ES2926159T3 - Un comprimido oral para la generación de saliva inducida - Google Patents

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Abstract

La invención se refiere a una tableta oral adecuada para ingredientes farmacéuticos activos que comprende una población de partículas, la población de partículas comprende partículas de alcohol de azúcar directamente comprimibles (DC) y no directamente comprimibles (no DC), las partículas que no son DC proporcionan la tableta con una pluralidad de áreas no DC discretas, y las áreas no DC dan como resultado la generación de saliva inducida tras la masticación del comprimido. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Un comprimido oral para la generación de saliva inducida
Campo de la invención
La invención se refiere a un comprimido oral para la generación de saliva inducida, como se establece en las reivindicaciones adjuntas. En particular, el comprimido oral es adecuado para la administración de principios farmacéuticos activos.
Antecedentes de la invención
En la técnica anterior es bien sabido que en los comprimidos masticables y las pastillas para chupar una parte sustancial del vehículo de suministro está comprendido por un alcohol de azúcar. También es bien sabido que dichos vehículos de suministro pueden aplicarse para el suministro de principios activos.
Un desafío relacionado con dichos vehículos de entrega es que el usuario se centra cada vez más en la comodidad y la funcionalidad ampliada. Dichos requisitos muy a menudo entran en conflicto con lo que es técnicamente posible.
La solicitud de patente europea EP 0922464 A1 describe un material moldeado por compresión que se desintegra rápidamente, tales como comprimidos producidos a través de procesos de formación de comprimidos convencionales. Los comprimidos contienen eritritol granulado y muestran una rápida desintegración y disolución cuando se colocan en la cavidad oral o en agua.
La patente europea EP 0922464 es, por lo tanto, un ejemplo representativo de una de las muchas referencias que usan polioles granulados, tales como eritritol para comprimidos.
Es un objeto de la invención obtener un comprimido oral que sea capaz de promover la generación de salivación.
Compendio de la invención
La invención se refiere a un comprimido oral adecuado para principios farmacéuticos activos que comprende una población de partículas, comprendiendo la población de partículas partículas de alcohol de azúcar directamente comprimibles (DC) y no directamente comprimibles (no DC), proporcionando las partículas no DC al comprimido una pluralidad de áreas discretas no DC y dando como resultado las áreas no DC la generación de saliva inducida tras la masticación del comprimido.
Una ventaja de la invención es una generación de saliva sorprendentemente fuerte en comparación con los comprimidos y pastillas masticables convencionales. Particularmente, la pluralidad de áreas no DC proporcionadas en el comprimido induce una notable generación de saliva. Tener una combinación de partículas no DC y partículas DC en la población de partículas puede facilitar aún más la resistencia mecánica suficiente combinada con la estabilidad del comprimido, la disgregabilidad del comprimido al masticar y la generación de saliva inducida al masticar.
Una ventaja inesperada sobre la técnica anterior es que, sorprendentemente, la generación de saliva se mantiene incluso después de que un usuario haya tragado la porción a granel de los alcoholes de azúcar no DC. Este mantenimiento de la generación de salivación puede ser ventajoso en relación con muchas aplicaciones de un comprimido oral que van desde la sensación en la boca, el gusto, la percepción del sabor, etc.
Por otra parte, se proporciona una plataforma de suministro adecuada para los principios activos. Los comprimidos orales pueden ser altamente adecuados como la plataforma de administración, p. ej., debido a la generación superior de saliva inducida por las áreas no DC. Como alternativa, el comprimido oral puede usarse como, p. ej., un comprimido de confitería, sin inclusión de principios farmacéuticos activos.
Cabe señalar que en el presente contexto, el comprimido oral comprende la población de partículas, mientras que la población de partículas comprende las partículas de alcohol de azúcar directamente comprimibles (DC) y no directamente comprimibles (no DC).
En el presente contexto, el experto en la técnica entiende y define las partículas de alcohol de azúcar no DC con referencia a su grado comercial típico.
En la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC no se han granulado antes de formar comprimidos. Por lo tanto, las partículas de alcohol de azúcar no DC se proporcionan como partículas no granuladas. Estas están normalmente disponibles en una forma no DC del alcohol de azúcar relevante como partículas que no se han preprocesado por granulación con otros alcoholes de azúcar o aglutinantes con el fin de obtener las denominadas partículas comprimibles directas (DC) a base de alcohol de azúcar que por sí mismas no son adecuadas para la compresión directa. Tales partículas de alcohol de azúcar no DC pueden consistir normalmente en el alcohol de azúcar. Por lo tanto, las partículas de alcohol de azúcar no DC pueden ser normalmente partículas que consisten en alcohol de azúcar, que no es directamente comprimible en su forma pura.
Las partículas de alcohol de azúcar no directamente comprimibles (no DC) se seleccionan del grupo que consiste en eritritol, xilitol, maltitol, lactitol e isomalta y combinaciones de los mismos.
Por lo tanto, los grados preferidos de alcohol de azúcar no DC pueden incluir partículas de alcohol de azúcar puro.
En una realización de la invención, la población de partículas se comprime en un primer módulo y se combina con una segunda población de partículas que se comprime en un segundo módulo.
Por lo tanto, una sinergia entre la utilización de partículas de alcohol de azúcar no DC como un promotor de la desintegración debido a la menor resistencia mecánica y también como promotor de la salivación en combinación con un segundo módulo, que puede proporcionar resistencia mecánica adicional, actuando de esta manera como un módulo vehículo. Esto es especialmente ventajoso cuando la segunda población de partículas contribuye a una sensación en boca atractiva por un alto contenido de alcoholes de azúcar DC, que también proporciona resistencia mecánica al comprimido.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que el segundo módulo puede tener una mayor resistencia mecánica, p. ej., por medio de una composición diferente que comprende, p. ej., una gran cantidad de ingredientes directamente comprimibles, tales como alcoholes de azúcar DC.
Otra ventaja de la realización anterior puede ser que el segundo módulo puede tener una mayor capacidad de carga para, p. ej., principios activos, en parte debido a la mayor resistencia mecánica que puede lograrse con grandes cantidades de ingredientes directamente comprimibles, tales como alcoholes de azúcar DC.
Por lo tanto, en la realización anterior, dicha población de partículas se comprime en un primer módulo y en donde el comprimido comprende además una segunda población de partículas que se comprime en un segundo módulo. El primer módulo puede comprimirse antes que el segundo módulo o viceversa. En algunas realizaciones, el comprimido puede comprender uno o más módulos adicionales.
En una realización de la invención el comprimido oral comprende al menos dos módulos. Un comprimido que comprenda dos o más módulos tendrá tamaños de módulos que sean comparables al volumen del comprimido completo. Comparable en el presente contexto significa que los módulos no se entienden como partículas pequeñas y un módulo debe ser al menos mayor que 1/20 del volumen total del comprimido, preferiblemente mayor que 1/10 del volumen total del comprimido.
Normalmente, el módulo puede reunir a partir de una pluralidad de partículas comprimidas y tener un peso que es mayor que 0,2 gramos y menos que 10 gramos.
En una realización de la invención un módulo se define como una pluralidad de partículas que se comprimen juntas para formar un módulo de partículas reunidas.
En una realización de la invención, el comprimido oral comprende una pluralidad de módulos de comprimidos orales. En el presente contexto la aplicación de, p. ej., dos módulos son particularmente ventajosos ya que el uso de alcoholes de azúcar no DC por naturaleza puede dar como resultado un comprimido más frágil o al menos el módulo en el que se encuentran los alcoholes de azúcar no DC. En otras palabras, los alcoholes de azúcar no DC pueden estar presentes principalmente en un módulo optimizando de esta manera la experiencia sensorial y de salivación deseada del módulo y el comprimido como tal mientras que otro módulo puede servir como soporte para garantizar que se obtenga la estabilidad y friabilidad deseadas del comprimido completo.
En una realización de la invención la pluralidad de módulos son capas en forma de rebanadas. La expresión capa "en forma de rebanada" es una forma simple pero muy precisa de explicar al experto en la técnica cómo puede proporcionarse un módulo, ya que tal capa es una estructura convencional obtenida a través de procedimientos de formación de comprimidos convencionales.
De acuerdo con una realización de la invención, el comprimido tiene dos módulos. Opcionalmente, puede aplicarse un recubrimiento alrededor de los dos módulos para formar el comprimido final.
Una ventaja de usar dos módulos se describe anteriormente, pero también hay que señalar que este efecto también puede obtenerse aplicando capas de naturalezas muy diferentes. Dicha aplicación puede, p. ej., incluir el uso de un módulo de goma y un módulo que no es de goma, donde los módulos que no son de goma están conteniendo las partículas de alcohol de azúcar no DC. De este modo, la capa que no es de goma puede liberar los ventajosos alcoholes de azúcar no DC y la capa de goma puede estabilizar el comprimido como se describe anteriormente pero también puede interactuar con los alcoholes de azúcar no DC durante, en particular, la liberación inicial para el establecimiento de una fase de masticación inicial muy agradable e impresionante. Esto incluye una mayor experiencia de saliva y humedad.
En una realización de la invención dicha población de partículas se comprime en un primer módulo y se combina con una segunda población de partículas que se comprime en un segundo módulo, donde la segunda población de partículas es diferente de la primera población de partículas.
En una realización de la invención dicha población de partículas se comprime en un primer módulo y se combina con una segunda población de partículas que se comprime en un segundo módulo y en donde el segundo módulo es diferente en composición del primer módulo.
En una realización de la invención dicha población de partículas se comprime en un primer módulo y se combina con una segunda población de partículas que se comprime en un segundo módulo, donde la segunda población de partículas es diferente de la primera población de partículas, donde la segunda población de partículas está libre de alcoholes de azúcar no DC.
En una realización de la invención dicha población de partículas se comprime en un primer módulo y se combina con una segunda población de partículas que se comprime en un segundo módulo y en donde el segundo módulo no comprende partículas de alcohol de azúcar no DC.
En una realización, la segunda población de partículas comprende una gran cantidad de alcoholes de azúcar DC, tales como cantidades mayores que la primera población de partículas. Por ejemplo, la segunda población de partículas puede comprender al menos el 30 % en peso de alcoholes de azúcar DC, tal como al menos el 50 % en peso de alcoholes de azúcar DC, tal como al menos el 70 % en peso de alcoholes de azúcar. En una realización de ejemplo, la segunda población de partículas puede comprender entre el 50 y el 99,9 % en peso de alcoholes de azúcar, tal como entre el 70 y el 99 % en peso de alcoholes de azúcar.
La cantidad de alcohol de azúcar DC puede depender del tipo y la cantidad de principio activo aplicado en el comprimido.
En una realización de la invención el segundo módulo se comprime antes que el primer módulo.
En una realización de la invención dicha población de partículas se comprime en un primer módulo y se combina con una segunda población de partículas que se comprime en un segundo módulo y en donde el segundo módulo es un comprimido de disgregación oral (ODT, por sus siglas en inglés).
En la invención, las áreas no DC están distribuidas uniformemente en el comprimido o al menos en un módulo del comprimido.
Una ventaja puede ser que la distribución uniforme de las áreas no DC promueva una desintegración eficaz del módulo al masticar, p. ej., debido a la menor contribución de resistencia mecánica de las partículas no DC, facilitando de esta manera el contacto eficaz de los fragmentos de masticación resultantes formados por la masticación con la saliva, de nuevo aumentando la disolución del comprimido. También, la distribución uniforme de las áreas no DC promueve un alto número de fragmentos de masticación con alcoholes de azúcar no DC, que nuevamente promueve eficazmente la salivación. Por lo tanto, una sinergia entre la utilización de partículas de alcohol de azúcar no DC como un promotor de la desintegración debido a la menor resistencia mecánica y también como promotor de la salivación en combinación con la distribución uniforme para facilitar el efecto de dispersión de los fragmentos de masticación en la cavidad bucal durante la masticación.
En una realización de la invención, una serie de al menos 10 de dichos comprimidos comprende dichas partículas no DC en una cantidad que varía con una desviación estándar relativa (RSD) por debajo del 10 %.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que puede obtenerse un producto uniforme que tiene una baja variación en la cantidad de alcohol de azúcar no DC entre comprimidos. En consecuencia, la funcionalidad proporcionada por las áreas no DC en el comprimido puede proporcionar una baja variación entre los comprimidos.
Se observa que la referencia a RSD y una secuencia de comprimidos normalmente se refiere a una serie de comprimidos de una línea de producción.
Adicionalmente, la RSD del alcohol de azúcar no DC entre comprimidos es una medida del grado de distribución uniforme de las áreas no DC. Por lo tanto, tener una RSD por debajo del 10 % en una serie de al menos 10 comprimidos indica una distribución uniforme de las áreas no DC. Tener áreas no DC distribuidas uniformemente facilita una alta salivación ya que las áreas no DC se distribuyen eficazmente en la boca tras la masticación y la desintegración resultante del comprimido.
De acuerdo con una realización de la invención, la cantidad de partículas no DC entre una serie de al menos 10 comprimidos tiene una desviación estándar relativa (RSD) por debajo del 5 %.
Se ha establecido un método ventajoso para dosificar alcoholes de azúcar no DC en una composición para un gran número de comprimidos, lo que facilita una dosificación exacta de los alcoholes de azúcar no DC en una serie de comprimidos. Esto significa que se hace posible la producción a gran escala de comprimidos que comprenden alcoholes de azúcar no DC con resultados mejorados en cuanto a la distribución de las áreas no DC en los comprimidos y, por lo tanto, una RSD mejorada entre los comprimidos de una serie.
El término RSD como se emplea en esta memoria es la abreviatura de la desviación estándar relativa, que dentro de este presente campo se usa para indicar la uniformidad en el contenido de alcoholes de azúcar no DC en una serie de comprimidos. Puede llevarse a cabo un análisis en una matriz de 10 comprimidos de una serie, en donde se mide el contenido de los alcoholes de azúcar no DC en cuestión. A partir de estos valores la RSD puede calcularse a través de la fórmula convencional de RSD = (desviación estándar de la matriz X) * 100 %/(promedio de la matriz X).
En algunos casos, puede ser más conveniente medir indirectamente la RSD de la cantidad de partículas de alcohol de azúcar no DC. Por ejemplo, la RSD de otro ingrediente puede usarse como indicador de la cantidad de partículas de alcohol de azúcar no DC, ya que la segregación afecta a toda la composición del comprimido o módulo en cuestión.
Al intentar obtener un alto grado de distribución uniforme de las áreas no DC, una mezcla insuficiente puede dar lugar a una distribución desigual, tal como la aglomeración indeseable de partículas dentro de ciertas partes del comprimido. También, incluso si se mezclan muy bien los ingredientes, una manipulación no deseada de la mezcla desde el mezclado hasta una máquina de formación de comprimidos puede conducir a la segregación. Por ejemplo, las partículas más pequeñas normalmente pueden segregarse en la parte inferior de un recipiente, dando lugar de esta manera a diferentes distribuciones de partículas para diferentes comprimidos. Particularmente cuando los diferentes ingredientes tienen diferentes tamaños de partículas, p. ej., si las partículas no DC tienen un tamaño de partícula más grande en comparación con otros ingredientes, la segregación puede conducir a diferentes contenidos de alcoholes de azúcar no DC en diferentes comprimidos. Sin embargo, otro aspecto es que incluso el almacenamiento de una composición completamente mezclada durante demasiado tiempo puede conducir a la segregación.
Por otro lado, una medida de haber obtenido una distribución uniforme de áreas no DC en al menos un módulo del comprimido puede ser que una serie de al menos 10 de los comprimidos tenga una desviación estándar relativa (RSD) por debajo del 10 % con respecto al contenido de alcohol de azúcar no DC.
Se observa que el término segregación como se emplea en esta memoria será conocido por el experto en la técnica en el sentido de la separación de una mezcla de acuerdo con la similitud, normalmente el tamaño. En el presente contexto, esto puede ser un problema cuando se maneja una mezcla que comprende tamaños de partículas muy diferentes, p. ej., en una tolva para contener y suministrar la composición a través de un mecanismo de suministro a una cavidad de matriz.
Particularmente, cuando se incluye un principio activo en el comprimido, tener una RSD baja en el contenido de tales principios activos es altamente deseable.
En una realización de la invención, las áreas no DC están distribuidas homogéneamente en el comprimido o al menos en un módulo del comprimido.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que la distribución homogénea de las áreas no DC promueva una desintegración eficaz del módulo al masticar, p. ej., debido a la menor contribución de resistencia mecánica de las partículas no DC, facilitando de esta manera el contacto eficaz de los fragmentos de masticación resultantes formados por la masticación con la saliva, de nuevo aumentando la disolución del comprimido. También, la distribución homogénea de las áreas no DC promueve un alto número de fragmentos de masticación con alcoholes de azúcar no DC, que nuevamente promueve eficazmente la salivación. Por lo tanto, una sinergia entre la utilización de partículas de alcohol de azúcar no DC como un promotor de la desintegración debido a la menor resistencia mecánica y también como promotor de la salivación en combinación con la distribución homogénea para facilitar el efecto de dispersión de los fragmentos de masticación en la cavidad bucal durante la masticación.
En una realización de la invención, el comprimido es un comprimido masticable.
En una realización de la invención, al menos el 20 % en peso de las partículas de alcohol de azúcar no DC tienen un tamaño de partícula por encima de 500 pm.
En una realización de la invención, al menos el 30 % en peso de las partículas de alcohol de azúcar no DC tienen un tamaño de partícula por encima de 500 pm.
En una realización de la invención, al menos el 40 % en peso de las partículas de alcohol de azúcar no DC tienen un tamaño de partícula por encima de 500 pm.
Para sorpresa del inventor, se vio que las partículas de alcohol de azúcar no DC más grandes eran particularmente beneficiosas de acuerdo con la invención. En particular, se observó que las partículas de alcohol de azúcar no DC más grandes daban como resultado la generación de saliva inducida, p. ej., un mayor peso total de saliva generado en comparación con partículas no DC más pequeñas. También, el efecto de salivación percibido puede aumentar en comparación con las partículas más pequeñas no DC. El inventor no esperaba estos descubrimientos.
En una realización de la invención, al menos el 10 % en peso de dicha población de partículas tiene un tamaño de partícula por debajo de 250 pm y en donde al menos el 30 % en peso de dicha población de partículas tiene un tamaño de partícula por encima de 500 pm.
De acuerdo con una realización de la invención, la población de partículas tiene una distribución de tamaño de partícula con un ancho total a la mitad del máximo (FWHM, por sus siglas en inglés) de al menos 100 pm.
En una realización de la invención, al menos el 10 % en peso de las partículas de alcohol de azúcar no DC tienen un tamaño de partícula por debajo de 250 pm.
En una realización de la invención, al menos el 5 % en peso de las partículas de alcohol de azúcar no DC tienen un tamaño de partícula por debajo de 250 pm.
Particularmente cuando se tiene una amplia distribución de tamaño de partícula de la población de partículas, fue sorprendente para el inventor que pudiera lograrse una distribución uniforme de las áreas no DC. Normalmente, al tener una amplia distribución de tamaño de partícula, tal como cuando se tiene un ancho desde el cuantil del 10 % al cuantil del 90 % mayor que el 30 % del valor de la media, las composiciones asociadas se consideran vulnerables a la segregación. Sin embargo, de acuerdo con una realización de la invención, las áreas no DC están distribuidas uniformemente en al menos un módulo del comprimido y pueden tener cantidades de partículas no DC entre una serie de al menos 10 de los comprimidos que tienen una desviación estándar relativa (RSD) por debajo del 10 %.
