KR20210010856A - 타액 생성을 유도하기 위한 경구용 정제 - Google Patents

타액 생성을 유도하기 위한 경구용 정제 Download PDF

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헬러 비토르프
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페르틴 파르마 에이/에스
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Abstract

본 발명은 입자 집단을 포함하는 활성 약학적 성분에 적합한 경구용 정제에 관한 것으로서, 상기 입자 집단은 직접 압축성 (DC) 및 비-직접 압축성 (비-DC) 당알코올 입자를 포함하고, 상기 비-DC 입자는 복수의 별개의 비-DC 영역을 상기 정제에 제공하며, 상기 비-DC 영역은 상기 정제의 저작 시에 타액 생성을 유도한다.

Description

타액 생성을 유도하기 위한 경구용 정제
본 발명은 타액 생성을 유도하기 위한 경구용 정제 (oral tablet)에 관한 것이다. 구체적으로, 상기 경구용 정제는 활성 약학적 성분의 전달에 적합하다.
종래 기술에서는 전달 비히클의 상당 부분이 당알코올 (sugar alcohol)로 구성되는 츄어블 정제 및 로젠지가 잘 알려져 있다. 이러한 전달 비히클이 활성 성분의 전달에 적용될 수 있다는 것도 잘 알려져 있다.
이러한 전달 비히클과 관련된 문제는 사용자가 편리함과 기능 확장에 점점 더 집중한다는 것이다. 이러한 요건은 종종 기술적으로 가능한 것과 충돌한다.
EP 출원 0 922 464 A1은 통상적인 타정 공정을 통해 제조된 정제와 같은 신속하게 붕해 가능한 압축-성형 물질을 개시하였다. 상기 정제는 과립화된 에리트리톨 (erythritol)을 포함하고, 구강 또는 물에 넣었을 때 빠른 붕해 및 용해를 나타낸다.
따라서, EP 0 922 464는 압축 정제를 위한 에리트리톨과 같은 과립화된 폴리올을 사용하는 많은 참고문헌 중 하나의 대표적인 예이다.
본 발명의 목적은 타액 생성을 촉진할 수 있는 경구용 정제를 수득하는데 있다.
본 발명은 입자 집단 (population of particles)을 포함하는 활성 약학적 성분에 적합한 경구용 정제에 관한 것으로서, 상기 입자 집단은 직접 압축성 (directly compressible: DC) 및 비-직접 압축성 (non-directly compressible: 비-DC) 당알코올 (sugar alcohol) 입자를 포함하고, 상기 비-DC 입자는 복수의 별개의 비-DC 영역을 상기 정제에 제공하며, 상기 비-DC 영역은 상기 정제의 저작 시에 타액 생성을 유도한다.
본 발명의 한 가지 이점은 기존의 츄어블 정제 및 로젠지에 비해 놀랍도록 강력하게 타액이 생성된다. 특히, 상기 정제에 제공된 복수의 비-DC 영역은 놀랍게도 타액의 주목할만한 생성을 유도한다. 상기 입자 집단에서 비-DC 입자와 DC 입자를 조합하여 정제의 안정성, 씹었을 때 정제의 붕해성 및 씹었을 때 타액 생성 유도와 결합된 충분한 기계적 강도를 추가로 촉진할 수 있다.
종래 기술에 비해 예상치 못한 한 가지 이점은 사용자가 대량의 비-DC 당알코올을 삼킨 후에도 놀랍게도 타액 생성이 지속된다는 것이다. 이러한 타액 생성의 지속은 마우스필 (mouthfeel), 맛, 풍미 지각 등에 이르는 경구용 정제의 많은 적용과 관련하여 유익할 수 있다.
또한, 활성 성분에 적절한 전달 플랫폼 (delivery platform)이 제공된다. 상기 경구용 정제는 예를 들어 비-DC 영역에 의해 유도된 우수한 타액 생성으로 인해, 전달 플랫폼으로서 매우 적합할 수 있다. 대안으로서, 상기 경구용 정제는 활성 약학적 성분을 포함하지 않는, 예를 들어 당과용 정제 (confectionary tablet)로서 사용될 수 있다.
본 문맥에서, 상기 경구용 정제는 입자 집단을 포함하고, 상기 입자 집단은 직접 압축성 (DC) 및 비-직접 압축성 (비-DC) 당알코올 입자를 포함한다는 것에 유의한다.
본 문맥에서, 상기 비-DC 당알코올 입자는 이들의 전형적인 상업 거래 등급 (commercial trade grade)과 관련하여 당업자에 의해 이해되고 정의된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 비-DC 당알코올 입자는 타정 (tableting) 전에 과립화되지 않았다.
따라서, 상기 비-DC 당알코올 입자는 비-과립화된 입자로 제공된다.
이들은 전형적으로 그 자체로는 직접 압축에 적합하지 않은 당알코올 입자를 기반으로 하는 소위 직접 압축성 입자 (DC)를 수득하기 위한 목적으로 다른 당알코올 또는 결합제와의 과립화에 의해 사전 처리되지 않은 입자로서 관련 당알코올의 비-DC 형태로 이용 가능하다. 당알코올의 이러한 비-DC 입자는 전형적으로 당알코올로 구성될 수 있다. 그러므로, 비-DC 당알코올 입자는 전형적으로 당알코올로 구성된 입자일 수 있고, 이는 순수한 형태의 비-직접 압축성이다. 당해 당알코올로 구성된 입자로 제공될 때 비-직접 압축성인 당알코올의 예는 에리트리톨 (erythritol), 크실리톨 (xylitol), 말티톨 (maltitol), 만니톨 (mannitol), 락티톨 (lactitol), 이소말트 (isomalt) 등을 포함한다.
그러므로, 바람직한 비-DC 등급의 당알코올은 순수한 당알코올 입자를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 입자 집단은 제1 모듈 (module)로 타정되고, 제2 모듈로 타정되는 제2 입자 집단과 조합된다.
따라서, 제2 모듈과 조합하여 타액 분비 촉진제로서 및 더 낮은 기계적 강도로 인한 붕해 촉진제로서 비-DC 당알코올 입자의 이용의 시너지 작용으로 기계적 강도를 추가로 제공하고, 이에 의해 담체 모듈로서 작용할 수 있다. 이는 높은 함량의 DC 당알코올에 의한 매력적인 마우스필에 제2 입자 집단이 기여할 때 특히 유리하고, 이는 또한 정제에 기계적 강도를 제공한다.
상기 구체예의 한 가지 이점은 예를 들어 DC 당알코올과 같은 매우 많은 양의 직접 압축성 성분을 포함하는 상이한 조성물에 의해, 제2 모듈이 더 높은 기계적 강도를 가질 수 있다는 점이다.
상기 구체예의 추가의 이점은 부분적으로는 DC 당알코올과 같은 다량의 직접 압축성 성분에 의해 수득 가능한 기계적 강도가 더 높게 달성될 수 있으므로, 상기 제2 모듈은 예를 들어 활성 성분에 대해 더 높은 로딩 용량 (loading capacity)을 가질 수 있다는 점이다.
따라서, 상기 구체예에서, 상기 입자 집단은 제1 모듈로 타정되고, 상기 정제는 제2 모듈로 타정되는 제2 입자 집단을 추가로 포함한다. 상기 제1 모듈은 제2 모듈보다 먼저 타정될 수 있고, 그 반대도 가능하다. 일부 구체예에서, 상기 정제는 하나 이상의 추가의 모듈을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 경구용 정제는 적어도 2개의 모듈을 포함한다. 2개 이상의 모듈을 포함하는 정제는 각각 완전한 정제의 부피에 필적하는 모듈 크기를 가질 것이다. 본 문맥에서 필적하는 (comparable)이라는 것은 상기 모듈이 작은 입자로서 이해되지 않고, 상기 모듈이 완전한 정제 부피의 적어도 1/20 초과, 바람직하게는 완전한 정제 부피의 1/10 초과이어야 함을 의미한다.
상기 모듈은 전형적으로 복수의 압축된 입자로부터 수집될 수 있고, 0.2 그램 초과 10 그램 미만의 중량을 가질 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 모듈은 수집된 입자 모듈을 형성하기 위해 함께 압축되는 복수의 입자로 정의된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 경구용 정제는 복수의 경구용 정제 모듈을 포함한다. 본 문맥에서, 예를 들어 2개의 모듈을 적용하는 것이 특히 유익하며, 비-DC 당알코올의 사용은 본질적으로 더 취약한 정제 또는 적어도 비-DC 당알코올이 있는 모듈을 유도할 수 있기 때문이다. 즉, 비-DC 당알코올은 주로 하나의 모듈에 존재할 수 있고, 이에 의해 상기 모듈과 정제로부터 원하는 타액 분비 및 감각 경험을 최적화하는 반면 다른 모듈은 완전한 정제의 원하는 안정성과 마손도 (friability)가 수득되는 것을 보장하는 지지체로서 역할을 할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 복수의 모듈은 슬라이스-형 (slice-like) 층들이다. 상기 용어 "슬라이스-형" 층은 모듈이 제공될 수 있는 방법이 당업자에게는 단순하지만 매우 정확한 방법으로, 이러한 층은 통상적인 타정 절차를 통해 수득되는 표준 구조이다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 정제는 2개의 모듈을 갖는다. 선택적으로, 최종 정제를 형성하기 위해 2개의 모듈 주위에 코팅이 적용될 수 있다.
2개의 모듈을 사용하는 이점이 상기에 기재되었지만, 이 효과는 매우 상이한 특성의 층들을 적용할 때도 수득될 수 있다는 것에 유의해야 한다. 이러한 적용은 예를 들어 검 모듈 (gum module) 및 비-검 모듈 (non-gum module)의 사용을 포함할 수 있으며, 상기 비-검 모듈은 비-DC 당알코올 입자를 함유하고 있다. 이러한 방식으로, 상기 비-검 층 (non-gum layer)은 유익한 비-DC 당알코올을 방출할 수 있고, 상기 검 층 (gum layer)은 상기에 기재된 바와 같이 정제를 안정화시킬 수 있을 뿐만 아니라 특히 초기 방출 중에 매우 양호하고 인상적인 초기 씹기 단계 (chew phase)의 수립을 위해 비-DC 당알코올과 상호작용할 수 있다. 이는 증가된 타액 및 수분 경험을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 입자 집단은 제1 모듈로 타정되고, 제2 모듈로 타정되는 제2 입자 집단과 조합되며, 상기 제2 입자 집단은 상기 제1 입자 집단과 상이하다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 입자 집단은 제1 모듈로 타정되고, 제2 모듈로 타정되는 제2 입자 집단과 조합되며, 상기 제2 모듈은 상기 제1 모듈과 조성이 상이하다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 입자 집단은 제1 모듈로 타정되고, 제2 모듈로 타정되는 제2 입자 집단과 조합되며, 상기 제2 입자 집단은 상기 제1 입자 집단과 상이하고, 상기 제2 입자 집단에는 비-DC 당알코올이 없다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 입자 집단은 제1 모듈로 타정되고, 제2 모듈로 타정되는 제2 입자 집단과 조합되며, 상기 제2 모듈은 비-DC 당알코올 입자를 포함하지 않는다.
일 구체예에서, 상기 제2 입자 집단은 제1 입자 집단보다 더 많은 양인, 다량의 DC 당알코올을 포함한다. 예를 들어, 상기 제2 입자 집단은 적어도 30 중량%의 DC 당알코올, 예컨대 적어도 50 중량%의 DC 당알코올, 예컨대 적어도 70 중량%의 당알코올을 포함할 수 있다. 예시되는 일 구체예에서, 상기 제2 입자 집단은 50 내지 99.9 중량%의 당알코올, 예컨대 70 내지 99 중량%의 당알코올을 포함할 수 있다.
상기 DC 당알코올의 양은 정제에 적용되는 활성 성분의 타입과 양에 따라 다양할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제2 모듈은 제1 모듈보다 먼저 타정된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 입자 집단은 제1 모듈로 타정되고, 제2 모듈로 타정되는 제2 입자 집단과 조합되며, 상기 제2 모듈은 구강 붕해정 (orally disintegrating tablet: ODT)이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 비-DC 영역은 정제 또는 정제의 적어도 하나의 모듈에 균일하게 분포된다.
상기 구체예의 한 가지 이점은 비-DC 영역의 균일한 분포가 예를 들어 비-DC 입자로부터 더 낮은 기계적 강도의 기여로 인해 저작 시에 모듈의 효과적인 붕해를 촉진하여, 저작에 의해 형성된 결과의 저작 단편과 타액의 효과적인 접촉을 촉진하여, 상기 정제의 용해를 증가시킬 수 있다는 점이다. 또한, 상기 비-DC 영역의 균일한 분포는 비-DC 당알코올을 가진 다수의 저작 단편을 촉진하고, 이는 다시 효과적으로 타액 분비를 촉진한다. 따라서, 균일한 분포와 조합하여 타액 분비 촉진제로서 및 더 낮은 기계적 강도로 인한 붕해 촉진제로서 비-DC 당알코올 입자의 이용의 시너지 작용으로 저작 시에 구강에서 저작 단편의 분산 효과를 촉진한다.
본 발명의 일 구체예에서, 일련의 적어도 10개의 상기 정제는 상기 비-DC 입자를, 상대 표준 편차 (relative standard deviation: RSD)가 10% 미만인 양으로 포함한다.
상기 구체예의 한 가지 이점은 정제들 간에 비-DC 당알코올의 양의 변화가 적은 균일한 제품이 수득될 수 있다는 점이다. 결과적으로, 상기 정제에서 비-DC 영역에 의해 제공되는 기능은 정제들 간에 낮은 편차를 제공할 수 있다.
정제들의 순서 및 RSD에 대한 언급은 전형적으로 제조 라인의 정제 시리즈를 지칭한다는 것에 유의한다.
또한, 정제들 간의 비-DC 당알코올의 RSD는 비-DC 영역의 균일한 분포 정도의 척도이다. 그러므로, 일련의 적어도 10개의 정제에서 RSD가 10% 미만이면 비-DC 영역의 균일한 분포를 나타낸다. 비-DC 영역이 균일하게 분포되어 있으면 비-DC 영역이 저작 시에 입에서 효과적으로 분포되기 때문에 높은 타액 분비를 촉진하여 결과적으로 상기 정제를 붕해시킨다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 일련의 적어도 10개의 정제들 간의 비-DC 입자의 양은 상대 표준 편차 (RSD)를 5% 미만으로 유지한다.
다수의 정제를 위한 조성물에 비-DC 당알코올을 투여하는 유리한 방법이 수립되어 있으며, 이는 일련의 정제 중에 비-DC 당알코올의 정확한 투여를 용이하게 한다. 이는 비-DC 당알코올을 포함하는 정제의 대규모 제조가 정제 중에 비-DC 영역의 분포에 관한 개선된 결과와 함께 가능해져서 일련의 정제들 간에 RSD가 개선되는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 RSD는 상대 표준 편차의 약어이고, 당 분야 내에서 일련의 정제 중에 비-DC 당알코올 함량의 균일성을 나타내는데 사용된다. 일련의 10개의 정제의 배열에 대해 분석을 수행할 수 있고, 여기에서 당해 비-DC 당알코올의 함량이 측정된다. 이들 값으로부터, 상기 RSD는 RSD = (배열 X의 표준 편차) * 100%/(배열 X의 평균)의 표준 공식을 통해 계산될 수 있다.
일부 경우에서, 비-DC 당알코올 입자의 양의 RSD를 간접적으로 측정하는 것이 가장 편리할 수 있다. 예를 들어, 당해 정제 또는 모듈의 전체 조성에 분리 (segregation)가 영향을 미치기 때문에, 다른 성분의 RSD가 비-DC 당알코올 입자의 양에 대한 지표로 사용될 수 있다.
비-DC 영역의 높은 정도의 균일한 분포를 수득하려고 할 때, 충분하게 혼합하지 않으면 정제의 소정의 부분에서 입자의 바람직하지 않은 응집과 같은 균일하지 않은 분포로 이어질 수 있다. 또한, 성분들이 매우 철저히 혼합되더라도, 혼합으로부터 타정기까지 혼합물의 취급이 바람직하지 않으면 분리가 일어날 수 있다. 예를 들어, 입자가 더 작아지면 전형적으로 용기의 바닥 부분으로 분리되어, 상이한 정제에 대해 다른 입자 분포로 이어질 수 있다. 특히, 다른 성분들이 상이한 입자 크기를 갖는 경우, 예컨대 비-DC 입자가 다른 성분들에 비해 더 큰 입자 크기를 갖는 경우, 분리로 인해 상이한 정제들 중에 비-DC 당알코올의 함량이 달라질 수 있다. 그러나 다른 양상으로 완전히 혼합된 조성물을 너무 오래 보관하더라도 분리로 이어질 수 있다는 것이다.
한편으로, 상기 정제의 적어도 하나의 모듈 중에 비-DC 영역의 균일한 분포를 수득하는 수단은 일련의 적어도 10개의 정제가 상기 비-DC 당알코올 함량에 대해 상대 표준 편차 (RSD)를 10% 미만으로 유지하는 것일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 분리는 유사성, 전형적으로 크기에 따른 혼합물의 분리를 의미하는 것으로 당업자에게 알려져 있다는 것에 유의한다. 이는 본 문맥에서 예를 들어 조성물을 공급 메커니즘을 통해 다이 공동 (die cavity)에 유지 및 공급하기 위한 호퍼 (hopper)에서, 매우 상이한 크기의 입자들을 포함하는 혼합물을 취급할 때 문제가 될 수 있다.
특히, 상기 정제 중에 활성 성분을 포함하는 경우, 이러한 활성 성분의 함량에 대해 RSD가 낮은 것이 매우 바람직하다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 비-DC 영역은 정제 또는 정제의 적어도 하나의 모듈 중에 균일하게 분포된다.
상기 구체예의 한 가지 이점은 상기 비-DC 영역의 균일한 분포가 예를 들어 상기 비-DC 입자로부터 더 낮은 기계적 강도의 기여로 인해 저작 시에 모듈의 효과적인 붕해를 촉진하고, 이에 의해 저작에 의해 형성된 결과의 저작 단편과 타액의 효과적인 접촉을 촉진하여, 다시 상기 정제의 용해를 증가시킨다는 것이다. 또한, 상기 비-DC 영역의 균일한 분포는 비-DC 당알코올을 가진 다수의 저작 단편을 촉진하고, 이는 다시 효과적으로 타액 분비를 촉진한다. 따라서, 균일한 분포와 조합하여 타액 분비 촉진제로서 및 더 낮은 기계적 강도로 인한 붕해 촉진제로서 비-DC 당알코올 입자의 이용의 시너지 작용으로 저작 시에 구강에서 저작 단편의 분산 효과를 촉진한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제는 츄어블 정제이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 비-DC 당알코올 입자의 적어도 20 중량%는 500 μm 초과의 입자 크기를 갖는다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 비-DC 당알코올 입자의 적어도 30 중량%는 500 μm 초과의 입자 크기를 갖는다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 비-DC 당알코올 입자의 적어도 40 중량%는 500 μm 초과의 입자 크기를 갖는다.
본 발명자는 놀랍게도, 더 큰 비-DC 당알코올 입자가 본 발명에 따라 특히 유익하다는 것을 알았다. 특히, 더 큰 비-DC 당알코올 입자는 타액 생성을 유도하는 것으로 나타났으며, 예를 들어 더 작은 비-DC 입자에 비해 생성된 타액의 총 중량이 더 높았다. 또한, 인지된 워터링 효과 (watering effect)가 더 작은 비-DC 입자에 비해 증가될 수 있다. 발명자는 이러한 발견을 예상하지 못했다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 입자 집단의 적어도 10 중량%는 250 μm 미만의 입자 크기를 갖고, 상기 입자 집단의 적어도 30 중량%는 500 μm 초과의 입자 크기를 갖는다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 입자 집단은 적어도 100 μm의 반치전폭 (full width at half maximum: FWHM)을 갖는 입자 크기 분포를 갖는다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 비-DC 당알코올 입자의 적어도 10 중량%는 250 μm 미만의 입자 크기를 갖는다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 비-DC 당알코올 입자의 적어도 5 중량%는 250 μm 미만의 입자 크기를 갖는다.
특히 입자 집단이 넓은 입자 크기 분포를 갖는 경우, 상기 비-DC 영역의 균일한 분포가 달성될 수 있다는 것이 발명자에게는 놀라웠다. 전형적으로, 10% 분위수 (quantile) 내지 90% 분위수의 폭이 평균값의 30%를 초과하는 경우와 같이, 넓은 입자 크기 분포를 갖는 경우, 관련 조성물은 분리에 취약한 것으로 간주된다. 그러나, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 비-DC 영역은 정제의 적어도 하나의 모듈 중에 균일하게 분포되고, 일련의 적어도 10개의 정제들 간에 비-DC 입자를 상대 표준 편차 (RSD)가 10% 미만으로 유지되는 양으로 가질 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 비-DC 입자는 상기 DC 입자의 평균 DC 입자 크기보다 적어도 50 μm 더 큰 평균 비-DC 입자 크기를 갖는다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 비-DC 당알코올 입자는 에리트리톨, 말티톨, 크실리톨, 이소말트, 락티톨, 만니톨 및 이들의 조합의 비-DC 입자들로부터 선택된다.
상기 구체예의 한 가지 이점은 바람직한 타액 생성이 유도된다는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 비-DC 당알코올 입자는 에리트리톨, 말티톨, 크실리톨, 이소말트, 락티톨, 만니톨 및 이들의 조합으로부터 선택된 당알코올들로 구성된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 비-DC 당알코올 입자는 에리트리톨, 말티톨, 크실리톨, 이소말트 및 이들의 조합의 비-DC 입자들로부터 선택된다.
상기 구체예의 한 가지 이점은 바람직한 타액 생성이 유도된다는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 비-DC 당알코올 입자는 에리트리톨, 말티톨, 크실리톨 및 이들의 조합의 비-DC 입자들로부터 선택된다.
상기 구체예의 한 가지 이점은 바람직한 타액 생성이 유도된다는 것일 수 있다. 또한, 냉감 (cooling sensation)이 바람직한 경우, 에리트리톨, 크실리톨 또는 이들의 조합을 포함하거나 또는 이로 구성된 비-DC 당알코올 입자를 갖는 것이 유리하다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 비-DC 당알코올 입자는 비-DC 에리트리톨 입자이다.
상기 구체예의 한 가지 이점은 냉감과 함께, 바람직한 타액 생성이 유도된다는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 비-DC 당알코올 입자는 비-DC 크실리톨 입자이다.
상기 구체예의 한 가지 이점은 냉감과 함께, 바람직한 타액 생성이 유도된다는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 비-DC 당알코올 입자는 비-DC 이소말트 입자이다.
상기 구체예의 한 가지 이점은 바람직한 타액 생성이 유도된다는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제는 상기 비-DC 당알코올 입자를 정제의 적어도 10 중량%의 양으로 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제는 상기 비-DC 당알코올 입자를 정제의 적어도 20 중량%의 양으로 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제는 상기 비-DC 당알코올 입자를 정제의 적어도 30 중량%의 양으로 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제1 모듈은 상기 비-DC 당알코올 입자를 제1 모듈의 적어도 30 중량%의 양으로 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제1 모듈은 상기 비-DC 당알코올 입자를 제1 모듈의 적어도 40 중량%의 양으로 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 DC 당알코올 입자는 소르비톨, 에리트리톨, 크실리톨, 락티톨, 말티톨, 만니톨, 이소말트 및 이들의 조합의 DC 입자들로부터 선택된 당알코올을 포함한다.
