KR20210006358A - 안 조직을 표적으로 하기 위한 바이러스 벡터 - Google Patents

안 조직을 표적으로 하기 위한 바이러스 벡터 Download PDF

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다니엘 맥코이
가렛 이. 베리
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스트라이드바이오 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 아미노산 서열에 변형을 포함하는 AAV 캡시드 단백질 및 변형된 AAV 캡시드 단백질을 포함하는 바이러스 벡터를 제공한다. 본 개시내용은 또한 생체내에서 본 개시내용의 바이러스 벡터 및 바이러스 캡시드를 세포 또는 대상체에게 투여하는 방법을 제공한다.

Description

안 조직을 표적으로 하기 위한 바이러스 벡터
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제62/652,108호(출원일: 2018년 4월 3일)에 대한 우선권을 주장하며, 이러한 기초출원은 모든 목적을 위해서 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
기술분야
본 개시내용은 아데노-연관 바이러스(adeno-associated virus: AAV)로부터의 변형된 캡시드 단백질 및 바이러스 캡시드 및 이를 포함하는 바이러스 벡터에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 바이러스 벡터에 혼입되어 관심대상의 표적 조직(들), 예컨대, 안 조직(ophthalmic tissue)에 대해서 목적하는 형질도입 프로파일을 부여할 수 있는 변형된 AAV 캡시드 단백질 및 이를 포함하는 캡시드에 관한 것이다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출되고, 전문이 참조에 의해 포함된 서열 목록을 포함한다. 2019년 4월 3일자로 생성된 상기 ASCII 카피는 파일명이 STRD-007_01WO_ST25.txt이고, 크기가 652kb이다.
동물 조직 및 아데노바이러스 스톡(stock)으로부터 단리된 새로운 아데노-연관 바이러스(AAV) 균주는 치료용 유전자 전달 응용을 위해서 사용 가능한 AAV 벡터의 패널을 확대하였다. 동물 모델에서 이러한 AAV 단리물 조직 향성을 매핑(매핑)하기 위한 포괄적인 노력이 현재 진행 중이다. 선택적 기관으로의 AAV 벡터의 귀소를 안내하는 능력은 유전자 치료 및 기타 치료 응용 분야에 유용하다.
유전자 요법은 안 질환의 치료에 유망하며, AAV가 눈에서 다수의 세포 유형 및 세포 층에 형질도입할 수 있다는 것이 밝혀져 있다. 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법은 바람직한 표적화 특징, 예컨대, 눈의 특정 영역(예를 들어, 망막 색소 상피(retinal pigment epithelium: RPE) 또는 망막)에 대한 표적화를 갖는 핵산 전달 벡터에 대한 당업계의 요구를 해결한다.
본 명세서에는 하나 이상의 관심대상 조직, 예컨대, 눈의 조직(예를 들어, RPE 또는 망막)을 특이적으로 표적화 및 감염시키는 AAV 캡시드 단백질 및 AAV 바이러스 벡터가 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 재조합 아데노-연관 바이러스(AAV) 캡시드 단백질을 제공하며, 여기서 하나 이상의 아미노산 치환은 AAV 캡시드 단백질 상의 하나 이상의 표면-노출된 루프를 변형시킨다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 표면-노출된 루프의 변형은 표적 조직에 비해서 향상된 형질도입 프로파일을 초래한다. 실시형태에서, AAV 캡시드 단백질이 AAV 벡터에 혼입되는 경우, 하나 이상의 표면-노출된 루프의 변형은 안 조직에 대한 향상된 형질 도입을 초래한다. 일부 실시형태에서, AAV 캡시드 단백질이 AAV 벡터에 혼입되는 경우, 하나 이상의 표면-노출된 루프의 변형은 변형을 포함하지 않는 모체 캡시드와 비교할 때 망막 색소 상피(RPE)에 대한 향상된 형질도입을 초래한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 재조합 아데노-연관 바이러스(AAV) 캡시드 단백질을 제공하며, 여기서 캡시드 단백질은 AAV 캡시드 단백질의 표면-노출된 루프에 치환을 포함하고, 치환은 서열번호 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193 및 194 중 임의의 하나의 서열을 갖는다. 일부 실시형태에서, 재조합 AAV 캡시드는 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAVrh.8, AAVrh.10, AAVrh32.33, AAVrh74, 소 AAV 및 조류 AAV 중 임의의 하나의 캡시드 단백질과 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 재조합 AAV 캡시드 단백질은 서열번호 11 내지 12, 23 내지 49, 또는 195 내지 254 중 임의의 하나와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 아미노산 치환을 포함하는 AAV 캡시드 단백질을 제공하며, 여기서 아미노산 치환은 서열번호 11의 아미노산 위치 591 내지 596 또는 서열번호 12의 아미노산 590 내지 595에 상응하는 영역 내의 아미노산을 대체한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 재조합 AAV 캡시드 단백질을 제공하며, 여기서 캡시드 단백질은 네이티브 AAV 캡시드 단백질에서 발생하지 않는 6개의 아미노산의 서열(X1-X2-X3-X4-X5-X6)을 포함하는 치환을 포함하고, X2는 V이고, X5는 L(서열번호 186)이다. 일부 실시형태에서, 치환은 상기 AAV 캡시드 단백질의 표면-노출된 루프에 존재한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 AAV 캡시드 단백질을 제공하며, 여기서 캡시드 단백질은 서열번호 11 내지 12, 23 내지 49 또는 195 내지 254 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서 본 개시내용은 서열번호 11 내지 12, 23 내지 49 또는 195 내지 254 중 임의의 하나의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 AAV 캡시드 단백질을 포함하는 AAV 바이러스 벡터를 제공한다. 일부 실시형태에서, AAV 바이러스 벡터는 RPE 및/또는 망막을 특이적으로 표적화 및 감염시킨다. 일부 실시형태에서, AAV 바이러스 벡터는 모체 또는 야생형 AAV 바이러스 벡터와 비교할 때 증가된 RPE 및/또는 망막의 표적화 및 감염을 나타낸다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 AAV 캡시드 단백질 중 하나 이상을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열 또는 이를 포함하는 발현 벡터를 제공한다. 본 개시내용은 본 개시내용의 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열 또는 발현 벡터를 포함하는 세포를 제공한다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 재조합 AAV 캡시드 단백질을 포함하는 AAV 캡시드를 제공한다. 추가로 본 개시내용의 재조합 AAV 캡시드를 포함하는 바이러스 벡터뿐만 아니라 본 개시내용의 AAV 캡시드 단백질, AAV 캡시드 및/또는 바이러스 벡터를 약제학적으로 허용 가능한 담체 중에 포함하는 조성물이 제공된다.
본 개시내용은 추가로 핵산을 세포 내에 도입하는 방법을 제공하며, 이 방법은 세포를 본 개시내용의 바이러스 벡터와 접촉시키는 단계를 포함한다. 세포는 대상체에 존재할 수 있고, 일부 실시형태에서, 대상체는 인간 대상체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 환자에게 치료적 유효량의 본 개시내용의 AAV 바이러스 벡터를 투여하는 단계를 포함한다.
이들 및 다른 양상은 하기에 제시된 상세한 설명에 보다 상세하게 다룬다.
도 1A 및 도 1B. 신규 항원 발자국(footprint)의 라이브러리 다양성, 유도 진화(directed evolution) 및 농축 분석을 도시한 버블 플롯. 제1 라운드의 모체(도 1A) 및 진화된(도 1B) 라이브러리를 Illumina MiSeq 플랫폼을 사용하여 고속대량 서열결정(high-throughput sequencing)에 적용하였다. 맞춤형 Perl 스크립트로의 분석 후, 풍부한 아미노산 서열을 플로팅하였다. 각각의 버블은 각각의 라이브러리에서 그러한 변이체에 대한 판독물(read)의 수에 비례하는 버블의 반경을 갖는 별개의 캡시드 아미노산 서열을 나타낸다. y-축은 로그 베이스(log base) 2로 변환된 판독물의 절대 수를 나타낸다. 데이터는 시각화의 용이성을 위해 x축을 따라 분산된다. 고유한 클론의 감소 백분율(70.3%)은 제1 라운드의 진화 후 다수의 "부적합(un-fit)"서열이 제거되었음을 직접적으로 입증한다.
도 2A 및 도 2B. 제1 라운드의 진화에 대한 모체(도 2A) 및 진화된(도 2B) 라이브러리를 나타내는 버블 플롯. 도 2A 및 도 2B는 각각 도 1A 및 도 1B에서와 동일한 데이터를 나타내지만, 데이터는 총 판독물 백분율로 정규화되어 후속 진화 라운드에 걸쳐 종단 비교가 가능하다.
도 3A 및 도 3B. 총 판독물 백분율에 정규화된, 망막에서 수행된 제3 라운드의 진화에 대한 모체(도 3A) 및 진화된(도 3B) 라이브러리를 나타내는 버블 플롯.
도 4A 및 도 4B. 총 판독물 백분율에 정규화된, RPE에서 수행된 제3 라운드의 진화에 대한 모체(도 3A) 및 진화된(도 3B) 라이브러리를 나타내는 버블 플롯.
도 5. 배양물에서 돌연변이체 캡시드 단백질(STRD-1, 서열번호 34; STRD-2, 서열번호 32; STRD-3, 서열번호 36; STRD-4, 서열번호 195; STRD-5, 서열번호 35; STRD-6, 서열번호 196; STRD-7, 서열번호 37; 및 STRD-8, 서열번호 40)을 포함하는 다양한 AAV-루시퍼라제 벡터의 U87 세포 내로의 형질도입을 나타낸 그래프 세포는 10,000vg/세포의 감염 다중도(multiplicity of infection: MOI)로 감염되었다. 형질도입 48시간 후에 상대 광 단위(Relative light unit: RFU)를 측정하였다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서의 상세한 설명에서 사용된 용어는 특정 실시형태를 설명하기 위한 목적이며 제한하려는 의도가 아니다.
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 젠뱅크(GenBank) 또는 기타 수탁 번호 및 기타 참고 문헌은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
본 개시내용 및 첨부된 청구범위에서 AAV 캡시드 단백질에서 모든 아미노산 위치의 지정은 VP1 캡시드 소단위 넘버링에 관한 것이다. 당업자는 AAV cap 유전자에 삽입되는 경우 본 명세서에 기재된 변형이 VP1, VP2 및/또는 VP3 캡시드 소단위에서 변형을 초래할 수 있음을 이해할 것이다. 대안적으로, 캡시드 소단위는 캡시드 소단위(VP1, VP2, VP3, VP1 + VP2, VP1 + VP3, 또는 VP2 + VP3) 중 하나 또는 2개에서만 변형을 달성하기 위해 독립적으로 발현될 수 있다.
정의
다음 용어는 본 명세서의 설명 및 첨부된 청구 범위에서 사용된다.
단수 형태는 문맥상 달리 명시하지 않는 한 복수형을 또한 포함하도록 의도된다.
또한, 측정 가능한 값, 예컨대, 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드 서열의 길이, 용량, 시간, 온도 등을 언급하는 경우 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "약"은 명시된 양의 ± 20%, ± 10%, ± 5%, ± 1%, ± 0.5%, 또는 심지어 ± 0.1%의 변동을 포함하는 것을 의미한다.
또한 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "및/또는"은 하나 이상의 연관된 나열된 항목의 임의 및 모든 가능한 조합뿐만 아니라 대안("또는")으로 해석될 때 조합의 결여를 지칭하고 포함한다.
문맥이 달리 지시하지 않는 한, 본 명세서에 기재된 다양한 특징이 임의의 조합으로 사용될 수 있다는 것이 구체적으로 의도된다.
더욱이, 본 개시내용은 또한 일부 실시형태에서 본 명세서에 기재된 임의의 특징 또는 특징의 조합이 제외되거나 생략될 수 있음이 고려된다. 추가로 설명하기 위해, 예를 들어, 본 명세서가 특정 아미노산이 A, G, I, L 및/또는 V로부터 선택될 수 있음을 나타내는 경우, 이 언어는 또한 각각의 이러한 하위조합이 본 명세서에 명확하게 제시된 것처럼, 이러한 아미노산(들)의 임의의 하위세트, 예를 들어, A, G, I 또는 L; A, G, I 또는 V; A 또는 G; L 단독 등에서 선택될 수 있음을 나타낸다. 또한, 이러한 언어는 명시된 아미노산 중 하나 이상을 부인할 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 각각의 이러한 가능한 부인(disclaimer)이 본 명세서에 명확히 제시된 것처럼, 아미노산은 A, G 또는 I가 아니고; A가 아니며; G 또는 V가 아니고 그 등등이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "감소시키다", "감소시킨다", "감소" 및 유사한 용어는 적어도 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 35%, 약 50%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 97% 또는 그 초과의 저하를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "증가시키다", "개선하다", "향상시키다", "향상" 및 유사한 용어는 적어도 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 50%, 약 75%, 약 100%, 약 150%, 약 200%, 약 300%, 약 400%, 약 500% 또는 그 초과의 증가를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "파보바이러스(parvovirus)"는 자율 복제(autonomously replicating) 파보바이러스 및 데펜도바이러스(dependoviruse)를 비롯한, 파보비리대 과(family)를 포함한다. 자율 파보바이러스는 속(genera) 프로토파보바이러스(Protoparvovirus), 에리트로파보바이러스(Erythroparvovirus), 보카파보바이러스(Bocaparvovirus) 및 덴소바이러스(Densovirus) 아과의 구성원을 포함한다. 예시적인 자율 파보바이러스는 마우스의 미뉴트 바이러스(minute virus), 소 파보바이러스, 개 파보바이러스, 닭 파보바이러스, 고양이 백혈구감소증(feline panleukopenia) 바이러스, 고양이 파보바이러스, 거위 파보바이러스, H1 파보바이러스, 머스코비 오리 파보바이러스, B19 바이러스, 및 현재 알려지지 않거나 추후에 발견될 임의의 다른 자율 파보바이러스를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 다른 자율 파보바이러스가 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[BERNARD N. FIELDS et al, VIROLOGY, volume 2, chapter 69 (4th ed., Lippincott-Raven Publishers; Cotmore et al. Archives of Virology DOI 10.1007/s00705-013-1914-I)] 참조).
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "아데노-연관 바이러스"(AAV)는 AAV 타입 1, AAV 타입 2, AAV 타입 3(타입 3A 및 3B), AAV 타입 4, AAV 타입 5, AAV 타입 6, AAV 타입 7, AAV 타입 8, AAV 타입 9, AAV 타입 10, AAV 타입 11, AAV 타입 12, AAV 타입 13, AAV 타입 rh32.33, AAV 타입 rh8, AAV 타입 rh10, AAV 타입 rh74, AAV 타입 hu.68, 조류 AAV, 소 AAV, 개 AAV, 말 AAV, 양 AAV, 뱀 AAV, 턱수염 도마뱀(bearded dragon) AAV, AAV2i8, AAV2g9, AAV-LK03, AAV7m8, AAV Anc80, AAV PHP.B 및 현재 공지되거나 추후에 발견될 AAV를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다(예를 들어, 문헌[BERNARD N. FIELDS et al., VIROLOGY, volume 2, chapter 69 (4th ed., Lippincott-Raven Publishers)] 포함). 다수의 AAV 항원형 및 클레드(clade)가 식별되어 있다(예를 들어, 문헌[Gao et al, (2004) J. Virology 78:6381-6388; Moris et al, (2004) Virology 33-:375-383]; 및 표 2 참고).
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "키메라 AAV"는 AAV의 2개 이상의 상이한 항원형으로부터 유래된 영역, 도메인, 개별 아미노산을 갖는 캡시드 단백질을 포함하는 AAV를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 키메라 AAV는 제1 AAV 항원형으로부터 유래된 제1 영역 및 제2 AAV 항원형으로부터 유래된 제2 영역으로 구성된 캡시드 단백질을 포함한다. 일부 실시형태에서, 키메라 AAV는 제1 AAV 항원형으로부터 유래된 제1 영역, 제2 AAV 항원형으로부터 유래된 제2 영역 및 제3 AAV 항원형으로부터 유래된 제3 영역으로 구성된 캡시드 단백질을 포함한다. 일부 실시형태에서, 키메라 AAV는 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11 및/또는 AAV12 중 2개 이상으로부터 유래된 영역, 도메인, 개별 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 키메라 AAV는 하기(표 1)에 제시된 바와 같은 제1 AAV 항원형 및 제2 AAV 항원형으로부터의 영역, 도메인 및/또는 개별 아미노산을 포함할 수 있고, 여기서 AAVX+Y는 AAVX 및 AAVY로부터 유래된 서열을 포함하는 키메라 AAV를 나타낸다.
Figure pct00001
하나의 캡시드 단백질에 다중 AAV 항원형으로부터의 개별 아미노산 또는 영역을 포함시킴으로써, 다중 AAV 항원형으로부터 별도로 유래된 다수의 목적하는 특성을 갖는 캡시드 단백질이 획득될 수 있다.
