JP7403476B2 - 誘導唾液生成のための経口錠剤 - Google Patents

Description

本発明は、誘導唾液生成のための経口錠剤に関する。詳細には、経口錠剤は、医薬品活性成分を送達するために適している。

従来技術で、送達媒体のかなりの部分が糖アルコールから構成されるチュアブル錠及びロゼンジ剤は周知である。そのような送達媒体を、活性成分を送達するために適用してもよいことも周知である。

そのような送達媒体に関連する課題は、ユーザーが利便性及び機能の拡張にますます注目していることである。そのような要求は、技術的に可能であることと相反してしまうことが非常に多い。

欧州特許第0922464号A1は、従来の錠剤化プロセスにより生産された錠剤等の急速崩壊性圧縮成形物質を開示している。その錠剤は、顆粒化エリトリトールを含み、口腔又は水に入れると、急速な崩壊及び溶解を示す。

したがって、欧州特許第0922464号は、圧縮錠剤のためにエリトリトール等の顆粒化ポリオール類を使用する多くの参照文献の1つの代表的な例である。

欧州特許第0922464号A1 米国特許第3,070,510号 米国特許第3,538,230号 米国特許第3,862,307号 米国特許第4,340,583号 WO 00/25598

CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, 3.sup.rd Edition, Cosmetic and Fragrances Association Inc., Washington D.C. (1982) Martindale, The Extra Pharmacopoeia、第28版、547～578頁 J. Dent. Res. Vol. 28 No. 2、160～171頁、1949年 US code of Federal Regulations, Title 21, Section 182.5013.182 5997及び182.8013-182.8997 Pharm. Int., Nov. 85、267～271頁、Barney H. Hunter and Robert L. Talbert

本発明の課題は、唾液分泌生成を促進することができる経口錠剤を得ることである。

本発明は、粒子集団を含む医薬品活性成分に適した経口錠剤であって、粒子集団が直接圧縮性(DC)及び非直接圧縮性(非DC)糖アルコール粒子を含み、非DC粒子が錠剤に複数の離散した非DC領域を与え、非DC領域が、錠剤の咀嚼の際に誘導唾液生成をもたらす、経口錠剤に関する。

本発明の利点の1つは、従来のチュアブル錠及びロゼンジ剤と比較して驚くほど強い唾液生成である。特に、錠剤中に設けられた複数の非DC領域が顕著な唾液生成を驚くほど誘導する。粒子集団中に非DC粒子及びDC粒子の組合せを持つことで、錠剤の安定性、咀嚼の際の錠剤の崩壊性、及び咀嚼の際の誘導唾液生成と併せて、十分な機械的強度が更に促進され得る。

従来技術を上回る予測されていなかった利点の1つは、ユーザーが非DC糖アルコールのバルク部分を嚥下した後にも、唾液生成が驚くほど持続することである。唾液分泌生成のこの持続は、食感、味、香味知覚等の範囲に及ぶ経口錠剤の多くの用途に関連して有利であり得る。

更に、活性成分に適した送達プラットフォームを提供する。経口錠剤は、例えば、非DC領域により誘導されるすぐれた唾液生成により、送達プラットフォームとして非常に適し得る。別法では、経口錠剤を、例えば、医薬品活性成分を含まない製菓用錠剤として使用することができる。

本文脈では、経口錠剤は粒子集団を含み、その粒子集団は、直接圧縮性(DC)及び非直接圧縮性(非DC)糖アルコール粒子を含むことが特記される。

本文脈では、非DC糖アルコール粒子は、それらの典型的な商取引グレードを参照することで当業者に理解され、定義される。

本発明の一実施形態では、非DC糖アルコール粒子は、錠剤化の前に顆粒化されていない。

したがって、非DC糖アルコール粒子は、非顆粒化粒子として与えられる。

これらは、典型的には、いわゆる直接圧縮性粒子(DC)を得る目的で、それ自身、直接圧縮に適していない糖アルコール粒子をベースとして他の糖アルコール又は結合剤と共に顆粒化により前処理されていない粒子として、関連糖アルコールの非DC形態で利用可能である。糖アルコールのそのような非DC粒子は、典型的には、糖アルコールからなってよい。したがって、非DC糖アルコール粒子は、典型的には、その純粋な形態では非直接圧縮性である糖アルコールからなる粒子であってよい。該当する糖アルコールからなる粒子として提供されたときに非直接圧縮性である糖アルコールの例には、エリトリトール、キシリトール、マルチトール、マンニトール、ラクチトール、イソマルト等が含まれる。

したがって、糖アルコールの好ましい非DCグレードには、純粋な糖アルコール粒子が含まれ得る。

本発明の一実施形態では、粒子集団は第1のモジュールに錠剤化され、第2のモジュールに錠剤化されている第2の粒子集団と組み合わされる。

したがって、より低い機械的強度による崩壊促進剤としての、及び他にも唾液分泌促進剤としての非DC糖アルコール粒子の利用を、追加の機械的強度をもたらし得、それによって担体モジュールとして作用し得る第2のモジュールと組み合わせた場合の相乗作用。これは、第2の粒子集団が高い含有率のDC糖アルコールによる魅力的な食感に寄与し、錠剤に機械的強度も与える場合に、特に有利である。

上の実施形態の1つの利点は、例えば、例えば非常に大量のDC糖アルコール等の直接圧縮性成分を含む異なる組成により、第2のモジュールがより高い機械的強度を有し得ることであり得る。

上の実施形態の更なる利点は、第2のモジュールが、一部では、大量のDC糖アルコール等の直接圧縮性成分により達成可能なより高い獲得可能な機械的強度により、例えば活性成分についてより高い負荷容量を有し得ることであり得る。

したがって、上の実施形態では、前記粒子集団は第1のモジュールに錠剤化され、その際、その錠剤は、第2のモジュールに錠剤化されている第2の粒子集団を更に含む。第1のモジュールは第2のモジュールの前に錠剤化されてもよいし、又はその逆でもよい。一部の実施形態では、錠剤は、1つ又は複数の更なるモジュールを含んでよい。

本発明の一実施形態では、経口錠剤は、少なくとも2つのモジュールを含む。2つ以上のモジュールを含む錠剤は、それぞれが完成錠剤の体積と比較可能であるモジュールサイズを有することとなる。本文脈での比較可能とは、モジュールが小さい粒子として理解されるのではなく、モジュールが少なくとも、完成錠剤体積の1/20よりも大きい、好ましくは完成錠剤体積の1/10よりも大きくあるべきであることを意味する。

モジュールは、典型的には、複数の圧縮粒子からの集合であってもよく、0.2グラム超及び10グラム未満である質量を有する。

本発明の一実施形態では、モジュールは、一緒に圧縮されて粒子の集合モジュールを形成している複数の粒子として定義される。

本発明の一実施形態では、経口錠剤は、複数の経口錠剤モジュールを含む。本文脈では、もともと非DC糖アルコールの使用が、より脆弱な錠剤又は少なくとも、非DC糖アルコールが存在するモジュールをもたらし得るので、例えば2つのモジュールの適用が特に有利である。言い換えると、非DC糖アルコールは主に1つのモジュールに存在して、それにより、そのモジュール及び錠剤自体からの所望の唾液分泌及び知覚経験を最適化し得る一方で、別のモジュールは、完成錠剤の所望の安定性及び脆砕性が得られることを保証する支持体として役立ち得る。

本発明の一実施形態では、複数のモジュールは、スライス状の層である。「スライス状の」層という用語は、当業者がモジュールを得ることができる平易であるが非常に正確な方法であり、したがって、層は、従来の錠剤化手順により得られる標準的な構造である。

本発明の一実施形態によれば、錠剤は、2つのモジュールを有する。任意選択で、コーティングを2つのモジュールの周りに施与して、最終錠剤を形成することができる。

2つのモジュールを使用する利点を上記で説明したが、この作用は、非常に異なる性質の層を施与した場合にも得ることができることも特記されるべきである。そのような施与には例えば、ガムモジュール及び非ガムモジュールの使用が含まれ得、その場合、非ガムモジュールが非DC糖アルコール粒子を含有している。この方法では、非ガム層は有利な非DC糖アルコールを放出し得、ガム層は上記のとおりの錠剤を安定化させ得るが、特に最初の放出の間に、非DC糖アルコールと相互作用もし得て、非常に心地よく、印象的な初期咀嚼相を確立する。これには、唾液の増加及び水分経験が含まれる。

本発明の一実施形態では、前記粒子集団は第1のモジュールに錠剤化され、第2のモジュールに錠剤化されている第2の粒子集団と組み合わされ、この場合、第2の粒子集団は第1の粒子集団とは異なる。

本発明の一実施形態では、前記粒子集団は第1のモジュールに錠剤化され、第2のモジュールに錠剤化されている第2の粒子集団と組み合わされ、この場合、第2のモジュールは組成において、第1のモジュールとは異なる。

本発明の一実施形態では、前記粒子集団は第1のモジュールに錠剤化され、第2のモジュールに錠剤化されている第2の粒子集団と組み合わされ、この場合、第2の粒子集団は第1の粒子集団とは異なり、第2の粒子集団は非DC糖アルコールを含まない。

本発明の一実施形態では、前記粒子集団は第1のモジュールに錠剤化され、第2のモジュールに錠剤化されている第2の粒子集団と組み合わされ、この場合、第2のモジュールは非DC糖アルコール粒子を含まない。

一実施形態では、第2の粒子集団は、第1の粒子集団よりも多い量等、大量のDC糖アルコールを含む。例えば、第2の粒子集団は、少なくとも30質量%のDC糖アルコール、例えば少なくとも50質量%のDC糖アルコール、例えば少なくとも70質量%の糖アルコールを含んでよい。一実施形態の例では、第2の粒子集団は、50～99.9質量%の間の糖アルコール、例えば70～99質量%の間の糖アルコールを含んでよい。

DC糖アルコールの量は、錠剤に施与される活性成分の種類及び量に依存し得る。

本発明の一実施形態では、第2のモジュールは第1のモジュールの前に錠剤化される。

本発明の一実施形態では、前記粒子集団は第1のモジュールに錠剤化され、第2のモジュールに錠剤化されている第2の粒子集団と組み合わされ、この場合、第2のモジュールは経口崩壊錠剤(ODT)である。

本発明の一実施形態では、非DC領域は、錠剤又は錠剤の少なくとも1つのモジュールに均等に分布している。

上の実施形態の1つの利点は、非DC領域の均等な分布が、例えば非DC粒子が寄与するより低い機械的強度により、咀嚼の際のモジュールの有効な崩壊を促進し、それにより、咀嚼により形成されて生じる咀嚼断片と唾液との有効な接触を促進し、更に錠剤の溶解を増大させることであり得る。また、非DC領域の均等な分布は、非DC糖アルコールを含む多数の咀嚼断片を増進させ、そのことが更に唾液分泌を効果的に増進させる。したがって、より低い機械的強度による崩壊促進剤としての、及び他にも唾液分泌促進剤としての非DC糖アルコール粒子の利用を、均等な分布と組み合わせた場合の相乗作用は、咀嚼の際の口腔中での咀嚼断片の効果的な分散を促進する。

本発明の一実施形態では、少なくとも10個の前記錠剤からなる一連は、前記非DC粒子を、10%未満の相対標準偏差(RSD)で変動する量で含む。

上の実施形態の1つの利点は、錠剤間で非DC糖アルコールの量の変動が少ない均一な製品を得ることができることであり得る。その結果、錠剤中の非DC領域により得られる機能性は、錠剤間の変動を少なくし得る。

RSD及び一連の錠剤に対する言及は、典型的には、生産ラインの錠剤の連を指すことが特記される。

更に、錠剤間の非DC糖アルコールのRSDは、非DC領域の均等な分布程度の尺度である。したがって、少なくとも10個の錠剤からなる一連において10%未満のRSDを有することは、非DC領域の均等な分布を示す。非DC領域が咀嚼の際に口中に効果的に分布し、錠剤の崩壊をもたらすので、均等に分布した非DC領域を有することで、高い唾液分泌が促進される。

本発明の一実施形態によれば、少なくとも10個の錠剤からなる一連の間での非DC粒子の量は、5%未満の相対標準偏差(RSD)を保持する。

多数の錠剤のために非DC糖アルコールを組成物に配分する有利な方法は確立されており、これは、一連の錠剤への非DC糖アルコールの正確な配分を促進する。これは、非DC糖アルコールを含む錠剤の大規模生産が、錠剤中での非DC領域の分布に関する結果の改善、及びそれによる、一連の錠剤間でのRSDの改善と共に可能になることを意味する。

本明細書で使用する場合のRSDという用語は相対標準偏差の略語であり、本分野の範囲内では、一連の錠剤における非DC糖アルコールの含有率の均一性を示すために使用される。分析は、一連のうちの10個の錠剤のアレイで実施することができ、その際、該当する非DC糖アルコールの含有率を測定する。これらの値から、RSDは、RSDの基準式=(アレイXの標準偏差)×100%/(アレイXの平均)により計算することができる。

場合によっては、非DC糖アルコール粒子の量のRSDを間接的に測定することが最も簡便であり得る。例えば、隔離(segregation)は該当する錠剤又はモジュールの組成全体に影響を及ぼすので、別の成分のRSDを、非DC糖アルコール粒子の量のための指標として使用することができる。

非DC領域の高度な均等な分布を得ようとする場合、不十分な混合は、錠剤のある特定の部分内での望ましくない粒子凝集等の不均等な分布につながり得る。また、成分を非常に十分に混合しても、混合から錠剤化装置までの混合物の望ましくない取り扱いが隔離につながり得る。例えば、より小さい粒子は典型的には容器の下方部分に隔離され、それにより、錠剤が異なると粒子の分布が異なることとなり得る。特に、種々の成分がそれぞれ異なる粒径を有する場合、例えば、非DC粒子が他の成分と比較して大きい粒径を有すると、隔離は、錠剤が異なると非DC糖アルコールの含有率が異なることにつながり得る。更に、別の態様では、十分に混合した組成物のあまりに長期の貯蔵も隔離につながり得る。

他方で、錠剤の少なくとも1つのモジュールにおいて非DC領域の均等な分布を得ているかの尺度は、少なくとも10個の錠剤からなる一連が、非DC糖アルコール含有率に関して10%未満の相対標準偏差(RSD)を保持していることであり得る。

本明細書で使用する場合の隔離という用語は、類似性、典型的にはサイズによる混合物の分離を意味することは当業者に公知であろうことが特記される。これは、本文脈では、非常に異なるサイズの粒子を含む混合物を取り扱う場合に、例えば、組成物を保持し、送り機構を介して金型キャビティに供給するホッパーにおいて、問題となり得る。

特に、錠剤に活性成分を含む場合、そのような活性成分の含有率について低いRSDを有することが、非常に望ましい。

本発明の一実施形態では、非DC領域は、錠剤又は錠剤の少なくとも1つのモジュールに均質に分布している。

上の実施形態の1つの利点は、非DC領域の均質な分布が、例えば非DC粒子が寄与するより低い機械的強度により、咀嚼の際のモジュールの有効な崩壊を促進し、それにより、咀嚼により形成されて生じる咀嚼断片と唾液との有効な接触を促進し、更に錠剤の溶解を増大させることであり得る。また、非DC領域の均質な分布は、非DC糖アルコールを含む多数の咀嚼断片を増進させ、そのことが更に唾液分泌を効果的に増進させる。したがって、より低い機械的強度による崩壊促進剤としての、及び他にも唾液分泌促進剤としての非DC糖アルコール粒子の利用を、均質な分布と組み合わせた場合の相乗作用は、咀嚼の際の口腔中での咀嚼断片の効果的な分散を促進する。

本発明の一実施形態では、錠剤はチュアブル錠である。

本発明の一実施形態では、非DC糖アルコール粒子の少なくとも20質量%が500μm超の粒径を有する。

本発明の一実施形態では、非DC糖アルコール粒子の少なくとも30質量%が500μm超の粒径を有する。

本発明の一実施形態では、非DC糖アルコール粒子の少なくとも40質量%が500μm超の粒径を有する。

本発明者が驚いたことに、より大きい非DC糖アルコール粒子が本発明では特に有利であることが観察された。特に、より大きい非DC糖アルコール粒子は、誘導唾液生成、例えば、より小さい非DC粒子と比較して、より多い合計質量の唾液生成をもたらすことが観察された。また、知覚されたウォータリング作用(watering effect)は、より小さい非DC粒子と比較して増大し得る。これらの所見は、本発明者により予測されていなかった。

本発明の一実施形態では、前記粒子集団の少なくとも10質量%が250μm未満の粒径を有し、その際、前記粒子集団の少なくとも30質量%が500μm超の粒径を有する。本発明の一実施形態によれば、粒子集団は、少なくとも100μmの半値全幅(FWHM)の粒径分布を有する。

本発明の一実施形態では、非DC糖アルコール粒子の少なくとも10質量%が250μm未満の粒径を有する。

本発明の一実施形態では、非DC糖アルコール粒子の少なくとも5質量%が250μm未満の粒径を有する。

特に、幅広い粒径分布の粒子集団を有する場合に、非DC領域の均等な分布が達成され得たことは本発明者には驚きであった。典型的には、幅広い粒径分布を有する場合に、例えば、平均値の30%を超える10%の分位数から90%の分位数までの幅を有する場合に、関連組成物は、隔離に対して易損性と判断される。しかしながら、本発明の一実施形態によれば、非DC領域は、錠剤の少なくとも1つのモジュール中に均等に分布し、少なくとも10個の錠剤からなる一連の間で、10%未満の相対標準偏差(RSD)を保持する非DC粒子の量を有し得る。