소르비톨은 당알코올의 예이고, 이는 소르비톨로 구성된 입자, 즉 순수한 형태로 제공되는 경우, DC 등급으로 간주된다. 반면에 수개의 다른 당알코올을 특정 당알코올로 구성된 입자들로서 제공하는 경우 이들은 비-DC 등급으로 간주된다. 그러므로, 이러한 비-DC 당알코올을 예컨대 결합제로 과립화함으로써, 이들은 통상적으로 DC 등급의 당알코올로 가공된다.
거래 등급 (trade grades)의 DC 당알코올의 예는 예컨대 Roquette의 Neosorb® P 300 DC로 제공되는 소르비톨 입자, 예컨대 Roquette의 Pearlitol® 300DC 또는 Pearlitol 200 SD로 제공되는 만니톨 입자, 예컨대 SweetPearl® P 300 DC로 제공되는 말티톨, 예컨대 Dupont의 Xylisorb® 200 DC 또는 Xylitab 200으로 제공되는 크실리톨을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제는 상기 DC 당알코올 입자를 정제의 적어도 10 중량%의 양으로 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제는 상기 DC 당알코올 입자를 정제의 적어도 20 중량%의 양으로 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제는 상기 DC 당알코올 입자를 정제의 적어도 30 중량%의 양으로 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 입자 집단은 DC 당알코올 입자를 적어도 10 중량%의 양으로 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제1 모듈은 DC 당알코올 입자를 적어도 10 중량%의 양으로 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제1 모듈은 상기 DC 당알코올 입자를 제1 모듈의 적어도 10 중량%의 양으로 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제1 모듈은 상기 DC 당알코올 입자를 제1 모듈의 적어도 30 중량%의 양으로 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제2 모듈은 DC 당알코올 입자를 제2 모듈의 적어도 30 중량%의 양으로 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제2 모듈은 DC 당알코올 입자를 제2 모듈의 적어도 50 중량%의 양으로 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제2 모듈은 DC 당알코올 입자를 제2 모듈의 적어도 70 중량%의 양으로 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제2 모듈은 DC 당알코올 입자를 제2 모듈의 적어도 90 중량%의 양으로 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제2 모듈 중에 DC 당알코올 입자는 소르비톨, 에리트리톨, 크실리톨, 락티톨, 말티톨, 만니톨, 이소말트 및 이들의 조합의 DC 입자들로부터 선택된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제의 마손도는 3% 미만, 예컨대 2% 미만, 예컨대 1.5% 미만이고, 여기에서 마손도는 유럽 약전 9.1, 시험 방법 2.9.7에 따라 Pharma Test의 제약 마손도-테스터 PTF 10E를 사용하여 측정된다.
상기 구체예의 한 가지 이점은 비교적 높은 기계적 안정성을 갖는 동시에 본 발명의 바람직한 마우스필을 갖는 정제가 수득된다는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 정제의 마손도는 0.2% 내지 3%, 예컨대 0.2% 내지 2%이고, 여기에서 마손도는 유럽 약전 9.1, 시험 방법 2.9.7에 따라 Pharma Test의 제약 마손도-테스터 PTF 10E를 사용하여 측정된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제는 상기 DC 당알코올 입자의 결합제 형성 부분 (binders forming part) 이외에 하나 이상의 결합제를 정제의 0.1 내지 6 중량%의 양으로 포함한다.
적합한 결합제는 아라비아검 (Gum Arabic), 메틸 셀룰로스, 액체 글루코스, 트라가칸트, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 (Hydroxy Propyl Methyl Cellulose: HPMC), 전분, 히드록시 프로필 셀룰로스 (Hydroxy Propyl Cellulose: HPC), 전젤라틴화 전분 (Pregelatinized Starch), 소듐 카복시 메틸 셀룰로스 (Sodium Carboxy Methyl Cellulose: NaCMC), 알긴산, 폴리비닐 피롤리돈 (Polyvinyl Pyrrolidone: PVP), 말토덱스트린 (Maltodextrine: MD); 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 (Polyethylene Glycol: PEG), 폴리비닐 알코올, 폴리메타크릴레이트, 코포비돈 또는 미세결정질 셀룰로스 (Microcrystalline Cellulose: MCC)를 단독으로 또는 이들의 조합으로 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 하나 이상의 결합제는 하나 이상의 셀룰로스 결합제를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 하나 이상의 결합제는 미세결정질 셀룰로스 (MCC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC) 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC) 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 경구용 정제는 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC) 결합제를 정제의 0.1 내지 6 중량%, 예컨대 정제의 0.1 내지 5 중량%, 예컨대 0.1 내지 4 중량%, 예컨대 0.1 내지 3 중량%, 예컨대 0.1 내지 2 중량%의 양으로 포함한다.
HPC는 특히 매력적인 결합제로서 적용될 수 있다. 따라서, 이 결합제가 에리트리톨과 같은 비-DC 당알코올과 사용될 때, 이는 다른 잘 알려진 결합제에 비해 유리한 감각적 경험을 나타낸다. 특히, 정제의 4 중량% 미만, 예컨대 정제의 0.1 내지 3 중량%, 예컨대 0.1 내지 2 중량%의 HPC의 사용자에게 유리하다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 비-DC 당알코올 입자는 과립화되지 않은 입자이고, 상기 하나 이상의 결합제는 정제 중에 별개의 성분들로서 존재한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 비-DC 당알코올 입자는 당알코올로 구성된 입자이고, 상기 입자는 정제 중에 별개의 성분들로서 존재하는 하나 이상의 결합제와 함께 사전-과립화되지 않는다.
상기 비-DC 입자와 별개의 입자로서 결합제를 사용하는 것은 충분한 압력의 타정력을 가할 때에도 유리한 감각 특성을 손상시키지 않는 반면, 결합제와 당알코올의 과립화는 원하는 감각 특성이 명확하게 감소되는 것에 유의한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제의 크런칭 (crunching)에 대한 저항은 60N 초과, 예컨대 70N 초과, 예컨대 80N 초과, 예컨대 90N 초과, 예컨대 100N 초과, 예컨대 110N 초과, 예컨대 130N 초과, 예컨대 150N 초과이고, 상기 정제의 크런칭에 대한 저항은 300N 미만, 예컨대 250N 미만, 예컨대 200N 미만이며, 여기에서 크런칭에 대한 저항은 유럽 약전 9.1, 시험 방법 2.9.8에 따라 크런칭에 대한 약학적 저항 테스터 모델 Pharma Test type PTB 311을 사용하여 결정된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 정제는 적어도 하나의 모듈을 포함하고, 상기 모듈은 10 중량% 초과의 압축된 비-DC 당알코올 입자를 포함하며, 상기 모듈의 크런칭에 대한 저항은 60N 초과, 예컨대 70N 초과, 예컨대 80N 초과, 예컨대 90N 초과, 예컨대 100N 초과이고, 여기에서 크런칭에 대한 저항은 유럽 약전 9.1, 시험 방법 2.9.8에 따라 크런칭에 대한 약학적 저항 테스터 모델 Pharma Test type PTB 311을 사용하여 결정된다.
고강도 인공 감미제 (high intensity artificial sweetening agents)는 단독으로 또는 상기 감미제들과 조합하여 사용될 수도 있다. 바람직한 고강도 감미제는 수크랄로스, 아스파탐, 아세설팜의 염, 알리탐 (alitame), 사카린 및 이의 염, 시클람산 및 이의 염, 글리시리진, 디히드로칼콘 (dihydrochalcones), 타우마틴 (thaumatin), 모넬린 (monellin), 스테비오사이드 (stevioside) (천연 강도 감미제) 및 유사물을 단독으로 또는 조합하여 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 단맛 및 풍미 지각을 더 오래 지속시키기 위해, 상기 인공 감미제의 적어도 일부를 캡슐화하거나 또는 달리 이의 방출을 제어하는 것이 바람직할 수 있다. 습식 과립화, 왁스 과립화, 분무 건조, 분무 냉각, 유동층 코팅, 보존, 효모 세포 중에 캡슐화 및 섬유 압출과 같은 기술을 사용하여 원하는 방출 특성을 달성할 수 있다. 감미제의 캡슐화는 또한 수지 화합물과 같은 다른 정제 성분을 사용하여 제공될 수 있다.
인공 감미제의 사용 수준은 상당히 다양할 것이고, 감미제의 효능, 방출 속도, 제품의 원하는 단맛, 사용된 풍미제의 수준 및 타입, 및 비용 고려 사항과 같은 요인에 따라 달라질 것이다. 따라서, 인공 감미제의 활성 수준은 약 0.001 내지 약 8 중량% (바람직하게는 약 0.02 내지 약 8 중량%)로 다양할 수 있다. 캡슐화에 사용되는 담체가 포함된 경우, 캡슐화된 감미제의 사용 수준은 비례하게 더 높아질 것이다. 당 및/또는 비-당 (non-sugar) 감미제들의 조합이 제제 중에 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제에서 상기 비-DC 당알코올 입자 및 상기 DC 당알코올 입자 간 중량비 (weight ratio)는 0.2 내지 1.2이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제에서 상기 비-DC 당알코올 입자 및 상기 DC 당알코올 입자 간 중량비는 0.3 내지 1.0이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제에서 상기 비-DC 당알코올 입자 및 상기 DC 당알코올 입자 간 중량비는 0.3 내지 0.7이다.
비-DC 당알코올 입자 및 DC 당알코올 입자 간 중량비는 본 발명을 통해 수득된 마우스필 및 맛을 수득하기 위해 상대적으로 많은 양의 비-DC 당알코올 입자가 존재해야 한다는 의미에서, 본 발명의 일 구체예에 따라 중요한 것으로 입증되었다. 그러나, 이러한 맛과 마우스필은 DC 당알코올 입자에도 존재한다. 이러한 DC 당알코올 입자의 예는 DC 등급의 크실리톨이고, 이는 비-DC 당알코올 입자와 함께 시험 패널에게 독특하고 매우 매력적인 마우스필을 제공할 수 있다.
비-DC 당알코올 입자 및 DC 당알코올 입자 간 중량비는 상기에서 언급한 바와 같이 사용자가 경험하는 직접적인 감각 및 마우스필과 관련하여 중요한 것으로 입증되었고, DC 당알코올 입자가 초기 씹는 동안 부서지는 경우의 마우스필과 관련된 문제를 해결하였다. 상기 정제의 기계적 안정성은 상기 정제가 씹지 않은 형태 (non-chewed form)일 때 훨씬 바람직하지만, 정제의 사용자는 DC 당알코올의 작고 딱딱하게 압착된 크럼블을 통해 유발된 모래 같은 마우스필을 좋아하지 않는다는 사실로 인해 정제를 씹었을 때, 빠른 붕해 및 용해가 바람직하다. 매우 많은 양의 비-DC 당알코올 입자를 사용하면 초기 씹은 후 정제의 인지된 빠른 용해 및 붕해를 촉진할 것이다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 정제에서 상기 비-DC 당알코올 입자 및 상기 DC 당알코올 입자 간 중량비는 0.3 초과, 예컨대 0.4 초과, 예컨대 0.5 초과이다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 정제에서 상기 비-DC 당알코올 입자 및 상기 DC 당알코올 입자 간 중량비는 0.7 미만, 예컨대 0.6 미만, 예컨대 0.55 미만이다.
비-DC 당알코올 입자 및 DC 당알코올 입자 간 중량비는 바람직한 맛과 마우스필을 수득하기 위해 중요하다. 상기 중량비의 상한을 가짐으로써, 저작자 (chewer)는 또한 상기 정제의 저작을 시작할 때 바람직한 크런치 감각을 경험할 것이고, 상기 크런치는 상당한 양의 DC 당알코올 입자 및 비-DC 당알코올 입자의 사용을 통해 수득될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 정제는 비-DC 당알코올 입자를 0.3 그램 초과의 양으로 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 정제 중에 함유된 비-DC 당알코올 입자의 중량은 0.4 그램 초과, 예컨대 0.5 그램 초과, 예컨대 0.6 그램 초과, 예컨대 0.7 그램 초과, 예컨대 0.8 그램 초과, 예컨대 0.9 그램 초과, 예컨대 1.0 그램 초과이다.
본 발명의 추가의 일 구체예에 따르면, 비-DC 당알코올 입자의 양은 상대적으로 높다. 이는 상기 비-DC 당알코올이 기존의 의미에서 압축에 매력적이지 않다는 점을 고려될 때 특히 높지만, 사용자가 인지하는 마우스필과 타액 분비는 적은 양 또는 동일한 양의 DC 당알코올에 비해, 현저하게 향상되었다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 정제는 비-DC 당알코올 입자를 3.0 그램 미만, 예컨대 2.0 그램 미만, 예컨대 1.5 그램 미만의 양으로 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제는 0.5 내지 4.0 그램의 중량을 갖는다.
본 발명의 일 구체예에서, 비-DC 당알코올 입자가 없는 정제에 비해, 상기 정제의 저작 시에 타액 생성이 유도된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 별개의 영역이 DC 당알코올 입자에 기반하는 정제에 비해, 상기 정제의 저작 시에 타액 생성이 유도된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제는 저작 개시로부터 30초 이내에 1.5 mL 초과의 타액을 생성한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 별개의 비-DC 영역은 저작 개시로부터 30초 이내에 타액 2.0 mL 초과의 타액 생성을 유도한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 별개의 비-DC 영역은 저작 개시로부터 30초 이내에 타액 3.0 mL 초과의 타액 생성을 유도한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제는 저작 개시로부터 30초 내지 90초의 기간내에 1.5 mL 초과의 타액을 생성한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 별개의 비-DC 영역은 저작 개시로부터 30초 내지 90초 이내에 타액 2.0 mL 초과의 타액 생성을 유도한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제는 저작 개시로부터 90초 내지 180초의 기간내에 1.5 mL 초과의 타액을 생성한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제는 저작 개시로부터 180초 내지 300초의 기간내에 1.5 mL 초과의 타액을 생성한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제는 적어도 하나의 점도 조절제 (viscosity modifier)를 추가로 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 적어도 하나의 점도 조절제는 소듐 알기네이트, 펙틴, 카라기난, 잔탄 검, 아카시아 검 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제는 수화될 때 양의 표면 전하를 갖는 겔을 형성하는 적어도 하나의 점화제 (viscolising agent) 및 수화될 때 음의 표면 전하를 갖는 겔을 형성하는 적어도 하나의 점화제를 추가로 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제는 풍미제를 포함한다.
상기 풍미제의 양은 예를 들어 정제의 0.1 내지 약 10 중량%, 예컨대 정제의 0.1 내지 약 6 중량%일 수 있다.
사용 가능한 풍미제는 아몬드, 아몬드 아마레토 (almond amaretto), 사과, 바바리안 크림 (Bavarian cream), 블랙체리, 검은 참깨, 블루베리, 흑설탕, 풍선껌, 버터스카치, 카푸치노, 카라멜, 카라멜 카푸치노, 치즈케이크 (graham crust), 칠리, 시나몬 레드핫 (cinnamon redhots), 솜사탕 (cotton candy), 서커스 솜사탕 (circus cotton candy), 클로브 (clove), 코코넛, 커피, 클리어 커피 (clear coffee), 더블 초콜레이트, 에너지 카우 (energy cow), 진저 (ginger), 글루타메이트, 그레이엄 크래커 (graham cracker), 포도 주스, 그린 애플, 하와이안 펀치 (Hawaiian punch), 꿀, 자메이카 럼 (Jamaican rum), 켄터키 버번 (Kentucky bourbon), 키위, 쿨라다 (koolada), 레몬, 레몬 라임, 담배, 메이플 시럽, 마라스키노 체리 (maraschino cherry), 마시멜로, 멘톨, 밀크 초콜레이트, 모카, 마운틴 듀 (Mountain Dew), 땅콩 버터, 피칸, 페퍼민트, 라즈베리, 바나나, 익은 바나나 (ripe banana), 루트 비어 (root beer), RY 4, 스피어민트, 딸기, 스위트 크림 (sweet cream), 스위트 타르트 (sweet tarts), 스위트너 (sweetener), 구운 아몬드, 담배, 담배 블렌드 (tobacco blend), 바닐라 빈 아이스크림 (vanilla bean ice cream), 바닐라 컵케이크 (vanilla cupcake), 바닐라 스훨 (vanilla swirl), 바닐린 (vanillin), 와플 (waffle), 벨기에 와플 (Belgian waffle), 수박, 휘핑 크림 (whipped cream), 화이트 초코레이트, 윈터그린 (wintergreen), 아마레토 (amaretto), 바나나 크림, 블랙 월넛 (black walnut), 블랙베리, 버터, 버터 럼 (butter rum), 체리, 초콜레이트 헤이즐넛, 시나몬 롤 (cinnamon roll), 콜라, 크렘 드 망트 (creme de menthe), 에그노그 (eggnog), 잉글리시 토피 (English toffee), 구아바, 레모네이드, 감초 (licorice), 메이플 (maple), 민트 초콜레이트 칩, 오렌지 크림, 복숭아, 피나 콜라다 (pina colada), 파인애플, 자두, 석류, 프랄린 앤 크림 (pralines and cream), 빨간 감초 (red licorice), 솔트 워터 태피 (salt water taffy), 딸기 바나나, 딸기 키위, 트로피칼 펀치 (tropical punch), 투티 프루티 (tutti frutti), 바닐라 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제는 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 활성 성분은 입자 집단 중에 포함된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 활성 성분은 제2 입자 집단 중에 포함된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제는 활성 성분과 지방산, 예컨대 올레산 사이에 친유성 결합 (lipophilic association)을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제는 활성 약학적 성분을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 활성 약학적 성분은 입자 집단 중에 포함된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 활성 약학적 성분은 제2 입자 집단 중에 포함된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제는 경구 투여 시에 타액으로 수화될 때 에멀젼을 형성하는 자가-유화 시스템 (self-emulsifying system)을 포함한다.
소정의 활성 성분이 생리학적 유액 중에서 불량한 용해도로 인해, 생체 흡수를 촉진하기 위해 체내 생리학적 유액과 혼합될 때 활성 성분을 용해시키는 형태로 소정의 활성 성분을 고용량으로 보유하는 요구 사항이 충족되지 않았다. 낮은 경구 생체이용률을 극복하기 위해, 다양한 지질-기반 약물 전달 시스템 및 자가-유화 시스템이 개발되었다. 지질-기반 전달 시스템, 특히 자가-유화 약물 전달 시스템 (self-emulsifying drug delivery systems: SEDDS)은 많은 불용성 활성 성분의 용해도, 용해 및 생체이용률을 증가시키는 것으로 입증되었다. 그러나, 지질-기반 및 SEDDS 전달 시스템은 비히클 조성물에 용해되어야 하는 활성 성분의 로딩 양에 의해 매우 제한된다. 보조 용매 (co-solvents)를 사용하여 활성 성분의 더 높은 농도가 수득되고, 이는 특정 경우에 최대 30%까지 로딩을 가능하게 한다.
SEDDS로 경구용 정제를 제제화 시에 발생하는 특정 문제가 고려된다. 예를 들어, 변형을 피하고, 안전하고 편리한 전달이 수득될 수 있는 균일한 혼합물을 수득하는데 어려움이 발생할 수 있다. 또한, 사용자에게 편리함을 제공하는 경구용 정제의 일반적인 제제는 타협될 필요가 없으며, 이는 예방 조치를 취하지 않는 경우, 예컨대 활성 성분의 높은 로딩을 필요로 하는 경우에 종종 발생한다.
특히 SEDDS와 관련하여, 본 발명의 제제는 활성 성분의 더 높은 로딩을 허용하는 동시에 사용 중에 제제의 개선된 감각 특성을 제공하는, 몇 가지 명확한 이점을 제공할 수 있다. 또한, 다른 이점도 존재한다.
중요하게는, SEDDS 또는 적어도 하나의 자가-유화제의 존재는 타액 생성 증가와 함께 시너지 작용을 하는 것으로 나타났다. 타액 생성의 증가는 소정의 활성 성분을 분포시키고, 활성 성분의 더 많은 로딩을 예를 들어 점막 표면에 배분하는 것으로 나타났고, SEDDS 또는 적어도 하나의 자가-유화제의 존재는 구강 표면을 통한 이들 활성 성분의 흡수를 추가로 증가시키는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 타액 생성 증가와 SEDDS 또는 적어도 하나의 자가-유화제의 존재 사이의 시너지 작용은 본 발명자들에게 놀라운 것이었다. 일부 구체예들에서, 타액 생성 증가는 활성 성분이 점막 표면에 더 많이 노출되도록 할 수 있다. SEDDS의 존재는 상기 타액에서 점막으로 활성 성분의 친화도를 증가시키는 작용을 할 수 있다. 특히, 활성 성분이 많이 로딩되도록 하는 SEDDS의 잠재력은 타액 생성 개선과 함께 본 발명에 따른 정제의 시너지 작용에 추가로 기여한다.