AAV 및 자율 파보바이러스의 다양한 항원형의 게놈 서열뿐만 아니라 네이티브 말단 반복부(terminal repeat: TR), Rep 단백질 및 캡시드 소단위의 서열은 당업계에 공지되어 있다. 이러한 서열은 문헌 또는 공공 데이터베이스, 예컨대, 젠뱅크에서 찾아볼 수 있다(예를 들어, 젠뱅크 수탁 번호(GenBank Accession Number) NC_002077, NC_001401, NC_001729, NC_001863, NC_001829, NC_001862, NC_000883, NC_001701, NC_001510, NC_006152, NC_006261, AF063497, U89790, AF043303, AF028705, AF028704, J02275, J01901, J02275, X01457, AF288061, AH009962, AY028226, AY028223, NC_001358, NC_001540, AF513851, AF513852, AY530579 참조; 이의 개시내용은 파보바이러스 및 AAV 핵산 및 아미노산 서열의 교시에 대해서 본 명세서에 참조에 의해 포함됨)(또한 예를 들어, 문헌[Srivistava et al., (1983) J. Virology 45:555; Chiorini et al, (1998) J Virology 71:6823; Chiorini et al., (1999) J. Virology 73: 1309; Bantel-Schaal et al., (1999) J Virology 73:939; Xiao et al, (1999) J Virology 73:3994; Muramatsu et al., (1996) Virology 221:208; Shade et al, (1986) J. Virol. 58:921; Gao et al, (2002) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 99:11854; Moris et al, (2004) Virology 33:375-383]; 국제 특허 공개 제WO 00/28061호, 제WO 99/61601호, 제WO 98/11244호; 및 미국 특허 제6,156,303호 참조; 이의 개시내용은 파보바이러스 및 AAV 핵산 및 아미노산 서열의 교시에 대해서 본 명세서에 참조에 의해 포함됨)(또한 표 2 참조). 자율 파보바이러스 및 AAV의 캡시드 구조는 문헌[BERNARD N. FIELDS et al., VIROLOGY, volume 2, chapters 69 & 70 (4th ed., Lippincott-Raven Publishers)]에 상세하게 기재되어 있다(또한, AAV2(Xie et al., (2002) Proc. Nat. Acad. Sci. 99: 10405-10), AAV9(DiMattia et al., (2012) J. Virol. 86:6947-6958), AAV8(Nam et al, (2007) J. Virol. 81: 12260-12271), AAV6(Ng et al., (2010) J. Virol. 84:12945-12957), AAV5(Govindasamy et al. (2013) J. Virol. 87, 11187-11199), AAV4(Govindasamy et al. (2006) J. Virol. 80:11556-11570), AAV3B(Lerch et al., (2010) Virology 403:26-36), BPV(Kailasan et al., (2015) J. Virol. 89:2603-2614) 및 CPV(Xie et al, (1996) J. Mol. Biol. 6:497-520 및 Tsao et al, (1991) Science 251:1456-64)의 결정 구조의 설명 참조).
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "향성(tropism)"은 바이러스의 특정 세포 또는 조직 유형으로의 선호되는 진입, 선택적으로 이어지는 바이러스 게놈에 의해 세포에 전달되는 서열(들)의 발현(예를 들어, 전사 및 선택적으로 번역), 예를 들어, 재조합 바이러스의 경우, 관심대상의 이종 핵산(들)의 발현을 지칭한다.
당업자는 바이러스 게놈으로부터의 이종 핵산 서열의 전사가 트랜스작용 인자, 예를 들어, 유도성 프로모터 또는 달리 조절되는 핵산 서열의 부재 하에 개시될 수 없다는 것을 인식할 것이다. rAAV 게놈의 경우, 바이러스 게놈으로부터의 유전자 발현은 안정적으로 통합된 프로바이러스 및/또는 비-통합된 에피솜으로부터 뿐만 아니라 바이러스가 세포 내에 흡수될 수 있는 임의의 다른 형태로부터 유래될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "전신 향성" 및 "전신 형질도입"(및 등가 용어)은 본 개시내용의 바이러스 캡시드 또는 바이러스 벡터가 각각 신체 전체 조직 (예를 들어, 뇌, 폐, 골격근, 심장, 간, 신장 및/또는 췌장)에 대해서 향성을 나타내거나 형질도입한다는 것을 나타낸다. 실시형태에서, 근육 조직(예를 들어, 골격근, 횡격막 및 심장 근육)의 전신 형질도입이 관찰된다. 다른 실시형태에서, 골격근 조직의 전신 형질도입이 달성된다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 본질적으로 신체 전체의 모든 골격근이 형질도입된다(형질도입의 효율은 근육 유형에 따라 다를 수 있음). 특정 실시형태에서, 사지 근육, 심장 근육 및 횡격막 근육의 전신 형질도입이 달성된다. 선택적으로, 바이러스 캡시드 또는 바이러스 벡터는 전신 경로(예를 들어, 전신 경로, 예컨대, 정맥내, 관절내 또는 림프내)를 통해 투여된다.
대안적으로, 다른 실시형태에서, 캡시드 또는 바이러스 벡터는 국지적으로(예를 들어, 발바닥으로, 근육내로, 피내로, 피하로, 국소로) 전달된다.
달리 제시되지 않는 한, "효율적인 형질도입" 또는 "효율적인 향성" 또는 유사한 용어는 적합한 대조군을 참조하여 결정될 수 있다(예를 들어, 대조군의 각각 형질도입 또는 향성의 적어도 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 그 초과). 특정 실시형태에서, 바이러스 벡터는 골격근, 심장 근육, 횡격막 근육, 췌장(β-도 세포(islet cell) 포함), 비장, 위장관(예를 들어, 상피 및/또는 평활근), 중추 신경계, 눈, 폐, 관절 세포 및/또는 신장에 효율적으로 형질도입되거나 이에 대한 효율적인 향성을 갖는다. 적합한 제어는 목적하는 향성 프로파일을 포함한 다양한 요인에 따라 달라진다. 예를 들어, AAV8 및 AAV9는 골격근, 심장 근육 및 횡경막 근육의 형질도입에 매우 효율적이지만, 또한 높은 효율로 간에 형질도입되는 단점이 있다. 따라서, AAV8 또는 AAV9의 골격, 심장 및/또는 횡격막 근육의 효율적인 형질도입을 나타내지만 간에서 훨씬 낮은 형질도입 효율을 나타내는 바이러스 벡터가 식별될 수 있다. 또한, 관심대상 향성 프로파일이 다수의 표적 조직에 대한 향성을 반영할 수 있기 때문에, 적합한 벡터가 일부 트레이드오프(tradeoff)를 나타낼 수 있음이 인지될 것이다. 예시를 위해, 본 개시내용의 바이러스 벡터는 골격근, 심장 근육 및/또는 횡격막 근육의 형질도입에서 AAV8 또는 AAV9보다 덜 효율적일 수 있지만, 그럼에도 불구하고 간의 낮은 수준의 형질도입으로 인해서 매우 바람직할 수 있다.
유사하게, 적합한 대조군을 참조하여 바이러스가 표적 조직 또는 유사한 용어에 대해 "효율적으로 형질도입되지 않는지" 또는 "효율적인 향성을 갖지 않는지"를 결정할 수 있다. 특정 실시형태에서, 바이러스 벡터는 간, 신장, 생식선 및/또는 생식 세포에 효율적으로 형질도입되지 않는다(즉, 효율적인 향성을 갖지 않는다). 특정 실시형태에서, 조직(들)(예를 들어, 간)의 바람직하지 않은 형질도입은 목적하는 표적 조직(들)(예를 들어, 골격근, 횡경막 근육 심장 근육 및/또는 중추 신경계의 세포)의 형질도입 수준의 20% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 1% 이하, 0.1% 이하이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "폴리펩타이드"는 달리 제시되지 않는 한 펩타이드 및 단백질 둘 다를 포괄한다.
"폴리뉴클레오타이드"는 뉴클레오타이드 염기의 서열이고, RNA, DNA 또는 DNA-RNA 혼성 서열(자연 발생 뉴클레오타이드 및 비-자연 발생 뉴클레오타이드 둘 다를 포함)일 수 있지만, 대표적인 실시형태에서 단일 또는 이중 가닥 DNA 서열 중 하나이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "단리된" 폴리뉴클레오타이드(예를 들어, "단리된 DNA" 또는 "단리된 RNA")는 자연 발생 유기체 또는 바이러스의 다른 성분, 예를 들어, 세포 또는 바이러스 구조 성분 또는 폴리펩타이드와 회합되어 통상적으로 발견되는 다른 폴리펩타이드 또는 핵산의 적어도 일부로부터 적어도 부분적으로 분리된 폴리뉴클레오타이드를 의미한다. 대표적인 실시형태에서, "단리된" 뉴클레오타이드는 출발 물질과 비교할 때 적어도 약 10배, 약 100배, 약 1000배, 약 10,000배 또는 그 초과만큼 풍부하다.
마찬가지로, "단리된" 폴리펩타이드는 자연 발생 유기체 또는 바이러스의 다른 성분, 예를 들어, 세포 또는 바이러스 구조 성분 또는 폴리펩타이드와 회합되어 통상적으로 발견되는 다른 폴리펩타이드 또는 핵산의 적어도 일부로부터 적어도 부분적으로 분리된 폴리펩타이드를 의미한다. 대표적인 실시형태에서, "단리된" 폴리펩타이드는 출발 물질과 비교할 때 적어도 약 10배, 100배, 1000배, 10,000배 또는 그 초과만큼 풍부하다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "단리시키다" 또는 "정제시키다"(또는 문법적 등가물)는 바이러스 벡터가 출발 물질 중의 다른 성분 중 적어도 일부로부터 적어도 부분적으로 분리된다는 것을 의미한다. 대표적인 실시형태에서, "단리된" 또는 "정제된" 바이러스 벡터는 출발 물질과 비교할 때 적어도 약 10배, 약 100배, 약 1000배, 약 10,000배 또는 그 초과만큼 풍부하다.
"치료용 폴리펩타이드"는 세포 또는 대상체에서 단백질의 부재 또는 결함으로 인해 발생하는 증상을 완화, 감소, 예방, 지연 및/또는 안정화시킬 수 있는 폴리펩타이드 및/또는 대상체에게, 예를 들어, 항암 효과 또는 이식 생존 가능성의 개선의 이익을 달리 부여하는 폴리펩타이드이다.
용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "의 치료"(및 이의 문법적으로 변형)는 대상체의 병태의 중증도가 감소되거나 또는 적어도 부분적으로 개선 또는 안정화되고/되거나 적어도 하나의 임상 증상의 일부 완화, 호전 또는 감소가 달성되고/되거나 질환 또는 장애의 진행 지연이 존재하는 것을 의미한다.
용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"(및 이의 문법적 변형)은 대상체에서 질환, 장애 및/또는 임상적 증상(들)의 예방 및/또는 이의 발명의 지연 및/또는 본 개시내용의 방법의 부재 하에서 일어날 것에 비해서 질환, 장애 및/또는 임상적 증상(들)의 발명의 중증도의 감소를 지칭한다. 예방은 완전할 수 있으며, 예를 들어, 질환, 장애 및/또는 임상적 증상(들)의 전체 부재일 수 있다. 예방은 또한 부분적일 수 있어서, 대상체에서 질환, 장애 및/또는 임상적 증상(들)의 발생 및/또는 발명의 중증도가 본 개시내용의 부재 하에서 일어날 것보다 낮다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "치료적 유효량"은 질환 또는 질환의 임상 증상 중 적어도 하나를 치료하기 위해 대상체에게 투여될 때 질환 또는 그의 증상의 이러한 치료에 영향을 미치기에 충분한 양을 지칭한다. "치료적 유효량"은 예를 들어, 질환 및/또는 질환의 증상, 질환의 중증도 및/또는 질환 또는 장애의 증상, 치료될 환자의 연령, 체중 및/또는 건강 및 처방의 판단에 따라 달라질 수 있다. 임의의 주어진 예에서 적절한 양은 당업자에 의해 확인되거나 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "바이러스 벡터", "벡터"또는 "유전자 전달 벡터"는 핵산 전달 비히클로서 기능하고, 비리온 내에 패키징된 벡터 게놈(예를 들어, 바이러스 DNA[vDNA])을 포함하는 바이러스(예를 들어, AAV) 입자를 지칭한다.
대안적으로, 일부 맥락에서, 용어 "벡터"는 벡터 게놈/vDNA 단독을 지칭하기 위해 사용될 수 있다.
"rAAV 벡터 게놈"또는 "rAAV 게놈"은 하나 이상의 이종 핵산 서열을 포함하는 AAV 게놈(즉, vDNA)이다. rAAV 벡터는 일반적으로 바이러스를 생성시키기 위해 시스(cis)의 말단 반복부(들)(TR(들))만 필요하다. 다른 모든 바이러스 서열은 필요하지 않으며, 트랜스로 공급될 수 있다(Muzyczka, (1992) Curr. Topics Microbiol. Immunol. 158:97). 일반적으로, rAAV 벡터 게놈은 벡터에 의해 효율적으로 패키징될 수 있는 트랜스젠의 크기를 최대화하도록 하나 이상의 TR 서열만 보유할 것이다. 구조적 및 비-구조적 단백질 암호 서열은 (예를 들어, 플라스미드와 같은 벡터로부터 또는 서열을 패키징 세포에 안정적으로 통합함으로써) 트랜스로 제공될 수 있다. 실시형태에서, rAAV 벡터 게놈은 적어도 하나의 TR 서열(예를 들어, AAV TR 서열), 선택적으로 2개의 TR(예를 들어, 2개의 AAV TR)을 포함하며, 이는 전형적으로 벡터 게놈의 5' 및 3' 단부에 그리고 이종 핵산에 측접하여 존재할 것이지만, 이에 인접할 필요는 없다. TR은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "말단 반복부"또는 "TR"은 헤어핀 구조를 형성하고 역 말단 반복부로서 기능하는(즉, 목적하는 기능, 예컨대, 복제, 바이러스 패키징, 통합 및/또는 프로바이러스 구출 등과 같은 목적하는 기능을 매개하는) 임의의 바이러스 말단 반복부 또는 합성 서열을 포함한다. TR은 AAV TR 또는 비 AAV TR일 수 있다. 예를 들어, 비-AAV TR 서열, 예컨대, 다른 파보바이러스(예를 들어, 개 파보바이러스(CPV), 마우스 파보바이러스(MVM), 인간 파보바이러스 B-19)의 것 또는 임의의 다른 적합한 바이러스 서열(예를 들어, SV40 복제 기원으로서의 역할을 하는 SV40 헤어핀)이 TR로 사용될 수 있으며, 이는 절두, 치환, 결실, 삽입 및/또는 추가에 의해 추가로 변형될 수 있다. 또한, TR은 Samulski 등의 미국 특허 제5,478,745호에 기재된 바와 같이 "이중-D 서열"과 같이 부분적으로 또는 완전히 합성될 수 있다.
"AAV 말단 반복부" 또는 ""AAV TR"은 항원형 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 현재 알려지거나 나중에 발견될 임의의 다른 AAV를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 AAV(예를 들어, 표 2 참조)로부터 유래될 수 있다. AAV 말단 반복부는 말단 반복부가 목적하는 기능, 예를 들어, 복제, 바이러스 패키징, 통합 및/또는 프로바이러스 구출 등을 매개하는 한, 네이티브 말단 반복부 서열을 가질 필요는 없다(예를 들어, 네이티브 AAV TR 서열은 삽입, 결실, 절단 및/또는 미스센스 돌연변이에 의해 변경될 수 있음).
본 개시내용의 바이러스 벡터는 추가로 국제 특허 공개 제WO00/28004호 및 문헌[Chao et al, (2000) Molecular Therapy 2:619]에 기재된 바와 같이 "표적화된" 바이러스 벡터(예를 들어, 지향된 향성을 가짐) 및/또는 "혼성" 파보바이러스(즉, 바이러스 TR 및 바이러스 캡시드가 상이한 파보바이러스로부터 유래됨)일 수 있다.
본 개시내용의 바이러스 벡터는 국제 특허 공개 제WO 01/92551호(이의 개시내용은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함됨)에 기재된 바와 같은 이중 파보바이러스 입자일 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 이중 가닥(이중) 게놈은 본 개시내용의 바이러스 캡시드 내에 패키징될 수 있다.
또한, 바이러스 캡시드 또는 게놈 요소는 삽입, 결실 및/또는 치환을 포함한 다른 변형을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산"은 임의의 자연 발생 아미노산, 이의 변형된 형태 및 합성 아미노산을 포함한다.
자연 발생 좌회전성(L-) 아미노산을 하기 표 3에 제시한다.
Figure pct00005
대안적으로, 아미노산은 변형된 아미노산 잔기(비제한적인 예를 표 4에 제시함)일 수 있고/있거나 번역 후 변형(예를 들어, 아세틸화, 아마이드화, 폼일화, 하이드록실화, 메틸화, 인산화 또는 황화)에 의해 변형된 아미노산일 수 있다.
Figure pct00006
또한, 비-자연 발생 아미노산은 "비자연" 아미노산일 수 있다(문헌[Wang et al., Annu Rev Biophys Biomol Struct. 35:225-49 (2006)]에 기재된 바와 같음). 이러한 비자연 아미노산은 관심대상 분자를 AAV 캡시드 단백질에 화학적으로 연결하는데 유리하게 사용될 수 있다.
변형된 AAV 캡시드 단백질 및 바이러스 캡시드 및 이를 포함하는 바이러스 벡터.
본 개시내용은 아미노산 서열에 변형(예를 들어, 치환 및/또는 결실)을 포함하는 AAV 캡시드 단백질(VP1, VP2 및/또는 VP3) 및 바이러스 캡시드 및 변형된 AAV 캡시드 단백질을 포함하는 바이러스 벡터를 제공한다. 본 발명자들은 본 명세서에 기재된 변형이 관심대상 표적 조직에 대한 선택적인 형질도입을 포함하지만 이에 제한되지 않는 변형된 AAV 캡시드 단백질을 포함하는 바이러스 벡터에 하나 이상의 바람직한 특성을 부여할 수 있음을 발견하였다. 일부 실시형태에서, 관심대상 표적 조직은 안 조직, 예컨대, 망막 색소 상피(RPE)일 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 종래의 AAV 벡터와 관련된 일부 제한을 다룬다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 아미노산 서열에서 "돌연변이" 또는 "변형"은 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있고, 이들 각각은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 그 초과의 아미노산을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형은 치환이다.