De acuerdo con una realización de la invención, las partículas no DC tienen un tamaño de partícula no DC promedio al menos 50 pm mayor que el tamaño de partículas DC promedio de las partículas DC.
En la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC se seleccionan de partículas no DC de eritritol, maltitol, xilitol, isomalta, lactitol y combinaciones de los mismos.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que se obtiene una generación de saliva inducida deseable.
De acuerdo con una realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC consisten en alcoholes de azúcar seleccionados de eritritol, maltitol, xilitol, isomalta, lactitol y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC se seleccionan de partículas no DC de eritritol, maltitol, xilitol, isomalta y combinaciones de los mismos.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que se obtiene una generación de saliva inducida deseable.
En una realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC se seleccionan de partículas no DC de eritritol, maltitol, xilitol y combinaciones de los mismos.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que se obtiene una generación de saliva inducida deseable. También, cuando se desea una sensación refrescante, tener partículas de alcohol de azúcar no DC que comprenden o consisten en eritritol, xilitol o combinaciones de los mismos es ventajoso.
En una realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC son partículas de eritritol no DC.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que se obtiene una generación de saliva inducida deseable, junto con una sensación refrescante.
En una realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC son partículas de xilitol no DC.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que se obtiene una generación de saliva inducida deseable, junto con una sensación refrescante.
En una realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC son partículas de isomalta no DC. Una ventaja de la realización anterior puede ser que se obtiene una generación de saliva inducida deseable.
En una realización de la invención, el comprimido comprende dichas partículas de alcohol de azúcar no DC en una cantidad de al menos el 10 % en peso del comprimido.
En una realización de la invención, el comprimido comprende dichas partículas de alcohol de azúcar no DC en una cantidad de al menos el 20 % en peso del comprimido.
En una realización de la invención, el comprimido comprende dichas partículas de alcohol de azúcar no DC en una cantidad de al menos el 30 % en peso del comprimido.
En una realización de la invención, el primer módulo comprende dichas partículas de alcohol de azúcar no DC en una cantidad de al menos el 30 % en peso del primer módulo.
En una realización de la invención, el primer módulo comprende dichas partículas de alcohol de azúcar no DC en una cantidad de al menos el 40 % en peso del primer módulo.
En una realización de la invención, dichas partículas de alcohol de azúcar DC comprenden alcoholes de azúcar seleccionados de partículas DC de sorbitol, eritritol, xilitol, lactitol, maltitol, manitol, isomalta y combinaciones de los mismos.
El sorbitol es un ejemplo de un alcohol de azúcar, que se considera calidad DC, cuando se proporciona como partículas que consisten en sorbitol, es decir, en su forma pura. Por otro lado, varios otros alcoholes de azúcar se consideran de calidad no DC si se proporcionan como partículas que consisten en el alcohol de azúcar específico. Por lo tanto, tales alcoholes de azúcar no DC se procesan convencionalmente en alcoholes de azúcar de grado DC, p. ej., granulándolos con, p. ej., un aglutinante.
Los ejemplos de calidades comerciales de alcoholes de azúcar DC incluyen partículas de sorbitol proporcionadas como, p. ej., Neosorb® P 300 DC de Roquette, partículas de manitol proporcionadas como, p. ej., Pearlitol® 300DC o Pearlitol 200 SD de Roquette, maltitol proporcionado como, p. ej., SweetPearl® P 300 DC, xilitol proporcionado como, p. ej., Xylisorb® 200 DC o Xylitab 200 de Dupont.
En una realización de la invención, el comprimido comprende dichas partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos el 10 % en peso del comprimido.
En una realización de la invención, el comprimido comprende dichas partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos el 20 % en peso del comprimido.
En una realización de la invención, el comprimido comprende dichas partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos el 30 % en peso del comprimido.
De acuerdo con una realización de la invención, dicha población de partículas comprende partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos el 10 % en peso.
De acuerdo con una realización de la invención, el primer módulo comprende partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos el 10 % en peso.
De acuerdo con una realización de la invención, el primer módulo comprende dichas partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos el 10 % en peso del primer módulo.
De acuerdo con una realización de la invención, el primer módulo comprende dichas partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos el 30 % en peso del primer módulo.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprende dichas partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos el 30 % en peso del segundo módulo.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprende dichas partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos el 50 % en peso del segundo módulo.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprende dichas partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos el 70 % en peso del segundo módulo.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprende dichas partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos el 90 % en peso del segundo módulo.
En una realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar DC en el segundo módulo se seleccionan de partículas DC de sorbitol, eritritol, xilitol, lactitol, maltitol, manitol, isomalta y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, la friabilidad del comprimido es menos del 3 %, tal como menos del 2 %, tal como menos del 1,5 %, en donde la friabilidad se mide de acuerdo con la Farmacopea Europea 9.1, método de prueba 2.9.7. usando un probador de friabilidad farmacéutica PTF 10E de Pharma Test.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que se obtiene un comprimido con una estabilidad mecánica relativamente alta, mientras que al mismo tiempo tiene la sensación deseable en la boca de la invención.
De acuerdo con una realización de la invención, la friabilidad del comprimido está entre el 0,2 % y el 3 %, tal como entre el 0,2 % y el 2 %, en donde la friabilidad se mide de acuerdo con la Farmacopea Europea 9.1, método de prueba 2.9.7. usando un probador de friabilidad farmacéutica PTF 10E de Pharma Test.
En una realización de la invención, el comprimido comprende uno o más aglutinantes distintos de los aglutinantes que forman parte de las partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad del 0,1 al 6 % en peso del comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen Goma arábiga, Metilcelulosa, Glucosa líquida, T ragacanto, Etilcelulosa, Gelatina, Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), Almidones, Hidroxipropilcelulosa (HPC), Almidón pregelatinizado, Carboximetilcelulosa sódica (NaCMC), Ácido algínico, Polivinilpirrolidona (PVP), Maltodextrina (MD); Celulosa, Polietilenglicol (PEG), Alcoholes polivinílicos, Polimetacrilatos, Copovidona o Celulosa Microcristalina (MCC), solos o en combinación.
De acuerdo con una realización de la invención, el uno o más aglutinantes comprenden uno o más aglutinantes de celulosa.
En una realización de la invención, uno o más aglutinantes comprenden celulosa microcristalina (MCC), hidroxipropilcelulosa (HPC) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o cualquier combinación de las mismas.
En una realización de la invención el comprimido oral comprende aglutinante de hidroxipropilcelulosa (HPC) en una cantidad del 0,1 al 6 % en peso del comprimido, tal como del 0,1 al 5 %, tal como del 0,1 al 4 %, tal como del 0,1 al 3 %, tal como del 0,1 a 2 % en peso del comprimido.
La HPC puede aplicarse como un aglutinante particularmente atractivo. Por lo tanto, este aglutinante, cuando se usa con alcoholes de azúcar no DC tales como eritritol, exhibe una experiencia sensorial ventajosa en comparación con otros aglutinantes bien conocidos. En particular, el uso de HPC inferior al 4 % en peso del comprimido es ventajoso, tal como del 0,1 al 3 %, tal como del 0,1 a 2 % en peso del comprimido.
En una realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC son partículas que no están granuladas y el uno o más aglutinantes están presentes como componentes separados en el comprimido.
En una realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC son partículas que consisten en el alcohol de azúcar y las partículas no están pregranuladas junto con uno o más aglutinantes que están presentes en el comprimido como componentes separados.
Se observa que el uso de aglutinantes como partículas separadas de las partículas no DC no compromete las propiedades sensoriales ventajosas incluso cuando se aplica una fuerza de compresión firme, mientras que la granulación con el aglutinante del alcohol de azúcar reduce claramente las propiedades sensoriales deseadas.
En una realización de la invención, la resistencia al crujido del comprimido es mayor que 60 N, tal como mayor que 70 N, tal como mayor que 80 N, tal como mayor que 90 N, tal como mayor que 100 N, tal como mayor que 110, tal como mayor que 130 N tal como mayor que 150 N, en donde la resistencia al crujido del comprimido es menos de 300 N, tal como menos de 250 N, tal como menos de 200 N, en donde la resistencia al crujido se determina de acuerdo con la Farmacopea Europea 9.1, método de prueba 2.9.8. mediante el uso de un probador farmacéutico de resistencia al aplastamiento modelo Pharma Test tipo PTB 311.
De acuerdo con una realización de la invención, el comprimido comprende al menos un módulo, comprendiendo el módulo más del 10 % en peso de partículas de alcohol de azúcar no DC comprimidas, siendo la resistencia al crujido del módulo mayor que 60 N, tal como mayor que 70 N, tal como mayor que 80 N, tal como mayor que 90 N tal como mayor que 100 N, donde la resistencia al crujido se determina de acuerdo con la Farmacopea Europea 9.1, método de prueba 2.9.8. mediante el uso de un probador farmacéutico de resistencia al aplastamiento modelo Pharma Test tipo PTB 311.
Los agentes edulcorantes artificiales de alta intensidad también pueden usarse solos o en combinación con los edulcorantes anteriores. Los edulcorantes de alta intensidad preferidos incluyen, pero no se limitan a sucralosa, aspartamo, sales de acesulfamo, alitamo, sacarina y sus sales, ácido ciclámico y sus sales, glicirricina, dihidrocalconas, taumatina, monelina, esteviósido (edulcorante de intensidad natural) y similares, solos o en combinación. Para proporcionar una percepción de dulzor y sabor más duradera, puede ser deseable encapsular o controlar de otro modo la liberación de al menos una parte de los edulcorantes artificiales. Pueden usarse técnicas tales como granulación húmeda, granulación de cera, secado por pulverización, enfriamiento por pulverización, revestimiento de lecho fluido, conservación, encapsulación en células de levadura y extrusión de fibra para lograr las características de liberación deseadas. La encapsulación de agentes edulcorantes también puede proporcionarse usando otro componente del comprimido tal como un compuesto resinoso.
El nivel de uso del edulcorante artificial variará considerablemente y dependerá de factores como la potencia del edulcorante, la velocidad de liberación, la dulzura deseada del producto, el nivel y el tipo de sabor usado y consideraciones de coste. Por lo tanto, el nivel activo de edulcorante artificial puede variar de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 8 % en peso (preferiblemente de aproximadamente el 0,02 a aproximadamente el 8 % en peso). Cuando se incluyen los vehículos usados para la encapsulación, el nivel de uso del edulcorante encapsulado será proporcionalmente más alto. Pueden usarse combinaciones de azúcar y/o edulcorantes distintos de azúcar en la formulación.
En una realización de la invención, el comprimido tiene una relación en peso entre dichas partículas de alcohol de azúcar no DC y dichas partículas de alcohol de azúcar DC, que está entre 0,2 y 1,2.
En una realización de la invención, el comprimido tiene una relación en peso entre dichas partículas de alcohol de azúcar no DC y dichas partículas de alcohol de azúcar DC, que está entre 0,3 y 1,0.
En una realización de la invención, el comprimido tiene una relación en peso entre dichas partículas de alcohol de azúcar no DC y dichas partículas de alcohol de azúcar DC, que está entre 0,3 y 0,7.
La relación en peso entre las partículas de alcohol de azúcar no DC y las partículas de alcohol de azúcar DC ha demostrado ser significativa de acuerdo con una realización de la invención en el sentido de que debe estar presente una cantidad relativamente alta de partículas de alcohol de azúcar no DC para obtener la sensación en la boca y sabor obtenidos a través de la invención. Sin embargo, este sabor y sensación en la boca también residen en las partículas de alcohol de azúcar DC. Un ejemplo de tal partícula de alcohol de azúcar DC es el xilitol de calidad DC, que, junto con las partículas de alcohol de azúcar no DC pueden proporcionar una sensación en la boca que es única y muy atractiva para los paneles de prueba.
La relación de peso entre las partículas de alcohol de azúcar no DC y las partículas de alcohol de azúcar DC han demostrado ser significativas como se mencionó anteriormente en relación con la sensación directa y la sensación en la boca experimentada por el usuario, pero además ha abordado el desafío en relación con la sensación en la boca cuando las partículas de alcohol de azúcar DC se desmoronan durante la masticación inicial. La estabilidad mecánica del comprimido es muy deseable cuando el comprimido está en su forma no masticable, pero es deseable una rápida desintegración y disolución cuando se mastica el comprimido debido al hecho de que al usuario del comprimido no le gusta la sensación arenosa en la boca inducida a través de pequeñas migajas prensadas con fuerza de alcohol de azúcar DC. El uso de una cantidad muy alta de partículas de alcohol de azúcar no DC facilitará una rápida disolución y desintegración percibida del comprimido después de las masticaciones iniciales.
De acuerdo con una realización de la invención el comprimido tiene una relación en peso entre dichas partículas de alcohol de azúcar no DC y dichas partículas de alcohol de azúcar DC, que es mayor que 0,3, tal como mayor que 0,4, tal como mayor que 0,5.
De acuerdo con una realización de la invención el comprimido tiene una relación en peso entre dichas partículas de alcohol de azúcar no DC y dichas partículas de alcohol de azúcar DC, que es más pequeña que 0,7, tal como más pequeña que 0,6, tal como más pequeña que 0,55.
La relación en peso entre las partículas de alcohol de azúcar no DC y las partículas de alcohol de azúcar DC es importante con el fin de obtener un sabor y una sensación en la boca ventajosos. Al tener un límite superior de esta relación de peso, el masticador también experimentará una sensación de crujido deseable al comenzar a masticar el comprimido, obteniéndose el crujido mediante el uso de cantidades sustanciales de partículas de alcohol de azúcar DC y partículas de alcohol de azúcar no DC.
De acuerdo con una realización de la invención, el comprimido comprende las partículas de alcohol de azúcar no DC en una cantidad mayor que 0,3 gramos.
De acuerdo con una realización de la invención, el peso de las partículas de alcohol de azúcar no DC contenidas en el comprimido es mayor que mayor que 0,4 gramos, tales como mayor que 0,5 gramos, tales como mayor que 0,6 gramos, tales como mayor que 0,7 gramos, tales como mayor que 0,8 gramos, tales como mayor que 0,9 gramos, tales como mayor que 1,0 gramos.
De acuerdo con una realización adicional de la invención, la cantidad de partículas de alcohol de azúcar no DC es relativamente alta. Es en particular alta cuando se considera que el alcohol de azúcar no DC en el sentido convencional no se considera atractivo para la compresión, pero la sensación en la boca y la salivación percibida por el usuario mejoran significativamente, en comparación con cantidades bajas o las mismas cantidades de alcohol de azúcar DC.
De acuerdo con una realización de la invención, el comprimido comprende las partículas de alcohol de azúcar no DC en una cantidad de menos de 3,0 gramos, tal como menos de 2,0 gramos, tal como menos de 1,5 gramos.
En una realización de la invención en donde el comprimido tiene un peso de entre 0,5 y 4,0 gramos.
En una realización de la invención, se induce la generación de saliva tras la masticación del comprimido en comparación con un comprimido sin partículas de alcohol de azúcar no DC.
En una realización de la invención, se induce la generación de saliva tras la masticación del comprimido en comparación con un comprimido donde las áreas discretas se basan en partículas de alcohol de azúcar DC.
En una realización de la invención, el comprimido genera más de 1,5 ml de saliva en 30 segundos desde el inicio de la masticación.
De acuerdo con una realización de la invención las áreas discretas no DC inducen la generación de saliva de más de 2.0 ml de saliva en 30 segundos desde el inicio de la masticación.
De acuerdo con una realización de la invención las áreas discretas no DC inducen la generación de saliva de más de 3.0 ml de saliva en 30 segundos desde el inicio de la masticación.
En una realización de la invención, el comprimido genera más de 1,5 ml de saliva en un período de 30 a 90 segundos desde el inicio de la masticación.
De acuerdo con una realización de la invención las áreas discretas no DC inducen la generación de saliva de más de 2.0 ml de saliva en 30 a 90 segundos desde el inicio de la masticación.
En una realización de la invención, el comprimido genera más de 1,5 ml de saliva en un período de 90 a 180 segundos desde el inicio de la masticación.
En una realización de la invención, el comprimido genera más de 1,5 ml de saliva en un período de 180 a 300 segundos desde el inicio de la masticación.
En una realización de la invención, comprendiendo además el comprimido al menos un modificador de la viscosidad.
En una realización de la invención, el al menos un modificador de la viscosidad se selecciona del grupo que consiste en alginato sódico, pectina, carragenina, goma xantana, goma arábiga y mezclas de los mismos.
En una realización de la invención, comprendiendo además el comprimido al menos un agente de viscosidad que cuando se hidrata forma un gel que tiene una carga eléctrica superficial positiva y al menos un agente de viscosidad que cuando se hidrata forma un gel que tiene una carga eléctrica superficial negativa.
En una realización de la invención, el comprimido comprende sabor.
La cantidad de sabor puede, p. ej., ser del 0,1 a aproximadamente el 10 % en peso del comprimido, tal como del 0,1 a aproximadamente el 6 % en peso del comprimido.
Los sabores utilizables incluyen almendra, amaretto de almendra, manzana, crema bávara, cereza negra, semilla de sésamo negro, arándano, azúcar moreno, chicle, caramelo de azúcar con mantequilla, capuchino, caramelo, capuchino de caramelo, tarta de queso (corteza graham), chile, caramelos de canela Red Hots, algodón de azúcar, algodón de azúcar de circo, clavo, coco, café, Clear Coffee, chocolate doble, Energy cow, jengibre, glutamato, galletas graham, zumo de uva, manzana verde, Ponche hawaiano, miel, ron jamaicano, bourbon de Kentucky, kiwi, koolada, limón, lima limón, tabaco, jarabe de arce, cereza marrasquino, malvavisco, mentol, chocolate con leche, moca, Mountain Dew, mantequilla de cacahuete, pecán, menta, frambuesa, plátano, plátano maduro, cerveza de raíz, RY 4, menta verde, fresa, crema dulce, tartas dulces, edulcorante, almendra tostada, tabaco, mezcla de tabaco, helado de vainilla, bizcocho de vainilla, cono de vainilla, vanilina, gofre, gofre belga, sandía, crema batida, chocolate blanco, gaulteria, amaretto, crema de plátano, nuez negra, mora, mantequilla, ron de mantequilla, cereza, chocolate con avellana, rollo de canela, cola, crema de menta, ponche de huevo, caramelo inglés, guayaba, limonada, regaliz, arce, chips de chocolate con menta, crema de naranja, melocotón, piña colada, piña, ciruela, granada, bombones y crema, regaliz rojo, caramelo de agua salada, fresa y plátano, fresa y kiwi, ponche tropical, tutti frutti, vainilla o cualquier combinación de los mismos.
En una realización de la invención, el comprimido comprende un principio activo.
De acuerdo con una realización de la invención el principio activo está incluido en la población de partículas.
De acuerdo con una realización de la invención el principio activo está incluido en la segunda población de partículas.