本発明の一実施形態によれば、非DC粒子は、DC粒子の平均DC粒径よりも少なくとも50μm大きい平均非DC粒径を有する。

本発明の一実施形態では、非DC糖アルコール粒子は、エリトリトール、マルチトール、キシリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、及びそれらの組合せの非DC粒子から選択される。

上の実施形態の1つの利点は、所望の誘導唾液生成が得られることであり得る。

本発明の一実施形態によれば、非DC糖アルコール粒子は、エリトリトール、マルチトール、キシリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、及びそれらの組合せから選択される糖アルコールからなる。

本発明の一実施形態では、非DC糖アルコール粒子は、エリトリトール、マルチトール、キシリトール、イソマルト、及びそれらの組合せの非DC粒子から選択される。

上の実施形態の1つの利点は、所望の誘導唾液生成が得られることであり得る。

本発明の一実施形態では、非DC糖アルコール粒子は、エリトリトール、マルチトール、キシリトール、及びそれらの組合せの非DC粒子から選択される。

上の実施形態の1つの利点は、所望の誘導唾液生成が得られることであり得る。また、冷却感覚が望ましい場合、エリトリトール、キシリトール、若しくはそれらの組合せを含む、又はそれらからなる非DC糖アルコール粒子を有することが有利である。

本発明の一実施形態では、非DC糖アルコール粒子は非DCエリトリトール粒子である。

上の実施形態の1つの利点は、所望の誘導唾液生成が、冷却感覚と一緒に得られることであり得る。

本発明の一実施形態では、非DC糖アルコール粒子は非DCキシリトール粒子である。

上の実施形態の1つの利点は、所望の誘導唾液生成が、冷却感覚と一緒に得られることであり得る。

本発明の一実施形態では、非DC糖アルコール粒子は非DCイソマルト粒子である。

上の実施形態の1つの利点は、所望の誘導唾液生成が得られることであり得る。

本発明の一実施形態では、錠剤は、前記非DC糖アルコール粒子を錠剤の少なくとも10質量%の量で含む。

本発明の一実施形態では、錠剤は、前記非DC糖アルコール粒子を錠剤の少なくとも20質量%の量で含む。

本発明の一実施形態では、錠剤は、前記非DC糖アルコール粒子を錠剤の少なくとも30質量%の量で含む。

本発明の一実施形態では、第1のモジュールは、前記非DC糖アルコール粒子を第1のモジュールの少なくとも30質量%の量で含む。

本発明の一実施形態では、第1のモジュールは、前記非DC糖アルコール粒子を第1のモジュールの少なくとも40質量%の量で含む。

本発明の一実施形態では、前記DC糖アルコール粒子は、ソルビトール、エリトリトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、イソマルト、及びそれらの組合せのDC粒子から選択される糖アルコールを含む。

ソルビトールは、糖アルコールの一例であり、ソルビトールからなる粒子として、すなわち、その純粋な形態で提供される場合は、DCグレードと判断される。他方で、数種の他の糖アルコールは、それらを特異的な糖アルコールからなる粒子として提供する場合は、非DCグレードと判断される。したがって、そのような非DC糖アルコールは、例えば、例えば結合剤と共にそれらを顆粒化することにより、DCグレードの糖アルコールに従来どおりに加工される。

DC糖アルコールの販売グレードの例には、例えばRoquette社からNeosorb(登録商標)P300DCとして提供されるソルビトール粒子、例えばRoquette社からPearlitol(登録商標)300DC又はPearlitol 200SDとして提供されるマンニトール粒子、例えばSweetPearl(登録商標)P300DCとして提供されるマルチトール、例えばDupont社からXylisorb(登録商標)200DC又はXylitab200として提供されるキシリトールが含まれる。

本発明の一実施形態では、錠剤は、前記DC糖アルコール粒子を錠剤の少なくとも10質量%の量で含む。

本発明の一実施形態では、錠剤は、前記DC糖アルコール粒子を錠剤の少なくとも20質量%の量で含む。

本発明の一実施形態では、錠剤は、前記DC糖アルコール粒子を錠剤の少なくとも30質量%の量で含む。

本発明の一実施形態によれば、前記粒子集団は、DC糖アルコール粒子を少なくとも10質量%の量で含む。

本発明の一実施形態によれば、第1のモジュールは、DC糖アルコール粒子を少なくとも10質量%の量で含む。

本発明の一実施形態によれば、第1のモジュールは、前記DC糖アルコール粒子を第1のモジュールの少なくとも10質量%の量で含む。

本発明の一実施形態によれば、第1のモジュールは、前記DC糖アルコール粒子を第1のモジュールの少なくとも30質量%の量で含む。

本発明の一実施形態では、第2のモジュールは、DC糖アルコール粒子を第2のモジュールの少なくとも30質量%の量で含む。

本発明の一実施形態では、第2のモジュールは、DC糖アルコール粒子を第2のモジュールの少なくとも50質量%の量で含む。

本発明の一実施形態では、第2のモジュールは、DC糖アルコール粒子を第2のモジュールの少なくとも70質量%の量で含む。

本発明の一実施形態では、第2のモジュールは、DC糖アルコール粒子を第2のモジュールの少なくとも90質量%の量で含む。

本発明の一実施形態では、第2のモジュール中のDC糖アルコール粒子は、ソルビトール、エリトリトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、イソマルト、及びそれらの組合せのDC粒子から選択される。

本発明の一実施形態では、錠剤の脆砕性は、3%未満、例えば2%未満、例えば1.5%未満であり、その際、脆砕性は、欧州薬局方9.1、試験方法2.9.7に従って、Pharma Test社製の医薬品脆砕性テスター(pharmaceutical friability-tester)PTF 10Eを使用することにより測定される。

上の実施形態の1つの利点は、比較的高い機械的安定性を伴うが、同時に、本発明の望ましい食感を有する錠剤が得られることであり得る。

本発明の一実施形態によれば、錠剤の脆砕性は、0.2%～3%の間、例えば0.2%～2%の間であり、その際、脆砕性は、欧州薬局方9.1、試験方法2.9.7に従って、Pharma Test社製の医薬品脆砕性テスターPTF 10Eを使用することにより測定される。

本発明の一実施形態では、錠剤は、DC糖アルコール粒子の部分を形成している結合剤以外に、1種又は複数の結合剤を、錠剤の0.1～6質量%の量で含む。

適切な結合剤には、単独か、又は組合せでのアラビアゴム、メチルセルロース、液体グルコース、トラガカント、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、α化デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(NaCMC)、アルギン酸、ポリビニルピロリドン(PVP)、マルトデキストリン(MD);セルロース、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルアルコール、ポリメタクリラート、コポビドン又は微結晶性セルロース(MCC)が含まれる。

本発明の一実施形態によれば、1種又は複数の結合剤は、1種又は複数のセルロース結合剤を含む。

本発明の一実施形態では、1種又は複数の結合剤は、微結晶性セルロース(MCC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)又はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)又はそれらの任意の組合せを含む。

本発明の一実施形態では、経口錠剤は、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)結合剤を錠剤の0.1～6質量%、例えば、錠剤の0.1～5%、例えば0.1～4%、例えば0.1～3%、例えば0.1～2質量%の量で含む。

HPCは、特定の魅力的な結合剤として施与され得る。したがって、この結合剤は、エリトリトール等の非DC糖アルコールと共に使用される場合、他の周知の結合剤と比較した場合に有利な感覚経験を示す。特に、錠剤の4質量%未満、例えば錠剤の0.1～3%、例えば0.1～2質量%のHPCの使用が有利である。

本発明の一実施形態では、非DC糖アルコール粒子は顆粒化されていない粒子であり、1種又は複数の結合剤は、錠剤中で別々の構成成分として存在する。

本発明の一実施形態では、非DC糖アルコール粒子は糖アルコールからなる粒子であり、その粒子は、別々の構成成分として錠剤中に存在する1種又は複数の結合剤と一緒に事前顆粒化されていない。非DC粒子とは別々の粒子としての結合剤の使用は、しっかりとした圧力錠剤化力を適用する場合にも、有利な感覚特性を損なうものではないが、結合剤を用いる糖アルコールへの顆粒化は、所望の感覚特性を明らかに減少させることが特記される。

本発明の一実施形態では、錠剤の噛み砕き(crunching)耐性は、60N超、例えば70N超、例えば80N超、例えば90N超、例えば100N超、例えば110N超、例えば130N超、例えば150N超であり、その際、錠剤の噛み砕き耐性は、300N未満、例えば250N未満、例えば200N未満であり、その際、噛み砕き耐性は、欧州薬局方9.1、試験方法2.9.8.に従って、医薬品噛み砕き耐性テスターモデルPharma Test type PTB 311を使用することにより決定される。

本発明の一実施形態によれば、錠剤は、少なくとも1つのモジュールを含み、そのモジュールは、圧縮非DC糖アルコール粒子10質量%超を含み、モジュールの噛み砕き耐性は、60N超、例えば70N超、例えば80N超、例えば90N超、例えば100N超であり、その際、噛み砕き耐性は、欧州薬局方9.1、試験方法2.9.8.に従って、医薬品噛み砕き耐性テスターモデルPharma Test type PTB 311を使用することにより決定される。

高強度人工甘味剤も単独で、又は上の甘味料と組み合わせて使用され得る。好ましい高強度甘味料には、これに限定されないが、単独か、又は組合せでのスクラロース、アスパルテーム、アセスルファムの塩、アリターム、サッカリン及びその塩、シクラミン酸及びその塩、グリチルリチン、ジヒドロカルコン、タウマチン、モネリン、ステビオシド(天然強度甘味料)等が含まれる。より長期の持続的甘味及び香味知覚を得るために、人工甘味料の少なくとも一部を封入する、又は別段にその放出を制御することが望ましいことがある。湿潤顆粒化、ワックス顆粒化、噴霧乾燥、噴霧チリング、流動床コーティング、保存、酵母細胞への封入及び線維状押出等の技術を使用して、所望の放出特徴を達成することができる。甘味剤の封入は、樹脂化合物等の別の錠剤構成成分を使用して得ることもできる。

人工甘味料の使用濃度は、かなり変動すると予想され、甘味料の性能、放出速度、所望の製品甘味度、使用する香料の濃度と種類、及びコスト的な配慮等の因子に依存することとなる。したがって、人工甘味料の活性レベルは、約0.001～約8質量%(好ましくは約0.02～約8質量%)で変動し得る。封入のために使用される担体が含まれる場合、封入される甘味料の使用濃度は、比例して高くなる。糖及び/又は非糖甘味料の組合せを配合物中で使用することもできる。

本発明の一実施形態では、錠剤は、0.2～1.2の間の前記非DC糖アルコール粒子と前記DC糖アルコール粒子との間の質量比を有する。

本発明の一実施形態では、錠剤は、0.3～1.0の間の前記非DC糖アルコール粒子と前記DC糖アルコール粒子との間の質量比を有する。

本発明の一実施形態では、錠剤は、0.3～0.7の間の前記非DC糖アルコール粒子と前記DC糖アルコール粒子との間の質量比を有する。

本発明の一実施形態によれば、本発明により得られる食感及び味を得るためには、比較的多い量の非DC糖アルコール粒子が存在しなくてはならないという意味において、非DC糖アルコール粒子とDC糖アルコール粒子との間の質量比が重要であることが判明している。しかしながら、この味及び食感は、DC糖アルコール粒子にもある。そのようなDC糖アルコール粒子の例は、DCグレードのキシリトールであり、非DC糖アルコール粒子と一緒に、試験パネルに独特で、非常に魅力的な食感をもたらし得る。

上述のとおり、ユーザーにより経験される直接的な感覚及び食感に関して、非DC糖アルコール粒子とDC糖アルコール粒子との間の質量比は重要であることが判明しているが、更に、最初の咀嚼の間にDC糖アルコール粒子が砕ける場合の食感に関する課題にも対処している。錠剤がその咀嚼されていない形態にある場合には錠剤の機械的安定性はかなり望ましいが、錠剤のユーザーはDC糖アルコールの小さく硬い圧縮された細片により誘導される砂のような食感を好まないという事実により、錠剤が咀嚼される場合には急速な崩壊及び溶解が望ましい。非DC糖アルコール粒子の非常に多量の使用は、最初の咀嚼後に知覚される錠剤の急速な溶解及び崩壊を促進するであろう。

本発明の一実施形態によれば、錠剤は、0.3超、例えば0.4超、例えば0.5超である前記非DC糖アルコール粒子と前記DC糖アルコール粒子との間の質量比を有する。

本発明の一実施形態によれば、錠剤は、0.7未満、例えば0.6未満、例えば0.55未満である前記非DC糖アルコール粒子と前記DC糖アルコール粒子との間の質量比を有する。

有利な味及び食感を得る目的のために、非DC糖アルコール粒子とDC糖アルコール粒子との間の質量比は重要である。この質量比の上限を得ることにより、咀嚼者は更に、錠剤の咀嚼を開始するときに望ましい噛み砕きの感覚も経験し、その噛み砕きは、かなりの量のDC糖アルコール粒子及び非DC糖アルコール粒子の使用により得られる。

本発明の一実施形態によれば、錠剤は、非DC糖アルコール粒子を0.3グラム超の量で含む。

本発明の一実施形態によれば、錠剤に含まれる非DC糖アルコール粒子の質量は、0.4グラム超、例えば0.5グラム超、例えば0.6グラム超、例えば0.7グラム超、例えば0.8グラム超、例えば0.9グラム超、例えば1.0グラム超である。

本発明の更なる実施形態によれば、非DC糖アルコール粒子の量は比較的多い。これは、従来の意味では非DC糖アルコールは圧縮のために魅力的とはみなされていないが、少ない量又は同じ量のDC糖アルコールと比較した場合に、ユーザーが知覚する食感及び唾液分泌がその場合に有意に改善される場合に特に多い。

本発明の一実施形態によれば、錠剤は、非DC糖アルコール粒子を3.0グラム未満、例えば2.0グラム未満、例えば1.5グラム未満の量で含む。

本発明の一実施形態では、錠剤は、0.5～4.0グラムの間の質量を有する。

本発明の一実施形態では、非DC糖アルコール粒子を含まない錠剤と比較して、錠剤の咀嚼の際の唾液生成が誘導される。

本発明の一実施形態では、離散した領域がDC糖アルコール粒子をベースとする錠剤と比較して、錠剤の咀嚼の際の唾液生成が誘導される。

本発明の一実施形態では、錠剤は、咀嚼の開始から30秒以内に唾液1.5mL超を生成する。

本発明の一実施形態によれば、離散した非DC領域は、咀嚼の開始から30秒以内に唾液2.0mL超の唾液生成を誘導する。

本発明の一実施形態によれば、離散した非DC領域は、咀嚼の開始から30秒以内に唾液3.0mL超の唾液生成を誘導する。

本発明の一実施形態では、錠剤は、咀嚼の開始から30～90秒の期間内に唾液1.5mL超を生成する。

本発明の一実施形態によれば、離散した非DC領域は、咀嚼の開始から30～90秒以内に唾液2.0mL超の唾液生成を誘導する。

本発明の一実施形態では、錠剤は、咀嚼の開始から90～180秒の期間内に唾液1.5mL超を生成する。

本発明の一実施形態では、錠剤は、咀嚼の開始から180～300秒の期間内に唾液1.5mL超を生成する。

本発明の一実施形態では、錠剤は更に、少なくとも1種の粘度調整剤を含む。

本発明の一実施形態では、少なくとも1種の粘度調整剤は、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、カラゲナン、ザンサンガム、アラビアゴム及びそれらの混合物からなる群から選択される。

本発明の一実施形態では、錠剤は更に、水和すると正の表面電荷を有するゲルを形成する少なくとも1種の粘稠剤と、水和すると負の表面電荷を有するゲルを形成する少なくとも1種の粘稠剤とを含む。

本発明の一実施形態では、錠剤は香料を含む。

香料の量は例えば、錠剤の0.1～約10質量%、例えば錠剤の0.1～約6質量%であってよい。

利用可能な香料には、アーモンド、アーモンドアマレット、リンゴ、ババロア、ブラックチェリー、黒ゴマ種子、ブルーベリー、赤砂糖、風船ガム、バタースコッチ、カプチーノ、キャラメル、キャラメルカプチーノ、チーズケーキ(グラハムクラスト)、チリ、シナモンレッドホット、綿菓子、サーカス綿菓子、クローブ、ココナッツ、コーヒー、クリアコーヒー、ダブルチョコレート、エナジードリンク(energy cow)、ジンジャー、グルタミン酸、グラハムクラッカー、グレープジュース、グリーンアップル、ハワイアンパンチ、ハチミツ、ジャマイカラム、ケンタッキーバーボン、キウイ、クーラダ、レモン、レモンライム、タバコ、メープルシロップ、マラスキノチェリー、マシュマロ、メントール、ミルクチョコレート、モカ、マウンテンデュー、ピーナッツバター、ペカン、ペパーミント、ラズベリー、バナナ、完熟バナナ、ルートビール、RY4、スペアミント、イチゴ、スイートクリーム、スイートタルト、甘味料、焼きアーモンド、タバコ、タバコブレンド、バニラビーンアイスクリーム、バニラカップケーキ、バニラスアール、バニリン、ワッフル、ベルギーワッフル、スイカ、ホイップクリーム、ホワイトチョコレート、ウィンターグリーン、アマレット、バナナクリーム、クログルミ、ブラックベリー、バター、バターラム、サクランボ、チョコレートヘーゼルナッツ、シナモンロール、コーラ、クレームドマント、エッグノッグ、イングリッシュトフィー、グアバ、レモネード、リコリス、メープル、ミントチョコレートチップ、オレンジクリーム、ピーチ、ピニャコラーダ、パイナップル、プラム、ザクロ、プラリーヌクリーム、レッドリコリス、ソルトウォータートフィー、いちごバナナ、いちごキウイ、トロピカルパンチ、トゥッティフルッティ、バニラ、又はそれらの任意の組合せが含まれる。

