계획 유연성) 피임을 적당히 신속하고 용이하게 중단하기 위한 (즉, 외과적 임플란트 제거가 필요하지 않는) 유연성을 제공하여야 한다. 또한, 나아가, 피임 요구가 특히 다수 국가가 온난 기후대인 여러 개발도상국에서 충족되지 못하고 있다는 점을 감안하면, 승온된 온도에서 운송 또는 보관하기에 충분히 안정한 피임제가 요구되고 있다. 그리고, 견고하고, 확장가능한 제조 방법에 의해 입수가능한 피임제가 요구되고 있다.
전술한 배경기술에 비추어, 본 발명은 수개월 동안 작용하며 취급 부담감이 저감된 개선된 피임 제형 또는 약제학적 제제 (pharmaceutical dosage form); 제형 또는 제제를 개체에 쉽게 투여할 수 있게 하는 적용 기구, 이러한 제형에 대한 견고하고 확장가능한 제조 방법, 및 더 나은 계획 유연성을 허용하는 피임으로서 그 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
해결 수단으로서, 본 발명은 하기를 포함하는, 에토노게스트렐의 서방형 주사 제형을 제공한다:
- 식 A-B-A'의 트리블록 코폴리머 (TB), 여기서:
블록 A 및 A'은 폴리(D,L-락트산)으로 형성되고, 각각 m 및 n 락트산 (LA) 반복 단위를 포함하고;
블록 B는 p 에틸렌 옥사이드 (EO) 반복 단위를 포함하는 폴리(에틸렌 글리콜)로 형성되고; 및
LA : EO 반복 단위 ((m+n)/p)의 몰비 R(TB)는 1.5 내지 9이고;
- 식 C-D의 다이블록 코폴리머 (DB), 여기서:
블록 C는 r EO 반복 단위를 포함하는 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로 형성되고;
블록 D는 q LA 반복 단위를 포함하는 폴리(D,L-락트산)으로 형성되고; 및
LA : EO 반복 단위 (q/r)의 몰비 R(DB)는 1.5 내지 15이고;
- DMSO를 포함하는 수-혼화성의 약제학적으로 허용가능한 유기 용매; 및
- 에토노게스트렐, 프로드럭, 또는 이의 염.
본 발명은 추가적으로 상기한 제형을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명은 추가적으로 하기 단계들을 포함하는 상기한 제형 및/또는 제제의 제조 방법을 제공한다:
(i)
혼합하는 단계:
- 식 A-B-A'의 트리블록 코폴리머 (TB), 여기서 블록 A 및 A'은 폴리(D,L-락트산)으로 형성되며 각각 m 및 n 락트산 (LA) 반복 단위를 포함하고; 블록 B는 p 에틸렌 옥사이드 (EO) 반복 단위를 포함하는 폴리(에틸렌 글리콜)로 형성되고; LA : EO 반복 단위 (m+n)/p의 몰비 R(TB)는 1.5 내지 9임;
- 식 C-D의 다이블록 코폴리머 (DB), 여기서 블록 C는 r EO 반복 단위를 포함하는 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로 형성되고; 블록 D는 q LA 반복 단위를 포함하는 폴리(D,L-락트산)으로 형성되고; LA : EO 반복 단위 (q/r)의 몰비 R(DB)는 1.5 내지 12임; 및
- DMSO를 포함하는 수-혼화성의 약제학적으로 허용가능한 유기 용매
를 폴리머가 용해될 때까지 혼합하여, 비히클을 수득하는 단계; 및
(ii)
비히클을 에토노게스트렐과 혼합하여 제형을 수득하는 단계;
(iii)
선택적으로 제형을 멸균 처리하는 단계; 및
(iv)
제형을 정해진 양으로 제공하고, 선택적으로 포장하여, 제제 (dosage form)를 수득하는 단계.
본 발명은 추가적으로 제형 또는 제제를 개체에 주사하는데 적합한 상기한 제형 및/또는 제제를 포함하는 적용 기구를 제공한다. 본 발명은 추가적으로 여성 개체에서 피임하기 위한 상기한 제형, 제제 또는 기구의 용도를 제공한다.
도 1A는 용량 10 ㎎에서 여러 제형들로부터 수득한 경시적인 에토노게스트렐의 시험관내 방출율을 나타낸 것이다. 제형들은 1.5-10% w/w 에토노게스트렐, 30-50% w/w 폴리머 및 45-60% DMSO로 구성하였다. 여러가지 다이블록 및 트리블록을 사용하였다. 제형 조성물은 표 1에 상세히 기술한다. 시험관내 방출 검사는 실시예 2에 기술된 바와 같이 수행하였다.
도 1B는 용량 10 ㎎에서 여러 제형들로부터 수득한 시험관내 에토노게스트렐 누적 방출 프로파일을 나타낸 것이다. 제형들은 1.5-10% w/w 에토노게스트렐, 30-50% w/w 폴리머 및 45-60% DMSO로 구성하였다. 여러가지 다이블록 및 트리블록을 사용하였다. 제형 조성물은 표 1에 상세히 기술한다. 시험관내 방출 검사는 실시예 2에 기술된 바와 같이 수행하였다.
도 2A는 용량 15 ㎎에서 여러 제형들로부터 수득한 경시적인 시험관내 에토노게스트렐 방출율을 나타낸 것이다. 제형들은 7.5-10% w/w 에토노게스트렐, 34-42% w/w 폴리머 및 50-56% DMSO로 구성하였다. 다이블록 및 트리블록뿐 아니라 이들의 상대적인 비율도 고정하였다. 제형 조성물은 표 1에 상세히 기술한다. 시험관내 방출 검사는 실시예 2에 기술된 바와 같이 수행하였다.
도 2B는 용량 15 ㎎에서 여러 제형들로부터 수득한 시험관내 에토노게스트렐 누적 방출 프로파일을 나타낸 것이다. 제형들은 7.5-10% w/w 에토노게스트렐, 34-42% w/w 폴리머 및 50-56% DMSO로 구성하였다. 다이블록 및 트리블록뿐 아니라 이들의 상대적인 비율도 고정하였다. 제형 조성물은 표 1에 상세히 기술한다. 시험관내 방출 검사는 실시예 2에 기술된 바와 같이 수행하였다.
도 3A는 10-40 ㎎의 다양한 여러가지 용량에서 동일 제형으로부터 수득한 경시적인 시험관내 에토노게스트렐 방출율을 나타낸 것이다. 제형 조성물은 표 1에 상세히 기술한다. 시험관내 방출 검사는 실시예 2에 기술된 바와 같이 수행하였다.
도 3B는 10-40 ㎎의 다양한 여러가지 용량에서 동일 제형으로부터 수득한 시험관내 에토노게스트렐 누적 방출 프로파일을 나타낸 것이다. 제형 조성물은 표 1에 상세히 기술한다. 시험관내 방출 검사는 실시예 2에 기술된 바와 같이 수행하였다.
도 4는 제형 #3, #7 또는 #9를 피하 1회 주사한 후 수득한 에토노게스트렐의 평균 동적 프로파일을 나타낸 것이다. 검사물 3종으로 여러가지 서방성 프로파일을 수득하였으며, 검사한 용량 15 ㎎에서 최대 180일간 에토노게스트렐이 정량가능한 수준으로 검출되었다. 제형 조성물은 표 1에 상세히 기술한다. 약동학 실험은 실시예 3에 기술된 바와 같이 수행하였다.
도 5는 제형 #15, #16, #17 또는 #18을 피하 1회 주사한 후 수득한 에토노게스트렐의 평균 동적 프로파일을 나타낸 것이다. 검사물 4종으로 여러가지 서방성 프로파일을 수득하였으며, #18의 경우 최대 224일간 에토노게스트렐이 정량가능한 수준으로 검출되었다. 제형 조성물은 표 1에 상세히 기술한다. 다이블록 및 트리블록뿐 아니라 이들의 상대적인 비율도 고정하였다. 약동학 실험은 실시예 3에 기술된 바와 같이 수행하였다.
도 1B는 용량 10 ㎎에서 여러 제형들로부터 수득한 시험관내 에토노게스트렐 누적 방출 프로파일을 나타낸 것이다. 제형들은 1.5-10% w/w 에토노게스트렐, 30-50% w/w 폴리머 및 45-60% DMSO로 구성하였다. 여러가지 다이블록 및 트리블록을 사용하였다. 제형 조성물은 표 1에 상세히 기술한다. 시험관내 방출 검사는 실시예 2에 기술된 바와 같이 수행하였다.
도 2A는 용량 15 ㎎에서 여러 제형들로부터 수득한 경시적인 시험관내 에토노게스트렐 방출율을 나타낸 것이다. 제형들은 7.5-10% w/w 에토노게스트렐, 34-42% w/w 폴리머 및 50-56% DMSO로 구성하였다. 다이블록 및 트리블록뿐 아니라 이들의 상대적인 비율도 고정하였다. 제형 조성물은 표 1에 상세히 기술한다. 시험관내 방출 검사는 실시예 2에 기술된 바와 같이 수행하였다.
도 2B는 용량 15 ㎎에서 여러 제형들로부터 수득한 시험관내 에토노게스트렐 누적 방출 프로파일을 나타낸 것이다. 제형들은 7.5-10% w/w 에토노게스트렐, 34-42% w/w 폴리머 및 50-56% DMSO로 구성하였다. 다이블록 및 트리블록뿐 아니라 이들의 상대적인 비율도 고정하였다. 제형 조성물은 표 1에 상세히 기술한다. 시험관내 방출 검사는 실시예 2에 기술된 바와 같이 수행하였다.
도 3A는 10-40 ㎎의 다양한 여러가지 용량에서 동일 제형으로부터 수득한 경시적인 시험관내 에토노게스트렐 방출율을 나타낸 것이다. 제형 조성물은 표 1에 상세히 기술한다. 시험관내 방출 검사는 실시예 2에 기술된 바와 같이 수행하였다.
도 3B는 10-40 ㎎의 다양한 여러가지 용량에서 동일 제형으로부터 수득한 시험관내 에토노게스트렐 누적 방출 프로파일을 나타낸 것이다. 제형 조성물은 표 1에 상세히 기술한다. 시험관내 방출 검사는 실시예 2에 기술된 바와 같이 수행하였다.
도 4는 제형 #3, #7 또는 #9를 피하 1회 주사한 후 수득한 에토노게스트렐의 평균 동적 프로파일을 나타낸 것이다. 검사물 3종으로 여러가지 서방성 프로파일을 수득하였으며, 검사한 용량 15 ㎎에서 최대 180일간 에토노게스트렐이 정량가능한 수준으로 검출되었다. 제형 조성물은 표 1에 상세히 기술한다. 약동학 실험은 실시예 3에 기술된 바와 같이 수행하였다.
도 5는 제형 #15, #16, #17 또는 #18을 피하 1회 주사한 후 수득한 에토노게스트렐의 평균 동적 프로파일을 나타낸 것이다. 검사물 4종으로 여러가지 서방성 프로파일을 수득하였으며, #18의 경우 최대 224일간 에토노게스트렐이 정량가능한 수준으로 검출되었다. 제형 조성물은 표 1에 상세히 기술한다. 다이블록 및 트리블록뿐 아니라 이들의 상대적인 비율도 고정하였다. 약동학 실험은 실시예 3에 기술된 바와 같이 수행하였다.
본 발명에 따른 피임 제형, 제제, 제조 방법, 적용 기구 및 용도는 여러가지 유익한 효과를 제공한다.
특이적인 구성성분 조합으로 인해, 제형은 낮은 초기 과다 방출 (initial burst) 및/또는 수개월 (예, 적어도 120일)간의 에토노게스트렐의 연장된 조절 방출을 특징으로 하는, 지속적이고 조절된 방식으로의 에토노게스트렐의 방출과 피임 효과를 제공할 수 있다.
본 발명의 제형은 주사가능한 액체이다. 즉, 제형은 주사에 의해 쉽게 투여할 수 있을 정도로 충분히 낮은 점성을 가진다. 이와 같이, 투여는 의사 또는 간호사의 관여 없이도 수행할 수 있다. 따라서, 취급 및 적용하는데 크게 부담감이 없다. 이에, 본 발명의 주사용으로 적합한 기구는 제형 또는 제제를 개체에 쉽게 투여할 수 있게 한다.
본 발명의 제형은 주사시 인 시추 데포를 형성하여, 에토노게스트렐을 개체에 전달한다.
본 발명의 제형은 생분해성이다. 이는, 고형의 비-생분해성 임플란트와는 대조적으로, 특수 훈련된 의사, 간호사 또는 건강관리 전문가에 의한 임플란트 제거 수술 (적출)의 필요성을 제거하며, 추가적으로 개체에 대한 개선된 용이한 적용에 기여한다.
제형은 액체이다. 이는, 예를 들어, 멸균 여과를 이용해 여과할 수 있다. 이는 제조하는 중에 견고하고 확장가능한 정제, 특히 여과를 이용한 멸균 처리를 가능하게 한다. 제형은 양호한 여과 안정성을 나타낸다.
또한, 제형은 양호한 저장 안정성을 나타낸다. 예를 들어, 제형은 30℃ ± 3℃에서 설정된 오븐에서 장기 안정성 조건 하에, 및/또는 ICH 기후 챔버 (40℃ ± 2℃/75% RH ± 5% RH)에서 가속화된 안정성 조건 하에, 예를 들어, 시각적 외양, 활성 성분 분석 및 관련 물질 (UV-UPLC), 수분 함량 (Karl Fischer 부피 적정), 주사성 (주사기 주사력), 코폴리머 완전성 (동점성, 및 GPC-RI에 따른 분자량) 또는 시험관내 방출 (예를 들어, 적어도 30일간의 반복성)에 의해 검증된 바와 같이, 양호한 안정성을 나타낼 수 있다.
제형은 또한 건조 가열 멸균 처리에도 적합할 수 있다. 예를 들어, 제형은 건조 가열 멸균 처리 주기 (예를 들어, +121℃/35분, 및 +111℃/60분) 이후에 안정성 평가를 통해 평가한 바와 같이 양호한 안정성을 보일 수 있다.
구체적으로, 본 발명은 하기 측면 및 구현예들을 제공한다.
1.
하기 성분을 포함하는, 에토노게스트렐의 서방성 주사 제형:
- 식 A-B-A'의 트리블록 코폴리머 (TB), 여기서:
블록 A 및 A'은 폴리(D,L-락트산)으로 형성되고, 각각 m 및 n 락트산 (LA) 반복 단위를 포함하고;
블록 B는 p 에틸렌 옥사이드 (EO) 반복 단위를 포함하는 폴리(에틸렌 글리콜)로 형성되고; 및
LA : EO 반복 단위 ((m+n)/p)의 몰비 R(TB)는 1.5 내지 9임;
- 식 C-D의 다이블록 코폴리머 (DB), 여기서:
블록 C는 r EO 반복 단위를 포함하는 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로 형성되고;
블록 D는 q LA 반복 단위를 포함하는 폴리(D,L-락트산)으로 형성되고; 및
LA : EO 반복 단위 (q/r)의 몰비 R(DB)는 1.5 내지 15임;
- DMSO를 포함하는 수-혼화성의 약제학적으로 허용가능한 유기 용매; 및
- 에토노게스트렐, 프로드럭, 또는 이의 염.
2.
블록 B는 수-평균 분자량 (Mn(B))이 500 내지 3,500 g/㏖이고; 및/또는 블록 C는 수-평균 분자량 (Mn(C))이 175 내지 3,000 g/㏖인, 측면 1에 따른 제형.
3.
트리블록 코폴리머 (TB)는 수-평균 분자량 (Mn(TB))이 1,700 내지 48,000 g/㏖, 바람직하게는 1,800 내지 45,000 g/㏖, 더 바람직하게는 4,500 내지 40,000 g/㏖, 더 바람직하게는 6,000 내지 30,000 g/㏖, 더 바람직하게는 7,000 내지 20,000 g/㏖, 더 바람직하게는 9,000 내지 18,000 g/㏖, 더 바람직하게는 14,000 내지 16,000 g/㏖, 가장 바람직하게는 11,000 내지 15,000 g/㏖이고; 및/또는
다이블록 코폴리머 (DB)는 수-평균 분자량 (Mn(DB))이 650 내지 77,000 g/㏖, 바람직하게는 1,000 내지 50,000 g/㏖, 더 바람직하게는 2,000 내지 30,000 g/㏖, 더 바람직하게는 3,000 내지 15,000 g/㏖, 더 바람직하게는 4,000 내지 11,000 g/㏖, 더 바람직하게는 6,000 내지 12,000, 더 바람직하게는 5,000 내지 8,000 g/㏖, 더 바람직하게는 6,000 내지 8,000 g/㏖, 또는 가장 바람직하게는 5,500 내지 7,500 g/㏖인, 측면 1 또는 2에 따른 제형.