En una realización de la invención, el comprimido comprende una asociación lipófila entre un principio activo y un ácido graso, tales como ácido oleico.
En una realización de la invención, el comprimido comprende un principio farmacéutico activo.
De acuerdo con una realización de la invención, el principio farmacéutico activo está incluido en la población de partículas.
De acuerdo con una realización de la invención, el principio farmacéutico activo está incluido en la segunda población de partículas.
En una realización de la invención, el comprimido comprende un sistema autoemulsionante que cuando se hidrata con saliva tras la administración oral forma una emulsión.
Debido a la escasa solubilidad de ciertos principios activos en fluidos fisiológicos, es una necesidad insatisfecha tener una dosis alta de ciertos principios activos en una forma, que solubilice el principio activo al mezclarse con los fluidos fisiológicos corporales para facilitar la bioabsorción. Para superar la baja biodisponibilidad oral, se han desarrollado diversos sistemas de administración de fármacos basados en lípidos y sistemas autoemulsionantes. Se ha demostrado que los sistemas de administración basados en lípidos y, en particular, los sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS), aumentan la solubilidad, la disolución y la biodisponibilidad de muchos principios activos insolubles. Sin embargo, los sistemas de administración basados en lípidos y SEDDS están muy limitados por la cantidad de carga de principio activo que debe disolverse en la composición del vehículo. Se obtienen mayores concentraciones de principios activos usando codisolventes, que permiten cargas de hasta el 30 % en casos específicos.
Se considera que surgen desafíos particulares en la formulación de comprimidos orales con SEDDS. Por ejemplo, pueden surgir desafíos para obtener una mezcla homogénea donde se eviten las variaciones y pueda obtenerse una administración segura y conveniente. También, la formulación general de los comprimidos orales que ofrecen comodidad al usuario no tiene por qué verse comprometida, lo que suele ser el caso si no se toman precauciones, tal como en los casos en los que se necesita una alta carga de principios activos.
Particularmente con respecto a SEDDS, la formulación de la presente invención puede proporcionar algunos beneficios claros, tanto permitiendo una mayor carga de principios activos como al mismo tiempo ofreciendo propiedades sensoriales mejoradas de la formulación durante el uso. Otras ventajas también están presentes.
De manera importante, se observó que la presencia de SEDDS o al menos un agente autoemulsionante actuaba en sinergia con una generación de saliva aumentada. Si bien se observó que una mayor generación de saliva distribuye ciertos principios activos y asigna una mayor carga de principios activos, por ejemplo, a las superficies mucosas, se observó que la presencia de SEDDS o al menos un agente autoemulsionante aumenta aún más la absorción de estos principios activos a través de las superficies orales. Por consiguiente, la sinergia entre la presencia de SEDDS o al menos un agente autoemulsionante y una mayor generación de saliva de acuerdo con la invención fue una sorpresa para los inventores. En algunas realizaciones, una mayor generación de saliva puede resultar en una mayor exposición de los principios activos a las superficies mucosas. La presencia de SEDDS puede funcionar para aumentar la afinidad de los principios activos de esta saliva a la mucosa. Particularmente, el potencial de SEDDS para tener una alta carga de principios activos contribuye aún más a la sinergia del comprimido de acuerdo con la invención en combinación con una generación de saliva mejorada.
En el presente contexto, SEDDS es una forma de dosificación sólida o líquida que comprende una fase oleaginosa, un tensioactivo y opcionalmente un co-tensioactivo, caracterizado principalmente por que dicha forma de dosificación puede formar una emulsión de aceite en agua de forma espontánea en la cavidad oral o a temperatura ambiente (refiriéndose generalmente a la temperatura corporal, a saber, 37 °C). Cuando un SEDDS entra en la cavidad oral, inicialmente se autoemulsiona como gotitas de emulsión y se dispersa rápidamente por toda la cavidad oral, reduciendo así la irritación causada por el contacto directo del principio activo con la membrana mucosa de la cavidad oral y, por lo tanto, ayudando a enmascarar el sabor de los principios activos. En la cavidad oral, la estructura de las micropartículas de la emulsión cambiará o se destruirá. Las micropartículas resultantes de nivel micrométrico o nanométrico pueden penetrar en la membrana mucosa de, por ejemplo, la cavidad oral, y las gotitas de aceite absorbidas ingresan a la circulación sanguínea, mejorando de esta manera significativamente la biodisponibilidad del principio activo.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más emulsionantes y uno o más vehículos de aceite.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más emulsionantes, uno o más vehículos de aceite y uno o más solubilizantes.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más emulsionantes, uno o más vehículos de aceite, uno o más solubilizantes y uno o más disolventes.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más emulsionantes y uno o más disolventes.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más emulsionantes que tienen propiedades tanto emulsionantes como solubilizantes.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más emulsionantes que actúan tanto como emulsionante como vehículo.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más emulsionantes que actúan tanto como un emulsionante, como un vehículo y como un solubilizante.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más ácidos grasos, uno o más gliceroles, una o más ceras, uno o más flavonoides y uno o más terpenos.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más emulsionantes que tienen un valor HLB de más de 6, preferiblemente de 8-18.
En una realización de la invención, el uno o más emulsionantes se seleccionan del grupo que consiste en aceite de ricino PEG-35, oleolil glicéridos PEG-6, linoleil glicéridos PEG-6, caprílico/glicérido cáprico PEG-8, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monolaurato de polioxietilen (20) sorbitán, monoestearato de polioxietilen (60) sorbitán, monooleato de polioxietilen (80) sorbitán, lauroilpoloxil-32 glicéridos, estearoil polioxil-32 glicéridos, polioxil-32 estearato, monolaurato de propilenglicol, dilaurato de propilenglicol y mezclas y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el uno o más emulsionantes comprenden aceite de ricino PEG-35.
En una realización de la invención, el vehículo de aceite se selecciona del grupo que consiste en ácidos grasos naturales; triglicéridos de cadena media de ácidos caprílico (C8) y cáprico (C10); ésteres de propilenglicol de ácidos caprílico (C8) y cáprico (C10); mono-, di- y triglicéridos principalmente de ácidos linoleico (C18:2) y oleico (C18:1); ácido graso 18:1 cis-9; ácidos grasos naturales; mono-, di- y triglicéridos de ácido oleico (C18:1) y mezclas y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el uno o más disolventes se seleccionan del grupo que consiste en dioleato de poliglicerilo-3, 1,2-propandiol, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, éter monoetílico de dietilenglicol y mezclas y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el vehículo de aceite se selecciona del grupo que consiste en aceite de maíz, Labrafac lipófilo WL1349, Labrafac PG, Maisine CC, ácido oleico, aceite de oliva, Peceol y mezclas y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el uno o más disolventes se seleccionan del grupo que consiste en dioleato de poliglicerilo-3, 1,2-propandiol, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, éter monoetílico de dietilenglicol y mezclas y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el uno o más solubilizantes se seleccionan del grupo que consiste en lauroilpoloxil-32 glicéridos; estearoil polioxil-32 glicéridos; Polioxil-32 estearato; copolímero sintético de óxido de etileno (80) y óxido de propileno (27); copolímero de injerto de polivinilcaprolactama-polivinilacetato-polietilenglicol; alfa, beta o gamma ciclodextrinas y derivados de las mismas; proteínas de guisante (globulinas, albúminas, proteínas glutelinas); y mezclas y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el comprimido comprende un principio farmacéutico activo y un sistema autoemulsionante que cuando se hidrata con saliva tras la administración oral forma una emulsión.
En una realización de la invención, el comprimido comprende nicotina y un sistema autoemulsionante que cuando se hidrata con saliva tras la administración oral forma una emulsión.
En una realización de la invención, la población de partículas comprende partículas que comprenden base de goma y en donde el comprimido está diseñado para ser masticado en un residuo coherente que contiene componentes insolubles en agua.
En el presente contexto la aplicación de goma de mascar puede invocar un retraso en la liberación de los principios activos y esto puede promover de nuevo la absorción bucal y superior de la garganta del principio farmacéutico activo cuando se libera del comprimido oral durante la masticación.
En una realización de la invención, el comprimido oral contiene partículas que comprenden base de goma y en donde la base de goma comprende al menos el 5 % en peso de elastómero.
El uso específico de una proporción relativamente alta de elastómero en la base de goma de mascar puede usarse eficazmente para modificar la liberación de principios activos en términos de tiempo y cantidad y el elastómero también puede proporcionar una estructura robusta al comprimido que facilita que se mastique en un residuo coherente que contiene componentes insolubles en agua. Algún principio activo puede correr el riesgo de invocar la desintegración del residuo mientras que un elastómero puede aumentar la coherencia y compensar los principios activos agresivos. En una realización de la invención la base de goma comprende al menos el 10 % en peso de elastómero.
En una realización de la invención la base de goma comprende al menos el 15 % en peso de elastómero.
En una realización de la invención la base de goma comprende entre el 15 % y el 25 % en peso de elastómero. En una realización de la invención la base de goma comprende entre el 17 % y el 23 % en peso de elastómero. En una realización de la invención, el comprimido está libre de base de goma.
En una realización de la invención, la forma de dosificación del comprimido es para su uso en la absorción bucal de los principios activos.
En una realización de la invención, el comprimido oral comprende pasta de dientes en una cantidad de al menos el 0,1 % en peso del comprimido oral.
En una realización de la invención el comprimido oral comprende dentífrico en la cantidad de al menos el 0,1 % en peso del comprimido oral.
En una realización de la invención, el comprimido oral comprende dentífrico en la cantidad de al menos el 0,1 % en peso del comprimido oral y la población de partículas comprende partículas que comprenden base de goma.
En una realización de la invención, el comprimido oral comprende dentífrico en la cantidad de al menos el 0,1 % al 25 % en peso del comprimido oral excluyendo abrasivo.
En una realización de la invención, el comprimido oral comprende pasta de dientes en la cantidad de al menos el 0,1 % al 25 % en peso del comprimido oral excluyendo abrasivo.
El dentífrico o la pasta de dientes comprenderán normalmente al menos uno de los siguientes principios activos. En una realización de la invención el principio activo comprende uno o más agentes para el cuidado bucal.
En una realización de la invención el principio activo comprende uno o más agentes antiplaca.
Los agentes antiplaca incluyen fuentes de iones fluoruro. Los agentes antiplaca son cualquier sustancia que actúa por sí misma para inhibir la acumulación de depósitos bacterianos en las superficies de la cavidad oral. Los ejemplos incluyen xilitol y otros agentes antimicrobianos. Los efectos de inhibición del xilitol sobre los microbios orales pueden tener un mejor efecto cuando se usa junto con un extracto ya que el extracto también actúa para desactivar los microbios.
Los ejemplos típicos de principios activos que son particularmente deseables por consideraciones de eficacia antiplaca, seguridad y formulación son:
naficilina, oxacilina, vancomicina, clindamicina, eritromicina, trimetoprim-sulfametoxazol, rifampicina, ciprofloxacina, penicilina de amplio espectro, amoxicilina, gentamicina, ceftriazoxona, cefotaxima, cloranfenicol, clavunato, sulbactam, probenecid, doxiciclina, espectinomicina, cefixima, penicilina G, minociclina, inhibidores de .beta.- lactamasa; meziocilina, piperacilina, aztreonam, norfloxacina, trimetoprim, ceftazidima, dapsona. Difenil éteres halogenados, p. ej., 2',4,4'-tricloro-2-hidroxidifenil éter (Triclosán), 2,2'-dihidroxi-5,5'-dibromo-difenil éter. Salicilanilidas halogenadas, p. ej., 4',5-dibromosalicilanilida, 3,4',5-tricloro-salicilanilida, 3,4',5-tribromo-salicilanilida, 2,3,3',5-tetracloro-salicilanilida, 3,3,3',5-tetracloro-salicilanilida, 3,5-dibromo-3'-trifluorometil-salicilanilida, 5-n-octanoil-3'-trifluorometil-salicilanilida, 3.5- dibromo-4'-trifluorometil-salicilanilida, 3,5-dibromo-3'-trifluorometil-salicilanilida (Flurofeno). Ésteres benzoicos, p. ej., éster metil-p-hidroxibenzoico, éster etil-p-hidroxibenzoico, éster propil-p-hidroxibenzoico, éster butil-phidroxibenzoico. Carbanilidas halogenadas, p. ej., 3,4,4'-triclorocarbanilida, 3-trifluorometil-4,4'-diclorocarbanilida o 3,3,4'-triclorocarbanilida. Compuestos fenólicos (incluyendo fenol y sus homólogos, mono- y polialquil y halofenol aromático y sus homólogos), p. ej., fenol, 2-metil-fenol, 3-metil-fenol, 4-metil-fenol, 4-etil-fenol, 2,4-dimetil-fenol, 2,5-dimetil-fenol, 3,4-dimetil-fenol, 2,6-dimetil-fenol, 4-n-propil-fenol, 4-n-butil-fenol, 4-n-amil-fenol, 4-terc-amil-fenol, 4-nhexil-fenol, 4-n-heptil-fenol, 2-metoxi-4-(2-propenil)-fenol (Eugenol), 2-isopropil-5-metil-fenol (Timol), mono- y polialquil- y aralquil-halofenoles, metil-p-clorofenol, etil-p-clorofenol, n-propil-p-clorofenol, n-butil-p-clorofenol, n-amil-pclorofenol, sec-amil-p-clorofenol, n-hexil-p-clorofenol, ciclohexil-p-clorofenol, n-heptil-p-clorofenol, n-octil-p-clorofenol, o-clorofenol, metil-o-clorofenol, etil-o-clorofenol, n-propil-o-clorofenol, n-butil-o-clorofenol, n-amil-o-clorofenol, terc-amil-o-clorofenol, n-hexil-o-clorofenol, n-heptil-o-cloropenol, p-clorofenol, o-bencil-p-clorofenol, o-bencil-m-metil-pclorofenol, o-bencil-m,m-dimetil-p-clorofenol, o-feniletil-p-clorofenol, o-feniletil-m-metil-p-clorofenol, 3-metil-pclorofenol, 3,5-dimetil-p-clorofenol, 6-etil-3-metil-p-clorofenol, 6-n-propil-3-metil-p-clorofenol, 6-iso-propil-3-metil-pclorofenol, 2-etil-3,5-dimetil-p-clorofenol, 6-sec-butil-3-metil-p-clorofenol, 2-iso-propil-3,5-dimetil-p-clorofenol, 6-dietilmetil-3-metil-p-clorofenol, 6-iso-propil-2-etil-3-metil-p-clorofenol, 2-sec-amil-3,5-dimetil-p-clorofenol, 2-dietilmetil-3.5- dimetil-p-clorofenol, 6-sec-octil-3-metil-p-clorofenol, p-bromofenol, metil-p-bromofenol, etil-p-bromofenol, n-propilp-bromofenol, n-butil-p-bromofenol, n-amil-p-bromofenol, sec-amil-p-bromofenol, n-hexil-p-bromofenol, ciclohexil-pbromofenol, o-bromofenol, terc-amil-o-bromofenol, n-hexil-o-bromofenol, n-propil-m,m-dimetil-o-bromofenol, 2-fenilfenol, 4-cloro-2-metil-fenol, 4-cloro-3-metil-fenol, 4-cloro-3,5-dimetil-fenol, 2,4-dicloro-3,5-dimetil-fenol, 3,4,5,6-tetrabromo-2-metilfenol, 5-metil-2-pentilfenol 4-isopropil-3-metilfenol 5-cloro-2-hidroxidifenil-metano. Resorcinol y sus derivados, p. ej., resorcinol, metil-resorcinol, etil-resorcinol, n-propil-resorcinol, n-butil-resorcinol, n-amil-resorcinol, nhexil-resorcinol, n-heptil-resorcinol, n-octil-resorcinol, n-nonil-resorcinol, fenil-resorcinol, bencil-resorcinol, feniletilresorcinol, fenilpropil-resorcinol, p-clorobencil-resorcinol, 5-cloro-2,4-dihidroxidifenil-metano, 4'-cloro-2,4-dihidroxidifenil-metano, 5-bromo-2,4-dihidroxidifenil-metano, 4"-bromo-2,4-dihidroxidifenil-metano. Compuestos bisfenólicos, p. ej., bisfenol A, 2,2'-metilen-bis-(4-clorofenol), 2,2'-metilen-bis-(3,4,6-triclorofenol) (hexaclorofeno), 2,2'-metilen-bis-(4-cloro-6-bromofenol), bis-(2-hidroxi-3,5-diclorofenil)-sulfuro, bis-(2-hidroxi-5-clorobencil)-sulfuro.
Son ilustrativos de compuestos de polifosfato con propiedades inhibidoras de placa pirofosfato de metal dialcalino y metal tetraalcalino y mezclas de los mismos en una forma hidratada o no hidratada. Son ilustrativos de las sales de pirofosfato Na2H2P2O7, Na4P2O7 y K4P2O7. Otros polifosfatos adecuados incluyen tripolifosfatos de metales alcalinos hidratados o no hidratados tales como Na5P3O10 y K5P3O10.
En una realización de la invención, el principio activo comprende uno o más agentes Antigingivitis.
Los agentes antigingivitis pueden ser agentes antiinflamatorios, tales como derivados del ácido salicílico (p. ej., aspirina), derivado de paraminofenol (p. ej., paracetamol), ácidos indol e indeno acético (indometacina, sulindaco y etodalaco), ácidos heteroaril acéticos (tolmetina, diclofenaco y ketorolaco), derivados del ácido aril propiónico (ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, fenopreno, oxaprozina), ácidos antranílicos-(ácido mefenámico, ácido meclofenámico), ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona y oxifentatrazona), bacterias del ácido láctico (LAB), Osteopontina (ONP), IG-Lyt, hexefina, Aloe vera, clorhexedina, mirra o salvia.
Los agentes antigingivitis también comprenden agentes psicoterapéuticos, tales como torazina, serentil, mellaril, milazina, tindal, permitil, prolixina, trilafón, estelazina, suprazina, taractán, naván, clozaril, haldol, halperón, loxitano, moban, orap, risperdal, alprazolam, clordiaepóxido, clonezepam, clorezepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, prazepam, buspirona, elvavil, anafranil, adapin, sinequan, tofranil, surmontil, asendin, norpramina, pertofrano, ludiomil, pamelor, vivactil, prozac, luvox, paxil, zoloft, effexor, welibutrina, serzona, desyrel, nardil, parnato o eldeprilo.
En una realización de la invención, el principio activo comprende uno o más ingredientes cosméticos dentales.
Un ingrediente cosmético dental incluye un agente blanqueador. Estos se seleccionan convenientemente de sustancias modificadoras del color de los dientes que pueden considerarse entre los principios activos para el cuidado bucal útiles en el comprimido de acuerdo con la invención. Estas sustancias son adecuadas para modificar el color de los dientes para satisfacer al consumidor tales como las que se enumeran en el CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, 3.sup.a Edición, Cosmetic and Fragrances Association Inc., Washington D.C. (1982), se incorpora en la presente memoria por referencia. Los ejemplos específicos incluyen talco, mica, carbonato de magnesio, carbonato cálcico, pirofosfato cálcico, polvos para hornear, musgo islandés, bambú, hexametafosfato sódico, silicato de magnesio, carbonato de aluminio y magnesio, sílice, dióxido de titanio, óxido de cinc, óxido de hierro rojo, óxido de hierro marrón, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro negro, ferrocianuro de amonio férrico, violeta de manganeso, ultramarino, polvo de nailon, polvo de polietileno, polvo de metacrilato, polvo de poliestireno, polvo de seda, celulosa cristalina, almidón, mica titanada, mica titanada con óxido de hierro, oxicloruro de bismuto y mezclas de los mismos. Los niveles típicos son de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 20 %, preferiblemente de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 15 % y lo más preferiblemente de aproximadamente el 0,25 % a aproximadamente el 10 %, en peso, de la composición.