본 문맥에서, SEDDS는 유상 (oil phase), 계면활성제 (surfactant) 및 선택적으로 보조-계면활성제 (co-surfactant)를 포함하는 고체 또는 액체 제형이고, 주로 상기 제형은 구강 또는 주위 온도 (일반적으로 체온, 즉 37℃를 지칭함)에서 자발적으로 수중유형 에멀젼을 형성할 수 있는 것을 특징으로 한다. SEDDS가 구강에 들어가면, 처음에는 에멀젼 액적으로 자가-유화되고, 구강 전체에 빠르게 분산되어, 활성 성분과 구강 점막의 직접 접촉에 의해 발생하는 자극을 감소시킴으로써, 활성 성분의 맛-차폐에 도움을 준다. 구강에서, 상기 미립자 에멀젼의 구조는 변화되거나 파괴될 것이다. 수득된 마이크로미터 또는 나노미터 수준의 미립자는 예를 들어 구강 점막으로 침투할 수 있고, 흡수된 오일 액적은 혈류로 들어가므로, 상기 활성 성분의 생체이용률이 크게 향상된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 자가-유화 시스템은 하나 이상의 유화제 및 하나 이상의 오일 담체를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 자가-유화 시스템은 하나 이상의 유화제, 하나 이상의 오일 담체 및 하나 이상의 가용화제를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 자가-유화 시스템은 하나 이상의 유화제, 하나 이상의 오일 담체, 하나 이상의 가용화제 및 하나 이상의 용매를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 자가-유화 시스템은 하나 이상의 유화제 및 하나 이상의 용매를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 자가-유화 시스템은 유화 및 용해 특성 모두를 갖는 하나 이상의 유화제를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 자가-유화 시스템은 유화제 및 담체 모두로서 작용하는 하나 이상의 유화제를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 자가-유화 시스템은 유화제, 담체 및 가용화제 모두로서 작용하는 하나 이상의 유화제를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 자가-유화 시스템은 하나 이상의 지방산, 하나 이상의 글리세롤, 하나 이상의 왁스, 하나 이상의 플라보노이드 및 하나 이상의 테르펜을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 자가-유화 시스템은 HLB-값이 6 초과, 바람직하게는 8-18인 하나 이상의 유화제를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 하나 이상의 유화제는 PEG-35 캐스터 오일, PEG-6 올레오일 글리세라이드, PEG-6 리놀레오일 글리세라이드, PEG-8 카프릴릭/카프릭 글리세라이드, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 (60) 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 (80) 소르비탄 모노올레에이트, 라우로일폴록실-32 글리세라이드, 스테아로일 폴리옥실-32 글리세라이드, 폴리옥실-32 스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노 라우레이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 및 이들의 혼합물 및 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 하나 이상의 유화제는 PEG-35 캐스터 오일을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 오일 담체는 천연 지방산; 카프릴산 (C8) 및 카프르산 (C10)의 중간쇄 (medium-chain) 트리글리세라이드; 카프릴산 (C8) 및 카프르산 (C10)의 프로필렌 글리콜 에스테르; 주로 리놀레산 (C18:2) 및 올레산 (C18:1)의 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드; 지방산 18:1 시스-9; 천연 지방산; 올레산 (C18:1)의 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드, 및 이들의 혼합물 및 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 하나 이상의 용매는 폴리글리세릴-3 디올레에이트, 1,2-프로판디올, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 이들의 혼합물 및 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 오일 담체는 옥수수 오일, Labrafac 친유성 WL1349, Labrafac PG, Maisine CC, 올레산, 올리브 오일, 페세올 (Peceol), 및 이들의 혼합물 및 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 하나 이상의 용매는 폴리글리세릴-3 디올레에이트, 1,2-프로판디올, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 이들의 혼합물 및 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 하나 이상의 가용화제는 라우로일폴록실-32 글리세라이드; 스테아로일 폴리옥실-32 글리세라이드; 폴리옥실-32 스테아레이트; 에틸렌 옥사이드 (80)와 프로필렌 옥사이드 (27)의 합성 코폴리머; 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머; 알파-, 베타- 또는 감마-시클로덱스트린 및 이의 유도체; 완두콩 단백질 (글로불린, 알부민, 글루텔린 단백질); 및 이들의 혼합물 및 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제는 활성 약학적 성분 및 경구 투여 시에 타액으로 수화될 때 에멀젼을 형성하는 자가-유화 시스템을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제는 니코틴 및 경구 투여 시에 타액으로 수화될 때 에멀젼을 형성하는 자가-유화 시스템을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 입자 집단은 검 베이스 (gum base)를 포함하는 입자를 포함하고, 상기 정제는 저작되어 수-불용성 성분을 함유하는 응집성 잔류물이 되도록 디자인된다.
본 문맥에서 검의 적용은 활성 성분에 대한 방출 지연을 유발할 수 있고, 이는 저작 중에 활성 약학적 성분이 경구용 정제로부터 방출될 때 이들의 협측 (buccal) 및 상부 구협 (upper throat) 흡수를 다시 촉진할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 경구용 정제는 검 베이스를 포함하는 입자를 함유하고, 상기 검 베이스는 적어도 5 중량%의 엘라스토머를 포함한다.
상기 검 베이스 중에 상대적으로 높은 비율의 엘라스토머의 특정 사용은 활성 성분의 방출을 변형하는데 시간 및 양 측면에서 효과적으로 사용될 수 있고, 상기 엘라스토머는 또한 정제의 구조에 견고함을 제공하여 씹어서 수-불용성 성분을 함유하는 응집성 잔류물로 촉진할 수 있다. 일부 활성 성분은 잔류물의 붕해를 유발할 위험이 있을 수 있는 반면, 엘라스토머는 응집성을 증가시켜서 공격적인 활성 성분을 보완할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 검 베이스는 적어도 10 중량%의 엘라스토머를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 검 베이스는 적어도 15 중량%의 엘라스토머를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 검 베이스는 15 중량% 내지 25 중량%의 엘라스토머를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 검 베이스는 17 중량% 내지 23 중량%의 엘라스토머를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제에는 검 베이스가 없다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제 제형은 활성 성분의 협측 흡수에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 경구용 정제는 치약 (tooth paste)을 경구용 정제의 적어도 0.1 중량%의 양으로 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 경구용 정제는 세치제 (dentifrice)를 경구용 정제의 적어도 0.1 중량%의 양으로 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 경구용 정제는 세치제를 경구용 정제의 적어도 0.1 중량%의 양으로 포함하고, 상기 입자 집단은 검 베이스를 포함하는 입자를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 경구용 정제는 연마제 (abrasive)를 제외한 세치제를 경구용 정제의 적어도 0.1 중량% 내지 25 중량%의 양으로 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 경구용 정제는 연마제를 제외한 치약을 경구용 정제의 적어도 0.1 중량% 내지 25 중량%의 양으로 포함한다.
세치제 또는 치약은 전형적으로 하기 활성 성분들 중 적어도 하나를 포함할 것이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 활성 성분은 하나 이상의 구강 케어 제제 (oral care agents)를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 활성 성분은 하나 이상의 안티-플라크 제제 (anti-plaque agents)를 포함한다.
안티-플라크 제제는 불소 이온 공급원을 포함한다. 안티-플라크 제제는 구강 표면에 박테리아 침적물이 축적되는 것을 스스로 억제하는 작용을 하는 임의의 물질이다. 예로는 크실리톨 및 다른 항균제를 포함한다. 크실리톨의 구강 미생물에 대한 억제 효과는 추출물과 함께 사용하면 상기 추출물이 미생물을 비활성화시키는 역할을 하기 때문에 더 나은 효과를 가질 수 있다.
안티-플라크 효과, 안전성 및 제제화를 고려하여 특히 바람직한 활성 성분의 전형적인 예는 하기와 같다: 나피실린, 옥사실린, 반코마이신, 클린다마이신, 에리트로마이신, 트리메토프림-설파메톡사졸, 리팜핀, 시프로플록사신, 광범위 페니실린 (broad spectrum penicillin), 아목시실린, 겐타마이신, 세프트리아족손, 세포탁심, 클로람페니콜, 클라부네이트, 설박탐, 프로베네시드, 독시사이클린, 스펙티노마이신, 세픽심, 페니실린 G, 미노사이클린, 베타-락타마제 억제제; 메지오실린, 피페라실린, 아즈트레오남, 노르플록사신, 트리메토프림, 세프타지딤, 답손, 할로겐화 디페닐 에테르 (Halogenated diphenyl ethers), 예컨대 2',4,4'-트리클로로-2-히드록시디페닐 에테르 (Triclosan), 2,2'-디히드록시-5,5'-디브로모-디페닐 에테르. 할로겐화 살리실아닐라이드 (Haloqenated salicylanilides), 예컨대 4',5-디브로모살리실아닐라이드, 3,4',5-트리클로로-살리실아닐라이드, 3,4',5-트리브로모-살리실아닐라이드, 2,3,3',5-테트라클로로-살리실아닐라이드, 3,3,3',5-테트라클로로-살리실아닐라이드, 3,5-디브로모-3'-트리플루오로메틸-살리실아닐라이드, 5-n-옥타노일-3'-트리플루오로메틸-살리실아닐라이드, 3,5-디브로모-4'-트리플루오로메틸-살리실아닐라이드, 3,5-디브로모-3'-트리플루오로메틸-살리실아닐라이드 (Flurophene). 벤조산 에스테르 (Benzoic esters), 예컨대 메틸-p-히드록시벤조산 에스테르, 에틸-p-히드록시벤조산 에스테르, 프로필-p-히드록시벤조산 에스테르, 부틸-p-히드록시벤조산 에스테르. 할로겐화 카바닐라이드 (Halogenated carbanilides), 예컨대 3,4,4'-트리클로로카바닐라이드, 3-트리플루오로메틸-4,4'-디클로로카바닐라이드, 또는 3,3,4'-트리클로로카바닐라이드. 페놀 화합물 (페놀 및 이의 동족체, 모노- 및 폴리-알킬 및 방향족 할로-페놀 및 이의 동족체 포함), 예컨대 페놀, 2-메틸-페놀, 3-메틸-페놀, 4-메틸-페놀, 4-에틸-페놀, 2,4-디메틸-페놀, 2,5-디메틸-페놀, 3,4-디메틸-페놀, 2,6-디메틸-페놀, 4-n-프로필-페놀, 4-n-부틸-페놀, 4-n-아밀-페놀, 4-tert-아밀-페놀, 4-n-헥실-페놀, 4-n-헵틸-페놀, 2-메톡시-4-(2-프로페닐)-페놀 (Eugenol), 2-이소프로필-5-메틸-페놀 (Thymol), 모노- 및 폴리-알킬- 및 아랄킬-할로페놀, 메틸-p-클로로페놀, 에틸-p-클로로페놀, n-프로필-p-클로로페놀, n-부틸-p-클로로페놀, n-아밀-p-클로로페놀, sec-아밀-p-클로로페놀, n-헥실-p-클로로페놀, 시클로헥실-p-클로로페놀, n-헵틸-p-클로로페놀, n-옥틸-p-클로로페놀, o-클로로페놀, 메틸-o-클로로페놀, 에틸-o-클로로페놀, n-프로필-o-클로로페놀, n-부틸-o-클로로페놀, n-아밀-o-클로로페놀, tert-아밀-o-클로로페놀, n-헥실-o-클로로페놀, n-헵틸-o-클로로페놀, p-클로로페놀, o-벤질-p-클로로페놀, o-벤질-m-메틸-p-클로로페놀, o-벤질-m,m-디메틸-p-클로로페놀, o-페닐에틸-p-클로로페놀, o-페닐에틸-m-메틸-p-클로로페놀, 3-메틸-p-클로로페놀, 3,5-디메틸-p-클로로페놀, 6-에틸-3-메틸-p-클로로페놀, 6-n-프로필-3-메틸-p-클로로페놀, 6-이소-프로필-3-메틸-p-클로로페놀, 2-에틸-3,5-디메틸-p-클로로페놀, 6-sec-부틸-3-메틸-p-클로로페놀, 2-이소-프로필-3,5-디메틸-p-클로로페놀, 6-디에틸메틸-3-메틸-p-클로로페놀, 6-이소-프로필-2-에틸-3-메틸-p-클로로페놀, 2-sec-아밀-3,5-디메틸-p-클로로페놀, 2-디에틸메틸-3,5-디메틸-p-클로로페놀, 6-sec-옥틸-3-메틸-p-클로로페놀, p-브로모페놀, 메틸-p-브로모페놀, 에틸-p-브로모페놀, n-프로필-p-브로모페놀, n-부틸-p-브로모페놀, n-아밀-p-브로모페놀, sec-아밀-p-브로모페놀, n-헥실-p-브로모페놀, 시클로헥실-p-브로모페놀, o-브로모페놀, tert-아밀-o-브로모페놀, n-헥실-o-브로모페놀, n-프로필-m,m-디메틸-o-브로모페놀, 2-페닐-페놀, 4-클로로-2-메틸-페놀, 4-클로로-3-메틸-페놀, 4-클로로-3,5-디메틸-페놀, 2,4-디클로로-3,5-디메틸-페놀, 3,4,5,6-테트라브로모-2-메틸페놀, 5-메틸-2-펜틸페놀 4-이소프로필-3-메틸페놀 5-클로로-2-히드록시디페닐-메탄. 레조르시놀 (Resorcinol) 및 이의 유도체, 예컨대 레조르시놀, 메틸-레조르시놀, 에틸-레조르시놀, n-프로필-레조르시놀, n-부틸-레조르시놀, n-아밀-레조르시놀, n-헥실-레조르시놀, n-헵틸-레조르시놀, n-옥틸-레조르시놀, n-노닐-레조르시놀, 페닐-레조르시놀, 벤질-레조르시놀, 페닐에틸-레조르시놀, 페닐프로필-레조르시놀, p-클로로벤질-레조르시놀, 5-클로로-2,4-디히드록시디페닐-메탄, 4'-클로로-2,4-디히드록시디페닐-메탄, 5-브로모-2,4-디히드록시디페닐-메탄, 4"-브로모-2,4-디히드록시디페닐-메탄. 비스페놀 화합물 (Bisphenolic compounds), 예컨대 비스페놀 A, 2,2'-메틸렌-비스-(4-클로로페놀), 2,2'-메틸렌-비스-(3,4,6-트리클로로페놀) (헥사클로로펜), 2,2'-메틸렌-비스-(4-클로로-6-브로모페놀), 비스-(2-히드록시-3,5-디클로로페닐)-설파이드, 비스-(2-히드록시-5-클로로벤질)-설파이드.
플라크-억제 특성을 갖는 폴리포스페이트 화합물의 예는 디알칼리 금속 및 테트라알칼리 금속 피로포스페이트 및 이들의 혼합물의 수화 또는 비수화 형태가 있다. 피로포스페이트 염의 예는 Na2H2P2O7, Na4P2O7 및 K4P2O7이 있다. 다른 적합한 폴리포스페이트는 Na5P3O10 및 K5P3O10과 같은, 수화되거나 또는 수화되지 않은 알칼리 금속 트리폴리포스페이트를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 활성 성분은 하나 이상의 항-치은염제 (Anti-gingivitis agent)를 포함한다.
항-치은염제는 항염증제, 예컨대 살리실산 유도체 (예: 아스피린), 파라미노페놀 유도체 (예: 아세트아미노펜), 인돌 및 인덴 아세트산 (인도-메타신, 설린닥 및 에토달락), 헤테로아릴 아세트산 (톨메틴, 디클로페낙 및 케토롤락), 아릴 프로피온산 유도체 (이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 페노프렌, 옥사프로진), 안트라닐산-(메페남산, 메클로페남산), 에놀산 (피록시캄, 테녹시캄, 페닐부타존 및 옥시펜타트라존), 락트산 박테리아 (lactic acid bacteria: LAB), 오스테오폰틴 (Osteopontin: ONP), IG-Lyt, 헥세핀 (hexefine), 알로에 베라, 클로르헥세딘 (chlorhexedine), 몰약 (myrrh) 또는 세이지 (sage)일 수 있다.
항-치은염제는 또한 정신요법제 (psychotherapeutic agent), 예컨대 토라진, 세렌틸, 멜라릴, 밀라진, 틴달, 퍼미틸, 프롤릭신, 트릴라폰, 스텔라진, 수프라진, 타락탄, 나반, 클로자릴, 할돌, 할페론, 록시탄, 모반, 오랍, 리스퍼달, 알프라졸람, 클로르디아에폭시드, 클로네제팜, 클로레제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 부스피론, 엘바빌, 아나프라닐, 아다핀, 시네쿠안, 토프라닐, 수르몬틸, 아센딘, 노르프라민, 페르토프란, 루디오밀, 파멜로르, 비박틸, 프로작, 루복스, 팍실, 졸로프트, 에펙소르, 웰리부트린, 세르존, 데시렐, 나르딜, 파르네이트, 또는 엘데프릴을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 활성 성분은 하나 이상의 치과용 미용 성분 (dental cosmetic ingredients)을 포함한다.
치과용 미용 성분은 미백제를 포함한다. 이들은 본 발명에 따른 정제에 유용한 구강 케어 활성제 중에서 고려될 수 있는 치아색 수정 물질 (teeth colour modifying substances)로부터 편리하게 선택된다. 상기 물질은 본원에 참고로 통합된, CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, 3.sup.rd Edition, Cosmetic and Fragrances Association Inc., Washington D.C. (1982)에 열거된 것과 같이, 소비자가 만족하는 치아색으로 수정하는데 적합하다. 구체적인 예는 탈크, 운모, 마그네슘 카보네이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 피로포스페이트, 베이킹 소다, 아이슬란드 모스 (Icelandic moss), 대나무, 소듐 헥사-메타포스페이트, 마그네슘 실리케이트, 알루미늄 마그네슘 카보네이트, 실리카, 티타늄 디옥사이드, 아연 옥사이드, 적산화철 (red iron oxide), 갈산화철 (brown iron oxide), 황산화철 (yellow iron oxide), 흑산화철 (black iron oxide), 페릭 암모늄 페로시아나이드 (ferric ammonium ferrocyanide), 망간 바이올렛 (manganese violet), 울트라마린 (ultramarine), 나일론 분말, 폴리에틸렌 분말, 메타크릴레이트 분말, 폴리스티렌 분말, 실크 파우더 (silk powder), 결정질 셀룰로스, 전분, 티탄화 운모 (titanated mica), 산화철 티탄화 운모 (iron oxide titanated mica), 비스무트 옥시클로라이드, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 전형적인 수준은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.05 중량% 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 15 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%이다.
본원에서 사용하기 위한 미백제는 또한 치아 표면상에 또는 치아 표면 내에 내인성 또는 외인성 얼룩을 제거 또는 표백하는 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 퍼옥사이드 (peroxides), 금속 클로라이트 (metal chlorites), 퍼보레이트 (perborates), 퍼카보네이트 (percarbonates), 퍼옥시산 (peroxyacids), 퍼설페이트 (persulphates), 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 적합한 퍼옥사이드 화합물은 과산화수소, 우레아 퍼옥사이드, 칼슘 퍼옥사이드, 카바마이드 퍼옥사이드 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 금속 클로라이트는 칼슘 클로라이트, 바륨 클로라이트, 마그네슘 클로라이트, 리튬 클로라이트, 소듐 클로라이트 및 포타슘 클로라이트를 포함한다. 추가의 표백 물질은 하이포클로라이트 (hypochlorite) 및 이산화염소 (chlorine dioxide)일 수 있다. 바람직한 퍼카보네이트는 소듐 퍼카보네이트이다. 바람직한 퍼설페이트는 옥손 (oxones)이다. 이들 물질의 함량은 이용 가능한 산소 또는 염소에 따라 다르다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 활성 성분은 하나 이상의 연마제를 포함한다.
본 발명의 범위 내에서, 상기 경구용 정제는 연마제를 포함할 수 있다. 전형적인 물질에는 실리카겔 및 침전물, 알루미나, 포스페이트 및 이들의 혼합물을 포함한다. 구체적인 예는 디칼슘 오르토포스페이트 이수화물, 칼슘 피로포스페이트, 대나무, 트리칼슘 포스페이트, 수화된 알루미나, 베타 칼슘 피로포스페이트, 칼슘 카보네이트, 소듐 폴리메타포스페이트, 소듐 헥사메타포스페이트, 칼겐 (Calgen), 길텍스 (Giltex), 쿼드라포스 (Quadrafos), 하간 포스페이트 (Hagan phosphate), 마이크로메트 (micromet), 칼슘 포스페이트 2가, 칼슘 모노하이드로겐 포스페이트, 디칼슘 오르토포스페이트 2차 칼슘 포스페이트, 탄산 칼슘 염, 칵티 (cacti), 칼시츄 (calcichew), 칼시디아 (calcidia), 시트리칼 (citrical), 아라고나이트 (aragonite), 칼사이트 (calcite), 발레라이트 (valerite), 알루미늄 옥사이드, 알루미나, 실리콘 디옥사이드, 실리카, 규산 무수물 (silicic anhydride), 및 수지 연마 물질, 예컨대 우레아와 포름알데히드의 미립자 축합 산물 및 미국 특허 제3,070,510호에 개시된 것을 포함한다. 광택제 (polishing agent)의 혼합물도 또한 사용될 수 있다.
실리카 광택 물질은 일반적으로 약 0.1 내지 약 30 마이크론 범위; 바람직하게는 약 5 내지 약 15 마이크론 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 상기 광택제는 침전된 실리카 또는 실리카 겔, 예컨대 미국 특허 제3,538,230호 또는 미국 특허 제3,862,307호에 기재된 실리카 제로겔 (silica xerogels)일 수 있다. W. R. Grace and Company, Davison Chemical Division에 의해 "실로이드 (Syloid)"라는 이름으로 판매되는 실리카 제롭겔 (xeropgels)이 바람직하다. 또한, J. M. Huber Corporation에 의해 상표명 "제오덴트 (Zeodent)"로 판매되는 침전된 실리카 물질, 특히 "제오덴트 119 (Zeodent 119)"라는 명칭을 가진 실리카가 바람직하다. 본 발명의 정제에 유용한 실리카 치과용 광택제의 타입은 미국 특허 제4,340,583호에 상세하게 기재되어 있다. 본 발명에 따른 정제 중에 광택제는 일반적으로 정제의 중량을 기준으로, 약 6 중량% 내지 약 70 중량%, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 50 중량% 범위로 존재한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 경구용 정제는 하기 활성 성분들: 안티-플라크 제제, 항-치은염제, 치과용 미용 성분 및/또는 연마제 중 하나 이상을, 경구용 정제의 중량 기준으로, 0.1 중량% 내지 35 중량%, 예컨대 1 중량% 내지 25 중량%, 또는 예컨대 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 포함한다.
본 발명에 따른 경구용 정제 중에 이들 구강 케어 성분의 함량은 정제의 중량을 기준으로, 일반적으로 약 0.1 중량% 내지 약 35 중량%, 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 25 중량%, 가장 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 10 중량% 범위이다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 경구용 정제는 자연에 존재하는 성분으로 필수적으로 구성된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 경구용 정제는 스테비오사이드와 같은 천연 고강도 감미제를 포함한다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 경구용 정제는 스테비오사이드 및 크실리톨을 포함한다.
더욱이, 본 발명은 입자 집단을 포함하는 활성 약학적 성분에 적합한 경구용 정제에 관한 것으로서, 상기 입자 집단은 직접 압축성 (DC) 및 비-직접 압축성 (비-DC) 당알코올 입자를 포함하고, 상기 정제는 저작 후 20초 이내에 액체로 전환되도록 디자인되었다.
더욱이, 본 발명은 입자 집단을 포함하는 활성 약학적 성분에 적합한 경구용 정제에 관한 것으로서, 상기 입자 집단은 직접 압축성 (DC) 및 비-직접 압축성 (비-DC) 당알코올 입자를 포함하고, 상기 정제는 저작 후 20초 이내에 용해되도록 디자인되었다.
더욱이, 본 발명은 입자 집단을 포함하는 정제 형태의 의료기기 (medical device)에 관한 것으로서, 상기 입자 집단은 직접 압축성 (DC) 및 비-직접 압축성 (비-DC) 당알코올 입자를 포함하고, 상기 의료기기는 구강 건조증 (xerostomia)의 완화 또는 치료에 사용하기 위한 것이다.
더욱이, 본 발명은 입자 집단을 포함하는 정제 형태의 의료기기에 관한 것으로서, 상기 입자 집단은 직접 압축성 (DC) 및 비-직접 압축성 (비-DC) 당알코올 입자를 포함하고, 상기 의료기기는 연하곤란 (dysphagia)의 완화 또는 치료에 사용하기 위한 것이다.
더욱이, 본 발명은 구강에서 타액 생성 유도를 제공하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
i) 입자 집단을 포함하는 경구용 정제를 제공하는 단계로서, 상기 입자 집단은 직접 압축성 (DC) 및 비-직접 압축성 (비-DC) 당알코올 입자를 포함하는 것인 단계, 및
ii) 상기 정제를 저작하고, 이에 의해 구강에서 상기 정제 중에 복수의 별개의 비-DC 영역에 의해 유도되는 타액을 생성하는 단계.