本発明の一実施形態では、錠剤は活性成分を含む。

本発明の一実施形態によれば、活性成分は粒子集団中に含まれる。

本発明の一実施形態によれば、活性成分は第2の粒子集団中に含まれる。

本発明の一実施形態では、錠剤は、活性成分とオレイン酸等の脂肪酸との間の親油性会合を含む。

本発明の一実施形態では、錠剤は医薬品活性成分を含む。

本発明の一実施形態によれば、医薬品活性成分は粒子集団中に含まれる。

本発明の一実施形態によれば、医薬品活性成分は第2の粒子集団中に含まれる。

本発明の一実施形態では、錠剤は、経口投与の際に唾液で水和した場合にエマルジョンを形成する自己乳化系を含む。

生理液中でのある特定の活性成分の不十分な溶解性により、体液と混合した際に活性成分を可溶化して生体吸収を促進する形態で、高用量のある特定の活性成分を得るという必要性がまだ満たされていない。低い経口生物学的利用能を克服するために、様々な脂質ベースの薬物送達系及び自己乳化系が開発されている。脂質ベースの送達系、特に自己乳化薬物送達系(SEDDS)は、多くの不溶性活性成分の溶解性、溶解及び生物学的利用能を上昇させることが実証されている。しかしながら、脂質ベース及びSEDDS送達系は、媒体組成物に溶解すべき活性成分負荷量により非常に限定される。共溶媒を使用すると、より高濃度の活性成分が得られ、これは具体的には最高30%の負荷を可能にする。

特定の問題が、SEDDSを含む経口錠剤の配合では生じると考えられる。例えば、変動が回避され、安全かつ簡便な送達が得られ得る均質な混合物の入手において、問題が生じ得る。また、高負荷の活性成分が必要とされる場合など、事前注意が払われないことが多いユーザーに便利さを提供する経口錠剤の一般配合を妥協すべきではない。

特にSEDDSに関して、本発明の配合物は、いくつかの明らかな利点をもたらし得て、より高負荷の活性成分を可能にすると同時に、使用中の配合物の知覚特性の改善をもたらす。他の利点も提供する。

重要なことに、SEDDS又は少なくとも自己乳化剤の存在は、唾液生成の増加と相乗作用することが観察された。唾液生成の増加がある特定の活性成分を分布させ、より高い負荷の活性成分を例えば粘膜表面に割り当てることが観察された一方で、SEDDS又は少なくとも自己乳化剤の存在は、経口表面を介してのこれらの活性成分の取り込みを更に増加させることが観察された。したがって、SEDDS又は少なくとも自己乳化剤の存在と本発明による唾液生成の増加との相乗作用は、発明者には驚きであった。一部の実施形態では、唾液生成の増加は、粘膜表面への活性成分のより高い暴露をもたらし得る。SEDDSの存在は、この唾液から粘膜までの活性成分の親和性を上昇させるように働き得る。特に、高負荷の活性成分を含むSEDDSの可能性は更に、唾液生成の改善との組合せで、本発明による錠剤の相乗作用に寄与する。

本文脈では、SEDDSは、主に、前記剤形が口腔内又は室温(一般に体温、すなわち37℃を指す)で自発的に水中油型エマルジョンを形成し得ることにおいて特徴づけられる、油相、界面活性剤及び任意選択で補助界面活性剤を含む固体又は液体剤形である。SEDDSが口腔内に入ると、初めにエマルジョン滴として自己乳化し、口腔全体に急速に分散して、活性成分と口腔の粘膜との直接的な接触に起因する刺激を減少させ、したがって、活性成分の味をマスキングする助けとなる。口腔内で、エマルジョン超微粒子の構造が変化するか、又は破壊される。生じるマイクロメートル又はナノメートルレベルの超微粒子は例えば口腔の粘膜に浸透し得て、吸収された油滴は血液循環に入り、それにより、活性成分の生物学的利用能を著しく改善する。

本発明の一実施形態では、自己乳化系は、1種又は複数の乳化剤及び1種又は複数の油担体を含む。

本発明の一実施形態では、自己乳化系は、1種又は複数の乳化剤、1種又は複数の油担体及び1種又は複数の溶解剤を含む。

本発明の一実施形態では、自己乳化系は、1種又は複数の乳化剤、1種又は複数の油担体、1種又は複数の溶解剤及び1種又は複数の溶媒を含む。

本発明の一実施形態では、自己乳化系は、1種又は複数の乳化剤及び1種又は複数の溶媒を含む。

本発明の一実施形態では、自己乳化系は、乳化及び溶解特性の両方を有する1種又は複数の乳化剤を含む。

本発明の一実施形態では、自己乳化系は、乳化剤及び担体の両方として作用する1種又は複数の乳化剤を含む。

本発明の一実施形態では、自己乳化系は、乳化剤、担体及び溶解剤の両方として作用する1種又は複数の乳化剤を含む。

本発明の一実施形態では、自己乳化系は、1種又は複数の脂肪酸、1種又は複数のグリセロール、1種又は複数のワックス、1種又は複数のフラボノイド類及び1種又は複数のテルペン類を含む。

本発明の一実施形態では、自己乳化系は、6超、好ましくは8～18のHLB値を有する1種又は複数の乳化剤を含む。

本発明の一実施形態では、1種又は複数の乳化剤は、PEG-35ヒマシ油、PEG-6オレオイルグリセリド、PEG-6リノレオイルグリセリド、PEG-8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン(60)ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(80)ソルビタン、ラウロイルポリオキシル-32グリセリド、ステアロイルポリオキシル-32グリセリド、ステアリン酸ポリオキシル-32、モノラウリン酸プロピレングリコール、ジラウリン酸プロピレングリコール、並びにそれらの混合物及び組合せからなる群から選択される。

本発明の一実施形態では、1種又は複数の乳化剤は、PEG-35ヒマシ油を含む。

本発明の一実施形態では、油担体は、天然脂肪酸;カプリル酸(C8)及びカプリン酸(C10)の中鎖トリグリセリド;カプリル酸(C8)及びカプリン酸(C10)のプロピレングリコールエステル;主にリノール酸(C18:2)及びオレイン酸(C18:1)のモノ-、ジ-及びトリグリセリド;脂肪酸18:1シス-9;天然脂肪酸;オレイン酸(C18:1)のモノ-、ジ-及びトリグリセリド、並びにそれらの混合物及び組合せからなる群から選択される。

本発明の一実施形態では、1種又は複数の溶媒は、ジオレイン酸ポリグリセリル-3、1,2-プロパンジオール、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、並びにそれらの混合物及び組合せからなる群から選択される。

本発明の一実施形態では、油担体は、トウモロコシ油、Labrafac lipophile WL1349、Labrafac PG、Maisine CC、オレイン酸、オリブ油、Peceol、並びにそれらの混合物及び組合せからなる群から選択される。

本発明の一実施形態では、1種又は複数の溶媒は、ジオレイン酸ポリグリセリル-3、1,2-プロパンジオール、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、並びにそれらの混合物及び組合せからなる群から選択される。

本発明の一実施形態では、1種又は複数の溶解剤は、ラウロイルポリオキシル-32グリセリド;ステアロイルポリオキシル-32グリセリド;ステアリン酸ポリオキシル-32;酸化エチレン(80)及び酸化プロピレン(27)の合成コポリマー;ポリビニルカプロラクタム-酢酸ポリビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー;アルファ-、ベータ-又はガンマシクロデキストリン及びその誘導体;ピープロテイン(グロブリン、アルブミン、グルテリンタンパク質);並びにそれらの混合物及び組合せからなる群から選択される。

本発明の一実施形態では、錠剤は、医薬品活性成分及び経口投与の際に唾液で水和するとエマルジョンを形成する自己乳化系を含む。

本発明の一実施形態では、錠剤は、ニコチン及び経口投与の際に唾液で水和するとエマルジョンを形成する自己乳化系を含む。

本発明の一実施形態では、粒子集団は、ガム基剤を含む粒子を含み、錠剤は、咀嚼されると水不溶性構成成分を含有する凝集性残留物になるように設計されている。

ガムの適用は本文脈では、活性成分の放出の遅延をもたらし得、これは更に、医薬品活性成分が咀嚼中に経口錠剤から放出される場合に、その医薬品活性成分の頬側及び上咽喉吸収を促進し得る。

本発明の一実施形態では、経口錠剤は、ガム基剤を含む粒子を含有し、その際、そのガム基剤は、少なくとも5質量%のエラストマーを含む。

ガム基剤における比較的高い割合のエラストマーの特異的な使用を、時間及び量の点において活性成分の放出を変更させるために効果的に使用することができ、エラストマーはまた、錠剤の強固な構造をもたらし、それが咀嚼されて水不溶性構成成分を含有する凝集性残留物になることを促進し得る。一部の活性成分は、残留物の崩壊をもたらすリスクを有し得るが、エラストマーは、凝集性を上昇させ攻撃的な活性成分を補償し得る。

本発明の一実施形態では、ガム基剤は、少なくとも10質量%のエラストマーを含む。

本発明の一実施形態では、ガム基剤は、少なくとも15質量%のエラストマーを含む。

本発明の一実施形態では、ガム基剤は、15%～25質量%の間のエラストマーを含む。

本発明の一実施形態では、ガム基剤は、17%～23質量%の間のエラストマーを含む。

本発明の一実施形態では、錠剤は、ガム基剤を含有しない。

本発明の一実施形態では、錠剤剤形は、活性成分の頬側吸収において使用するためのものである。

本発明の一実施形態では、経口錠剤は、磨歯剤を経口錠剤の少なくとも0.1質量%の量で含む。

本発明の一実施形態では、経口錠剤は、歯みがき剤を経口錠剤の少なくとも0.1質量%の量で含む。

本発明の一実施形態では、経口錠剤は、歯みがき剤を経口錠剤の少なくとも0.1質量%の量で含み、粒子集団は、ガム基剤を含む粒子を含む。

本発明の一実施形態では、経口錠剤は、歯みがき剤を、研磨剤を除いて経口錠剤の少なくとも0.1%～25質量%の量で含む。

本発明の一実施形態では、経口錠剤は、磨歯剤を、研磨剤を除いて経口錠剤の少なくとも0.1%～25質量%の量で含む。

歯みがき剤又は磨歯剤は、典型的には、下の活性成分の少なくとも1種を含む。

本発明の一実施形態では、活性成分は、1種又は複数の口腔ケア剤を含む。

本発明の一実施形態では、活性成分は、1種又は複数の抗プラーク剤を含む。

抗プラーク剤はフッ化物イオン源を含む。抗プラーク剤は、口腔の表面上での細菌堆積物の蓄積を阻害するように単独で作用する任意の物質である。例には、キシリトール及び他の抗微生物剤が含まれる。抽出物も微生物を無力化するように作用しているので、口腔微生物に対するキシリトールの阻害作用は、抽出物と併せて使用する場合に、より良好な作用を有し得る。

抗プラーク有効性、安全性及び配合の検討から特に望ましい活性成分の典型的な例は:
ナフィシリン、オキサシリン、バンコマイシン、クリンダマイシン、エリスロマイシン、トリメトプリム-スルファメトキサゾール、リファンピン、シプロフロキサシン、広域ペニシリン、アモキシシリン、ゲンタマイシン、セフトリアゾキソン、セフォタキシム、クロラムフェニコール、クラブナート、スルバクタム、プロベネシド、ドキシサイクリン、スペクチノマイシン、セフィキシム、ペニシリンG、ミノシクリン、ベータ-ラクタマーゼ阻害薬;メジオシリン、ピペラシリン、アズトレオナム、ノルフロキサシン、トリメトプリム、セフタジジム、ダプソン。ハロゲン化ジフェニルエーテル類、例えば、2',4,4'-トリクロロ-2-ヒドロキシジフェニルエーテル(Triclosan)、2,2'-ジヒドロキシ-5,5'-ジブロモ-ジフェニルエーテル。ハロゲン化サリチルアニリド類、例えば、4',5-ジブロモサリチルアニリド、3,4',5-トリクロロ-サリチルアニリド、3,4',5-トリブロモ-サリチルアニリド、2,3,3',5-テトラクロロ-サリチルアニリド、3,3,3',5-テトラクロロ-サリチルアニリド、3,5-ジブロモ-3'-トリフルオロメチル-サリチルアニリド、5-n-オクタノイル-3'-トリフルオロメチル-サリチルアニリド、3,5-ジブロモ-4'-トリフルオロメチル-サリチルアニリド、3,5-ジブロモ-3'-トリフルオロメチル-サリチルアニリド(Flurophene)。安息香酸エステル類、例えば、メチル-p-ヒドロキシ安息香酸エステル、エチル-p-ヒドロキシ安息香酸エステル、プロピル-p-ヒドロキシ安息香酸エステル、ブチル-p-ヒドロキシ安息香酸エステル。ハロゲン化カルバニリド類、例えば、3,4,4'-トリクロロカルバニリド、3-トリフルオロメチル-4,4'-ジクロロカルバニリド、又は3,3,4'-トリクロロカルバニリド。フェノール化合物類(フェノール及びその同族体、モノ-及びポリ-アルキル及び芳香族ハロ-フェノール及びそれらの同族体を含む)、例えば、フェノール、2-メチル-フェノール、3-メチル-フェノール、4-メチル-フェノール、4-エチル-フェノール、2,4-ジメチル-フェノール、2,5-ジメチル-フェノール、3,4-ジメチル-フェノール、2,6-ジメチル-フェノール、4-n-プロピル-フェノール、4-n-ブチル-フェノール、4-n-アミル-フェノール、4-tert-アミル-フェノール、4-n-ヘキシル-フェノール、4-n-ヘプチル-フェノール、2-メトキシ-4-(2-プロペニル)-フェノール(オイゲノール)、2-イソプロピル-5-メチル-フェノール(Thymol)、モノ-及びポリ-アルキル-及びアラルキル-ハロフェノール、メチル-p-クロロフェノール、エチル-p-クロロフェノール、n-プロピル-p-クロロフェノール、n-ブチル-p-クロロフェノール、n-アミル-p-クロロフェノール、sec-アミル-p-クロロフェノール、n-ヘキシル-p-クロロフェノール、シクロヘキシル-p-クロロフェノール、n-ヘプチル-p-クロロフェノール、n-オクチル-p-クロロフェノール、o-クロロフェノール、メチル-o-クロロフェノール、エチル-o-クロロフェノール、n-プロピル-o-クロロフェノール、n-ブチル-o-クロロフェノール、n-アミル-o-クロロフェノール、tert-アミル-o-クロロフェノール、n-ヘキシル-o-クロロフェノール、n-ヘプチル-o-クロロフェノール、p-クロロフェノール、o-ベンジル-p-クロロフェノール、o-ベンジル-m-メチル-p-クロロフェノール、o-ベンジル-m,m-ジメチル-p-クロロフェノール、o-フェニルエチル-p-クロロフェノール、o-フェニルエチル-m-メチル-p-クロロフェノール、3-メチル-p-クロロフェノール、3,5-ジメチル-p-クロロフェノール、6-エチル-3-メチル-p-クロロフェノール、6-n-プロピル-3-メチル-p-クロロフェノール、6-iso-プロピル-3-メチル-p-クロロフェノール、2-エチル-3,5-ジメチル-p-クロロフェノール、6-sec-ブチル-3-メチル-p-クロロフェノール、2-iso-プロピル-3,5-ジメチル-p-クロロフェノール、6-ジエチルメチル-3-メチル-p-クロロフェノール、6-iso-プロピル-2-エチル-3-メチル-p-クロロフェノール、2-sec-アミル-3,5-ジメチル-p-クロロフェノール、2-ジエチルメチル-3,5-ジメチル-p-クロロフェノール、6-sec-オクチル-3-メチル-p-クロロフェノール、p-ブロモフェノール、メチル-p-ブロモフェノール、エチル-p-ブロモフェノール、n-プロピル-p-ブロモフェノール、n-ブチル-p-ブロモフェノール、n-アミル-p-ブロモフェノール、sec-アミル-p-ブロモフェノール、n-ヘキシル-p-ブロモフェノール、シクロヘキシル-p-ブロモフェノール、o-ブロモフェノール、tert-アミル-o-ブロモフェノール、n-ヘキシル-o-ブロモフェノール、n-プロピル-m,m-ジメチル-o-ブロモフェノール、2-フェニル-フェノール、4-クロロ-2-メチル-フェノール、4-クロロ-3-メチル-フェノール、4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノール、2,4-ジクロロ-3,5-ジメチル-フェノール、3,4,5,6-テトラブロモ-2-メチルフェノール、5-メチル-2-ペンチルフェノール4-イソプロピル-3-メチルフェノール5-クロロ-2-ヒドロキシジフェニル-メタン。レソルシノール及びその誘導体、例えば、レソルシノール、メチル-レソルシノール、エチル-レソルシノール、n-プロピル-レソルシノール、n-ブチル-レソルシノール、n-アミル-レソルシノール、n-ヘキシル-レソルシノール、n-ヘプチル-レソルシノール、n-オクチル-レソルシノール、n-ノニル-レソルシノール、フェニル-レソルシノール、ベンジル-レソルシノール、フェニルエチル-レソルシノール、フェニルプロピル-レソルシノール、p-クロロベンジル-レソルシノール、5-クロロ-2,4-ジヒドロキシジフェニル-メタン、4'-クロロ-2,4-ジヒドロキシジフェニル-メタン、5-ブロモ-2,4-ジヒドロキシジフェニル-メタン、4"-ブロモ-2,4-ジヒドロキシジフェニル-メタン。ビスフェノール化合物類、例えば、ビスフェノールA、2,2'-メチレン-ビス-(4-クロロフェノール)、2,2'-メチレン-ビス-(3,4,6-トリクロロフェノール)(ヘキサクロロフェン)、2,2'-メチレン-ビス-(4-クロロ-6-ブロモフェノール)、ビス-(2-ヒドロキシ-3,5-ジクロロフェニル)-スルフィド、ビス-(2-ヒドロキシ-5-クロロベンジル)-スルフィドである。