4.
트리블록 코폴리머 (TB)는 중량-평균 분자량 (Mw(TB))이 1,700 내지 96,000 g/㏖, 바람직하게는 1,800 내지 90,000 g/㏖, 더 바람직하게는 4,500 내지 80,000 g/㏖, 더 바람직하게는 6,000 내지 60,000 g/㏖, 더 바람직하게는 7,000 내지 40,000 g/㏖, 더 바람직하게는 9,000 내지 36,000 g/㏖, 더 바람직하게는 14,000 내지 32,000 g/㏖; 가장 바람직하게는 11,000 내지 30,000 g/㏖이고; 및/또는
다이블록 코폴리머 (DB)는 중량-평균 분자량 (Mw(DB))이 650 내지 154,000 g/㏖, 바람직하게는 1,000 내지 100,000 g/㏖, 더 바람직하게는 2,000 내지 60,000 g/㏖, 더 바람직하게는 3,000 내지 30,000 g/㏖, 더 바람직하게는 4,000 내지 22,000 g/㏖, 더 바람직하게는 6,000 내지 24,000, 더 바람직하게는 5,000 내지 16,000 g/㏖, 더 바람직하게는 6,000 내지 16,000, 또는 가장 바람직하게는 5,500 내지 15,000 g/㏖인, 전술한 측면들 중 어느 하나에 따른 제형.
5.
Mn(B)이 500 내지 3,500, 바람직하게는 650 내지 3,000, 더 바람직하게는 650 내지 2,500, 더 바람직하게는 800 내지 2,200, 더 바람직하게는 800 내지 2,000, 더 바람직하게는 950 내지 1050, 더 바람직하게는 1,000 내지 2,000, 가장 바람직하게는 1,000 내지 1,500 또는 1,500 내지 2,000 g/㏖이고; 및/또는 R(TB)가 1.5 내지 8.0, 바람직하게는 2.5 내지 8.0, 더 바람직하게는 2.5 내지 7.5, 더 바람직하게는 3.5 내지 7.5, 더 바람직하게는 3.5 내지 7.0, 가장 바람직하게는 4.5 내지 7.5인, 전술한 측면들 중 어느 하나에 따른 제형.
6.
Mn(C)가 175 내지 3,000, 바람직하게는 200 내지 3,000, 더 바람직하게는 200 내지 2,500, 더 바람직하게는 250 내지 2,500, 더 바람직하게는 250 내지 2,500, 더 바람직하게는 350 내지 2,000, 더 바람직하게는 330 내지 370, 가장 바람직하게는 350 내지 1,200 또는 1,200 내지 2,000 g/㏖이고; 및/또는 R(DB)가 1.8 내지 12.0, 바람직하게는 1.8 내지 11.0, 더 바람직하게는 2.5 내지 11.0, 더 바람직하게는 2.5 내지 10.0, 더 바람직하게는 3.0 내지 10.0, 더 바람직하게는 3.0 내지 9.5, 가장 바람직하게는 6.5 내지 10.5인, 전술한 측면들 중 어느 하나에 따른 제형.
7.
(a)
Mn(B)가 500 내지 2,000, 바람직하게는 600 내지 1,800, 더 바람직하게는 650 내지 1,500, 가장 바람직하게는 800 내지 1,200 g/㏖이고; R(TB)가 1.5 내지 6, 바람직하게는 2.5 내지 6, 더 바람직하게는 2.5 내지 5, 가장 바람직하게는 3.5 내지 4.5이고; Mn(C)가 700 내지 3,000, 바람직하게는 700 내지 2,500, 더 바람직하게는 1,500 내지 2,500, 가장 바람직하게는 1,800 내지 2,200 g/㏖이고; R(DB)가 2 내지 12, 바람직하게는 2.5 내지 5, 더 바람직하게는 2.5 내지 3.5, 가장 바람직하게는 2.7 내지 3.3이거나; 또는
(b)
Mn(B)가 500 내지 2,000, 바람직하게는 600 내지 1,800, 더 바람직하게는 650 내지 1,500, 가장 바람직하게는 800 내지 1,200 g/㏖이고; R(TB)가 1.5 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8, 더 바람직하게는 4.5 내지 7.5, 가장 바람직하게는 5.5 내지 6.5이고; Mn(C)가 200 내지 3,000, 바람직하게는 200 내지 1,500, 더 바람직하게는 250 내지 1,500, 가장 바람직하게는 250 내지 500 g/㏖이고; R(DB)가 2.5 내지 12, 바람직하게는 2.5 내지 11, 더 바람직하게는 6.5 내지 10.5, 가장 바람직하게는 7.5 내지 9.5이거나; 또는
(c)
Mn(B)가 1,200 내지 3,200, 바람직하게는 1,200 내지 2,500, 더 바람직하게는 1,500 내지 2,500, 가장 바람직하게는 1,800 내지 2,200 g/㏖이고; R(TB)가 1.5 내지 8, 바람직하게는 5 내지 8, 더 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 3.2 내지 3.8이고; Mn(C)가 175 내지 2,500, 바람직하게는 250 내지 2,500, 더 바람직하게는 250 내지 2,400, 가장 바람직하게는 300 내지 2,400 g/㏖이고; R(DB)가 2 내지 12, 바람직하게는 2.5 내지 10, 더 바람직하게는 2.5 내지 10, 가장 바람직하게는 2.7 내지 9인, 전술한 측면들 중 어느 하나에 따른 제형.
8.
Mn(B)가 500 내지 1,800, 바람직하게는 650 내지 1,800, 더 바람직하게는 650 내지 1,500, 가장 바람직하게는 800 내지 1,200 g/㏖인, 전술한 측면들 중 어느 하나에 따른 제형.
9.
Mn(C)가 200 내지 1,500, 바람직하게는 200 내지 500, 가장 바람직하게는 250 내지 500 g/㏖인, 전술한 측면들 중 어느 하나에 따른 제형.
10.
에토노게스트렐 함유량이 제형의 총 중량에 대해, 2.5% w/w 이상, 또는 15% w/w 이하, 바람직하게는 2.5 내지 15% w/w, 더 바람직하게는 4 내지 15% w/w, 더 바람직하게는 4 내지 12% w/w, 더 바람직하게는 5 내지 12% w/w, 더 바람직하게는 5 내지 10% w/w, 더 바람직하게는 6 내지 10% w/w, 더 바람직하게는 6 내지 10% w/w, 가장 바람직하게는 7 내지 10% w/w인, 전술한 측면들 중 어느 하나에 따른 제형.
11.
트리블록 코폴리머 (TB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 8% w/w 이상 또는 40% w/w 이하, 바람직하게는 8 내지 40% w/w, 더 바람직하게는 9 내지 40% w/w, 더 바람직하게는 9 내지 35% w/w, 더 바람직하게는 10 내지 35% w/w, 더 바람직하게는 10 내지 30% w/w, 더 바람직하게는 15 내지 30% w/w, 더 바람직하게는 15 내지 25% w/w, 가장 바람직하게는 17 내지 21% w/w인, 전술한 측면들 중 어느 하나에 따른 제형.
12.
다이블록 코폴리머 (DB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 6% w/w 이상 또는 50% w/w 이하, 바람직하게는 6 내지 50% w/w, 바람직하게는 10 내지 50% w/w, 더 바람직하게는 10 내지 45% w/w, 더 바람직하게는 15 내지 40% w/w, 더 바람직하게는 15 내지 40% w/w, 더 바람직하게는 17 내지 40% w/w, 더 바람직하게는 17 내지 30% w/w, 가장 바람직하게는 17 내지 21% w/w인, 전술한 측면들 중 어느 하나에 따른 제형.
13.
제형 내 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량이 제형의 총 중량에 대해 14% w/w 이상 또는 55% w/w 이하, 더 바람직하게는 18 내지 55% w/w, 더 바람직하게는 18 내지 50% w/w, 더 바람직하게는 30 내지 55% w/w, 더 바람직하게는 30 내지 50% w/w, 더 바람직하게는 32 내지 50% w/w, 더 바람직하게는 32 내지 45% w/w, 가장 바람직하게는 34 내지 42% w/w인, 전술한 측면들 중 어느 하나에 따른 제형.
14.
트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비가 10:90 w/w 이상 또는 70:30 w/w 이하, 바람직하게는 10:90 내지 70:30 w/w, 더 바람직하게는 10:90 내지 65:35 w/w, 더 바람직하게는 15:85 내지 65:35 w/w, 더 바람직하게는 15:85 내지 60:40 w/w, 더 바람직하게는 20:80 내지 60:40 w/w, 더 바람직하게는 20:80 내지 55:45 w/w, 더 바람직하게는 42:58 내지 58:42 w/w, 가장 바람직하게는 47:53 내지 53:47 w/w인, 전술한 측면들 중 어느 하나에 따른 제형.
15.
수-혼화성의 약제학적으로 허용가능한 유기 용매의 함유량이 제형의 총 중량에 대해 40% w/w 이상 또는 82.5% w/w 이하, 바람직하게는 45 내지 82.5% w/w, 더 바람직하게는 45 내지 78% w/w, 더 바람직하게는 40 내지 78% w/w, 더 바람직하게는 40 내지 65% w/w, 더 바람직하게는 45 내지 65% w/w, 더 바람직하게는 40 내지 59% w/w, 더 바람직하게는 46 내지 57% w/w, 가장 바람직하게는 50 내지 56% w/w인, 전술한 측면들 중 어느 하나에 따른 제형.
16.
수-혼화성의 약제학적으로 허용가능한 유기 용매가 본질적으로 DMSO로 구성되거나 또는 DMSO와 하나 이상의 공-용매, 바람직하게는 N-메틸 피롤리돈 (NMP)의 혼합물이고; 더 바람직하게는, 수-혼화성의 약제학적으로 허용가능한 유기 용매가 DMSO인, 전술한 측면들 중 어느 하나에 따른 제형.
17.
폴리락트산 (PLA), 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리(락트산-co-글리콜산) (PLGA)과 같은 하나 이상의 부가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제(들)를 추가로 포함하는, 전술한 측면들 중 어느 하나에 따른 제형.
18.
Mn(B)가 500 내지 1,800, 바람직하게는 650 내지 1,800, 더 바람직하게는 650 내지 1,500, 가장 바람직하게는 800 내지 1,200 g/㏖이고; R(TB)가 1.5 내지 6, 바람직하게는 2.5 내지 6, 더 바람직하게는 2.5 내지 5, 가장 바람직하게는 3.5 내지 4.5이고; Mn(C)가 700 내지 3,000, 바람직하게는 700 내지 2,500, 더 바람직하게는 1,500 내지 2,500, 가장 바람직하게는 1,800 내지 2,200 g/㏖이고; R(DB)가 2 내지 12, 바람직하게는 2.5 내지 5, 더 바람직하게는 2.5 내지 3.3, 가장 바람직하게는 2.7 내지 3.3이고; 에토노게스트렐 함유량이 제형의 총 중량에 대해 7% w/w 이상, 바람직하게는 7.5% w/w 이상, 더 바람직하게는 8% w/w 이상, 더 바람직하게는 9% w/w 이상, 더 바람직하게는 10% w/w 이상인, 전술한 측면들 중 어느 하나에 따른 제형.
19.
Mn(B)가 500 내지 1,800, 바람직하게는 650 내지 1,800, 더 바람직하게는 650 내지 1,500, 가장 바람직하게는 800 내지 1,200 g/㏖이고; R(TB)가 1.5 내지 8, 바람직하게는 2.5 내지 8, 더 바람직하게는 3.5 내지 7.5, 가장 바람직하게는 4.5 내지 7.5이고; Mn(C)가 175 내지 3,000, 바람직하게는 200 내지 1,500, 더 바람직하게는 200 내지 500, 가장 바람직하게는 250 내지 500 g/㏖이고; R(DB)가 2.0 내지 12.0, 바람직하게는 3.0 내지 10.0, 더 바람직하게는 3.0 내지 9.5, 가장 바람직하게는 6.5 내지 10.5이고; 에토노게스트렐 함유량이 제형의 총 중량에 대해 7% w/w 이상, 바람직하게는 7.5% w/w 이상, 더 바람직하게는 8% w/w 이상, 더 바람직하게는 9% w/w 이상, 더 바람직하게는 10% w/w 이상인, 전술한 측면들 중 어느 하나에 따른 제형.
20.
Mn(B)가 500 내지 1,800, 바람직하게는 650 내지 1,800, 더 바람직하게는 650 내지 1,500, 가장 바람직하게는 800 내지 1,200 g/㏖이고; R(TB)가 1.5 내지 8, 바람직하게는 2.5 내지 8, 더 바람직하게는 3.5 내지 7.5, 가장 바람직하게는 4.5 내지 7.5이고; Mn(C)가 175 내지 3,000, 바람직하게는 200 내지 1,500, 더 바람직하게는 200 내지 500, 가장 바람직하게는 250 내지 500 g/㏖이고; R(DB)가 2.0 내지 12.0, 바람직하게는 3.0 내지 10.0, 더 바람직하게는 3.0 내지 9.5, 가장 바람직하게는 6.5 내지 10.5이고; 에토노게스트렐 함유량이 제형의 총 중량에 대해 7% w/w 이상 및 10% w/w 이하이고, 바람직하게는 7% w/w 이상 및 9% w/w 이하, 가장 바람직하게는 7.5% w/w 이상 및 8% w/w 이하인, 전술한 측면들 중 어느 하나에 따른 제형.
21.
에토노게스트렐 함유량이 제형의 총 중량에 대해 7% w/w 이상, 바람직하게는 7.5% w/w 이상, 바람직하게는 8% w/w 이상, 더 바람직하게는 8% w/w 이상, 더 바람직하게는 9% w/w 이상, 더 바람직하게는 10% w/w 이상이고; 수-혼화성의 약제학적으로 허용가능한 유기 용매 함유량이 제형의 총 중량에 대해 56% w/w 이하, 바람직하게는 55% w/w 이하, 더 바람직하게는 54% w/w 이하인, 전술한 측면들 중 어느 하나에 따른 제형.
22.
에토노게스트렐 함유량이 제형의 총 중량에 대해 7% w/w 이상, 바람직하게는 7.5% w/w 이상이고; 수-혼화성의 약제학적으로 허용가능한 유기 용매 함유량이 제형의 총 중량에 대해 56% w/w 이하, 바람직하게는 54% w/w 이하인, 전술한 측면들 중 어느 하나에 따른 제형.
23.
트리블록 코폴리머 (TB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 15% w/w 이상, 바람직하게는 16% w/w 이상, 더 바람직하게는 17% w/w 이상이고; 다이블록 코폴리머 (DB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 35% w/w 이하, 바람직하게는 30% w/w 이하, 더 바람직하게는 25% w/w 이하이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비가 30:70 w/w 이상, 바람직하게는 40:60 w/w 이상, 더 바람직하게는 50:50 w/w 이상인, 전술한 측면들 중 어느 하나에 따른 제형.
24.
제형 내 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량이 제형의 총 중량에 대해 30% w/w 이상, 바람직하게는 32% w/w 이상, 더 바람직하게는 34% w/w 이상인, 전술한 측면들 중 어느 하나에 따른 제형.
25.
트리블록 코폴리머 (TB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 40% w/w 이하, 바람직하게는 35% w/w 이하, 더 바람직하게는 30% w/w 이하이고; 다이블록 코폴리머 (DB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 17% w/w 이상, 바람직하게는 18.5% w/w 이상, 더 바람직하게는 20% w/w 이상 및 50% w/w 이하인, 측면 23 또는 24에 따른 제형.
26.
제형 내 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량이 제형의 총 중량에 대해 45% w/w 이하, 바람직하게는 43% w/w 이하, 더 바람직하게는 40% w/w 이하, 및 35% w/w 이상, 바람직하게는 38% w/w 이상, 더 바람직하게는 40% w/w 이상이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비가 45:55 w/w 이상, 바람직하게는 47:53 w/w 이상, 더 바람직하게는 50:50 w/w 이상인, 측면 23-25 중 어느 하나에 따른 제형.
27.