더욱이, 본 발명은 구강 건조증을 완화 또는 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
i) 입자 집단을 포함하는 경구용 정제를 제공하는 단계로서, 상기 입자 집단은 직접 압축성 (DC) 및 비-직접 압축성 (비-DC) 당알코올 입자를 포함하는 것인 단계, 및
ii) 상기 정제를 저작하고, 이에 의해 구강 건조증을 완화 또는 치료하는 단계.
더욱이, 본 발명은 연하곤란을 완화 또는 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
i) 입자 집단을 포함하는 경구용 정제를 제공하는 단계로서, 상기 입자 집단은 직접 압축성 (DC) 및 비-직접 압축성 (비-DC) 당알코올 입자를 포함하는 것인 단계, 및
ii) 상기 정제를 저작하고, 이에 의해 구강에서 타액을 생성하는 단계.
iii) 상기 유도된 타액과 함께 하나 이상의 환제 (pills)를 삼키는 단계.
유리한 일 구체예에서, 처음에 타액 생성을 위해 본 발명의 정제를 적용하고, 그 다음에 통상의 경구용 정제를 삼킴으로써, 본 발명의 경구용 정제를 삼키고자 하는 통상적인 정제와 함께 사용하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명의 정제는 삼키는 측면에서 통상의 경구용 정제에 대한 사용자의 어려움을 보완하거나 또는 상쇄시킬 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제의 저작 단계 ii)는 정제를 저작하고, 이에 의해 상기 정제 중에 복수의 별개의 비-DC 영역에 의해 유도된 활성 성분의 빠른 방출을 촉진하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제의 저작 단계 ii)는 정제를 저작하여 상기 정제 중에 복수의 별개의 비-DC 영역에 의해 유도된 타액으로 수용성 성분들을 방출시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제의 저작 단계 ii)는 저작 개시로부터 20초 이내에 활성 성분의 적어도 50 중량%를 방출시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 이제 도면을 참조하여 설명될 것이다.
도 1a 및 1b는 본 발명의 일 구체예를 나타낸다.
도 2a 및 2b는 본 발명의 일 구체예의 2-모듈 버전을 나타낸다.
도 3a 및 3b는 본 발명의 일 구체예의 3-모듈 버전을 나타낸다.
도 4 및 5는 본 발명의 구체예들을 나타낸다.
도 6은 본 발명의 일 구체예의 2-모듈 버전을 나타낸다.
도 7은 상이한 타입의 비-DC 당알코올을 통해 수득된 타액 분비의 단기 및 장기 효과를 나타낸다.
도 8은 본 발명의 일 구체예의 2-모듈 버전의 단면의 광학 현미경 사진을 나타낸다. 약간 더 어두운 색상으로 표시된 정제의 우측면은 정제의 제1 모듈을 구성하고, 더 밝은 색상으로 표시된 정제의 좌측면은 정제의 제2 모듈을 구성한다. 상기 제1 모듈에서, 비-DC 당알코올 입자는 정제 중에 균일하게 분포된 어두운 별개의 영역으로 보일 수 있다.
도 9는 도 8에서와 같이 정제의 2-모듈 버전의 단면의 광학 현미경 사진을 나타내지만, 상기 정제 중에 비-DC 당알코올 입자가 없다.
도 10은 본 발명의 일 구체예의 1-모듈 버전의 단면의 광학 현미경 사진을 나타낸다. 비-DC 당알코올 입자는 정제 중에 균일하게 분포된 어두운 별개의 영역으로 보일 수 있다.
도 11은 도 10에서와 같이 정제의 1-모듈 버전의 단면의 광학 현미경 사진을 나타내지만, 정제 중에 비-DC 당알코올 입자가 없다.
도 12는 도 8의 정제의 제1 모듈의 단면의 주사 전자 현미경 (SEM) 확대 사진을 나타낸다. 500 μm 초과의 크기를 가진 비-DC 당알코올 입자의 형태를 큰 불규칙한 입자로서 다른 입자와 함께 자세히 볼 수 있다.
도 13은 도 8의 정제의 제2 모듈의 단면의 주사 전자 현미경 (SEM) 확대 사진을 나타내고, 여기서 비-DC 당알코올 입자는 존재하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "경구용 정제 (oral tablet)"는 경구 사용을 위한 정제로서 간주된다. 특히, 상기 경구용 정제는 상기 언급된 입자 집단을 포함하는 입자 조성물을 타정, 즉 압축에 의해 형성되는 것으로 간주된다. 따라서, 상기 정제는 복수의 입자들에 의해 형성된 압축 정제로 간주된다. 전형적으로, 상기 경구용 정제는 정제라고도 지칭될 수 있다.
용어 "경구용 정제의 중량 (weight of the oral tablet)" 또는 이를 의미하는 유사한 표현은 본 문맥에서 경구용 정제의 중량으로서 정의되고, 외부 코팅, 예컨대 경질 코팅, 연질 코팅 및 유사물의 중량은 포함하지 않는다.
문구 "질감 (texture)"은 사용자가 사용 중에 경험하는 전체적인 마우스필 및 경구용 정제의 특성의 정성적 척도를 의미한다. 따라서, 상기 용어 "질감"은 경도와 같은 측정 가능한 양뿐만 아니라 사용자가 경험하는 느낌과 관련된 더 주관적인 파라미터를 포함한다.
용어 "지속 방출 (sustained release)" 또는 "연장 방출 (extended release)"은 본원에서 경시적으로 연장 방출을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "급속 방출 (rapid release)" 또는 "빠른 방출 (quick release)" 또는 "고 방출 (high release)"은 본원에서 주어진 기간 동안 더 많은 함량이 방출되는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "제어 방출 (controlled release)"은 대상의 구강에서 경구용 정제의 유효한 사용에 의해 경구용 정제로부터 물질이 방출되는 것을 의미하는 것으로 의도되며, 이에 의해 상기 유효한 사용은 방출되는 물질의 양을 제어한다.
본 개시내용 및 청구 범위에서 사용되는 동사 "포함하는 (to comprise)" 및 이의 활용형은 상기 단어 다음에 오는 항목을 포함하지만, 구체적으로 언급되지 않은 항목이 배제되는 것은 아니라는 것을 의미하는, 비-제한적인 의미로 사용된다. 또한, 부정 관사 "a" 또는 "an"에 의한 요소의 언급은 문맥상 요소들 중 단 하나만 있다고 명확하게 주장하지 않는 한, 하나 초과의 요소들이 존재할 가능성을 배제하지 않는다. 따라서 부정 관사 "a" 또는 "an"은 통상적으로 "적어도 하나 (at least one)"를 의미한다. 또한, 단어 "a" 및 "an"이 포함하는 또는 함유하는 이라는 단어와 관련하여 본 문헌에서 사용되는 경우, 이는 "하나 이상"을 의미한다. 표현 "하나 이상 (one or more)"은 1, 2, 3 또는 초과를 의미하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는, 숫자와 관련하여 용어 "대략 (approximately)" 또는 "약 (about)"은 일반적으로 달리 명시하지 않거나 또는 문맥에서 명백하지 않는 한, 상기 숫자의 어느 방향으로든 (더 크거나 또는 더 작은) 5%, 10%, 15% 또는 20%의 범위 내에 속하는 숫자를 포함하는 것으로 간주된다 (이러한 숫자가 가능한 값의 0% 미만이거나 또는 100%를 초과하는 경우는 제외).
본 문맥에서, 문구 "입자 집단 (population of particles)"은 통계적 입자 집단을 의미한다. 상기 입자 집단은 입자 분포, 평균 입자 크기, 입자 크기 분포 폭 등과 같은 통계적 파라미터와 같은 다수의 상이한 파라미터에 의해 특성 규명될 수 있다. 상기 입자 집단은 부분집단, 예컨대 DC 당알코올 입자, 비-DC 당알코올 입자, 또는 일부 구체예에서 검 베이스를 포함하는 입자를 가질 수 있다. 상기 문구 "입자 집단"은 본 발명의 일 구체예에서 복수의 타정된 입자로 제공될 수 있고, 상기 입자 집단이 하나의 모듈로 타정되는 경우 또는 입자의 일부가 하나의 모듈로 타정되고, 다른 입자는 또 다른 모듈로 타정되는 경우 입자 집단으로 지칭할 수 있다.
본 문맥에서, 용어 "비-DC 영역 (non-DC areas)"은 비-DC 당알코올의 비-DC 입자로부터 타정되는 동안 형성된 작은 부피 또는 공간을 지칭한다. 더욱이, 각 비-DC 영역은 단일 비-DC 당알코올 입자로 이루어질 수 있거나, 또는 여러 개의 비-DC 당알코올 입자를 포함할 수 있다. 상기 비-DC 영역이 구별되는 경우, 즉 확산되지 않는 경우, 상기 비-DC 영역은 정제, 또는 정제가 2개 이상의 모듈을 포함하는 경우 이의 적어도 하나의 모듈 중에 균일하게 분포될 수 있다. 이러한 구체예에서, 상기 비-DC 영역이 정제 또는 이의 적어도 하나의 모듈 중에 균일하게 분포되는 경우, 상기 비-DC 영역은 저작 시에 입에서 균일한 타액 생성을 촉진할 수 있다.
용어 "비-DC 당알코올 입자 (non-DC sugar alcohol particles)"는 비-직접 압축성 (비-DC) 당알코올의 입자를 지칭한다. 용어 "비-DC 당알코올 입자" 및 "비-DC 입자"는 상호 교환적으로 사용된다는 것에 유의한다. 본 문맥에서, 상기 비-DC 당알코올 입자는 소위 직접 압축성 입자 (DC)를 수득하기 위한 목적으로 다른 당알코올 또는 결합제와 과립화에 의해 사전 처리되지 않은 입자를 지칭한다. 본 문맥에서, 비-DC 당알코올 입자는 다른 당알코올 또는 결합제를 포함하지 않는, 결정화 이후 분쇄 (milling)에 의해 수득된 입자를 포함한다. 따라서, 비-DC 당알코올 입자는 비-DC 당알코올로 구성된 입자로 간주된다.
용어 "DC 당알코올 입자 (DC sugar alcohol particles)"는 직접 압축성 (DC) 당알코올의 입자를 지칭한다. 용어 "DC 당알코올 입자" 및 "DC 입자"는 상호 교환적으로 사용된다는 것에 유의한다. DC 당알코올 입자는 예를 들어 소르비톨과 같은 본래 DC 등급을 갖는 당알코올 입자로서, 또는 소위 직접 압축성 입자 (DC)를 수득하기 위한 목적으로 다른 당알코올 또는 결합제로 비-DC 당알코올을 과립화하여 수득될 수 있다. 또한, 결합제로서 물로 비-DC 당알코올의 과립화는 본 문맥에서 "DC 당알코올 입자"를 유도하는 것으로 간주된다.
본 문맥에서 상기 비-DC 영역이 "별개"로 언급되는 경우, 이는 상기 비-DC 당알코올이 연속적으로 분포되지 않고, 비-DC 당알코올 입자의 개별 특성에 해당하는 별개의 영역 중에 존재하는 것을 의미한다.
본 문맥에서, 용어 "활성 약학적 성분에 적합한"은 예를 들어 활성 약학적 성분의 봉입 및 전달에 적합한 비히클로서의 정제를 지칭한다. 그러나, 상기 정제는 활성 약학적 성분 또는 활성 성분을 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있음에 유의한다.
타액 생성 유도를 언급할 때, 이 유도된 타액 생성은 본 발명의 정제를 사용하지 않는 임의의 타액 생성을 초과한다는 것에 유의한다. 특히, 일 구체예에서, 상기 유도된 타액 생성은 비-DC 영역이 없는 통상적인 정제를 사용하는 경우의 타액 생성을 초과한다. 그 다음, 유도된 타액 생성은 예컨대 비-DC 당알코올 입자가 없는 정제 또는 별개의 영역이 DC 당알코올 입자에 기반하는 정제에 비해, 기존 제품과 관련된 임의의 타액 생성보다 증가된다.
타액 생성 유도를 언급할 때, 상기 타액 생성은 달리 명시하지 않는 한 하기 방법을 사용하여 시험된다.
시험 대상자는 임의의 시험을 시작하기 최소 30분 전에 음식 및 음료를 자제한다. 상기 정제를 구강에 도입하기 직전에, 상기 시험 대상자는 삼킨다. 상기 시험 대상자는 시험 중 삼키는 것을 자제한다. 상기 정제를 구강에 도입한 직후에, 상기 시험 대상자는 20초 동안 1초당 1회 씹는 빈도로 상기 정제를 저작하기 시작한다. 그 다음, 타액과 정제의 임의의 잔류물을 10초 동안 씹는 중에 입에 유지한다. 시험 시작 30초 후, 상기 시험 대상자는 임의의 정제 단편을 포함한 타액을 플라스틱 컵에 버리고, 이를 칭량한다. 또한, 타액을 저작 개시 후 90초, 저작 개시 후 180초, 저작 개시 후 300초, 저작 개시 후 420초, 저작 개시 후 600초에 버렸다. 모든 시점에서, 상기 시험 대상자는 가능한 한 조금만 움직이고, 삼키는 것을 자제한다.
본원에서 사용된 용어 "구강 붕해정 (orally disintegrating tablet)" 또는 "ODT"는 ODT 정제 분야의 숙련가가 이해하는 것과 같은 정제, 즉 혀에 두었을 때 물 없이 빠르게 (수 초 내에) 붕해되는 고체 제형을 의미하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 용어 "입자 크기 (particle size)"는 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 유럽 약전 9.1에 따라 분석 체질 (analytical sieving)에 의한 시험 방법 2.9.38 입자 크기 분포 추정을 사용할 때 결정된 바와 같은 평균 입자 크기를 지칭한다.
용어 "입자" 또는 유사한 표현은 상당한 편차가 있을 수 있는 소정의 크기를 갖는, 과립 또는 분말의 개별 요소들과 같은 고체 물질의 단일, 별개의 조성을 나타내는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 용어 "활성 성분 (active ingredient)"은 생물학적으로 활성이고, 인체 또는 그 일부에 유익한 인체에 생리학적 효과를 갖는 물질을 지칭한다. 활성 성분은 활성 약학적 성분뿐만 아니라 뉴트라슈티칼 (nutraceuticals)과 같은 다른 활성 물질도 포함한다.
"자가-유화제 (self-emulsifying agent)"는 최소 에너지 요건으로 대체 상 (alternate phase)으로 존재할 때 에멀젼을 형성하는 제제이다. 대조적으로, 유화제는 자가-유화제와는 달리, 에멀젼을 형성하기 위해 추가의 에너지를 필요로한다.
본 문맥에서 용어 "방출 (release)"은 수용성 매트릭스로부터 유리되는 물질의 방출을 지칭한다. 일부 구체예에서, 물질을 방출시키는 과정은 물질을 타액 중에 용해시키는 것에 해당한다. 본 문맥에서 용어 "방출"은 달리 명시하지 않는 한, "인 비보" 조건하에 시험됨을 의미하는 것으로 의도된다. 본 문맥에서, 상기 정제가 저작될 때, "인 비보" 조건은 달리 명시하지 않는 한, 8명의 시험 대상자의 시험 패널에서 소정의 기간 동안 1분당 60회 씹는 씹기 빈도로 샘플이 저작됨을 의미하는 것으로 의도된다. 이들 시험 대상자는 임의의 시험 개시 최소 30분 전에 음식 및 음료를 자제한다. 상기 시험 대상자는 명시된 요건에 따라 객관적 기준으로 지정된 건강한 대상자이다.
본 문맥에서 용어 "액체로 전환"은 정제가 붕해되고, 상기 정제의 단편 또는 입자가 타액 중에 현탁 또는 용해되고, 타액 생성 유도의 시험 절차에 따라 시험 대상자가 액체로 인식하는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
본 문맥에서, 정제의 최대 저항 시험과 관련하여 사용되는 "크런치 상태 (crunchiness)", "크런치 (crunch)", "크런칭 (crunching)" 또는 유사한 표현은 동일한 의미를 갖는 것으로 의도된다.
용어 "수-불용성 검 베이스 (water-insoluble gum base)" 또는 "검 베이스 (gum base)" 또는 "검 베이스 매트릭스 (gum base matrix)" 또는 유사한 표현은 주로 수-불용성 성분 및 소수성 검 베이스 성분을 의미한다. 상기 "검 베이스"는 검 베이스 폴리머 및 가소제, 왁스, 유화제, 지방 및/또는 충전제를 함유할 수 있다.
하기에서 원료는 달리 언급하지 않는 한 본 발명의 구체예에 따라 정제로 압축되는 혼합 입자를 지칭할 것이다.
하기 설명은 본 발명의 정제가 제조될 수 있는 방법에 대한 설명 및 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있는 것에 대한 추가 세부 사항을 개략적으로 설명한다.
전형적으로, 본 발명의 정제의 제조 방법은 회전식 태블릿 프레스 (rotary tablet press)와 같은 단일 태블릿 프레스에서 수행될 수 있다. 그러나 개별 태블릿 프레스를 적용하는 것이 상황에 따라 유익할 수 있다.
바람직하게, 상부 펀치 (upper punch)는 압축된 정제의 상부 면을 오목한 형태로 제공하는 볼록부이다.
물론 상기 펀치의 형태는 원하는 정제 형태에 따라 가변될 수 있음에 유의해야 한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 정제의 프레스는 20 내지 50 kN의 힘으로 수행된다.
본 발명의 정제의 중요한 원료는 DC 당알코올 입자와 조합된 비-DC 당알코올 입자이다.
상기 DC 당알코올 입자는 당 분야에 직접 압축성 (DC)으로 알려진 당알코올을 지칭한다.
상기 비-DC 당알코올 입자는 당 분야에 비-직접 압축성 (DC)으로 알려진 당알코올을 지칭한다.
본 발명의 추가의 일 구체예에 따르면, 적용된 비-DC 당알코올 입자는 비-직접 압축성 (비-DC)인 것으로 가장 잘 특성화된다. 기존에 적용되는 직접 압축성 당알코올 (DC)에 비해 비-DC 당알코올의 사용은 씹었을 때 전달 비히클에 대한 사용자의 인식에 놀라운 효과를 나타내었다. 이는 DC 당알코올에 비해, 부분적으로 비-DC 당알코올의 크기가 다소 더 크기 때문일 수 있지만, 압축을 위해 적용된 개별 입자 중에 당알코올의 높은 함량에 기인할 수도 있다. 명백한 이유로 압축 목적으로 판매 및 적용되는 DC 당알코올은 이러한 개선된 타액 분비 효과 및 마우스필을 유도하지 않는다.
용어 비-DC (non-DC)는 기술 분야 내에서 용이하게 이해된다는 것에 유의해야 한다. 공급업자 또는 당알코올은 사용자에게 정제 압축과 관련된 사용 능력에 대한 명확한 지침을 제공한다. 이와 관련하여 비-DC 입자는 압축을 위해 공급업자가 명시적으로 권장하지 않는 입자로서 지칭된다. 비-DC 등급의 에리트리톨의 예는 Cargill에 의해 공급되는 Zerose (TM) 에리트리톨 16952F가 있다. 비-DC 당알코올 입자의 추가 예는 Dupont의 Xivia C와 같은 비-DC 크실리톨, Beneo Paltinit의 Isomalt GS와 같은 비-DC 이소말트, Roquette의 Pearlitol과 같은 비-DC 만니톨, Roquette의 Maltisorb P200과 같은 비-DC 말티톨을 포함한다. 직접 압축성 (DC) 등급의 에리트리톨의 예로는 또한 Cargill에 의해 공급되는 Zerose™ DC 16966을 포함한다. DC 당알코올의 추가 예는 예컨대 Roquette의 Neosorb® P 300 DC로 제공된 소르비톨 입자, 예컨대 Roquette의 Pearlitol® 300DC 또는 Pearlitol 200 SD로 제공된 만니톨 입자, 예컨대 SweetPearl® P 300 DC로 제공된 말티톨, 예컨대 Dupont의 Xylisorb® 200 DC 또는 Xylitab로 제공된 크실리톨을 포함한다.
비-직접 압축성 (비-DC) 당알코올은 비-DC 등급의 크실리톨, 비-DC 등급의 에리트리톨, 비-DC 등급의 만니톨, 비-DC 등급의 말티톨, 비-DC 등급의 락티톨, 비-DC 등급의 이소말트, 또는 다른 적합한 비-DC 등급의 당알코올을 포함할 수 있다.
직접 압축성 (DC) 당알코올은 본래 DC인 소르비톨, DC 등급의 크실리톨, DC 등급의 에리트리톨, DC 등급의 만니톨, DC 등급의 말티톨, DC 등급의 락티톨, 이소말트 또는 다른 적합한 DC 등급의 당알코올을 포함할 수 있다.
본 발명은 비-DC 당알코올 입자와 DC 당알코올 입자 사이의 시너지 작용에 의해 유익하다. 상기 DC 당알코올은 본래 직접 압축성인 소르비톨일 수 있거나, 또는 압축될 때 비-DC 당알코올 입자를 기계적으로 안정한 정제로 캡슐화할 수 있는 입자를 수득하기 위해, 예컨대 적절한 결합제와의 과립화에 의해, 사전 처리된 다른 당알코올일 수 있다. 동시에 상기 비-DC 당알코올 입자는 사용자에게 매력적인 타액 분비 수단으로서 제공될 뿐만 아니라 정제를 가능한 한 빨리 씹었을 때 DC 당알코올 입자를 용해시킬 목적으로도 제공된다.
본 발명의 구체예에 따르면, 캡슐화된 풍미제 또는 활성 성분이 압축 전에 원료의 최종 블렌드에 첨가될 수 있다.
경구용 정제로 압축될 원료로 혼합된 풍미제 또는 활성 성분 모두를 지칭할 수 있는, 풍미제 또는 활성 성분을 캡슐화하는 상이한 방법은 예컨대 분무 건조, 분무 냉각, 필름 코팅, 코아세르베이션 (coascervation), 이중 에멀젼 방법 (압출 기술) 또는 프릴링 (prilling)을 포함한다.
상기 언급된 캡슐화 방법에 사용되는 물질은 예를 들어 젤라틴, 밀 단백질, 대두 단백질, 소듐 카제이네이트, 카제인 (Caseine), 아라비아검, 변성 전분, 가수분해 전분 (말토덱스트린), 알기네이트, 펙틴, 카라기난, 잔탄검, 로커스빈검, 키토산, 밀랍, 칸델릴라 왁스, 카르나우바 왁스, 수소첨가 식물성 오일, 제인 (Zein) 및/또는 수크로스를 포함할 수 있다.
바람직하게, 이들 성분은 임의의 상당한 가열 또는 혼합 후에 첨가되어야 한다. 즉, 상기 활성 성분은 최종 정제 압축 직전에 첨가되는 것이 바람직하다.