본 발명의 변형된 바이러스 캡시드 단백질은, 하나의 AAV 캡시드 단백질로부터의 아미노산이 또 다른 캡시드 단백질로 치환된 AAV 캡시드 단백질일 수 있지만 이것으로 제한되지 않으며, 치환된 및/또는 삽입된 아미노산은 임의의 기원으로부터 유래할 수 있고, 자연 또는 부분적으로 또는 완전히 합성일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 아데노-연관 바이러스(AAV) 캡시드 단백질을 제공하며, 여기서 하나 이상의 치환은 AAV 캡시드 단백질 상의 하나 이상의 표면-노출된 루프를 변형시킨다. 하나 이상의 표면-노출된 루프의 변형은 표적 조직에 대한 향상된 형질도입을 초래한다. 표적 조직은 안 조직, 예컨대, 망막 색소 상피(RPE)일 수 있다. 하나 이상의 아미노산 치환은 펩타이드 에피토프 매핑 및/또는 냉동 전자 현미경 연구에 의해서 식별된 하나 이상의 표면-노출된 루프에 존재할 수 있다.
본 개시내용의 캡시드 단백질은 관심대상 표적 조직(예를 들어, 안 조직, 예컨대, 망막 색소 상피)에 대해서 향상된 형질도입의 표현형을 갖는 AAV 바이러스 입자 또는 AAV 바이러스 벡터에 존재하는 AAV 캡시드를 생산하도록 변형된다. 본 개시내용의 AAV 바이러스 입자 또는 벡터는 또한 중화 항체를 회피하는 표현형을 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 표면- 노출된 루프의 하나 이상의 치환은 제1 AAV 항원형의 캡시드 단백질로부터의 하나 이상의 표면- 노출된 루프를 상기 제1 AAV 항원형과 상이한 제2 AAV 항원형의 캡시드 단백질 내에 도입할 수 있다.
본 개시내용의 AAV 캡시드 단백질은 AAV1, AAV2, AAV3, AAV3B, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAVrh.8, AAVrh.10, AAVrh.32.33, AAVrh74, 소 AAV, 조류 AAV 또는 현재 공지되거나 추후에 식별될 임의의 다른 AAV로부터 선택된 AAV 항원형의 캡시드 단백질일 수 있다. 일부 실시형태에서, AAV 캡시드 단백질은 키메라이다.
일부 실시형태에서, 아미노산 치환은 하기 단락에 열거된 항원형 중 임의의 하나로부터의 AAV 캡시드 단백질 내의 임의의 6개의 아미노산을 대체한다. 예를 들어, 아미노산 치환은 하기 단락에 열거된 항원형 중 임의의 하나로부터의 AAV 캡시드 단백질 내에 하기 아미노산(VP1 넘버링)을 대체한다: 397-402, 403-408, 409-414, 415-420, 421-426, 427-432, 433-438, 439-444, 445-450, 451-456, 457-462, 463-468, 469-474, 475-480, 481-486, 487-492, 493-489, 490-495, 496-501, 500-505, 506-510, 511-517, 523-528, 529-534, 535-540, 541-546, 547-552, 553-558, 559-560, 561-565, 566-571, 572-577, 578-583, 584-589, 590-595, 596-601, 602-607, 608-613, 614-619, 620-625, 626-631, 632-637, 638-642, 643-648, 649-654, 655-670, 617-676, 677-682, 683-688, 689-694, 695-700, 701-706.
일부 실시형태에서, AAV 캡시드 단백질은 캡시드 서열에서 발생하지 않는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하고, 여기서 아미노산 치환은 표 5에 열거된 서열로부터 선택된다.
Figure pct00007
일부 실시형태에서, 아미노산 치환은 서열번호 11의 아미노산 위치 591 내지 596 또는 서열번호 12의 아미노산 590 내지 595에 상응하는 영역 내의 아미노산을 대체한다.
일부 실시형태에서, AAV 캡시드는 서열번호 11 내지 12, 23 내지 49 또는 195 내지 254 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 캡시드는 서열번호 11 내지 12, 23 내지 49 또는 195 내지 254 중 임의의 하나와 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 상동성인 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 재조합 캡시드 단백질은 서열번호 32, 35, 37 또는 40 중 임의의 하나와 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시형태에서, 서열번호 4의 AAV 캡시드 단백질은 하기 아미노산 치환 중 하나 이상을 포함한다: K492E, K503E, N585S, T590K, T590R, T590G, T590F, T590I, T590H, T590M, D592R, D592L, D592H, D592G, D592N, D592A, R593D, R593A, R593S, R593V, R593R, R593G, R593T, R593N, R593P, T595F, T595R, T595P, T595N, T595Q, T595V, T595C, T595A, T595G.
일부 실시형태에서, 서열번호 11의 AAV 캡시드 단백질은 하기 아미노산 치환 중 하나 이상을 포함한다: T591K, T591R, T591G, T591F, T5911, T591H, T591M, D593R, D593L, D593H, D593G, D593N, D593A, R594D, R594A, R594S, R594V, R594R, R594G, R594T, R594N, R594P, T596F, T596R, T596P, T596N, T596Q, T596V, T596C, T596A, T596G.
일부 실시형태에서, 서열번호 12의 AAV 캡시드 단백질은 하기 아미노산 치환 중 하나 이상을 포함한다: T590K, T590R, T590G, T590F, T590I, T590H, T590M, D592R, D592L, D592H, D592G, D592N, D592A, R593D, R593A, R593S, R593V, R593R, R593G, R593T, R593N, R593P, T595F, T595R, T595P, T595N, T595Q, T595V, T595C, T595A, T595G.
일부 실시형태에서, AAV 캡시드 단백질은 네이티브 AAV 캡시드 단백질에서 발생하지 않는 6개의 아미노산의 서열(X1-X2-X3-X4-X5-X6)을 포함하는 치환을 포함하고, 여기서 X2는 V이고, X5는 L(서열번호 186)이다. 일부 실시형태에서, X1은 T가 아니고, X3은 D가 아니며, X4는 R이 아니고, X6은 T가 아니다(서열번호 255). 일부 실시형태에서, X1은 K, G, F, I, H 또는 R이다(서열번호 256). 일부 실시형태에서, X3은 R, L, H, G 또는 N이다(서열번호 257). 일부 실시형태에서, X4는 D, A, S, V 또는 R이다(서열번호 258). 일부 실시형태에서, X6은 F, R, P, N 또는 Q이다(서열번호 259). 일부 실시형태에서, X1은 K이고, X3은 R이며, X4는 D이고, X6은 F이다(서열번호 14). 일부 실시형태에서, X1은 R이고, X3은 L이며, X4는 A이고, X6은 R이다(서열번호 15). 일부 실시형태에서, X1은 R이고, X3은 H이며, X4는 A이고, X6은 R이다(서열번호 16). 일부 실시형태에서, X1은 R이고, X3은 H이며, X4는 S이고, X6은 R이다(서열번호 17). 일부 실시형태에서, X1은 G이고, X3은 G이며, X4는 V이고, X6은 P이다(서열번호 18). 일부 실시형태에서, X1은 F이고, X3은 N이며, X4는 A이고, X6은 N이다(서열번호 19). 일부 실시형태에서, X1은 I이고, X3은 R이며, X4는 S이고, X6은 N이다(서열번호 20). 일부 실시형태에서, X1은 H이고, X3은 L이며, X4는 R이고, X6은 N이다(서열번호 21). 일부 실시형태에서, X1은 R이고, X3은 L이며, X4는 A이고, X6은 Q이다(서열번호 22). 일부 실시형태에서, X1은 R이고, X3은 L이며, X4는 A이고, X6은 Q이다(서열번호 187). 일부 실시형태에서, X1은 K이고, X3은 R이며, X4는 T이고, X6은 R이다(서열번호 188). 일부 실시형태에서, X1은 M이고, X3은 G이며, X4는 N이고, X6은 V이다(서열번호 189). 일부 실시형태에서, X1은 R이고, X3은 L이며, X4는 G이고, X6은 R이다(서열번호 190). 일부 실시형태에서, X1은 K이고, X3은 A이며, X4는 G이고, X6은 C이다(서열번호 191). 일부 실시형태에서, X1은 I이고, X3은 V이며, X4는 R이고, X6은 V이다(서열번호 192). 일부 실시형태에서, X1은 K이고, X3은 R이며, X4는 G이고, X6은 A이다(서열번호 193). 일부 실시형태에서, X1은 R이고, X3은 R이며, X4는 G이고, X6은 G이다(서열번호 194).
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 AAV 캡시드 단백질 중 하나 이상을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열 또는 이를 포함하는 발현 벡터를 제공한다. 뉴클레오타이드 서열은 DNA 서열 또는 RNA 서열일 수 있다. 본 개시내용은 본 개시내용의 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열 또는 발현 벡터를 포함하는 세포를 제공한다.
또한 본 개시내용의 AAV 캡시드 단백질을 포함하는 AAV 캡시드가 제공된다. 추가로 본 명세서에는 본 개시내용의 AAV 캡시드를 포함하는 바이러스 벡터뿐만 아니라 본 개시내용의 AAV 캡시드 단백질, AAV 캡시드 및/또는 바이러스 벡터를 약제학적으로 허용 가능한 담체 중에 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 표면-노출된 루프의 변형은 관심대상 표적 조직, 예를 들어, 안 조직, 예컨대, 망막 색소 상피(RPE)에 비해서 향상된 형질도입 프로파일을 초래한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 표면-노출된 루프의 변형은 AAV 캡시드 단백질 상의 하나 이상의 항원성 부위에 대한 항체에 의한 결합의 저해를 초래한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 표면-노출된 루프의 변형은 AAV 캡시드 단백질을 포함하는 바이러스 입자의 감염성의 중화의 저해를 초래한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 다수의 AAV로부터의 캡시드 단백질의 핵산 및 아미노산 서열은 당업계에 공지되어 있다. 따라서, 네이티브 AAV 캡시드 단백질의 아미노산 위치에 "상응하는" 아미노산은 임의의 다른 AAV에 대해 (예를 들어, 서열 정렬을 사용하여) 쉽게 결정될 수 있다.
본 개시내용은 변형된 캡시드 단백질이 현재 알려져 있거나 추후에 발견될 임의의 AAV의 캡시드 단백질을 변형함으로써 생산될 수 있음을 고려한다.
추가로, 변형될 AAV 캡시드 단백질은 자연 발생 AAV 캡시드 단백질(예를 들어, AAV2, AAV3a 또는 3b, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10 또는 AAV11 캡시드 단백질 또는 표 2에 제시된 AAV 중 임의의 것)일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 당업자는 AAV 캡시드 단백질에 대한 다양한 조작이 당업계에 공지되어 있고 본 개시내용이 자연 발생 AAV 캡시드 단백질의 변형에 제한되지 않음을 이해할 것이다. 예를 들어, 변형될 캡시드 단백질은 자연 발생 AAV와 비교하여 이미 변경을 가질 수 있다(예를 들어, 자연 발생 AAV 캡시드 단백질, 예를 들어, AAV2, AAV3a, AAV3b, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12 또는 현재 공지되거나 추후에 발견될 임의의 다른 AAV로부터 유래됨). 일부 실시형태에서, 변형될 캡시드 단백질은 키메라 캡시드 단백질일 수 있다. 일부 실시형태에서, 변형될 캡시드 단백질은 조작된 AAV, 예컨대, AAV2i8, AAV2g9, AAV-LK03, AAV7m8, AAV Anc80, AAV PHP.B일 수 있다. 일부 실시형태에서, 변형될 캡시드 단백질은 서열번호 11 또는 서열번호 12의 서열을 가질 수 있다.
따라서, 특정 실시형태에서, 변형될 AAV 캡시드 단백질은 자연 발생 AAV로부터 유래될 수 있지만, 캡시드 단백질 내에 삽입되고/되거나 치환되고/되거나 하나 이상의 아미노산의 결실에 의해서 변형된 캡시드에 삽입 및/또는 치환되는 하나 이상의 외래 서열(예를 들어, 네이티브 바이러스에 외인성임)을 추가로 포함한다.
따라서, 본 명세서에서 특정 AAV 캡시드 단백질(예를 들어, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10 또는 AAV11 캡시드 단백질 또는 표 2에 제시된 AAV 중 임의의 것으로부터의 캡시드 단백질)을 언급할 때, 본 개시내용의 변형 이외의 변경을 갖는 캡시드 단백질뿐만 아니라 네이티브 캡시드 단백질을 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 변경은 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함한다. 특정 실시형태에서, 캡시드 단백질은 네이티브 AAV 캡시드 단백질 서열과 비교할 때 내부에 삽입된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개, 20개 미만, 30개 미만, 40개 미만, 50개 미만, 60개 미만, 또는 70개 미만의 아미노산(본 개시내용의 삽입물 제외)을 포함한다. 실시형태에서, 캡시드 단백질은 네이티브 AAV 캡시드 단백질 서열과 비교할 때 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개, 20개 미만, 30개 미만, 40개 미만, 50개 미만, 60개 미만, 또는 70개 미만의 아미노산 치환(본 개시내용에 따른 아미노산 치환 제외)을 포함하고, 본 개시내용의 실시형태에서, 캡시드 단백질은 네이티브 AAV 캡시드 단백질 서열과 비교할 때 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개, 20개 미만, 30개 미만, 40개 미만, 50개 미만, 60개 미만, 또는 70개 미만의 결실(본 개시내용의 아미노산 결실 제외)을 포함한다.
특정 실시형태에서, AAV 캡시드 단백질은 네이티브 AAV 캡시드 단백질 서열을 갖거나 네이티브 AAV 캡시드 단백질 서열과 적어도 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 유사하거나 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, "AAV4" 캡시드 단백질은 네이티브 AAV4 캡시드 단백질 서열뿐만 아니라 네이티브 AAV4 캡시드 단백질 서열과 적어도 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 유사하거나 동일한 서열을 포함한다.
2개 이상의 아미노산 서열 간의 서열 유사성 또는 동일성을 결정하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 서열 유사성 또는 동일성은 문헌[Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2, 482 (1981)]의 국지 서열 동일성 알고리즘, 문헌[Needleman & Wunsch, J Mol. Biol. 48,443 (1970)]의 서열 동일성 정렬 알고리즘, 문헌[Pearson & Lipman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85,2444 (1988)]의 동일성 방법에 대한 탐색, 이들 알고리즘의 컴퓨터 구현(Wisconsin Genetics Software Package, 제네틱스 컴퓨터 그룹(Genetics Computer Group)(미국 위스콘신주 매디슨 575 사이언스 드라이브 소재)의 GAP, BESTFIT, FASTA 및 TFASTA), 문헌[Devereux et al., Nucl. Acid Res. 12, 387-395 (1984)]에 기재된 Best Fit 서열 프로그램 또는 예측을 포함하지만 이들에 제한되지 않는 당업계에 공지된 표준 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
또 다른 적합한 알고리즘은 문헌[Altschul et al., J Mol. Biol. 215, 403-410, (1990) 및 Karlin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 5873- 5787 (1993)]에 기재된 BLAST 알고리즘이다. 특히 유용한 BLAST 프로그램은 WU-BLAST-2 프로그램인데, 이것은 문헌[Altschul et al., Methods in Enzymology, 266, 460-480 (1996)]; http://blast.wustl/edu/blast/README.html로부터 입수하였다. WU-BLAST-2는 선택적으로 디폴트 값으로 설정된 몇몇 탐색 파라미터를 사용한다. 파라미터는 동적 값이며 특정 서열의 구성 및 관심대상 서열이 검색되는 특정 데이터베이스의 구성에 따라 프로그램 자체에 의해 설정되며; 감도를 높이기 위해 값을 조정할 수 있다.
또한, 추가로 유용한 알고리즘은 문헌[Altschul et al, (1997) Nucleic Acids Res. 25, 3389-3402]에 보고된 바와 같은 갭핑 BLAST이다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 변형된 AAV 캡시드 단백질을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 바이러스 캡시드를 제공한다. 특정 실시형태에서, 바이러스 캡시드는 파보바이러스 캡시드이며 이것은 추가로 자율 파보바이러스 캡시드 또는 데펜도바이러스 캡시드일 수 있다. 선택적으로, 바이러스 캡시드는 AAV 캡시드이다. 특정 실시형태에서, AAV 캡시드는 AAV1, AAV2, AAV3a, AAV3b, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAVrh8, AAVrhlO, AAVrh32.33, 소 AAV 캡시드, 조류 AAV 캡시드 또는 현재 공지되거나 추후에 식별될 임의의 다른 AAV이다. AAV 항원형의 비제한적인 예는 표 2에 제시되어 있다. 본 개시내용의 AAV 캡시드는 표 2에 열거되거나 하나 이상의 삽입, 치환 및/또는 결실에 의해서 상기 중 임의의 것으로부터 유래된 임의의 AAV 항원형일 수 있다.
변형된 바이러스 캡시드는 예를 들어, 미국 특허 제5,863,541호에 기재된 바와 같은 "캡시드 비히클"로서 사용될 수 있다. 변형된 바이러스 캡시드에 의해 패키징되고 세포로 전달될 수 있는 분자는 이종 DNA, RNA, 폴리펩타이드, 작은 유기 분자, 금속 또는 이들의 조합물을 포함한다.
이종 분자는 AAV 감염에서 자연적으로 발견되지 않는 분자, 예를 들어, 야생형 AAV 게놈에 의해 암호화되지 않은 분자로 정의된다. 또한, 치료용으로 유용한 분자는 분자를 숙주 표적 세포로 전달하기 위해 키메라 바이러스 캡시드의 외부와 회합될 수 있다. 이러한 회합된 분자는 DNA, RNA, 작은 유기 분자, 금속, 탄수화물, 지질 및/또는 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 일 실시형태에서 치료용으로 유용한 분자는 캡시드 단백질에 공유적으로 연결된다(즉, 접합되거나 화학적으로 결합됨). 분자를 공유적으로 연결하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
본 개시내용의 변형된 바이러스 캡시드는 또한 신규 캡시드 구조에 대한 항체를 생성하는데 사용된다. 추가 대안으로서, 외인성 아미노산 서열은 세포에 대한 항원 제시를 위해서, 예를 들어, 대상체에게 투여하여 외인성 아미노산 서열에 대한 면역 반응을 생성시키기 위해서 변형된 바이러스 캡시드 내로 삽입될 수 있다.