プラーク阻害特性を有するポリリン酸塩化合物の例示は、水和又は非水和形態のピロリン酸ジアルカリ金属及びテトラアルカリ金属塩並びにそれらの混合物である。ピロリン酸塩の例示は、Na₂H₂P₂O₇、Na₄P₂O₇及びK₄P₂O₇である。他の適切なポリリン酸塩には、Na₅P₃O₁₀及びK₅P₃O₁₀等の水和又は非水和トリポリリン酸アルカリ金属塩が含まれる。

本発明の一実施形態では、活性成分は、1種又は複数の抗歯肉炎剤を含む。

抗歯肉炎剤は、サリチル酸誘導体(例えば、アスピリン)、パラアミノフェノール誘導体(例えば、アセトアミノフェン)、インドール及びインデン酢酸(インドメタシン、スリンダク及びエトダラク(etodalac))、ヘテロアリール酢酸(トルメチン、ジクロフェナク及びケトロラック)、アリールプロピオン酸誘導体(イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプレン、オキサプロジン)、アントラニル酸-(メフェナム酸、メクロフェナム酸)、エノール酸(ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン及びオキシフェンタトラゾン)、乳酸細菌(LAB)、オステオポンチン(ONP)、IG-Lyt、ヘキセフィン(hexefine)、アロエベラ、クロロヘキセジン、ミルラ、又はセージ等の抗炎症剤であってよい。

抗歯肉炎剤はまた、ソラジン、セレンチル、メラリル、ミラジン、チンダル、ペルミチル、プロリキシン、トリラフォン、ステラジン、スプラジン、タラクタン、ナバン、クロザリル、ハルドール、ハルペロン、ロキシタン、モバン、オーラップ、リスペルダール、アルプラゾラム、クロルヂアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、ブスピロン、エルバビル、アナフラニル、アダピン、シネカン、トフラニル、スルモンチル、アセンジン、ノルプラミン、ペルトフラン、ルジオミル、パメロール、ビバクチル、プロザック、ルボックス、パキシル、ゾロフト、エフェキソール、ウエリブトリン、セルゾン、デシレル、ナルジル、パルナート又はエルデプリル等の精神治療薬を含む。

本発明の一実施形態では、活性成分は、1種又は複数の歯科用化粧品成分を含む。

歯科用化粧品成分には、ホワイトニング剤が含まれる。これらは好都合には、本発明による錠剤で有用な口腔ケア作用物質とみなされる、歯の色を変える物質から選択される。これらの物質は、参照により本明細書に組み込まれるCTFA Cosmetic Ingredient Handbook, 3.sup.rd Edition, Cosmetic and Fragrances Association Inc., Washington D.C. (1982)に列挙されているものなど、歯の色を変えて消費者を満足させるために適している。具体的な例には、タルク、マイカ、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、重曹、アイスランドモス、竹、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウム、炭酸アルミニウムマグネシウム、シリカ、二酸化チタン、酸化亜鉛、赤色酸化鉄、茶色酸化鉄、黄色酸化鉄、黒色酸化鉄、フェロシアン化第二鉄アンモニウム、マンガンバイオレット、ウルトラマリン、ナイロン粉末、ポリエチレン粉末、メタクリラート粉末、ポリスチレン粉末、シルク粉末、結晶質セルロース、デンプン、雲母チタン、酸化鉄雲母チタン、オキシ塩化ビスマス、及びそれらの混合物が含まれる。典型的な濃度は、組成物の約0.05質量%～約20質量%、好ましくは約0.1質量%～約15質量%、最も好ましくは約0.25質量%～約10質量%である。

本明細書で使用するためのホワイトニング剤は、歯表面上、又はその中の内因性又は外因性の着色を除去又は漂白する物質を含んでもよい。そのような物質は、過酸化物、亜塩素酸金属塩、過ホウ酸塩、過炭酸塩、過酸、過硫酸塩、及びそれらの組合せからなる群から選択される。適切な過酸化化合物には、過酸化水素、過酸化尿素、過酸化カルシウム、過酸化カルバミド及びそれらの混合物が含まれる。適切な亜塩素酸金属塩には、亜塩素酸カルシウム、亜塩素酸バリウム、亜塩素酸マグネシウム、亜塩素酸リチウム、亜塩素酸ナトリウム及び亜塩素酸カリウムが含まれる。追加の漂白物質は、次亜塩素酸塩、及び二酸化塩素であってよい。好ましい過炭酸塩は過炭酸ナトリウムである。好ましい過硫酸塩はオキソンである。これらの物質の含有率は、利用可能な酸素又は塩素に依存する。

本発明の一実施形態では、活性成分は1種又は複数の研磨剤を含む。

本発明の範囲内で、経口錠剤は研磨剤を含んでよい。典型的な材料には、シリカゲル及び沈澱物、アルミナ、リン酸塩、それらの混合物が含まれる。具体的な例には、オルトリン酸二カルシウム二水和物、ピロリン酸カルシウム、竹、リン酸三カルシウム、水和アルミナ、ピロリン酸ベータカルシウム、炭酸カルシウム、ポリメタリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、Calgen、Giltex、Quadrafos、Hagan Phosphate、マイクロメット、第二リン酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、オルトリン酸ジカルシウム、リン酸第二カルシウム、炭酸カルシウム塩、サボテン、カルシチュウ、カルシディア(calcidia)、シトリカル(citrical)、アラゴナイト、カルサイト、ヴァレライト(valerite)、酸化アルミニウム、アルミナ、二酸化ケイ素、シリカ、ケイ酸無水物、並びに米国特許第3,070,510号に開示されているような尿素及びホルムアルデヒドの微粒子凝縮生成物等の樹脂研磨材料が含まれる。つや出し剤の混合物を使用することもできる。

シリカ研磨材料は一般に、約0.1～約30ミクロン;好ましくは約5～約15ミクロンの間の範囲の平均粒径を有する。つや出し剤は、米国特許第3,538,230号又は米国特許第3,862,307号に記載されているシリカキセロゲル等の沈澱シリカ又はシリカゲルであってもよい。好ましいのは、「Syloid」の名称でW. R. Grace and Company, Davison Chemical Division社により販売されているシリカキセロゲルである。J. M. Huber Corporation社により商品名「Zeodent」で販売されているもの、特に「Zeodent 119」の名称を有するシリカ等の沈澱シリカ材料も好ましい。本発明の錠剤において有用なシリカ歯科用つや出し剤の種類は、米国特許第4,340,583号により詳細に記載されている。本発明による錠剤中のつや出し剤は一般に、錠剤の約6質量%～約70質量%、好ましくは約10質量%～約50質量%の範囲で存在する。

本発明の一実施形態では、経口錠剤は、次の活性成分の1種又は複数を含む:経口錠剤の0.1質量%～35質量%、例えば1質量%～25質量%又は例えば約5質量%～約10質量%の量の抗プラーク剤、抗歯肉炎剤、歯科用化粧品成分及び/又は研磨剤。

本発明による経口錠剤中でのこれらの口腔ケア成分の含有率は一般に、錠剤の約0.1質量%～約35質量%、好ましくは約1質量%～約25質量%、最も好ましくは約5質量%～約10質量%の範囲である。本発明の一実施形態では、経口錠剤は、天然に存在する成分から本質的になる。

本発明の一実施形態では、経口錠剤は、ステビオシド等の天然高強度甘味料を含む。本発明の一実施形態では、経口錠剤はステビオシド及びキシリトールを含む。

更に、本発明は、粒子集団を含む医薬品活性成分に適した経口錠剤であって、粒子集団が直接圧縮性(DC)及び非直接圧縮性(非DC)糖アルコール粒子を含み、錠剤が咀嚼20秒以内に液体になるように設計されている経口錠剤に関する。

更に、本発明は、粒子集団を含む医薬品活性成分に適した経口錠剤であって、粒子集団が直接圧縮性(DC)及び非直接圧縮性(非DC)糖アルコール粒子を含み、錠剤が咀嚼20秒以内に溶解するように設計されている経口錠剤に関する。

更に、本発明は、粒子集団を含む錠剤形態の医療用具であって、粒子集団が直接圧縮性(DC)及び非直接圧縮性(非DC)糖アルコール粒子を含み、医療用具が口内乾燥の緩和又は処置で使用するためのものである医療用具に関する。

更に、本発明は、粒子集団を含む錠剤形態の医療用具であって、粒子集団が直接圧縮性(DC)及び非直接圧縮性(非DC)糖アルコール粒子を含み、医療用具が嚥下障害の緩和又は処置で使用するためのものである医療用具に関する。

更に、本発明は、口腔において唾液生成の誘導をもたらす方法であって、
i)粒子集団を含み、粒子集団が直接圧縮性(DC)及び非直接圧縮性(非DC)糖アルコール粒子を含む経口錠剤を得る工程と、
ii)錠剤を咀嚼し、それにより、錠剤中の複数の離散した非DC領域により誘導される口腔中唾液を生成させる工程と
を含む方法に関する。

更に、本発明は、口内乾燥を緩和又は処置する方法であって、
i)粒子集団を含み、粒子集団が直接圧縮性(DC)及び非直接圧縮性(非DC)糖アルコール粒子を含む経口錠剤を得る工程と、
ii)錠剤を咀嚼し、それにより、口内乾燥を緩和又は処置する工程と
を含む方法に関する。

更に、本発明は、嚥下障害を緩和又は処置する方法であって、
i)粒子集団を含み、粒子集団が直接圧縮性(DC)及び非直接圧縮性(非DC)糖アルコール粒子を含む経口錠剤を得る工程と、
ii)錠剤を咀嚼し、それにより、口腔中で唾液を生成させる工程と、
iii)誘導唾液と共に、1種又は複数の丸剤を嚥下する工程と
を含む方法に関する。

有利な一実施形態では、初めに、唾液の生成のために本発明の錠剤を施与し、その後に、従来の経口錠剤を嚥下することにより、本発明の経口錠剤を、嚥下が意図されている従来の錠剤と共に使用することが可能である。したがって、本発明の錠剤は、嚥下について従来の経口錠剤に伴うユーザーの困難を補償する、又は打ち消すことができる。

本発明の一実施形態では、錠剤を咀嚼する工程ii)は、錠剤を咀嚼し、それにより、錠剤中の複数の離散した非DC領域により誘導される活性成分の急速な放出を促進することを伴う。

本発明の一実施形態では、錠剤を咀嚼する工程ii)は、錠剤を咀嚼して、水溶性成分を、錠剤中の複数の離散した非DC領域により誘導された唾液中に放出することを伴う。

本発明の一実施形態では、錠剤を咀嚼する工程ii)は、咀嚼の開始から20秒以内に活性成分の少なくとも50質量%を放出することを伴う。

次では本発明を、図面を参照して記載する。

本発明の一実施形態が示されている。 本発明の一実施形態が示されている。 本発明の一実施形態の2モジュールバージョンが示されている。 本発明の一実施形態の2モジュールバージョンが示されている。 本発明の一実施形態の3モジュールバージョンが示されている。 本発明の一実施形態の3モジュールバージョンが示されている。 本発明の実施形態が示されている。 本発明の実施形態が示されている。 本発明の一実施形態の2モジュールバージョンが示されている。 様々な種類の非DC糖アルコールにより得られる唾液分泌(Salivation)の短期及び長期作用が示されている。 本発明の一実施形態の2モジュールバージョンの断面の光学顕微鏡写真が示されている。やや暗い色で示された錠剤の右側は、錠剤の第1のモジュールを構成しており、やや明るい色で示された錠剤の左側は、錠剤の第2のモジュールを構成している。第1のモジュールにおいて、非DC糖アルコール粒子を、錠剤中に均等に分布している暗色の離散した領域として観察することができる。 図8のとおりの、ただし、錠剤中に非DC糖アルコール粒子を含まない錠剤の2モジュールバージョンの断面の光学顕微鏡写真が示されている。 本発明の一実施形態の1モジュールバージョンの断面の光学顕微鏡写真が示されている。非DC糖アルコール粒子を、錠剤中に均等に分布している暗色の離散した領域として観察することができる。 図10のとおりの、ただし、錠剤中に非DC糖アルコール粒子を含まない錠剤の1モジュールバージョンの断面の光学顕微鏡写真が示されている。 図8の錠剤の第1のモジュールの断面の走査電子顕微鏡(SEM)拡大写真が示されている。500μm超のサイズを有する非DC糖アルコール粒子の形態を、大きい不規則な粒子としての他の粒子と一緒に詳細に観察することができる。 非DC糖アルコール粒子が存在しない図8の錠剤の第2のモジュールの断面の走査電子顕微鏡(SEM)拡大写真が示されている。

本明細書で使用する場合、「経口錠剤」という用語は、経口使用用の錠剤と考えられる。特に、経口錠剤は、上述の粒子集団を含む粒子組成物の錠剤化、すなわち圧縮により形成されると考えられる。したがって、錠剤は、複数の粒子により形成される圧縮錠剤と考えられる。典型的には、経口錠剤は、錠剤と称されることもある。

「経口錠剤の質量」という用語又は同じことを意味する同様の表現は、本文脈では、外側コーティング、例えば硬質コーティング、軟質コーティング等の質量を含まない、経口錠剤の質量と定義される。

「テクスチャー」という語句は、使用中にユーザーが経験する経口錠剤及び食感全体の特性の質測度を意味する。したがって、「テクスチャー」という用語は、硬度、更には、ユーザーが経験する触感に関連するより主観的なパラメーター等の測定可能な量を包含する。

「徐放性」又は「持続放出」という用語は本明細書では、経時的な長時間の放出を意味することが意図されている。「急速放出」又は「迅速放出」又は「高放出」という用語は本明細書では、所与の期間に放出されるより多くの含有率を意味することが意図されている。「制御放出」という用語は、対象の口腔内での経口錠剤の能動的な使用による経口錠剤からの物質の放出を意味することが意図されており、それにより、能動的使用が、放出される物質量を制御している。

本明細書及び特許請求の範囲で使用されるとおりの「含む」という動詞及びその語形変化は、その非限定的な意味で使用され、その言葉の後につづく項目を含むが、具体的に挙げられていない項目を排除しないことを意味する。加えて、不定冠詞「a」又は「an」によるエレメントの指示は、その文脈が、1つ及び唯一のエレメントが存在することを明らかに要求しない限り、2つ以上のエレメントが存在する可能性を排除しない。したがって、不定冠詞「a」又は「an」は、通常「少なくとも1つ」を意味する。加えて、「a」及び「an」という言葉は、含むこと又は含有することという用語と関連して本明細書で使用される場合、「1つ又は複数」を示す。「1つ又は複数」という表現は、1つ、2つ、3つ又はそれ以上を意味することが意図されている。

本明細書で使用する場合、別段に述べられていない限り、又は文脈から別段に明らかでない限り(そのような数が可能な値の0%未満又は100%超であろう場合を除いて)、数に関する「およそ」又は「約」という用語は一般に、その数のいずれかの(それより多い、又はそれより少ない)方向において5%、10%、15%、又は20%の範囲内に該当する数を含むこととする。

本文脈では、「粒子集団」という語句は、統計的な粒子集団を指す。粒子集団は、いくつかの異なるパラメーター、例えば粒子の分布、平均粒径、粒径分布幅等の統計学的パラメーターにより特徴づけられ得る。粒子集団は、DC糖アルコール粒子、非DC糖アルコール粒子、又は一部の実施形態では、ガム基剤を含む粒子等の分集団を有してもよい。「粒子集団」という語句は、本発明の一実施形態では、複数の錠剤化粒子として提示されることもあり、この場合、粒子集団は、1つのモジュールに錠剤化されるか、又はこれは、粒子の一部が1つのモジュールに錠剤化され、他の粒子が別のモジュールに錠剤化される。