Los agentes de blanqueamiento para su uso en la presente memoria también pueden comprender materiales que eliminen o blanqueen las manchas intrínsecas o extrínsecas sobre o en las superficies de los dientes. Tales sustancias se seleccionan del grupo que consiste en los peróxidos, cloritos metálicos, perboratos, percarbonatos, peroxiácidos, persulfatos y combinaciones de los mismos. Los compuestos de peróxido adecuados incluyen peróxido de hidrógeno, peróxido de urea, peróxido de calcio, peróxido de carbamida y mezclas de los mismos. Los cloritos metálicos adecuados incluyen clorito de calcio, clorito de bario, clorito de magnesio, clorito de litio, clorito sódico y clorito potásico. Las sustancias blanqueadoras adicionales pueden ser hipoclorito y dióxido de cloro. Un percarbonato preferido es el percarbonato sódico. Los persulfatos preferidos son las oxonas. El contenido de estas sustancias depende del oxígeno 0 cloro disponible.
En una realización de la invención el principio activo comprende uno o más abrasivos.
Dentro del alcance de la invención, el comprimido oral puede comprender abrasivo. Los materiales típicos incluyen geles de sílice y precipitados, alúminas, fosfatos y mezclas de los mismos. Los ejemplos específicos incluyen dihidrato de ortofosfato dicálcico, pirofosfato cálcico, Bambú, fosfato tricálcico, alúmina hidratada, beta pirofosfato cálcico, carbonato cálcico, polimetafosfato sódico, hexametafosfato sódico, Calgen, Giltex, Quadrafos, fosfato de Hagan, micromet, fosfato cálcico dibásico, monohidrógeno fosfato cálcico, ortofosfato dicálcico fosfato cálcico secundario, sal de calcio del ácido carbónico, cactus, calciche, calcidia, citrical, aragonita, calcita, valerita, óxido de aluminio, alúmina, dióxido de silicio, sílice, anhídrido silícico y materiales abrasivos resinosos tales como productos de condensación de partículas de urea y formaldehído y otros tales como aquellos descritos en la Patente de EE.UU. N.° 3.070.510. También pueden usarse mezclas de agentes de pulimento.
Los materiales de pulimento de sílice tienen generalmente un tamaño de partícula promedio que varía entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 30 micrómetros; y preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 micrómetros. El agente de pulimento puede ser sílice precipitada o geles de sílice, tales como los xerogeles de sílice descritos en la Patente de EE.UU. N.° 3.538.230 o en la Patente de EE.UU. N.° 3.862.307. Se prefieren los xerogeles de sílice comercializados con el nombre "Syloid" por W. R. Grace and Company, Davison Chemical Division. También se prefieren los materiales de sílice precipitada tales como los comercializados por J. M. Huber Corporation con el nombre comercial "Zeodent", particularmente la sílice que lleva la designación "Zeodent 119". Los tipos de agentes de pulimento dental de sílice útiles en el comprimido de la presente invención se describen con más detalles en la Patente de EE.UU. N.° 4.340.583. Los agentes de pulimento en el comprimido de acuerdo con la invención están generalmente presentes en el intervalo de aproximadamente el 6 % a aproximadamente el 70 %, preferiblemente de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 50 %, en peso del comprimido.
En una realización de la invención el comprimido oral comprende uno o más de los siguientes principios activos: agente antiplaca, anti-gingivitis, ingrediente cosmético dental y/o abrasivos en una cantidad del 0,1 % al 35 %, tal como del 1 % al 25 % o tal como de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 10 %, en peso del comprimido oral.
El contenido de estos ingredientes para el cuidado bucal en el comprimido oral de acuerdo con la invención está generalmente en el intervalo de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 35 %, preferiblemente de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 25 % y lo más preferiblemente de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 10 %, en peso del comprimido. En una realización de la invención, el comprimido oral consiste esencialmente en ingredientes que están presentes en la naturaleza.
En una realización de la invención, el comprimido oral comprende un edulcorante natural de alta intensidad, tal como esteviósido. En una realización de la invención, el comprimido oral comprende esteviósido y xilitol.
Por otra parte, la invención se refiere a un comprimido oral adecuado para principios farmacéuticos activos que comprende una población de partículas, comprendiendo la población de partículas partículas de alcohol de azúcar directamente comprimibles (DC) y no directamente comprimibles (no DC), el comprimido está diseñado para convertirse en líquido en 20 segundos de la masticación.
Por otra parte, la invención se refiere a un comprimido oral adecuado para principios farmacéuticos activos que comprende una población de partículas, comprendiendo la población de partículas partículas de alcohol de azúcar directamente comprimibles (DC) y no directamente comprimibles (no DC), el comprimido está diseñada para disolverse en 20 segundos de la masticación.
Por otra parte, la invención se refiere a un dispositivo médico en forma de comprimido que comprende una población de partículas, comprendiendo la población de partículas partículas de alcohol de azúcar directamente comprimibles (DC) y no directamente comprimibles (no DC), el dispositivo médico para su uso en el alivio o el tratamiento de xerostomía. Por otra parte, la invención se refiere a un dispositivo médico en forma de comprimido que comprende una población de partículas, comprendiendo la población de partículas partículas de alcohol de azúcar directamente comprimibles (DC) y no directamente comprimibles (no DC), el dispositivo médico para su uso en el alivio o el tratamiento de disfagia. Por otra parte, la invención se refiere a un método para proporcionar generación de saliva inducida en la cavidad oral, comprendiendo el método las etapas de:
i) proporcionar un comprimido oral que comprende una población de partículas, comprendiendo la población de partículas partículas de alcohol de azúcar directamente comprimibles (DC) y no directamente comprimibles (no DC) y
ii) masticar el comprimido y generar de esta manera saliva en la cavidad oral inducida por una pluralidad de áreas no DC discretas en el comprimido.
Por otra parte, la invención se refiere a un método para aliviar o tratar la xerostomía, comprendiendo el método las etapas de:
i) proporcionar un comprimido oral que comprende una población de partículas, comprendiendo la población de partículas partículas de alcohol de azúcar directamente comprimibles (DC) y no directamente comprimibles (no DC) y
ii) masticar el comprimido y aliviar o tratar de esta manera la xerostomía.
Por otra parte, la invención se refiere a un método para aliviar o tratar la disfagia, comprendiendo el método las etapas de: i) proporcionar un comprimido oral que comprende una población de partículas, comprendiendo la población de partículas partículas de alcohol de azúcar directamente comprimibles (DC) y no directamente comprimibles (no DC) y
ii) masticar el comprimido y generar de esta manera saliva en la cavidad oral,
iii) tragar una o más pastillas junto con saliva inducida.
En una realización ventajosa, es por lo tanto posible usar el comprimido oral inventivo con un comprimido convencional destinado a tragar aplicando inicialmente el comprimido inventivo para la generación de saliva y después tragando posteriormente el comprimido oral convencional. El comprimido inventivo puede por lo tanto compensar o contrarrestar las dificultades del usuario con los comprimidos orales convencionales en términos de deglución.
En una realización de la invención, la etapa ii) de masticar el comprimido implica masticar el comprimido y promover de esta manera la liberación rápida de principios activos inducida por una pluralidad de áreas no DC discretas en el comprimido.
En una realización de la invención, la etapa ii) de masticar el comprimido implica masticar el comprimido para liberar ingredientes solubles en agua en la saliva inducida por una pluralidad de áreas no DC discretas en el comprimido. En una realización de la invención, la etapa ii) de masticar el comprimido implica liberar al menos el 50 % en peso del principio activo en 20 segundos desde el inicio de la masticación.
Las figuras
La invención se describirá ahora con referencia a los dibujos donde
La Figura 1a y 1b muestra una realización de la invención,
La Figura 2a y 2b muestra una versión de dos módulos de una realización de la invención,
La Figura 3a y 3b muestra una versión de tres módulos de una realización de la invención,
La Figura 4 y 5 ilustra realizaciones de la invención
La Figura 6 ilustra una versión de dos módulos de una realización de la invención y donde
La Figura 7 ilustra el efecto a corto y largo plazo de la salivación obtenida a través de diferentes tipos de alcoholes de azúcar no DC.
La Figura 8 ilustra una imagen de microscopio óptico de una sección transversal de una versión de dos módulos de una realización de la invención. El lado derecho del comprimido indicado con un color ligeramente más oscuro constituye un primer módulo del comprimido y el lado izquierdo del comprimido indicado con un color más claro constituye un segundo módulo del comprimido. En el primer módulo, las partículas de alcohol de azúcar no DC pueden verse como áreas oscuras, discretas distribuidas uniformemente en el comprimido.
La Figura 9 ilustra una imagen de microscopio óptico de una sección transversal de una versión de dos módulos de un comprimido como en la Figura 8, pero sin partículas de alcohol de azúcar no DC en el comprimido.
La Figura 10 ilustra una imagen de microscopio óptico de una sección transversal de una versión de un módulo de una realización de la invención. Las partículas de alcohol de azúcar no DC pueden verse como áreas oscuras, discretas distribuidas uniformemente en el comprimido.
La Figura 11 ilustra una imagen de microscopio óptico de una sección transversal de una versión de un módulo de un comprimido como en la Figura 10, pero sin partículas de alcohol de azúcar no DC en el comprimido.
La Figura 12 ilustra una imagen de primer plano con microscopio electrónico de barrido (MEB) de una sección transversal del primer módulo del comprimido en la Figura 8. La morfología de las partículas de alcohol de azúcar no DC con un tamaño de más de 500 gm puede verse en detalle junto con otras partículas como partículas irregulares grandes.
La Figura 13 ilustra una imagen de primer plano de un microscopio electrónico de barrido (MEB) de una sección transversal del segundo módulo del comprimido en la Figura 8 donde no están presentes partículas de alcohol de azúcar no DC.
Descripción detallada
Como se emplea en esta memoria la expresión "comprimido oral" se considera como un comprimido para uso oral. Particularmente, el comprimido oral se considera formado por formación de comprimidos, es decir, compresión de una composición de partículas, que comprende la población de partículas mencionada. Por lo tanto, el comprimido se considera un comprimido comprimido formado por una pluralidad de partículas. Normalmente, el comprimido oral también puede denominarse un comprimido.
La expresión "peso del comprimido oral" o una expresión similar que signifique lo mismo se define en el presente contexto como peso del comprimido oral, sin incluir el peso de un revestimiento exterior, tal como un revestimiento duro, un revestimiento blando y similares.
Por la expresión "textura" se entiende una medida cualitativa de las propiedades del comprimido oral y de la sensación general en la boca experimentada por el usuario durante el uso. Por lo tanto, el término "textura" abarca cantidades medibles tales como la dureza así como parámetros más subjetivos relacionados con la sensación experimentada por un usuario.
La expresión "liberación sostenida" o "liberación prolongada" pretende significar en la presente memoria liberación prolongada en el tiempo. La expresión "liberación rápida" o "rápida liberación" o "liberación alta" pretende significar en la presente memoria un contenido más alto liberado durante un período de tiempo determinado. La expresión "liberación controlada" pretende significar la liberación de una sustancia de un comprimido oral con la ayuda del uso activo del comprimido oral en la cavidad oral del sujeto, por lo que el uso activo está controlando la cantidad de sustancia liberada.
En el presente contexto, la expresión "población de partículas" se refiere a una población estadística de partículas. La población de partículas puede caracterizarse por una serie de parámetros diferentes, p. ej., parámetros estadísticos tales como distribución de partículas, tamaño de partícula promedio, ancho de distribución del tamaño de partícula, etc. La población de partículas puede tener subpoblaciones, tales como partículas de alcohol de azúcar DC, partículas de alcohol de azúcar no DC o en algunas realizaciones partículas que comprenden base de goma. La frase "población de partículas" puede proporcionarse en una realización de la invención como una pluralidad de partículas en comprimidos y donde la población de partículas se comprimen en un módulo o puede referirse a una población de partículas donde algunas de las partículas se comprimen en un módulo y otras partículas se comprimen en otro módulo.
En el presente contexto, la expresión "áreas no DC" se refiere a pequeños volúmenes o espacios formados durante la formación de comprimidos a partir de partículas no DC de alcohol de azúcar no DC. Por otra parte, cada una de las áreas no DC puede estar compuesta por una sola partícula de alcohol de azúcar no DC o puede comprender varias partículas de alcohol de azúcar no DC. Cuando las áreas no DC son distintas, es decir, no difusas, las áreas no DC pueden estar distribuidas uniformemente en el comprimido o al menos en un módulo del mismo cuando el comprimido comprende dos o más módulos. En dichas realizaciones, donde las áreas no DC están distribuidas uniformemente en el comprimido o al menos en un módulo del mismo, las áreas no DC pueden facilitar de esta manera una generación uniforme de saliva en la boca tras la masticación.
La expresión "partículas de alcohol de azúcar no DC" se refiere a partículas de alcohol de azúcar no directamente comprimibles (no DC). Se observa que las expresiones "partículas de alcohol de azúcar no DC" y "partículas no DC" se usan indistintamente. En el presente contexto, las partículas de alcohol de azúcar no DC se refieren a partículas que no se han preprocesado mediante granulación, p. ej., otros alcoholes de azúcar o aglutinantes con el fin de obtener las denominadas partículas directamente comprimibles (DC). En el presente contexto, las partículas de alcohol de azúcar no DC incluyen partículas obtenidas por cristalización seguida de molienda que no implica otros alcoholes de azúcar o aglutinantes. Por lo tanto, las partículas de alcohol de azúcar no DC se consideran partículas que consisten en alcohol de azúcar no DC.
La expresión "partículas de alcohol de azúcar DC" se refiere a partículas de alcohol de azúcar directamente comprimibles (DC). Se observa que las expresiones "partículas de alcohol de azúcar DC" y "partículas DC" se usan indistintamente. Pueden obtenerse partículas de alcohol de azúcar DC, p. ej., como partículas de alcoholes de azúcar que tienen calidad DC por naturaleza, p. ej., sorbitol, o granulando alcohol de azúcar no DC con, p. ej., otros alcoholes de azúcar o aglutinantes con el fin de obtener las denominadas partículas directamente comprimibles (DC). También, se considera que la granulación de alcohol de azúcar no DC con agua como aglutinante da como resultado "partículas de alcohol de azúcar DC" en el presente contexto.
En el presente contexto, cuando las áreas no DC se denominan "discretas" esto significa que los alcoholes de azúcar no DC no se distribuyen continuamente, sino que está presentes en las áreas discretas correspondientes a la naturaleza discreta de las partículas de alcohol de azúcar no DC.
En el presente contexto, la expresión "adecuado para principios farmacéuticos activos" se refiere al comprimido como un vehículo adecuado para, p. ej., inclusión y suministro de principios farmacéuticos activos. Sin embargo, se observa que el comprimido puede incluir o no principios farmacéuticos activos o principios activos.
Cuando se hace referencia a la generación de saliva inducida, se observa que esta generación de saliva inducida supera cualquier generación de saliva sin el uso del comprimido de la invención. Particularmente, en una realización la generación de saliva inducida supera la generación de saliva cuando se usan comprimidos convencionales sin áreas no DC. Después, la generación de saliva inducida aumenta con respecto a cualquier generación de saliva asociada a productos convencionales, p. ej., comparándolo con un comprimido sin partículas de alcohol de azúcar no DC o con un comprimido donde las áreas discretas se basen en partículas de alcohol de azúcar DC.
Cuando se hace referencia a la generación de saliva inducida, la generación de saliva se prueba usando el siguiente método, a menos que se indique otra cosa.
El sujeto de prueba se abstiene de comer y beber al menos 30 minutos antes del inicio de cualquier prueba. Inmediatamente antes de introducir el comprimido en la cavidad oral, el sujeto de prueba traga. El sujeto de prueba se abstiene de tragar durante la prueba. Inmediatamente después de introducir el comprimido en la cavidad oral, el sujeto de prueba comienza a masticar el comprimido a una frecuencia de 1 masticación por segundo durante 20 segundos. Después, la saliva y cualquier resto del comprimido se mantiene en la boca dentro de la masticación durante 10 segundos. 30 segundos después de iniciar la prueba, el sujeto de prueba desecha la saliva incluyendo cualquier fragmento de comprimido en un vaso de plástico, que se pesa. La saliva se descarta también a los 90 segundos después del inicio de la masticación, a los 180 segundos del inicio de la masticación, a los 300 segundos del inicio de la masticación, a los 420 segundos del inicio de la masticación y a los 600 segundos del inicio de la masticación. En todo momento, el sujeto de prueba hace el menor movimiento posible y se abstiene de tragar.
Como se emplea en esta memoria, la expresión "comprimido de desintegración oral" u "ODT" pretende significar un comprimido como lo entiende un experto en la técnica de los comprimidos ODT, es decir, una forma de dosificación sólida que se desintegra rápidamente (en cuestión de segundos) sin agua cuando se coloca en la lengua.
Como se emplea en esta memoria, la expresión "tamaño de partícula" se refiere al tamaño de partícula promedio determinado de acuerdo con la Farmacopea Europea 9.1 cuando se usa el método de prueba 2.9.38 de estimación de la distribución del tamaño de partícula por tamizado analítico, a menos que se mencione específicamente lo contrario.
El término "partícula" o una expresión similar pretende denotar una composición discreta individual de materia sólida, tales como un gránulo o elementos individuales en polvo, teniendo un cierto tamaño que puede desviarse considerablemente.
Como se emplea en esta memoria "principio activo" se refiere a una sustancia que es biológicamente activa y tiene un efecto fisiológico en el cuerpo humano en beneficio del cuerpo humano o parte del mismo. Los principios activos incluyen principios farmacéuticos activos, pero también otros principios activos tales como nutracéuticos.
Un "agente autoemulsionante" es un agente que formará una emulsión cuando se presente con una fase alternativa con un requisito mínimo de energía. Por el contrario, un agente emulsionante, en oposición a un agente autoemulsionante, es uno que requiere energía adicional para formar una emulsión.
En el presente contexto, el término "liberación" se refiere a la sustancia liberada que se libera de la matriz hidrosoluble. En algunas realizaciones, el proceso de liberación de una sustancia corresponde a la disolución de la sustancia en la saliva. El término "liberación" en el presente contexto pretende significar probado en condiciones "in vivo", si no se indica lo contrario. En el presente contexto, cuando se mastica el comprimido, condiciones "in vivo" condiciones significa que una muestra se mastica con una frecuencia de masticación de 60 masticaciones por minuto durante un cierto período de tiempo en un panel de prueba de 8 personas de prueba, si no se indica lo contrario. Estas personas de prueba se abstienen de comer y beber al menos 30 minutos antes del inicio de cualquier prueba. Las personas de prueba son personas sanas designadas sobre una base objetiva de acuerdo con los requisitos especificados.