다른 실시형태에서, 바이러스 캡시드는 관심대상 폴리펩타이드 또는 기능성 RNA를 암호화하는 핵산을 전달하는 바이러스 벡터를 투여하기 전에 그리고/또는 투여와 동시에(예를 들어, 서로 수 분 또는 수 시간 내에) 특정 세포 부위를 차단하기 위해 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 캡시드는 간 세포 상의 세포 수용체를 차단하기 위해 전달될 수 있고, 전달 벡터는 후속적으로 또는 동시에 투여될 수 있는데, 이는 간 세포의 형질도입을 감소시키고 다른 표적(예를 들어, 골격, 심장 및/또는 횡경막 근육)의 형질도입을 향상시킬 수 있다.
대표적인 실시형태에 따르면, 변형된 바이러스 캡시드는 본 개시내용에 따른 변형된 바이러스 벡터 이전에 및/또는 이와 동시에 대상체에게 투여될 수 있다. 추가로, 본 개시내용은 변형된 바이러스 캡시드를 포함하는 조성물 및 약제학적 조성물을 제공하며, 선택적으로, 조성물은 또한 본 개시내용의 변형된 바이러스 벡터를 포함한다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 변형된 바이러스 캡시드 및 캡시드 단백질을 암호화하는 핵산(선택적으로, 단리된 핵산)을 제공한다. 추가로 핵산을 포함하는 벡터, 및 본 개시내용의 핵산 및/또는 벡터를 포함하는 (생체내 또는 배양물 중의) 세포가 제공된다. 일례로서, 본 개시내용은 (a) 본 개시내용의 변형된 AAV 캡시드; 및 (b) 적어도 하나의 말단 반복부 서열을 포함하는 핵산을 포함하는 바이러스 벡터를 제공하며, 여기서 핵산은 AAV 캡시드에 의해 캡스드화된다.
다른 적합한 벡터는 바이러스 벡터(예를 들어, 아데노바이러스, AAV, 헤르페스바이러스, 우두, 폭스바이러스, 바큘로바이러스 등), 플라스미드, 파지, YAC, BAC 등을 비제한적으로 포함한다. 이러한 핵산, 벡터 및 세포는 예를 들어, 본 명세서에 기재된 변형된 바이러스 캡시드 또는 바이러스 벡터의 생산을 위한 시약(예를 들어, 헬퍼 패키징 구조물 또는 패키징 세포)으로서 사용될 수 있다.
본 개시내용에 따른 바이러스 캡시드는 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여, 예를 들어, 바큘로바이러스로부터의 발현에 의해 생산될 수 있다(Brown et al., (1994) Virology 198:477-488).
본 개시내용에 따른 AAV 캡시드 단백질에 대한 변형은 "선택적" 변형이다. 이러한 접근법은 AAV 항원형 간의 전체 소단위 또는 큰 도메인 스왑(swap)에 대한 이전 작업과 대조적이다(예를 들어, 국제 특허 공개 제WO 00/28004호 및 문헌[Hauck et al., (2003) J. Virology 77:2768-2774] 참조). 특정 실시형태에서, "선택적" 변형은 약 20, 약 18, 약 15, 약 12, 약 10, 약 9, 약 8, 약 7, 약 6, 약 5, 약 4 또는 약 3개 이하의 연속적인 아미노산의 삽입 및/또는 치환 및/또는 결실을 초래한다.
본 개시내용의 변형된 캡시드 단백질 및 캡시드는 현재 공지되거나 추후에 식별될 임의의 다른 변형을 추가로 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 개시내용의 AAV 캡시드 단백질 및 바이러스 캡시드는, 예를 들어, 국제 특허 공개 제WO 00/28004호에 기재된 바와 같은, 다른 바이러스, 선택적으로 다른 파보바이러스 또는 AAV로부터의 캡시드 소단위의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다는 점에서 키메라일 수 있다.
본 개시내용의 일부 실시형태에서, 바이러스 캡시드는 목적하는 표적 조직(들) 상에 존재하는 세포-표면 분자와 상호작용하도록 바이러스 캡시드를 지시하는 (예를 들어, 바이러스 캡시드에 치환 또는 삽입된) 표적화 서열을 포함하는 표적화된 바이러스 캡시드일 수 있다(예를 들어, 국제 특허 공개 제WO 00/28004호 및 문헌[Hauck et al., (2003) J. Virology 77:2768-2774); Shi et al., Human Gene Therapy 17:353- 361 (2006)[AAV 캡시드 소단위의 520 및/또는 584번 위치에 인테그린 수용체 결합 모티프 RGD의 삽입을 기재함]; 및 미국 특허 제7,314,912호[AAV2 캡시드 소단위의 447, 534, 573 및 587번 아미노산 위치 이후에 RGD 모티프를 함유하는 PI 펩타이드의 삽입을 기재함] 참조). 삽입을 용인하는 AAV 캡시드 소단위 내의 다른 위치가 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Grifman et al., Molecular Therapy 3:964-975 (2001)]에 기재된 449 및 588번 위치).
예를 들어, 본 개시내용의 바이러스 캡시드는 특정 표적 조직(예를 들어, 간, 골격근, 심장, 횡격막 근육, 신장, 뇌, 위, 장, 피부, 내피 세포 및/또는 폐)에 대해 상대적으로 비효율적인 향성을 가질 수 있다. 표적화 서열은 유리하게는 이들 저-형질도입 벡터에 통합되어 바이러스 캡시드에 목적하는 향성 및 선택적으로 특정 조직(들)에 대한 선택적 향성을 부여할 수 있다. AAV 캡시드 단백질, 캡시드 및 표적화 서열을 포함하는 벡터는 예를 들어, 국제 특허 공개 제WO 00/28004호에 기재되어 있다. 또 다른 예로서, 문헌[Wang et al., Annu Rev Biophys Biomol Struct. 35:225-49 (2006)]에 기재된 하나 이상의 비-자연 발생 아미노산은 저-형질도입 벡터를 목적하는 표적 조직(들)에 대해서 재지향시키는 수단으로서 직교 부위에서 본 개시내용의 AAV 캡시드 소단위에 혼입될 수 있다. 이들 비자연 아미노산은 유리하게는 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 AAV 캡시드 단백질에 관심대상 분자를 화학적으로 연결하는데 유리하게 사용될 수 있다: 글리칸(만노스-수지상 세포 표적화); 특정 암 세포 유형에 대한 표적 전달을 위한 RGD, 봄베신 또는 뉴로펩타이드; 특정 세포 표면 수용체, 예컨대, 성장 인자 수용체, 인테그린에 표적화된 파지 디스플레이로부터 선택된 RNA 압타머 또는 펩타이드 등.
아미노산을 화학적으로 변형시키는 방법은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Greg T. Hermanson, Bioconjugate Techniques, 1st edition, Academic Press, 1996] 참조).
일부 실시형태에서, 표적화 서열은 특정 세포 유형(들)에 감염을 지시하는 바이러스 캡시드 서열(예를 들어, 자율 파보바이러스 캡시드 서열, AAV 캡시드 서열, 또는 임의의 다른 바이러스 캡시드 서열)일 수 있다.
또 다른 비제한적 예로서, 헤파린 또는 헤파란 설페이트 결합 도메인(예를 들어, 호흡기 세포 융합 바이러스 헤파린 결합 도메인)은 생성된 돌연변이체에 결합하는 헤파린 및/또는 헤파란 설페이트를 부여하기 위해서 전형적으로 HS 수용체(예를 들어, AAV4, AAV5)에 결합하지 않는 캡시드 소단위에 삽입되거나 치환될 수 있다.
B19는 글로보사이드(globoside)를 수용체로 사용하여 원발성 적혈구 전구 세포(progenitor cell)를 감염시킨다(Brown et al, (1993) Science262: 114). B19의 구조는 8Å 분할로 결정되었다(Agbandje-McKenna et al, (1994) Virology 203: 106). 글로보사이드에 결합하는 B19 캡시드의 영역은 β-배럴 구조 E와 F 사이의 루프 아웃 영역(Chipman et al, (1996) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 93: 7502)인, 아미노산 399 내지 406 사이에서 매핑되었다(Chapman et al, (1993) Virology 194: 419). 따라서, B19 캡시드의 글로보사이드 수용체 결합 도메인은 본 개시내용의 AAV 캡시드 단백질로 치환되어 이를 포함하는 바이러스 캡시드 또는 바이러스 벡터를 적혈구 세포에 표적화할 수 있다.
일부 실시형태에서, 외인성 표적화 서열은 변형된 AAV 캡시드 단백질을 포함하는 바이러스 캡시드 또는 바이러스 벡터의 향성을 변경시키는 펩타이드를 암호화하는 임의의 아미노산 서열일 수 있다. 특정 실시형태에서, 표적화 펩타이드 또는 단백질은 자연 발생하거나, 대안적으로, 완전히 또는 부분적으로 합성될 수 있다. 예시적인 표적화 서열은 세포 표면 수용체 및 당단백질에 결합하는 리간드 및 다른 펩타이드, 예컨대, ROD 펩타이드 서열, 브라디키닌(bradykinin), 호르몬, 펩타이드 성장 인자(예를 들어, 표피 성장 인자, 신경 성장 인자, 섬유모세포 성장 인자, 혈소판-유래 성장 인자, 인슐린-유사 성장 인자 I 및 II 등), 사이토카인, 멜라틴세포 자극 호르몬(예를 들어, α, β 또는 γ), 뉴로펩타이드 및 엔톨핀 등 및 이의 동족 수용체에 대한 표적 세포의 능력을 보유하는 이의 단편을 포함한다. 다른 예시적인 펩타이드 및 단백질은 기질 P, 각질형성세포 성장 인자, 신경 펩타이드 Y, 가스트린 방출 펩타이드, 인터류킨 2, 계란 흰자 리소자임, 에리트로포이에틴, 고나돌리브크린(gonadolibcrin), 코티코스타틴, β-엔돌핀, 류-엔케팔린, 리몰핀, 알파-네오-엔케팔린, 안지오텐신, 뉴마딘, 혈관 활성 장 펩타이드, 뉴로텐신, 모틸린 및 상기에 기재된 바와 같은 이의 단편을 포함한다. 또 다른 대안으로서, 독소(예를 들어, 파상풍 독소 또는 뱀 독소, 예컨대, 알파-분가로톡신(alpha-bungarotoxin) 등)로부터의 결합 도메인은 표적화 서열로서 캡시드 단백질 내에 치환될 수 있다. 또 다른 대표적인 실시형태에서, AAV 캡시드 단백질은 AAV 캡시드 단백질 내의 Cleves(문헌[Current Biology 7:R318 (1997)])에 기재된 바와 같은 "비고전적인" 내수송/외수송 신호 펩타이드(예를 들어, 섬유아세포 성장 인자-1 및 -2, 인터류킨 1, HIV-1 Tat 단백질, 헤르페스바이러스 VP22 등)의 치환에 의해 변형될 수 있다. 또한 특정 세포에 의한 흡수를 지시하는 펩타이드 모티프, 예를 들어, FVFLP(서열번호 50) 펩타이드 모티프가 간 세포에 의한 흡수를 유발하는 것도 포함된다.
파지 디스플레이 기술, 뿐만 아니라 당업계에 공지된 다른 기술을 사용하여 관심대상의 임의의 세포 유형을 인식하는 펩타이드를 식별할 수 있다.
표적화 서열은 수용체(예를 들어, 단백질, 탄수화물, 당 단백질 또는 프로테오글리칸)를 포함하는, 세포 표면 결합 부위를 표적화하는 임의의 펩타이드를 암호화할 수 있다. 세포 표면 결합 부위의 예는 헤파란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트 및 기타 글리코사미노글리칸, 뮤신, 당 단백질 및 강글리오사이드에서 발견되는 시알산 모이어티, MHC 1 당단백질, 만노스, N-아세틸-갈락토사민, N-아세틸-글루코사민, 푸코스, 갈락토스를 비롯한 막 당단백질에서 발견되는 탄수화물 성분 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 헤파란 설페이트(HS) 또는 헤파린 결합 도메인은 바이러스 캡시드 내에서(예를 들어, HS 또는 헤파린에 결합하지 않는 AAV 캡시드 내에서) 치환된다. HS/헤파린 결합이 아르기닌 및/또는 라이신이 풍부한 "기본 패치"에 의해 매개된다는 것은 당업계에 공지되어 있다. 예시적인 실시형태에서, 모티프 BXXB(서열번호 51)(여기서, "B"는 염기성 잔기이고 X는 중성 및/또는 소수성임)를 따르는 서열이 사용될 수 있다. 비제한적인 예로서, BXXB는 RGNR(서열번호 52)일 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, BXXB는 자연 AAV2 캡시드 단백질에서 아미노산 위치 262 내지 265 대신 치환되거나 또 다른 AAV 항원형의 캡시드 단백질에서 상응하는 위치(들)에서 치환된다.
표 6은 적합한 표적화 서열의 다른 비제한적인 예를 제시한다.
Figure pct00008
Figure pct00009
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Figure pct00012
Figure pct00013
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더 추가의 실시형태로서, 표적화 서열은 세포로의 유입을 표적화하는 또 다른 분자에 대한 화학적 커플링(예를 들어, 이의 R기를 통해 화학적으로 커플링될 수 있는 아르기닌 및/또는 라이신 잔기를 포함할 수 있음)에 사용될 수 있는 펩타이드일 수 있다.
또 다른 실시형태로서, 본 개시내용의 AAV 캡시드 단백질 또는 바이러스 캡시드는 국제 특허 공개 제WO 2006/066066호에 기재된 바와 같은 돌연변이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 캡시드 단백질은 네이티브 AAV2 캡시드 단백질의 아미노산 위치 263, 705, 708 및/또는 716에서 선택적 아미노산 치환 또는 또 다른 AAV 항원형으로부터의 캡시드 단백질의 상응하는 변화(들)를 포함할 수 있다.
추가로 또는 대안적으로, 대표적인 실시형태에서, 캡시드 단백질, 바이러스 캡시드 또는 벡터는 AAV2 캡시드 단백질의 아미노산 위치 264 바로 다음에 선택적 아미노산 삽입 또는 다른 AAV로부터의 캡시드 단백질의 상응하는 변화를 포함한다. "아미노산 위치 X 바로 다음"은 제시된 아미노산 위치 바로 다음에 삽입되는 것으로 의도된다(예를 들어, "아미노산 위치 264 다음"은 265번에서의 점 삽입 또는 예를 들어, 265번 위치 내지 268번 위치에서의 더 큰 삽입 등을 나타낸다).
추가로, 대표적인 실시형태에서, 본 개시내용의 캡시드 단백질, 바이러스 캡시드 또는 벡터는 PCT 공개 제WO 2010/093784호(예를 들어, 2i8) 및/또는 PCT 공개 제WO 2014/144229(예를 들어, 이중 글리칸)에 기재된 바와 같은 아미노산 변형을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 캡시드 단백질, 바이러스 캡시드 또는 벡터는 본 개시내용의 캡시드 단백질, 바이러스 캡시드 또는 벡터가 유래된 AAV 항원형의 형질도입 효율에 비해 동등하거나 향상된 형질도입 효율을 가질 수 있다. 본 개시내용의 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 캡시드 단백질, 바이러스 캡시드 또는 벡터는 본 개시내용의 캡시드 단백질, 바이러스 캡시드 또는 벡터가 유래된 AAV 항원형의 형질도입 효율에 비해 감소된 형질도입 효율을 가질 수 있다. 본 개시내용의 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 캡시드 단백질, 바이러스 캡시드 또는 벡터는 본 개시내용의 캡시드 단백질, 바이러스 캡시드 또는 벡터가 유래된 AAV 항원형의 향성에 비해 동등하거나 향상된 향성을 가질 수 있다. 본 개시내용의 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 캡시드 단백질, 바이러스 캡시드 또는 벡터는 본 개시내용의 캡시드 단백질, 바이러스 캡시드 또는 벡터가 유래된 AAV 항원형의 향성에 비해 변경되거나 상이한 향성을 가질 수 있다. 본 개시내용의 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 캡시드 단백질, 바이러스 캡시드 또는 벡터는 뇌 조직에 대해서 향성을 가질 수 있거나 향성을 갖도록 조작될 수 있다. 본 개시내용의 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 캡시드 단백질, 바이러스 캡시드 또는 벡터는 간 조직에 대해서 향성을 가질 수 있거나 향성을 갖도록 조작될 수 있다.
상기 실시형태를 사용하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 세포 또는 대상체에 이종 핵산을 전달할 수 있다. 예를 들어, 변형된 벡터를 사용하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 리소좀 축적 장애(lysosomal storage disorder), 예컨대, 점액 다당류증 장애(예를 들어, 슬라이 증후군(Sly syndrome)[β-글루쿠로니다제], 휠러 증후군(Hurler Syndrome)[알파-L-이두로니다제], 샤이에 증후군(Scheie Syndrome)[알파-L-이두로니다제], 휠러-샤이에 증후군(Hurler-Scheie Syndrome)[알파-L-이두로니다제], 헌터 증후군(Hunter's Syndrome)[이두로네이트 설파타제], 산필리포 증후군(Sanfilippo Syndrome) A[헤파린 설파미다제], B[N-아세틸글루코사미니다제], C[아세틸-CoA:알파-글루코사미나이드 아세틸트랜스퍼라제], D[N-아세틸글루코사민 6-설파타제], 모르키오 증후군 A[갈락토스-6-설페이트 설파타제], B[β-갈락토시다제], 마로토-라미 증후군(Maroteaux-Lamy Syndrome)[N-아세틸갈락토사민-4-설파타제] 등), 파브리 증후군(Fabry disease)(a-갈락토시다제), 고셔병(Gaucher's disease)(글루코세레브로시다제) 또는 글리코겐 축적 장애(예를 들어, 폼페병(Pompe disease); 리소좀 산 알파-글루코시다제)를 치료할 수 있다.