本文脈では、「非DC領域」という用語は、非DC糖アルコールの非DC粒子から錠剤化中に形成される小さい体積又はスペースを指す。更に、非DC領域はそれぞれ、単一の非DC糖アルコール粒子から構成されてもよいし、又は複数の非DC糖アルコール粒子を含んでもよい。非DC領域が別個である、すなわち、散在していない場合、非DC領域は、錠剤又は錠剤が2つ以上のモジュールを含む場合にはその少なくとも1つのモジュール中に均等に分布し得る。このような実施形態では、非DC領域が錠剤、又はその少なくとも1つのモジュール中に均等に分布している場合、したがって非DC領域は、咀嚼の際に口腔中で均一な唾液生成を促進し得る。

「非DC糖アルコール粒子」という用語は、非直接圧縮性(非DC)糖アルコールの粒子を指す。「非DC糖アルコール粒子」及び「非DC粒子」という用語は互換的に使用されることが特記される。本文脈では、非DC糖アルコール粒子は、いわゆる直接圧縮性粒子(DC)を得る目的で例えば他の糖アルコール又は結合剤と共に顆粒化により前処理されていない粒子を指す。本文脈では、非DC糖アルコール粒子には、他の糖アルコール又は結合剤を含まない結晶化、続く摩砕により得られる粒子が含まれる。したがって、非DC糖アルコール粒子は、非DC糖アルコールからなる粒子と考えられる。

「DC糖アルコール粒子」という用語は、直接圧縮性(DC)糖アルコールの粒子を指す。「DC糖アルコール粒子」及び「DC粒子」という用語は互換的に使用されることが特記される。DC糖アルコール粒子は、例えばもともとDCグレードを有する糖アルコール、例えばソルビトールの粒子として、又はいわゆる直接圧縮性粒子(DC)を得る目的で例えば他の糖アルコール又は結合剤と共に非DC糖アルコールを顆粒化することにより得ることができる。また、結合剤として水を用いる非DC糖アルコールの顆粒化は、本文脈では「DC糖アルコール粒子」をもたらすと考えられる。

本文脈では、非DC領域が「離散した」と称される場合、これは、その非DC糖アルコールが連続して分布しているのではなく、非DC糖アルコール粒子の離散的性質に対応する離散した領域で存在することを意味する。

本文脈では、「医薬品活性成分に適した」という用語は、医薬品活性成分を例えば包含及び送達するために適した媒体としての錠剤を指す。しかしながら、錠剤が医薬品活性成分又は活性成分を含んでも、又は含まなくてもよいことが特記される。

誘導唾液生成に関する場合、この誘導唾液生成は、本発明の錠剤を使用しない場合のいずれの唾液生成も上回ることが特記される。特に、一実施形態では、誘導唾液生成は、非DC領域を含まない従来の錠剤を使用した場合の唾液生成を上回る。次いで、例えば、非DC糖アルコール粒子を含まない錠剤と、又は離散した領域がDC糖アルコール粒子をベースとする錠剤と比較すると、誘導唾液生成は、従来の製品と関連するいずれの唾液生成を上回って増加する。

誘導唾液生成に関する場合、唾液生成を、別段に述べない限り、次の方法を使用して試験する。

試験対象は、すべての試験開始の少なくとも30分前は、飲食を控える。口腔に錠剤を導入する直前に、試験対象は嚥下する。試験対象は、試験中は嚥下を控える。口腔に錠剤を導入した直後に、試験対象は、1秒当たり1咬みの頻度で20秒間にわたる錠剤の咀嚼を開始する。次いで、唾液及び錠剤のすべての残留物を、咀嚼の間、10秒間にわたって口中に保持する。試験開始から30秒後に、試験対象は、すべての錠剤断片を含めて唾液をプラスチック製カップに吐きだし、それを秤量する。咀嚼の開始後90秒目、咀嚼の開始後180秒目、咀嚼の開始後300秒目、咀嚼の開始後420秒目、及び咀嚼の開始後600秒目にも、唾液を吐きだす。試験対象は常に、可能な限り動作を最小にし、嚥下を控える。

本明細書で使用する場合、「経口崩壊錠剤」又は「ODT」という用語は、ODT錠剤の当業者が理解するとおりの錠剤、すなわち、舌の上に置かれると水なしで急速に(数秒以内に)崩壊する固体剤形を意味することが意図されている。

本明細書で使用する場合、別段に特に述べない限り、「粒径」という用語は、欧州薬局方9.1に従って、ふるい分け分析による試験方法2.9.38粒径分布評価を使用した場合に決定されるとおりの平均粒径を指す。

「粒子」という用語又は同様の表現は、かなり逸脱してもよいが一定のサイズを有する顆粒又は粉末中の個々のエレメント等、固体物質の単一で離散した組成物を示すことが意図されている。

本明細書で使用する場合、「活性成分」という用語は、生物学的に活性であり、ヒト身体又はその一部の利益のためにヒト身体に対して生理学的作用を有する物質を指す。活性成分には、医薬品活性成分だけでなく、栄養補助薬等の他の活性物質も含まれる。

「自己乳化剤」は、代替相と共に提供された場合に最小のエネルギー要求でエマルジョンを形成する作用物質である。対照的に、自己乳化剤に対して、乳化剤は、エマルジョンを形成するために追加のエネルギーを必要とするものである。

本文脈では、「放出」という用語は、放出される物質が水溶性マトリックスから遊離することを指す。一部の実施形態では、物質を放出するプロセスは、唾液中に溶解される物質に対応する。「放出」という用語は本文脈では、別段に述べない限り、「インビボ」条件下で試験されることを意味することが意図されている。本文脈では、錠剤が咀嚼される場合、「インビボ」条件は、別段に述べない限り、サンプルが、1分間に60回咬む咀嚼頻度で、一定期間にわたって、8人の試験者からなる試験パネルにおいて咀嚼されることを意味することが意図されている。これらの試験者は、いずれの試験開始前も少なくとも30分は、飲食を控える。試験者は、規定の要件に従って目的に基づいて指名された健康な人である。

本文脈では、「液体になる」という用語は、誘導唾液生成の試験手順に従って、錠剤が崩壊し、錠剤の断片又は粒子が唾液中に懸濁又は溶解し、試験者により液体として知覚されることを意味することが意図されている。

本文脈では、「噛み砕き」、「噛み砕く」、「噛み砕くこと」又は同様の言い回しは、錠剤の最大耐性の試験に関連して使用する場合、同じ意味を有することが意図されている。

「水不溶性ガム基剤」又は「ガム基剤」又は「ガム基剤マトリックス」という用語又は同様の表現は、主に水不溶性の成分及び疎水性ガム基剤成分を意味する。「ガム基剤」は、ガム基剤ポリマー及び可塑剤、ワックス、乳化剤、脂肪及び/又は充填剤を含有してよい。

以下では、別段に述べられていない限り、原料は、本発明の実施形態による錠剤に圧縮される混合粒子を指す。

以下の記載で、本発明の錠剤を生産することができる方法の説明、及び本発明の組成物に添加してもよいものの更なる詳細を概説する。

典型的には、本発明の錠剤を製造するプロセスは、回転式打錠機等の単一の打錠機で行うことができる。しかし、一部の状況では、別々の打錠機を適用することが有利であり得る。

好ましくは、上パンチが、圧縮錠剤の上面に凹形を与える凸面である。

もちろん、所望の錠剤形状に応じて、パンチの形状を変えることができることは特記されるべきである。

本発明の一部の実施形態では、錠剤のプレスを、20～50kNの力で行う。

本発明の錠剤の重要な原料は、DC糖アルコール粒子と組み合わせた非DC糖アルコール粒子である。

DC糖アルコール粒子は、直接圧縮性(DC)として当技術分野で知られている糖アルコールを指す。

非DC糖アルコール粒子は、非直接圧縮性(DC)として当技術分野で知られている糖アルコールを指す。

本発明の更なる一実施形態では、施与される非DC糖アルコール粒子は、非直接圧縮性(非DC)であることで最もよく特徴づけられる。非DC糖アルコールの使用は、従来施与されている直接圧縮性糖アルコール(DC)と比較すると、咀嚼した場合にユーザーによる送達媒体の知覚に顕著な作用を示す。これは一部では、非DC糖アルコールが、DC糖アルコールと比較すると多少大きいサイズであるためであり得るが、圧縮に適用される個々の粒子中での糖アルコールの高い含有率の結果でもあり得る。明白な理由から圧縮目的のために販売及び施与されているDC糖アルコールは、そのような改善された唾液分泌作用及び食感をもたらさない。

専門用語である非DCは、本技術分野では容易に理解されることは特記されるべきである。糖アルコールの供給者は、錠剤の圧縮に関連して使用するための能力に関して、明白な指針をユーザーに提供している。これに関連して非DC粒子は、供給者により圧縮のためには特に推奨されない粒子と言及されている。エリトリトールの非DCグレードの例には、Cargill社により供給されるZerose(商標)エリトリトール16952Fが含まれる。非DC糖アルコール粒子の更なる例には、Dupont社製のXivia Cとしての非DCキシリトール、Beneo Paltinit社製のIsomalt GSとしての非DCイソマルト、Roquette社製のPearlitolとしての非DCマンニトール、Roquette社製のMaltisorb.P200としての非DCマルチトールが含まれる。エリトリトールの直接圧縮性(DC)グレードの例には、Cargill社により供給されるZerose(商標)DC16966も含まれる。DC糖アルコールの更なる例には、Roquette社から例えばNeosorb(登録商標)P 300 DCとして供給されるソルビトール粒子、Roquette社製から例えばPearlitol(登録商標)300DC又はPearlitol 200 SDとして供給されるマンニトール粒子、例えばSweetPearl(登録商標)P 300 DCとして供給されるマルチトール、Dupont社から例えばXylisorb(登録商標)200 DC又はXylitabとして供給されるキシリトールが含まれる。

非直接圧縮性(非DC)糖アルコールには、キシリトールの非DCグレード、エリトリトールの非DCグレード、マンニトールの非DCグレード、マルチトールの非DCグレード、ラクチトールの非DCグレード、イソマルトの非DCグレード、又は他の適切な糖アルコールの非DCグレードが含まれ得る。

直接圧縮性(DC)糖アルコールには、もともとDCであるソルビトール、キシリトールのDCグレード、エリトリトールのDCグレード、マンニトールのDCグレード、マルチトールのDCグレード、ラクチトールのDCグレード、イソマルト又は他の適切な糖アルコールのDCグレードが含まれ得る。

本発明は、非DC糖アルコール粒子とDC糖アルコール粒子との間の相乗作用から利益を受ける。DC糖アルコールは、例えばもともと直接圧縮性であるソルビトールであってもよいし、例えば、圧縮されると非DC糖アルコール粒子を封入して機械的に安定な錠剤にし得る粒子を得るために、適切な結合剤と共に顆粒化することにより前処理されている他の糖アルコールであってもよい。同時に、非DC糖アルコール粒子は、ユーザーに魅力的である唾液分泌のための手段として役立つと共に、錠剤が咀嚼されたら可能な限り早くDC糖アルコール粒子を溶解させる目的のためにも役立つ。

本発明の実施形態によれば、圧縮前に、封入された香料又は活性成分を原料の最終ブレンドに添加してもよい。

経口錠剤に圧縮される原料に混合される香料又は活性成分の両方を指し得る香料又は活性成分を封入する様々な方法には例えば、噴霧乾燥、噴霧冷却、フィルムコーティング、コアセルベーション、二重エマルジョン法(押出技術)又は噴射顆粒化が含まれる。

上述の封入方法で使用される材料には例えば、ゼラチン、コムギタンパク質、ダイズタンパク質、カゼイン酸ナトリウム、カゼイン、アラビアゴム、加工デンプン、加水分解デンプン(マルトデキストリン)、アルギン酸塩、ペクチン、カラギーナン、ザンサンガム、ローカストビーンガム、キトサン、蜜ろう、カンデリラろう、カルナウバろう、水素化植物油、ゼイン及び/又はスクロースが含まれ得る。

好ましくは、これらの成分は、任意の有意な加熱又は混合の後に添加すべきである。言い換えると、活性成分は好ましくは、最終錠剤を圧縮する直前に添加すべきである。

チューインガムに関して本発明を適用するならば、活性成分の添加は、錠剤の最終圧縮の直前に、事前混合されたガム基剤の顆粒及び特許請求の範囲により規定される成分等の更なる成分と慎重にブレンドされ得る。

一実施形態では、本発明による錠剤は、薬学的、審美的又は生物学的活性物質を含む。例えば参照により本明細書に組み込まれるWO 00/25598においてその包括的なリストが見出される、そのような活性物質の例には、薬物、栄養補助食品、防腐剤、pH調整剤、抗喫煙剤並びに過酸化水素及び咀嚼中に尿素を放出することができる化合物等の口腔及び歯をケア又は処置するための物質が含まれる。防腐剤の形態の有用な活性物質の例には、グアニジン及びビグアニジンの塩及び誘導体(例えば二酢酸クロルヘキシジン)並びに限定された水溶性を有する次の種類の物質:第四級アンモニウム化合物(例えば、セラミン、クロロキシレノール、クリスタルバイオレット、クロラミン)、アルデヒド(例えば、パラホルムアルデヒド)、デクアリンの誘導体、ポリノキシリン、フェノール(例えば、チモール、p-クロロフェノール、クレゾール)、ヘキサクロロフェン、サリチル酸アニリド化合物、トリクロサン、ハロゲン(ヨウ素、ヨードフォア、クロロアミン、ジクロロシアヌル酸塩)、アルコール(3,4-ジクロロベンジルアルコール、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェニルエタノール)(Martindale, The Extra Pharmacopoeia、第28版、547～578頁も参照されたい)が含まれ;限定された水溶性を有する金属塩、錯体及び化合物、例えばアルミニウム塩(例えば、硫酸アルミニウムカリウムAlK(SO₄)₂、12H₂O)、並びにホウ素、バリウム、ストロンチウム、鉄、カルシウム、亜鉛(酢酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛)、銅(塩化銅、硫酸銅)、鉛、銀、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、モリブデン、バナジウムの塩、錯体及び化合物等も含まれるはずであり;口腔及び歯のケアのための他の組成物:例えば、フッ素を含有する塩、錯体又は化合物(フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化アミノ、フッ化スズ等)、リン酸塩、炭酸塩及びセレンも含まれる。更なる活性物質は、J. Dent. Res. Vol. 28 No. 2、160～171頁、1949年において見出すことができる。

口腔内のpHを調整する作用物質の形態の活性物質の例には、アジピン酸、コハク酸、フマル酸等の酸若しくはその塩、又はクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、酢酸、乳酸、リン酸及びグルタル酸と許容し得る塩基との塩、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、マグネシウム又はカルシウム、特にマグネシウム及びカルシウムの炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、硫酸塩又は酸化物が含まれる。

活性成分は、下記の化合物又はその誘導体を含み得るが、これらに限定されない:アセトアミノフェン、アセチルサリチルシレ、ブプレノルフィン、ブロムヘキシン、セルコキシブ、コデイン、ジフェンヒドラミン、ジクロフェナク、エトリコキシブ、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ルミラコキシブ、モルヒネ、ナプロキセン、オキシコドン、パレコキシブ、ピロキシカム、プソイドエフェドリン、ロフェコキシブ、テノキシカム、トラマドール、バルデコキシブ、炭酸カルシウム、マガルドレート、ジスルフィラム、ブプロピオン、ニコチン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、クロトリマゾール、エリスロマイシン、テトラサイクリン、グラニセトロン、オンダンセトロン、プロメタジン、トロピセトロン、ブロムフェニラミン、セテリジン、レコ-セテリジン、クロルシクリジン、クロルフェニラミン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェノフェナジン、グアイフェネシン、ロラチジン、デス-ロラチジン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリダミン、テルフェナジン、トロキセルチン、メチルドパ、メチルフェニデート、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、エカベト-ナトリウム、ハロペリドール、アロプリノール、コルヒチン、テオフィリン、プロパノロール、プレドニソロン、プレドニソン、フッ化物、尿素、アクトット、グリベンクラミド、グリピジド、メトフォルミン、ミグリトール、レパグリニド、ロシグリタゾン、アポモルフィン、シアリス、シルデナフィル、バルデナフィル、ジフェノキシレート、シメチコン、シメチジン、ファモチジン、ラニチジン、ラチニジン、セトリジン、ロラタジン、アスピリン、ベンゾカイン、デクストロメトルファン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、シサプリド、ドンペリドン、メトクロプラミド、アシクロビル、ジオクチルスルホコハク酸塩、フェノールフタレイン、アルモトリプタン、エレトリプタン、エルゴタミン、ミゲア(Migea)、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、アルミニウム塩、カルシウム塩、第一鉄塩、銀塩、亜鉛塩、アムホテリシンB、クロルヘキシジン、ミコナゾール、トリアムシノロンアセトニド、メラトニン、フェノバルビトール、カフェイン、ベンゾジアゼピン、ヒドロキシジン、メプロバメート、フェノチアジン、ブクリジン、ブロメタジン、シンナリジン、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、ブフロメジル、アンフェタミン、カフェイン、エフェドリン、オルリスタット、フェニルエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、シブトラミン、ケトコナゾール、ニトログリセリン、ニスタチン、プロゲステロン、テストステロン、ビタミンB12、ビタミンC、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ピロカルピン、アルミニウムアミノアセテート、シメチジン、エソメプラゾール、ファモチジン、ランソプラゾール、酸化マグネシウム、ニザチド及び/又はラチニジン。