En el presente contexto, la expresión "convertirse en líquido" pretende significar que el comprimido se desintegra y los fragmentos o partículas del comprimido se suspenden o se disuelven en la saliva, percibido como líquido por una persona de prueba de acuerdo con el procedimiento de prueba de generación de saliva inducida.
En el presente contexto, "crujiente", "crujido", "crujir" o expresiones similares, cuando se usa en relación con la prueba de resistencia máxima de un comprimido, pretende tener el mismo significado.
Por las expresiones "base de goma insoluble en agua" o "base de goma" o "matriz de base de goma" o términos similares se entienden los ingredientes principalmente insolubles en agua y los ingredientes de base de goma hidrófobos. La "base de goma" puede contener polímeros y plastificantes de base de goma, ceras, emulsionantes, grasas y/o cargas.
En lo siguiente las materias primas se referirán a las partículas mixtas que se comprimirán en un comprimido de acuerdo con las realizaciones de la invención, a menos que se indique lo contrario.
La siguiente descripción esboza explicaciones de cómo puede producirse el comprimido de la invención y detalles adicionales de lo que puede añadirse a la composición de la invención.
Normalmente, el proceso de fabricación del comprimido de la invención puede realizarse en una sola prensa de comprimidos, tales como una prensa rotatoria de comprimidos. Pero puede ser un beneficio en algunas circunstancias aplicar una prensa de comprimidos por separado.
Preferiblemente, el punzón superior es convexo lo que le da a la cara superior del comprimido prensada una forma cóncava.
Por supuesto, debe tenerse en cuenta que la forma de los punzones puede variar dependiendo de la forma deseada del comprimido.
En algunas realizaciones de la invención, el prensado de los comprimidos se realiza con una fuerza de 20 a 50 kN.
Las materias primas importantes del comprimido inventivo son partículas de alcohol de azúcar no DC en combinación con partículas de alcohol de azúcar DC.
Las partículas de alcohol de azúcar DC se refieren a alcoholes de azúcar conocidos en la técnica como directamente comprimibles (DC).
Las partículas de alcohol de azúcar no DC se refieren a alcoholes de azúcar conocidos en la técnica como no directamente comprimibles (DC).
De acuerdo con una realización adicional de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC aplicadas se caracterizan mejor por ser no directamente comprimibles (no DC). El uso de alcoholes de azúcar no DC en comparación con el alcohol de azúcar directamente comprimible (DC) aplicado convencionalmente ha mostrado efectos notables en la percepción del usuario del vehículo de suministro cuando se mastica. Esto puede deberse en parte al tamaño algo mayor del alcohol de azúcar no DC, en comparación con el alcohol de azúcar DC, pero también puede ser el resultado de un alto contenido de alcohol de azúcar en las partículas individuales aplicadas para la compresión. Los alcoholes de azúcar DC, que por razones obvias se comercializan y se aplican con fines de compresión, no dan como resultado un efecto de salivación y una sensación en la boca tan mejorados.
Cabe señalar que la terminología no DC se entiende fácilmente dentro del campo de la tecnología. Los proveedores de alcohol de azúcar proporcionan una guía clara al usuario en cuanto a la capacidad de uso en relación con la compresión de comprimidos. Una partícula no DC en este sentido se refiere a una partícula que el proveedor no recomienda expresamente para la compresión. Los ejemplos de un grado de eritritol no DC incluyen el eritritol 16952F de Zerose (TM) suministrado por Cargill. Otros ejemplos de partículas de alcohol de azúcar no DC incluyen xilitol no DC como Xivia C de Dupont, isomalta no DC como Isomalt GS de Beneo Paltinit, maltitol no DC como Maltisorb. P200 de Roquette. Los ejemplos de una calidad de eritritol directamente comprimible (DC) incluyen Zerose™ DC 16966 también suministrado por Cargill. Algunos ejemplos adicionales de alcoholes de azúcar DC incluyen partículas de sorbitol proporcionadas como, p. ej., Neosorb® P 300 DC de Roquette, partículas de manitol proporcionadas como, p. ej., Pearlitol® 300DC o Pearlitol 200 SD de Roquette, maltitol proporcionado como, p. ej., SweetPearl® P 300 DC, xilitol proporcionado como, p. ej., Xylisorb® 200 DC o Xylitab de Dupont. Los alcoholes de azúcar no directamente comprimibles (no DC) pueden incluir calidades no DC de Xilitol, calidades no DC de Eritritol, calidades no DC de maltitol, calidades no DC de Lactitol, calidades no DC de Isomalta u otras calidades no DC adecuadas de estos alcoholes de azúcar.
Los alcoholes de azúcar directamente comprimibles (DC) pueden incluir sorbitol que es DC por naturaleza, calidades DC de Xilitol, calidades DC de Eritritol, calidades DC de Manitol, calidades DC de maltitol, calidades DC de Lactitol, Isomalta u otras calidades DC adecuadas de alcoholes de azúcar.
La presente invención se beneficia de una sinergia entre las partículas de alcohol de azúcar no DC y las partículas de alcohol de azúcar DC. Los alcoholes de azúcar DC pueden ser, p. ej., sorbitol que es directamente comprimible por naturaleza o pueden ser otros alcoholes de azúcar que han sido preprocesados, p. ej., por granulación con un aglutinante adecuado, para obtener partículas que cuando se comprimen pueden encapsular las partículas de alcohol de azúcar no DC en un comprimido mecánicamente estable. Al mismo tiempo las partículas de alcohol de azúcar no DC sirven como un medio para la salivación que es atractivo para el usuario y también sirven para disolver las partículas de alcohol de azúcar DC cuando el comprimido se mastica lo más rápido posible.
De acuerdo con realizaciones de la invención, pueden añadirse aromas o principios activos encapsulados a la mezcla final de materias primas antes de la compresión. Diferentes métodos de encapsulación de sabores o principios activos, que pueden referirse tanto a aromas como a principios activos mezclados con las materias primas para comprimirlas en el comprimido oral, p. ej., incluyen secado por pulverización, enfriamiento por pulverización, recubrimiento de película, coascervación, Método de emulsión doble (Tecnología de extrusión) o granulación.
Los materiales a usar para los métodos de encapsulación mencionados anteriormente pueden, p. ej., incluir gelatina, Proteína de trigo, Proteína de soja, Caseinato sódico, Caseína, Goma arábiga, Almidón mod., Almidones hidrolizados (maltodextrinas), Alginatos, Pectina, Carragenina, Goma xantana, Goma de garrofín, Quitosano, Cera de abejas, Cera de candelilla, Cera de carnauba, Aceites vegetales hidrogenados, Zeína y/o Sacarosa.
Preferiblemente, estos ingredientes deben añadirse después de cualquier calentamiento o mezcla significativos. En otras palabras, los principios activos preferiblemente deben añadirse inmediatamente antes de la compresión del comprimido final.
Si se aplica la presente invención en relación con la goma de mascar, la adición de principios activos puede mezclarse con precaución con granulados de base de goma premezclados y otros ingredientes como los estipulados en las presentes reivindicaciones, inmediatamente antes de la compresión final del comprimido.
En una realización el comprimido de acuerdo con la invención comprende una sustancia farmacéutica, cosmética o biológicamente activa. Algunos ejemplos de tales sustancias activas, una lista completa de las cuales se encuentra, p. ej., en el documento WO 00/25598, incluye fármacos, suplementos dietéticos, agentes antisépticos, agentes de ajuste del pH, agentes antitabaco y sustancias para el cuidado o tratamiento de la cavidad oral y los dientes tales como peróxido de hidrógeno y compuestos capaces de liberar urea durante la masticación. Algunos ejemplos de sustancias activas útiles en forma de antisépticos incluyen sales y derivados de guanidina y biguanidina (por ejemplo, diacetato de clorhexidina) y los siguientes tipos de sustancias con hidrosolubilidad limitada: compuestos de amonio cuaternario (p. ej., ceramina, cloroxilenol, cristal violeta, cloramina), aldehídos (p. ej., paraformaldehído), derivados de decualina, polinoxilina, fenoles (p. ej., timol, p-clorofenol, cresol), hexaclorofeno, compuestos de anilida salicílica, triclosán, halógenos (yodo, yodóforos, cloroamina, sales de ácido diclorocianúrico), alcoholes (alcohol 3,4 diclorobencílico, alcohol bencílico, fenoxietanol, feniletanol), consúltese también Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28a edición, páginas 547-578; sales metálicas, complejos y compuestos con hidrosolubilidad limitada, tales como sales de aluminio, (por ejemplo, sulfato de potasio y aluminio AlK(SO4)2, 12H2O) y sales, complejos y compuestos de boro, bario, estroncio, hierro, calcio, cinc, (acetato de cinc, cloruro de cinc, gluconato de cinc), cobre (cloruro de cobre, sulfato de cobre), plomo, plata, magnesio, sodio, potasio, litio, molibdeno, vanadio deben incluirse; otras composiciones para el cuidado de la boca y los dientes: por ejemplo; sales, complejos y compuestos que contienen flúor (tañes como fluoruro sódico, monofluorofosfato sódico, aminofluoruros, fluoruro de estaño), fosfatos, carbonatos y selenio. Otras sustancias activas pueden encontrarse en J. Dent. Res. Vol. 28 N.° 2, páginas 160-171,1949.
Algunos ejemplos de sustancias activas en forma de agentes que ajustan el pH en la cavidad oral incluyen: ácidos, tales como ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico o sales de los mismos o sales de ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido acético, ácido láctico, ácido fosfórico y ácido glutárico y bases aceptables, tales como carbonatos, carbonatos de hidrógeno, fosfatos, sulfatos u óxidos de sodio, potasio, amonio, magnesio o calcio, especialmente magnesio y calcio.
Los principios activos pueden comprender los compuestos mencionados a continuación o derivados de los mismos pero no se limitan a ellos: Paracetamol, Ácido acetilsalicílico, Buprenorfina, Bromhexina, Celcoxib, Codeína, Difenhidramina, Diclofenaco, Etoricoxib, Ibuprofeno, Indometacina, Ketoprofeno, Lumiracoxib, Morfina, Naproxeno, Oxicodona, Parecoxib, Piroxicam, Pseudoefedrina, Rofecoxib, Tenoxicam, Tramadol, Valdecoxib, Carbonato cálcico, Magaldrato, Disulfiram, Bupropiona, Nicotina, Azitromicina, Claritromicina, Clotrimazol, Eritromicina, Tetraciclina, Granisetrona, Ondansetrona, Prometazina, Tropisetrona, Bromfeniramina, Cetirizina, leco-Cetirizina, Clorciclizina, Clorfeniramina, Clorfeniramina, Difenhidramina, Doxilamina, Fenofenadina, Guaifenesina, Loratidina, des-Loratidina, Feniltoloxamina, Prometazina, Piridamina, Terfenadina, Troxerutina, Metildopa, Metilfenidato, Cloruro de Benzalcon., Cloruro de Bencet., Cloruro de cetilpirid., Clorhexidina, Ecabet-sodio, Haloperidol, Alopurinol, Colchinina, Teofilina, Propanolol, Prednisolona, Prednisona, Fluoruro, Urea, Actot, Glibenclamida, Glipizida, Metformina, Miglitol, Repaglinida, Rosiglitazona, Apomorfina, Cialis, Sildenafil, Vardenafil, Difenoxilato, Simeticona, Cimetidina, Famotidina, Ranitidina, Ratinidina, cetrizina, Loratadina, Aspirina, Benzocaína, Dextrometorfano, Fenilpropanolamina, Pseudoefedrina, Cisaprida, Domperidona, Metoclopramida, Aciclovir, Dioctilsulfosucc., Fenolftaleína, Almotriptán, Eletriptán, Ergotamina, Migea, Naratriptán, Rizatriptán, Sumatriptán, Zolmitriptán, Sales de aluminio, Sales de calcio, Ferro sales, Sales de Ag, Sales de cinc, Anfotericina B, Clorhexidina, Miconazol, Triamcinolonacetonida, Melatonina, Fenobarbitol, Cafeína, Benzodiazepinas, Hidroxizina, Meprobamato, Fenotiazina, Buclizina, Brometazina, Cinarizina, Ciclizina, Difenhidramina, Dimenhidrinato, Buflomedil, Anfetamina, Cafeína, Efedrina, Orlistat, Fenilefedrina, Fenilpropanolamina, Pseudoefedrina, Sibutramina, Ketoconazol, Nitroglicerina, Nistatina, Progesterona, Testosterona, Vitamina B12, Vitamina C, Vitamina A, Vitamina D, Vitamina E, Pilocarpina, Aminoacetato de aluminio, Cimetidina, Esomeprazol, Famotidina, Lansoprazol, Óxido de magnesio, Nizatida y/o Ratinidina.
La invención es adecuada para la liberación aumentada o acelerada de principios activos seleccionados entre el grupo de suplementos dietéticos, composiciones orales y dentales, agentes antisépticos, agentes de ajuste del pH, agentes antitabaco, edulcorantes, aromatizantes, agentes aromáticos o fármacos. Algunos de ellos se describirán a continuación.
Los principios activos a usar en relación con la presente invención pueden ser cualquier sustancia que se desee que se libere del comprimido. Los principios activos, para los cuales se desea una velocidad de liberación controlada y/o acelerada, son principalmente sustancias con una solubilidad en agua limitada, normalmente por debajo de 10 g/100 ml incluidas las sustancias que son totalmente insolubles en agua. Son ejemplos medicamentos, suplementos dietéticos, composiciones orales, agentes antitabaco, edulcorantes altamente potentes, agentes de ajuste del pH, aromas etc.
Otros principios activos son, por ejemplo, paracetamol, benzocaína, cinarizina, mentol, carvona, cafeína, clorhexidinadi-acetato, hidrocloruro de ciclizina, 1,8-cineol, nandrolona, miconazol, mistatina, fluoruro sódico, nicotina, cloruro de cetilpiridinio, otros compuestos de amonio cuaternario, vitamina E, vitamina A, vitamina D, glibenclamida o derivados de la misma, progesterona, ácido acetilsalicílico, dimenhidrinato, ciclizina, metronidazol, hidrógeno carbonato sódico, los componentes activos del ginkgo, los componentes activos de propóleos, los componentes activos del ginseng, metadona, aceite de menta, salicilamida, hidrocortisona o astemizol.
Son ejemplos de principios activos en forma de suplementos dietéticos, por ejemplo, sales y compuestos que tienen el efecto nutritivo de la vitamina B2 (riboflavina), B12, ácido folínico, ácido fólico, niacina, biotina, glicerofosfatos poco solubles, aminoácidos, las vitaminas A, D, E y K, minerales en forma de sales, complejos y compuestos que contienen calcio, fósforo, magnesio, hierro, cinc, cobre, yodo, manganeso, cromo, selenio, molibdeno, potasio, sodio o cobalto.
Adicionalmente, se hace referencia a listas de nutricionistas aceptados por las autoridades en diferentes países tales como por ejemplo el US code of Federal Regulations, Título 21, Sección 182.5013.1825997 y 182.8013-182.8997.
Algunos ejemplos de principios activos en forma de antisépticos son, por ejemplo, sales y compuestos de guanidina y biguanidina (por ejemplo, diacetato de clorhexidina) y los siguientes tipos de sustancias con hidrosolubilidad limitada: compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, ceramina, cloroxilenol, cristal violeta, cloramina), aldehídos (por ejemplo, paraformaldehído), compuestos de decualina, polinoxilina, fenoles (por ejemplo, timol, paraclorofenol, cresol) hexaclorofeno, compuestos de anilida salicílica, triclosán, halógenos (yodo, yodóforos, cloroamina, sales de ácido diclorocianúrico), alcoholes (alcohol 3,4 diclorobencílico, alcohol bencílico, fenoxietanol, fenil etanol), consúltese además Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28a edición, páginas 547-578; sales metálicas, complejos y compuestos con hidrosolubilidad limitada, tales como sales de aluminio, (por ejemplo, sulfato de potasio y aluminio A1K(SO4)2, 12H2O) y adicionalmente sales, complejos y compuestos de boro, bario, estroncio, hierro, calcio, cinc, (acetato de cinc, cloruro de cinc, gluconato de cinc), cobre (cloruro de cobre, sulfato de cobre), plomo, plata, magnesio, sodio, potasio, litio, molibdeno, vanadio deben incluirse; otras composiciones para el cuidado de la boca y los dientes: por ejemplo; sales, complejos y compuestos que contienen flúor (tañes como fluoruro sódico, monofluorofosfato sódico, amino fluoruros, fluoruro de estaño), fosfatos, carbonatos y selenio.
Consúltese adicionalmente J. Dent.Res. Vol. 28 N.° 2, páginas 160-171, 1949, en donde se menciona un amplio intervalo de compuestos probados.
Algunos ejemplos de principios activos en forma de agentes que ajustan el pH en la cavidad oral incluyen, por ejemplo: ácidos aceptables, tales como ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico o sales de los mismos o sales de ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido acético, ácido láctico, ácido fosfórico y ácido glutárico y bases aceptables, tales como carbonatos, carbonatos de hidrógeno, fosfatos, sulfatos u óxidos de sodio, potasio, amonio, magnesio o calcio, especialmente magnesio y calcio.
Algunos ejemplos de principios activos en forma de agentes antitabaco incluyen, por ejemplo: nicotina, polvo de tabaco o sales de plata, por ejemplo acetato de plata, carbonato de plata y nitrato de plata.
Algunos ejemplos adicionales de principios activos son medicamentos de cualquier tipo.
Algunos ejemplos de principios activos en forma de medicamentos incluyen cafeína, ácido salicílico, salicilamida y sustancias relacionadas (ácido acetilsalicílico, salicilato de colina, salicilato de magnesio, salicilato sódico), paracetamol, sales de pentazocina (hidrocloruro de pentazocina y lactato de pentazocina), hidrocloruro de buprenorfina, hidrocloruro de codeína y fosfato de codeína, morfina y sales de morfina (hidrocloruro, sulfato, tartrato), hidrocloruro de metadona, cetobemidona y sales de cetobemidona (hidrocloruro), beta-bloqueantes, (propranolol), antagonistas de calcio, hidrocloruro de verapamilo, nifedinpina así como sustancias adecuadas y sales de las mismas mencionadas en Pharm. Int., Nov.85, páginas 267-271, Barney H. Hunter y Robert L. Talbert, nitroglicerina, tetranitrato de eritritilo, estricnina y sales de los mismos, lidocaína, hidrocloruro de tetracaína, hidrocloruro de etorfina, atropina, insulina, enzimas (por ejemplo, papaína, tripsina, amiloglucosidasa, glucosa oxidasa, estreptoquinasa, estreptodornasa, dextranasa, alfa amilasa), polipéptidos (oxitocina, gonadorelina, (LH.RH), acetato de desmopresina (DDAVP), hidrocloruro de isoxsuprina, compuestos de ergotamina, cloroquina (fosfato, sulfato), isosorbida, demoxitocina, heparina.
Otros principios activos incluyen beta-lupeol, Letigen®, Citrato de sildenafil y derivados de los mismos.