당업자는 일부 AAV 캡시드 단백질에 대해 상응하는 아미노산 위치가 바이러스에 부분적으로 또는 완전히 존재하는지 또는 대안적으로 완전히 부재하는지에 따라 상응하는 변형이 삽입 및/또는 치환일 것임을 인식할 것이다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 변형된 캡시드 단백질 및 캡시드를 포함하는 바이러스 벡터를 포함한다. 특정 실시형태에서, 바이러스 벡터는 파보바이러스 벡터(예를 들어, 파보바이러스 캡시드 및/또는 벡터 게놈을 포함함), 예를 들어, AAV 벡터(예를 들어, AAV 캡시드 및/또는 벡터 게놈을 포함함)이다. 대표적인 실시형태에서, 바이러스 벡터는 본 개시내용의 변형된 캡시드 소단위 및 벡터 게놈을 포함하는 변형된 AAV 캡시드를 포함한다.
예를 들어, 대표적인 실시형태에서, 바이러스 벡터는 (a) 본 개시내용의 변형된 캡시드 단백질을 포함하는 변형된 바이러스 캡시드(예를 들어, 변형된 AAV 캡시드); 및 (b) 말단 반복부 서열(예를 들어, AAV TR)을 포함하는 핵산을 포함하며, 여기서 말단 반복부 서열을 포함하는 핵산은 변형된 바이러스 캡시드에 의해 캡시드화된다. 핵산은 선택적으로 2개의 말단 반복부(예를 들어, 2개의 AAV TR)를 포함할 수 있다.
대표적인 실시형태에서, 바이러스 벡터는 관심대상 폴리펩타이드 또는 기능성 RNA를 암호화하는 이종 핵산을 포함하는 재조합 바이러스 벡터이다. 재조합 바이러스 벡터는 하기에 더 자세히 설명되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 바이러스 벡터는 (i) 변형된 캡시드 단백질이 없는 바이러스 벡터에 의한 형질도입 수준과 비교하여 감소된 간 형질도입을 갖고/갖거나; (ii) 변형된 캡시드 단백질이 없는 바이러스 벡터에 의해 관찰된 수준과 비교하여 동물 대상체에서 바이러스 벡터에 의해 강화된 전신 형질도입을 나타내고/내거나; (iii) 변형된 캡시드 단백질이 없는 바이러스 벡터에 의한 이동 수준과 비교하여 내피 세포를 가로지르는 향상된 이동을 나타내고/하거나; (iv) 안 조직(예를 들어, 망막 색소 상피)의 형질도입에서 선택적인 향상을 나타내고/내거나, (v) 간 조직의 형질도입에서 선택적인 향상을 나타내고/내거나 (vi) 변형된 캡시드가 없는 바이러스 벡터에 의한 형질도입 수준과 비교하여 뇌 조직(예를 들어, 뉴런)의 감소된 형질도입을 나타낸다.
당업자는 본 개시내용의 변형된 캡시드 단백질, 바이러스 캡시드 및 바이러스 벡터는 고유 상태의 특정 위치에 표시된 아미노산을 갖는 캡시드 단백질, 캡시드 및 바이러스 벡터를 배제한다는 것을 이해할 것이다(즉, 돌연변이체가 아님).
바이러스 벡터의 생산 방법
본 개시내용은 본 명세서에 기재된 바이러스 벡터의 생산 방법을 추가로 제공한다. 따라서, 일 실시형태에서, 본 개시내용은 관심대상 표적 조직(예를 들어, 안 조직)에 대해서 향상된 향성을 갖는 AAV 벡터를 생산하는 방법을 제공하며, 이 방법은 a) AAV 캡시드 단백질 상에 3차원 표면-노출된 루프를 형성하는 아미노산 잔기를 식별하는 단계; b) (a)에서 식별된 아미노산 잔기의 아미노산 치환을 포함하는 AAV 캡시드 단백질의 라이브러리를 생산하는 단계; c) (b)의 AAV 캡시드 단백질 라이브러리로부터 캡시드 단백질을 포함하는 AAV 입자를 생산하는 단계; d) (c)의 AAV 입자를 감염 및 복제가 발생할 수 있는 조건 하에서 세포와 접촉시키는 단계; e) 적어도 하나의 감염 주기를 완결하고, 대조군 AAV 입자와 유사한 역가로 복제할 수 있는 AAV 입자를 선택하는 단계; f) 감염 및 복제가 발생할 수 있는 조건 하에서 (e)에서 선택된 AAV 입자를 관심대상 표적 조직의 세포와 접촉시키는 단계; 및 g) 관심대상 표적 조직에 형질도입된 AAV 입자를 선택하는 단계를 포함한다. 표면-노출된 루프 아미노산 잔기를 식별하기 위한 방법의 비제한적인 예는 펩타이드 에피토프 매핑 및/또는 냉동 전자 현미경을 포함한다.
3차원 표면-노출된 루프 내의 표면-노출된 루프 잔기의 분할 및 식별은 무작위, 합리적 및/또는 축퇴 돌연변이유발을 통한 후속 변형을 허용하여 추가 선택 및/또는 스크리닝을 통해 식별될 수 있는 목적하는 형질도입 패턴을 갖는 AAV 캡시드를 생성한다.
따라서, 추가 실시형태에서, 본 개시내용은 관심대상 표적 조직에 대해서 향상된 형질주입 프로파일을 갖는 AAV 벡터를 생산하는 방법을 제공하며, 이 방법은 a) AAV 캡시드 단백질 상에 3차원 표면-노출된 루프를 형성하는 아미노산 잔기를 식별하는 단계; b) 무작위, 합리적 및/또는 축퇴 돌연변이유발에 의해서 (a)에서 식별된 표면-노출된 루프 아미노산 잔기의 아미노산 치환을 포함하는 AAV 캡시드 단백질을 생성시키는 단계; c) (b)의 AAV 캡시드 단백질로부터 캡시드 단백질을 포함하는 AAV 입자를 생산하는 단계; d) (c)의 AAV 입자를 감염 및 복제가 발생할 수 있는 조건 하에서 세포와 접촉시키는 단계; e) 적어도 하나의 감염 주기를 완결하고, 대조군 AAV 입자와 유사한 역가로 복제할 수 있는 AAV 입자를 선택하는 단계; f) 감염 및 복제가 발생할 수 있는 조건 하에서 (e)에서 선택된 AAV 입자를 관심대상의 표적 조직의 세포와 접촉시키는 단계; 및 g) 관심대상의 표적 조직에 형질도입된 AAV 입자를 선택하는 단계를 포함한다.
표면-노출된 루프 아미노산 잔기를 식별하기 위한 방법의 비제한적인 예는 펩타이드 에피토프 매핑 및/또는 냉동 전자 현미경을 포함한다. 무작위, 합리적 및/또는 축퇴성 돌연변이유발에 의한 표면 루프 아미노산 잔기의 아미노산 치환을 포함하는 AAV 캡시드 단백질을 생산하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
이러한 포괄적인 접근 방식은 임의의 AAV 캡시드를 변형시키기 위해서 적용될 수 있는 플랫폼 기술을 제공한다. 이 플랫폼 기술을 적용하면 목적하는 형질도입 효율을 갖는 본래 AAV 캡시드 주형에서 유래된 AAV 항원 변이체를 획득한다. 한 가지 장점과 이점으로, 이 기술의 적용은 AAV 벡터로 유전자 치료를 받을 수 있는 환자 집단을 확대할 것이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 바이러스 벡터를 생산하는 방법을 제공하며, 이 방법은 세포에 (a) 적어도 하나의 TR 서열(예를 들어, AAV TR 서열)을 포함하는 핵산 주형, 및 (b) 핵산 주형의 복제 및 AAV 캡시드로의 캡시드화에 충분한 AAV 서열(예를 들어, 본 개시내용의 AAV 캡시드를 암호화하는 AAV rep 서열 및 AAV cap 서열)을 제공하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 핵산 주형은 적어도 하나의 이종 핵산 서열을 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 핵산 주형은 2개의 AAV ITR 서열을 포함하며, 이는 이종 핵산 서열(존재하는 경우)에 대해 5' 및 3'에 위치하지만, 직접 인접할 필요는 없다.
핵산 주형 및 AAV rep 및 cap 서열은 AAV 캡시드 내에 패키징된 핵산 주형을 포함하는 바이러스 벡터가 세포에서 생성되는 조건 하에 제공된다. 방법은 세포로부터 바이러스 벡터를 수집하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 바이러스 벡터는 배지로부터 그리고/또는 세포를 용해하여 수집할 수 있다.
세포는 AAV 바이러스 복제를 허용하는 세포일 수 있다. 당업계에 공지된 임의의 적합한 세포가 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 세포는 포유동물 세포이다. 또 다른 선택으로서, 세포는 복제 결함-바이러스, 예를 들어, 293 세포 또는 다른 E1a 트랜스-보완 세포로부터 결실된 기능을 제공하는 트랜스-보완 패키징 세포주일 수 있다.
AAV 복제 및 캡시드 서열은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제공될 수 있다. 현재 프로토콜은 전형적으로 단일 플라스미드에서 AAV rep/cap 유전자를 발현한다. AAV 복제 및 패키징 서열을 함께 제공할 필요는 없지만 그렇게 하는 것이 편리할 수 있다. AAV rep 및/또는 cap 서열은 임의의 바이러스 또는 비-바이러스 벡터에 의해 제공될 수 있다. 예를 들어, rep/cap 서열은 혼성 아데노바이러스 또는 헤르페스바이러스 벡터(예를 들어, 결실된 아데노바이러스 벡터의 E1a 또는 E3 영역에 삽입됨)에 의해 제공될 수 있다. EBV 벡터는 또한 AAV cap 및 rep 유전자를 발현하기 위해 사용될 수 있다. 이 방법의 한 가지 장점은 EBV 벡터가 에피솜이지만 연속적인 세포 분열 전반에 걸쳐 높은 카피수를 유지한다는 것이다(즉, "EBV 기반 핵 에피솜"으로 지정된 염색체외 요소로 세포에 안정적으로 통합됨(문헌[Margolski, (1992) Curr. Top. Microbiol. Immun. 158:67] 참조)).
추가 대안으로서, rep/cap 서열은 세포에 안정적으로 통합될 수 있다.
전형적으로 AAV rep/cap 서열은 이들 서열의 구조 및/또는 패키징을 방지하기 위해 TR에 의해 측접하지 않을 것이다.
핵산 주형은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 세포에 제공될 수 있다. 예를 들어, 주형은 비-바이러스(예를 들어, 플라스미드) 또는 바이러스 벡터에 의해 공급될 수 있다. 특정 실시형태에서, 핵산 주형은 헤르페스바이러스 또는 아데노바이러스 벡터에 의해 공급된다(예를 들어, 결실된 아데노바이러스의 E1a 또는 E3 영역에 삽입됨). 또 다른 예시로서, 문헌[Palombo et al., (1998) J. Virology 72:5025]에는 AAV TR에 의해서 측접된 리포터 유전자를 운반하는 바큘로바이러스 벡터가 기재되어 있다. rep/cap 유전자와 관련하여 전술한 바와 같이 EBV 벡터를 사용하여 주형을 전달할 수도 있다.
또 다른 실시형태에서, 핵산 주형은 복제 rAAV 바이러스에 의해서 제공된다. 추가 다른 실시형태에서, 핵산 주형을 포함하는 AAV 프로바이러스는 세포의 염색체에 안정적으로 통합된다.
바이러스 역가를 향상시키기 위해 생산적인 AAV 감염을 촉진하는 헬퍼 바이러스 기능(예를 들어, 아데노바이러스 또는 헤르페스바이러스)을 세포에 제공할 수 있다. AAV 복제에 필요한 헬퍼 바이러스 서열은 당업계에 공지되어 있다. 전형적으로 이러한 서열은 헬퍼 아데노바이러스 또는 헤르페스바이러스 벡터에 의해 제공된다. 대안적으로, 아데노바이러스 또는 헤르페스바이러스 서열은 다른 비-바이러스 또는 바이러스 벡터에 의해, 예를 들어, 문헌[Ferrari et al., (1997) Nature Med. 3: 1295] 및 미국 특허 제6,040,183호 및 제6,093,570호에 의해 기재된 바와 같이 효율적인 AAV 생산을 촉진하는 모든 헬퍼 유전자를 운반하는 비-감염성 아데노바이러스 미니플라스미드로서 제공될 수 있다.
또한, 헬퍼 바이러스 기능은 염색체에 내장된 헬퍼 서열을 갖는 패키징 세포에 의해 제공되거나 안정적인 염색체외 요소로서 유지될 수 있다. 일반적으로 헬퍼 바이러스 서열은 AAV 비리온 내에 패키징될 수 없으며, 예를 들어, TR에 의해서 측접되지 않는다.
당업자는, 단일 헬퍼 작제물 상에 AAV 복제 및 캡시드 서열 및 헬퍼 바이러스 서열(예를 들어, 아데노바이러스 서열)을 제공하는 것이 유리할 수 있음을 인식할 것이다. 이러한 헬퍼 작제물은 비-바이러스 또는 바이러스 작제물일 수 있다. 하나의 비제한적 예시로서, 헬퍼 작제물은 AAV rep/cap 유전자를 포함하는 혼성 아데노바이러스 또는 혼성 헤르페스바이러스일 수 있다.
일 특정 실시형태에서, AAV rep/cap 서열 및 아데노바이러스 헬퍼 서열은 단일 아데노바이러스 헬퍼 벡터에 의해 공급된다. 이 벡터는 핵산 주형을 추가로 포함할 수 있다. AAV rep/cap 서열 및/또는 rAAV 주형은 아데노바이러스의 결실된 영역(예를 들어, E1a 또는 E3 영역)에 삽입될 수 있다.
추가 실시형태에서, AAV rep/cap 서열 및 아데노바이러스 헬퍼 서열은 단일 아데노바이러스 헬퍼 벡터에 의해 공급된다. 이 실시형태에 따르면, rAAV 주형은 플라스미드 주형으로 제공될 수 있다.
또 다른 예시적인 실시형태에서, AAV rep/cap 서열 및 아데노바이러스 헬퍼 서열은 단일 아데노바이러스 헬퍼 벡터에 의해 제공되고, rAAV 주형은 프로바이러스로서 세포에 통합된다. 대안적으로, rAAV 주형은 염색체외 요소(예를 들어, EBV 기반 핵 에피솜)로서 세포 내에서 유지되는 EBV 벡터에 의해 제공된다.
추가의 예시적인 실시형태에서, AAV rep/cap 서열 및 아데노바이러스 헬퍼 서열은 단일 아데노바이러스 헬퍼에 의해 제공된다. rAAV 주형은 별도의 복제 바이러스 벡터로서 제공될 수 있다. 예를 들어, rAAV 주형은 rAAV 입자 또는 제2 재조합 아데노바이러스 입자에 의해 제공될 수 있다.
전술한 방법에 따르면, 혼성 아데노바이러스 벡터는 전형적으로 아데노바이러스 복제 및 패키징에 충분한 아데노바이러스 5' 및 3' 시스 서열(즉, 아데노바이러스 말단 반복부 및 PAC 서열)을 포함한다. AAV rep/cap 서열 및 존재하는 경우 rAAV 주형은 아데노바이러스 골격에 내장되고 5' 및 3' 시스 서열에 의해서 측접되어, 이들 서열이 아데노바이러스 캡시드 내에 패키징될 수 있다. 전술한 바와 같이, 아데노바이러스 헬퍼 서열 및 AAV rep/cap 서열은 일반적으로 TR에 의해서 측접되지 않아서, 이들 서열이 AAV 비리온 내에 패키징되지 않는다. 문헌[Zhang et al., ((2001) Gene Ther. 18:704-12)]에는 아데노바이러스 및 AAV rep 및 cap 유전자를 둘 다를 포함하는 키메라 헬퍼가 기재되어 있다.
헤르페스바이러스는 또한 AAV 패키징 방법에서 헬퍼 바이러스로 사용될 수 있다. AAV Rep 단백질(들)을 암호화하는 혼성 헤르페스바이러스는 유리하게는 규모 확대 가능한 AAV 벡터 생산 계획을 용이하게 할 수 있다. AAV-2 rep 및 cap 유전자를 발현하는 혼성 헤르페스 바이러스 I형(HSV-1) 벡터가 기재되어 있다(문헌[Conway et al., (1999) Gene Therapy 6:986] 및 국제 특허 공개 제WO 00/17377호).
추가 대안으로서, 본 개시내용의 바이러스 벡터는 예를 들어, 문헌[Urabe et al., (2002) Human Gene Therapy 13: 1935-43]에 의해 기재된 바와 같이 rep/cap 유전자 및 rAAV 주형을 전달하기 위해 바큘로바이러스 벡터를 사용하여 곤충 세포에서 생산될 수 있다.
오염 헬퍼 바이러스가 없는 AAV 벡터 스톡은 당업계에 공지된 임의의 방법으로 얻을 수 있다. 예를 들어, AAV와 헬퍼 바이러스는 크기에 따라 쉽게 분별될 수 있다. AAV는 또한 헤파린 기질에 대한 친화성에 기초하여 헬퍼 바이러스로부터 분리될 수 있다(Zolotukhin et al. (1999) Gene Therapy 6:973). 결실된 복제결함 헬퍼 바이러스를 사용하여 임의의 오염된 헬퍼 바이러스가 복제 적격하지 않을 수 있다. 추가 대안으로서, AAV 바이러스의 패키징을 매개하기 위해 아데노바이러스 초기 유전자 발현 만이 필요하기 때문에, 후기 유전자 발현이 없는 아데노바이러스 헬퍼가 사용될 수 있다. 후기 유전자 발현에 결함이 있는 아데노바이러스 돌연변이체(예를 들어, ts1OOK 및 ts149 아데노바이러스 돌연변이체)는 당업계에 공지되어 있다.