本発明は、栄養補助食品、口腔及び歯科組成物、防腐剤、pH調整剤、抗喫煙剤、甘味料、香料、芳香剤又は薬物の群より選択される活性薬剤の放出の増大又は促進に適している。それらのうちの一部を以下に記載する。

本発明に関連して用いられる活性薬剤は、錠剤から放出されることが所望される任意の物質であり得る。放出速度の制御及び/又は加速が望ましい活性薬剤は主に、例えば全体的に水不溶性である物質を含めて、限定された、典型的には10g/100mL未満の水溶性を有する物質である。例は、医薬品、栄養補助食品、口腔組成物、抗喫煙剤、強力甘味料、pH調整剤、香料等である。

他の活性成分は、例えばパラセタモール、ベンゾカイン、シンナリジン、メントール、カルボン、カフェイン、二酢酸クロルヘキシジン、塩酸シクリジン、1,8-シネオール、ナンドロロン、ミコナゾール、マイスタチン、フッ化ナトリウム、ニコチン、塩化セチルピリジニウム、その他の第四級アンモニウム化合物、ビタミンE、ビタミンA、ビタミンD、グリベンクラミド又はその誘導体、プロゲステロン、アセチルサリチル酸、ジメンヒドリネート、シクリジン、メトロニダゾール、炭酸水素ナトリウム、イチョウからの活性成分、プロポリスからの活性成分、チョウセンニンジンからの活性成分、メタドン、ペパーミントの油、サリチルアミド、ヒドロコルチゾン又はアステミゾールである。

栄養補助食品の形態での活性薬剤の例は、例えばビタミンB2(リボフラビン)、B12、フォリン酸、葉酸、ナイアシン、ビオチン、低可溶性グリセロホスフェート、アミノ酸、ビタミンA、D、E及びKの栄養作用を有する塩及び化合物、カルシウム、リン、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、ヨウ素、マンガン、クロム、セレン、モリブデン、カリウム、ナトリウム又はコバルトを含有する塩、錯体及び化合物の形態の無機物である。

更に、様々な国々の当局により許諾された栄養分の一覧、例えばUS code of Federal Regulations, Title 21, Section 182.5013.182 5997及び182.8013-182.8997等も参照される。

防腐剤の形態の活性薬剤の例は、例えばグアニジン及びビグアニジンの塩及び化合物(例えば二酢酸クロルヘキシジン)並びに限定された水溶性を有する次の種類の物質:第四級アンモニウム化合物(例えばセラミン、クロロキシレノール、クリスタルバイオレット、クロラミン)、アルデヒド(例えばパラホルムアルデヒド)、デクアリンの化合物、ポリノキシリン、フェノール(例えばチモール、p-クロロフェノール、クレゾール)、ヘキサクロロフェン、サリチル酸アニリド化合物、トリクロサン、ハロゲン(ヨウ素、ヨードフォア、クロロアミン、ジクロロシアヌル酸塩)、アルコール(3,4-ジクロロベンジルアルコール、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェニルエタノール)であり(Martindale, The Extra Pharmacopoeia、第28版、547～578頁を参照されたい);限定された水溶性を有する金属塩、錯体及び化合物、例えばアルミニウム塩(例えば硫酸アルミニウムカリウムAlK(SO₄)₂・12H₂O)、並びに更にホウ素、バリウム、ストロンチウム、鉄、カルシウム、亜鉛(酢酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛)、銅(塩化銅、硫酸銅)、鉛、銀、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、モリブデン、バナジウムの塩、錯体及び化合物が含まれるべきであり、口腔及び歯のケアのための他の組成物:例えばフッ素を含有する塩、錯体及び化合物(例えばフッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化アミノ、フッ化スズ)、リン酸塩、炭酸塩及びセレンも含まれる。

更に、広範な試験化合物が記述されているJ. Dent. Res. Vol. 28 No. 2、160～171頁、1949年を参照されたい。

口腔におけるpHを調整する作用物質の形態の活性薬剤の例には、例えば:許容し得る酸、例えばアジピン酸、コハク酸、フマル酸若しくはそれらの塩、又はクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、酢酸、乳酸、リン酸及びグルタル酸と許容し得る塩基との塩、並びに、例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、マグネシウム又はカルシウム、特にマグネシウム及びカルシウムの炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、硫酸塩又は酸化物が含まれる。

抗喫煙剤の形態の活性薬剤の例には、例えば:ニコチン、タバコ粉末又は銀塩、例えば酢酸銀、炭酸銀及び硝酸銀が含まれる。

活性薬剤の更なる例は、任意の種類の医薬品である。

医薬の形態の活性薬剤の例には、カフェイン、サリチル酸、サリチルアミド及び関連物質(アセチルサリチル酸、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム)、パラセタモール、ペンタゾシンの塩(塩酸ペンタゾシン及び乳酸ペンタゾシン)、塩酸ブプレノルフィン、塩酸コデイン及びリン酸コデイン、モルヒネ及びモルヒネ塩(塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩)、塩酸メタドン、ケトベミドン及びケトベミドンの塩(塩酸塩)、ベータ遮断薬(プロプラノロール)、カルシウムアンタゴニスト、塩酸ベラパミル、ニフェジンピン、更にはPharm. Int., Nov. 85、267～271頁、Barney H. Hunter and Robert L. Talbertに記述された適切な物質及びそれらの塩、ニトログリセリン、四硝酸エリスリチル、ストリキニン及びその塩、リドカイン、塩酸テトラカイン、塩酸エトルフィン、アトロピン、インスリン、酵素(例えばパパイン、トリプシン、アミログルコシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、ストレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼ、デキストラナーゼ、アルファアミラーゼ)、ポリペプチド(オキシトシン、ゴナドレリン)(LH.RH)、酢酸デスモプレシン(DDAVP)、塩酸イソクスプリン、エルゴタミン化合物、クロロキン(リン酸塩、硫酸塩)、イソソルバイド、デモキシトシン、ヘパリンが含まれる。

その他の活性成分には、ベータ-ルペオール、Letigen(登録商標)、クエン酸シルデナフィル及びそれらの誘導体が含まれる。

活性成分の更なる例には、カルバミド、CPPカゼインホスホペプチド;クロルヘキシジン、二酢酸クロルヘキシジン、塩化クロルヘキシジン、二グルコン酸クロルヘキシジン、ヘキセテジン、塩化ストロンチウム、塩化カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、フッ素含有成分、フッ化物、フッ化ナトリウム、フッ化アルミニウムを含む歯科用製品が含まれる。

活性成分の更なる例には、フッ化アンモニウム、フッ化カルシウム、フッ化スズ、その他のフッ素含有成分、フルオロケイ酸アンモニウム、フルオロケイ酸カリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、モノフルオルリン酸アンモニウム、モノフルオルリン酸カルシウム、モノフルオルリン酸カリウム、モノフルオルリン酸ナトリウム、フッ化アンモニウムオクタデセンチル、ジヒドロフッ化プロピレンジアミントリヒドロキシエチルステアリルが含まれる。

活性成分の更なる例には、ビタミンが含まれる。ビタミンには、A、B1、B2、B6、B12、フォリン酸、葉酸、ナイアシン、パントテン酸、ビオチン、C、D、E、Kが含まれる。無機物には、カルシウム、リン、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、ヨウ素、マンガン、クロム、セレン、モリブデンが含まれる。他の活性成分には、Q10(登録商標)、酵素が含まれる。天然薬物には、イチョウ(Ginkgo Biloba)、ショウガ及び魚油が含まれる。

活性成分の更なる例には、片頭痛薬、例えばセロトニンアンタゴニスト:スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン;催吐薬、例えばシクリジン、シンナリジン、ジメンヒドラミン、ジフェンヒドリナト;花粉症薬、例えばセトリジン、ロラチジン、疼痛軽減薬、例えばブプレノルフィン、トラマドール、口腔疾患薬、例えばミコナゾール、アムホテリシンB、トリアムシノロナセトン;並びに薬剤シサプリド、ドンペリドン、メトクロプラミドが含まれる。好ましい一実施形態では、本発明はニコチン酸及びその塩の放出に関する。

本発明の有利な一実施形態では、活性成分は、アセチルシステイン、アンブロキソール、アミルメタクレゾール、ベンゾカイン、ビサコジル、次サリチル酸ビスマス、ブロムヘキシン、セチリジン、セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、臭化水素酸デキストロメトルファン、2,4-ジクロロベンジルアルコール、コハク酸ドキシルアミン、ユーカリ油、フルルビプロフェン、グリセリン、ヘキシルレソルシノール、リドカイン、メントール、ミルラ、パラセタモール、ペクチン、ペパーミント油、フェノール、フェニレフリン、ポビドンヨード、プソイドエフェドリン、ラニチジン、シメチコーン、ドキュセートナトリウム、スペアミント、亜鉛、又はその任意の組合せから選択される咽頭用の活性成分;アルギン酸塩、アテノロール、アスピリン(アセチルサリチル酸)、アンピシリン、アミノサリチル酸塩、無水クエン酸、アスピリン、ビサコジル、次サリチル酸ビスマス、ブプロピオン、カフェイン、カルシウム、炭酸カルシウム、セチリジン、シメチジン、シサプリド、クラリスロマイシン、デスロラタジン、デキスランソプラゾール、ジフェンヒドラミンHCl、クエン酸ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ドクサートエリスロマイシン、ドーパミン、エソメプラゾール、ファモチジン、フェキソフェナジンHCl、グアイフェネシン、ヒドロタルサイト、イブプロフェン、ケトプロフェン、ラクターゼ酵素、ランソプラゾール、ロラタジン、ロルカセリン、ロペラミド、ロペラミドHCl、マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、メラトニン、メタアンフェタミンHCl、メトクロプラミド、メトロニダゾール、モンテルカスト、マイコスタチン、ナルトレキソン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ニザチジン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オルリスタット、パントプラゾール、パラセタモール(アセトアミノフェン)、ペクチン、フェンテルミンHCl、ポリポジウムレウコトモス、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロゲステロン、プロプラノロール、臭化物プロパンテリン、プソイドエフェドリンHCl、フェンテルミン、ラベプラゾール、ラニチジン、ロフルミラスト、スコポロアミンブチルヒドロキシド、シメチコーン、ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムドクサート、スマトリプタン、テストステロン、テトラサイクリン、トピラマート、ビタミンA、ビタミンB、ビタミンB12、ビタミンC(アスコルビン酸)、ビタミンD、及びビタミンE、ビタミンK、又はその任意の組合せから選択される消化管用の活性成分、並びにアテノロール、バクロフェン、カフェイン、カルベジロール、クロルフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、プロピオン酸フルチカゾン、マレイン酸塩、デスモプレシン、塩酸ジルチアゼム、コハク酸ドキシラミン、マイコスタチン、ニコチン、ニフェジピン、ニトログリセリン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オキシメタゾリンHCl、オキシトシン、フェニレフリン、ピロキシカム、プレドニゾン、プロプラノロール、硫酸サルブタモール、スコポロアミンブチルヒドロキシド、スマトリプタン、トリアムシノロンアセトニド、及びその任意の組合せから選択される頬側吸収のための活性成分から選択される。

更なる一実施形態では、スクロース脂肪酸エステルも甘味料、例えばいわゆる高度甘味料、例えばサッカリン、シクラメート、アスパルテーム、タウマチン、ジヒドロカルコン、ステビオサイド、グリシリジン又はそれらの塩若しくは化合物の放出を増大させるために利用され得る。甘味料の放出を増大させるためには、スクロース脂肪酸は、好ましくは少なくとも40%、例えば少なくとも50%のパルミタートの含有率を有する。

配合物中にガム基剤を含む場合、糖アルコールは、典型的には、錠剤の約5～約95質量%、より典型的には錠剤の約20～約80質量%、例えば30～70%又は30～60質量%を構成する。

本発明のそのような実施形態では、錠剤は更に、既に記載した糖アルコールの他に、バルク甘味料、香料、ドライバインダー、錠剤化補助剤、固化防止剤、乳化剤、抗酸化剤、促進剤、吸収促進剤、緩衝剤、高強度甘味料、柔軟剤、着色剤、又はその任意の組合せからなる群から選択される物質を含む。

適切な糖アルコールは、典型的には、錠剤の約40～約99.9質量%、例えば錠剤の約80～約99質量%を構成する。

高強度人工甘味剤を単独で、又は甘味料と組み合わせて使用することもできる。好ましい高強度甘味料には、これに限定されないが、単独又は組合せでのスクラロース、アスパルテーム、アセスルファム塩、アリテーム、サッカリン及びその塩、シクラミン酸及びその塩、グリチルリチン、ジヒドロカルコン類、タウマチン、モネリン、ステビオシド(天然強度甘味料)等が含まれる。甘さと香味の認知がより長く持続するように、人工甘味料の少なくとも一部を封入するか、又は別段に放出を制御することが望ましいことがある。湿式顆粒化、ワックス顆粒化、噴霧乾燥、噴霧冷却、流動床コーティング、保護、酵母細胞内封入及び繊維状押出等の技術を使用して、所望の放出特徴を達成してもよい。甘味剤の封入は、樹脂化合物等の別の錠剤構成成分を使用して行うことができる。

人工甘味料の使用濃度は、例えば、甘味料の性能、放出速度、所望の製品甘味度、使用する香料の濃度及び種類、並びにコスト的な配慮等の因子に応じて著しく相違する。したがって、人工甘味料の活性レベルは、約0.001～約8質量%(好ましくは約0.02～約8質量%)で変動し得る。封入のために用いた担体も含めると、封入される甘味料の使用濃度はそれに比例してより高くなる。錠剤配合物では、糖質及び/又は非糖質甘味料の組合せを使用してもよい。

本発明による錠剤は、所望の場合には、1種又は複数の充填剤/テクスチャー剤を含んでよく、例としては、炭酸マグネシウム及びカルシウム、硫酸ナトリウム、粉砕石灰石、ケイ酸塩化合物、例えばケイ酸マグネシウム及びアルミニウム、カオリン及び粘土、酸化アルミニウム、酸化ケイ素、タルク、酸化チタン、第一、第二及び第三リン酸カルシウム、セルロースポリマー、並びにそれらの組合せが含まれる。

図1a及び図1bは、本発明の一実施形態による経口錠剤10の一実施形態を例示する。図1aは、経口錠剤を側面から示しており、図1bは、錠剤を上側から示す。

錠剤を作製する、又は作製することができる組成物及び方法は、本明細書の他の箇所で記載されており、この錠剤10の構造及び機能に関する詳細も示し、図4及び図5を更に参照して説明する。

図2a及び図2bは、本発明の一実施形態による経口錠剤の2モジュールバージョンを図示する。図2aは、経口錠剤を側面から示しており、図2bは、錠剤を上側から示す。

錠剤を作製する組成物及び方法は、本出願の他の箇所に記載されている。

この錠剤10の構造及び機能に関する詳細も示し、図4、図5、及び図6を更に参照して説明する。

この図示の意図は、本発明の範囲内で適用することができる物理的形態の例を示すことである。この意図はまた、「モジュール」という用語がどのように理解され、本明細書を通じて適用されているか、すなわち、モジュールが、複数粒子の集団を指しており、その粒子が一緒に錠剤化されてモジュールを形成していることを図示することである。モジュールという用語は、1つのモジュールが錠剤化粒子の1つの集団を含み、別のモジュールが錠剤化粒子の別の集団を含むことを示すために適用される。したがって、本文脈での粒子集団は、複数の粒子を指すと理解される。したがって、単一粒子はもちろん、モジュールとは理解されない。

特に、異なるモジュールで施与される化合物が別の色で着色された粒子集団又は粒子の混合物により形成されるならば、モジュールは、典型的には、必ずしもではないが、ヒトの眼で識別可能である。

経口錠剤20は、上部モジュール21及び下部モジュール22を含む。したがって、この場合は層の形状のモジュールは物理的に別個であり、それぞれ、錠剤化されている粒子集団を含む。異なるモジュール21及び22の集団は、典型的には、多くの目的で異なってよい。例には、視覚上の構想、例えば強度を与える機械的目的、医学的目的、及びもちろん、錠剤に含まれる非DC糖アルコールの所望の作用を最大化するための使用が含まれる。

好ましい一実施形態では、施与される非DC糖アルコールの大部分は、上部モジュール21に含まれ、下部モジュール22は大部分、DC構成成分、すなわち、直接圧縮のために従来使用されている糖アルコール、充填剤、香料、着色剤等の構成成分から構成される。本発明の実施形態では、第1のモジュール、この場合は下部モジュール22は、別のモジュール、この場合は上部モジュール21を支持する支持モジュールとみなされ、施与されてもよい。特性の設計におけるこの分割の利点は、非DC糖アルコール粒子を含有するモジュールが、そのモジュール自体の機械的強度が実質的に弱くなるという事実にもかかわらずかなりの量の非DC糖アルコール粒子を含み得ることであり、それというのも、所望の脆砕性及び錠剤外観を得るために、支持モジュールの構造強度が、錠剤の全体構造強度が十分であることを保証するように設計され得るためである。このマルチモジュール設計のアプローチは、比較的弱いモジュールに施与される高含有率の非DC糖アルコール粒子から得られる唾液分泌作用の上昇から、錠剤の咀嚼中の錠剤マトリックスの崩壊及び溶解の点において、この基本的利点により設計された錠剤としては、なおさら興味深い。