츄잉 검 (chewing gum)과 관련하여 본 발명을 적용하는 경우, 활성 성분의 첨가는 상기 정제의 최종 압축 직전에, 사전-혼합된 검 베이스 과립 및 본 청구 범위에 의해 규정된 성분과 같은 추가의 성분들과 조심스럽게 블렌딩될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명에 따른 정제는 약학적, 미용적 또는 생물학적 활성 물질을 포함한다. 예를 들어 본원에 참고로 통합된 WO 00/25598에서 찾을 수 있는 포괄적인 목록인, 이러한 활성 물질의 예는 약물, 식이 보충제, 방부제, pH 조정제, 금연제 및 구강 및 치아 관리 또는 치료용 물질, 예컨대 과산화수소 및 씹는 중에 우레아를 방출할 수 있는 화합물을 포함한다. 방부제 형태의 유용한 활성 물질의 예는 구아니딘 및 비구아니딘의 염 및 유도체 (예: 클로르헥시딘 디아세테이트) 및 수용성이 제한된 하기 타입의 물질을 포함한다: 4차 암모늄 화합물 (예: 세라민, 클로록실레놀, 크리스탈 바이올렛, 클로라민), 알데히드 (예: 파라포름알데히드), 데쿠알린 유도체, 폴리녹실린, 페놀 (예: 티몰, p-클로로페놀, 크레졸), 헥사클로로펜, 살리실산 아닐라이드 화합물, 트리클로산, 할로겐 (요오드, 요오도포, 클로로아민, 디클로로시아누르산 염), 알코올 (3,4 디클로로벤질 알코올, 벤질 알코올, 페녹시에탄올, 페닐에탄올), 참조 또한 Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28th edition, pages 547-578; 수용성이 제한된 금속염, 복합체 및 화합물, 예컨대 알루미늄 염 (예: 알루미늄 포타슘 설페이트 AlK(SO4)2, 12H2O) 및 붕소, 바륨, 스트론튬, 철, 칼슘, 아연 (아연 아세테이트, 아연 클로라이드, 아연 글루코네이트), 구리 (염화구리, 황산구리), 납, 은, 마그네슘, 나트륨, 칼륨, 리튬, 몰리브덴, 바나듐의 염, 복합체 및 화합물이 포함되어야 함; 구강 및 치아 관리를 위한 다른 조성물: 예를 들어; 불소 (예컨대, 소듐 플루오라이드, 소듐 모노플루오로포스페이트, 아미노플루오라이드, 불화주석), 포스페이트, 카보네이트 및 셀레늄을 함유하는 염, 복합체 및 화합물. 추가의 활성 물질은 J. Dent. Res. Vol. 28 No. 2, pages 160-171, 1949에서 찾을 수 있다.
구강에서 pH를 조정하는 제제 형태의 활성 물질의 예는 하기를 포함한다: 산, 예컨대 아디프산, 숙신산, 푸마르산, 또는 이의 염 또는 시트르산, 타르타르산, 말산, 아세트산, 락트산, 인산 및 글루타르산의 염 및 허용 가능한 염기, 예컨대 나트륨, 칼륨, 암모늄, 마그네슘 또는 칼슘, 특히 마그네슘 및 칼슘의 카보네이트, 하이드로겐 카보네이트, 포스페이트, 설페이트 또는 옥사이드.
활성 성분은 하기 언급된 화합물 또는 이의 유도체를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다: 아세트아미노펜, 아세틸살리실산, 부프레노르핀, 브롬헥신, 셀콕시브 (Celcoxib), 코데인, 디펜히드라민, 디클로페낙, 에토리콕시브, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 루미라콕시브, 모르핀, 나프록센, 옥시코돈, 파레콕시브, 피록시캄, 슈도에페드린, 로페콕시브, 테녹시캄, 트라마돌, 발데콕시브, 칼슘카보내트, 마갈드레이트, 디설피람, 부프로피온, 니코틴, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 클로트리마졸, 에리트로마이신, 테트라사이클린, 그라니세트론, 온단세트론, 프로메타진, 트로피세트론, 브롬페니라민, 세테리진, 레코-세테리진, 클로르사이클리진, 클로르페니라민, 클로르페니라민, 디펜히드라민, 독실아민, 페노페나딘, 구아이페네신, 로라티딘, 데스-로라티딘, 페닐톨록사민, 프로메타진, 피리다민, 테르페나딘, 트록세루틴, 메틸도파, 메틸페니데이트, 벤잘콘. 클로라이드, 벤제스. 클로라이드, 세틸피리드. 클로라이드, 클로르헥시딘, 에카베트-소듐 (Ecabet-sodium), 할로페리돌, 알로푸리놀, 콜키닌, 테오필린, 프로파놀롤, 프레드니솔론, 프레드니손, 플루오라이드, 우레아, 악토트 (Actot), 글리벤클라마이드, 글리피지드, 메트포르민, 미글리톨, 레파글리니드, 로시글리타존, 아포모르핀, 시알리스, 실데나필, 바르데나필, 디페녹실레이트, 시메티콘, 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘, 라티니딘, 세트리진, 로라타딘, 아스피린, 벤조카인, 덱스트로메토르판, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 시사프라이드, 돔페리돈, 메토클로프라미드, 아시클로비르, 디옥틸설포숙 (Dioctylsulfosucc.), 페놀프탈레인, 알모트립탄, 엘레트립탄, 에르고타민, 미게아, 나라트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄, 졸미트립탄, 알루미늄 염, 칼슘 염, 페로 염 (Ferro salts), 은-염, 아연-염, 암포테리신 B, 클로르헥시딘, 미코나졸, 트리암시놀론아세토니드, 멜라토닌, 페노바르비톨, 카페인, 벤조디아제피너, 히드록시진, 메프로바메이트, 페노티아진, 부클리진, 브로메타진, 신나리진, 시클리진, 디펜히드라민, 디멘히드리네이트, 부플로메딜, 암페타민, 카페인, 에페드린, 오를리스타트, 페닐에페드린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 시부트라민, 케토코나졸, 니트로글리세린, 니스타틴, 프로게스테론, 테스토스테론, 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 필로카르핀, 알루미늄아미노아세태트, 시메티딘, 에소메프라졸, 파모티딘, 란소프라졸, 마그네슘 옥사이드, 니자타이드 및 또는 라티니딘.
본 발명은 식이 보충제, 구강 및 치과용 조성물, 방부제, pH 조정제, 금연제, 감미제, 풍미제, 방향제 또는 약물의 그룹 중에서 선택된 활성제의 증가 또는 가속 방출에 적합하다. 이 중 일부는 하기에 기재될 것이다.
본 발명과 관련하여 사용되는 활성제는 정제로부터 방출되기를 원하는 임의의 물질일 수 있다. 제어 및/또는 가속 방출 속도를 원하는 활성제는 주로 완전히 수-불용성인 물질을 포함하여, 전형적으로 10 g/100 mL 미만의 제한된 수용성을 갖는 물질이다. 예로는 의약품, 식이 보충제, 경구용 조성물, 금연제, 고효능 감미제, pH 조정제, 풍미제 등이다.
다른 활성 성분은 예를 들어 파라세타몰, 벤조카인, 신나리진, 멘톨, 카르본, 카페인, 클로르헥시딘-디-아세테이트, 사이클리진 히드로클로라이드, 1,8-시네올, 난드롤론, 미코나졸, 미스타틴, 소듐 플루오라이드, 니코틴, 세틸피리디늄 클로라이드, 다른 4차 암모늄 화합물, 비타민 E, 비타민 A, 비타민 D, 글리벤클라마이드 또는 이의 유도체, 프로게스테론, 아세틸살리실산, 디멘히드리네이트, 시클리진, 메트로니다졸, 소듐 하이드로겐 카보네이트, 은행 (ginkgo) 유래의 활성 성분, 프로폴리스 유래의 활성 성분, 인삼 유래의 활성 성분, 메타돈, 페퍼민트 오일, 살리실아미드, 히드로코르티손 또는 아스테미졸이다.
식이 보충제 형태의 활성제의 예는 예를 들어 비타민 B2 (리보플라빈), B12, 폴린산, 엽산, 니아신, 비오틴, 난용성 글리세로포스페이트, 아미노산, 비타민 A, D, E 및 K의 영양 효과를 갖는 염 및 화합물, 칼슘, 인, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 요오드, 망간, 크롬, 셀레늄, 몰리브덴, 칼륨, 나트륨 또는 코발트를 함유하는 염, 복합체 및 화합물 형태의 미네랄이다.
또한, 예를 들어 US code of Federal Regulations, Title 21, Section 182.5013.182 5997 및 182.8013-182.8997과 같이 다른 국가의 당국이 승인한 영양학자의 목록을 참조한다.
방부제 형태의 활성제의 예는 예를 들어 구아니딘 및 비구아니딘의 염 및 화합물 (예: 클로르헥시딘 디아세테이트) 및 수용성이 제한된 하기 타입을 물질이다: 4차 암모늄 화합물 (예: 세라민, 클로록실레놀, 크리스탈 바이올렛, 클로라민), 알데히드 (예: 파라포름알데히드), 데쿠알린의 화합물, 폴리녹실린, 페놀 (예: 티몰, 파라 클로로페놀, 크레졸), 헥사클로로펜, 살리실산 아닐라이드 화합물, 트리클로산, 할로겐 (요오드, 요오도포, 클로로아민, 디클로로시아누르산 염), 알코올 (3,4 디클로로벤질 알코올, 벤질 알코올, 페녹시에탄올, 페닐에탄올), 참조 또한 Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28th edition, pages 547-578; 수용성이 제한된 금속염, 복합체 및 화합물, 예컨대 알루미늄 염 (예: 알루미늄 포타슘 설페이트 AlK(SO4)2, 12H2O) 및 붕소, 바륨, 스트론튬, 철, 칼슘, 아연 (아연 아세테이트, 아연 클로라이드, 아연 글루코네이트), 구리 (염화구리, 황산구리), 납, 은, 마그네슘, 나트륨, 칼륨, 리튬, 몰리브덴, 바나듐의 염, 복합체 및 화합물이 포함되어야 함; 구강 및 치아 관리를 위한 다른 조성물: 예를 들어; 불소 (예컨대, 소듐 플루오라이드, 소듐 모노플루오로포스페이트, 아미노 플루오라이드, 불화주석), 포스페이트, 카보네이트 및 셀레늄을 함유하는 염, 복합체 및 화합물.
또한, J. Dent.Res. Vol. 28 No. 2, pages 160-171, 1949를 참조하고, 여기에 광범위한 시험된 화합물이 언급된다.
구강에서 pH를 조정하는 제제 형태의 활성제의 예는 예를 들어 하기를 포함한다: 허용 가능한 산, 예컨대 아디프산, 숙신산, 푸마르산, 또는 이의 염 또는 시트르산, 타르타르산, 말산, 아세트산, 락트산, 인산 및 글루타르산의 염 및 허용 가능한 염기, 예컨대 나트륨, 칼륨, 암모늄, 마그네슘 또는 칼슘, 특히 마그네슘 및 칼슘의 카보네이트, 하이드로겐 카보네이트, 포스페이트, 설페이트 또는 옥사이드.
금연제 형태의 활성제의 예는 예를 들어 하기를 포함한다: 니코틴, 담배 분말 또는 은 염, 예를 들어 은 아세테이트, 은 카보네이트 및 질산은.
활성제의 추가 예는 모든 유형의 의약품이다.
의약품 형태의 활성제의 예는 카페인, 살리실산, 살리실 아미드 및 관련 물질 (아세틸살리실산, 콜린 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 소듐 살리실레이트), 파라세타몰, 펜타조신 염 (펜타조신 히드로클로라이드 및 펜타조신락테이트), 부프레노르핀 히드로클로라이드, 코데인 히드로클로라이드 및 코데인 포스페이트, 모르핀 및 모르핀 염 (히드로클로라이드, 설페이트, 타르트레이트), 메타돈 히드로클로라이드, 케토베미돈 및 케토베미돈 염 (히드로클로라이드), 베타-차단제, (프로프라놀롤), 칼슘 길항제, 베라파밀 히드로클로라이드, 니페딘핀 및 Pharm. Int., Nov.85, pages 267-271, Barney H. Hunter and Robert L. Talbert에 언급된 적합한 물질 및 이의 염, 니트로글리세린, 에리트리틸 테트라니트레이트, 스트리키닌 및 이의 염, 리도카인, 테트라카인 히드로클로라이드, 에토르핀 히드로클로라이드, 아트로핀, 인슐린, 효소 (예: 파파인, 트립신, 아밀로글루코시다제, 글루코스옥시다제, 스트렙토키나제, 스트렙토도르나제, 덱스트라나제, 알파 아밀라제), 폴리펩티드 (옥시토신, 고나도렐린, (LH.RH), 데스모프레신 아세테이트 (DDAVP), 이속스수프린 히드로클로라이드, 에르고타민 화합물, 클로로퀸 (포스페이트, 설페이트), 이소소르바이드, 데목시토신, 헤파린을 포함한다.
다른 활성 성분은 베타-루페올, Letigen®, 실데나필 시트레이트 및 이의 유도체를 포함한다.
활성 성분의 추가 예는 카바마이드, CPP 카제인 포스포 펩티드; 클로르헥시딘, 클로르헥시딘 디아세테이트, 클로르헥시딘 클로라이드, 클로르헥시딘 디글루코네이트, 헥세테딘, 스트론튬 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 소듐 비카보네이트, 소듐 카보네이트, 불소 함유 성분, 플루오라이드, 소듐 플루오라이드, 알루미늄 플루오라이드를 포함하는 치과용 제품을 포함한다.
활성 성분의 추가 예는 암모늄 플루오라이드, 칼슘 플루오라이드, 주석 플루오라이드, 다른 불소 함유 성분 암모늄 플루오로실리케이트, 포타슘 플루오로실리케이트, 소듐 플루오로실리케이트, 암모늄 모노플루오르포스페이트, 칼슘 모노플루오르포스페이트, 포타슘 모노플루오르포스페이트, 소듐 모노플루오르포스페이트, 옥타데센틸 암모늄 플루오라이드, 스테아릴 트리히드록시에틸 프로필렌디아민 디히드로플루오라이드를 포함한다.
활성 성분의 추가 예는 비타민을 포함한다. 비타민은 A, B1, B2, B6, B12, 폴린산, 엽산, 니아신, 판토텐산, 비오틴, C, D, E, K를 포함한다. 미네랄은 칼슘, 인, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 요오드, 망간, 크롬, 셀렌, 몰리브덴을 포함한다. 다른 활성 성분은 하기를 포함한다: Q10®, 효소. 은행나무잎 (Ginkgo Biloba), 생강 및 피시 오일 (fish oil)을 포함한 천연 약물.
활성 성분의 추가 예는 편두통 약물 예컨대 세로토닌 길항제: 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 엘레트립탄; 오심 약물 예컨대 시클리진, 신나리진, 디멘히드라민, 디펜히드리내트; 건초열 (hay fever) 약물 예컨대 세트리진, 로라티딘, 진통 약물 예컨대 부프레노르핀, 트라마돌, 구강 질환 약물 예컨대 미코나졸, 암포테리신 B, 트리암시놀론아세톤; 및 약물 시사프리드, 돔페리돈, 메토클로프라미드를 포함한다. 바람직한 일 구체예에서, 본 발명은 니코틴 및 이의 염의 방출에 관한 것이다.
본 발명의 유익한 일 구체예에서, 상기 활성 성분은 아세틸시스테인, 암브록솔, 아밀메타크레졸, 벤조카인, 비사코딜, 비스무트 서브살리실레이트, 브롬헥신, 세티리진, 세틸피리디늄, 클로르헥시딘, 덱스트로메토르판 히드로브로마이드, 2,4-디클로로벤질 알코올, 독실아민 숙시네이트, 유칼립투스 오일, 플루르비프로펜, 글리세린, 헥실레조르시놀, 리도카인, 멘톨, 몰약, 파라세타몰, 펙틴, 페퍼민트 오일, 페놀, 페닐에프린, 포비돈-요오드, 슈도에페드린, 라니티딘, 시메티콘, 소듐 도쿠세이트, 스피아민트, 아연 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 인후 (throat)에 대한 활성 성분; 알기네이트, 아테놀롤, 아스피린 (아세틸살리실산), 암피실린, 아미노살리실레이트, 무수 시트르산, 아스피린, 비사코딜, 비스무트 서브살리실레이트, 부프로피온, 카페인, 칼슘, 칼슘 카보네이트, 세티리진, 시메티딘, 시사프리드, 클라리트로마이신, 데슬로라타딘, 덱슬란소프라졸, 디펜히드라민 HCl, 디펜히드라민 시트레이트, 디멘히드리네이트, 도쿠세이트 에리트로마이신, 도파민, 에소메프라졸, 파모티딘, 펙소페나딘 HCl, 구아이페네신, 히드로탈사이트, 이부프로펜, 케토프로펜, 락타제 효소, 란소프라졸, 로라타딘, 로르카세린, 로페라미드, 로페라미드 HCl, 마그네슘, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 히드록시드, 멜라토닌, 메트암페타민 HCl, 메토클로프라미드, 메트로니다졸, 몬텔루카스트, 미코스타틴, 날트렉손, 나프록센, 나프록센 소듐, 니자티딘, 오메프라졸, 온단세트론, 오를리스타트, 판토프라졸, 파라세타몰 (아세트아미노펜), 펙틴, 펜테르민 HCl, 폴리포듐 류코토모스, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로게스테론, 프로프라놀롤, 프로판텔린 브로마이드, 슈도에페드린 HCl, 펜테르민, 라베프라졸, 라니티딘, 로플루밀라스트, 스코폴로아민 부틸 히드록시드, 시메티콘, 나트륨, 소듐 비카보네이트, 소듐 도쿠세이트, 수마트립탄, 테스토스테론, 테트라사이클린, 토피라메이트, 비타민 A, 비타민 B, 비타민 B12, 비타민 C (아스코르브산), 비타민 D 및 비타민 E, 비타민 K 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 위장관 (gastrointestinal tract)에 대한 활성 성분; 아테놀롤, 바클로펜, 카페인, 카르베딜롤, 클로르페니라민, 클로르페니라민 말레에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 말레에이트, 데스모프레신, 딜티아젬 히드로클로라이드, 독실아민 숙시네이트, 미코스타틴, 니코틴, 니페디핀, 니트로글리세린, 오메프라졸, 온단세트론, 옥시메타졸린 HCl, 옥시토신, 페닐에프린, 피록시캄, 프레드니손, 프로프라놀롤, 살부타몰 설페이트, 스코폴로아민 부틸 히드록시드, 수마트립탄, 트리암시놀론아세토니드, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 협측 흡수 (buccal absorption)를 위한 활성 성분으로부터 선택된다.
추가의 일 구체예에서, 수크로스 지방산 에스테르는 또한 예를 들어 사카린, 시클라메이트, 아스파탐, 타우마틴, 디히드로칼콘, 스테비오사이드, 글리시리진 또는 이의 염 또는 화합물과 같은, 소위 고효능 감미제를 포함하는 감미제의 방출 증가를 위해 이용될 수 있다. 감미제의 방출을 증가시키기 위해, 상기 수크로스 지방산은 바람직하게는 적어도 40%, 예컨대 적어도 50%의 팔미테이트 함량을 갖는다.
제제 중에 검 베이스를 포함하는 경우, 당알코올은 전형적으로 정제의 약 5 내지 약 95 중량%, 보다 전형적으로 정제의 약 20 내지 약 80 중량%, 예컨대 30 내지 70 중량% 또는 30 내지 60 중량%를 구성한다.
본 발명의 이러한 일 구체예에서, 상기 정제는 이미 기재된 당알코올 이외에, 벌크 감미제, 풍미제, 건조-결합제, 타정 조제 (tableting aids), 고결 방지제 (anti-caking agents), 유화제, 산화방지제, 증진제, 흡수 증진제, 버퍼, 고강도 감미제, 연화제, 착색제, 또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 물질을 추가로 포함한다.
적합한 당알코올은 전형적으로 정제의 약 40 내지 약 99.9 중량%, 예컨대 정제의 약 80 내지 약 99 중량%를 구성한다.
고강도 인공 감미제는 단독으로 또는 상기 감미제들과 조합하여 사용될 수도 있다. 바람직한 고강도 감미제는 수크랄로스, 아스파탐, 아세설팜의 염, 알리탐, 사카린 및 이의 염, 시클람산 및 이의 염, 글리시리진, 디히드로칼콘, 타우마틴, 모넬린, 스테비오사이드 (천연 강도 감미제) 및 유사물을 단독으로 또는 조합하여 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 단맛 및 풍미 지각을 더 오래 지속시키기 위해, 인공 감미제의 적어도 일부를 캡슐화하거나 또는 이의 방출을 제어하는 것이 바람직할 수 있다. 습식 과립화, 왁스 과립화, 분무 건조, 분무 냉각, 유동층 코팅, 보존, 효모 세포 중에 캡슐화 및 섬유 압출과 같은 기술을 사용하여 원하는 방출 특성을 달성할 수 있다. 감미제의 캡슐화는 또한 수지 화합물과 같은 다른 정제 성분을 사용하여 제공될 수 있다.
인공 감미제의 사용 수준은 상당히 다양할 것이고, 감미제의 효능, 방출 속도, 제품의 원하는 단맛, 사용된 풍미제의 수준 및 타입, 및 비용 고려 사항과 같은 요인에 따라 달라질 것이다. 따라서, 인공 감미제의 활성 수준은 약 0.001 내지 약 8 중량% (바람직하게는 약 0.02 내지 약 8 중량%)로 다양할 수 있다. 캡슐화에 사용되는 담체가 포함된 경우, 캡슐화된 감미제의 사용 수준은 비례하게 높아질 것이다. 당 및/또는 비-당 감미제의 조합이 정제 제제 중에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 정제는 원한다면, 예로서 마그네슘 및 칼슘 카보네이트, 소듐 설페이트, 분쇄 석회석, 실리케이트 화합물 예컨대 마그네슘 및 알루미늄 실리케이트, 카올린 및 클레이, 알루미늄 옥사이드, 실리슘 옥사이드, 탈크, 티타늄 옥사이드, 모노-, 디- 및 트리-칼슘 포스페이트, 셀룰로스 폴리머 및 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 충전제/질감제를 포함할 수 있다.
도 1a 및 1b는 본 발명의 일 구체예에 따른 경구용 정제 (10)의 일 구체예를 나타낸다. 도 1a는 경구용 정제의 측면도를 나타내고, 도 1b는 상기 정제의 상부도를 나타낸다.
상기 정제의 조성 및 이를 제조하는 방법이 본 출원에 기재되어 있고, 이 정제 (10)의 구조 및 기능에 관한 상세가 기재되고, 도 4 및 도 5를 참고하여 추가로 설명된다.
도 2a 및 2b는 본 발명의 일 구체예에 따른 경구용 정제의 2-모듈 버전을 나타낸다. 도 2a는 경구용 정제의 측면도를 나타내고, 도 2b는 상기 정제의 상부도를 나타낸다.
상기 정제의 조성 및 이를 제조하는 방법이 본 출원에 기재되어 있다.
이 정제 (10)의 구조 및 기능에 관한 상세가 또한 기재되고, 도 4, 5 및 6을 참고하여 추가로 설명된다.