재조합 바이러스 벡터
본 개시내용의 바이러스 벡터는 시험관내, 생체외 및 생체내 세포로의 핵산 전달에 유용하다. 특히, 바이러스 벡터는 포유동물 세포를 포함하는 동물에게 핵산을 전달하거나 수송하는데 유리하게 사용될 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 핵산("카고(cargo) 핵산")은 본 개시내용의 캡시드 단백질에 의해 캡시드화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 11 내지 12, 23 내지 49, 또는 195- 내지 254 중 임의의 하나와, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 재조합 캡시드 단백질을 포함하는 AAV 벡터를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 32, 35, 37 또는 40 중 임의의 하나와 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 재조합 캡시드 단백질을 포함하는 AAV 벡터를 제공한다. 일부 실시형태에서, AAV 바이러스 벡터는 서열번호 11 내지 12, 23 내지 49 또는 195 내지 254 중 임의의 하나와, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 재조합 캡시드 단백질을 포함하며, 캡시드 단백질에 의해서 캡시드화된(encapsidated) 카고 핵산(cargo nucleic acid)을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, AAV 바이러스 벡터는 서열번호 32, 35, 37 또는 40 중 임의의 하나와 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 재조합 캡시드 단백질을 포함하며, 캡시드 단백질에 의해서 캡시드화된 카고 핵산을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, AAV 벡터는 눈(예컨대, RPE 또는 망막)의 조직을 특이적으로 표적화 및 감염시킨다. 일부 실시형태에서, AAV 벡터는 모체 AAV 캡시드에 비해서 눈(예를 들어, RPE 또는 망막)에 대해서 향상된 형질도입을 나타낸다.
본 개시내용의 바이러스 벡터에 전달되는 카고 핵산 서열은 관심대상의 임의의 이종 핵산 서열(들)일 수 있다. 관심대상 핵산은 치료용(예를 들어, 의료용 또는 수의학적 사용을 위함) 또는 면역학적(예를 들어, 백신용) 폴리펩타이드 또는 RAN를 포함하는, 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 포함한다.
치료용 폴리펩타이드는 낭포성 섬유증 막관통 조절인자 단백질(cystic fibrosis transmembrane regulator protein: CFTR), 디스트로핀(미니- 및 마이크로디스트로핀 포함, 예를 들어, 문헌[Vincent et al, (1993) Nature Genetics 5: 130]; 미국 특허 공개 제2003/017131호; 국제 특허 공개 제WO/2008/088895호, 문헌[Wang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97: 1 3714-13719 (2000); 및 Gregorevic et al., Mol. Ther. 16:657-64 (2008)] 참고), 마이오스타틴 프로펩타이드, 폴리스타틴, 액티빈 타입 11 가용성 수용체, IGF- 1, 아포지단백질, 예컨대, apoA(apoA1, apoA2, apoA4, apoA-V), apoB(apoB100, ApoB48), apoC(apoCI, apoCII, apoCIII, apoCIV), apoD, apoE, apoH, apoL, apo(a), 항염증성 폴리펩타이드, 예컨대, Ikappa B 우성 돌연변이체, 아밀로이드 베타, tau, 사코스판, 유트로핀(Tinsley et al, (1996) Nature 384:349), 미니-유트로핀, 응고 인자(예를 들어, 인자 VIII, 인자 IX, 인자 X 등), 에리트로포이에틴, 앤지오스타틴, 엔도스타틴, 카탈라제(catalase), 타이로신 하이드록실라제, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase), 렙틴, LDL 수용체, 지단백질 리파제, 프로그라눌린, 오르니틴 트랜스카바밀라제, β-글로빈, α-글로빈, 스펙트린, 알파-1-항트립신, 아데노신 데아미나제, 하이포잔틴 구아닌 포스포리보실 트랜스퍼라제, β-글루코세레브로시다제, 배테닌, 스핑고미엘리나제, 리소좀 헥소사미니다제 A, 분지쇄형 케토산 데하이드로게나제, 프라탁신(frataxin), RP65 단백질, 사이토카인(예를 들어, 알파-인터페론, 베타-인터페론, 감마-인터페론, 인터류킨-2, 인터류킨-4, 알파 시뉴클레인, 파킨, 과립구-대식구 집락 자극 인자, 림프독소 등), 펩타이드 성장 인자, 신경영양 인자 및 호르몬(예를 들어, 소마토트로핀, 인슐린, 인슐린-유사 성장 인자 1 및 2, 혈소판 유래 성장 인자, 표피 성장 인자, 섬유모세포 성장 인자, 신경 성장 인자, 신경영양 인자-3 및 -4, 뇌-유래 신경영양 인자, 골 형태형 단백질[RANKL 및 VEGF 포함], 아교 유래 성장 인자, 전환 성장 인자-α 및 -β 등), 헌팅틴(huntingtin), 리소좀 산 알파-글루코시다제, 이두로네이트-2-설파타제, N-설포글루코사민 설포하이드롤라제, 알파-갈락토시다제 A, 수용체(예를 들어, 종양 괴사 성장 인자 가용성 수용체), S100A1, 유비퀴틴 단백질 리가제 E3, 파브알부민, 아데닐릴 사이클라제 타입 6, 칼슘 취급을 조절하는 분자(예를 들어, SERCA2A, PP1 및 이의 단편의 저해제 1[예를 들어, 국제 특허 공개 제WO 2006/029319호 및 제WO 2007/100465호]), G-단백질 커플링된 수용체 키나제 타입 2 넉다운에 영향을 미치는 분자, 예컨대, 절두된 구성적으로 활성인 bARKct, 항-염증성 인자, 예컨대, IRAP, 항-마이오스타틴 단백질, 아스파토아실라제, 단클론성 항체(단일 쇄 단클론성 항체 포함; 예시적인 Mab는 Herceptin® Mab임), 뉴로펩타이드 및 이의 단편(예를 들어, 갈라닌, 뉴로펩타이드 Y(미국 특허 제7,071,172호 참조)), 혈관신생 저해제, 예컨대, 바소히빈(Vasohibin) 및 다른 VEGF 저해제(예를 들어, 바소히빈 2[국제 특허 제WO JP2006/073052호 참조])을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 다른 예시적인 이종 핵산 서열은 자살 유전자 산물(예를 들어, 티미딘 키나제, 시토신 데아미나제, 디프테리아 독소 및 종양 괴사 인자), 숙주 인자의 전사를 향상시키거나 저해하는 단백질(예를 들어, 전사 인핸서에 연결된 뉴클레아제-사멸 Cas9 또는 저해제 요소, 전사 인핸서 또는 저해제 요소에 연결된 아연-핑거 단백질, 전사 인핸서 또는 저해제 요소에 연결된 전사 활성제 유사(TAL) 효과기), 암 치료에 사용되는 약물에 대한 내성을 부여하는 단백질, 종양 억제 유전자 산물(예를 들어, p53, Rb, Wt-1), TRAIL, FAS-리간드, RS1, 옵신(opsin), TKR-베타, C3, CFH 및 이를 필요로 하는 대상체에서 치료 효과를 갖는 임의의 다른 폴리펩타이드를 암호화한다. 일부 실시형태에서, AAV 벡터는 보체 단백질, 예컨대, C21a, C4b, C3a, C3b, C5a, C5b, C6, C7, C8 또는 C9를 전달하는 데 사용될 수 있다. AAV 벡터는 또한 단클론성 항체 및 항체 단편, 예를 들어, 마이오스타틴에 지향되는 항체 또는 항체 단편을 전달하는데 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Fang et al., Nature Biotechnology 23:584-590 (2005)] 참조). 폴리펩타이드를 암호화하는 이종 핵산 서열은 리포터 폴리펩타이드(예를 들어, 효소)를 암호화하는 것을 포함한다. 리포터 폴리펩타이드는 당업계에 공지되어 있으며 녹색 형광 단백질, β-갈락토시다제, 알칼리성 포스파타제, 루시퍼라제 및 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라제 유전자를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
선택적으로, 이종 핵산은 분비된 폴리펩타이드(예를 들어, 네이티브 상태의 분비된 폴리펩타이드이거나, 예를 들어, 공지된 바와 같이 분비 신호 서열과의 작동 가능한 회합에 의해서 분비되도록 조작된 폴리펩타이드)를 암호화한다.
대안적으로, 본 개시내용의 특정 실시형태에서, 이종 핵산은 안티센스 핵산, 리보자임(예를 들어, 미국 특허 제5,877,022호에 기재된 바와 같음), 스플라이소좀-매개/ram-스플라이싱에 영향을 미치는 RNA(문헌[Puttaraju et al. al, (1999) Nature Biotech. 17: 246]; 미국 특허 제6,013,487호; 미국 특허 제6,083,702호 참조), 유전자 침묵을 매개하는 siRNA, shRNA 또는 miRNA를 포함하는 간섭 RNA(RNAi)(문헌[Sharp et al, (2000) Science 287: 2431] 참조) 및 기타 번역되지 않은 RNA, 예컨대, "가이드" RNA(문헌[Gorman et al., (1998) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 95: 4929]; Yuan 등의 미국 특허 제5,869,248호) 등을 암호화할 수 있다. 예시적인 비번역 RNA는 다제내성(MDR) 유전자 산물에 대한 RNAi(예를 들어, 종양 치료 및/또는 예방 및/또는 화학 요법에 의한 손상 방지를 위한 심장 투여), 마이오스타틴에 대한 RNAi(예를 들어, 뒤시엔느 근디스트로피), VEGF에 대한 RNAi(예를 들어, 종양 치료 및/또는 예방), 포스포람반에 대한 RNAi(예를 들어, 심혈관 질환 치료, 예를 들어, 문헌[Andino et al., J. Gene Med. 10: 132-142 (2008)] 참조) 및 Li et al., Acta Pharmacol Sin. 26 : 51-55 (2005)); 포스포람반 저해 또는 우성 음성 분자, 예를 들어, 포스포람반 S16E(예를 들어, 심혈관 질환을 치료하기 위해, 예를 들어, 문헌[Hoshijima et al. Nat. Med. 8: 864-871 (2002)] 참조), RNAi에서 아데노신 키나제(예를 들어, 간질) 및 병원성 유기체 및 바이러스에 대한 RNAi(예를 들어, B형 및/또는 C형 간염 바이러스, 인간 면역 결핍 바이러스, CMV, 단순 포진 바이러스, 인간 유두종 바이러스 등)를 포함한다.
또한, 교호하는(alternavtive) 스플라이싱을 지시하는 핵산 서열이 전달될 수 있다. 예시하기 위해서, 디스트로핀 엑손 51의 5' 및/또는 3' 스플라이스 부위에 상보적인 안티센스 서열(또는 다른 저해 서열)은 U1 또는 U7 작은 핵(small nuclear: sn) RNA 프로모터와 함께 전달되어 이러한 엑손의 스키핑을 유도할 수 있다. 예를 들어, 안티센스/저해 서열(들)에 대해 5'에 위치한 U1 또는 U7 snRNA 프로모터를 포함하는 DNA 서열은 본 개시내용의 변형된 캡시드에 패키징되고, 전달될 수 있다.
일부 실시형태에서, 유전자 편집을 지시하는 핵산 서열이 전달될 수 있다. 예를 들어, 핵산은 가이드 RNA를 암호화할 수 있다. 일부 실시형태에서, 가이드 RNA는 crRNA 서열 및 tracrRNA 서열을 포함하는 단일 가이드 RNA(sgRNA)이다. 일부 실시형태에서, 핵산은 뉴클레아제를 암호화할 수 있다. 일부 실시형태에서, 뉴클레아제는 아연-핑거 뉴클레아제, 귀소 엔도뉴클레아제, TALEN(전사 활성제-유사 효과기 뉴클레아제), NgAgo(아그로나우트 엔도뉴클레아제), SGN(구조 유도 엔도뉴클레아제), RGN (RNA 유도 뉴클레아제), 또는 이의 변형 또는 절두된 변이체이다.
일부 실시형태에서, RNA 유도 뉴클레아제는 Cas9 뉴클레아제, Cas12(a) 뉴클레아제(Cpf1), Cas12b 뉴클레아제, Cas12c 뉴클레아제, TrpB-유사 뉴클레아제, Cas13a 뉴클레아제(C2c2), Cas13b 뉴클레아제, Cas14 뉴클레아제 또는 이의 변형 또는 절두된 변이체이다. 일부 실시형태에서, Cas9 뉴클레아제는 에스. 피오게네스(S. pyogenes) 또는 에스. 아우레우스(S. aureus)로부터 단리되거나 유래된다.
일부 실시형태에서, 유전자 넉다운을 지시하는 핵산 서열이 전달될 수 있다. 예를 들어, 핵산 서열은 siRNA, shRNA, microRNA 또는 안티센스 핵산을 암호화할 수 있다. 바이러스 벡터는 또한 숙주 염색체상의 유전자좌와 상동성을 공유하고 그 유전자좌와 재조합되는 이종 핵산을 포함할 수 있다. 이 접근법은 예를 들어, 숙주 세포의 유전적 결함을 수정하기 위해 활용될 수 있다.
바이러스 벡터는 숙주 염색체 상의 유전자좌와 상동성을 공유하여 이와 재조합하는 이종 핵산을 또한 포함할 수 있다. 이러한 접근법은 예를 들어, 숙주 세포에서 유전적 결합을 수정하기 위해서 사용될 수 있다.
본 개시내용은 또한 예를 들어, 백신접종을 위한 면역원성 폴리펩타이드를 발현하는 바이러스 벡터를 제공한다. 핵산은 인간 면역 결핍 바이러스(HIV), 유인원 면역 결핍 바이러스(SIV), 인플루엔자 바이러스, HIV 또는 SIV gag 단백질, 종양 항원, 암 항원으로부터의 면역원을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 임의의 관심대상 면역원을 암호화할 수 있다.
백신 벡터로서의 파보바이러스의 사용은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Miyamura el al, (1994) Proc. Nat. Acad. Sci USA 91:8507]; 미국 특허 제5,916,563호(Young 등), 미국 특허 제5,905,040호(Mazzara 등), 미국 특허 제5,882,652호, 미국 특허 제5,863,541호(Samulski 등) 참조). 항원은 파보바이러스 캡시드에 제시될 수 있다.
대안적으로, 항원은 재조합 벡터 게놈에 도입된 이종 핵산으로부터 발현될 수 있다. 본 명세서에 기재되고/되거나 당업계에 공지된 임의의 관심대상 면역원은 본 개시내용의 바이러스 벡터에 의해 제공될 수 있다.
면역원성 폴리펩타이드는 미생물, 박테리아, 원생 동물, 기생충, 진균 및/또는 바이러스 감염 및 질환을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 면역 반응을 유도하고/거나 감염 및/또는 질환으로부터 대상체를 보호하기에 적합한 임의의 폴리펩타이드일 수 있다. 예를 들어, 면역원성 폴리펩타이드는 오르토믹소 바이러스 면역원(예를 들어, 인플루엔자 바이러스 면역원, 예컨대, 인플루엔자 바이러스 혈구 응집소(HA) 표면 단백질 또는 인플루엔자 바이러스 핵 단백질, 또는 말 인플루엔자 바이러스 면역원) 또는 렌티바이러스 면역원(예를 들어, 말 감염성 빈혈 바이러스 면역원, 유인원 면역 결핍 바이러스(SIV) 면역원, 또는 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 면역원, 예를 들어, HIV 또는 SIV 외피 GP 160 단백질, HIV 또는 SIV 매트릭스/캡시드 단백질, HIV 또는 SIV gag, pol 및 env 유전자 산물)일 수 있다. 면역원성 폴리펩타이드는 또한 아레나바이러스 면역원(예를 들어, 라사 열 바이러스 면역원, 예컨대, 라사 열 바이러스 뉴클레오캡시드 단백질 및 라사 열 엔벨로프 당단백질), 폭스바이러스 면역원(예를 들어, 백시니아 바이러스 면역원, 예컨대, 우두 LI 또는 L8 유전자 산물), 플라비바이러스(flavivirus) 면역원(예를 들어, 황열 바이러스 면역원 또는 일본 뇌염 바이러스 면역원), 필로바이러스 면역원(예를 들어, 에볼라 바이러스 면역원 또는 마버그(Marburg) 바이러스 면역원, 예컨대, NP 및 GP 유전자 산물), 부냐(bunyavirus) 바이러스 면역원(예를 들어, RVFV, CCHF 및/또는 SFS 바이러스 면역원) 또는 코로나 바이러스 면역원(예를 들어, 감염성 인간 코로나 바이러스 면역원, 예컨대, 인간 코로나 바이러스 외피 당단백질 또는 돼지 전염성 위장염 바이러스 면역원 또는 조류 감염성 기관지염 바이러스 면역원)일 수 있다. 면역원성 폴리펩타이드는 추가로 소아마비 면역원, 헤르페스 면역원(를 들어, CMV, EBV, HSV 면역원), 볼거리 면역원, 홍역 면역원, 풍진 면역원, 디프테리아 독소 또는 기타 디프테리아 면역원, 백일해 항원, 간염(예를 들어, A형 간염, B형 간염, C형 간염 등) 면역원 및/또는 당업계에 현재 공지되어 있거나 추후에 면역원으로 식별된 임의의 다른 백신 면역원일 수 있다.
대안적으로, 면역원성 폴리펩타이드는 임의의 종양 또는 암 세포 항원일 수 있다. 선택적으로, 종양 또는 암 항원은 암세포의 표면에서 발현된다.