Algunos ejemplos adicionales de principios activos incluyen productos dentales que incluyen Carbamida, Fosfo Péptido de Caseína CPP; Clorhexidina, Diacetato de clorhexidina, Cloruro de clorhexidina, Digluconato de clorhexidina, Hexetedina, Cloruro de estroncio, Cloruro potásico, Bicarbonato sódico, Carbonato sódico, Ingredientes que contienen flúor, Fluoruros, Fluoruro sódico, Fluoruro de aluminio.
Algunos ejemplos adicionales de principios activos incluyen Fluoruro de amonio, Fluoruro de calcio, Fluoruro de estaño, Otros ingredientes que contienen flúor Fluorosilicato de amonio, Fluorosilicato potásico, Fluorosilicato sódico, Monofluorofosfato de amonio, Monofluorofosfato cálcico, Monofluorfosfato potásico, Monofluorfosfato sódico, Fluoruro de octadecentil amonio, Dihidrofluoruro de estearil trihidroxietil propilendiamina. Algunos ejemplos adicionales de principios activos incluyen vitaminas. Las vitaminas incluyen A, B1, B2, B6, B12, Ácido folínico, Ácido fólico, niacina, Ácido pantoténico, biotina, C, D, E, K. Los minerales incluyen Calcio, fósforo, magnesio, hierro, Cinc, Cobre, Yodo, Manganeso, Cromo, Selenio, Molibdeno. Otros principios activos incluyen:
Q10®, enzimas. Fármacos naturales incluyendo Ginkgo biloba, jengibre y aceite de pescado.
Algunos ejemplos adicionales de principios activos incluyen medicamentos para la migraña tales como Antagonistas de la serotonina: Sumatriptán, Zolmitriptán, Naratriptán, Rizatriptán, Eletriptán; fármacos para las náuseas tales como Ciclizina, Cinarizina, Dimenhidramina, Difenhidrinato; fármacos para la fiebre del heno tales como Cetrizina, Loratidina, fármacos para aliviar el dolor tales como Buprenorfina, Tramadol, fármacos para enfermedades orales tales como Miconazol, Anfotericina B, Triamcinolonacetona; y los fármacos Cisaprid, Domperidona, Metoclopramida. En una realización preferida, la invención se refiere a la liberación de nicotina y sus sales.
En una realización ventajosa de la invención el principio activo se selecciona de principios activos para la garganta seleccionados de acetilcisteína, ambroxol, amilmetacresol, benzocaína, bisacodilo, subsalicilato de bismuto, bromhexina, cetirizina, cetilpiridinio, clorhexidina, hidrobromuro de dextrometorfano, alcohol 2,4-diclorobencílico, succinato de doxilamina, aceite de eucalipto, flurbiprofeno, glicerina, hexilresorcinol, lidocaína, mentol, mirra, paracetamol, pectina, aceite de menta, fenol, fenilefrina, povidona yodada, pseudoefedrina, ranitidina, simeticona, docusato de sodio, menta verde, cinc o cualquier combinación de los mismos; principios activos para el tracto gastrointestinal seleccionados de alginato, atenolol, aspirina (ácido acetilsalicílico), ampicilina, aminosalicilatos, ácido cítrico anhidro, aspirina, bisacodilo, subsalicilato de bismuto, bupropiona, cafeína, calcio, carbonato cálcico, cetirizina, cimetidina, cisaprida, claritromicina, desloratadina, dexlansoprazol, difenhidramina HC1, citrato de difenhidramina, dimenhidrinato, docusato de eritromicina, dopamina, esomeprazol, famotidina, hidrocloruro de fexofenadina, guaifenesina, hidrotalcita, ibuprofeno, ketoprofeno, enzima lactasa, lansoprazol, loratadina, lorcaserina, loperamida, hidrocloruro de loperamida, magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, melatonina, hidrocloruro de metanfetamina, metoclopramida, metronidazol, montelukast, micostatina, naltrexona, naproxeno, naproxeno sódico, nizatidina, omeprazol, ondansetrón, orlistat, pantoprazol, paracetamol (acetaminofeno), pectina, hidrocloruro de fentermina, Polypodium leucotomos, prednisolona, prednisona, progesterona, propranolol, bromuro de propantelina, pseudoefedrina HCl, fentermina, rabeprazol, ranitidina, roflumilast, hidróxido de butilo de escopoloamina, simeticona, sodio, bicarbonato sódico, docusato de sodio, sumatriptán, testosterona, tetraciclina, topiramato, vitamina A, vitamina B, vitamina B12, vitamina C (ácido ascórbico), vitamina D y vitamina E, vitamina K o cualquier combinación de los mismos y principios activos para absorción bucal seleccionados de atenolol, baclofeno, cafeína, carvedilol, clorfeniramina, maleato de clorfeniramina, propionato de fluticasona, maleato, desmopresina, hidrocloruro de diltiazem, succinato de doxilamina, micostatina, nicotina, nifedipina, nitroglicerina, omeprazol, ondansetrón, hidrocloruro de oximetazolina, oxitocina, fenilefrina, piroxicam, prednisona, propranolol, sulfato de salbutamol, hidróxido de butilo de escopoloamina, sumatriptán, triamcinolonacetonida y cualquier combinación de los mismos.
En una realización adicional, los ésteres de ácidos grasos de sacarosa también pueden utilizarse para aumentar la liberación de edulcorantes incluyendo, por ejemplo, los denominados edulcorantes altamente potentes, tales como, por ejemplo, sacarina, ciclamato, aspartamo, taumatina, dihidrocalconas, esteviósido, glicirricina o sales o compuestos de los mismos. Para una liberación aumentada de edulcorante, los ácidos grasos de sacarosa preferiblemente tienen un contenido de palmitato de al menos el 40 % o al menos el 50 %.
Cuando se incluye base de goma en la formulación los alcoholes de azúcar constituyen normalmente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95 % en peso del comprimido, más normalmente de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 80 % en peso tal como del 30 al 70 % o del 30 al 60 % en peso del comprimido.
En una realización tal de la invención, el comprimido comprende además, aparte de los alcoholes de azúcar ya descritos, materiales seleccionados del grupo consistente en edulcorantes a granel, aromas, aglutinantes secos, adyuvantes para formar comprimidos, agentes anti-formación de torta, emulsionantes, antioxidantes, potenciadores, potenciadores de la absorción, tampones, edulcorantes de alta intensidad, suavizantes, colores o cualquier combinación de los mismos.
Los alcoholes de azúcar adecuados normalmente constituyen de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 99,9 % en peso del comprimido, tal como de aproximadamente el 80 a aproximadamente el 99 % en peso del comprimido.
Los agentes edulcorantes artificiales de alta intensidad también pueden usarse solos o en combinación con los edulcorantes anteriores. Los edulcorantes de alta intensidad preferidos incluyen, pero no se limitan a sucralosa, aspartamo, sales de acesulfamo, alitamo, sacarina y sus sales, ácido ciclámico y sus sales, glicirricina, dihidrocalconas, taumatina, monelina, esteviósido (edulcorante de intensidad natural) y similares, solos o en combinación. Para proporcionar una percepción de dulzor y sabor más duradera, puede ser deseable encapsular o controlar de otro modo la liberación de al menos una parte de los edulcorantes artificiales. Pueden usarse técnicas tales como granulación húmeda, granulación de cera, secado por pulverización, enfriamiento por pulverización, revestimiento de lecho fluido, conservación, encapsulación en células de levadura y extrusión de fibra para lograr las características de liberación deseadas. La encapsulación de agentes edulcorantes también puede proporcionarse usando otro componente del comprimido tal como un compuesto resinoso.
El nivel de uso del edulcorante artificial variará considerablemente y dependerá de factores como la potencia del edulcorante, la velocidad de liberación, la dulzura deseada del producto, el nivel y el tipo de sabor usado y consideraciones de coste. Por lo tanto, el nivel activo de edulcorante artificial puede variar de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 8 % en peso (preferiblemente de aproximadamente el 0,02 a aproximadamente el 8 % en peso). Cuando se incluyen los vehículos usados para la encapsulación, el nivel de uso del edulcorante encapsulado será proporcionalmente más alto. Pueden usarse combinaciones de azúcar y/o edulcorantes distintos de azúcar en la formulación de comprimido.
Un comprimido de acuerdo con la invención puede, si se desea, incluir una o más cargas/texturizantes incluyendo como ejemplos, carbonato de calcio y magnesio, sulfato sódico, piedra caliza molida, compuestos de silicato tales como silicato de magnesio y aluminio, caolín y arcilla, óxido de aluminio, óxido de silicio, talco, óxido de titanio, fosfatos mono-, di- y tricálcicos, polímeros de celulosa y combinaciones de los mismos.
La Figura 1a y 1b ilustra una realización de un comprimido 10 oral de acuerdo con una realización de la invención. La Figura 1 a muestra el comprimido oral desde un lado y la Figura 1 b muestra el comprimido desde arriba.
La composición y la forma en que se hace o se puede hacer el comprimido se describen en otra parte de la solicitud y también se indican y se explican más detalles sobre la estructura y el funcionamiento de este comprimido 10 con referencia a la Figura 4 y la Figura 5.
La Figura 2a y 2b ilustra una versión de dos módulos de un comprimido oral de acuerdo con una realización de la invención. La Figura 2a muestra el comprimido oral desde un lado y la Figura 2b muestra el comprimido desde arriba.
La composición y la forma en que se fabrica el comprimido se describen en otra parte de la solicitud.
También se indican detalles sobre la estructura y el funcionamiento de este comprimido 10 y se explican adicionalmente con referencia a la Figura 4, 5 y 6.
La intención con esta ilustración es dar un ejemplo de una forma física, que puede ser aplicable dentro del alcance de la invención. La intención también es ilustrar cómo se entiende y se aplica la expresión "un módulo" a lo largo de la descripción, es decir, que un módulo se refiere a una población de una pluralidad de partículas y las partículas se han comprimido juntas para formar un módulo. El término módulo se aplica para indicar que un módulo comprende una población de partículas comprimidas y otro módulo comprende otra población de partículas comprimidas. Una población de partículas en el presente contexto se entiende por lo tanto como una pluralidad de partículas. Por supuesto, una partícula singular no se entiende como un módulo.
Los módulos son normalmente, pero no necesariamente, distinguibles por el ojo humano, en particular si los compuestos aplicados en los diferentes módulos están formados por una población de partículas o mezclas de partículas de diferentes colores.
El comprimido 20 oral comprende un módulo superior 21 y un módulo inferior 22. Los módulos, aquí en forma de capas, son por lo tanto físicamente distintos y cada uno comprende una población de partículas que se han comprimido. La población de los diferentes módulos, 21 y 22, puede ser normalmente diferente para muchos fines. Los ejemplos incluyen el uso para la concepción visual, para fines mecánicos, p. ej., proporcionar fuerza, para fines médicos y, por supuesto, también para maximizar el efecto deseado del alcohol de azúcar no DC contenido en el comprimido.
En una realización preferida, la mayoría de los alcoholes de azúcar no DC aplicados están incluidos en el módulo superior 21 y el módulo inferior 22 está compuesto principalmente por componentes DC, es decir, componentes tales como alcoholes de azúcar, cargas, aromas, colores, etc. convencionalmente usados para la compresión directa. En las realizaciones de la invención, un primer módulo, aquí el módulo inferior 22 puede considerarse y aplicarse como un módulo de soporte que soporta otro módulo, aquí el módulo superior 21. El beneficio de esta división en el diseño de propiedades es que el módulo que contiene las partículas de alcohol de azúcar no DC puede comprender cantidades sustanciales de partículas de alcohol de azúcar no DC incluso a pesar del hecho de que la propia resistencia mecánica de los módulos se debilite sustancialmente, ya que la resistencia estructural de los módulos de soporte puede diseñarse para garantizar que la resistencia estructural general del comprimido sea suficiente para obtener la friabilidad y el aspecto del comprimido deseados. Este enfoque de diseño multimodular es aún más interesante ya que los comprimidos diseñados de acuerdo con este principio se benefician, en términos de desintegración y disolución de la matriz del comprimido durante la masticación del comprimido, del aumento del efecto de salivación obtenido del alto contenido aplicado de partículas de alcohol de azúcar no DC en el módulo relativamente débil.
La Figura 3a y 3b ilustra una versión de tres módulos de un comprimido 30 oral de acuerdo con una realización de la invención. La Figura 3a muestra el comprimido 30 oral desde un lado y la Figura 3b muestra el comprimido desde arriba.
El comprimido 30 ilustrado comprende un módulo superior 31 y un módulo intermedio 33 y un módulo inferior 32.
El módulo superior 31 puede, como se explica en relación al módulo superior de la Figura 2a y 2b, estar formado por una población de partículas que comprende una cantidad eficaz de partículas de alcohol de azúcar no DC. La capa intermedia puede comprender otras partículas de alcohol de azúcar no DC y/o un principio activo deseado.
El módulo inferior 32 puede comprender cantidades sustanciales de partículas DC tales como alcohol o alcoholes de azúcar, cargas, algo de aglutinante y otros ingredientes relevantes que permiten que el módulo inferior 32 forme un soporte estructural para al menos el módulo superior 31.
La Figura 4 ilustra una parte 40 de una sección transversal de uno de los comprimidos orales en las Figuras 1-3. La parte del comprimido oral, ilustrado en la Figura 4 puede corresponder por lo tanto a una vista de una parte de las capas superiores 21 o 31 o una parte del comprimido 1.
Tal parte 40 de un comprimido puede comprender dentro del alcance de la invención al menos dos tipos diferentes de partículas, a saber, partículas 41 de alcohol de azúcar no DC y partículas 42 DC. Los alcoholes de azúcar no DC preferidos pero no limitantes son eritritol no DC y xilitol no DC ya que estos alcoholes de azúcar no DC han demostrado ser eficaces para obtener el efecto deseado. Las partículas 41 no DC ilustradas, aunque indicadas en las figuras con la misma expresión gráfica, pueden comprender por supuesto partículas de alcohol de azúcar no DC del mismo tipo, pero también comprender una mezcla de dos o más partículas de alcohol de azúcar no DC.
Las partículas se distribuyen uniformemente entre una pluralidad de partículas 42 DC dentro del módulo especificado. Las partículas 42 DC, aunque se indica en la figura como partículas del mismo tipo, pueden incluir diferentes tipos de partículas de alcohol de azúcar DC, partículas de sabor, aglutinantes, etc. La intención de la figura es ilustrar que las partículas 41 de alcohol de azúcar no DC en la práctica tienen que distribuirse homogéneamente entre las partículas 42 DC en el comprimido 40 oral final. Puede que no sea suficiente que las partículas no DC y las partículas DC se mezclen homogéneamente en alguna etapa durante la preparación del proceso de formación de comprimidos. Preferiblemente, la mezcla homogénea debe mantenerse en el comprimido 40 oral final para promover el efecto deseado y obtener un comprimido mecánicamente estable. Puede obtenerse un efecto ventajoso adicional de las partículas de alcohol de azúcar no DC uniformemente distribuidas a través de una salivación ventajosa y aumentada durante la masticación de un comprimido.
La comprensión y la concepción de la distribución uniforme de las partículas de alcohol de azúcar no DC en el módulo de comprimido correspondiente pueden ser muy difíciles de definir en términos prácticos, ya que tales definiciones son muy difíciles de monitorear y controlar durante el procesamiento del comprimido, pero ha sido posible establecer un proceso a escala industrial, donde la mezcla que contiene las cantidades sustanciales de alcohol o alcoholes de azúcar no DC puede establecerse durante todo el proceso hasta el comprimido final. Dicho proceso puede, p. ej., validarse mediante la fabricación de prueba de una secuencia de comprimidos donde se determina la variación del contenido de alcohol de azúcar no DC de los comprimidos fabricados.
Se observa que las partículas 41 no DC forman pequeñas subáreas o subespacios en el comprimido oral final o el módulo relevante del comprimido final, p. ej., los módulos superiores 21 y 31. Estas subáreas se denominan en otra parte de la presente solicitud áreas no DC discretas y pueden estar formadas por partículas no DC únicas o grupos muy pequeños de estas partículas no DC. Por lo tanto, estas áreas no DC discretas están destinadas a estar contenidas dentro de una matriz formada por partículas de alcohol de azúcar DC u otras partículas DC.
Las áreas no DC, en la presente realización, las partículas 41 de alcohol de azúcar no DC están incluidas en cantidades sustanciales en el comprimido y desde una perspectiva mecánica soportadas y contenidas por las partículas 42 DC y juntas forman una matriz que, cuando se mastica, puede poner en contacto las partículas 42 de alcohol de azúcar no DC con la cavidad oral y promover la salivación. La salivación promovida, junto con una estructura mecánica relativamente débil del módulo o comprimido que comprende las partículas de alcohol de azúcar no DC, inducen una ruptura rápida del comprimido y, por lo tanto, empujan las partículas no DC para que entren en contacto con la cavidad oral de una manera que es completamente diferente a los comprimidos comprimidos hechos de partículas de alcohol de azúcar DC, tales como eritritol granulado o xilitol.
Las áreas no DC pueden dar como resultado la generación de saliva inducida tras la masticación del comprimido y también inducir y promover una disolución muy rápida y agradable de la matriz del comprimido en comparación con los comprimidos comprimidos convencionales.
Los principios activos pueden estar presentes tanto como partículas DC como no DC siempre que el principio activo como tal no interfiera significativamente con otros compuestos. Si los principios activos son partículas no DC, la cantidad debe mantenerse lo suficientemente baja para garantizar la estabilidad mecánica del comprimido o los módulos o, alternativamente, compensarse con partículas DC o aglutinantes relevantes. Cabe señalar que dicha compensación debe considerarse cuidadosamente ya que esta compensación puede comprometer tanto el efecto de la salivación como la textura/sensación en la boca durante la masticación.
La Figura 5 ilustra una parte de una sección transversal de uno de los comprimidos orales en las Figuras 1 -3. La parte del comprimido oral, ilustrado en la Figura 5 puede corresponder por lo tanto a una vista de una parte de los módulos superiores 21 o 31 o el comprimido 1.
En términos de los componentes aplicados, la parte del comprimido ilustrada en la Figura 5 puede corresponder en gran medida a la realización descrita anteriormente de la Figura 4, pero ahora la parte del comprimido comprende partículas 51 no DC de mayor tamaño que contienen en una compresión de partículas de partículas 52 DC.
La intención con la presente Figura 5 es meramente indicar que, en particular, las partículas de alcohol de azúcar no DC pueden tener un tamaño mayor que las partículas de DC y también se observa en este contexto que el uso de partículas de alcohol de azúcar no DC de mayor tamaño puede aumentar la salivación obtenida o el efecto deseado.
La Figura 6 ilustra una transición particular en un comprimido 60 con dos módulos adyacentes de acuerdo con una realización de la invención. La parte actualmente ilustrada de dicho comprimido puede, p. ej., referirse a la transición entre los módulos 21 y 22 del comprimido 20 como se ve en la Figura 2a. El comprimido 60 comprende partículas 61 de alcohol de azúcar no DC y partículas 62 DC en un módulo y otro módulo que comprende partículas 63 DC. La comprensión de un módulo es aquí fácilmente concebible ya que la población de partículas 61 de alcohol de azúcar no DC y partículas 62 DC forma un módulo y la población de partículas 63 DC forma otro módulo. A menudo, las composiciones de las partículas 62 de alcohol de azúcar DC y las partículas 63 de alcohol de azúcar DC pueden ser diferentes, dependiendo de las circunstancias específicas.