이 예시의 의도는 본 발명의 범위 내에서 적용될 수 있는 물리적 형태의 예를 제공하는 것이다. 또한, 용어 "모듈"이 상기 설명 전반에 걸쳐 이해되고 적용되는 방식, 즉 모듈은 복수의 입자 집단을 지칭하고, 상기 입자는 함께 타정되어 모듈을 형성하는 것을 설명하기 위한 것이다. 상기 용어 모듈은 하나의 모듈이 하나의 타정된 입자 집단을 포함하고 다른 모듈이 다른 타정된 입자 집단을 포함한다는 것을 나타내기 위해 적용된다. 따라서, 본 문맥에서 입자 집단은 복수의 입자를 지칭하는 것으로 이해된다. 따라서, 단일 입자는 물론 모듈로 이해되지 않는다.
모듈은 전형적으로, 필수적인 것은 아니지만, 인간의 눈으로 구별할 수 있지만, 특히 다른 모듈 중에 적용된 화합물이 다른 색상의 입자 집단 또는 입자들의 혼합물에 의해 형성되는 경우에는 구별할 수 있다.
상기 경구용 정제 (20)는 상부 모듈 (21) 및 하부 모듈 (22)을 포함한다. 따라서, 여기서 층 형태의 모듈은 물리적으로 구별되고, 각 모듈은 타정된 입자 집단을 포함한다. 상이한 모듈 집단 (21 및 22)은 전형적으로 여러 목적을 위해 상이할 수 있다. 예로는 시각적 개념, 예를 들어 강도 제공을 위한 기계적 목적, 의료 목적 및 물론 정제 중에 함유된 비-DC 당알코올의 원하는 효과를 최대화하기 위한 사용을 포함한다.
바람직한 일 구체예에서, 적용된 비-DC 당알코올(들)의 대부분은 상부 모듈 (21)에 포함되고, 하부 모듈 (22)은 대부분 DC 성분, 즉 직접 압축에 통상적으로 사용되는 당알코올, 충전제, 풍미제, 착색제 등과 같은 성분을 포함한다. 본 발명의 구체예에서, 제1 모듈, 여기서 하부 모듈 (22)은 다른 모듈, 여기서 상부 모듈 (21)을 지지하는 지지 모듈 (support module)로 간주되고 적용될 수 있다. 특성 디자인에서 이 구분의 이점은, 정제의 전체적인 구조적 강도가 원하는 마손도 및 정제 외관을 수득하기에 충분하도록 지지 모듈의 구조적 강도가 디자인될 수 있기 때문에, 모듈 자체의 기계적 강도가 실질적으로 약화된다는 사실에도 불구하고, 비-DC 당알코올 입자를 함유하는 모듈이 상당한 양의 비-DC 당알코올 입자를 포함할 수 있다는 것이다. 이 다중-모듈식 디자인 접근 방식은 이 원리에 따라 디자인된 정제가 정제 저작 중에 정제 매트릭스의 붕해 및 용해 측면에서, 상대적으로 약한 모듈 중에 적용된 높은 함량의 비-DC 당알코올 입자로부터 수득되는 증가된 타액 분비 효과로 인해 유익하기 때문에 훨씬 더 흥미롭다.
도 3a 및 3b는 본 발명의 일 구체예에 따른 경구용 정제 (30)의 3-모듈 버전을 나타낸다. 도 3a는 경구용 정제 (30)의 측면도를 나타내고, 도 3b는 상기 정제의 상부도를 나타낸다.
예시된 정제 (30)는 상부 모듈 (31), 중간 모듈 (33) 및 하부 모듈 (32)을 포함한다.
상기 상부 모듈 (31)은 도 2a 및 2b의 상부 모듈과 관련하여 설명된 바와 같이, 유효량의 비-DC 당알코올 입자를 포함하는 입자 집단에 의해 형성될 수 있다. 상기 중간층은 추가의 비-DC 당알코올 입자 및/또는 원하는 활성 성분을 포함할 수 있다.
상기 하부 모듈 (32)은 상당한 양의 DC-입자 예컨대 당알코올(들), 충전제, 일부 결합제 및 하부 모듈 (32)이 적어도 상부 모듈 (31)에 대한 구조적 지지체를 형성할 수 있도록 하는 다른 관련 성분을 포함할 수 있다.
도 4는 도 1-3의 경구용 정제들 중 하나의 단면 부분 (40)을 나타낸다. 따라서, 도 4에 도시된 경구용 정제의 부분은 상부 층 (21 또는 31)의 부분 또는 정제 (1)의 부분의 도면에 해당할 수 있다.
정제의 이러한 부분 (40)은 본 발명의 범위 내에 적어도 2개의 상이한 타입의 입자, 즉 비-DC 당알코올 입자 (41) 및 DC-입자 (42)를 포함할 수 있다. 바람직하지만, 비-제한적인 비-DC 당알코올은 비-DC 에리트리톨 및 비-DC 크실리톨이며, 이러한 비-DC 당알코올은 원하는 효과를 수득하는데 효과적임을 보여 주었다. 예시된 비-DC 입자 (41)는 비록 동일한 그래픽 표현으로 도면에 표시되었지만, 물론 동일한 타입의 비-DC 당알코올 입자를 포함할 수 있고, 또한 2개 이상의 비-DC 당알코올 입자의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 입자는 명시된 모듈 내에 복수의 DC 입자 (42) 중에 균일하게 분포된다. 상기 DC 입자 (42)는 동일한 타입의 입자로 도면에 표시되었지만, 상이한 타입의 DC 당알코올 입자, 풍미제 입자, 결합제 등을 포함할 수 있다. 도면의 의도는 비-DC 당알코올 입자 (41)가 실제로 최종 경구용 정제 (40)에서 DC 입자 (42) 중에 균일하게 분포되어야 한다는 것을 예시하는 것이다. 비-DC 입자 및 DC 입자가 타정 공정을 준비하는 동안 일부 단계에서 균일하게 혼합되는 것으로는 충분하지 않을 수 있다. 원하는 효과를 촉진하고 기계적으로 안정한 정제를 수득하기 위해 바람직하게는 최종 경구용 정제 (40)에서 균일한 믹스가 유지되어야 한다. 균일하게 분포된 비-DC 당알코올 입자의 추가의 유리한 효과가 정제의 저작 중에 유리하게 증가된 타액 분비를 통해 수득될 수 있다.
관련 정제 모듈에서 비-DC 당알코올 입자의 균일한 분포의 이해와 개념은 실제로 정의하기가 매우 어려울 수 있고, 이러한 정의는 정제 가공 중에 모니터링 및 제어하는 것이 매우 어렵기 때문이며, 그러나 상당한 양의 비-DC 당알코올(들)을 함유하는 혼합물이 상기 공정을 통해 최종 정제에 이르기까지의 모든 방식이 수립될 수 있는, 산업 규모 공정을 수립하는 것은 가능했다. 이러한 공정은 예를 들어 제조된 정제 중 비-DC 당알코올 함량의 변화가 결정되는 일련의 정제의 시험 제조에 의해 검증될 수 있다.
비-DC 입자 (41)는 최종 경구용 정제 또는 최종 정제의 관련 모듈, 예컨대 상부 모듈 (21 및 31)에서 작은 부분-영역 또는 부분 공간을 형성한다는 것에 유의한다. 이들 부분-영역은 본 출원에서 별개의 비-DC 영역으로 지칭되고, 단일 비-DC 입자 또는 이들 비-DC 입자의 매우 작은 그룹에 의해 형성될 수 있다. 따라서, 이들 별개의 비-DC 영역은 DC-당알코올 입자 또는 다른 DC-입자에 의해 형성된 매트릭스 내에 함유되도록 의도된다.
따라서, 비-DC 영역, 본 구체예에서, 비-DC 당알코올 입자 (41)는 정제 중에 상당한 양으로 포함되고, 기계적 관점에서 DC-입자 (42)에 의해 지지 및 함유되고, 씹었을 때, 비-DC 당알코올 입자 (42)가 구강과 접촉하여 타액 분비를 촉진할 수 있는 매트릭스를 형성한다. 촉진된 타액 분비는 비-DC 당알코올 입자를 포함하는 모듈 또는 정제의 상대적으로 약한 기계적 구조와 함께 상기 정제의 빠른 분해를 유도하여, 과립화된 에리트리톨 또는 크실리톨과 같은 DC-당알코올 입자로 제조된 압축 정제와는 완전히 다른 방식으로 상기 비-DC 입자를 구강과 접촉하게 한다.
따라서, 상기 비-DC 영역은 정제의 저작 시에 타액 생성을 유도할 수 있고, 또한 기존의 압축 정제에 비해 정제 매트릭스의 매우 빠르고 양호한 용해를 유도 및 촉진할 수 있다.
활성 성분이 다른 화합물을 크게 방해하지 않는 한, 활성 성분은 DC 및 비-DC 입자들로 존재할 수 있다. 상기 활성 성분이 비-DC 입자인 경우, 그 양은 정제 또는 모듈의 기계적 안정성을 보장할 수 있을 만큼 충분히 낮게 유지하거나 또는 대안으로서 관련 DC-입자 또는 결합제로 보완되어야 한다. 이러한 보완은 저작 중에 타액 분비 효과 및 질감/마우스필 모두를 손상시킬 수 있으므로 신중하게 고려해야 한다.
도 5는 도 1-3의 경구용 정제들 중 하나의 단면 부분을 나타낸다. 따라서, 도 5에 도시된 경구용 정제의 부분은 상부 모듈 (21 또는 31)의 부분 또는 정제 (1)의 부분의 도면에 해당할 수 있다.
적용된 성분들의 측면에서, 도 5에 도시된 정제 부분은 대부분이 도 4의 전술한 구체예에 해당할 수 있지만, 현재 상기 정제 부분은 DC 입자 (52)의 입자의 압축에 함유된 더 큰 크기의 비-DC 입자 (51)를 포함한다.
본 발명의 도 5는 특히 비-DC 당알코올 입자가 DC 입자보다 크기가 더 클 수 있음을 나타내기 위한 것이고, 본 문맥에서 더 큰 크기의 비-DC 당알코올 입자를 사용하면 실제로 수득된 타액 분비 또는 원하는 효과를 증가시킬 수 있다는 것도 유의한다.
도 6은 본 발명의 일 구체예에 따른 2개의 인접한 모듈들을 갖는 정제 (60)에서의 특정 전이를 나타낸다. 이러한 정제의 현재 도시된 부분은 예를 들어 도 2a에 도시된 바와 같이, 정제 (20)의 모듈들 (21 및 22) 사이의 전이를 나타낼 수 있다. 상기 정제 (60)는 하나의 모듈 중에 비-DC 당알코올 입자 (61) 및 DC 입자 (62) 및 다른 모듈 중에 DC 입자 (63)를 포함한다. 모듈에 대한 이해는 여기서 비-DC 당알코올 입자 (61) 및 DC 입자 (62)의 집단이 하나의 모듈을 형성하고 DC 입자 (63)의 집단이 또 다른 모듈을 형성하는 것으로 쉽게 생각할 수 있다. 종종, 상기 DC 당알코올 입자 (62) 및 DC 당알코올 입자 (63)의 조성은 특정 상황에 따라 상이할 수 있다.
다시, 도 5 및 도 6과 관련하여, 활성 성분이 다른 화합물을 현저하게 방해하지 않는 한, 활성 성분은 DC 및 비-DC 입자들 모두로 존재할 수 있다. 상기 활성 성분이 비-DC 입자인 경우, 그 양은 정제 또는 모듈의 기계적 안정성을 보장할 수 있을 만큼 충분히 낮게 유지하거나 또는 대안으로서 관련 DC-입자 또는 결합제로 보완되어야 한다. 이러한 보완은 저작 중에 타액 분비 효과 및 질감/마우스필 모두를 손상시킬 수 있으므로 신중하게 고려해야 한다.
검 베이스를 포함하는 DC-입자가 비-DC 검 베이스-함유 입자보다 매우 바람직하지만, 검 베이스를 포함하는 입자는 또한 비-DC 및 DC 입자들 모두로서 존재할 수 있다. 검 베이스를 포함하는 입자를 적용할 때, 이들 입자는 예컨대 도 6에 도시된 바와 같이 당알코올 입자 (63)와 혼합하여, DC 입자 (63)로서 지지 모듈 중에 포함되는 것이 바람직하지만, 필수적이지는 않다.
상기에 예시된 모듈은 모두 층으로서 디자인되어 있다. 다른 형태의 모듈이 본 발명의 범위 내에서 적용될 수 있다는 것이 강조된다. 비-제한적인 예는 구 형태, 다이아몬드 형태, 타원 형태, 원뿔 형태 등을 갖는 모듈이다. 모든 관련 형태는 물론 당 분야에 알려진 측정법에 따라 타정 공정에 적합하도록 조정되어야 한다.
실시예
실시예 1-38. 2-층 정제의 제조
원료
( wt% ) 제1 층 		Ex1 Ex2 Ex3 Ex4 Ex5 Ex6
비-DC 크실리톨 50 - - - - -
소르비톨** - 50 - - - -
비-DC 이소말트 - - 50 - - -
비-DC 에리트리톨 - - - 50 - -
비-DC 만니톨 - - - - 50 -
비-DC 말티톨 - - - - - 50
DC 이소말트 43.75 43.75 43.75 43.75 43.75 43.75
풍미제 4 4 4 4 4 4
HIS 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25
마그네슘 스테아레이트 1 1 1 1 1 1
결합제 HPC 1 1 1 1 1 1
크런치에 대한 저항 [N]* 160 >350 190 142 90 174
마손도 0.74 0.25 0.63 1.30 1.45 1.00
표 1A - 비-DC 당알코올의 변형을 함유하는 이중층 정제의 제1 층에 대한 경구용 정제 조성. 양은 정제의 각 층의 wt- %로 제공된다. *방법 제한은 최대 350N까 지 측정될 수 있는 크런치에 대한 최대 저항을 의미한다. ** 과립화되지 않은 소르비톨.
Figure pct00001
표 1B - 비-DC 당알코올의 변형을 함유하는 이중층 정제의 제1 층에 대한 경구용 정제 조성. 양은 정제의 각 층의 wt- %로 제공된다. *방법 제한은 최대 350N까 지 측정될 수 있는 크런치에 대한 최대 저항을 의미한다. ** 과립화되지 않은 소르비톨.
원료
( wt% ) 제2 층 		Ex1 -12 Ex13 -24 Ex25 -36
DC 말티톨 94.75 - -
DC 크실리톨 - 94.75 -
DC 이소말트 - - 94.75
풍미제 4 4 4
HIS 0.25 0.25 0.25
마그네슘 스테아레이트 1 1 1
표 2 - 이중층 정제의 제2 층에 대한 경구용 정제 조성. 양은 정제의 각 층의 wt- %로 제공된다.
원료
( wt% ) 제1 층 		Ex37 Ex38
비-DC 에리트리톨 50 50
DC 이소말트 43.75 43.75
풍미제 4 4
HIS 0.25 0.25
마그네슘 스테아레이트 1 1
결합제 HPC 1 1
원료
( wt% ) 제2 층 		Ex37 Ex38
DC 에리트리톨 94.75 -
DC 만니톨 - 94.75
풍미제 4 4
HIS 0.25 0.25
마그네슘 스테아레이트 1 1
크런치에 대한 저항 [N]* 140 182
마손도 1.25 1.68
표 3 - DC 당알코올의 변형을 함유하는 이중층 정제에 대한 경구용 정제 조성. 양은 정제의 각 층의 wt- %로 제공된다. *방법 제한은 최대 350N까지 측정될 수 있는 크런치에 대한 최대 저항을 의미한다.
공정 흐름도
상기 표 1A 및 1B 및 2에 표시된 조성은 각각 실시예 1-12, 13-24 및 25-36에 요약된 바와 같은 조성을 갖는 2-층 정제로 가공되었다. 즉, 실시예 1-12는 표 1A 및 1B에 따른 제1 층 및 주로 DC 말티톨을 기반으로 하는 제2 층을 갖는 이중층 정제이다. 실시예 13-24에서, 상기 제2 층은 주로 DC 크실리톨을 기반으로 한다. 실시예 25-36에서, 상기 제2 층은 표 2에 표시된 바와 같이 주로 DC 이소말트를 기반으로 한다.
표 3의 조성은 마찬가지로 실시예 37 및 38에 표시된 바와 같이, 각 조성의 해당하는 2-층 정제로 가공되었다.
각 실시예 1-38의 경우, 원료들을 1600 마이크론 체 (sieve)로 체질한 다음, 표 1A 내지 3의 예시된 조성에 따라 적절한 양으로 칭량하였다.
그 다음에 칭량된 양을 스테인리스-스틸 용기의 Turbula 믹서에 부가하고, 50 rpm으로 5분 동안 블렌딩하였다. 블렌딩 4분 후에, MgSt를 부가하였다.
그 다음에 상기 혼합물을 Piccola RIVA DC-SC-041-2 또는 Fette 3090i를 사용하여 타정하였다.
적용된 몰드는 직경 16 mm의 원형 단면을 가지며, 오목 및/또는 만곡된 정제를 제조하기 위한 중공 형태이다. 명백하게, 다른 몰드 크기 및 형태도 본 발명의 범위 내에서 적용될 수 있다.
그 다음에 실시예 1-38에 따라 수득된 정제는 적절한 압력으로 타정하여 수득되었다.
실시예 1-38의 각 정제에 대해, 표 2에서 요약되고, 표 3에서 제2 층으로 지칭되는 제2 층을 초기에 제1 상대적으로 낮은 압력으로 가압하였다. 소위 제1 층의 블렌딩된 조성, 즉 표 1A 및 1B의 조성 및 표 3의 제1 층의 조성을 몰드에 공급하고, 그 다음에 최종 2-층 정제를 제1 층에 적용된 압력보다 더 높은 압력으로 압축하고, 이에 의해 실시예 1-38에 따른 최종 2-층 정제를 제조하였다. 실시예 1-38의 최종 2-층 정제는 1.8 g의 정제이고, 상기 정제의 제1 층의 중량은 0.9 g, 상기 정제의 제2 층의 중량은 0.9 g임에 유의한다.
상기 설명된 실시예에 적용되는 관련 화합물들의 사양이 하기에 열거된다.
HPC: 히드록시 프로필 셀룰로스. Ashland의 Klucel Nutra D
비-DC 크실리톨: Dupont의 Xivia C
비-과립화된 소르비톨 Cargill의 PharmSorbidex
비-DC 이소말트: Beneo Paltinit의 Isomalt GS
비-DC 만니톨: Roquette의 Pearlitol
비-DC 말티톨: Roquette의 Maltisorb. P200
비-DC 에리트리톨: Cargill의 Zerose 16952
DC 에리트리톨 - Cargill의 Zerose 16966
DC 크실리톨 - Dupont의 Xylitab 200
DC 이소말트 - Beneo Paltinit의 Isomalt DC 101
DC 만니톨 - Roquette의 Pearlitol SD200
DC 말티톨 - Roquette의 Sweetpearl 300 DC
실시예 39-41
Figure pct00002
표 3B - 1.8 g의 경구용 정제에 대한 조성 . 양은 정제의 wt- %로 제공된다.
모든 성분들은 분말 형태로 입수했다.
DC 이소말트 - Beneo Paltinit의 Isomalt DC 101
비-DC 에리트리톨: Cargill의 Zerose 16952
HPC: 히드록시 프로필 셀룰로스. Ashland의 Klucel Nutra D
DC CaCO3: Scora의 Scoralite 97 PVP
공정 흐름도
각 실시예 39-41의 경우, 원료들을 1600 마이크론 체로 체질한 다음, 표 3B의 예시된 조성에 따라 적절한 양으로 칭량하였다.
각 실시예에 대해, 그 다음에 칭량된 양을 스테인리스-스틸 용기의 Turbula 믹서에 부가하고, 50 rpm으로 4분 동안 블렌딩하고, 그 다음에 마그네슘 스테아레이트를 부가하고, 1분 더 블렌딩하였다.
그 다음에 실시예 39-41에 따라 수득된 정제를 Piccola RIVA DC-SC-041-2에 의해 혼합물들을 타정하여 수득하였다. Fette 3090i도 적용될 수 있다.
평가
Figure pct00003
표 3C - 실시예 13-18의 감각 평가.
상기 2-층의 실시예 13-18은 시험 패널에 의해 3개의 파라미터에 따라 평가되었다.
파라미터들 중 2개는 츄어블 정제로서 적합성이 있었고, 1개 파라미터는 인지된 워터링 효과가 있었다. 2-층 정제의 더 복잡한 특성으로 인해, 2개의 추가 파라미터, 즉 크런치에 대한 저항 및 마손도를 평가하였다.
우선, 실시예 13, 15, 16 및 18, 즉 비-DC 크실리톨, 비-DC 이소말트, 비-DC 에리트리톨 및 비-DC 말티톨에 기반한 실시예에 대해 워터링 효과가 상대적으로 높은 것이 고려되었다는 것에 유의하였다. 상기 워터링 효과는 본원에 기재된 타액 분비 효과에 대해 대표적이거나 또는 이에 동등한 것으로 간주된다.
상기 시험 패널은 비-DC 에리트리톨에 기반한 실시예 16과 관련하여 전체 츄잉 과정 및 마우스필이 인상적이었다는 것을 분명히 나타냈다. 또한, 상기 시험 패널은 예를 들어 소르비톨-기반 실시예에 비해 인상적인 워터링 효과를 갖는 것으로 실시예 13의 비-DC 크실리톨 및 실시예 18의 비-DC 말티톨을 확인했다는 것에 유의한다.
감각 평가에 대한 보충으로서, 크런치에 대한 저항 및 마손도를 측정하고, 실시예 13-24에서, 즉 표 1A 및 표 1B에 나타낸 바와 같은 제1 층 및 표 2에 나타낸 바와 같은 주로 DC 크실리톨에 기반한 제2 층을 갖는 이중층 정제를 참고하여 나타낸다.
크런치에 대한 저항은 유럽 약전 9.1, 시험 방법 2.9.8에 따라 크런치에 대한 약학적 저항 테스터 모델 Pharma Test type PTB 311을 사용하여 결정된다.
마손도는 유럽 약전 9.1, 시험 방법 2.9.7에 따라 Pharma Test의 제약 마손도-테스터 PTF 10E를 사용하여 측정된다.
도 7은 상기 언급된 실시예 13-18과 관련된 타액 분비 효과의 측정을 나타내고, 여기서 상이한 비-DC 당알코올이 적용되었다. 소르비톨은 대표적인 DC 당알코올로 참고로 적용된다.
ISX1은 비-DC 크실리톨 실시예 13을 나타내고,
ISX2는 소르비톨 실시예 14를 나타내며,
ISX3은 비-DC 이소말트 실시예 15를 나타내고,
ISX4는 비-DC 에리트리톨 실시예 16을 나타내며,
ISX5는 비-DC 만니톨 실시예 17을 나타내고,
ISX6은 비-DC 말티톨 실시예 18을 나타낸다.
도 7 및 관련된 실시예를 참고하여 측정된 타액 생성은 측정 방법을 참고하여 정의된 바와 같이 상기 설명에서 정의된다.
측정된 타액 생성의 결과는 도 7에 되시되었고, 상기 타액 생성은 시간 (분)의 함수로서 그램 단위로 측정된다.