예시적인 암 및 종양 세포 항원은 문헌[S.A. Rosenberg (Immunity 10: 281 (1991))]에 기재되어 있다. 다른 예시적인 암 및 종양 항원은 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: BRCA1 유전자 산물, BRCA2 유전자 산물, gp100, 타이로시나제, GAGE- 1/2, BAGE, RAGE, LAGE, NY-ESO-1, CDK-4, [β-카테닌, MUM-1, 카파제-8, KIAA0205, HPVE, SART-1, FRAME, p15, 흑색종 종양 항원(Kawakami et al., (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:3515; Kawakami et al., (1994) J. Exp. Med., 180:347; Kawakami et al., (1994) Cancer Res. 54:3124), MART-1, gp100, MAGE-1, MAGE-2, MAGE-3, CEA, TRP-1, TRP-2, P-15, 타이로시나제(Brichard al., (1993) J Exp. Med. 178:489); HER-2/neu 유전자 산물(미국 특허 제4.968.603호), CA 125, LK26, FB5(엔도시알린(endosialin)), TAG 72, AFP, CA 19-9, NSE, DU-PAN-2, CA50, SPan-1, CA72-4, HCG, STN(시알릴 Tn 항원), c-erbB- 2 단백질, PSA, L-CanAg, 에스트로겐 수용체, 유지방 글로불린, p53 종양 억제 단백질(Levine, (1993) Ann. Rev. Biochem. 62:623); 뮤신 항원(국제 특허 공개 제WO 90/05142호); 텔로머라제; 핵 매트릭스 단백질; 전립선산 포스파타제(prostatic acid phosphatase); 유두종 바이러스 항원; 및/또는 현재 공지되어 있거나 추후에 흑색종, 선암종, 흉선종, 림프종(예를 들어, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종), 육종, 폐암, 간암, 결장암, 백혈병, 자궁암, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁 경부암, 방광암, 신장암, 췌장암, 뇌암 및 현재 공지되어 있거나 추후에 식별될 임의의 다른 암 또는 악성 병태 또는 이의 전이와 연관되어 있다고 발견될 항원(문헌[Rosenberg, (1996) Ann. Rev. Med. 47:481-91)] 참조).
추가 대안으로서, 이종 핵산은 시험관내, 생체외 또는 생체내 세포에서 바람직하게 생산되는 임의의 폴리펩타이드를 암호화할 수 있다. 예를 들어, 바이러스 벡터를 배양 세포에 도입하고 그로부터 발현된 유전자 산물을 단리시킬 수 있다.
관심대상 이종 핵산(들)이 적합한 제어 서열과 작동 가능하게 회합될 수 있다는 것은 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 이종 핵산은 발현 제어 요소, 예컨대, 전사/번역 제어 신호, 복제 기점, 폴리아데닐화 신호, 내부 리보솜 진입 부위(internal ribosome entry site: IRES), 프로모터 및/또는 인핸서 등과 작동 가능하게 회합될 수 있다.
또한, 관심대상 이종 핵산(들)의 조절된 발현은 전사 후 수준에서, 예를 들어, 올리고뉴클레오타이드, 소분자 및/또는 특정 부위에서 스플라이싱 활성을 선택적으로 차단하는 기타 화합물의 존재 또는 부재에 의해 상이한 인트론의 선택적인 스플라이싱을 조절함으로써 달성될 수 있다(예를 들어, 국제 특허 공개 제WO 2006/119137호에 기재된 바와 같음).
당업자는 목적하는 수준 및 조직-특이적 발현에 따라 다양한 프로모터/인핸서 요소가 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 프로모터/인핸서는 목적하는 발현 패턴에 따라 구성적이거나 유도성일 수 있다. 프로모터/인핸서는 네이티브 또는 외래성일 수 있고, 천연 또는 합성 서열일 수 있다. 외부 물질에 의해, 전사 개시 영역이 도입된 야생형 숙주에서 전사 개시 영역이 발견되지 않도록 의도된다.
특정 실시형태에서, 프로모터/인핸서 요소는 표적 세포 또는 치료될 대상에 네이티브일 수 있다. 대표적인 실시형태에서, 프로모터/인핸서 요소는 이종 핵산 서열에 네이티브일 수 있다. 프로모터/인핸서 요소는 일반적으로 관심대상 표적 세포(들)에서 기능하도록 선택된다. 추가로, 특정 실시형태에서 프로모터/인핸서 요소는 포유동물 프로모터/인핸서 요소이다. 프로모터/인핸서 요소는 구성적이거나 유도성일 수 있다.
유도성 발현 제어 요소는 이종 핵산 서열(들)의 발현에 대한 조절을 제공하는 것이 바람직한 응용 분야에서 일반적으로 유리하다. 유전자 전달을 위한 유도성 프로모터/인핸서 요소는 조직-특이적 또는 -바람직한 프로모터/인핸서 요소일 수 있으며, 근육 특이적 또는 바람직한(심장, 골격 및/또는 평활근 특이적 또는 바람직한 포함), 신경 조직 특이적 또는 바람직한(뇌-특이적 또는 바람직한 포함), 눈 특이적 또는 바람직한(망막-특이적 및 각막-특이적 포함), 간 특이적 또는 바람직한, 골수 특이적 또는 바람직한, 췌장 특이적 또는 바람직한, 비장 특이적 또는 바람직한, 폐 특이적 또는 바람직한 프로모터/인핸서 요소일 수 있다. 다른 유도성 프로모터/인핸서 요소는 호르몬 유도성 및 금속 유도성 요소를 포함한다. 예시적인 유도성 프로모터/인핸서 요소는 Tet 온/오프 요소, RU486-유도성 프로모터, 엑디손-유도성 프로모터, 라파마이신-유도성 프로모터 및 메탈로티오네인 프로모터를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
이종 핵산 서열(들)이 전사된 후 표적 세포에서 번역되는 실시형태에서, 삽입된 단백질 암호 서열의 효율적인 번역을 위해 특정 개시 신호가 일반적으로 포함된다. ATG 개시 코돈 및 인접 서열을 포함할 수 있는 이러한 외인성 번역 제어 서열은 천연 및 합성 모두에서 다양한 기원일 수 있다.
본 개시내용에 따른 바이러스 벡터는 분열 및 비분열 세포를 포함하는 광범위한 세포로 이종 핵산을 전달하기 위한 수단을 제공한다. 바이러스 벡터는 시험관내 세포에 관심대상 핵산을 전달하기 위해, 예를 들어, 시험관내 또는 생체외 유전자 치료를 위해 폴리펩타이드를 생산하기 위해 사용될 수 있다. 바이러스 벡터는 예를 들어, 면역원성 또는 치료용 폴리펩타이드 또는 기능성 RNA를 발현하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 핵산을 전달하는 방법에 추가로 유용하다. 이러한 방식으로, 폴리펩타이드 또는 기능성 RNA는 대상체에서 생체내에서 생산될 수 있다. 대상체는 폴리펩타이드의 결핍을 갖기 때문에 폴리펩타이드를 필요로 할 수 있다. 또한, 대상체에서 폴리펩타이드 또는 기능적 RNA의 생산이 일부 유익한 효과를 부여할 수 있기 때문에 이러한 방법이 실시될 수 있다.
바이러스 벡터는 또한 배양된 세포 또는 대상체에서 관심대상 폴리펩타이드 또는 기능성 RNA를 생산하는데 사용될 수 있다(예를 들어, 대상체를 생물 반응기로서 사용하여 폴리펩타이드를 생산하거나 예를 들어, 예를 들어, 스크리닝 방법과 관련하여, 대상체 상에서 기능성 RNA의 영향을 관찰하기 위함).
일반적으로, 본 개시내용의 바이러스 벡터는 폴리펩타이드 또는 기능성 RNA를 암호화하는 이종 핵산을 전달하여 치료용 폴리펩타이드 또는 기능성 RNA를 전달하는 것이 이로운 임의의 질환 상태를 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다. 예시적인 질환 상태는 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 낭포성 섬유증(낭포성 섬유증 관통 조절인자 단백질) 및 기타 폐 질환, 혈우병 A(인자 VIII), 혈우병 B(인자 IX), 지중해 빈혈(β-글로빈), 빈혈(에리스로포이에틴) 및 기타 혈액 장애, 알츠하이머병(GDF; 네프릴리신), 다발성 경화증(β-인터페론), 파킨슨병(교세포주 유래 신경영양 인자[GDNF]), 헌팅턴병(반복부를 제거하는 RNAi), 카나반병, 근위축성측색경화증, 간질(갈라닌, 신경영양 인자) 및 기타 신경 장애, 암(엔도스타틴, 안지오스타틴, TRAIL, FAS-리간드, 인터페론을 포함하는 사이토카인; VEGF에 대한 RNAi 또는 다제약물 내성 유전자 산물, mir-26a를 포함하는 RNAi[예를 들어, 간세포 암종용]), 당뇨병(인슐린), 뒤시엔느(Duchenne)를 비롯한 근디스트로피(디스트로핀, 미니-디스트로핀, 인슐린 유사 성장 인자 I, 사르코글리칸(sarcoglycan)[예를 들어, α, β, γ], 근정적(myostatic) 마이오스타틴 프로펩타이드에 대한 RNAi, 폴리스타틴, 액티빈 타입 II 가용성 수용체, 항-염증성 폴리펩타이드, 예컨대, Ikappa B 우성 돌연변이체, 사르코스판(sarcospan), 유트로핀, 미니-유트로핀, 엑손 스키핑을 유도하기 위한 디스트로핀 유전자에서의 스플라이스 접합(splice junction)에 대한 안티센스 또는 RNAi[예를 들어, 국제 특허 공개 제WO/2003/095647호 참조], 엑손 스키핑을 유도하기 위한 U7 snRNA에 대한 안티센스[예를 들어, 국제 특허 공개 제WO/2006/021724호] 및 마이오스타틴 또는 마이스타틴 프로펩타이드에 대한 항체 또는 항체 단편) 및 베커(Becker), 근 디스트로피, 근긴장성 이영양증(Myotonic dystrophy) 1 또는 2, 안면견갑상완 근 디스트로피(facioscapulohumeral muscular dystrophy: FSHD), 고셔병(Gaucher disease)(글루코세레브로시다제), 휠러병(Hurler's disease)(a-L-이두로니다제), 아데노신데아미나제 결핍(아데노신 데아미나제), 글리코겐 축적 질환(예를 들어, 파브리병(Fabry disease)[a-갈락토시다제] 및 폼페병(Pompe disease)[리소좀 산 알파-글루코시다제]) 및 기타 대사 장애, 선천성 폐기종(알파-1-항트립신), 레쉬-니한 증후군(Lesch-Nyhan Syndrome)(하이폭산틴 구아닌 포스포리보실 트랜스퍼라제), 니만-픽병(Niemann-Pick disease)(스핑고미엘리나제), 테이-삭스병(Tay-Sachs disease)(리소좀 헥소사미니다제 A), 이마관자엽 치매(frontotemporal dementia), 메이플 시럽 소변 질환(분지쇄형 케토산 데하이드로게나제), 망막 퇴행성 질환(및 눈 및 망막의 기타 질환, 예를 들어, 황반 변성을 위한 PDGF 및/또는 혈관 신생을 위한 PDGF 또는 망막을 치료/예방하기 위한 VEGF의 다른 저해제 또는 기타 혈관신생 저해제 장애, 예를 들어, I형 당뇨병에서), 실체 기관, 예컨대, 뇌의 질환(파킨슨병[GDNF], 성상 세포종[엔도스타틴, 안지오스타틴 및/또는 VEGF에 대한 RNAi 포함], 교모세포종[엔도스타틴, 안지오스타틴 및/또는 VEGF에 대한 RNAi]), 간, 신장, 울혈성 심부전 또는 말초 동맥 질환(PAD)을 포함한 심장(예를 들어, 단백질 포스파타제 저해제 I(I-1) 및 이의 단편(예를 들어, IIC), serca2a, 포스포람반 유전자를 조절하는 징크 핑거 단백질), Barkct, [32-아드레날린 수용체, 2-아드레날린 수용체 키나제(BARK), 포스포이노시타이드-3 키나제(PI3 키나제), S100A1, 파브알부민, 아데닐릴 사이클라제 타입 6, G-단백질 커플링된 수용체 키나제 타입 2 넉다운에 영향을 미치는 분자, 예컨대, 절두된 구성적으로 활성인 bARKct; 칼사신(calsarcin); 포스포람반에 대한 RNAi; 포스포람반 저해 또는 우성-음성 분자, 예컨대, 포스포람반 S16E 등), 관절염(인슐린-유사 성장 인자), 관절 장애(인슐린 유사 성장 인자 1 및/또는 2), 내막 증식(예를 들어, enos, inos 전달에 의함), 심장 이식의 개선(슈퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase)), AIDS(용해성 CD4), 근육 소모(인슐린 유사 성장 인자 I), 신장 결핍(에리트로포이에틴), 빈혈(에리트로포이에틴), 관절염(항염증 인자, 예컨대, I RAP 및 TNFa 가용성 수용체), 간염(a-인터페론), LDL 수용체 결핍(LDL 수용체), 고암모니아혈증(오르니틴 트랜스 카바밀라제), 크라베병(Krabbe's disease)(갈락토세레브로시다제), 바텐병(Batten's disease), SCA1, SCA2 및 SCA3를 포함한 척추뇌성 실조증, 페닐 케톤뇨증(페닐알라닌 하이드록실라제), 자가면역 질환 등. 본 개시내용은 이식의 성공을 높이기 위해 및/또는 장기 이식 또는 보조 요법의 부정적인 부작용을 감소시키기 위해(예를 들어, 사이토카인 생성을 차단하기 위해 면역 억제제 또는 저해 핵산을 투여함으로써) 장기 이식 후에 추가로 사용될 수 있다. 또 다른 예로서, 골 형태형성 단백질(BNP 2, 7 등, RANKL 및/또는 VEGF 포함)이 예를 들어, 암 환자에서 절제 또는 외과적 제거 후에 골 동종 이식과 함께 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 바이러스 벡터는 간 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하기 위해 폴리펩타이드 또는 기능성 RNA를 암호화하는 이종 핵산을 전달하는 데 사용될 수 있다. 간 질환 또는 장애는 예를 들어, 원발성 담즙성 간경변, 비알코올성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease: NAFLD), 비알코올성 지방 간염(nonalcoholic steatohepatitis: NASH),자가 면역성 간염, B형 간염, C형 간염, 알코올성 간 질환, 섬유증, 황달, 원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis: PSC), 버드-키아리 증후군(Budd-Chiari syndrome), 혈색소 침착증, 윌슨병(Wilson's disease), 알코올성 섬유증, 비알코올성 섬유증, 간 지방증, 길버트 증후군(Gilbert's syndrome), 담즙 폐쇄증, 알파-1-항트립신 결핍, 알라길 증후군(alagille syndrome), 진행성 가족성 간내 담즙 정체, 혈우병 B, 유전성 혈관 부종(Hereditary Angioedema: HAE), 동형 접합 가족성 고콜레스테롤혈증(Homozygous Familial Hypercholesterolemia : HoFH), 이종 접합 가족성 고콜레스테롤혈증(Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: HeFH), 폰 기르크병(Von Gierke's Disease)(GSD I), 혈우병 A, 메틸말론산혈증, 프로피온산혈증, 호모시스틴뇨증, 페닐케톤뇨증(PKU), 타이로신혈증 타입 1, 아르기나제 1 결핍증, 아르기노석시네이트 리아제 결핍증, 카바모일-포스페이트 합성효소 1 결핍증, 시트룰린혈증 타입 1, 시트린(Citrin) 결핍증, 크리글러-나자르 증후군(Crigler-Najjar Syndrome) 타입 1, 시스틴증(Cystinosis), 파브리병(Fabry Disease), 글리코겐 축적병(Glycogen Storage Disease) 1b, LPL 결핍증, N-아세틸글루타메이트 합성효소 결핍증, 오르니틴 트랜스카바밀라제 결핍증, 오르니틴 트랜스로카제 결핍증, 원발성 옥살산뇨증 타입 1 또는 ADA SCID일 수 있다.
본 개시내용은 또한 유도 다능성 줄기세포(induced pluripotent stem cell: iPS)를 생산하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 바이러스 벡터는 줄기세포 연관 핵산(들)을 비-다능성 세포, 예컨대, 성인 섬유 아세포, 피부 세포, 간 세포, 신장 세포, 지방 세포, 심장 세포, 신경 세포, 상피 세포, 내피 세포 등으로 전달하는데 사용될 수 있다.
줄기세포와 연관된 인자를 암호화하는 핵산은 당업계에 공지되어 있다. 줄기세포 및 다능성과 연관된 이러한 인자의 비제한적인 예는 Oct-3/4, SOX 패밀리(예를 들어, SOX1, SOX2, SOX3 및/또는 SOX15), Klf 패밀리(예를 들어, Klf1, KHZ Klf4 및/또는 Klf5), Myc 패밀리(예를 들어, C-myc, L-myc 및/또는 N-myc), NANOG 및/또는 LIN28을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 개시내용은 또한 대사성 장애, 예컨대, 당뇨병(예를 들어, 인슐린), 혈우병(예를 들어, 인자 IX 또는 인자 VIII), 리소좀 축적 장애, 예컨대, 점액 다당류증 장애(예를 들어, 슬라이 증후군[β-글루쿠로니다제], 휠러 증후군[알파-L-이두로니다제], 샤이에 증후군[알파-L-이두로니다제], 휠러-샤이에 증후군[알파-L-이두로니다제], 헌터 증후군[이두로네이트 설파타제], 산필리포 증후군 A[헤파린 설파미다제], B[N-아세틸글루코사미니다제], C[아세틸-CoA:알파-글루코사미나이드 아세틸트랜스퍼라제], D[N-아세틸글루코사민 6-설파타제], 모르키오 증후군 A[갈락토스-설페이트 설파타제], B[β-갈락토시다제], 마로토-라미 증후군[N-아세틸갈락토사민-4-설파타제] 등), 파브리 증후군(알파-갈락토시다제), 고셔병(글루코세레브로시다제) 또는 글리코겐 축적 장애(예를 들어, 폼페병; 리소좀 산 알파-글루코시다제)를 치료 및/또는 예방하기 위해서 실시될 수 있다.