De nuevo, en relación con la Figura 5 y la Figura 6, los principios activos pueden estar presentes tanto como partículas DC como no DC siempre que el principio activo como tal no interfiera significativamente con otros compuestos. Si los principios activos son partículas no DC, la cantidad debe mantenerse lo suficientemente baja para garantizar la estabilidad mecánica del comprimido o los módulos o, alternativamente, compensarse con partículas DC o aglutinantes relevantes. Cabe señalar que dicha compensación debe considerarse cuidadosamente ya que esta compensación puede comprometer tanto el efecto de la salivación como la textura/sensación en la boca durante la masticación.
Las partículas que comprenden base de goma, también pueden estar presentes como partículas no DC y DC, aunque las partículas DC que comprenden base de goma son altamente preferidas a las partículas que contienen base de goma no DC. Al aplicar partículas que comprenden base de goma, estas partículas se incluyen preferiblemente, pero no necesariamente, en un módulo de soporte como las partículas 63 DC, p. ej., mezcladas con partículas 63 de alcohol de azúcar como se ilustra en la Figura 6.
Los módulos ilustrados anteriormente están todos diseñados como capas. Se destaca que otras formas de módulos pueden ser aplicables dentro del alcance de la invención. Los ejemplos no limitantes son módulos que tienen una forma de esfera, forma de diamante, forma ovalada, forma de cono, etc. Por supuesto, todas las formas relevantes deben adaptarse para encajar en el proceso de formación de comprimidos de acuerdo con medidas conocidas en la técnica.
Ejemplos
Ejemplos 1-38. Preparación de comprimidos de dos capas
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Tabla 1B: Composiciones de comprimidos orales para la primera capa de comprimidos bicapa que contienen variantes de alcoholes de azúcar no DC. Las cantidades se dan en % en peso de la capa respectiva del comprimido. *La limitación del método significa la máxima resistencia al aplastamiento que puede medirse hasta 350 N. * * sorbitol no granulado.
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Tabla 2: Composiciones de comprimidos orales para la segunda capa de comprimidos bicapa. Las cantidades se dan en % en peso de la capa respectiva del comprimido.
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Tabla 3: Composiciones de comprimidos orales para comprimidos bicapa que contienen variantes de alcoholes de azúcar DC. Las cantidades se dan en % en peso de la capa respectiva del comprimido. *La limitación del método significa la máxima resistencia al aplastamiento que puede medirse hasta 350 N.
Flujo del proceso
Las composiciones indicadas en las Tablas 1A y 1B y 2 anteriores se procesan cada una en comprimidos de dos capas con composiciones como se indica en los ejemplos 1-12, 13-24 y 25-36. En otras palabras, los ejemplos 1-12 son comprimidos bicapa con una primera capa de acuerdo con la Tabla 1A y 1B y la segunda capa se basa principalmente en maltitol DC. En los ejemplos 13-24, la segunda capa se basa principalmente en Xilitol DC. En los ejemplos 25-36, la segunda capa se basa principalmente en isomalta DC como se muestra en la Tabla 2.
La composición de la Tabla 3 se procesa igualmente en comprimidos de dos capas correspondientes de cada una de las composiciones como se indica en los ejemplos 37 y 38.
Para cada ejemplo 1-38 las materias primas se tamizan con un tamiz de 1600 micrómetros y después se pesan en la cantidad adecuada de acuerdo con las composiciones de ejemplo de las Tablas 1A a 3.
Las cantidades pesadas se añaden después a un mezclador Turbula en un recipiente de acero inoxidable y se mezclan a 50 rpm durante 5 minutos. Se añadió MgSt después de 4 minutos de mezclado.
Las mezclas se comprimen después por medio de una Piccola RIVA DC-SC-041-2 o una Fette 3090i.
Los moldes aplicados tienen secciones transversales circulares con diámetros de 16 mm y están ahuecados para producir comprimidos, que son cóncavos y/o curvos. Evidentemente, pueden aplicarse otros tamaños y formas de molde dentro del alcance de la invención.
Los comprimidos resultantes de acuerdo con los Ejemplos 1-38 se obtienen después formando comprimidos con una fuerza de presión adecuada.
Para cada comprimido de los ejemplos 1-38, la segunda capa como se describe en la Tabla 2 y denominada la segunda capa en la Tabla 3 se presiona inicialmente a una primera presión relativamente baja. La composición mezclada de la llamada primera capa, es decir, las composiciones de las Tablas 1A y 1B y la primera capa de la Tabla 3 se suministran después al molde y después se comprime un comprimido final de dos capas a una presión más alta que la presión aplicada en las primeras capas, produciendo de esta manera comprimidos finales bicapa de acuerdo con los Ejemplos 1-38. Se observa que los comprimidos finales de dos capas de los ejemplos 1-38 son comprimidos de 1,8 gramos y que la primera capa de los comprimidos pesa 0,9 y la segunda capa de los comprimidos pesa 0,9 gramos.
A continuación se enumera una especificación de compuestos relevantes aplicados en los ejemplos explicados anteriormente.
HPC: Hidroxipropilcelulosa. Klucel Nutra D de Ashland
Xilitol no DC: Xivia C de Dupont
Sorbitol no granulado de PharmSorbidex de Cargill
Isomalta no DC: Isomalt GS de Beneo Paltinit
Manitol no DC: Pearlitol de Roquette
Maltitol no DC: Maltisorb. P200 de Roquette
Eritritol no DC: Zerose 16952 de Cargill Eritritol DC -Zerose 16966 de Cargill
Xilitol DC - Xylitab 200 de Dupont
Isomalta DC - Isomalt DC 101 de Beneo Paltinit
Manitol DC - Pearlitol SD200 de Roquette
Maltitol DC - Sweetpearl 300 DC de Roquette
Ejemplos 39-41
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Tabla 3B: Composiciones para comprimidos orales de 1,8 gramos. Las cantidades se dan en % en peso del comprimido.
Todos los ingredientes se recibieron en forma de polvo.
Isomalta DC - Isomalt DC 101 de Beneo Paltinit
Eritritol no DC: Zerose 16952 de Cargill
HPC: Hidroxipropilcelulosa. Klucel Nutra D de Ashland
DC CaCO3: Scoralite 97 PVP de Scora
Flujo del proceso
Para cada uno de los ejemplos 39-41 las materias primas se tamizan con un tamiz de 1600 micrómetros y después se pesan en la cantidad adecuada de acuerdo con las composiciones de ejemplo de la Tabla 3B.
Para cada ejemplo las cantidades pesadas se añaden después a un mezclador Turbula en un recipiente de acero inoxidable y se mezclan a 50 rpm durante 4 minutos y después se añade estearato de magnesio y se mezcla un minuto adicional.
Los comprimidos resultantes de acuerdo con los Ejemplos 39-41 se obtienen después formando comprimidos de las mezclas por medio de una Piccola RIVA DC-SC-041-2. También puede aplicarse un Fette 3090i.
Evaluación
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Tabla 3C: Evaluación sensorial de los Ejemplos 13-18.
Los anteriores Ejemplos 13-18 de dos capas se evaluaron de acuerdo con tres parámetros por un panel de prueba. Dos de los parámetros fueron la idoneidad como comprimido masticable y un parámetro fue el efecto de salivación percibido. Debido a la naturaleza más compleja de un comprimido bicapa se evaluaron dos parámetros adicionales, a saber, resistencia al crujido y friabilidad.
En primer lugar, se señaló que el efecto de salivación se consideró relativamente alto para los ejemplos 13, 15, 16 y 18, es decir, los ejemplos basados en Xilitol no DC, Isomalta no DC, Eritritol no DC y Maltitol no DC. El efecto de salivación se considera representativo o igual al efecto de salivación descrito en otro lugar.
El panel de prueba indicó claramente que el proceso de masticación general y la sensación en la boca no eran menos que impresionantes en relación con el Ejemplo 16 basado en Eritritol no DC. También se observó que el panel de prueba identificó que el Xilitol no DC del ejemplo 13 y el Maltitol no DC del ejemplo 18 tienen un efecto de salivación impresionante en comparación con, p. ej., el ejemplo basado en sorbitol.
Como un suplemento a la evaluación sensorial, la resistencia al crujido y la friabilidad se midió y se indicó en los Ejemplos 13-24, es decir, con referencia a un comprimido bicapa con una primera capa como se indica en la Tabla 1A y la Tabla 1B y una segunda capa basada principalmente en xilitol DC como se indica en la Tabla 2.
La resistencia al crujido se determina de acuerdo con la Farmacopea Europea 9.1, método de prueba 2.9.8. mediante el uso de un probador farmacéutico de resistencia al crujido modelo Pharma Test tipo PTB 311.
La friabilidad se mide de acuerdo con la Farmacopea Europea 9.1, método de prueba 2.9.7. usando un probador de friabilidad farmacéutica PTF 10E de Pharma Test.
La Figura 7 ilustra una medición del efecto de la salivación relacionada con los Ejemplos 13-18 mencionados anteriormente, donde se han aplicado diferentes alcoholes de azúcar no DC. El sorbitol se aplica como referencia como alcohol de azúcar DC representativo.
ISX1 se refiere al ejemplo 13 de xilitol no DC,
ISX2 se refiere al ejemplo 14 de sorbitol,
ISX3 se refiere al ejemplo 15 de isomalta no DC,
ISX4 se refiere al ejemplo 16 de eritritol no DC,
ISX5 se refiere al ejemplo 17 de manitol no DC e
ISX6 se refiere al ejemplo 18 de maltitol no DC.
La generación de saliva medida con referencia a la Figura 7 y los ejemplos asociados se define en la descripción como una definición con referencia al método de medición.
Los resultados de la generación de saliva medida se ilustran en la Figura 7, donde la generación de saliva se mide en gramos en función del tiempo (minutos).
Se observa que la generación de saliva de todos los alcoholes de azúcar no DC es impresionante al principio, pero también se observa que la generación de saliva a lo largo del tiempo no es menos que asombrosa en relación con ISX4, es decir, el ejemplo 16 de eritritol no DC. Por lo tanto, se observa que el efecto de la salivación aumenta mucho tiempo después de que la mayor parte del comprimido basada en eritritol no DC se haya tragado o recogido durante la medición. También se observa que el efecto de salivación percibido inicial relativamente bajo del ejemplo 14, es decir, el ejemplo basado en sorbitol confirma la evaluación sensorial como se mencionó anteriormente.
Ejemplos 42-43. Preparación de comprimidos de dos capas con un comprimido ODT
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Tabla 4: Composiciones de comprimidos orales para comprimidos bicapa donde la capa que comprende Pearlitol Flash es una capa ODT. La relación de la capa 1 a la capa 2 es 55:45. El peso del comprimido es 1,5 g. Por tanto, el peso de la capa 1 es 0,825 g mientras que el peso de la capa 2 es 0,675 g. Las cantidades se dan en % en peso de la capa respectiva del comprimido. Pearlitol Flash** es una marca registrada de Roquette y es un compuesto que combina robustez con una rápida desintegración y consiste en manitol y almidón, desarrollado específicamente para propiedades desintegrantes, derritiéndose instantáneamente en la boca en una textura cremosa, ligeramente dulce.
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Tabla 4B: Composición de comprimidos orales para comprimidos bicapa donde la capa 2 es una capa ODT. La relación de la capa 1 a la capa 2 es 75:25. El peso del comprimido es 1,2 g. Por tanto, el peso de la capa 1 es 0,90 g mientras que el peso de la capa 2 es 0,30 g. Las cantidades se dan en % en peso de la capa respectiva del comprimido. Se vio que la capa ODT se desintegraba en 60 segundos.
Ejemplos 44-46 Preparación con diferentes niveles de alcohol de azúcar no DC
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Tabla 5: Composiciones de comprimidos orales para comprimidos bicapa. La relación de la capa 1 a la capa 2 es 55:45. El peso del comprimido es 1,5 g. Por tanto, el peso de la capa 1 es 0,825 g mientras que el peso de la capa 2 es 0,675 g. Las cantidades se dan en % en peso de la capa respectiva del comprimido. *La limitación del método significa la máxima resistencia al aplastamiento que puede medirse hasta 350 N.
Ejemplos 47-50 Preparación con diferentes niveles de alcohol de azúcar no DC
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Tabla 6: Composiciones de comprimidos orales para comprimidos bicapa. La relación de la capa 1 a la capa 2 es 55:45. El peso del comprimido es 1,5 g. Por tanto, el peso de la capa 1 es 0,825 g mientras que el peso de la capa 2 es 0,675 g. Las cantidades se dan en % en peso de la capa respectiva del comprimido. *La limitación del método significa la máxima resistencia al aplastamiento que puede medirse hasta 350 N.
Flujo del proceso
Las composiciones indicadas en las anteriores Tablas 4, 4B, 5 y 6 se procesan cada una en comprimidos de dos capas con composiciones como se describe en los ejemplos 42-50 y 43B.
Para cada ejemplo 42-50 y 43B, las materias primas se tamizan con un tamiz de 1600 micrómetros y después se pesan en la cantidad adecuada de acuerdo con las composiciones ejemplificadas.
Las cantidades pesadas se añaden después a un mezclador Turbula en un recipiente de acero inoxidable y se mezclan a 50 rpm durante 5 minutos. Si es aplicable, se añadió Estearato de magnesio después de 4 minutos de mezclado. Las mezclas se comprimen después por medio de una Piccola RIVA DC-SC-041-2 o una Fette 3090i.
Los moldes aplicados tienen secciones transversales circulares con diámetros de 16 mm y están ahuecados para producir comprimidos, que son cóncavos y/o curvos. Evidentemente, pueden aplicarse otros tamaños y formas de molde dentro del alcance de la invención.
Los comprimidos resultantes de acuerdo con los Ejemplos 42-50 y 43B se obtienen después formando comprimidos con una fuerza de presión adecuada.
Para cada comprimido de los ejemplos 44-50, la segunda capa se presiona inicialmente a una primera presión relativamente baja. La composición mezclada de la llamada primera capa se suministra después al molde y después se comprime un comprimido final de dos capas a una presión más alta que la presión aplicada en las primeras capas, produciendo de esta manera comprimidos finales bicapa de acuerdo con los Ejemplos 44-50. Para los ejemplos 42­ 43 y 43B, la primera capa se presiona inicialmente a una primera presión relativamente baja. La composición mezclada de la llamada segunda capa se suministra después al molde y después se comprime un comprimido final de dos capas a una presión más alta que la presión aplicada en las primeras capas, produciendo de esta manera comprimidos finales bicapa de acuerdo con los Ejemplos 42-43 y 43B.
Se observa que los comprimidos bicapa finales de los ejemplos 42-43 son comprimidos de 1,5 gramos y la proporción de capa 1 a capa 2 es 55:45. El peso del comprimido es de 1,5 g. Por tanto, el peso de la capa 1 es 0,825 g mientras que el peso de la capa 2 es 0,675 g.
Se observa que los comprimidos bicapa finales del ejemplo 43B son comprimidos de 1,2 gramos y la proporción de capa 1 a capa 2 es 75:25. El peso del comprimido es de 1,2 g. Por tanto, el peso de la capa 1 es 0,90 g mientras que el peso de la capa 2 es 0,30 g.
Se observa que los comprimidos bicapa finales de los ejemplos 44-50 son comprimidos de 1,5 gramos y la proporción de capa 1 a capa 2 es 55:45. El peso del comprimido es de 1,5 g. Por tanto, el peso de la capa 1 es 0,825 g mientras que el peso de la capa 2 es 0,675 g.
A continuación se enumera una especificación de compuestos relevantes aplicados en los ejemplos explicados anteriormente.
HPC: Hidroxipropilcelulosa. Klucel Nutra D de Ashland
Xilitol no DC: Xivia C de Dupont
Sorbitol no granulado de PharmSorbidex de Cargill
Isomalta no DC: Isomalt GS de Beneo Paltinit
Manitol no DC: Pearlitol de Roquette
Maltitol no DC: Maltisorb. P200 de Roquette
Eritritol no DC: Zerose 16952 de Cargill
Eritritol DC -Zerose 16966 de Cargill
Xilitol DC - Xylitab 200 de Dupont
Isomalta DC - Isomalt DC 101 de Beneo Paltinit
Manitol DC - Pearlitol SD200 de Roquette
Maltitol DC - Sweetpearl 300 DC de Roquette
DC CaCO3: Scoralite 97 PVP de Scora
Pearlitol Flash es una marca registrada de Roquette
Celulosa microcristalina (MCC): Avicel PH-105 de FMC
CrosPovidona: Kollidon CL-SF de BASF
Configuración de prueba
Los Ejemplos 42-50 y 43B de dos capas anteriores fueron evaluados con respecto al efecto de salivación por un panel de prueba en una configuración de evaluación de intensidad de tiempo. El efecto de salivación es el efecto de salivación percibido por el panel de prueba, es decir, la impresión general del efecto de salivación tras la administración oral y el comienzo de la prueba.
La configuración de la prueba estuvo compuesta por 8 personas de prueba en un panel de prueba con 2 repeticiones de cada variante. Cada una de las personas de prueba eran individuos sanos designadas sobre una base objetiva de acuerdo con los requisitos especificados. El análisis sensorial se realizó de acuerdo con la norma ISO 4121-2003 en condiciones de prueba siguiendo la norma ISO 8589. El resultado es un promedio de los resultados de los 8 individuos para 2 repeticiones, dando un total de 16 mediciones para cada variante.
Se instruyó a los 8 individuos de prueba para que tragaran saliva antes de comenzar la prueba y no se les permitió tragar durante la prueba. Los individuos de prueba masticaron las muestras con una frecuencia de aproximadamente 60 masticaciones por minuto. Después de 30 segundos, se recogió la saliva generada y se anotó el peso de la saliva. Antes de realizar una nueva prueba, se enjuagó la cavidad oral con agua y se cumplió con un intervalo de tiempo de 4 minutos antes de la siguiente prueba. Cada muestra se analizó dos veces por cada individuo en la prueba. Por tanto se generó un total de 16 resultados de prueba para cada muestra. A cada individuo de prueba se le permitió probar 6 muestras en una serie de pruebas. Se cumplió un intervalo de al menos 30 minutos entre cada serie de pruebas. Los individuos de prueba indicaron la intensidad del efecto de salivación en una escala de 0 a 10 donde 10 indica el mayor efecto de salivación. El efecto de salivación se mide en función del tiempo en segundos.
Se vio que las capas de ODT de los Ejemplos 42, 43 y 43B se desintegraban en segundos, tal como en 90 segundos y menos.
Debido a la naturaleza más compleja de un comprimido bicapa se evaluaron dos parámetros adicionales, a saber, resistencia al crujido y friabilidad. La resistencia al crujido y la friabilidad se midió y se indicó en los Ejemplos 44-50. La resistencia al crujido se determina de acuerdo con la Farmacopea Europea 9.1, método de prueba 2.9.8. mediante el uso de un probador farmacéutico de resistencia al crujido modelo Pharma Test tipo PTB 311.