제형 내 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량이 제형의 총 중량에 대해 48% w/w 이하, 바람직하게는 45% w/w 이하, 바람직하게는 43% w/w 이하, 더 바람직하게는 40% w/w 이하이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비가 45:55 w/w 이상, 바람직하게는 47:53 w/w 이상, 더 바람직하게는 50:50 w/w 이상, 전술한 측면들 중 어느 하나에 따른 제형.
28.
Mn(B)가 650 내지 3,200 g/㏖이고; R(TB)가 2.5 내지 7.5이고; Mn(C)가 200 내지 3,000 g/㏖이고; R(DB)가 1.5 내지 11이고, 바람직하게는
(a)
Mn(B)가 650 내지 2000 g/㏖이고; R(TB)가 2.5 내지 5.5이고; Mn(C)가 1,000 내지 3,000 g/㏖이고; R(DB)가 1.5 내지 4.5이고; 트리블록 코폴리머 (TB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 10 내지 25% w/w, 바람직하게는 15 내지 20% w/w, 더 바람직하게는 15 내지 18 또는 18 내지 20% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 10 내지 25% w/w, 바람직하게는 15 내지 20% w/w, 더 바람직하게는 15 내지 18 또는 18 내지 20% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량이 20 내지 50% w/w, 바람직하게는 30 내지 40% w/w, 더 바람직하게는 36 내지 40% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비가 40:60 내지 60:40 w/w이거나; 또는
(b)
Mn(B)가 650 내지 2,000 g/㏖이고; R(TB)가 4.5 내지 7.5이고; Mn(C)가 200 내지 800 g/㏖이고; R(DB)가 6.5 내지 11이고; 트리블록 코폴리머 (TB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 15 내지 25% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 15 내지 25% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량이 30 내지 50% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비가 40:60 내지 60:40 w/w이거나; 또는
(c)
Mn(B)가 1,500 내지 3,200 g/㏖이고; R(TB)가 2.5 내지 5.5이고; Mn(C)가 1,000 내지 3,000 g/㏖이고; R(DB)가 1.5 내지 4.5이고; 트리블록 코폴리머 (TB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 15 내지 25% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 15 내지 25% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량이 30 내지 50% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비가 40:60 내지 60:40 w/w이거나; 또는
(d)
Mn(B)가 650 내지 2,000 g/㏖이고; R(TB)가 4.5 내지 7.5이고; Mn(C)가 200 내지 800 g/㏖이고; R(DB)가 6.5 내지 11이고; 트리블록 코폴리머 (TB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 15 내지 25% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB)의 함유량이 제형의 총 중량에 대해 10 내지 25% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량이 25 내지 50% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비가 40:60 내지 60:40 w/w이거나; 또는
(e)
Mn(B)가 500 내지 2,000 g/㏖이고; R(TB)가 4.5 내지 7.5이고; Mn(C)가 200 내지 800 g/㏖이고; R(DB)가 6.5 내지 11이고; 트리블록 코폴리머 (TB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 10 내지 25% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 10 내지 25% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량이 20 내지 50% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비가 40:60 내지 60:40 w/w이거나; 또는
(f)
Mn(B)가 500 내지 2,000 g/㏖이고; R(TB)가 4.5 내지 7.5이고; Mn(C)가 200 내지 800 g/㏖이고; R(DB)가 6.5 내지 11이고; 트리블록 코폴리머 (TB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 10 내지 25% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 15 내지 25% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량이 25 내지 50% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비가 40:60 내지 60:40 w/w인, 전술한 측면들 중 어느 하나에 따른 제형.
29.
(a)
Mn(B)가 800 내지 1,800 g/㏖이고; R(TB)가 3 내지 5이고; Mn(C)가 1,500 내지 2,500 g/㏖이고; R(DB)가 2 내지 4이고; 트리블록 코폴리머 (TB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 12 내지 22% w/w, 바람직하게는 15 내지 20% w/w, 더 바람직하게는 15 내지 18 또는 18 내지 20% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 12 내지 22% w/w, 바람직하게는 15 내지 20% w/w, 더 바람직하게는 15 내지 18 또는 18 내지 20% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량이 24 내지 44% w/w, 바람직하게는 30 내지 40% w/w, 더 바람직하게는 36 내지 40% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비가 42:58 내지 58:42 w/w이거나; 또는
(b)
Mn(B)가 800 내지 1,800 g/㏖이고; R(TB)가 5 내지 7이고; Mn(C)가 250 내지 650 g/㏖이고; R(DB)가 7.5 내지 10.5이고; 트리블록 코폴리머 (TB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 18 내지 22% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 18 내지 22% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량이 36 내지 44% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비가 42:58 내지 58:42 w/w이거나; 또는
(c)
Mn(B)가 1,800 내지 3,200 g/㏖이고; R(TB)가 3 내지 5이고; Mn(C)가 1,500 내지 2,500 g/㏖이고; R(DB)가 2 내지 4; 트리블록 코폴리머 (TB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 18 내지 22% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 18 내지 22% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량이 36 내지 44% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비가 42:58 내지 58:42 w/w이거나; 또는
(d)
Mn(B)가 800 내지 1,800 g/㏖이고; R(TB)가 5 내지 7이고; Mn(C)가 250 내지 650 g/㏖이고; R(DB)가 7.5 내지 10.5이고; 트리블록 코폴리머 (TB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 18 내지 22% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 15 내지 19% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량이 33 내지 41% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비가 42:58 내지 58:42 w/w이거나; 또는
(e)
Mn(B)가 800 내지 1,800 g/㏖이고; R(TB)가 5 내지 7이고; Mn(C)가 250 내지 650 g/㏖이고; R(DB)가 7.5 내지 10.5이고; 트리블록 코폴리머 (TB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 15 내지 19% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 17 내지 21% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량이 32 내지 40% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비가 42:58 내지 58:42 w/w이거나; 또는
(f)
Mn(B)가 800 내지 1,800 g/㏖이고; R(TB)가 5 내지 7이고; Mn(C)가 250 내지 650 g/㏖이고; R(DB)가 7.5 내지 10.5이고; 트리블록 코폴리머 (TB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 17 내지 21% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB) 함유량이 제형의 총 중량에 대해 19 내지 23% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량이 36 내지 44% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비가 42:58 내지 58:42 w/w인, 전술한 측면들 중 어느 하나에 따른 제형.
30.
100% w/w에 부족한 나머지 부분 (balance)이 수-혼화성의 약제학적으로 허용가능한 유기 용매이고, 선택적으로, 하나 이상의 부가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제(들)인, 전술한 측면들 중 어느 하나에 따른 제형.
31.
주사가능한 액체 형태로 존재하거나 및/또는 최대 기공 크기가 20 ㎛ 이하, 바람직하게는 20 ㎛ 이하 및 0.2 ㎛ 이상, 더 바람직하게는 0.2 ㎛인 필터를 통과할 수 있는, 전술한 측면들 중 어느 하나에 따른 제형.
32.
측면 1-31 중 어느 하나에 따른 제형을 포함하는 약제학적 제제.
33.
제제 당 에토노게스트렐의 총량이 바람직하게는 에토노게스트렐 5 내지 60 ㎎, 더 바람직하게는 20 내지 60 ㎎, 가장 바람직하게는 20 내지 50 ㎎인, 측면 32에 따른 제제.
34.
제제 당 에토노게스트렐의 총량이 에토노게스트렐 5 내지 60 ㎎, 바람직하게는 10 내지 60 ㎎, 더 바람직하게는 15 내지 60 ㎎, 더 바람직하게는 20 내지 60 ㎎, 더 바람직하게는 35 내지 60 ㎎, 가장 바람직하게는 20 내지 60 ㎎이거나; 및/또는 제제 당 제형의 부피가 0.05 내지 0.8 ㎖, 바람직하게는 0.1 내지 0.8 ㎖, 더 바람직하게는 0.3 내지 0.8 ㎖인, 측면 32 또는 33에 따른 제제.
35.
제제 당 제형의 부피가 바람직하게는 0.05 내지 0.8 ㎖, 더 바람직하게는 0.2 내지 0.8 ㎖, 가장 바람직하게는 0.2 내지 0.6 ㎖인, 측면 32-34 중 어느 하나에 따른 제제.
36.
제제 당 에토노게스트렐의 총량이 에토노게스트렐 ≥ 50 ㎎, 바람직하게는 50 내지 60 ㎎, 더 바람직하게는 > 50 ㎎ 및 ≤ 60 ㎎이거나; 및/또는 제제 당 제형의 부피가 0.5 내지 1.5 ㎖, 바람직하게는 0.6 내지 1.5 ㎖, 더 바람직하게는 0.6 내지 0.8 ㎖, 측면 32-35 중 어느 하나에 따른 제제.
37.
제제 당 에토노게스트렐의 총량이 에토노게스트렐 5 내지 50 ㎎, 바람직하게는 10 내지 50 ㎎, 더 바람직하게는 15 내지 45 ㎎, 더 바람직하게는 20 내지 45 ㎎, 더 바람직하게는 35 내지 45 ㎎, 가장 바람직하게는 20 내지 40 ㎎이거나; 및/또는 제제 당 제형의 부피가 0.05 내지 1.5 ㎖, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 ㎖, 더 바람직하게는 0.1 내지 0.5 ㎖, 더 바람직하게는 0.1 내지 0.3 ㎖, 더 바람직하게는 0.3 내지 0.5 ㎖, 또는 가장 바람직하게는 0.1 내지 0.2 ㎖인, 측면 32-35 중 어느 하나, 바람직하게는 측면 32에 따른 제제.
38. 30℃, 또는 40℃ 및 상대습도 75%에서 보관하였을 경우 적어도 3개월, 바람직하게는 6개월, 더 바람직하게는 12개월, 추가로 더 바람직하게는 18개월, 가장 바람직하게는 24개월 동안 안정적인, 측면 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 제형 및/또는 측면 32-37 중 어느 하나에 따른 제제.
39. 30℃에 보관하였을 경우 적어도 3개월, 바람직하게는 6개월, 더 바람직하게는 12개월, 추가로 더 바람직하게는 18개월, 가장 바람직하게는 24개월 동안 안정적인, 측면 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 제형 및/또는 측면 32-37 중 어느 하나에 따른 제제.
40. 40℃ 및 상대습도 75%에서 보관하였을 경우 적어도 3개월, 바람직하게는 6개월, 더 바람직하게는 12개월 동안 안정적인, 측면 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 제형 및/또는 측면 32-37 중 어느 하나 또는 측면 39에 따른 제제.
41.
하기 단계를 포함하는, 측면 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 제형 및/또는 측면 32-40 중 어느 하나에 따른 제제의 제조 방법:
(i)
혼합하는 단계로서:
- 식 A-B-A'의 트리블록 코폴리머 (TB), 여기서 블록 A 및 A'은 폴리(D,L-락트산)으로 형성되고, 각각 m 및 n 락트산 (LA) 반복 단위를 포함하고; 블록 B는 p 에틸렌 옥사이드 (EO) 반복 단위를 포함하는 폴리(에틸렌 글리콜)로 형성되고; LA : EO 반복 단위 (m+n)/p의 몰비 R(TB)는 1.5 내지 9임;
- 식 C-D의 다이블록 코폴리머 (DB), 여기서 블록 C는 r EO 반복 단위를 포함하는 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로 형성되고; 블록 D는 q LA 반복 단위를 포함하는 폴리(D,L-락트산)으로 형성되고; LA : EO 반복 단위 (q/r)의 몰비 R(DB)는 1.5 내지 12및; 및
- DMSO를 포함하는 수-혼화성의 약제학적으로 허용가능한 유기 용매
를 폴리머가 용해될 때까지 혼합하여, 비히클을 수득하는 단계; 및
(ii)
비히클을 에토노게스트렐과 혼합하여 제형을 수득하는 단계;
(iii)
선택적으로 제형을 멸균 처리하는 단계; 및
(iv)
정해진 양으로 제형을 제공하고, 선택적으로 포장하여, 제제를 수득하는 단계.
42.
- 단계 (iii)에서 멸균 처리는 단계 (i)에서 수득한 비히클 및/또는 단계 (ii)에서 수득한 제형을 최대 기공 크기 20 ㎛ 이하, 바람직하게는 20 ㎛ 이하 및 0.2 ㎛ 이상; 더 바람직하게는 0.2 ㎛의 필터를 통해 여과하는 것을 포함하거나; 및/또는
- 단계 (iii)에서 멸균 처리는 단계 (i)에서 수득한 비히클 및/또는 단계 (ii)에서 수득한 제형을 건조 열처리하는 단계를 포함하거나; 및/또는
- 단계 (i) 및/또는 (ii)에서 혼합이 롤러 믹서를 사용해 수행되거나; 및/또는
- 단계 (i) 및/또는 (ii)에서 혼합이 임펠라 반응기(impellor reactor)를 사용해 수행되거나; 및/또는
- 방법이 단계 (i) 및/또는 (ii) 이전에, 중에 또는 이후에 하나 이상의 부가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제(들)를 첨가하는 것을 추가로 포함하는, 측면 41에 따른 방법.
43.
측면 1-40 중 어느 하나에 따른 제형 또는 제제를 포함하는 적용 기구로서, 기구는 제형 또는 제제를 개체에 주사에 의해, 바람직하게는 피하 또는 근육내 주사, 가장 바람직하게는 피하 주사에 의해 투여하기에 적합한, 적용 기구.
44.
자가-투여 약물-전달 기구 또는 주사기, 바람직하게는 바로 사용가능한 (ready-to-use) 주사기인, 측면 43에 따른 적용 기구.
45.
제형 또는 제제를 0.05 내지 1.5 ㎖, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 ㎖, 더 바람직하게는 0.1 내지 0.5 ㎖, 더 바람직하게는 0.1 내지 0.3 ㎖, 더 바람직하게는 0.3 내지 0.5 ㎖, 가장 바람직하게는 0.1 내지 0.2 ㎖의 주사 부피로 제공하기에 적합한, 측면 43 또는 44에 따른 적용 기구.
46.
0.05 내지 0.8 ㎖, 더 바람직하게는 0.2 내지 0.8 ㎖, 가장 바람직하게는 0.2 내지 0.6 ㎖의 주사 부피로 제공하기에 적합한, 측면 43 또는 44에 따른 적용 기구.
47.
여성 개체에서 피임하기 위한, 측면 1-40 중 어느 하나에 따른 제형 또는 제제 또는 측면 43-46 중 어느 하나에 따른 기구의 용도.
48.
투여 당 에토노게스트렐을 바람직하게는 5 내지 60 ㎎, 더 바람직하게는 20 내지 60 ㎎, 가장 바람직하게는 20 내지 50 ㎎의 총량으로 개체에 투여하는 것을 포함하는, 측면 47에 따른 용도.
49.
투여 당 에토노게스트렐을 바람직하게는 15 내지 45 ㎎의 총량으로 개체에 투여하는 것을 포함하는, 측면 47 또는 48에 따른 용도.
50.
투여 당 에토노게스트렐을 ≥ 45 ㎎, 바람직하게는 ≥ 50 ㎎, 더 바람직하게는 45 내지 60 ㎎, 심지어 더 바람직하게는 50 내지 60 ㎎, 가장 바람직하게는 > 50 ㎎ 및 ≤ 60 ㎎의 총량으로 개체에 투여하는 것을 포함하는, 측면 47 또는 48에 따른 용도.
51.
개체에 주사에 의해, 바람직하게는 피하 또는 근육내 주사에 의해, 가장 바람직하게는 피하 주사에 의해 투여하는 것을 포함하는, 측면 47-50 중 어느 하나에 따른 용도.
52.
2번의 후속 용량 투여 사이의 시간 간격이 90일 이상, 바람직하게는 120일 이상, 더 바람직하게는 160일 이상인, 측면 47-51 중 어느 하나에 따른 용도.
53.
2번의 후속 용량 투여 사이의 시간 간격이 220일 이하, 바람직하게는 160-220일인, 측면 47-52 중 어느 하나에 따른 용도.
54.
피임 효과가 투여 후 3년 미만, 바람직하게는 2년 미만, 더 바람직하게는 1년 미만의 기간 동안 제공되는, 측면 47-53 중 어느 하나에 따른 용도.
본 발명은 전술한 바와 같은 제형을 제공한다.