모든 비-DC 당알코올로부터의 타액 생성은 초기에는 인상적이었지만, 경시적으로 타액 생성은 ISX4, 즉 비-DC 에리트리톨 실시예 16과 관련하여 놀라웠다. 따라서, 타액 분비 효과는 비-DC 에리트리톨 기반 정제의 대부분을 측정 중에 삼키거나 또는 수집한 후 매우 오랜 시간 동안 증가됨을 알 수 있다. 또한, 실시예 14, 즉 소르비톨-기반 실시예의 상대적으로 낮은 초기 인지된 타액 분비 효과는 상기에 언급된 바와 같은 감각 평가를 확인하고 있는 것으로 관찰된다.
실시예 42-43. ODT 정제를 사용한 2-층 정제의 제조
원료
( wt% ) 제1 층 		Ex42 Ex43
비-DC 에리트리톨 50 50
DC 이소말트 - 44.75
Pearlitol Flash** 44,75 -
풍미제 2 2
HIS 0.25 0.25
마그네슘 스테아레이트 2 2
결합제 HPC 1 1
원료
( wt% ) 제2 층 		Ex42 Ex43
Pearlitol Flash** - 98,8
DC 크실리톨 98.8 -
풍미제 1 1
HIS 0.2 0.2
마그네슘 스테아레이트 1 1
표 4 - Pearlitol Flash를 포함하는 층이 ODT 층인 이중층 정제에 대한 경구용 정제 조성. 층 1 대 층 2의 비율은 55:45이다. 상기 정제의 중량은 1.5 g이다 . 그러므로, 층 1의 중량은 0.825 g이고, 층 2의 중량은 0.675 g이다. 양은 정제의 각 층의 wt- %로 제공된다. Pearlitol Flash**는 Roquette의 상표명이고, 견고함을 유지하지만, 빠르게 붕해되고 , 만니톨과 전분으로 구성되는 화합물이며, 특히 붕해 특성을 위해 개발되어, 입안에서 순간적으로 융해되어 크림 같고 약간 달콤한 질감이 된다.
Figure pct00004
표 4B - 층 2가 ODT 층인 이중층 정제에 대한 경구용 정제 조성. 층 1 대 층 2의 비율은 75:25이다. 정제 중량은 1.2 g이다 . 그러므로, 상기 층 1의 중량은 0.90 g이고 , 상기 층 2의 중량은 0.30 g이다. 양은 정제의 각 층의 wt- %로 제공된다. 상기 ODT 층은 60초 이내에 붕해되는 것으로 나타났다.
실시예 44-46 상이한 수준의 비-DC 당알코올을 사용한 제조
원료
( wt% ) l 층 		Ex44 Ex45 Ex46
비-DC 에리트리톨 5 50 82
DC 이소말트 90.8 43.8 9.8
풍미제 3 3 3
HIS 0.2 0.2 0.2
결합제 HPC 1 3 5
원료( wt% ) 제2 층 Ex44 Ex45 Ex46
DC 크실리톨 91.9 91.9 91.9
DC CaCO3 5 5 5
풍미제 3 3 3
HIS 0.1 0.1 0.1
크런치에 대한 저항 [N]* 140 100 55
마손도 0,70 1.98 5,8
표 5 - 이중층 정제에 대한 경구용 정제 조성. 층 1 대 층 2의 비율은 55:45이다. 상기 정제의 중량은 1.5 g이다 . 그러므로, 상기 층 1의 중량은 0.825 g이고, 상기 층 2의 중량은 0.675 g이다. 양은 정제의 각 층의 wt- %로 제공된다. *방법 제한은 최대 350N까지 측정될 수 있는 크런치에 대한 최대 저항을 의미한다.
실시예 47-50 상이한 수준의 비-DC 당알코올을 사용한 제조
원료
( wt% ) l 층 		Ex47 Ex48 Ex49 Ex50
DC 에리트리톨 0 20 30 50
비-DC 에리트리톨 50 30 20 0
DC 이소말트 43.8 43.8 43.8 43.8
풍미제 3 3 3 3
HIS 0.2 0.2 0.2 0.2
결합제 HPC 3 3 3 3
원료( wt% ) 제2 층 Ex47 Ex48 Ex49 Ex50
DC 크실리톨 91.9 91.9 91.9 91.9
DC CaCO3 5 5 5 5
풍미제 3 3 3 3
HIS 0.1 0.1 0.1 0.1
크런치에 대한 저항 [N]* 77 97 109 133
마손도 2.01 0,73 0,53 0,45
표 6 - 이중층 정제에 대한 경구용 정제 조성. 층 1 대 층 2의 비율은 55:45이다. 상기 정제 중량은 1.5 g이다 . 그러므로, 상기 층 1의 중량은 0.825 g이고, 상기 층 2의 중량은 0.675 g이다. 양은 정제의 각 층의 wt- %로 제공된다. *방법 제한은 최대 350N까지 측정될 수 있는 크런치에 대한 최대 저항을 의미한다.
공정 흐름도
상기 표 4, 4B, 5 및 6에 표시된 조성은 각 실시예 42-50 및 43B에 요약된 바와 같은 조성을 갖는 2-층 정제로 가공되었다.
각 실시예 42-50 및 43B의 경우, 원료들을 1600-마이크론 체로 체질한 다음, 예시된 조성에 따라 적절한 양으로 칭량하였다.
그 다음에 칭량된 양을 스테인리스-스틸 용기의 Turbula 믹서에 부가하고, 50 rpm으로 5분 동안 블렌딩하였다. 적용 가능한 경우, 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩 4분 후에 부가하였다.
그 다음에 상기 혼합물을 Piccola RIVA DC-SC-041-2 또는 Fette 3090i를 사용하여 타정하였다.
적용된 몰드는 직경 16 mm의 원형 단면을 가지며, 오목 및/또는 만곡된 정제를 제조하기 위한 중공 형태이다. 명백하게, 다른 몰드의 크기 및 형태도 본 발명의 범위 내에서 적용될 수 있다.
그 다음에 실시예 42-50 및 43B에 따라 수득된 정제는 적절한 압력으로 타정하여 수득되었다.
실시예 44-50의 각 정제에 대해, 제2 층을 초기에 제1 상대적으로 낮은 압력으로 가압하였다. 그 다음에 소위 제1 층의 블렌딩된 조성을 몰드에 공급하고, 그 다음에 최종 2-층 정제를 제1 층에 적용된 압력보다 더 높은 압력으로 압축하고, 이에 의해 실시예 44-50에 따라 최종 2-층 정제를 제조하였다. 실시예 42-43 및 43B에 대해, 제1 층을 초기에 제1 상대적으로 낮은 압력으로 가압하였다. 그 다음에 소위 제2 층의 블렌딩된 조성을 몰드에 공급하고, 그 다음에 최종 2-층 정제를 제1 층에 적용된 압력보다 더 높은 압력으로 압축하고, 이에 의해 실시예 42-43 및 43B에 따라 최종 2-층 정제를 제조하였다.
실시예 42-43의 최종 2-층 정제는 1.5 g의 정제이고, 층 1 대 층 2의 비율은 55:45임에 유의한다. 상기 정제 중량은 1.5 g이다. 그러므로, 상기 층 1의 중량은 0.825 g이고, 상기 층 2의 중량은 0.675 g이다.
실시예 43B의 최종 2-층 정제는 1.2 g의 정제이고, 층 1 대 층 2의 비율은 75:25임에 유의한다. 상기 정제 중량은 1.2 g이다. 그러므로, 상기 층 1의 중량은 0.90 g이고, 상기 층 2의 중량은 0.30 g이다.
실시예 44-50의 최종 2-층 정제는 1.5 g의 정제이고, 층 1 대 층 2의 비율은 55:45임에 유의한다. 상기 정제 중량은 1.5 g이다. 그러므로, 상기 층 1의 중량은 0.825 g이고, 상기 층 2의 중량은 0.675 g이다.
상기 설명된 실시예에 적용되는 관련 화합물들의 사양이 하기에 열거된다.
HPC: 히드록시 프로필 셀룰로스. Ashland의 Klucel Nutra D
비-DC 크실리톨: Dupont의 Xivia C
비-과립화된 소르비톨 Cargill의 PharmSorbidex
비-DC 이소말트: Beneo Paltinit의 Isomalt GS
비-DC 만니톨: Roquette의 Pearlitol
비-DC 말티톨: Roquette의 Maltisorb. P200
비-DC 에리트리톨: Cargill의 Zerose 16952
DC 에리트리톨 - Cargill의 Zerose 16966
DC 크실리톨 - Dupont의 Xylitab 200
DC 이소말트 - Beneo Paltinit의 Isomalt DC 101
DC 만니톨 - Roquette의 Pearlitol SD200
DC 말티톨 - Roquette의 Sweetpearl 300 DC
DC CaCO3: Scora의 Scoralite 97 PVP
Pearlitol Flash는 Roquette의 상표명임
미세결정질 셀룰로스 (MCC): FMC의 Avicel PH-105
크로스포비돈: BASF의 Kollidon CL-SF
시험 설정
상기 2-층 실시예 42-50 및 43B는 시간-강도 평가 설정 (time-intensity evaluation set-up)에서 시험 패널에 의한 워터링 효과에 대해 평가하였다. 상기 워터링 효과는 시험 패널에 의해 인지된 워터링 효과로, 즉 경구 투여 및 시험 시작시 워터링 효과의 전반적인 인지이다.
상기 시험 설정은 시험 패널에서 8명의 시험 대상자로 구성되고, 각 변형을 2회 반복하였다. 각 시험 대상자는 명시된 요건에 따라 객관적 기준으로 지정된 건강한 개인이었다. 감각 분석은 ISO 8589에 따른 시험 조건에서 ISO 4121-2003에 따라 수행되었다. 결과는 2회 반복으로 8명의 개인의 결과의 평균이고, 각 변형에 대해 총 16개의 측정값을 제공하였다.
상기 8명의 시험 대상자는 시험이 시작되기 전에 타액을 삼키도록 지시받았고, 시험 중에는 타액을 삼키는 것이 허용되지 않았다. 상기 시험 대상자는 1분당 약 60회의 씹기 빈도로 샘플을 씹었다. 30초 후에, 생성된 타액을 수집하고, 상기 타액의 중량을 기록하였다. 새로운 시험을 수행하기 전에, 구강을 물로 헹구고, 다음 시험 전 4분의 시간 간격을 준수하였다. 각 샘플은 시험에서 각 개인에 의해 2회 시험되었다. 그러므로, 각 샘플에 대해 총 16개의 시험 결과가 생성되었다. 각 시험 대상자는 시험 시리즈에서 6개의 샘플을 시험하도록 하였다. 각 시험 시리즈들 간에 최소 30분 간격을 준수하였다.
상기 시험 대상자는 워터링 효과 강도를 0에서 10까지의 척도로 표시하였고, 여기서 10은 최고 워터링 효과를 나타낸다. 상기 워터링 효과는 초 단위의 시간 함수로 측정된다.
실시예 42, 43 및 43B의 ODT 층은 몇 초 이내, 예컨대 90초 이내에 붕해되는 것으로 나타났다.
2-층 정제의 더 복잡한 특성으로 인해, 2개의 추가 파라미터, 즉 크런치에 대한 저항 및 마손도를 평가하였다. 크런치에 대한 저항 및 마손도를 측정하고, 실시예 44-50에 표시하였다.
상기 크런치에 대한 저항은 유럽 약전 9.1, 시험 방법 2.9.8에 따라 크런치에 대한 약학적 저항 테스터 모델 Pharma Test type PTB 311을 사용하여 결정된다.
상기 마손도는 유럽 약전 9.1, 시험 방법 2.9.7에 따라 Pharma Test의 제약 마손도-테스터 PTF 10E를 사용하여 측정된다.
워터링 효과
워터링 효과 Ex44 Ex45 Ex46
15 s 6,33 7,36 7,66
20 s 7,38 8,37 8,53
25 s 8,36 8,93 9,38
표 7 - 실시예 44-46에 기반한 워터링 효과의 결과. 값은 워터링 효과 강도를 0에서 10까지의 척도로 표시하였고, 여기서 10은 워터링 효과에서 최고 점수이 다. 상기 워터링 효과는 초 단위의 시간 함수로 측정된다. 샘플을 삼키지 않고 30 초 동안 씹었다.
결과는 다량의 비-DC 에리트리톨 (Ex46)이 워터링 효과와 관련하여 유익하다는 것을 분명히 나타낸다. 낮은 값의 비-DC 에리트리톨 (Ex44)은 워터링 효과와 관련하여 덜 유익하다. 이들 값의 약간의 차이도 인지할 수 있다는 것에 유의한다. 결과는 또한 모든 샘플에 대한 워터링 효과가 시간의 함수로서 더 높음을 분명히 나타낸다. Ex46의 경우 25초 만에 9.38의 값이 수득되었고, 이는 최대 인지 가능한 수준에 근접했다.
워터링 효과 Ex47 Ex48 Ex49 Ex50
5 s 1,85 1,98 1,95 1,82
10 s 3,67 3,99 3,52 3,43
20 s 6,74 6,16 6,18 5,73
25 s 8,03 7,42 7,61 7,64
표 8 - 실시예 47-50에 기반한 워터링 효과의 결과. 값은 워터링 효과 강도를 0에서 10까지의 척도로 표시하였고, 여기서 10은 워터링 효과에서 최대 점수이다. 상기 워터링 효과는 초 단위의 시간 함수로 측정된다. 샘플을 삼키지 않고 30 초 동안 씹었다.
결과는 다량의 비-DC 에리트리톨 (Ex47)이 워터링 효과와 관련하여 유익하다는 것을 나타낸다. 낮은 값의 비-DC 에리트리톨 (Ex50)은 워터링 효과와 관련하여 덜 유익하지만, 여전히 허용 가능하다. 이들 값들의 약간의 차이도 인지할 수 있다는 것에 유의한다. 결과는 또한 모든 샘플에 대한 워터링 효과가 시간의 함수로서 더 높음을 분명히 나타낸다. 시간이 지날수록 값이 더 크게 증가한다는 것은 놀라운 일이었다.
실시예 51-59 상이한 입자 크기 분포를 가진 분말의 제조
원료 분말
Ex51 이소말트 비-DC < 500 마이크론
Ex52 이소말트 비-DC > 500 마이크론
Ex53 이소말트 비-DC
Ex54 크실리톨 비-DC < 500 마이크론
Ex55 크실리톨 비-DC > 500 마이크론
Ex56 크실리톨 비-DC
Ex57 에리트리톨 비-DC < 500 마이크론
Ex58 에리트리톨 비-DC > 500 마이크론
Ex59 에리트리톨 비-DC
표 9 - 선택된 비-DC 당알코올들의 상이한 입자 크기 분포들을 비교하는 시험. 상기 입자들을 메스 직경 (mess diameter)의 체를 통해 체질하여 500 마이크론 미만의 입자를 통과시키고, 500 마이크론 초과의 입자는 수집되도록 하였다. 상기 두 분획물들을 추가 분석에 사용하였다. 입자 크기 표시가 없는 "비-DC"는 체질 대상이 아닌 동일한 원료였다.
본 실시예에서, 분말들을 경구 투여 시에 생성된 타액의 총 중량에 대해 시험하였다.
비-DC 크실리톨: Dupont의 Xivia C
비-DC 이소말트: Beneo Paltinit의 Isomalt GS
비-DC 에리트리톨: Cargill의 Zerose 16952
상기 입자들을 메스 직경의 체를 통해 체질하여 500 마이크론 미만의 입자를 통과시키고, 500 마이크론 초과의 입자는 수집되도록 하였다. 상기 두 분획물들을 추가 분석에 사용하였다. 입자 크기 표시가 없는 "비-DC"는 체질 대상이 아닌 상기에 표시된 바와 동일한 원료였다.
시험 설정
상기 분말 실시예 51-59는 경구 투여 시에 시험 패널에 의해 생성된 타액의 총 중량과 관련하여 평가하였다.
상기 시험 설정은 8명의 시험 대상자로 구성되고, 2회 반복하였다. 상기 시험 대상자는 명시된 요건에 따라 객관적 기준으로 지정된 건강한 개인이었다. 감각 분석은 ISO 8589에 따른 시험 조건에서 ISO 4121-2003에 따라 수행되었다.
하기 절차에 따라 생성된 타액의 총 중량에 대해 다양한 분획물들을 시험하였다:
재현 가능한 값을 수득하기 위해 중단없이 연속 절차로 분획물들을 시험하였다. 1.0 g 분말의 분획물을 용기에서 칭량하였다. 이 시험에서, 상기 시험 대상자는 시험이 시작되기 전에 타액을 삼키도록 지시받았고, 시험 중에는 삼키는 것이 허용되지 않았다. 상기 분말은 혀의 처음 1/3에 배치하고, 머리는 전방으로 유지하고, 시험 중에 삼키는 것이 허용되지 않았다. 상기 시험 대상자는 1분당 약 60회의 씹기 빈도로 분말을 씹었다. 60초 후에, 생성된 타액을 수집하고, 타액의 중량을 기록하였다. 새로운 시험을 수행하기 전에, 구강을 물로 헹구고, 다음 시험 전 4분의 시간 간격을 준수하였다. 상기 시험 대상자에 대해 연속 2회의 시험을 수행하였다.
타액의 중량, 그램 Ex51
Ex52
Ex53
Ex54
Ex55 Ex56 Ex57 Ex58 Ex59
평균 3,9 4,0 3,9 4,1 4,5 4,3 4,4 5,1 4,5
표 10 - 실시예 51-59의 제제에 기반하여 생성된 타액의 총 중량의 결과.
결과는 2가지의 주요 결과로 나눌 수 있다:
첫째, 결과에서 비-DC 에리트리톨 (Ex59)은 비-DC 크실리톨 (Ex56)에 비해 타액 생성에서 최상의 결과를 제공하였고, 비-DC 이소말트 (Ex53)보다 훨씬 더 양호한 결과를 제공했음을 분명히 나타낸다. 비-DC 에리트리톨이 시험 기간 동안 총 타액 생성에서 최상의 결과를 나타내었지만, 크실리톨 및 이소말트의 결과 모두는 매우 유리한 수준에 있음을 나타내었다.
둘째, 결과에서 3가지 비-DC 당알코올 모두에 대해, 500 마이크론 초과의 입자 크기가 500 마이크론 미만에 비해 타액 생성에 대해 특히 유리하다는 것을 매우 유익하게 나타낸다. 입자 크기 분포가 500 마이크론 초과인 비-DC 에리트리톨 (Ex58)에 대해 최상의 결과를 수득하였고, 크실리톨 (Ex55)은 더 낮은 값이고, 이소말트 (Ex52)는 최저 값을 갖지만, 여전히 매우 유리한 값이다.
실시예 60-62 상이한 당알코올을 갖는 분말의 제조
원료 분말
Ex60 이소말트 비-DC
Ex61 크실리톨 비-DC
Ex62 에리트리톨 비-DC
표 11 - 선택된 비-DC 당알코올들을 비교하는 시험.
본 실시예에서, 상이한 당알코올 분말들을 경구 투여 시에 생성된 타액의 총 중량과 관련하여 시험하였다.
비-DC 크실리톨: Dupont의 Xivia C
비-DC 이소말트: Beneo Paltinit의 Isomalt GS
비-DC 에리트리톨: Cargill의 Zerose 16952
시험 설정
상기 분말 실시예 60-62는 경구 투여 시에 시험 패널에 의해 생성된 타액의 총 중량과 관련하여 평가하였다.
상기 시험 설정은 시험 패널에서 8명의 시험 대상자로 구성되고, 각 변형을 2회 반복하였다. 각 시험 대상자는 명시된 요건에 따라 객관적 기준으로 지정된 건강한 개인이었다. 감각 분석은 ISO 8589에 따른 시험 조건에서 ISO 4121-2003에 따라 수행되었다. 결과는 2회 반복으로 8명의 개인의 결과의 평균이고, 각 변형에 대해 총 16개의 측정값을 제공하였다.
하기 절차에 따라 생성된 타액의 총 중량에 대해 상이한 샘플들을 시험하였다:
1.0 g 분말의 분획물을 용기에서 칭량하였다. 이 시험에서, 8명의 시험 대상자는 시험이 시작되기 전에 타액을 삼키도록 지시받았다. 상기 분말은 혀의 처음 1/3에 배치하고, 머리는 전방으로 유지하고, 시험 중에 삼키는 것이 허용되지 않았다. 상기 시험 대상자는 1분당 약 60회의 씹기 빈도로 분말을 씹었다. 60초 후에, 생성된 타액을 수집하고, 타액의 중량을 기록하였다. 새로운 시험을 수행하기 전에, 구강을 물로 헹구고, 다음 시험 전 4분의 시간 간격을 준수하였다. 상기 시험 대상자에 대해 연속 2회의 시험을 수행하였다. 그러므로, 각 원료 분말에 대해 총 16개의 시험 샘플을 생성하였다. 각 시험 대상자는 시험 시리즈에서 6개의 샘플을 시험하도록 하였다. 각 시험 시리즈들 간에 최소 30분의 간격이 요구되었다.
타액의 중량, 그램 Ex60
Ex61
Ex62
평균 4,1 4,2 4,4
표 12 - 실시예 60-62의 제제에 기반하여 생성된 타액의 총 중량의 결과.
결과에서 비-DC 에리트리톨 (Ex62)은 비-DC 크실리톨 (Ex61)에 비해 최상의 결과를 제공하였고, 비-DC 이소말트 (Ex60) 보다 훨씬 더 양호한 결과를 제공하였음을 분명히 나타낸다. 비-DC 에리트리톨이 시험 기간 중에 전체 타액 생성에서 최상의 결과를 보였지만, 크실리톨 및 이소말트의 결과 모두는 매우 유리한 수준을 나타내었다.
원료 분말
Ex63 이소말트 비-DC < 500 마이크론
Ex64 이소말트 비-DC > 500 마이크론
Ex65 에리트리톨 비-DC < 500 마이크론
Ex66 에리트리톨 비-DC > 500 마이크론
표 13 - 선택된 비-DC 당알코올의 상이한 입자 크기 분포를 비교하는 시험. 상업용 등급의 비-DC 당알코올 유래의 입자들을 메스 직경의 체를 통해 체질하여 500 마이크론 미만의 입자를 통과시키고, 500 마이크론 초과의 입자는 수집되도록 하였다. 상기 두 분획물들을 추가 분석에 사용하였다.
본 실시예에서, 분말들을 상이한 입자 크기의 당알코올에 의해 경구 투여 시에 생성된 타액의 총 중량과 관련하여 시험하였다.
비-DC 이소말트: Beneo Paltinit의 Isomalt GS
비-DC 에리트리톨: Cargill의 Zerose 16952
상기 입자들을 메스 직경의 체를 통해 체질하여 500 마이크론 미만의 입자를 통과시키고, 500 마이크론 초과의 입자는 수집되도록 하였다. 상기 두 분획물들을 추가 분석에 사용하였다. 입자 크기 표시가 없는 "비-DC"는 체질 대상이 아닌 상기에 표시된 것과 동일한 원료였다.
시험 설정
상기 분말 실시예 63-66은 경구 투여 시에 시험 패널에 의해 생성된 타액의 총 중량과 관련하여 평가하였다.
상기 시험 설정은 시험 패널에서 8명의 시험 대상자로 구성되고, 각 변형을 2회 반복하였다. 각 시험 대상자는 명시된 요건에 따라 객관적 기준으로 지정된 건강한 개인이었다. 감각 분석은 ISO 8589에 따른 시험 조건에서 ISO 4121-2003에 따라 수행되었다.