La friabilidad se mide de acuerdo con la Farmacopea Europea 9.1, método de prueba 2.9.7. usando un probador de friabilidad farmacéutica PTF 10E de Pharma Test.
Efecto de salivación
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Tabla 7: Resultados del efecto de salivación basados en los Ejemplos 44-46. Los valores indican la intensidad del efecto de salivación en una escala de 0 a 10, donde 10 es la puntuación más alta del efecto de salivación. El efecto de salivación se mide en función del tiempo en segundos. Las muestras se masticaron durante 30 segundos sin tragarlas.
Los resultados indican claramente que una cantidad elevada de eritritol no DC (Ej46) es beneficiosa con respecto al efecto de salivación. Un valor bajo de eritritol no DC (Ej44) es menos beneficioso con respecto al efecto de salivación. Se observa que incluso una ligera diferencia en estos valores es perceptible. El resultado también indica claramente que el efecto de salivación para todas las muestras fue mayor en función del tiempo. El valor de 9,38 obtenido después de solo 25 segundos para el Ej46 estuvo cerca del nivel más alto perceptible.
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Tabla 8: Resultados del efecto de salivación basados en los Ejemplos 47-50. Los valores indican la intensidad del efecto de salivación en una escala de 0 a 10, donde 10 es la puntuación más alta del efecto de salivación. El efecto de salivación se mide en función del tiempo en segundos. Muestras masticadas durante 30 segundos sin tragar.
Los resultados indican que una cantidad elevada de eritritol no DC (Ej47) es beneficiosa con respecto al efecto de salivación. Un valor bajo de eritritol no DC (Ej50) es menos beneficioso con respecto al efecto de salivación, pero aún aceptable. Se observa que incluso una ligera diferencia en estos valores es perceptible. El resultado también indica claramente que el efecto de salivación para todas las muestras fue mayor en función del tiempo. Fue una sorpresa que los valores aumentaran tanto como lo hizo con el tiempo.
Ejemplos 51-59 Preparación de polvos con diferente distribución de tamaño de partícula
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Tabla 9: Prueba que compara diferentes distribuciones de tamaño de partícula de alcoholes de azúcar no DC seleccionados. Las partículas se tamizaron a través de un tamiz de un diámetro de malla que permitió el paso de partículas de menos de 500 micrómetros y la recolección de partículas de más de 500 micrómetros. Las dos fracciones se usaron para análisis adicionales. no DC” sin indicaciones de tamaño de partículas era la misma materia prima que no estaba sujeta a tamizado.
En este ejemplo, los polvos se ensayaron con respecto al peso total de saliva generada tras la administración oral.
Xilitol no DC: Xivia C de Dupont
Isomalta no DC: Isomalt GS de Beneo Paltinit
Eritritol no DC: Zerose 16952 de Cargill
Las partículas se tamizaron a través de un tamiz de un diámetro de malla que permitió el paso de partículas de menos de 500 micrómetros y la recolección de partículas de más de 500 micrómetros. Las dos fracciones se usaron para análisis adicionales. "no DC" sin indicaciones de tamaño de partículas era la misma materia prima que se indicó anteriormente que no estaba sujeta a tamizado.
Configuración de prueba
Los Ejemplos 51-59 en polvo anteriores se evaluaron con respecto al peso total de saliva generada tras la administración oral por un panel de prueba.
La configuración de la prueba estaba compuesta por 8 personas de prueba con 2 repeticiones. Las personas de prueba eran individuos sanos designadas sobre una base objetiva de acuerdo con los requisitos especificados. El análisis sensorial se realizó de acuerdo con la norma ISO 4121 -2003 en condiciones de prueba siguiendo la norma ISO 8589.
En las diversas fracciones se analizó el peso total de la saliva generada de acuerdo con el siguiente procedimiento:
Las fracciones se ensayaron en un procedimiento continuo sin interrupciones para obtener valores reproducibles. Se pesó una fracción de 1,0 g de polvo en un recipiente. En esta prueba, se instruyó a los individuos de prueba para que tragaran saliva antes de comenzar la prueba y no se les permitió tragar durante la prueba. El polvo se colocó en el primer 1/3 de la lengua, la cabeza se mantuvo hacia adelante y no se le permitió tragar durante la prueba. Los individuos de prueba masticaron el polvo con una frecuencia de aproximadamente 60 masticaciones por minuto. Después de 60 segundos, se recogió la saliva generada y se anotó el peso de la saliva. Antes de realizar una nueva prueba, se enjuagó la cavidad oral con agua y se cumplió con un intervalo de tiempo de 4 minutos antes de la siguiente prueba. Se realizó una serie de 2 pruebas para el individuo de prueba.
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Tabla 10: Resultados del peso total de saliva generado en base a las preparaciones de los Ejemplos 51-59.
Los resultados pueden dividirse en dos descubrimientos principales:
En primer lugar, los resultados muestran claramente que el eritritol no DC proporcionó el mejor resultado en la generación de saliva (Ej59), en comparación con el xilitol no DC (Ej56) e incluso mejor que la isomalta no DC (Ej53). Se observa que aunque el eritritol no DC mostró el mejor resultado en la generación total de saliva durante el período de prueba, tanto el resultado del xilitol como el de la isomalta estaban en un nivel muy ventajoso.
En segundo lugar, los resultados también muestran de manera muy beneficiosa que para los tres alcoholes de azúcar no DC, un tamaño de partícula de más de 500 micrómetros fue especialmente beneficioso en la generación de saliva en comparación con menos de 500 micrómetros. Los mejores resultados se obtuvieron para el eritritol no DC (Ej58) con una distribución de tamaño de partículas de más de 500 micrómetros, con xilitol de un valor más bajo (Ej55) e isomalta con el valor más bajo (Ej52), pero aún muy ventajoso.
Ejemplos 60-62 Preparación de polvos con diferentes alcoholes de azúcar
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Tabla 11: Ensayo de comparación de alcoholes de azúcar no DC seleccionados.
En este ejemplo, se probaron diferentes polvos de alcoholes de azúcar con respecto al peso total de saliva generada tras la administración oral.
Xilitol no DC: Xivia C de Dupont
Isomalta no DC: Isomalt GS de Beneo Paltinit
Eritritol no DC: Zerose 16952 de Cargill
Configuración de prueba
Los Ejemplos 60-62 en polvo anteriores se evaluaron con respecto al peso total de saliva generada tras la administración oral por un panel de prueba.
La configuración de la prueba estuvo compuesta por 8 personas de prueba en un panel de prueba con 2 repeticiones de cada variante. Cada una de las personas de prueba eran individuos sanos designadas sobre una base objetiva de acuerdo con los requisitos especificados. El análisis sensorial se realizó de acuerdo con la norma ISO 4121-2003 en condiciones de prueba siguiendo la norma ISO 8589. El resultado es un promedio de los resultados de los 8 individuos para 2 repeticiones, dando un total de 16 mediciones de cada variante.
En las diferentes muestras se analizó el peso total de la saliva generada de acuerdo con el siguiente procedimiento:
Se pesó una fracción de 1,0 g de polvo en un recipiente. En esta prueba, Se instruyó a 8 individuos de prueba para que tragaran saliva antes de comenzar la prueba. El polvo se colocó en el primer 1/3 de la lengua, la cabeza se mantuvo hacia adelante y no se le permitió tragar durante la prueba. Los individuos de prueba masticaron el polvo con una frecuencia de aproximadamente 60 masticaciones por minuto. Después de 60 segundos, se recogió la saliva generada y se anotó el peso de la saliva. Antes de realizar una nueva prueba, se enjuagó la cavidad oral con agua y se cumplió con un intervalo de tiempo de 4 minutos antes de la siguiente prueba. Se realizó una serie de 2 pruebas para el individuo de prueba. Por lo tanto, se generaron un total de 16 muestras de prueba para cada polvo de materia prima. A cada individuo de prueba se le permitió probar 6 muestras en una serie de pruebas. Se requería un intervalo de al menos 30 minutos entre cada serie de pruebas.
Figure imgf000034_0001
Tabla 12: Resultados del peso total de saliva generado en base a las preparaciones de los Ejemplos 60-62.
Los resultados muestran claramente que el eritritol no DC proporcionó el mejor resultado (Ej62), en comparación con el xilitol no DC (Ej61) e incluso mejor que la isomalta no DC (Ej60). Se observa que aunque el eritritol no DC mostró el mejor resultado en la generación total de saliva durante el período de prueba, tanto el resultado del xilitol como el de la isomalta estaban en un nivel muy ventajoso.
Figure imgf000034_0002
Tabla 13 Prueba que compara diferentes distribuciones de tamaño de partícula de alcoholes de azúcar no DC seleccionados. Las partículas de un alcohol de azúcar no DC de calidad comercial se tamizaron a través de un tamiz de un diámetro de malla que permitió el paso de partículas de menos de 500 micrómetros y la recolección de partículas de más de 500 micrómetros. Las dos fracciones se usaron para análisis adicionales.
En este ejemplo, los polvos se ensayaron con respecto al peso total de saliva generada tras la administración oral por diferentes tamaños de partículas de alcoholes de azúcar.
Isomalta no DC: Isomalt GS de Beneo Paltinit
Eritritol no DC: Zerose 16952 de Cargill
Las partículas se tamizaron a través de un tamiz de un diámetro de malla que permitió el paso de partículas de menos de 500 micrómetros y la recolección de partículas de más de 500 micrómetros. Las dos fracciones se usaron para análisis adicionales. "no DC" sin indicaciones de tamaño de partículas era la misma materia prima que se indicó anteriormente que no estaba sujeta a tamizado.
Configuración de prueba
Los Ejemplos 63-66 en polvo anteriores se evaluaron con respecto al peso total de saliva generada tras la administración oral por un panel de prueba.
La configuración de la prueba estuvo compuesta por 8 personas de prueba en un panel de prueba con 2 repeticiones para cada variante. Cada una de las personas de prueba eran individuos sanos designadas sobre una base objetiva de acuerdo con los requisitos especificados. El análisis sensorial se realizó de acuerdo con la norma ISO 4121-2003 en condiciones de prueba siguiendo la norma ISO 8589.
El resultado es un promedio de los resultados de los 8 individuos para 2 repeticiones, dando un total de 16 mediciones de cada variante.
En las diferentes muestras se analizó el peso total de la saliva generada de acuerdo con el siguiente procedimiento:
Se pesó una fracción de 1,0 g de polvo en un recipiente. En esta prueba, Se instruyó a 8 individuos de prueba para que tragaran saliva antes de comenzar la prueba. El polvo se colocó en el primer 1/3 de la lengua, la cabeza se mantuvo hacia adelante y no se le permitió tragar durante la prueba. Los individuos de prueba masticaron el polvo con una frecuencia de aproximadamente 60 masticaciones por minuto. Después de 60 segundos, se recogió la saliva generada y se anotó el peso de la saliva. Antes de realizar una nueva prueba, se enjuagó la cavidad oral con agua y se cumplió con un intervalo de tiempo de 4 minutos antes de la siguiente prueba. Se realizó una serie de 2 pruebas para el individuo de prueba. Por lo tanto, se generaron un total de 16 muestras de prueba para cada polvo de materia prima. A cada individuo de prueba se le permitió probar 6 muestras en una serie de pruebas. Se requería un intervalo de al menos 30 minutos entre cada serie de pruebas.
Figure imgf000034_0003
Tabla 14: Resultados del peso total de saliva generado en base a las preparaciones de los Ejemplos 63-66.
Los resultados pueden dividirse en dos descubrimientos principales:
En primer lugar, los resultados mostraron de manera muy beneficiosa que para los dos alcoholes de azúcar no DC, un tamaño de partícula de más de 500 micrómetros fue especialmente beneficioso en comparación con menos de 500 micrómetros. Los mejores resultados se obtuvieron para el eritritol no DC (Ej66) con una distribución de tamaño de partículas de más de 500 micrómetros y la isomalta con el valor más bajo (Ej64), pero todavía aceptable.
En segundo lugar, el resultado mostró que la generación de saliva fue mayor para el eritritol no DC en comparación con la isomalta no DC.
Ejemplos 67-69. Preparación de comprimidos de dos capas con CaCO3
Figure imgf000035_0001
Tabla 15: Composiciones de comprimidos orales para comprimidos bicapa con diferentes niveles de CaCO3. La relación de la capa 1 a la capa 2 es 55:45. El peso del comprimido es 1,5 g. Por tanto, el peso de la capa 1 es 0,825 g mientras que el peso de la capa 2 es 0,675 g. Las cantidades se dan en % en peso de la capa respectiva del comprimido. *La limitación del método significa la máxima resistencia al aplastamiento que puede medirse hasta 350 N. **sorbitol no granulado.
Las composiciones indicadas en la Tabla 15 anterior se procesan en comprimidos bicapa con composiciones como se describe en los ejemplos 67-69 y se procesan de acuerdo con el flujo de proceso de los ejemplos 42-50. Las composiciones de los ejemplos 67-69 se evaluaron adicionalmente con respecto al efecto de salivación por un panel de prueba en una configuración de evaluación de intensidad de tiempo de acuerdo con la configuración de prueba de los ejemplos 42-50. Las composiciones son particularmente adecuadas para efectos blanqueadores.
Ejemplos 70-72. Preparación de comprimidos de dos capas con dentífrico
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000036_0001
Tabla 16: Composiciones de comprimidos orales para comprimidos bicapa con dentífrico. La relación de la capa 1 a la capa 2 es 55:45. El peso del comprimido es 1,5 g. Por tanto, el peso de la capa 1 es 0,825 g mientras que el peso de la capa 2 es 0,675 g. Las cantidades se dan en % en peso de la capa respectiva del comprimido. *La limitación del método significa la máxima resistencia al aplastamiento que puede medirse hasta 350 N. **sorbitol no granulado.
Las composiciones indicadas en la Tabla 16 anterior se procesan en comprimidos bicapa con composiciones como se describe en los ejemplos 70-72 y se procesan de acuerdo con el flujo de proceso de los ejemplos 42-50. Las composiciones de los ejemplos 70-72 se evaluaron adicionalmente con respecto al efecto de salivación por un panel de prueba en una configuración de evaluación de intensidad de tiempo de acuerdo con la configuración de prueba de los ejemplos 42-50. Las composiciones son particularmente adecuadas para efectos asociados con dentífricos, tales como blanqueamiento o dientes sensibles.
Ejemplos 73-75. Preparación de comprimidos de dos capas con etiqueta limpia/ingredientes naturales
Figure imgf000036_0002
Tabla 17: Composiciones de comprimidos orales para comprimidos bicapa con ingredientes naturales. La relación de la capa 1 a la capa 2 es 55:45. El peso del comprimido es 1,5 g. Por tanto, el peso de la capa 1 es 0,825 g mientras que el peso de la capa 2 es 0,675 g. Las cantidades se dan en % en peso de la capa respectiva del comprimido.
Las composiciones indicadas en la Tabla 17 anterior se procesan en comprimidos bicapa con composiciones como se describe en los ejemplos 73-75 y se procesan de acuerdo con el flujo de proceso de los ejemplos 42-50. Las composiciones de los ejemplos 73-75 se evaluaron adicionalmente con respecto al efecto de salivación por un panel de prueba en una configuración de evaluación de intensidad de tiempo de acuerdo con la configuración de prueba de los ejemplos 42-50.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un comprimido oral adecuado para principios farmacéuticos activos que comprende una población de partículas, comprendiendo la población de partículas partículas de alcohol de azúcar directamente comprimibles (DC) y no directamente comprimibles (no DC), las partículas de alcohol de azúcar no DC no se han granulado antes de formar comprimidos y proporcionan al comprimido una pluralidad de áreas discretas no DC distribuidas uniformemente en el comprimido o al menos un módulo del comprimido y las áreas no DC que dan como resultado la generación de saliva inducida tras masticar el comprimido, en donde las partículas de alcohol de azúcar no DC se seleccionan del grupo que consiste en partículas de eritritol no DC, maltitol, xilitol, isomalta, lactitol y combinaciones de los mismos.
2. El comprimido oral según la reivindicación 1, en donde dicha población de partículas se comprime en un primer módulo y se combina con una segunda población de partículas que se comprime en un segundo módulo.
3. El comprimido oral según la reivindicación 1 o 2, en donde dicha población de partículas se comprime en un primer módulo y se combina con una segunda población de partículas que se comprime en un segundo módulo y en donde el segundo módulo no comprende partículas de alcohol de azúcar no DC.
4. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha población de partículas se comprime en un primer módulo y se combina con una segunda población de partículas que se comprime en un segundo módulo y en donde el segundo módulo es diferente en composición del primer módulo.
5. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde invención dicha población de partículas se comprime en un primer módulo y se combina con una segunda población de partículas que se comprime en un segundo módulo y en donde el segundo módulo es un comprimido de disgregación oral (ODT).
6. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la población de partículas comprende partículas que comprenden base de goma y en donde el comprimido está diseñado para ser masticado en un residuo coherente que contiene componentes insolubles en agua.
7. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las partículas no DC tienen un tamaño de partícula no DC promedio al menos 50 pm mayor que el tamaño de partículas DC promedio de las partículas DC.
8. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde al menos el 20 % en peso de las partículas de alcohol de azúcar no DC tienen un tamaño de partícula por encima de 500 pm.
9. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las partículas de alcohol de azúcar no DC se seleccionan del grupo que consiste en partículas de eritritol no DC, maltitol, xilitol, isomalta y combinaciones de los mismos.
10. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las partículas de alcohol de azúcar no DC son partículas de xilitol no DC.
11. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las partículas de alcohol de azúcar no DC son partículas de isomalta no DC.
12. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el comprimido comprende dichas partículas de alcohol de azúcar no DC en una cantidad de al menos el 10 % en peso del comprimido, tal como en una cantidad de al menos el 20 % en peso del comprimido, tal como en una cantidad de al menos el 30 % en peso del comprimido.
13. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el comprimido comprende dichas partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos el 10 % en peso del comprimido, tal como en una cantidad de al menos el 20 % en peso del comprimido, tal como en una cantidad de al menos el 30 % en peso del comprimido.
14. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el comprimido comprende uno o más aglutinantes distintos de los aglutinantes que forman parte de las partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad del 0,1 al 6 % en peso del comprimido.
15. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el comprimido tiene una relación en peso entre dichas partículas de alcohol de azúcar no DC y dichas partículas de alcohol de azúcar DC, que está entre 0,2 y 1,2, tal como entre 0,3 y 0,7.
16. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además al menos un modificador de la viscosidad.
17. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el comprimido comprende un principio activo, tal como un principio farmacéutico activo.
18. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el comprimido oral comprende pasta de dientes y/o dentífrico en una cantidad de al menos el 0,1 % en peso del comprimido oral.
19. Un comprimido oral que comprende una población de partículas, comprendiendo la población de partículas partículas de alcohol de azúcar directamente comprimibles (DC) y no directamente comprimibles (no DC) como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1-18, el comprimido oral para su uso en el alivio o el tratamiento de xerostomía.
20. Un comprimido oral que comprende una población de partículas, comprendiendo la población de partículas partículas de alcohol de azúcar directamente comprimibles (DC) y no directamente comprimibles (no DC) como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1-18, el comprimido oral para su uso en el alivio o el tratamiento de disfagia.
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