図3a及び図3bは、本発明の一実施形態による経口錠剤30の3モジュールバージョンを図示する。図3aは、経口錠剤30を側面から示しており、図3bは、錠剤を上側から示す。

図示されている錠剤30は、上部モジュール31、及び中間モジュール33及び下部モジュール32を含む。

上部モジュール31は、図2a及び図2bの上部モジュールに関して説明したとおり、有効量の非DC糖アルコール粒子を含む粒子集団により形成されていてもよい。中間層は、更なる非DC糖アルコール粒子及び又は所望の活性成分を含んでもよい。

下部モジュール32は、かなりの量のDC粒子、例えば糖アルコール、充填剤、多少の結合剤及び下部モジュール32が少なくとも上部モジュール31のための構造支持を形成することを可能にする他の関連成分を含んでよい。

図4は、図1～図3の経口錠剤の1つの断面の部分40を図示する。したがって、図4に図示されている経口錠剤の部分は、上層21若しくは31の一部又は錠剤1の一部の図に対応し得る。

そのような錠剤の部分40は、本発明の範囲内では、少なくとも2つの異なる種類の粒子、すなわち、非DC糖アルコール粒子41及びDC粒子42を含んでよい。好ましいが、非限定的な非DC糖アルコールは、非DCエリトリトール及び非DCキシリトールであり、それというのも、これらの非DC糖アルコールは所望の作用を得るために有効であることが示されているためである。図示されている非DC粒子41は、同じ図形的表現で図に示されているが、もちろん、同じ種類の非DC糖アルコール粒子を含んでよいが、2種以上の非DC糖アルコール粒子の混合物を含んでもよい。

粒子は、規定のモジュール内で複数のDC粒子42の間に均等に分布している。DC粒子42は、図において同じ種類の粒子として示されているが、異なる種類のDC糖アルコール粒子、香料粒子、結合剤等を含んでもよい。図の意図は、非DC糖アルコール粒子41が実際問題として、最終経口錠剤40においてDC粒子42中に均質に分布している必要があることを図示することである。非DC粒子及びDC粒子を錠剤化プロセスの調製中のいくつかの段階で均質に混合しても、十分ではないことがある。所望の作用を促進し、機械的に安定な錠剤を得るために、均質な混合を好ましくは最終経口錠剤40において維持すべきである。均等に分布した非DC糖アルコール粒子の更なる有利な作用は、錠剤の咀嚼中の有利で、増加した唾液分泌により得られ得る。

関連錠剤モジュール中での非DC糖アルコール粒子の均等な分布の理解及び概念は、実際の用語では、定義が非常に困難であり得る。それというのも、そのような定義は、錠剤の加工中にモニター及び制御することが非常に困難であるためであるが、工業的規模のプロセスを確立することは可能であり、その場合、かなりの量の非DC糖アルコールを含有する混合物を、最終錠剤へのプロセスで終始確立することができる。そのようなプロセスを例えば、一連の錠剤の試験製造により検証することができ、その場合、製造される錠剤の非DC糖アルコール含有率の変化を決定する。

非DC粒子41は、最終経口錠剤又は最終錠剤の関連モジュール、例えば上部モジュール21及び31において小さいサブ領域又はサブスペースを形成することが特記される。これらのサブ領域は、本出願の他の箇所では、離散した非DC領域と称され、単一の非DC粒子又はこれらの非DC粒子の非常に小さい群により形成されてよい。したがって、これらの離散した非DC領域は、DC糖アルコール粒子又は他のDC粒子により形成されるマトリックス内に含まれることが意図されている。

したがって、本実施形態での非DC領域、非DC糖アルコール粒子41は、かなりの量で錠剤中に含まれ、機械的観点からは、DC粒子42により支持及び含有され、噛み砕かれると、非DC糖アルコール粒子42を口腔と接触させ、唾液分泌を促進し得るマトリックスを一緒に形成する。促進された唾液分泌は、非DC糖アルコール粒子を含むモジュール又は錠剤の比較的弱い機械的構造と共に、錠剤の急速な破壊を誘導し、それにより、顆粒化エリトリトール又はキシリトール等のDC糖アルコール粒子から製造された圧縮錠剤とは全く異なる方法で、非DC粒子を口腔と接触させる。

したがって、非DC領域は、錠剤の咀嚼の際に誘導唾液生成をもたらし、また、従来の圧縮錠剤と比較すると、錠剤マトリックスの非常に急速で心地よい溶解を誘導及び促進し得る。

活性成分がそのままで、他の化合物に有意に干渉しない限り、活性成分はDC及び非DC粒子の両方として存在してよい。活性成分が非DC粒子である場合、その量は、錠剤又はモジュールの機械的安定性を保証するように十分に低く維持されるべきであるか、又は別法では、関連DC粒子又は結合剤により補償される。この補償は咀嚼中の唾液分泌作用及びテクスチャー/食感を両方とも損ない得るので、そのような補償は慎重に考慮されるべきであることは特記されるべきである。

図5は、図1～図3の経口錠剤の1つの断面の部分を図示する。したがって、図5に図示されている経口錠剤の部分は、上部モジュール21若しくは31又は錠剤1の部分の図に対応し得る。

適用される構成成分の点において、図5に図示されている錠剤部分は、図4の実施形態に大部分対応し得るが、ここでは、錠剤部分は、圧縮された形態のDC粒子52の粒子の中に包含される、それより大きいサイズの非DC粒子51を含む。

この図5の意図は単に、特に非DC糖アルコール粒子がサイズにおいてDC粒子よりも大きくてもよいことを示すことであり、この文脈において、より大きいサイズの非DC糖アルコール粒子の使用が実際に、得られる唾液分泌又は所望の作用を増大させ得ることも特記される。

図6は、本発明の一実施形態による2つの隣接するモジュールを備えた錠剤60における特定の移行部を図示する。そのような錠剤のここに図示した部分は例えば、図2aに示されているとおりの錠剤20のモジュール21と22との間の移行部を指し得る。錠剤60は、1つのモジュール中の非DC糖アルコール粒子61及びDC粒子62と、DC粒子63を含む別のモジュールとを含む。モジュールの理解はここでは、非DC糖アルコール粒子61及びDC粒子62の集団が1つのモジュールを形成し、DC粒子63の集団が別のモジュールを形成していると容易に考えられる。多くの場合に、DC糖アルコール粒子62及びDC糖アルコール粒子63の組成は、具体的な状況に応じて異なってよい。

更に図5及び図6に関連して、活性成分がそのままで、他の化合物に有意に干渉しない限り、活性成分はDC及び非DC粒子の両方として存在してよい。活性成分が非DC粒子である場合、その量は、錠剤又はモジュールの機械的安定性を保証するように十分に低く維持されるべきであるか、又は別法では、関連DC粒子又は結合剤により補償される。この補償は咀嚼中の唾液分泌作用及びテクスチャー/食感を両方とも損ない得るので、そのような補償は慎重に考慮されるべきであることは特記されるべきである。

ガム基剤を含む粒子は、非DC及びDC粒子の両方として存在してよいが、ガム基剤含有DC粒子が、非DCガム基剤含有粒子よりもかなり好ましい。ガム基剤を含む粒子を施与する場合、これらの粒子は好ましくは、ただし必ずしもではないが、DC粒子63としての支持モジュール中に、例えば図6に図示されているとおり糖アルコール粒子63と混合されて含まれる。

上に例示したモジュールはすべて、層として設計されている。他の形状のモジュールが本発明の範囲内で適用可能であり得ることが強調される。非限定的例は、球形、ダイアモンド形、楕円形、円錐形等を有するモジュールである。もちろん、すべての関連形状を、当技術分野で既知の手段による錠剤化プロセスに合わせて適合させる必要がある。

(実施例1～38)
2層錠剤の調製

プロセスフロー
上のTable 1A(表1)及び1B(表2)並びに2(表3)に示されている組成物をそれぞれ、実施例1～12、13～24及び25～36に概説されているとおりの組成物を有する2層錠剤に加工する。言い換えると、実施例1～12は、Table 1A(表1)及び1B(表2)による第1の層を備え、第2層が主にDCマルチトールをベースとする2層錠剤である。実施例13～24では、第2の層は主にDCキシリトールをベースとする。実施例25～36では、第2の層は主に、Table 2(表3)に示されているとおりのDCイソマルトをベースとする。

Table 3(表4)の組成物を同様に、それぞれ実施例37及び38に記載のとおりの組成物の対応する2層錠剤に加工する。

各実施例1～38では、原料を1600ミクロン篩で篩い掛けし、次いで、Table 1A～3(表1～4)の例示の組成物に従って適正量に秤量する。

次いで、秤量した量をTurbulaミキサーのステンレス鋼製容器に添加し、50rpmで5分間ブレンドする。MgStをブレンドから4分後に添加した。

次いで、混合物を、Piccola RIVA DC-SC-041-2又はFette 3090iを用いて錠剤化する。

適用された金型は直径16mmを有する円形断面を有し、錠剤を生産するための凹面及び/又は湾曲したくぼみを有する。明らかに、他の金型サイズ及び形状を本発明の範囲内で適用することができる。

次いで、実施例1～38に従って得られる錠剤が、適切な圧力で錠剤化することにより得られる。

実施例1～38の各錠剤では、Table 2(表3)に概説され、Table 3(表4)で第2の層と称されている第2の層を初めに、第1の比較的低い圧力で圧縮する。次いで、いわゆる第1の層のブレンドされた組成物、すなわち、Table 1A(表1)及び1B(表2)の組成物並びにTable 3(表4)の第1の層を金型に供給し、次いで、最終の2層錠剤を第1の層に施与された圧力よりも高い圧力で圧縮し、それにより、実施例1～38による最終の2層錠剤を生じさせる。実施例1～38の最終の2層錠剤は1.8グラム錠剤であること、及び錠剤の第1の層の秤量は0.9グラムであり、錠剤の第2の層の秤量は0.9グラムであることが特記される。

上に説明した実施例で施与された関連化合物の仕様を下に列挙する。
HPC:ヒドロキシプロピルセルロース。Ashland社製のKlucel Nutra D
非DCキシリトール:Dupont社製のXivia C
非顆粒化ソルビトール:Cargill社製のPharmSorbidex
非DCイソマルト:Beneo Paltinit社製のIsomalt GS
非DCマンニトール:Roquette社製のPearlitol
非DCマルチトール:Roquette社製のMaltisorb. P200
非DCエリトリトール:Cargill社製のZerose 16952
DCエリトリトール - Cargill社製のZerose 16966
DCキシリトール - Dupont社製のXylitab 200
DCイソマルト - Beneo Paltinit社製のIsomalt DC 101
DCマンニトール - Roquette社製のPearlitol SD200
DCマルチトール - Roquette社製のSweetpearl 300 DC

(実施例39～41)

すべての成分を粉末形態で受け取った。
DCイソマルト - Beneo Paltinit社製のIsomalt DC 101
非DCエリトリトール:Cargill社製のZerose 16952
HPC:ヒドロキシプロピルセルロース。Ashland社製のKlucel Nutra D
DC CaCO3:Scora社製のScoralite 97 PVP

プロセスフロー
各実施例39～41では、原料を1600ミクロン篩で篩い掛けし、次いで、Table 3B(表5)の例示の組成物に従って適正量に秤量する。

次いで、各実施例で、秤量した量をTurbulaミキサーのステンレス鋼製容器に添加し、50rpmで4分間ブレンドし、次いで、ステアリン酸マグネシウムを添加し、もう1分間ブレンドする。

次いで、実施例39～41により得られる錠剤が、混合物をPiccola RIVA DC-SC-041-2を用いて錠剤化することにより得られる。Fette 3090iも適用することができる。

評価

上の2層実施例13～18は、試験パネルにより3つのパラメーターについて評価された。

パラメーターのうちの2つは、チュアブル錠としての適性であり、1つのパラメーターは、知覚されるウォータリング作用であった。2層錠剤のより複雑な性質により、もう2つのパラメーター、すなわち、噛み砕き耐性及び脆砕性を評価した。

まず第一に、ウォータリング作用が実施例13、15、16及び18、すなわち、非DCキシリトール、非DCイソマルト、非DCエリトリトール及び非DCマルチトールをベースとする実施例では比較的高いと判断されたことが特記された。ウォータリング作用は、他の箇所で記載される唾液分泌作用に典型的、又はそれに等しいと判断される。

試験パネルは、咀嚼プロセス全体及び食感が、非DCエリトリトールをベースとする実施例16に関連して同じく印象的であったことを明らかに示した。試験パネルが実施例13の非DCキシリトール及び実施例18の非DCマルチトールを、例えばソルビトールベースの実施例と比較すると、印象的なウォータリング作用を有すると同定したことも特記された。

感覚評価の補足として、実施例13～24において、すなわち、Table 1A(表1)及びTable 1B(表2)に示されているとおりの第1の層及びTable 2(表3)に示されているとおりの主にDCキシリトールをベースとする第2の層を備えた2層錠剤に関して噛み砕き耐性及び脆砕性を測定し、示した。

噛み砕き耐性は、欧州薬局方9.1、試験方法2.9.8.に従って、医薬品噛み砕き耐性テスターモデルPharma Test type PTB 311を使用することにより決定される。

脆砕性は、欧州薬局方9.1、試験方法2.9.7.に従って、Pharma Test社製の医薬品脆砕性テスターPTF 10Eを使用することにより測定される。

図7は、上述の実施例13～18に関連する唾液分泌(Salivation)作用の測定を示しており、この際、種々の非DC糖アルコールが適用されている。ソルビトールが、代表的なDC糖アルコールとして参照として適用される。

ISX1は、非DCキシリトール実施例13を指し、
ISX2は、ソルビトール実施例14を指し、
ISX3は、非DCイソマルト実施例15を指し、
ISX4は、非DCエリトリトール実施例16を指し、
ISX5は、非DCマンニトール実施例17を指し、
ISX6は、非DCマルチトール実施例18を指す。

図7及び関連実施例に関して測定された唾液生成は、測定方法に関する定義として、本明細書中に定義されている。

測定された唾液生成の結果が図7に示されており、その場合、唾液生成は時間(分)を関数としてグラムで測定されている。

すべての非DC糖アルコールからの唾液生成が最初から印象的であることが特記されるが、経時的な唾液生成がISX4、すなわち非DCエリトリトール実施例16に関してと同様に驚くほどであることも特記される。したがって、唾液分泌作用は非DCエリトリトールベースの錠剤の大部分が測定中に嚥下又は収集された後も非常に長期間増加することが特記される。実施例14、すなわちソルビトールをベースとする実施例の比較的低い最初に知覚される唾液分泌作用は、上述のとおりの感覚評価を確認するものであることも観察される。

(実施例42～43)
ODT錠剤を含む2層錠剤の調製

(実施例44～46)
種々の濃度の非DC糖アルコールを含む調製

(実施例47～50)
種々の濃度の非DC糖アルコールを含む調製

プロセスフロー
上のTable 4(表7)、4B(表8)、5(表9)及び6(表10)に示されている組成物をそれぞれ、実施例42～50及び43Bに概説されているとおりの組成物で2層錠剤に加工する。

各実施例42～50及び43Bでは、原料を1600ミクロン篩で篩い掛けし、次いで、例示の組成物に従って適正量に秤量する。

次いで、秤量した量をTurbulaミキサーのステンレス鋼製容器に添加し、50rpmで5分間ブレンドする。施与可能であれば、ステアリン酸マグネシウムをブレンドから4分後に添加した。

次いで、混合物を、Piccola RIVA DC-SC-041-2又はFette 3090iを用いて錠剤化する。

適用された金型は直径16mmを有する円形断面を有し、錠剤を生産するための凹面及び/又は湾曲したくぼみを有する。明らかに、他の金型サイズ及び形状を本発明の範囲内で適用することができる。

次いで、実施例42～50及び43Bに従って得られる錠剤が、適切な圧力で錠剤化することにより得られる。

実施例44～50の各錠剤では、第2の層を初めに、第1の比較的低い圧力で圧縮する。次いで、いわゆる第1の層のブレンドされた組成物を金型に供給し、次いで、最終の2層錠剤を第1の層に施与された圧力よりも高い圧力で圧縮し、それにより、実施例44～50による最終の2層錠剤を生じさせる。実施例42～43及び43Bでは、第1の層を初めに、第1の比較的低い圧力で圧縮する。次いで、いわゆる第2の層のブレンドされた組成物を金型に供給し、次いで、最終の2層錠剤を第1の層に施与された圧力よりも高い圧力で圧縮し、それにより、実施例42～43及び43Bによる最終の2層錠剤を生じさせる。

実施例42～43の最終2層錠剤は1.5グラム錠剤であり、層1の層2に対する比は55:45であることが特記される。錠剤質量は1.5gである。したがって、層1の質量は0.825gであり、層2の質量は0.675gである。

実施例43Bの2層錠剤は1.2グラム錠剤であり、層1の層2に対する比は75:25であることが特記される。錠剤質量は1.2gである。したがって、層1の質量は0.90gであり、層2の質量は0.30gである。

実施例44～50の最終2層錠剤は1.5グラム錠剤であり、層1の層2に対する比は55:45であることが特記される。錠剤質量は1.5gである。したがって、層1の質量は0.825gであり、層2の質量は0.675gである。