일 구현예에서, 블록 B는 수-평균 분자량 (Mn(B))이 500 내지 3,500 g/㏖이고; 및/또는 블록 C는 수-평균 분자량 (Mn(C))이 175 내지 3,000 g/㏖이다. 수-평균 분자량은 (아래에서 추가로 기술된 바와 같이) 당해 기술 분야에서 확립된 방법에 의해 결정할 수 있다.
일 구현예에서, 트리블록 코폴리머 (TB)는 수-평균 분자량 (Mn(TB))이 1,700 내지 48,000 g/㏖, 바람직하게는 1,800 내지 45,000 g/㏖, 더 바람직하게는 4,500 내지 40,000 g/㏖, 더 바람직하게는 6,000 내지 30,000 g/㏖, 더 바람직하게는 7,000 내지 20,000 g/㏖, 더 바람직하게는 9,000 내지 18,000 g/㏖, 더 바람직하게는 14,000 내지 16,000 g/㏖, 가장 바람직하게는 11,000 내지 15,000 g/㏖이다.
일 구현예에서, 다이블록 코폴리머 (DB)는 수-평균 분자량 (Mn(DB))이 650 내지 77,000 g/㏖, 바람직하게는 1,000 내지 50,000 g/㏖, 더 바람직하게는 2,000 내지 30,000 g/㏖, 더 바람직하게는 3,000 내지 15,000 g/㏖, 더 바람직하게는 4,000 내지 11,000 g/㏖, 더 바람직하게는 6,000 내지 12,000, 더 바람직하게는 5,000 내지 8,000 g/㏖, 더 바람직하게는 6,000 내지 8,000 g/㏖, 또는 가장 바람직하게는 5,500 내지 7,500 g/㏖이다.
일 구현예에서, 트리블록 코폴리머 (TB)는 중량-평균 분자량 (Mw(TB))이 1,700 내지 96,000 g/㏖, 바람직하게는 1,800 내지 90,000 g/㏖, 더 바람직하게는 4,500 내지 80,000 g/㏖, 더 바람직하게는 6,000 내지 60,000 g/㏖, 더 바람직하게는 7,000 내지 40,000 g/㏖, 더 바람직하게는 9,000 내지 36,000 g/㏖, 더 바람직하게는 14,000 내지 32,000 g/㏖; 가장 바람직하게는 11,000 내지 30,000 g/㏖이다.
일 구현예에서, 다이블록 코폴리머 (DB)는 중량-평균 분자량 (Mw(DB))이 650 내지 154,000 g/㏖, 바람직하게는 1,000 내지 100,000 g/㏖, 더 바람직하게는 2,000 내지 60,000 g/㏖, 더 바람직하게는 3,000 내지 30,000 g/㏖, 더 바람직하게는 4,000 내지 22,000 g/㏖, 더 바람직하게는 6,000 내지 24,000, 더 바람직하게는 5,000 내지 16,000 g/㏖, 더 바람직하게는 6,000 내지 16,000, 또는 가장 바람직하게는 5,500 내지 15,000 g/㏖이다.
일 구현예에서, Mn(B)는 500 내지 3,500, 바람직하게는 650 내지 3,000, 더 바람직하게는 650 내지 2,500, 더 바람직하게는 800 내지 2,200, 더 바람직하게는 800 내지 2,000, 더 바람직하게는 950 내지 1050, 더 바람직하게는 1,000 내지 2,000, 가장 바람직하게는 1,000 내지 1,500 또는 1,500 내지 2,000 g/㏖이고; 및/또는 R(TB)는 1.5 내지 8.0, 바람직하게는 2.5 내지 8.0, 더 바람직하게는 2.5 내지 7.5, 더 바람직하게는 3.5 내지 7.5, 더 바람직하게는 3.5 내지 7.0, 가장 바람직하게는 4.5 내지 7.5이다.
일 구현예에서, Mn(C)는 175 내지 3,000, 바람직하게는 200 내지 3,000, 더 바람직하게는 200 내지 2,500, 더 바람직하게는 250 내지 2,500, 더 바람직하게는 250 내지 2,500, 더 바람직하게는 350 내지 2,000, 더 바람직하게는 330 내지 370, 가장 바람직하게는 350 내지 1,200 또는 1,200 내지 2,000 g/㏖이고; 및/또는 R(DB)는 1.8 내지 12.0, 바람직하게는 1.8 내지 11.0, 더 바람직하게는 2.5 내지 11.0, 더 바람직하게는 2.5 내지 10.0, 더 바람직하게는 3.0 내지 10.0, 더 바람직하게는 3.0 내지 9.5, 가장 바람직하게는 6.5 내지 10.5이다.
일 구현예에서, Mn(B)는 500 내지 2,000, 바람직하게는 600 내지 1,800, 더 바람직하게는 650 내지 1,500, 가장 바람직하게는 800 내지 1,200 g/㏖이고; R(TB)는 1.5 내지 6, 바람직하게는 2.5 내지 6, 더 바람직하게는 2.5 내지 5, 가장 바람직하게는 3.5 내지 4.5이고; Mn(C)는 700 내지 3,000, 바람직하게는 700 내지 2,500, 더 바람직하게는 1,500 내지 2,500, 가장 바람직하게는 1,800 내지 2,200 g/㏖이고; R(DB)는 2 내지 12, 바람직하게는 2.5 내지 5, 더 바람직하게는 2.5 내지 3.5, 가장 바람직하게는 2.7 내지 3.3이다.
일 구현예에서, Mn(B)는 500 내지 2,000, 바람직하게는 600 내지 1,800, 더 바람직하게는 650 내지 1,500, 가장 바람직하게는 800 내지 1,200 g/㏖이고; R(TB)는 1.5 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8, 더 바람직하게는 4.5 내지 7.5, 가장 바람직하게는 5.5 내지 6.5이고; Mn(C)는 200 내지 3,000, 바람직하게는 200 내지 1,500, 더 바람직하게는 250 내지 1,500, 가장 바람직하게는 250 내지 500 g/㏖이고; R(DB)는 2.5 내지 12, 바람직하게는 2.5 내지 11, 더 바람직하게는 6.5 내지 10.5, 가장 바람직하게는 7.5 내지 9.5이다.
일 구현예에서, Mn(B)는 1,200 내지 3,200, 바람직하게는 1,200 내지 2,500, 더 바람직하게는 1,500 내지 2,500, 가장 바람직하게는 1,800 내지 2,200 g/㏖이고; R(TB)는 1.5 내지 8, 바람직하게는 5 내지 8, 더 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 3.2 내지 3.8이고; Mn(C)는 175 내지 2,500, 바람직하게는 250 내지 2,500, 더 바람직하게는 250 내지 2,400, 가장 바람직하게는 300 내지 2,400 g/㏖이고; R(DB)는 2 내지 12, 바람직하게는 2.5 내지 10, 더 바람직하게는 2.5 내지 10, 가장 바람직하게는 2.7 내지 9이다.
일 구현예에서, Mn(B)는 500 내지 1,800, 바람직하게는 650 내지 1,800, 더 바람직하게는 650 내지 1,500, 가장 바람직하게는 800 내지 1,200 g/㏖이다.
일 구현예에서, Mn(C)는 200 내지 1,500, 바람직하게는 200 내지 500, 가장 바람직하게는 250 내지 500 g/㏖이다.
일 구현예에서, 에토노게스트렐 함유량은 제형의 총 중량에 대해 2.5% w/w 이상 또는 15% w/w 이하, 바람직하게는 2.5 내지 15% w/w, 더 바람직하게는 4 내지 15% w/w, 더 바람직하게는 4 내지 12% w/w, 더 바람직하게는 5 내지 12% w/w, 더 바람직하게는 5 내지 10% w/w, 더 바람직하게는 6 내지 10% w/w, 더 바람직하게는 6 내지 10% w/w, 가장 바람직하게는 7 내지 10% w/w이다.
일 구현예에서, 트리블록 코폴리머 (TB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 8% w/w 이상 또는 40% w/w 이하, 바람직하게는 8 내지 40% w/w, 더 바람직하게는 9 내지 40% w/w, 더 바람직하게는 9 내지 35% w/w, 더 바람직하게는 10 내지 35% w/w, 더 바람직하게는 10 내지 30% w/w, 더 바람직하게는 15 내지 30% w/w, 더 바람직하게는 15 내지 25% w/w, 가장 바람직하게는 17 내지 21% w/w이다.
일 구현예에서, 다이블록 코폴리머 (DB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 6% w/w 이상 또는 50% w/w 이하, 바람직하게는 6 내지 50% w/w, 바람직하게는 10 내지 50% w/w, 더 바람직하게는 10 내지 45% w/w, 더 바람직하게는 15 내지 40% w/w, 더 바람직하게는 15 내지 40% w/w, 더 바람직하게는 17 내지 40% w/w, 더 바람직하게는 17 내지 30% w/w, 가장 바람직하게는 17 내지 21% w/w이다.
일 구현예에서, 제형 내 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량은 제형의 총 중량에 대해 14% w/w 이상 또는 55% w/w 이하, 바람직하게는 14 내지 55% w/w, 더 바람직하게는 18 내지 55% w/w, 더 바람직하게는 18 내지 50% w/w, 더 바람직하게는 30 내지 55% w/w, 더 바람직하게는 30 내지 50% w/w, 더 바람직하게는 32 내지 50% w/w, 더 바람직하게는 32 내지 45% w/w, 가장 바람직하게는 34 내지 42% w/w이다. 대안적으로, 제형 내 모든 폴리머 (즉, TB 및 DB를 포함한)의 총 함유량은 제형의 총 중량에 대해 14% w/w 이상 또는 55% w/w 이하, 바람직하게는 14 내지 55% w/w, 더 바람직하게는 18 내지 55% 25 w/w, 더 바람직하게는 18 내지 50% w/w, 더 바람직하게는 30 내지 55% w/w, 더 바람직하게는 30 내지 50% w/w, 더 바람직하게는 32 내지 50% w/w, 더 바람직하게는 32 내지 45% w/w, 가장 바람직하게는 34 내지 42% w/w이다.
일 구현예에서, 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비는 10:90 w/w 이상 또는 70:30 w/w 이하, 바람직하게는 10:90 내지 70:30 w/w, 더 바람직하게는 10:90 내지 65:35 w/w, 더 바람직하게는 15:85 내지 65:35 w/w, 더 바람직하게는 15:85 내지 60:40 w/w, 더 바람직하게는 20:80 내지 60:40 w/w, 더 바람직하게는 20:80 내지 55:45 w/w, 더 바람직하게는 42:58 내지 58:42 w/w, 가장 바람직하게는 47:53 내지 53:47 w/w이다.
일 구현예에서, 수-혼화성의 약제학적으로 허용가능한 유기 용매의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 40% w/w 이상 또는 82.5% w/w 이하, 바람직하게는 45 내지 82.5% w/w, 더 바람직하게는 45 내지 78% w/w, 더 바람직하게는 40 내지 78% w/w, 더 바람직하게는 40 내지 65% w/w, 더 바람직하게는 45 내지 65% w/w, 더 바람직하게는 40 내지 59% w/w, 더 바람직하게는 46 내지 57% w/w, 가장 바람직하게는 50 내지 56% w/w이다.
일 구현예에서, 수-혼화성의 약제학적으로 허용가능한 유기 용매는 본질적으로 DMSO로 구성되거나 또는 DMSO 및 하나 이상의 공-용매, 바람직하게는 N-메틸 피롤리돈 (NMP)의 혼합물이고; 더 바람직하게는, 수-혼화성의 약제학적으로 허용가능한 유기 용매는 DMSO이다.
일 구현예에서, 제형은 폴리락트산 (PLA), 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리(락트산-co-글리콜산)(PLGA)과 같은 하나 이상의 부가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제(들)를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, Mn(B)는 500 내지 1,800, 바람직하게는 650 내지 1,800, 더 바람직하게는 650 내지 1,500, 가장 바람직하게는 800 내지 1,200 g/㏖이고; R(TB)는 1.5 내지 6, 바람직하게는 2.5 내지 6, 더 바람직하게는 2.5 내지 5, 가장 바람직하게는 3.5 내지 4.5이고; Mn(C)는 700 내지 3,000, 바람직하게는 700 내지 2,500, 더 바람직하게는 1,500 내지 2,500, 가장 바람직하게는 1,800 내지 2,200 g/㏖이고; R(DB)는 2 내지 12, 바람직하게는 2.5 내지 5, 더 바람직하게는 2.5 내지 3.3, 가장 바람직하게는 2.7 내지 3.3이다.
일 구현예에서, Mn(B)는 500 내지 1,800, 바람직하게는 650 내지 1,800, 더 바람직하게는 650 내지 1,500, 가장 바람직하게는 800 내지 1,200 g/㏖이고; R(TB)는 1.5 내지 8, 바람직하게는 2.5 내지 8, 더 바람직하게는 3.5 내지 7.5, 가장 바람직하게는 4.5 내지 7.5이고; Mn(C)는 175 내지 3,000, 바람직하게는 200 내지 1,500, 더 바람직하게는 200 내지 500, 가장 바람직하게는 250 내지 500 g/㏖이고; R(DB)는 2.0 내지 12.0, 바람직하게는 3.0 내지 10.0, 더 바람직하게는 3.0 내지 9.5, 가장 바람직하게는 6.5 내지 10.5이다.
일 구현예에서, Mn(B)는 500 내지 1,800, 바람직하게는 650 내지 1,800, 더 바람직하게는 650 내지 1,500, 가장 바람직하게는 800 내지 1,200 g/㏖이고; R(TB)는 1.5 내지 8, 바람직하게는 2.5 내지 8, 더 바람직하게는 3.5 내지 7.5, 가장 바람직하게는 4.5 내지 7.5이고; Mn(C)는 175 내지 3,000, 바람직하게는 200 내지 1,500, 더 바람직하게는 200 내지 500, 가장 바람직하게는 250 내지 500 g/㏖이고; R(DB)는 2.0 내지 12.0, 바람직하게는 3.0 내지 10.0, 더 바람직하게는 3.0 내지 9.5, 가장 바람직하게는 6.5 내지 10.5이고; 에토노게스트렐 함유량은 제형의 총 중량에 대해 7% w/w 이상, 바람직하게는 7.5% w/w 이상, 더 바람직하게는 8% w/w 이상, 더 바람직하게는 9% w/w 이상, 더 바람직하게는 10% w/w 이상이다.
일 구현예에서, Mn(B)는 500 내지 1,800, 바람직하게는 650 내지 1,800, 더 바람직하게는 650 내지 1,500, 가장 바람직하게는 800 내지 1,200 g/㏖이고; R(TB)는 1.5 내지 8, 바람직하게는 2.5 내지 8, 더 바람직하게는 3.5 내지 7.5, 가장 바람직하게는 4.5 내지 7.5이고; Mn(C)는 175 내지 3,000, 바람직하게는 200 내지 1,500, 더 바람직하게는 200 내지 500, 가장 바람직하게는 250 내지 500 g/㏖이고; R(DB)는 2.0 내지 12.0, 바람직하게는 3.0 내지 10.0, 더 바람직하게는 3.0 내지 9.5, 가장 바람직하게는 6.5 내지 10.5이고; 에토노게스트렐 함유량은 제형의 총 중량에 대해 7% w/w 이상 및 10% w/w 이하, 바람직하게는 7% w/w 이상 및 9% w/w 이하, 가장 바람직하게는 7.5% w/w 이상 및 8% w/w 이하이다.
일 구현예에서, 에토노게스트렐 함유량은 제형의 총 중량에 대해 7% w/w 이상, 바람직하게는 7.5% w/w 이상, 더 바람직하게는 8% w/w 이상, 더 바람직하게는 9% w/w 이상, 더 바람직하게는 10% w/w 이상이다.
일 구현예에서, 에토노게스트렐 함유량은 제형의 총 중량에 대해 7% w/w 이상, 바람직하게는 7.5% w/w 이상, 바람직하게는 8% w/w 이상, 더 바람직하게는 8% w/w 이상, 더 바람직하게는 9% w/w 이상, 더 바람직하게는 10% w/w 이상이고; 수-혼화성의 약제학적으로 허용가능한 유기 용매의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 56% w/w 이하, 바람직하게는 55% w/w 이하, 더 바람직하게는 54% w/w 이하이다.
일 구현예에서, 에토노게스트렐 함유량은 제형의 총 중량에 대해 7% w/w 이상, 바람직하게는 7.5% w/w 이상이고; 수-혼화성의 약제학적으로 허용가능한 유기 용매의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 56% w/w 이하, 바람직하게는 54% w/w 이하이다.