결과는 2회 반복으로 8명의 개인의 결과의 평균이고, 각 변형에 대해 총 16개의 측정값을 제공하였다.
하기 절차에 따라 생성된 타액의 총 중량에 대해 상이한 샘플들을 시험하였다:
1.0 g 분말의 분획물을 용기에서 칭량하였다. 이 시험에서, 8명의 시험 대상자는 시험이 시작되기 전에 타액을 삼키도록 지시받았다. 상기 분말은 혀의 처음 1/3에 배치하고, 머리는 전방으로 유지하고, 시험 중에 삼키는 것이 허용되지 않았다. 상기 시험 대상자는 1분당 약 60회의 씹기 빈도로 분말을 씹었다. 60초 후에, 생성된 타액을 수집하고, 타액의 중량을 기록하였다. 새로운 시험를 수행하기 전에, 구강을 물로 헹구고, 다음 시험 전 4분의 시간 간격을 준수하였다. 상기 시험 대상자에 대해 연속 2회의 시험을 수행하였다. 그러므로, 각 원료 분말에 대해 총 16개의 시험 샘플을 생성하였다. 각 시험 대상자는 시험 시리즈에서 6개의 샘플을 시험하도록 하였다. 각 시험 시리즈들 간에 최소 30분의 간격이 요구되었다.
타액의 중량, 그램 Ex63
Ex64
Ex65
Ex66
평균 4,0 4,3 4,2 4,6
표 14 - 실시예 63-66의 제제에 기반하여 생성된 타액의 총 중량의 결과.
결과는 2가지의 주요 결과로 나눌 수 있다:
첫째, 결과에서 2개의 비-DC 당알코올의 경우, 500 마이크론 초과의 입자 크기가 500 마이크론 미만에 비해 특히 유리하다는 것을 매우 유익하게 나타내었다. 입자 크기 분포가 500 마이크론 초과인 비-DC 에리트리톨 (Ex66)에 대해 최상의 결과를 수득하였고, 이소말트 (Ex64)가 최저 값을 갖지만, 여전히 허용 가능한 값이다.
둘째, 결과에서 비-DC 이소말트에 비해 비-DC 에리트리톨에 대해 타액 생성이 최대인 것을 보여주었다.
실시예 67-69. CaCO3를 사용한 2-층 정제의 제조
원료
( wt% ) l 층 		Ex67 Ex68 Ex69
비-DC 에리트리톨 50 50 50
소르비톨** 37,4 32,4 27,4
풍미제 2.5 2,5 2,5
HIS 0.1 0,1 0,1
결합제 아라비아검 5 5 5
DC CaCO3 5 10 15
원료( wt% ) 제2 층 Ex67 Ex68 Ex69
DC 크실리톨 50 50 50
소르비톨** 42,9 37,9 32,9
풍미제 2 2 2
HIS 0.1 0,1 0,1
DC CaCO3 5 10 15
크런치에 대한 저항 [N]* 145 115 107
마손도 1,08 1,45 1,87
표 15 - 상이한 수준의 CaCO3을 갖는 이중층 정제에 대한 경구용 정제 조성. 층 1 대 층 2의 비율은 55:45이다. 상기 정제 중량은 1.5 g이다 . 그러므로, 층 1의 중량은 0.825 g이고, 층 2의 중량은 0.675 g이다. 양은 정제의 각 층의 wt- %로 제공된다. *방법 제한은 최대 350N까지 측정될 수 있는 크런치에 대한 최대 저항을 의미한다. ** 과립화되지 않은 소르비톨.
상기 표 15에 나타낸 조성은 각 실시예 67-69에 요약된 바와 같은 조성을 가진 2-층 정제로 가공되고, 실시예 42-50의 공정 흐름도에 따라 가공되었다. 실시예 67-69의 조성은 실시예 42-50의 시험 설정에 따른 시간-강도 평가 설정에서 시험 패널에 의한 워터링 효과와 관련하여 추가로 평가되었다. 상기 조성은 특히 미백 효과 (whitening effects)에 적합하다.
실시예 70-72. 세치제를 사용한 2-층 정제의 제조
원료
( wt% ) l 층 		Ex70
미백 		Ex71
충치 		Ex72
민감성
비-DC 에리트리톨 50 50 50
DC 이소말트 20,4 30,9 39,4
풍미제 2.5 2,5 2,5
HIS 0.1 0,1 0,1
결합제 아라비아검 5 5 0
결합제 HPC 0 0 1
소듐 라우릴 설페이트 2 1,5 2
DC CaCO3 20 10 5
원료( wt% ) 제2 층 Ex70 Ex71 Ex72
DC 크실리톨 50 50 50
소르비톨** 27,9 35,35 28,35
풍미제 2 2 2
HIS 0.1 0,1 0,1
DC CaCO3 10 10 10
소듐 라우릴 설페이트 2 1,5 2
아연 아세테이트 0 1.0 0
소듐 플루오라이드 0 0,05 0,05
소듐 비카보네이트 0,5 0 0
칼슘 피로포스페이트 7,5 0 0
포타슘 글루코네이트 0 0 7,5
크런치에 대한 저항 [N]* 145 115 107
마손도 3,08 2,45 1,87
표 16 - 세치제를 사용한 이중층 정제에 대한 경구용 정제 조성. 층 1 대 층 2의 비율은 55:45이다. 상기 정제 중량은 1.5 g이다 . 그러므로, 층 1의 중량은 0.825 g이고 , 층 2의 중량은 0.675 g이다. 양은 정제의 각 층의 wt- %로 제공된다. *방법 제한은 최대 350N까지 측정될 수 있는 크런치에 대한 최대 저항을 의미한다. ** 과립화되지 않은 소르비톨.
상기 표 16에 나타낸 조성은 각 실시예 70-72에 요약된 바와 같은 조성을 갖는 2-층 정제로 가공되고, 실시예 42-50의 공정 흐름도에 따라 가공되었다. 실시예 70-72의 조성은 실시예 42-50의 시험 설정에 따른 시간-강도 평가 설정에서 시험 패널에 의한 워터링 효과와 관련하여 추가로 평가되었다. 상기 조성은 세치제와 관련된 효과, 예컨대 미백 또는 민감성 치아에 특히 적합하다.
실시예 73-75. 클린 라벨/천연 성분을 가진 2-층 정제의 제조
원료
( wt% ) l 층 		Ex73
Ex74
Ex75
비-DC 에리트리톨 50 0 0
DC 에리트리톨 37.35 0 0
비-DC 크실리톨 0 50 0
DC 크실리톨 0 37.35 0
비-DC 유기 사탕수수 당 0 0 50
DC 유기 타피오카 덱스트로스 0 0 37.35
천연 풍미제 2.5 2,5 2,5
스테비아 글리코시드 0.15 0,15 0,15
결합제 아카시아검 5 5 0
DC CaCO3 5 5 5
원료( wt% ) 제2 층 Ex73 Ex74 Ex75
DC 에리트리톨 92.5 0 0
DC 크실리톨 0 92.5 0
DC 유기 타피오카 덱스트로스 0 0 92.5
천연 풍미제 2.5 2.5 2.5
DC CaCO3 5 5 5
표 17 - 천연 성분을 가진 이중층 정제에 대한 경구용 정제 조성. 층 1 대 층 2의 비율은 55:45이다. 상기 정제 중량은 1.5 g이다 . 그러므로, 층 1의 중량은 0.825 g이고 , 층 2의 중량은 0.675 g이다. 양은 정제의 각 층의 wt- %로 제공된다.
상기 표 17에 나타낸 조성은 각 실시예 73-75에 요약된 바와 같은 조성을 갖는 2-층 정제로 가공되고, 실시예 42-50의 공정 흐름도에 따라 가공되었다. 실시예 73-75의 조성은 실시예 42-50의 시험 설정에 따른 시간-강도 평가 설정에서 시험 패널에 의한 워터링 효과와 관련하여 추가로 평가되었다.

Claims (73)

  1. 입자 집단 (population of particles)을 포함하는 활성 약학적 성분에 적합한 경구용 정제 (oral tablet)로서, 상기 입자 집단은 직접 압축성 (directly compressible: DC) 및 비-직접 압축성 (non-directly compressible: 비-DC) 당알코올 (sugar alcohol) 입자를 포함하고, 상기 비-DC 입자는 복수의 별개의 비-DC 영역을 상기 정제에 제공하며, 상기 비-DC 영역은 상기 정제의 저작 시에 타액 생성을 유도하는 것인 경구용 정제.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 비-DC 당알코올 입자는 타정 (tableting) 전에 과립화되지 않은 것인 경구용 정제.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 입자 집단은 제1 모듈로 타정되고, 제2 모듈로 타정되는 제2 입자 집단과 조합되는 것인 경구용 정제.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자 집단은 제1 모듈로 타정되고, 제2 모듈로 타정되는 제2 입자 집단과 조합되며, 상기 제2 모듈은 비-DC 당알코올 입자를 포함하지 않는 것인 경구용 정제.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자 집단은 제1 모듈로 타정되고, 제2 모듈로 타정되는 제2 입자 집단과 조합되며, 상기 제2 모듈은 상기 제1 모듈과 조성이 상이한 것인 경구용 정제.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자 집단은 제1 모듈로 타정되고, 제2 모듈로 타정되는 제2 입자 집단과 조합되며, 상기 제2 모듈은 구강 붕해정 (orally disintegrating tablet: ODT)인 것인 경구용 정제.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-DC 영역이 정제 또는 정제의 적어도 하나의 모듈에 균일하게 분포된 것인 경구용 정제.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 일련의 적어도 10개의 상기 정제는 상기 비-DC 입자를 상대 표준 편차 (relative standard deviation: RSD)가 10% 미만인 양으로 포함하는 것인 경구용 정제.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-DC 영역이 정제 또는 정제의 적어도 하나의 모듈에 균일하게 분포된 것인 경구용 정제.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 츄어블 정제 (chewable tablet)인 것인 경구용 정제.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-DC 당알코올 입자의 적어도 20 중량%는 500 μm 초과의 입자 크기를 갖는 것인 경구용 정제.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-DC 당알코올 입자의 적어도 30 중량%는 500 μm 초과의 입자 크기를 갖는 것인 경구용 정제.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-DC 당알코올 입자의 적어도 40 중량%는 500 μm 초과의 입자 크기를 갖는 것인 경구용 정제.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자 집단의 적어도 10 중량%는 250 μm 미만의 입자 크기를 갖고, 상기 입자 집단의 적어도 30 중량%는 500 μm 초과의 입자 크기를 갖는 것인 경구용 정제.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-DC 당알코올 입자의 적어도 10 중량%는 250 μm 미만의 입자 크기를 갖는 것인 경구용 정제.
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-DC 당알코올 입자의 적어도 5 중량%는 250 μm 미만의 입자 크기를 갖는 것인 경구용 정제.
  17. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-DC 당알코올 입자는 에리트리톨 (erythritol), 말티톨 (maltitol), 크실리톨 (xylitol), 이소말트 (isomalt), 락티톨 (lactitol), 만니톨 (mannitol), 및 이들의 조합의 비-DC 입자들로부터 선택되는 것인 경구용 정제.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-DC 당알코올 입자는 에리트리톨, 말티톨, 크실리톨, 이소말트, 및 이들의 조합의 비-DC 입자들로부터 선택되는 것인 경구용 정제.
  19. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-DC 당알코올 입자는 에리트리톨, 말티톨, 크실리톨, 및 이들의 조합의 비-DC 입자들로부터 선택되는 것인 경구용 정제.
  20. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-DC 당알코올 입자는 비-DC 에리트리톨 입자인 것인 경구용 정제.
  21. 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-DC 당알코올 입자는 비-DC 크실리톨 입자인 것인 경구용 정제.
  22. 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-DC 당알코올 입자는 비-DC 이소말트 입자인 것인 경구용 정제.
  23. 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 상기 비-DC 당알코올 입자를 정제의 적어도 10 중량%의 양으로 포함하는 것인 경구용 정제.
  24. 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 상기 비-DC 당알코올 입자를 정제의 적어도 20 중량%의 양으로 포함하는 것인 경구용 정제.
  25. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 상기 비-DC 당알코올 입자를 정제의 적어도 30 중량%의 양으로 포함하는 것인 경구용 정제.
  26. 청구항 1 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 모듈은 상기 비-DC 당알코올 입자를 제1 모듈의 적어도 30 중량%의 양으로 포함하는 것인 경구용 정제.
  27. 청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 모듈은 상기 비-DC 당알코올 입자를 제1 모듈의 적어도 40 중량%의 양으로 포함하는 것인 경구용 정제.
  28. 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DC 당알코올 입자는 소르비톨, 에리트리톨, 크실리톨, 락티톨, 말티톨, 만니톨, 이소말트, 및 이들의 조합의 DC 입자들로부터 선택된 당알코올을 포함하는 것인 경구용 정제.
  29. 청구항 1 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 상기 DC 당알코올 입자를 정제의 적어도 10 중량%의 양으로 포함하는 것인 경구용 정제.
  30. 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 상기 DC 당알코올 입자를 정제의 적어도 20 중량%의 양으로 포함하는 것인 경구용 정제.
  31. 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 상기 DC 당알코올 입자를 정제의 적어도 30 중량%의 양으로 포함하는 것인 경구용 정제.
  32. 청구항 1 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 모듈은 상기 DC 당알코올 입자를 제1 모듈의 적어도 30 중량%의 양으로 포함하는 것인 경구용 정제.
  33. 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 모듈은 DC 당알코올 입자를 제2 모듈의 적어도 50 중량%의 양으로 포함하는 것인 경구용 정제.
  34. 청구항 1 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 모듈은 DC 당알코올 입자를 제2 모듈의 적어도 70 중량%의 양으로 포함하는 것인 경구용 정제.
  35. 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 모듈은 DC 당알코올 입자를 제2 모듈의 적어도 90 중량%의 양으로 포함하는 것인 경구용 정제.
  36. 청구항 1 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제의 마손도 (friability)는 3% 미만, 예컨대 2% 미만, 예컨대 1.5% 미만이고, 여기에서 마손도는 유럽 약전 9.1, 시험 방법 2.9.7에 따라 Pharma Test의 제약 마손도-테스터 PTF 10E를 사용하여 측정되는 것인 경구용 정제.
  37. 청구항 1 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 상기 DC 당알코올 입자의 결합제 형성 부분 (binders forming part) 이외에 하나 이상의 결합제를, 정제의 0.1 내지 6 중량%의 양으로 포함하는 것인 경구용 정제.
  38. 청구항 1 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제의 크런칭 (crunching)에 대한 저항은 60N 초과, 예컨대 70N 초과, 예컨대 80N 초과, 예컨대 90N 초과, 예컨대 100N 초과, 예컨대 110N 초과, 예컨대 130N 초과, 예컨대 150N 초과이고, 상기 정제의 크런칭에 대한 저항은 300N 미만, 예컨대 250N 미만, 예컨대 200N 미만이며, 여기에서 크런칭에 대한 저항은 유럽 약전 9.1, 시험 방법 2.9.8에 따라 크런칭에 대한 약학적 저항 테스터 모델 Pharma Test type PTB 311을 사용하여 결정되는 것인 경구용 정제.
  39. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제에서 상기 비-DC 당알코올 입자 및 상기 DC 당알코올 입자 간 중량비 (weight ratio)는 0.2 내지 1.2인 것인 경구용 정제.
  40. 청구항 1 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제에서 상기 비-DC 당알코올 입자 및 상기 DC 당알코올 입자 간 중량비는 0.3 내지 1.0인 것인 경구용 정제.
  41. 청구항 1 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제에서 상기 비-DC 당알코올 입자 및 상기 DC 당알코올 입자 간 중량비는 0.3 내지 0.7인 것인 경구용 정제.
  42. 청구항 1 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-DC 당알코올 입자는 당알코올로 필수적으로 구성된 것인 경구용 정제.
  43. 청구항 1 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-DC 당알코올 입자는 당알코올로 구성된 것인 경구용 정제.
  44. 청구항 1 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, 비-DC 당알코올 입자가 없는 정제에 비해, 상기 정제의 저작 시에 타액 생성이 유도되는 것인 경구용 정제.
  45. 청구항 1 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 별개의 영역이 DC 당알코올 입자에 기반하는 정제에 비해, 상기 정제의 저작 시에 타액 생성이 유도되는 것인 경구용 정제.
  46. 청구항 1 내지 45 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 저작 개시로부터 30초 이내에 1.5 mL 초과의 타액을 생성하는 것인 경구용 정제.
  47. 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 저작 개시로부터 30초 내지 90초 이내에 1.5 mL 초과의 타액을 생성하는 것인 경구용 정제.
  48. 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 저작 개시로부터 90초 내지 180초 이내에 1.5 mL 초과의 타액을 생성하는 것인 경구용 정제.
  49. 청구항 1 내지 48 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 저작 개시로부터 180초 내지 300초 이내에 1.5 mL 초과의 타액을 생성하는 것인 경구용 정제.
  50. 청구항 1 내지 49 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 점도 조절제 (viscosity modifier)를 추가로 포함하는 것인 경구용 정제.
  51. 청구항 1 내지 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 점도 조절제는 소듐 알기네이트, 펙틴, 카라기난, 잔탄 검, 아카시아 검 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 경구용 정제.
  52. 청구항 1 내지 51 중 어느 한 항에 있어서, 수화될 때 양의 표면 전하를 갖는 겔을 형성하는 적어도 하나의 점화제 (viscolising agent) 및 수화될 때 음의 표면 전하를 갖는 겔을 형성하는 적어도 하나의 점화제를 추가로 포함하는 것인 경구용 정제.
  53. 청구항 1 내지 52 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 활성 성분을 포함하는 것인 경구용 정제.
  54. 청구항 1 내지 53 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 활성 약학적 성분을 포함하는 것인 경구용 정제.
  55. 청구항 1 내지 54 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 경구 투여 시에 타액으로 수화될 때 에멀젼을 형성하는 자가-유화 시스템 (self-emulsifying system)을 포함하는 것인 경구용 정제.
  56. 청구항 1 내지 55 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자 집단은 검 베이스 (gum base)를 포함하는 입자를 포함하고, 상기 정제는 저작되어 수-불용성 성분을 함유하는 응집성 잔류물 (coherent residual)이 되도록 디자인된 것인 경구용 정제.
  57. 청구항 1 내지 56 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구용 정제는 검 베이스를 포함하는 입자를 함유하고, 상기 검 베이스는 적어도 5 중량%의 엘라스토머를 포함하는 것인 경구용 정제.
  58. 청구항 1 내지 57 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 검 베이스가 없는 것인 경구용 정제.
  59. 청구항 1 내지 58 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구용 정제는 치약 (tooth paste)을 경구용 정제의 적어도 0.1 중량%의 양으로 포함하는 것인 경구용 정제.
  60. 청구항 1 내지 59 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구용 정제는 세치제 (dentifrice)를 경구용 정제의 적어도 0.1 중량%의 양으로 포함하는 것인 경구용 정제.
  61. 청구항 1 내지 60 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구용 정제는 세치제를 경구용 정제의 적어도 0.1 중량%의 양으로 포함하고, 상기 입자 집단은 검 베이스를 포함하는 입자를 포함하는 것인 경구용 정제.
  62. 청구항 1 내지 61 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구용 정제는 자연에 존재하는 성분으로 필수적으로 구성된 것인 경구용 정제.
  63. 청구항 1 내지 62 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구용 정제는 천연 고강도 감미제, 예컨대 스테비오사이드 (stevioside)를 포함하는 것인 경구용 정제.
  64. 입자 집단을 포함하는 활성 약학적 성분에 적합한 경구용 정제로서, 상기 입자 집단은 직접 압축성 (DC) 및 비-직접 압축성 (비-DC) 당알코올 입자를 포함하고, 상기 정제는 저작 후 20초 이내에 액체로 전환되도록 디자인된 것인 경구용 정제.
  65. 입자 집단을 포함하는 활성 약학적 성분에 적합한 경구용 정제로서, 상기 입자 집단은 직접 압축성 (DC) 및 비-직접 압축성 (비-DC) 당알코올 입자를 포함하고, 상기 정제는 저작 후 20초 이내에 용해되도록 디자인된 것인 경구용 정제.
  66. 청구항 64 또는 65에 있어서, 상기 정제는 청구항 1 내지 63 중 어느 한 항에 따라 구성된 것인 경구용 정제.
  67. 입자 집단을 포함하는 정제 형태의 의료기기 (medical device)로서, 상기 입자 집단은 직접 압축성 (DC) 및 비-직접 압축성 (비-DC) 당알코올 입자를 포함하고, 상기 의료기기는 구강 건조증 (xerostomia)의 완화 또는 치료에 사용하기 위한 것인 의료기기.
  68. 입자 집단을 포함하는 정제 형태의 의료기기로서, 상기 입자 집단은 직접 압축성 (DC) 및 비-직접 압축성 (비-DC) 당알코올 입자를 포함하고, 상기 의료기기는 연하곤란 (dysphagia)의 완화 또는 치료에 사용하기 위한 것인 의료기기.
  69. 청구항 67 또는 68에 있어서, 상기 정제는 청구항 1 내지 66 중 어느 한 항에 따라 구성된 것인 의료기기.
  70. 활성 약학적 성분을 전달하는데 적합한 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함하는 것인 방법:
    i) 입자 집단을 포함하는 경구 전달 정제를 제공하는 단계로서, 상기 입자 집단은 a) 직접 압축성 (DC) 당알코올 입자, b) 비-직접 압축성 (비-DC) 당알코올 입자 및 c) 검 베이스를 포함하는 입자를 포함하는 것인 단계, 및
    ii) 상기 정제를 저작하고, 이에 의해 구강에서 상기 정제 중에 복수의 별개의 비-DC 영역에 의해 유도되는 타액을 생성하는 단계,
    iii) 저작에 의해 상기 정제로부터 수-불용성 성분을 함유하는 응집성 잔류물을 수득하는 단계.
  71. 구강 건조증을 완화 또는 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함하는 것인 방법:
    i) 입자 집단을 포함하는 경구 전달 정제를 제공하는 단계로서, 상기 입자 집단은 a) 직접 압축성 (DC) 당알코올 입자, b) 비-직접 압축성 (비-DC) 당알코올 입자 및 c) 검 베이스를 포함하는 입자를 포함하는 것인 단계, 및
    ii) 상기 정제를 저작하고, 이에 의해 구강 건조증을 완화 또는 치료하는 단계.
  72. 연하곤란을 완화 또는 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함하는 것인 방법:
    i) 입자 집단을 포함하는 경구용 정제를 제공하는 단계로서, 상기 입자 집단은 직접 압축성 (DC) 및 비-직접 압축성 (비-DC) 당알코올 입자를 포함하는 것인 단계, 및
    ii) 상기 정제를 저작하고, 이에 의해 구강에서 타액을 생성하는 단계.
    iii) 상기 유도된 타액과 함께 하나 이상의 환제 (pills)를 삼키는 단계.
  73. 청구항 70 내지 72 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 청구항 1 내지 66 중 어느 한 항에 따라 구성된 것인 방법.
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