上に説明した実施例で施与された関連化合物の仕様を下に列挙する。
HPC:ヒドロキシプロピルセルロース。Ashland社製のKlucel Nutra D
非DCキシリトール:Dupont社製のXivia C
非顆粒化ソルビトール:Cargill社製のPharmSorbidex
非DCイソマルト:Beneo Paltinit社製のIsomalt GS
非DCマンニトール:Roquette社製のPearlitol
非DCマルチトール:Roquette社製のMaltisorb. P200
非DCエリトリトール:Cargill社製のZerose 16952
DCエリトリトール - Cargill社製のZerose 16966
DCキシリトール - Dupont社製のXylitab 200
DCイソマルト - Beneo Paltinit社製のIsomalt DC 101
DCマンニトール - Roquette社製のPearlitol SD200
DCマルチトール - Roquette社製のSweetpearl 300 DC
DC CaCO3:Scora社製のScoralite 97 PVP
Pearlitol Flashは、Roquette社の商標である。
微結晶質セルロース(MCC): FMC社製のAvicel PH-105
クロスポビドン:BASF社製のKollidon CL-SF

試験の構成
上の2層実施例42～50及び43Bをウォータリング作用に関して、試験パネルが時間-強度評価構成(time-intensity evaluation set-up)で評価した。ウォータリング作用は、試験パネルにより知覚されるウォータリング作用、すなわち、経口投与及び試験開始の際のウォータリング作用の全体的な印象である。

試験の構成は、各バリアントの2回の繰り返しで、1試験パネルに8人の試験者から構成された。試験者はそれぞれ、規定の要件に従って客観的に指名された健康な個体であった。感覚分析を、ISO 4121-2003に従って、ISO 8589による試験条件で行った。結果は、各バリアントで合計16の測定値が得られる、8人の個人が2回繰り返した結果の平均である。

8人の試験者は、試験が開始される前に唾液を嚥下するように指示され、試験中は嚥下を許されなかった。試験者は、1分当たり約60回の頻度でサンプルを咀嚼した。30秒後に、生成した唾液を収集し、唾液の質量を記録した。新たな試験を行う前に、口腔を水ですすぎ、次の試験の前に4分の時間間隔を守った。各個人が各サンプルをこの試験で2回試験した。したがって、合計16の試験結果が各サンプルについて生じた。各試験者に、6つのサンプルを試験シリーズで試験させた。各試験シリーズ間に少なくとも30分の間隔を守った。

試験者は、ウォータリング作用強度を0～10の尺度で示し、その際、10が最高のウォータリング作用を示す。ウォータリング作用は、時間(秒)を関数として測定される。

実施例42、43及び43BのODT層は、90秒以内等、数秒で崩壊することが観察された。

2層錠剤のより複雑な性質により、もう2つのパラメーター、すなわち、噛み砕き耐性及び脆砕性を評価した。噛み砕き耐性及び脆砕性を測定し、実施例44～50に示す。

噛み砕き耐性は、欧州薬局方9.1、試験方法2.9.8.に従って、医薬品噛み砕き耐性テスターモデルPharma Test type PTB 311を使用することにより決定される。

脆砕性は、欧州薬局方9.1、試験方法2.9.7.に従って、Pharma Test社製の医薬品脆砕性テスターPTF 10Eを使用することにより測定される。

ウォータリング作用

結果は明らかに、多量の非DCエリトリトール(実施例46)がウォータリング作用に関して有利であることを示す。低い値の非DCエリトリトール(実施例44)は、ウォータリング作用に関してはそれほど有利ではない。これらの値のわずかな差でも知覚可能であることが特記される。結果は明らかに、すべてのサンプルでのウォータリング作用が、時間を関数として、より高かったことも示す。実施例46でわずか25秒後に得られた9.38の値は最大知覚可能レベルに近かった。

結果は、高い量の非DCエリトリトール(実施例47)がウォータリング作用に関して有利であることを示す。低い値の非DCエリトリトール(実施例50)は、ウォータリング作用に関してはそれほど有利ではないが、まだ許容可能である。これらの値のわずかな差でも知覚可能であることが特記される。結果は明らかに、すべてのサンプルでのウォータリング作用が、時間を関数として、より高かったことも示す。時間が経つにつれて、値が上昇したことは驚きであった。

(実施例51～59)
異なる粒径分布を有する粉末の調製

この実施例では、粉末を、経口投与の際に生成した唾液の合計質量に関して試験した。
非DCキシリトール:Dupont社製のXivia C
非DCイソマルト:Beneo Paltinit社製のIsomalt GS
非DCエリトリトール:Cargill社製のZerose 16952

粒子を、500ミクロン未満の粒子は通し、500ミクロン超の粒子を収集するメッシュ直径の篩で篩い掛けした。2つの画分を使用して更に分析した。粒径の表示を伴わない「非DC」は、上に示したのと同じ、篩い掛けされなかった同じ原料であった。

試験の構成
上の粉末実施例51～59が試験パネルにより、経口投与の際に生成した唾液の合計質量に関して評価された。

試験の構成は、2回の繰り返しで8人の試験者から構成された。試験者は、規定の要件に従って客観的に指名された健康な個体であった。感覚分析を、ISO 4121-2003に従って、ISO 8589による試験条件で行った。

様々なフラクションを、次の手順に従って生成した唾液の合計質量について試験した:
画分を、再現可能な値が得られるように、中断せずに連続的な手順で試験した。粉末1.0gの画分を容器に秤量した。この試験では、試験者は、試験が開始される前に唾液を嚥下するように指示され、試験中は嚥下を許されなかった。粉末を舌の舌先1/3に置き、頭部を正面に保持し、試験中は嚥下を許されなかった。試験者は、1分当たり約60回の頻度で粉末を咀嚼した。60秒後に、生成した唾液を収集し、唾液の質量を記録した。新たな試験を行う前に、口腔を水ですすぎ、次の試験の前に4分の時間間隔を守った。一連の2回の試験が試験者で行われた。

結果は、2つの大きい所見に分けることができる:
第1に、これらの結果は明らかに、唾液生成について、非DCエリトリトール(実施例59)が、非DCキシリトール(実施例56)と比較して、非DCイソマルト(実施例53)よりも更に良好な最良の結果をもたらしたことを示す。非DCエリトリトールは試験期間中の唾液の合計生成量については最良の結果を示したが、キシリトール及びイソマルトの結果は両方とも、非常に有利なレベルであったことが特記される。
第2に、これらの結果はまた非常に有利なことに、3種の非DC糖アルコールのすべてについて、500ミクロン超の粒径が、500ミクロン未満と比較して、唾液生成について特に有利であることを示す。500ミクロン超の粒径分布を有する非DCエリトリトール(実施例58)で最良の結果が得られ、キシリトールはより低い値(実施例55)であり、イソマルトが最も低かったが(実施例52)、まだ非常に有利な値であった。

(実施例60～62)
種々の糖アルコールを有する粉末の調製

この実施例では、種々の糖アルコール粉末を経口投与の際に生成する唾液の合計質量に関して試験した。
非DCキシリトール:Dupont社製のXivia C
非DCイソマルト:Beneo Paltinit社製のIsomalt GS
非DCエリトリトール:Cargill社製のZerose 16952

試験の構成
上の粉末実施例60～62が試験パネルにより、経口投与の際に生成する唾液の合計質量に関して評価された。

試験の構成は、各バリアントの2回の繰り返しで、1試験パネルに8人の試験者から構成された。試験者はそれぞれ、規定の要件に従って客観的に指名された健康な個体であった。感覚分析を、ISO 4121-2003に従って、ISO 8589による試験条件で行った。結果は、各バリアントで合計16の測定値が得られる、8人の個人が2回繰り返した結果の平均である。

種々のサンプルを、次の手順に従って生成した唾液の合計質量について試験した:
粉末1.0gの画分を容器に秤量した。この試験では、8人の試験者は、試験が開始される前に唾液を嚥下するように指示された。粉末を舌の舌先1/3に置き、頭部を正面に保持し、試験中は嚥下を許されなかった。試験者は、1分当たり約60回の頻度で粉末を咀嚼した。60秒後に、生成した唾液を収集し、唾液の質量を記録した。新たな試験を行う前に、口腔を水ですすぎ、次の試験の前に4分の時間間隔を守った。一連の2回の試験が試験者で行われた。したがって、合計16の試験サンプルが各原料粉末について生じた。各試験者に、6つのサンプルを試験シリーズで試験させた。各試験シリーズ間に少なくとも30分の間隔が求められた。

結果は明らかに、非DCエリトリトール(実施例62)が、非DCキシリトール(実施例61)と比較して、非DCイソマルト(実施例60)よりも更に良好な最良の結果をもたらしたことを示す。非DCエリトリトールは試験期間中の唾液の合計生成量については最良の結果を示したが、キシリトール及びイソマルトの結果は両方とも、非常に有利なレベルであったことが特記される。

この実施例では、粉末を、糖アルコールの種々の粒径により経口投与の際に生成する唾液の合計質量に関して試験した。
非DCイソマルト:Beneo Paltinit社製のIsomalt GS
非DCエリトリトール:Cargill社製のZerose 16952

粒子を、500ミクロン未満の粒子は通し、500ミクロン超の粒子を収集するメッシュ直径の篩で篩い掛けした。2つの画分を使用して更に分析した。粒径の表示を伴わない「非DC」は、上に示したのと同じ、篩い掛けされなかった同じ原料であった。

試験の構成
上の粉末実施例63～66が試験パネルにより、経口投与の際に生成した唾液の合計質量に関して評価された。

試験の構成は、各バリアントの2回の繰り返しで、1試験パネルに8人の試験者から構成された。試験者はそれぞれ、規定の要件に従って客観的に指名された健康な個体であった。感覚分析を、ISO 4121-2003に従って、ISO 8589による試験条件で行った。結果は、各バリアントで合計16の測定値が得られる、8人の個人が2回繰り返した結果の平均である。

種々のサンプルを、次の手順に従って生成した唾液の合計質量について試験した:
粉末1.0gの画分を容器に秤量した。この試験では、8人の試験者は、試験が開始される前に唾液を嚥下するように指示された。粉末を舌の舌先1/3に置き、頭部を正面に保持し、試験中は嚥下を許されなかった。試験者は、1分当たり約60回の頻度で粉末を咀嚼した。60秒後に、生成した唾液を収集し、唾液の質量を記録した。新たな試験を行う前に、口腔を水ですすぎ、次の試験の前に4分の時間間隔を守った。一連の2回の試験が試験者で行われた。したがって、合計16の試験サンプルが各原料粉末について生じた。各試験者に、6つのサンプルを試験シリーズで試験させた。各試験シリーズ間に少なくとも30分の間隔が求められた。

結果は、2つの大きい所見に分けることができる:
第1に、これらの結果は非常に有利なことに、2種の非DC糖アルコールについて、500ミクロン超の粒径が、500ミクロン未満と比較して特に有利であることを示す。500ミクロン超の粒径分布を有する非DCエリトリトール(実施例66)で最良の結果が得られ、イソマルトが最も低かったが(実施例64)、まだ許容可能な値であった。
第2に、結果は、唾液の生成が非DCイソマルトと比較して非DCエリトリトールで最高であったことを示した。

(実施例67～69)
CaCO3を含む2層錠剤の調製

上のTable 15(表19)に示されている組成物をそれぞれ、実施例67～69に概説されているとおりの組成物を有する2層錠剤に加工し、実施例42～50のプロセスフローに従って加工する。実施例67～69の組成物を、実施例42～50の試験の構成に従って時間-強度評価の構成で試験パネルにより、ウォータリング作用に関して更に評価した。組成物はホワイトニング作用に特に適している。

(実施例70～72)
歯みがき剤を含む2層錠剤の調製

上のTable 16(表20)に示されている組成物をそれぞれ、実施例70～72に概説されているとおりの組成物を有する2層錠剤に加工し、実施例42～50のプロセスフローに従って加工する。実施例70～72の組成物を、実施例42～50の試験の構成に従って時間-強度評価の構成で試験パネルにより、ウォータリング作用に関して更に評価した。組成物はホワイトニング又は過敏歯等の歯みがき剤と関連する作用に特に適している。

(実施例73～75)
クリーンラベル/天然成分を含む2層錠剤の調製

上のTable 17(表21)に示されている組成物をそれぞれ、実施例73～75に概説されているとおりの組成物を有する2層錠剤に加工し、実施例42～50のプロセスフローに従って加工する。実施例73～75の組成物を、実施例42～50の試験の構成に従って時間-強度評価の構成で試験パネルにより、ウォータリング作用に関して更に評価した。

10 経口錠剤
20 経口錠剤
21 上部モジュール
22 下部モジュール
30 経口錠剤
31 上部モジュール
32 下部モジュール
33 中間モジュール
40 部分、最終経口錠剤
41 非DC糖アルコール粒子、非DC粒子
42 DC粒子
51 非DC粒子
52 DC粒子
60 錠剤
61 非DC糖アルコール粒子
62 DC粒子、DC糖アルコール粒子
63 DC粒子、DC糖アルコール粒子

Claims (18)

1. 粒子集団を含む咀嚼用経口錠剤であって、前記粒子集団が、ｉ）ソルビトール、エリトリトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、イソマルト、及びそれらの組合せの直接圧縮性(DC)粒子からなる群から選択される直接圧縮性(DC)糖アルコール粒子、ならびにｉｉ）エリトリトール、マルチトール、キシリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、及びそれらの組合せの非直接圧縮性(非DC)粒子からなる群から選択される非直接圧縮性(非DC)糖アルコール粒子を含み、前記経口錠剤中の複数の離散した非DC領域が、非DC粒子を含み、前記非DC領域は、DC糖アルコール粒子の間に分布しており、前記非DC領域が、前記経口錠剤の咀嚼の際に誘導唾液生成をもたらし、前記粒子集団が前記経口錠剤の第1のモジュールに錠剤化されており、前記経口錠剤の第2のモジュール中に錠剤化されている第2の粒子集団と組み合わされており、前記経口錠剤の前記第2のモジュールが非DC糖アルコール粒子を含まない、経口錠剤。
2. 前記経口錠剤の前記第2のモジュールが組成において前記経口錠剤の前記第1のモジュールとは異なる、請求項1に記載の経口錠剤。
3. 前記経口錠剤の前記第2のモジュールが、前記経口錠剤の経口崩壊モジュールである、請求項1又は2に記載の経口錠剤。
4. 前記非DC領域が前記経口錠剤の第1のモジュールに均等に分布している、請求項1から3のいずれか一項に記載の経口錠剤。
5. 前記非DC糖アルコール粒子の少なくとも20質量%が500μm超の粒径を有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の経口錠剤。
6. 前記非DC糖アルコール粒子が、エリトリトール、マルチトール、キシリトール、イソマルト、マンニトール、及びそれらの組合せの非DC粒子からなる群から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の経口錠剤。
7. 前記非DC糖アルコール粒子が、エリトリトール、マルチトール、キシリトール、イソマルト、及びそれらの組合せの非DC粒子からなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の経口錠剤。
8. 前記第2の粒子集団が、ソルビトール、エリトリトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、イソマルト、及びそれらの組合せのDC粒子からなる群から選択されるDC糖アルコール粒子を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の経口錠剤。
9. 前記非DC糖アルコール粒子を前記経口錠剤の少なくとも10質量%の量、例えば前記経口錠剤の少なくとも20質量%の量、例えば前記経口錠剤の少なくとも30質量%の量で含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の経口錠剤。
10. 前記DC糖アルコール粒子を前記経口錠剤の少なくとも10質量%の量、例えば前記経口錠剤の少なくとも20質量%の量、例えば前記経口錠剤の少なくとも30質量%の量で含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の経口錠剤。
11. 前記DC糖アルコール粒子の部分を形成している結合剤以外の1種又は複数の結合剤を、前記経口錠剤の0.1～6質量%の量で含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の経口錠剤。
12. 0.2から1.2の間、例えば0.3から0.7の間の前記非DC糖アルコール粒子と前記DC糖アルコール粒子との間の質量比を有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の経口錠剤。
13. 少なくとも1種の粘度調整剤を更に含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の経口錠剤。
14. 活性成分、例えば医薬品活性成分を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の経口錠剤。
15. 磨歯剤及び／又は歯みがき剤を前記経口錠剤の少なくとも0.1質量%の量で含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の経口錠剤。
16. 請求項1から15のいずれか一項に記載の経口錠剤を含む医療用具であって、前記医療用具が口内乾燥の緩和又は処置で使用するためのものである、医療用具。
17. 請求項1から15のいずれか一項に記載の経口錠剤を含む医療用具であって、前記医療用具が嚥下障害の緩和又は処置で使用するためのものである、医療用具。
18. 医薬品活性成分を口腔中に送達するための方法で使用するための、請求項1から15のいずれか一項に記載の経口錠剤を含む組成物あって、前記方法が、
    i)ガム基剤を含む粒子をさらに含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の経口錠剤を得る工程と、
    ii)前記経口錠剤を咀嚼し、それにより、前記経口錠剤の複数の離散した非DC領域により誘導される口腔中唾液を生成させる工程と、
    iii)咀嚼により、前記経口錠剤から水不溶性構成成分を含有する凝集性残留物を得る工程と
    を含む、組成物。

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