일 구현예에서, 트리블록 코폴리머 (TB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 15% w/w 이상, 바람직하게는 16% w/w 이상, 더 바람직하게는 17% w/w 이상이고; 다이블록 코폴리머 (DB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 35% w/w 이하, 바람직하게는 30% w/w 이하, 더 바람직하게는 25% w/w 이하이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비는 30:70 w/w 이상, 바람직하게는 40:60 w/w 이상, 더 바람직하게는 50:50 w/w 이상이다.
일 구현예에서, 제형 내 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량은 제형의 총 중량에 대해 30% w/w 이상, 바람직하게는 32% w/w 이상, 더 바람직하게는 34% w/w 이상이다.
일 구현예에서, 트리블록 코폴리머 (TB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 40% w/w 이하, 바람직하게는 35% w/w 이하, 더 바람직하게는 30% w/w 이하이고; 다이블록 코폴리머 (DB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 17% w/w 이상, 바람직하게는 18.5% w/w 이상, 더 바람직하게는 20% w/w 이상 및 50% w/w 이하이다.
일 구현예에서, 제형 내 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량은 제형의 총 중량에 대해 48% w/w 이하, 바람직하게는 45% w/w 이하, 바람직하게는 42% w/w 이하, 더 바람직하게는 40% w/w 이하이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비는 45:55 w/w 이상, 바람직하게는 47:53 w/w 이상, 더 바람직하게는 50:50 w/w 이상이다.
일 구현예에서, 제형 내 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량은 제형의 총 중량에 대해 48% w/w 이하, 바람직하게는 45% w/w 이하, 더 바람직하게는 40% w/w 이하이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비는 45:55 w/w 이상, 바람직하게는 47:53 w/w 이상, 더 바람직하게는 50:50 w/w 이상이다.
일 구현예에서, Mn(B)는 650 내지 3,200 g/㏖이고; R(TB)는 2.5 내지 7.5이고; Mn(C)는 200 내지 3,000 g/㏖이고; R(DB)는 1.5 내지 11이다.
일 구현예에서, Mn(B)는 650 내지 2,000 g/㏖이고; R(TB)는 2.5 내지 5.5이고; Mn(C)는 1,000 내지 3,000 g/㏖이고; R(DB)는 1.5 내지 4.5이고; 트리블록 코폴리머 (TB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 10 내지 25% w/w, 바람직하게는 15 내지 20% w/w, 더 바람직하게는 15 내지 18 또는 18 내지 20% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 10 내지 25% w/w, 바람직하게는 15 내지 20% w/w, 더 바람직하게는 15 내지 18 또는 18 내지 20% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량은 20 내지 50% w/w, 바람직하게는 30 내지 40% w/w, 더 바람직하게는 36 내지 40% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비는 40:60 내지 60:40 w/w이다.
일 구현예에서, Mn(B)는 650 내지 2,000 g/㏖이고; R(TB)는 4.5 내지 7.5이고; Mn(C)는 200 내지 800 g/㏖이고; R(DB)는 6.5 내지 11이고; 트리블록 코폴리머 (TB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 15 내지 25% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 15 내지 25% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량은 30 내지 50% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비는 40:60 내지 60:40 w/w이다.
일 구현예에서, Mn(B)는 1,500 내지 3,200 g/㏖이고; R(TB)는 2.5 내지 5.5이고; Mn(C)는 1,000 내지 3,000 g/㏖이고; R(DB)는 1.5 내지 4.5이고; 트리블록 코폴리머 (TB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 15 내지 25% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 15 내지 25% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량은 30 내지 50% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비는 40:60 내지 60:40 w/w이다.
일 구현예에서, Mn(B)는 650 내지 2,000 g/㏖이고; R(TB)는 4.5 내지 7.5이고; Mn(C)는 200 내지 800 g/㏖이고; R(DB)는 6.5 내지 11이고; 트리블록 코폴리머 (TB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 15 내지 25% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 10 내지 25% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량은 25 내지 50% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비는 40:60 내지 60:40 w/w이다.
일 구현예에서, Mn(B)는 500 내지 2,000 g/㏖이고; R(TB)는 4.5 내지 7.5이고; Mn(C)는 200 내지 800 g/㏖이고; R(DB)는 6.5 내지 11이고; 트리블록 코폴리머 (TB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 10 내지 25% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 10 내지 25% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량은 20 내지 50% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비는 40:60 내지 60:40 w/w이다.
일 구현예에서, Mn(B)는 500 내지 2,000 g/㏖이고; R(TB)는 4.5 내지 7.5이고; Mn(C)는 200 내지 800 g/㏖이고; R(DB)는 6.5 내지 11이고; 트리블록 코폴리머 (TB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 10 내지 25% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 15 내지 25% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량은 25 내지 50% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비는 40:60 내지 60:40 w/w이다.
일 구현예에서, Mn(B)는 800 내지 1,800 g/㏖이고; R(TB)는 3 내지 5; Mn(C)는 1,500 내지 2,500 g/㏖이고; R(DB)는 2 내지 4이고; 트리블록 코폴리머 (TB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 12 내지 22% w/w, 바람직하게는 15 내지 20% w/w, 더 바람직하게는 15 내지 18 또는 18 내지 20% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 12 내지 22% w/w, 바람직하게는 15 내지 20% w/w, 더 바람직하게는 15 내지 18 또는 18 내지 20% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량은 24 내지 44% w/w, 바람직하게는 30 내지 40% w/w, 더 바람직하게는 36 내지 40% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비는 42:58 내지 58:42 w/w이다.
일 구현예에서, Mn(B)는 800 내지 1,800 g/㏖이고; R(TB)는 5 내지 7이고; Mn(C)는 250 내지 650 g/㏖이고; R(DB)는 7.5 내지 10.5이고; 트리블록 코폴리머 (TB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 18 내지 22% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 18 내지 22% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량은 36 내지 44% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비는 42:58 내지 58:42 w/w이다.
일 구현예에서, Mn(B)는 1,800 내지 3,200 g/㏖이고; R(TB)는 3 내지 5; Mn(C)는 1,500 내지 2,500 g/㏖이고; R(DB)는 2 내지 4이고; 트리블록 코폴리머 (TB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 18 내지 22% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 18 내지 22% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량은 36 내지 44% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비는 42:58 내지 58:42 w/w이다.
일 구현예에서, Mn(B)는 800 내지 1,800 g/㏖이고; R(TB)는 5 내지 7이고; Mn(C)는 250 내지 650 g/㏖이고; R(DB)는 7.5 내지 10.5이고; 트리블록 코폴리머 (TB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 18 내지 22% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 15 내지 19% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량은 33 내지 41% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비는 42:58 내지 58:42 w/w이다.
일 구현예에서, Mn(B)는 800 내지 1,800 g/㏖이고; R(TB)는 5 내지 7이고; Mn(C)는 250 내지 650 g/㏖이고; R(DB)는 7.5 내지 10.5이고; 트리블록 코폴리머 (TB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 15 내지 19% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB) 함유량은 제형의 총 중량에 대해 17 내지 21% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량은 32 내지 40% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비는 42:58 내지 58:42 w/w이다.
일 구현예에서, Mn(B)는 800 내지 1,800 g/㏖이고; R(TB)는 5 내지 7이고; Mn(C)는 250 내지 650 g/㏖이고; R(DB)는 7.5 내지 10.5이고; 트리블록 코폴리머 (TB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 17 내지 21% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB)의 함유량은 제형의 총 중량에 대해 19 내지 23% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량은 36 내지 44% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비는 42:58 내지 58:42 w/w이다.
일 구현예에서, 제형은 전술한 측면 또는 구현예들 중 어느 하나에 기술된 바와 같이 구성되며, 100% w/w에 부족한 나머지 부분은 수-혼화성의 약제학적으로 허용가능한 유기 용매이고, 선택적으로, 하나 이상의 부가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제(들)이다.
일 구현예에서, 제형은 주사가능한 액체 형태로 존재한다. 제형은 최대 기공 크기가 20 ㎛ 이하, 바람직하게는 20 ㎛ 이하 및 0.2 ㎛ 이상, 더 바람직하게는 0.2 ㎛인 필터를 통해 통과시킬 수 있다. 여과는 불순물 또는 미생물과 같은 입자를 제거할 수 있다. 0.2 ㎛는 일반적으로 멸균 여과물을 수득하기에 적합한 기공 크기로 간주된다.
또한, 본 발명은 전술한 바와 같은 제형을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이, "제제" 또는 "투여 단위 (dosage unit)"는 일반적으로 에토노게스트렐이 지정된 양 (용량)으로 함유되도록 제형을 지정된 양으로 포함하거나 또는 이로 구성되는 물품을 지칭한다. 제제는 예를 들어 제형을 미리 지정된 양으로 포함하거나 또는 이로 구성되는 주사용 액체일 수 있거나; 또는 제형을 미리 지정된 양으로 포함하는 패키지 (예, 주사 바이얼과 같은 용기)를 포함하거나 또는 이로 구성될 수 있다.
일 구현예에서, 제제 당 에토노게스트렐의 총량은 에토노게스트렐 바람직하게는 5 내지 60 ㎎, 더 바람직하게는 20 내지 60 ㎎, 가장 바람직하게는 20 내지 50 ㎎이다.
일 구현예에서, 제제 당 에토노게스트렐의 총량은 에토노게스트렐 5 내지 60 ㎎, 바람직하게는 10 내지 60 ㎎, 더 바람직하게는 15 내지 60 ㎎, 더 바람직하게는 20 내지 60 ㎎, 더 바람직하게는 35 내지 60 ㎎, 가장 바람직하게는 20 내지 60 ㎎이고; 및/또는 제제 당 제형의 부피는 0.05 내지 0.8 ㎖, 바람직하게는 0.1 내지 0.8 ㎖, 더 바람직하게는 0.3 내지 0.8 ㎖이다.
일 구현예에서, 제제 당 에토노게스트렐의 총량은 에토노게스트렐 5 내지 50 ㎎, 바람직하게는 10 내지 50 ㎎, 더 바람직하게는 15 내지 45 ㎎, 더 바람직하게는 20 내지 45 ㎎, 더 바람직하게는 35 내지 45 ㎎, 가장 바람직하게는 20 내지 40 ㎎이다. 대안적으로, 제제 당 에토노게스트렐의 총량은 에토노게스트렐 ≥ 50 ㎎, 바람직하게는 50 내지 60 ㎎, 더 바람직하게는 > 50 ㎎ 및 ≤ 60 ㎎이다.
일 구현예에서, 제제 당 제형의 부피는 0.05 내지 1.5 ㎖, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 ㎖, 더 바람직하게는 0.1 내지 0.5 ㎖, 더 바람직하게는 0.1 내지 0.3 ㎖, 더 바람직하게는 0.3 내지 0.5 ㎖, 또는 가장 바람직하게는 0.1 내지 0.2 ㎖이다. 예를 들어, 7.5% 에토노게스트렐으로 부하되는 적절한 제형의 경우, 바람직하게는, 표적 용량 40 ㎎을 도달하기 위해서는 제형 530 ㎎을 주사하여야 하며, 이는 약 450 내지 500 ㎕ (예를 들어, 460 ㎕)에 상응한다. 대안적으로, 제제 당 제형의 부피는 0.5 내지 1.5 ㎖, 바람직하게는 0.6 내지 1.5 ㎖, 더 바람직하게는 0.6 내지 0.8 ㎖이다. 예를 들어, 7.5% 에토노게스트렐으로 부하되는 적절한 제형의 경우, 바람직하게는 표적 용량 60 ㎎에 도달하기 위해서는 제형 795 ㎎을 주사하여야 하며, 이는 약 720 ㎕에 해당한다.
일 구현예에서, 제형 또는 제제는 30℃, 또는 40℃ 및 상대습도 75%에서 보관하는 경우 적어도 3개월, 바람직하게는 6개월, 더 바람직하게는 12개월, 추가로 더 바람직하게는 18개월, 가장 바람직하게는 24개월 동안 안정적이다. 예를 들어, 제형 또는 제제는 30℃에서 보관하는 경우 적어도 3개월, 바람직하게는 6개월, 더 바람직하게는 12개월, 추가로 더 바람직하게는 18개월, 가장 바람직하게는 24개월 동안 안정적일 수 있다. 예를 들어, 제형 또는 제제는 40℃ 및 상대습도 75%에서 보관하는 경우 적어도 3개월, 바람직하게는 6개월, 더 바람직하게는 12개월 동안 안정적일 수 있다. 바람직하게는, 제형 또는 제제는 다음과 같은 하나 이상의 기준을 충족하거나 또는 실질적으로 충족한다면 소정의 기간 동안 안정적인 것으로 간주할 수 있다: 에토노게스트렐 분석 (%): 100+/-5%; 총 관련 불순물 (면적 %): ≤ 2%; 동점성 (mPa·s): t0 점성 +/- 25%; 주사력 (N): < 25N.
또한, 본 발명은 전술한 바와 같은 제형 및/또는 제제의 제조 방법을 제공한다. 이 방법이 단계 (ii)을 비롯하여 이 단계까지 수행하면 제형이 수득되고; 단계 (iii)를 비롯하여 이 단계까지 수행하면 멸균 제형이 수득되고; 단계 (iv)를 비롯하여 이 단계까지 수행하면, 제제가 수득된다.
일 구현예에서, 단계 (iii)의 멸균 처리 방법은 최대 기공 크기가 20 ㎛ 이하, 바람직하게는 20 ㎛ 이하 및 0.2 ㎛ 이상; 더 바람직하게는 0.2 ㎛인 필터를 통한 여과이다.
일 구현예에서, 단계 (iii)에서 멸균 처리는 단계 (i)에서 수득한 비히클 및/또는 단계 (ii)에서 수득한 제형을 건조 열처리하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 단계 (i) 및/또는 (ii)에서 혼합은 롤러 믹서를 이용해 이루어진다.
일 구현예에서, 단계 (i) 및/또는 (ii)에서 혼합은 임펠라 반응기를 이용해 이루어진다.
일 구현예에서, 방법은 전술한 바와 같은 하나 이상의 부가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제(들)를 단계 (i) 및/또는 (ii) 전에, 중에 또는 이후에 첨가하는 단계를 추가로 포함한다.
또한, 본 발명은 제형 또는 제제를 개체에 투여, 바람직하게는 피하 또는 근육내 주사, 가장 바람직하게는 피하 주사하기에 적합한, 전술한 바와 같은 제형 또는 제제를 포함하는 적용 기구를 제공한다.
일 구현예에서, 적용 기구는 자가-투여 약물-전달 기구 또는 주사기, 바람직하게는 바로 사용가능한 주사기이다.
일 구현예에서, 적용 기구는 제형 또는 제제를 0.05 내지 1.5 ㎖, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 ㎖, 더 바람직하게는 0.1 내지 0.5 ㎖, 더 바람직하게는 0.1 내지 0.3 ㎖, 더 바람직하게는 0.3 내지 0.5 ㎖, 가장 바람직하게는 0.1 내지 0.2 ㎖의 주사 부피로 제공하기에 적합하다. 적용 기구는 또한 바람직하게는 0.05 내지 0.8 ㎖ 또는 0.8 내지 1.5 ㎖, 더 바람직하게는 0.2 내지 0.8 ㎖, 가장 바람직하게는 0.2 내지 0.6 ㎖의 주사 부피를 제공하기에 적합할 수 있다. 이러한 맥락에서, "하기에 적합한"은, 적용 기구가 작동시 전술한 미리 지정된 주사 부피를 제공할 수 있는 것을 의미한다. 만일 기구에 무용 부피 (dead volume)가 없거나 또는 본질적으로 없다면, 이는 기구에 수용된 제형 또는 제제를 주사 부피로서 전부 제공하거나 또는 본질적으로 부피 전체를 제공하기에 적합한 것으로 간주된다. 그렇지 않을 경우, 기구는 기구의 무용 부피를 뺀, 기구에 수용된 제형 또는 제제의 전체 부피에 해당하는 주사 부피를 제공하기에 적합한 것으로 간주된다.
또한, 본 발명은 여성 개체에서 피임하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 제형, 제제 또는 기구의 용도를 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이, "개체"는 일반적으로 포유류를 지칭하며, 바람직하게는 인간을 지칭한다.
일 구현예에서, 용도는 개체에 에토노게스트렐 총량 바람직하게는 5 내지 60 ㎎, 더 바람직하게는 20 내지 60 ㎎, 가장 바람직하게는 20 내지 50 ㎎을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 용도는 투여 당 에토노게스트렐 총량 15 내지 45 ㎎을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 즉, 1회 투여 당 개체에 투여되는 제형/제제에 함유된 에토노게스트렐의 총량은 15 내지 45 ㎎이다.
일 구현예에서, 용도는 개체에 주사에 의해, 바람직하게는 피하 또는 근육내 주사에 의해, 가장 바람직하게는 피하 주사에 의해 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 2번의 후속 용량 투여 사이의 시간 간격은 90일 이상, 바람직하게는 120일 이상, 더 바람직하게는 160일 이상 및/또는 220일 이하, 더 바람직하게는 10일 내지 220일이다.
일 구현예에서, 피임 효과는 투여한 후 3년 미만, 바람직하게는 2년 미만, 더 바람직하게는 1년 미만의 기간 동안 제공된다.
또한, 본 발명은 제형 또는 제제를 유효량으로, 바람직하게는 본원에 기술된 바와 같은 기구를 이용함으로써 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는, 여성 개체에서 피임하는 방법을 개시한다. 일 구현예에서, 본 방법은 개체에 에토노게스트렐을 투여 당 바람직하게는 5 내지 60 ㎎, 더 바람직하게는 20 내지 60 ㎎, 가장 바람직하게는 20 내지 50 ㎎의 총량으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본 방법은 개체에 에토노게스트렐을 투여 당 15 내지 45 ㎎의 총량으로 투여하는 것을 포함하고; 대안적인 구현예에서, 본 방법은 개체에 에토노게스트렐을 투여 당 ≥ 45 ㎎, 바람직하게는 ≥ 50 ㎎, 더 바람직하게는 45 내지 60 ㎎, 보다 더 바람직하게는 50 내지 60 ㎎, 가장 바람직하게는 > 50 ㎎ 및 ≤ 60 ㎎의 총량으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본 방법은 개체에 주사에 의해, 바람직하게는 피하 또는 근육내 주사에 의해 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 2번의 후속 용량 투여 사이의 시간 간격은 120일 이상, 바람직하게는 160일 이상이다. 일 구현예에서, 피임 효과는 투여 후 3년 미만, 바람직하게는 2년 미만, 더 바람직하게는 1년 미만의 기간 동안 제공된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "프로드럭"은 생리학적 조건 (즉, 포유류 개체에 투여시) 하에 또는 가용매 분해 (solvolysis)에 의해 에토노게스트렐로 변환될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 화합물을 지칭한다. 프로드럭은 생체내 효소적 및/또는 화학적 변환되어 활성 모 약물을 방출하며, 그래서 이후 원하는 약리학적 효과를 발휘할 수 있는, 약물 분자의 생체내 가역성 (bioreversible) 유도체이다 (예, Rautio, J. et al. Prodrugs: design and clinical applications. Nat Rev Drug Discov 7, 255-270 (2008) 참조). 용어 "프로드럭"은 포유류 개체에 투여하였을 때 생체내에서 에토노게스트렐을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포괄하는 것으로 또한 의미한다. 바람직하게는, 프로드럭은 생체내에서 에토노게스트렐로, 예를 들어 가수분해 또는 산화 반응에 의해 변환된다. 프로드럭은 다음과 같은 화합물을 망라할 수 있다: 하이드록시 관능기의 에스테르 유도체 (예, 알킬 에스테르, 지방 에스테르, 페녹시아세테이트 또는 설페이트) 또는 아세탈 유도체 (예, 글루쿠로나이드)와 같이, 에토노게스트렐의 하이드록시 기가 프로드럭을 포유류 개체에 투여하였을 때 절단되어 유리 하이드록시 기를 형성하는 임의의 기에 결합된 화합물; 및 포유류 개체에 투여하였을 때 에토노게스트렐로 산화에 의해 변환되는 화합물 (예, 데소게스트렐).
본원에 사용된 바와 같이, 에토노게스트렐 함유량/함량은 항상 모 약물 분자를 기준으로 표시된다 (C22H28O2; M = 324.5 g/㏖). 만일 프로드럭 또는 염이 존재하거나 또는 사용된다면, 이의 실제 함유량/함량은 이의 각 몰 중량과 순수한 에토노게스트렐의 몰 중량 간의 비율에 따라 다시 계산한다.
일반적으로, Mn(B)는 다음과 같이 계산할 수 있다: Mn(B) = Mn(TB)/(1 + R(TB)*72/44), 여기서 72 및 44는 각각 LA 및 EO 단위의 단위 몰 중량에 해당하고; R(TB)는 트리블록 코폴리머에서, 예를 들어 (후술한 바와 같이) NMR에 의해 결정한, LA : EO 반복 단위의 몰 비율을 나타내고; Mn(TB)는 예를 들어 (후술한 바와 같이) GPC에 의해 결정한, 트리블록 코폴리머의 수-평균 분자량이고; Mn(B)는 본원에 사용된 바와 같이 바람직하게는 이러한 방식으로 정의된다.
대안적으로, Mn(TB)는 다음과 같이 계산할 수 있다: Mn(TB) = Mn(B)*(1 + R(TB)*72/44), 여기서 Mn(B)는 트리블록 코폴리머 (TB)의 합성에서 출발 물질로서 사용된 PEG 모노블록 폴리머 (즉, 폴리(에틸렌 글리콜))의, 예를 들어, (후술한 바와 같이) GPCC에 의해 결정한, 수-평균 분자량이고; R(TB)는 예를 들어 (후술한 바와 같이) NMR에 의해 결정한, 트리블록 코폴리머에서의 LA : EO 반복 단위들의 몰 비율이다.
일반적으로, Mn(C)는 다음과 같이 계산할 수 있다: Mn(C) = Mn(DB)/(1 + R(DB)*72/44), 여기서 72 및 44는 각각 LA 및 EO 단위의 단위 몰 중량에 해당하고; R(DB)는 다이블록 코폴리머에서, 예를 들어 (후술한 바와 같이) NMR에 의해 결정한, LA : EO 반복 단위의 몰 비율을 나타내고; Mn(DB)는 예를 들어 (후술한 바와 같이) GPCC에 의해 결정한, 다이블록 코폴리머의 수-평균 분자량이고; Mn(C)는 본원에 사용된 바와 같이 바람직하게는 이러한 방식으로 정의된다.
대안적으로, Mn(DB)는 다음과 같이 계산할 수 있다: Mn(DB) = Mn(C)*(1 + R(DB)*72/44), 여기서 Mn(C)는 다이블록 코폴리머 (DB)의 합성에서 출발 물질로서 사용된 PEG 모노블록 폴리머 (즉, 메톡시폴리(에틸렌 글리콜))의, 예를 들어, (후술한 바와 같이) GPC에 의해 결정한, 수-평균 분자량이고; R(DB)는 예를 들어 (후술한 바와 같이) NMR에 의해 결정한, 다이블록 코폴리머에서의 LA : EO 반복 단위들의 몰 비율이다.
본원에 사용된 바와 같이, 수-평균 분자량 (Mn)은 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 25℃ 또는 35℃에서 THF 중의 GPC에 의해 결정할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 중량-평균 분자량 (Mw)은 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 25℃ 또는 35℃에서 THF 중의 GPC에 의해 결정할 수 있다.
바람직하게는, GPC 분석은 Waters Alliance HPLC e2695 장치와 굴절률 검출기를 사용해 수행할 수 있다. 이 장치에는 35℃에서 유지된 Waters styragel 컬럼 시리즈 HR4, HR3 및 HR2가 장착될 수 있다. 샘플은 BHT-안정화된 THF 중에 일정한 유속 1 ㎖/min으로 전개한다. 분자량 분포는 Waters에서 입수한 폴리스티렌 보정 표준물질을 이용한 통상적인 보정에 의해 결정한다.
본원에 사용된 바와 같이, 에틸렌 옥사이드 단위에 대한 락트산 단위의 비율 (LA/EO)을 나타내는 R 비율은 (예를 들어, 300 MHz 분광기에서) 1H NMR 스펙트로스코피에 의해 결정할 수 있으며, 여기서 화학적 이동은 용매 CDCl3의 δ 값을 기준으로 표시한다. 이를 위해 모든 피크들은 각각 적분한다. 신호 강도 (적분 값)는 신호를 구성하는 수소의 개수에 정비례한다. R 비율 (LA/EO 비율)을 결정하기 위해, 적분 값은 동질적이어야 하며, 동일한 수의 양성자를 나타낸다 (예를 들어, 모든 신호 값들은 1H에 대해 결정됨). 그 후, PLA의 특징적인 피크 하나와 PEG 하나를 이용해 LA/EO 값을 결정한다.
실시예
실시예
1:
코폴리머
합성 및 제형의 제조
선형 블록
코폴리머
합성
일부 수정하여 US6,350,812에 기술된 방법에 따라 코폴리머를 합성하였다. 전형적으로, PEG (트리블록 코폴리머 제조) 또는 메톡시-PEG (다이블록 코폴리머 제조)를 필요한 양으로 65℃에서 가열하고, 반응 용기에서 2시간 동안 진공 건조하였다. (목표한 LA/EO 몰 비율에 상응하는) DL-락티드 및 아연 락테이트 (락티드 함량의 1/1000)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 먼저 짧은 진공/N2 사이클 3회에 의해 탈수 처리하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 가열하고, 빠르게 진공 하에 탈기 처리하였다. 140℃에서 일정한 질소 흐름 (0.2 bar) 하에 4일간 반응을 수행하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 다음 내용물을 아세톤에 용해한 후 에탄올로 석출시켰다. 수득한 생산물을 이후 감압 하에 건조하였다.
수득한 생산물은 GPC에 의해 이의 Mn과 분산도 (Ð)를 규명하고, 1H NMR에 의해 잔류 락티드 함유량과 R 비율을 결정하였다.
1H NMR 스펙트로스코피는 Brucker Advance 300 MHz 분광기를 사용해 수행하였다. 모든 1H NMR 스펙트로그램들에는 피크 적분 및 분석을 위해 TopSpin 소프트웨어를 사용하였다. 화학적 이동은 CDCl3 용매 값 δ = 7.26 ppm을 기준으로 표시한다.
에틸렌 옥사이드 단위에 대한 락트산 단위의 비율 (LA/EO)을 나타내는 R 비율을 결정하기 위해, 모든 피크들을 각각 적분하였다. 신호 강도 (적분 값)는 신호를 구성하는 수소의 개수에 정비례한다. R 비율 (LA/EO 비율)을 결정하기 위해, 적분 값은 동질적이어야 하며, 동일한 수의 양성자를 나타낸다 (예를 들어, 모든 신호 값들은 1H에 대해 결정됨). 그 후, PLA의 특징적인 피크 하나와 PEG 하나를 이용해 LA/EO 값을 결정한다. 이 방법은 특히 분자량이 1000 g/㏖보다 높은 PEG에 특히 적합하며, 이 경우 폴리머 말단-관능기에서 수득한 신호는 무시할 수 있다.
GPC 분석은 Waters Alliance HPLC e2695 장치와 굴절률 검출기를 사용해 수행하였다. 이 장치에는 35℃에서 유지된 Waters styragel 컬럼 시리즈 HR4, HR3 및 HR2를 장착하였다. 샘플은 BHT-안정화된 THF 중에 일정한 유속 1 ㎖/min으로 전개하였다. 분자량 분포는 Waters에서 입수한 폴리스티렌 보정 표준물질을 이용한 통상적인 보정에 의해 결정하였다.
제형 제조
전형적으로, 서방형 제형을 다음과 같이 제조하였다: 무게를 측정한 빈 유리 바이얼에서, 코폴리머의 필요한 양을 칭량하였다. 이 유리 바이얼의 무게를 다시 측정하였다. DMSO를 정확한 양으로 투입하였다. 그 후, 비히클 (코폴리머 + 용매)을 롤러 믹서 상에서 실온 (RT) 하 밤새 코폴리머가 완전히 용해될 때까지 두었다. 별개의 유리 바이얼에서 에토노게스트렐의 필요한 양을 칭량하고, 이 위에 비히클을 조심스럽게 부었다. 바이얼을 다시 롤러 믹서에서 적어도 24시간 동안 RT에 두었다. 각 바이얼의 상부 공간을 일정한 질소 플러시로 30초간 플러싱하였다.
표 1에 나타낸 제형들은 상기한 일반 공정에 따라 제조하였다. 표시된 용량은, 표에 언급된 용량을 함유한 각 제형의 양이 후속 시험관내 방출 또는 약동학 실험들에서 제제로서 사용되었음을, 나타낸다.
표 1. 제형 특징 요약
| 제형 # | 에토노게스트렐 (w/w %) |
총 폴리머 (w/w %) |
DMSO (w/w %) |
Mn(DB) (㎏/㏖) |
R(DB) | DB (w/w %) |
Mn(TB) (㎏/㏖) |
R(TB) | TB (w/w %) |
용량 (㎎) |
| #1 | 1.5 | 40 | 58.5 | 8 | 10.1 | 40 | NA | NA | 0 | 10 |
| #2 | 1.5 | 40 | 58.5 | NA | NA | 0 | 9 | 3.7 | 40 | 10 |
| #3 | 5 | 50 | 45 | 8 | 10.1 | 25 | 11 | 5.8 | 25 | 10 |
| #4 | 10 | 40 | 50 | 10 | 2.8 | 20 | 9 | 3.7 | 20 | 10 |
| #5 | 10 | 40 | 50 | 10 | 2.8 | 20 | 18 | 3.3 | 20 | 10 |
| #6 | 5 | 40 | 55 | 10 | 2.8 | 20 | 9 | 3.7 | 20 | 10 |
| #7 | 10 | 30 | 60 | 10 | 2.8 | 15 | 9 | 3.7 | 15 | 10 |
| #8 | 7.5 | 40 | 52.5 | 7 | 8.3 | 20 | 15 | 5.4 | 20 | 10 |
| #9 | 7.5 | 40 | 52.5 | 7 | 8.3 | 20 | 15 | 5.4 | 20 | 15 |
| #10 | 7.5 | 40 | 52.5 | 7 | 8.3 | 20 | 15 | 5.4 | 20 | 20 |
| #11 | 7.5 | 40 | 52.5 | 7 | 8.3 | 20 | 15 | 5.4 | 20 | 40 |
| #12 | 10 | 34 | 56 | 7 | 8.3 | 17 | 15 | 5.4 | 17 | 15 |
| #13 | 9 | 38 | 53 | 7 | 8.3 | 19 | 15 | 5.4 | 19 | 15 |
| #14 | 8 | 42 | 50 | 7 | 8.3 | 21 | 15 | 5.4 | 21 | 15 |
| #15 | 10 | 34 | 56 | 6 | 9.2 | 17 | 15 | 6.6 | 17 | 40 |
| #16 | 9 | 38 | 53 | 6 | 9.2 | 19 | 15 | 6.6 | 19 | 40 |
| #17 | 8 | 42 | 50 | 6 | 9.2 | 21 | 15 | 6.6 | 21 | 40 |
| #18 | 7.5 | 40 | 52.5 | 6 | 9.2 | 20 | 15 | 6.6 | 20 | 40 |
| NA: 적용 불가 | ||||||||||
실시예
2:
시험관내
방출 (
IVR
) 검사
전형적으로, 에토노게스트렐 용량 10 내지 50 ㎎에 상응하는 제형 중량을 포스페이트 완충제 pH 7.4 (PBS) 50 ㎖ + 0.5% (w/V) 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (HPBCD)이 수용된 150 ㎖ 에를렌마이어에 투입하였다. 에를렌마이어를 37℃ 기후 챔버 안에 넣어 오르비탈 세이커 위에서 65 rpm 하에 두었다. 미리 정해진 시간 간격으로 매질 약 2 ㎖을 취하고, 0.2 ㎛ 친수성 필터를 통과시켜 1.5 ㎖ HPLC 바이얼에 넣은 다음 UPLC에 의해 분석하였으며; 나머지 매질은 버리고, 신선한 완충제를 에를렌마이어에 넣은 후 다시 오르비탈 세이커 위에 37℃ 하에 두었다. 싱크 조건 (sink condition)은 실험 전체 기간 내내 유지하였다.
데포로부터 방출되는 API 양을 Waters Acquity UPLC 시스템과 244 nm에서 설정된 UV 검출기 및 C18 분석 컬럼 (BEH C18, Waters)을 사용해 결정하였다. 컬럼의 온도는 48℃에서 유지하였으며, 유속은 0.3 ㎖/min에서 고정하였다. 물/포름산 (100:0.1 V/V; 용매 A) 및 아세토니트릴/포름산 (100:0.1 V/V; 용매 B)을 초기 50/50 조성으로 이동상으로 사용하였다. 용매 B의 비율을 1분부터 1.5분까지 95%까지 증가시킨 다음 0.5분 세척 단계를 수행하고, 2.5분간 50/50까지 재평형 기간을 두었다.
그 결과를 도 1 내지 3에 나타낸다.
도 1A 및 1B에 나타낸 바와 같이, 에토노게스트렐 용량은 일정하게 유지하면서 제형의 성분 및 함유량을 바꿈으로써, 광범위한 방출 프로파일을 시험관내에서 달성할 수 있었다. 특히, 초기 과다 방출 후, 수 주간 안정기에 도달할 수 있었으며, 1일 당 API 방출량이 일정하였다.
도 2A 및 2B는 에토노게스트렐 용량은 유지하고 제형의 성분은 고정함으로써, 구성성분의 함유량을 변형할 경우에도 에토노게스트렐의 방출을 여전히 조절할 수 있음을, 보여준다.
에토노게스트렐 용량의 영향을 도 3A 및 3B에 제시한다. 고정된 조성에서, 제형 부피, 즉 API 용량을 바꿈으로써, 여러가지 에토노게스트렐 방출 프로파일을 여전히 달성할 수 있음을, 관찰할 수 있었다.
실시예
3: 개의 약동학 (PK) 실험
생체내
상세한 설정 절차
에토노게스트렐 제형 3종 (#3, #7 및 #9)을 약 7-12 ㎏의 10-12월령의 비글 암컷 개에서 약동학 실험으로 검사하였다. 에토노게스트렐 10 ㎎ (#3 및 #7) 또는 15 ㎎ (#9)을 함유한 의약품을 주사기와 21G 5/8-inch 바늘을 사용해 개의 견갑골 사이 부위에 피하 투여하였다. 제형의 주사 부피는 제형 내 처음 에토노게스트렐 함유량에 따라 90 ㎕, 170 ㎕ 또는 180 ㎕로 고정하였다. 군 당 개의 마리수는 5마리로 고정하였다.
동물 관찰 결과를 투여한 후, 그리고 실험 내내 매일 적어도 1회 기록하였으며, 주사 부위들을 각 PK 시점에 관찰하였다. 투여하기 전과 투여한 후 여러 시점에 혈액 샘플을 K2-EDTA 항-응집제 튜브에서 채혈하였다: T0.5h, T1h, T2h, T3h, T6h, T10h, D1 (1일), D2, D4, D7, D14, D21, D28 (1개월), D42, D56 (2개월), D70, D84 (3개월), D98, D112 (4개월), D126, D140 (5개월), D154, D168 (6개월), D182, D196 (7개월) 및 D210. 혈액 샘플을 원심분리하고, 혈장을 분리한 다음 분석하여, 인증된 분석 절차를 이용해 혈장내 에토노게스트렐 농도를 결정하였다.
그 결과는 도 4에 나타내며; 주요 PK 매개변수들은 표 2에 요약 개시한다.
표 2. 주요 PK 매개변수 요약 [평균
CV%
)]
| 검사물 | Tmax (1) (day) |
Tlast (1) (day) |
Cmax (pg/㎖) |
Cmax /D (2) (pg/㎖/㎎) | AUClast (day*pg/㎖) | AUClast/D(2) (day*pg/㎖/㎎) |
T1/2 (3) (day) |
| #3 | 0.13 [0.08-0.13] |
126.1 [97.98-140.1] |
3341 (30.0) | 333.5 (29.5) | 56460 (9.1) | 5650 (10.0) | 11.5* |
| #7 | 0.13 [0.08-2] |
84.03 [69.99-1401.1] |
3039 (21.0) | 335.2 (22.8) | 53830 (7.9) | 5908 (5.3) | 15.1 |
| #9 | 0.125 [0.021-0.125] |
154.0 [126.0-182.0] |
8422 (28) | 556.1 (33) | 115900 (9) | 7612 (12) | 8.0 |
| (1)중간값[min-max] ( 2)실제 용량으로 보정 ( 3) 조화 평균 *이 값의 경우 N=2 | |||||||
데이터는, 최대 182일 동안 에토노게스트렐을 정량가능한 수준으로 측정할 수 있었음을, 보여준다. 방출 기간은 제형 조성 및 용량에 의존하였다. 검사한 제형 3종에서, 제형을 주사한 후 3시간에 빠르게 Cmax에 도달하였으며, 이후 혈장내 농도가 감소하였다. #3 및 #9의 경우, API 혈장 수준의 재-증가가 42일부터 84일까지 관찰된 반면 #7은 계속적인 수준 감소를 유도하였다.
마찬가지로, 기타 에토노게스트렐 제형들 (#15, #16, #17 및 #18)도 약 6-9 ㎏의 적어도 7월령의 비글 암컷 개에서 약동학 실험으로 검사하였다. 에토노게스트렐 40 ㎎을 함유한 의약품을 주사기와 21G 5/8-inch 바늘을 사용해 개의 견갑골 사이 부위에 피하 투여하였다. 제형의 주사 부피는 각 제형 내 처음 에토노게스트렐 함유량에 따라 개 당 350 ㎕에서 480 ㎕로 달리하였다. 군 당 개의 마리수는 5마리로 고정하였다.
동물 관찰 결과를 투여한 후, 그리고 실험 내내 매일 적어도 1회 기록하였으며, 주사 부위들을 첫달에는 주당 2회로, 이후 각 PK 시점에 관찰하였다. 투여하기 전과 투여한 후 여러 시점에 혈액 샘플을 K2-EDTA 항-응집제 튜브에서 채혈하였다: T0.5h, T1h, T2h, T3h, T6h, T10h, 24h (D1; 1일), D2, D4, D7, D14, D21, D28 (1개월), D42, D56 (2개월), D70, D84 (3개월), D98, D112 (4개월), D126, D140 (5개월), D154, D168 (6개월), D182, D196 (7개월), D210 및 D224. 혈액 샘플을 원심분리하고, 혈장을 분리한 다음 분석하여, 인증된 분석 절차를 이용해 혈장내 에토노게스트렐 농도를 결정하였다.
그 결과는 도 5에 나타내며; 주요 PK 매개변수들은 표 3에 요약 개시한다.
표 3. 주요 PK 매개변수 요약 [평균
CV%
)]
| 검사물 | Tmax ( 1) (Day) | Tlast (1) (Day) | Cmax (pg/㎖) | Cmax /D 2) (pg/㎖/㎎) | AUC0 -70d* (day*pg/㎖) | AUC0 -70d/D(2)* (day*pg/㎖/㎎) | AUClast (day*pg/㎖) | AUClast/D(2) (day*pg/㎖/㎎) | T1/ 2 ( (Day) |
| #15 | 0.13 [0.04-0.42] |
154 [154-210] |
6245 (11.4) | 153.3 (12.3) |
129800 (21.3) | 3194 (22.6) |
214200 (10.7) | 5264 (12.3) |
15.1 |
| #16 | 0.08 [0.02-0.13] |
70 [70-70] |
7149 (23.5) | 179.5 (24.5) |
109900 (41.1) | 2746 (40.9) |
NR | NR | NR |
| #17 | 0.04 [0.02-0.13] |
70 [70-70] |
7030 (23.7) | 174.5 (22.6) |
95550 (59.4) |
2358 (57.9) |
NR | NR | NR |
| #18 | 0.13 [0.08-0.13] |
168 [126-224] |
7205 (7.2) | 173.5 (7.8) |
109600 (30.2) | 2636 (29.8) |
239900 (12.7) | 5769 (11.7) |
10.8 |
| ( 1)중간값 [min-max]; ( 2)실제 용량으로 보정; (3) 조화 평균; NR: 결과 없음; * 치료군 #16 및 #17은 10일에 중단하였으므로, 전체 군들 간의 비교를 수행하기 위해 AUC0-70d를 계산함. | |||||||||
28일간에 걸친 중간 결과를 이용해, 검사물 4종의 피크 수준을 비교하였다. 데이터에 따르면 어떤 검사물도 혈장 프로파일이 비슷하였으며, #15는 Cmax가 매우 약간 더 낮았다.
전체 데이터 세트는, #15 및 #18 각각에서 개개 동물의 에토노게스트렐 수준을 154-210일 및 126-224일 동안 정량할 수 있음을, 보여주었다. #15 및 #18의 거동은 처음 3시간 동안에는 매우 비슷하였으며, 빠르게 농도 상승 (최대 Cmax)한 다음 혈장 농도가 감소하였다. 그 이후 각 제형에서 2번의 범프 (즉, 혈장 수준의 재-상승)가 관찰되었다.
개에서 마지막 실험에서 40 ㎎으로 검사한 #18을 이전 실험에서 15 ㎎으로 검사한 #19와 비교한 결과, 최고 용량 40 ㎎은 전체 혈장 노출 (AUC)을 증가시켰지만, 15 ㎎과 비교해 에토노게스트렐을 더 높은 피크 수준으로 제공하진 않았는데, 이는 안전성 목적에서 중요한 사항인 것으로 보인다.
실시예
4: 안정성 실험
제형 #3에서와 같은 조성물 800 ㎎ 분액의 안정성을 3-㎖ 바이얼에서 30℃ ± 3℃ 오븐에서 장기 안정성 조건 하에, 그리고 40℃ 및 상대습도 75%의 ICH 기후 챔버에서 가속 안정성 조건 하에 평가하였다. (제형 #8에서와 같은) 2번째 조성물을 25℃ 및 상대습도 60%의 ICH 기후 챔버에서 동일한 조건 하에, 그리고 +2-8℃ 저장 조건 하에 안정성 실험을 평가함으로써, 실험을 완료하였다. 제형들은 실시예 2에 상세히 기술된 바와 같이 제조하였으며, 질소-플러싱된 바이얼 여러 개에 나누어 넣었다.
실험 개시 시점과, 최대 24개월 동안 여러 선택 시점에, 에토노게스트렐 및 관련 물질의 함유량을 UPLC에 의해 모니터링하였으며; 제형 내 수분 함유량을 Karl Fischer 부피 적정기를 이용해 측정하였으며; 코폴리머 완전성을 GPC-RI에 의한 분자량 추적 및 샘플 동점성 측정을 통해 확인하였으며, 제형의 주사성을 확인하였다. 상세한 설정을 아래에 기술한다. 추가의 시점에도 마찬가지로 분석하였다.
에토노게스트렐 및 관련 물질의 양을 Waters Acquity UPLC 시스템과 245 nm에서 설정된 UV 검출기 및 C18 분석 컬럼 (BEH C18, Waters)을 사용해 결정하였다. 컬럼의 온도는 30℃에서 유지하였으며, 유속은 0.5 ㎖/min으로 고정하였다. 물/포름산 (100:0.1 V/V; 용매 A) 및 아세토니트릴/포름산 (100:0.1 V/V; 용매 B)을 초기 81/19 조성으로 이동상으로 사용하였다. 용매 B의 비율을 4분내에 37%까지 증가시켜 3분간 유지하고, 3분내에 75%까지 증가시키고, 다시 0.5분내 95%까지 증가시킨 후 1분 세척 단계를 수행하고, 3.5분간 50/50까지 재평형 기간을 두었다.
GPC-RI 분석에서는, 10 ㎎/㎖ 코폴리머 농도에 도달하기 위해 필요한 양으로 제형을 10 ㎖ 유리 바이얼에 칭량하여 넣었다. 그 후, 바이얼에 BHT-안정화된 THF를 투입하고, 오르비탈 교반 하에 두었다. 용액 1 ㎖를 0.45 ㎛ PTFE 필터를 통과시켜 HPLC 유리 바이얼에 넣었다. 그 후, 샘플을 실시예 1에 기술된 방법을 이용해 분석하였다.
동점성 분석은 직경 50 mm 및 콘 각도 2°의 콘 플레이트 측정 시스템이 장착된 Anton Paar Rheometer를 사용해 수행하였다. 온도는 25℃로 고정하였다. 제형은 분석하기 전 30초간 볼텍싱하였다. 제형 800 ㎕를 열-조절되는 측정 플레이트의 중앙에 스파출러를 사용해 두었다. 측정 시스템을 아래로 낮추고, 측정 시스템과 측정 플레이트 사이에 0.104 mm 간격을 두었다. 10-1000 s-1 전단 속도 (10포인트/10) 동안 21회 점성 측정 포인트를 결정하였다.
Nexygen plus 소프트웨어가 장착된 Lloyd Instruments FT plus texturometer를 사용해 주사성을 분석하였다. 이전에 볼텍싱한 바이얼에서 1 ㎖ Soft-ject 주사기 및 19G 1-inch 바늘을 사용해 제형 500 ㎕를 취하였다. 주사성 측정 중에 임의 간섭을 피하기 위해 기포를 제거하였다. 그 후, 19G 바늘을 21G 5/8-inch Terumo 바늘로 바꾸었다. 주사기를 texturometer 상에 장착하였다. 유속은 2 ㎖/min으로 고정하였다. 제형의 주사는 고정된 속도에서 시작하였다. 각 레플리케이트를 주사하는데 필요한 평균 힘, Newton (N)을 texturometer 소프트웨어로 계산하였다. 주사성 분석을 트리플리케이트로 수행하였다.
수분 함유량 결정은 Karl Fischer 키트와 교체가능한 뷰렛 및 센서가 장착된 V-30 타이트레이터를 사용해 수행하였다. 18G 1-inch 바늘이 장착된 1 ㎖ 주사기를 사용해 제형 900 ㎕를 취하고, 제형 약 300 ㎕를 타이트레이션 셀 안에 주입하였다. 주입된 실제 제형의 양을 간접적인 중량 측정에 의해 결정하였다.
결과들을 표 4 및 5에 나타낸다.
실험 기간 동안 검사한 여러 저장 조건들에서 모든 매개변수는 일정하게 유지되었으며, 이는 제형인 여러가지 저장 조건에서 경시적으로 안정적임을 보여준다.
실시예
5: 멸균 처리 실험
실시예 4에 상세히 기술된 안정성 실험과 마찬가지로, 3 ㎖ 바이얼에서 제형 #8에서와 같은 조성물 분액 800 ㎎에 대해 건조 열 처리 사이클 (+121℃/35분 및 +111℃/60분) 후 안정성 평가를 통해 건조 열 멸균 처리 방법의 적합성을 조사하였다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
건조 열 사이클 후, 그리고 40℃/75% RH에서 7개월간 저장한 후, 모든 매개변수들은 일정하게 유지되었으며, 이는 건조 열 멸균 처리의 적합성을 의미하는 건조 열 사이클 후 제형의 안정성을 검증해준다.
대안적으로, 최대 5 L의 제형 배치에 대해 에토노게스트렐 제형의 여과에 의한 멸균 처리를 또한 조사하였다. 결과는, 0.2 ㎛ 필터를 이용한 여과가 본 발명의 제형으로 가능하였음을, 보여준다.
표 4.
여러가지
저장 조건에서 최대 24개월 #3 안정성 실험 결과
| 검사 | 실험 개시 | 30℃에서 저장 기간 (개월) | 40℃/75%RH에서 저장 기간 (개월) | |||||||
| 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | 24 | 3 | 6 | 12 | ||
| 에토노게스트렐 분석 (t0에 대한 %) | NA | 101.2 | 99.5 | 98.3 | 99.7 | 97.1 | 98.9 | 101.3 | 98.2 | 99.1 |
| 관련 불순물 전체 (면적 %) | 0.0 | 0.1 | 0.3 | 0.3 | 0.2 | 0.4 | 0.3 | 0.4 | 0.2 | 0.3 |
| 동점성 (mPa·s) | 2421 | 2541 | 2609 | 2602 | 2541 | 2427 | 2542 | 2543 | 2570 | 2425 |
| 주사력 (N) | 13.4 | 15.4 | 18.6 | 18.2 | 13.9 | 18.0 | 11.7 | 15.0 | 18.3 | 11.5 |
| GPC-RI (t0으로부터 Mn 편차 %) | NA | NT | NT | +1.4 | +1.6 | +0.7 | +1.2 | NT | NT | +0.2 |
| 수분 함량 (% w/w) | NT | NT | NT | NT | 0.2 | 0.2 | 0.2 | NT | NT | 0.3 |
| NA: 적용 불가 NT: 미-검사 | ||||||||||
표 5.
여러가지
저장 조건에서
6개월 간의
#8 안정성 실험 결과
| 검사 | 실험 개시 | 저장 기간, +25℃/60% RH (개월) | 저장 기간, +30℃ (개월) | 저장 기간, +40℃/75% RH (개월) | 6개월, +2-8℃ | ||||||
| 1 | 3 | 6 | 1 | 3 | 6 | 1 | 3 | 6 | |||
| 에토노게스트렐 분석 (% LC) | 99.9 | 100.7 | 101.1 | 102.1 | 101.0 | 100.9 | 101.3 | 101.2 | 101.5 | 101.1 | 102.2 |
| 전체 관련 불순물 (%) | < 0.1 | < 0.1 | < 0.1 | 0.2 | < 0.1 | < 0.1 | 0.2 | < 0.1 | < 0.1 | 0.3 | < 0.1 |
| 동점성 (mPa·s) | 771 | 761 | 750 | 754 | 767 | 748 | 745 | 770 | 748 | 741 | 760 |
| 주사력 (N) | 6.7 | 6.1 | 4.2 | 5.3 | 5.7 | 4.3 | 5.3 | 5.7 | 4.2 | 4.7 | 5.5 |
| GPC-RI (t0으로부터 Mn 편차 %) | NA | +1.0 | +1.8 | +0.4 | +0.9 | +0.0 | +0.4 | +0.2 | +1.0 | -0.2 | +1.0 |
| 수분 함량 (% w/w) | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| NA: 적용 불가 NT: 미-검사 | |||||||||||
표 6. 건조 열 사이클 후 #8의 7개월-안정성 실험 결과
| 검사 | 실험 개시 | 3개월 저장, +40℃/75% RH | 7개월 저장, +40℃/75% RH | ||||||
| 비-멸균 | DH +121℃, 35분 | DH +111℃, 60분 | 비-멸균 | DH +121℃, 35분 | DH +111℃, 60분 | 비-멸균 | DH +121℃, 35분 | DH +111℃, 60분 | |
| 에토노게스트렐 분석 (% LC) | 100.5 | 101.4 | 100.6 | 99.7 | 100.5 | 98.7 | 98.7 | 98.1 | 100.3 |
| 전체 관련 불순물 (면적 %) | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.3 | 0.4 | 0.3 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| 동점성 (mPa·s) | 539 | 536 | 543 | 549 | 547 | 555 | 549 | 550 | 549 |
| 주사력 (N) | 4.7 | 4.7 | 5.2 | 5.1 | 5.3 | 4.5 | 4.7 | 4.7 | 5.2 |
| GPC-RI (Mn g/㏖) | 8097 | 8071 | 8075 | NT | NT | NT | 8006 | 8040 | 8195 |
| 수분 함량 (% w/w) | 0.1 | 0.1 | 0.1 | NT | NT | NT | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| NT: 미-검사 | |||||||||
실시예
6: 랫 독성 실험
선택한 에토노게스트렐 제형과 상응하는 폴리머 비히클의 낮은 전신 및 국소 독성을, 적어도 13주령의 200 내지 300 g 체중의 암컷 랫 (랫 20마리/군)에 26주간 반복 피하 투여 (6주 간격으로 4회 투여)한 후 수행한 평가에 의해, 검증하였다. 이 노출 기간 후, 고 용량 군에서 적어도 절반 이상의 동물에서 발정 주기가 정상으로 회복될 때까지, 회복 기간 약 4주 이상 (랫 10마리/군)을 두었다.
간략하게는, D1, D43 (6주), D85 (12주) 및 D127 (18주)에, 표 7에 상세히 기술된 바와 같이, 대조군 식염수 용액, 대조군 폴리머 비히클 또는 에토노게스트렐 제형 중 어느 하나를 고정된 용량 (가장 최근 체중 측정 결과를 기준으로, ㎎/㎏)으로 각 동물에 주사하였다. 주사는 각 동물에서 4가지 부위에 피하로 수행하였다. 실험 기간 내내, 일반적인 생애 평가 (사망율/이환율, 임상 관찰, 주사 부위 관찰, 체중 측정, 음식물 섭취 모니터링 등)를 미리 정해진 시점에 행하였다. 아울러, 주기 수 및 기간을 결정하기 위해 질 도말 표본 검사에 의해 발정 주기를 모니터링하였다.
11주, 25주 및 30주 (및 해당되는 경우 그 이상의 시점) 이후에, 각 동물에서 임상 병리 분석 (혈액, 응고, 임상 화학 및 뇨 분석)을 위해 혈액 및 뇨 샘플을 수집하였다.
아울러, 에토노게스트렐 제형의 독성동태학을 전용 동물에 대한 실험으로 평가하였다. 혈청내 에토노게스트렐 수준을 측정하기 위해 혈액 샘플을 투여하기 전과, 에토노게스트렐 제형을 처리하는 각 군에 각각 투여한 후 T0.5h, T2h, T3h, T24h, T168h 및 T672h 시점에, 그리고 대조군을 투여하는 군, 대조군-처리 군 (식염수 군은 랫 3마리, 대조군 폴리머 비히클 군은 랫 6마리)의 경우 투여한 후 단 T2h까지, 채혈하였다. 에토노게스트렐 제형으로 처리한 군의 경우 4주 회복 기간 동안 매주 1회로 추가로 혈액 샘플을 채혈하였다. DMSO 혈청 수준 역시 측정하고, 투여 전과, 에토노게스트렐 제형 및 폴리머 비히클 처리 군에서 1차 및 마지막 투여 후 T0.5h, T2h, T3h, T12h 및 T24h 시점에, 그리고 대조군 식염수-처리 군의 경우 투여한 후 단 T2h까지, 혈액 샘플을 채혈하였다.
모든 혈액 샘플은 혈청 수집하기 위해 원심분리에 의해 가공하였다. 이후, 혈청 샘플은 검증된 생물분석 방법을 이용해 에토노게스트렐 및/또는 DMSO의 농도를 측정하기 위해 분석할 때까지 -80℃에 두었다. 측정한 농도를 이용해 독성동태학적 평가를 수행하였다. 혈청내 에토노게스트렐 농도에 기반하여, 투여 간의 AUCtau, Cmax, Clast에 대한 누적 비율을 각각 계산함으로써 시간 및 용량 효과를 결정하고, AUCtau 및 Cmax를 상응하는 용량 비율과 비교함으로써 용량 비례성 (dose proportionality)을 결정하였다.
26주 또는 30주 (해당되는 경우에는 그 이상의 기간) 후, 동물을 안락사시키고, 부검 절차, 조직학적 처리 및 현미경 평가를 수행하였다.
표 7. 실험 설계
| 군 번호 | 검사물 | DMSO 용량 수준 (㎎/㎏/adm) |
DMSO 농도 (㎎/㎖) |
API 용량 수준 (㎎/㎏/adm) |
API 농도 (㎎/㎖) |
투여 부피 (㎖/㎏/adm) |
| 1 | 대조군 식염수 (NaCl 0.9%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 1.380 |
| 2 | 대조군 비히클 | 960 | 696 | 0 | 0 | 1.380 |
| 3 | API 제형 | 28 | 609 | 4 | 87 | 0.046 |
| 4 | API 제형 | 280 | 609 | 40 | 87 | 0.460 |
| 5 | API 제형 | 840 | 609 | 120 | 87 | 1.380 |
이러한 랫 독성동태학 실험과 관련하여, 랫에서 저 용량 수준 4 ㎎/㎏은 신체 표면적을 기준으로 임상적으로 적절한 인간 용량 (예를 들어, 40 ㎎/인간)에 해당하는 것으로 간주된다. 고 용량 수준 120 ㎎/㎏은 30배 높은 용량으로, 충분한 안전성 마진을 확보하는 것으로 보인다.
Claims (15)
- 하기 성분을 포함하는, 에토노게스트렐의 서방성 주사 제형:
- 식 A-B-A'의 트리블록 코폴리머 (TB)로서,
블록 A 및 A'이 폴리(D,L-락트산)으로 형성되고, 각각 m 및 n 락트산 (LA) 반복 단위를 포함하며;
블록 B가 p 에틸렌 옥사이드 (EO) 반복 단위를 포함하는 폴리(에틸렌 글리콜)로 형성되고;
LA : EO 반복 단위 ((m+n)/p)의 몰비 R(TB)가 1.5 내지 9인, 트리블록 코폴리머 (TB);
- 식 C-D의 다이블록 코폴리머 (DB)로서,
블록 C가 r EO 반복 단위를 포함하는 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로 형성되고;
블록 D가 q LA 반복 단위를 포함하는 폴리(D,L-락트산)으로 형성되고;
LA : EO 반복 단위 (q/r)의 몰비 R(DB)가 1.5 내지 15인, 다이블록 코폴리머 (DB);
- DMSO를 포함하는 수-혼화성의 약제학적으로 허용가능한 유기 용매; 및
- 에토노게스트렐, 프로드럭, 또는 이의 염. - 제1항에 있어서, 상기 블록 B의 수-평균 분자량 (Mn(B))이 500 내지 3,500 g/㏖이고; 상기 블록 C의 수-평균 분자량 (Mn(C))이 175 내지 3,000 g/㏖인, 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 에토노게스트렐의 함유량이 제형의 총 중량에 대해 2.5% w/w 이상 및 15% w/w 이하인, 제형.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트리블록 코폴리머 (TB)의 함유량이 제형의 총 중량에 대해 8% w/w 이상 및 40% w/w 이하이고; 상기 다이블록 코폴리머 (DB)의 함유량이 제형의 총 중량에 대해 6% w/w 이상 및 50% w/w 이하인, 제형.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형 내 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량이 제형의 총 중량에 대해 14% w/w 이상 및 55% w/w 이하인, 제형.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비가 10:90 w/w 이상 및 70:30 w/w 이하인, 제형.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수-혼화성의 약제학적으로 허용가능한 유기 용매의 함유량이 제형의 총 중량에 대해 40% w/w 이상 및 82.5% w/w 이하이고; 상기 수-혼화성의 약제학적으로 허용가능한 유기 용매가 본질적으로 DMSO로 구성되거나 또는 DMSO와 하나 이상의 공-용매의 혼합물인, 제형.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 액체 형태이고/이거나, 최대 기공 크기 20 ㎛ 이하의 필터를 통해 통과할 수 있는, 제형.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Mn(B)가 650 내지 3,200 g/㏖이고; R(TB)가 2.5 내지 7.5이고; Mn(C)가 200 내지 3,000 g/㏖이고; R(DB)가 1.5 내지 11인, 제형.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) Mn(B)가 650 내지 2,000 g/㏖이고; R(TB)가 2.5 내지 5.5이고; Mn(C)가 1,000 내지 3,000 g/㏖이고; R(DB)가 1.5 내지 4.5이고; 트리블록 코폴리머 (TB)의 함유량이 제형의 총 중량에 대해 10 내지 25% w/w, 바람직하게는 15 내지 20% w/w, 더 바람직하게는 15 내지 18 또는 18 내지 20% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB)의 함유량이 제형의 총 중량에 대해 10 내지 25% w/w, 바람직하게는 15 내지 20% w/w, 더 바람직하게는 15 내지 18 또는 18 내지 20% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량이 20 내지 50% w/w, 바람직하게는 30 내지 40% w/w, 더 바람직하게는 36 내지 40% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비가 40:60 내지 60:40 w/w이거나; 또는
(b) Mn(B)가 650 내지 2,000 g/㏖이고; R(TB)가 4.5 내지 7.5이고; Mn(C)가 200 내지 800 g/㏖이고; R(DB)가 6.5 내지 11이고; 트리블록 코폴리머 (TB)의 함유량이 제형의 총 중량에 대해 15 내지 25% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB)의 함유량이 제형의 총 중량에 대해 15 내지 25% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량이 30 내지 50% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비가 40:60 내지 60:40 w/w이거나; 또는
(c) Mn(B)가 1,500 내지 3,200 g/㏖이고; R(TB)가 2.5 내지 5.5이고; Mn(C)가 1,000 내지 3,000 g/㏖이고; R(DB)가 1.5 내지 4.5이고; 트리블록 코폴리머 (TB)의 함유량이 제형의 총 중량에 대해 15 내지 25% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB)의 함유량이 제형의 총 중량에 대해 15 내지 25% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량이 30 내지 50% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비가 40:60 내지 60:40 w/w이거나; 또는
(d) Mn(B)가 650 내지 2,000 g/㏖이고; R(TB)가 4.5 내지 7.5이고; Mn(C)가 200 내지 800 g/㏖이고; R(DB)가 6.5 내지 11이고; 트리블록 코폴리머 (TB)의 함유량이 제형의 총 중량에 대해 15 내지 25% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB)의 함유량이 제형의 총 중량에 대해 10 내지 25% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량이 25 내지 50% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비가 40:60 내지 60:40 w/w이거나; 또는
(e) Mn(B)가 500 내지 2,000 g/㏖이고; R(TB)가 4.5 내지 7.5이고; Mn(C)가 200 내지 800 g/㏖이고; R(DB)가 6.5 내지 11이고; 트리블록 코폴리머 (TB)의 함유량이 제형의 총 중량에 대해 10 내지 25% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB)의 함유량이 제형의 총 중량에 대해 10 내지 25% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량이 20 내지 50% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비가 40:60 내지 60:40 w/w이거나; 또는
(f) Mn(B)가 500 내지 2,000 g/㏖이고; R(TB)가 4.5 내지 7.5이고; Mn(C)가 200 내지 800 g/㏖이고; R(DB)가 6.5 내지 11이고; 트리블록 코폴리머 (TB)의 함유량이 제형의 총 중량에 대해 10 내지 25% w/w이고; 다이블록 코폴리머 (DB)의 함유량이 제형의 총 중량에 대해 15 내지 25% w/w이고; 폴리머 TB 및 DB의 총 함유량이 25 내지 50% w/w이고; 트리블록 : 다이블록 코폴리머 (TB:DB)의 중량비가 40:60 내지 60:40 w/w인,
제형. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제형을 포함하고, 바람직하게는 제제 당 에토노게스트렐의 총량이 5 내지 60 ㎎이고/이거나, 제제 당 제형의 부피가 0.05 내지 1.5 ㎖인,
약제학적 제제. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 30℃ 또는 40℃ 및 상대습도 75%에서 저장하는 경우 적어도 3개월 동안 안정적인, 제형 또는 제제.
- 하기 단계들을 포함하는, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 제형 및/또는 제제의 제조 방법:
(i) 혼합하는 단계로서,
- 블록 A 및 A'이 폴리(D,L-락트산)으로 형성되고, 각각 m 및 n 락트산 (LA) 반복 단위를 포함하고; 블록 B가 p 에틸렌 옥사이드 (EO) 반복 단위를 포함하는 폴리(에틸렌 글리콜)로 형성되고; LA : EO 반복 단위 (m+n)/p의 몰비 R(TB)가 1.5 내지 9인, 식 A-B-A'의 트리블록 코폴리머 (TB);
- 블록 C가 r EO 반복 단위를 포함하는 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로 형성되고; 블록 D가 q LA 반복 단위를 포함하는 폴리(D,L-락트산)으로 형성되고; LA : EO 반복 단위 (q/r)의 몰비 R(DB)가 1.5 내지 12인, 식 C-D의 다이블록 코폴리머 (DB); 및
- DMSO를 포함하는 수-혼화성의 약제학적으로 허용가능한 유기 용매
를, 폴리머가 용해될 때까지 혼합하여 비히클을 수득하는, 단계; 및
(ii) 비히클을 에토노게스트렐과 혼합하여 제형을 수득하는 단계;
(iii) 선택적으로, 제형을 멸균 처리하는 단계; 및
(iv) 제형을 정해진 양으로 제공하고, 선택적으로 포장하여, 제제를 수득하는 단계. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 다른 제형 또는 제제를 포함하는 적용 기구로서,
상기 기구는 제형 또는 제제를 개체에 주사에 의해 투여하기에 적합한 것이고;
상기 기구는 바람직하게는 자가-투여 약물-전달 기구 또는 주사기, 바람직하게는 바로 사용가능한 주사기이고/이거나, 바람직하게는 제형 또는 제제를 주사 부피 0.05 내지 1.5 ㎖로 제공하기에 적합한 것인,
적용 기구. - 여성 개체에서 피임하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 제형 또는 제제 또는 제14항에 따른 기구의 용도.
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