유전자 전달은 질환 상태를 이해하고 치료를 제공하는 데 실질적으로 사용된다. 결함이 있는 유전자가 공지되어 있고, 클로닝된 다수의 유전병이 존재한다. 일반적으로 상기 질환 상태는 일반적으로 열성 방식으로 유전되는 효소의 결핍 상태, 및 조절 또는 구조 단백질을 포함할 수 있고 전형적으로 우성 방식으로 유전되는 불균형 상태의 두 가지 부류로 나뉜다. 결핍 상태 질환의 경우, 유전자 전달을 사용하여 대체 요법을 위해 감염된 조직으로 정상 유전자를 이동시킬 뿐만 아니라 안티센스 돌연변이를 사용하여 질환에 대한 동물 모델을 생성시킬 수 있다. 불균형 질환 상태의 경우, 유전자 전달을 사용하여 모델 시스템에서 질환 상태를 생성하고, 이어서 이것을 질환 상태를 대응하는데 사용할 수 있다. 따라서, 본 개시내용에 따른 바이러스 벡터는 유전 질환의 치료 및/또는 예방을 가능하게 한다.
본 개시내용에 따른 바이러스 벡터는 또한 시험관내 또는 생체내 세포에 기능성 RNA를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 기능성 RNA는 예를 들어, 비-암호 RNA일 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포에서 기능성 RNA의 발현은 세포에 의한 특정 표적 단백질의 발현을 감소시킬 수 있다. 따라서, 기능성 RNA는 이를 필요로 하는 대상체에서 특정 단백질의 발현을 감소시키기 위해 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포에서 기능성 RNA의 발현은 세포에 의한 특정 표적 단백질의 발현을 증가시킬 수 있다. 따라서, 기능성 RNA는 이를 필요로 하는 대상체에서 특정 단백질의 발현을 증가시키기 위해 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 기능성 RNA의 발현은 세포에서 특정 표적 RNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 따라서, 기능성 RNA는 이를 필요로 하는 대상체에서 특정 RNA의 스플라이싱을 조절하기 위해서 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포에서 기능성 RNA의 발현은 세포에 의한 특정 표적 단백질의 기능을 조절할 수 있다. 따라서, 기능성 RNA는 이를 필요로 하는 대상체에서 특정 단백질의 기능을 증가시키기 위해 투여될 수 있다. 기능성 RNA는 또한 예를 들어, 세포 또는 조직 배양 시스템을 최적화하거나 또는 스크리닝 방법에서 유전자 발현 및/또는 세포 생리학을 조절하기 위해 시험관내에서 세포에게 투여될 수 있다.
또한, 본 개시내용에 따른 바이러스 벡터는 진단 및 스크리닝 방법에서 사용되며, 이로 인해서 관심대상 핵산이 세포 배양 시스템 또는 대안적으로 트랜스제닉 동물 모델에서 일시적으로 또는 안정적으로 발현된다.
본 개시내용의 바이러스 벡터는 또한 당업자에게 명백한 바와 같이 유전자 표적화, 제거, 전사, 번역 등을 평가하기 위한 프로토콜에서의 사용을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다양한 비-치료적 목적으로 사용될 수 있다. 바이러스 벡터는 안전성(확산, 독성, 면역원성 등)을 평가할 목적으로도 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 데이터는 미국 식품의약국에서 임상 효능을 평가하기 전에 규제 승인 절차의 일부로 간주된다.
추가 양상으로서, 본 개시내용의 바이러스 벡터는 대상체에서 면역 반응을 생성하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 실시형태에 따르면, 면역원성 폴리펩타이드를 암호화하는 이종 핵산 서열을 포함하는 바이러스 벡터를 대상체에게 투여할 수 있고, 면역원성 폴리펩타이드에 대해서 대상체는 능동 면역 반응이 탑재된다. 면역원성 폴리펩타이드는 상기에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 보호 면역 반응이 도출된다.
대안적으로, 바이러스 벡터는 생체외에서 세포에 투여될 수 있고 변경된 세포는 대상체에게 투여된다. 이종 핵산을 포함하는 바이러스 벡터가 세포 내로 도입되고, 세포가 대상체에게 투여되고, 여기서 면역원을 암호화하는 이종 핵산이 발현될 수 있고, 면역원에 대해서 대상체에서 면역 반응을 유도할 수 있다. 특정 실시형태에서, 세포는 항원 제시 세포(예를 들어, 수지상 세포)이다.
"능동 면역 반응" 또는 "능동 면역"은 "면역원과의 접촉 후 숙주 조직 및 세포의 참여를 특징으로 한다. 이것은 림프구 조직에서 면역 적격 세포의 분화 및 증식을 포함하며, 이는 항체 합성 또는 세포 매개 반응성의 발달 또는 둘 다로 이어진다"(Herbert B. Herscowitz, Immunophysiology: Cell Function and Cellular Interactions in Antibody Formation, in IMMUNOLOGY: BASIC PROCESSES 117 (Joseph A. Bellanti ed., 1985)). 달리 언급하면, 능동 면역 반응은 감염 또는 백신접종에 의해 면역원에 노출된 후 숙주에 의해 탑재된다. 능동 면역은 능동 면역된 숙주에서 비면역 숙주로 미리 형성된 물질(항체, 전달 인자, 흉선 이식편, 인터류킨-2)을 전달하여 획득하는 수동 면역과 상반될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "보호" 면역 반응 또는 "보호" 면역은 면역 반응이 질환의 발생을 예방하거나 감소시킨다는 점에서 대상체에게 일부 이점을 부여함을 나타낸다. 대안적으로, 보호 면역 반응 또는 보호 면역은 질환, 특히 암 또는 종양의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다(예를 들어, 암 또는 종양 형성 예방, 암 또는 종양 퇴행 유발 및/또는 전이 예방 및/또는 전이성 결절의 성장 방지에 의해서). 보호 효과는 치료의 이점이 단점을 능가하는 한 완전하거나 부분적일 수 있다.
특정 실시형태에서, 이종 핵산을 포함하는 바이러스 벡터 또는 세포는 하기 기재된 바와 같이 면역원성 유효량으로 투여될 수 있다.
본 개시내용의 바이러스 벡터는 또한 하나 이상의 암 세포 항원(또는 면역학적으로 유사한 분자)을 발현하는 바이러스 벡터 또는 암 세포에 대한 면역 반응을 생성하는 임의의 다른 면역원의 투여에 의해 암 면역 요법을 위해 투여될 수 있다. 설명을 위해서, 예를 들어, 암을 가진 환자를 치료하고/하거나 대상체에서 암이 발병하는 것을 예방하기 위해 암 세포 항원을 암호화하는 이종 핵산을 포함하는 바이러스 벡터를 투여함으로써, 대상체에서 암 세포 항원에 대해서 면역 반응이 생성될 수 있다. 바이러스 벡터는 본 명세서에 기재된 바와 같이 생체내 또는 생체외 방법을 사용함으로써 대상체에게 투여될 수 있다.
대안적으로, 암 항원은 바이러스 캡시드의 일부로서 발현되거나 바이러스 캡시드와 달리 회합될 수 있다(예를 들어, 상기에 기재된 바와 같음).
또 다른 대안으로서, 당업계에 공지된 임의의 다른 치료용 핵산(예를 들어, RNAi) 또는 폴리펩타이드(예를 들어, 사이토카인)를 투여하여 암을 치료 및/또는 예방할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "암"은 종양-형성 암을 포함한다. 마찬가지로, 용어 "암성 조직"은 종양을 포함한다. "암 세포 항원"은 종양 항원을 포함한다.
용어 "암"은 당업계에서 이해되는 의미, 예를 들어, 신체의 원위 부위로 퍼질 가능성을 갖는(즉, 전이) 조직의 통제되지 않은 성장을 의미를 갖는다. 예시적인 암은 흑색종, 선암종, 흉선종, 림프종(예를 들어, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종), 육종, 폐암, 간암, 결장암, 백혈병, 자궁암, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁 경부암, 방광암, 신장암, 췌장암, 뇌암 및 현재 공지되어 있거나 추후에 식별될 임의의 다른 암 또는 악성 병태를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 대표적인 실시형태에서, 본 개시내용은 종양-형성 암을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
용어 "종양"은 또한 당업계에서, 예를 들어, 다세포 유기체 내의 미분화 세포의 비정상적인 덩어리로서 이해된다. 종양은 악성이거나 양성일 수 있다. 대표적인 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 악성 종양을 예방하고 치료하기 위해 사용된다.
용어 "암을 치료하는", "암의 치료" 및 동등한 용어는, 암의 중증도가 감소되거나 적어도 부분적으로 제거되고/되거나 질환의 진행이 둔화되고/되거나 조절되고/되거나 질환이 안정화되도록 의도된다. 특정 실시형태에서, 이들 용어는 암의 전이가 예방 또는 감소되거나 적어도 부분적으로 제거되고/되거나 전이성 결절의 성장이 예방 또는 감소되거나 적어도 부분적으로 제거된다는 것을 나타낸다.
용어 "암의 예방" 또는 "암을 예방하는" 및 동등한 용어는, 방법이 암 발병의 발생 및/또는 중증도를 적어도 부분적으로 제거 또는 감소 및/또는 지연시키는 것이도록 의도된다. 대안적으로 언급하면, 대상체에서 암 발병 가능성 또는 확률이 감소되고/되거나 지연될 수 있다.
특정 실시형태에서, 세포는 암을 가진 대상체로부터 제거되고 본 개시내용에 따른 암 세포 항원을 발현하는 바이러스 벡터와 접촉될 수 있다. 이어서, 변형된 세포를 대상에게 투여하여 암세포 항원에 대한 면역 반응을 도출한다. 이 방법은 생체내에서 충분한 면역 반응을 일으킬 수 없는(즉, 충분한 양으로 강화 항체를 생산할 수 없는) 면역이 약화된 대상체에서 유리하게 사용될 수 있다.
면역 반응은 면역조절 사이토카인(예를 들어, 알파-인터페론, 베타-인터페론, 감마-인터페론, 오메가-인터페론, tau-인터페론, 인터류킨-1-알파, 인터류킨-1β, 인터류킨-2, 인터류킨-3, 인터류킨-4, 인터류킨 5, 인터류킨-6, 인터류킨-7, 인터류킨-8, 인터류킨-9, 인터류킨-10, 인터류킨-11, 인터류킨-12, 인터류킨-13, 인터류킨-14, 인터류킨-18, B 세포 성장 인자, CD40 리간드, 종양 괴사 인자-알파, 종양 괴사 인자-β, 단핵구 화학주성물질 단백질(monocyte chemoattractant protein)-1, 과립구-대식구 집락 자극 인자 및 림프독소)에 의해서 향상될 수 있다고 당업계에 공지되어 있다. 따라서, 면역조절 사이토카인(바람직하게는, CTL 유도성 사이토카인)은 바이러스 벡터와 함께 대상체에게 투여될 수 있다. 사이토카인은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해서 투여될 수 있다. 외인성 사이토 카인이 대상체에게 투여될 수 있거나, 대안적으로 사이토카인을 암호화하는 핵산이 적합한 벡터 및 생체내에서 생산된 사이토카인을 사용하여 대상체에게 전달될 수 있다.
대상체, 약제학적 제형 및 투여 방법
본 개시내용에 따른 바이러스 벡터 및 캡시드는 수의학 및 의학적 적용 둘 다에서 사용된다. 적합한 대상체는 조류 및 포유동물 둘 다를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "조류"는 닭, 오리, 거위, 메추라기, 칠면조, 꿩, 앵무새, 사랑앵무새를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "포유동물"은 인간, 영장류 비-인간 영장류, 소, 양, 염소, 돼지, 말, 개, 토끼 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 인간 대상체는 신생아, 유아, 소아, 성인 및 노인 대상체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 대상체는 6개월 미만, 2세 미만, 5세 미만, 10세 미만, 10 내지 18세, 19 내지 29세, 30 내지 35세, 36 내지 40세 또는 40세 초과일 수 있다.
대표적인 실시형태에서, 대상체는 본 명세서에 기재된 방법을 "필요로" 한다.
특정 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 선택적으로 다른 의약 작용제, 약제학적 작용제, 안정화제, 완충제, 담체, 아주반트, 희석제 등 중에 본 개시내용의 바이러스 벡터 및/또는 캡시드 및/또는 캡시드 단백질 및/또는 바이러스 입자를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 주사의 경우, 담체는 전형적으로 액체이다. 다른 투여 방법의 경우, 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 흡입 투여의 경우, 담체는 호흡 가능할 것이며, 선택적으로 고체 또는 액체 미립자 형태일 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한"은 독성이 없거나 달리 바람직한 물질을 의미하며, 즉, 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하지 않고 대상체에게 투여될 수 있다.
본 개시내용의 일 양상은 시험관내에서 핵산을 세포로 전달하는 방법이다. 바이러스 벡터는 특정 표적 세포에 적합한 표준 형질도입 방법에 따라 적절한 감염 다중도로 세포 내로 도입될 수 있다. 투여하기 위한 바이러스 벡터의 역가는 표적 세포 유형 및 수, 특정 바이러스 벡터에 따라 달라질 수 있고, 당업자에 의해 과도한 실험 없이 결정될 수 있다. 대표적인 실시형태에서, 적어도 약 103 감염 단위, 선택적으로 적어도 약 105 감염 단위가 세포에 도입된다.
바이러스 벡터가 도입될 수 있는 세포(들)는 신경 세포(말초 및 중추 신경계의 세포, 특히 뇌 세포, 예컨대, 뉴런 및 희소돌기신경교(oligodendrocyte) 포함), 폐 세포, 눈의 세포(망막 세포, 망막 색소 상피 및 각막 세포 포함), 상피 세포(예를 들어, 장 및 호흡기 상피 세포), 근육 세포(예를 들어, 골격근 세포, 심장 근육 세포, 평활근 세포 및/또는 횡경막근 세포), 수지상 세포, 췌장 세포(도세포 포함), 간 세포, 심근 세포, 골 세포(예를 들어, 골수 줄기세포), 조혈 줄기세포, 비장 세포, 각질세포, 섬유모세포, 내피 세포, 전립선 세포, 생식 세포 등을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 임의의 유형의 것일 수 있다. 대표적인 실시형태에서, 세포는 임의의 전구 세포일 수 있다. 추가 가능성으로서, 세포는 줄기세포(예를 들어, 신경 줄기세포, 간 줄기세포)일 수 있다. 추가로 추가 대안으로서, 세포는 암 또는 종양 세포일 수 있다. 더욱이, 세포는 상기에 제시된 바와 같은 임의의 기원의 종으로부터 유래될 수 있다.
바이러스 벡터는 변형된 세포를 대상체에게 투여하는 목적을 위해 시험관내에서 세포에 도입될 수 있다. 특정 실시형태에서, 세포가 대상체로부터 제거되고, 바이러스 벡터가 내부에 도입되고, 이어서 세포가 대상체에게 다시 투여된다. 생체외에서 치료를 위해 대상체로부터 세포를 제거한 후에, 대상체에게 다시 도입하는 방법은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 제5,399,346호 참조). 대안적으로, 재조합 바이러스 벡터가 또 다른 대상체로부터의 세포에, 배양된 세포에, 또는 임의의 다른 적합한 공급원으로부터의 세포에 도입되고, 세포가 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어, "수용자" 대상체)에게 투여된다.
생체외 핵산 전달에 적합한 세포는 상기 기재된 바와 같다. 대상체에게 투여하기 위한 세포의 투여량은 대상체의 연령, 병태 및 종, 세포의 유형, 세포에 의해 발현되는 핵산, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 약제학적으로 허용 가능한 담체 중의 용량당 적어도 약 102 내지 약 108 또는 약 103 내지 약 106개의 세포가 투여될 것이다. 특정 실시형태에서, 바이러스 벡터에 형질도입된 세포가 대상체에게 약제학적 담체와 조합되어 치료적 유효량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 바이러스 벡터를 세포에 도입하고, 세포를 전달된 폴리펩타이드(예를 들어, 트랜스젠으로서 또는 캡시드에서 발현됨)에 대한 면역원성 반응을 도출하기 위해 대상체에게 투여할 수 있다. 일반적으로, 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 면역원성 유효량의 폴리펩타이드를 발현하는 일정량의 세포가 투여된다. "면역원성 유효량"은 약제학적 제형이 투여되는 대상체에서 폴리펩타이드에 대한 활성 면역 반응을 유발하기에 충분한 발현된 폴리펩타이드의 양이다. 특정 실시형태에서, 투여량은 (상기에 정의된 바와 같은) 보호 면역 반응을 생성하기에 충분하다. 부여된 보호의 정도는 면역원성 폴리펩타이드를 투여하는 이점이 이의 단점을 능가하는 한 완전하거나 영구적일 필요는 없다.
따라서, 본 개시내용은 핵산을 세포에 투여하는 방법을 제공하며, 이 방법은 세포를 본 개시내용의 바이러스 벡터, 바이러스 입자 및/또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 추가 양상은 본 개시내용의 바이러스 벡터, 바이러스 입자 및/또는 바이러스 캡시드를 대상체에게 투여하는 방법이다. 따라서, 본 개시내용은 또한 대상체에게 핵산을 전달하는 방법을 제공하며, 이 방법은 본 개시내용의 바이러스 입자, 바이러스 벡터 및/또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 개시내용에 따른 바이러스 벡터, 바이러스 입자 및/또는 캡시드를 이를 필요로 하는 인간 대상체 또는 동물에게 투여하는 것은 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 이루어질 수 있다. 선택적으로, 바이러스 벡터, 바이러스 입자 및/또는 캡시드는 약제학적으로 허용 가능한 담체 중에서 치료적 유효량으로 전달된다. 바람직한 실시형태에서, 치료적 유효량의 바이러스 벡터, 바이러스 입자 및/또는 캡시드가 전달된다.
본 개시내용의 바이러스 벡터 및/또는 캡시드를 추가로 투여하여 면역원성 반응을 도출할 수 있다(예를 들어, 백신으로서). 전형적으로, 본 개시내용의 면역원성 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합된 면역원성 유효량의 바이러스 벡터 및/또는 캡시드를 포함한다. 선택적으로, 투여량은 (상기에 정의된 바와 같은) 보호 면역 반응을 생성하기에 충분하다. 부여된 보호의 정도는 면역원성 폴리펩타이드를 투여하는 이점이 이의 단점을 능가하는 한 완전하거나 영구적일 필요는 없다. 대상체 및 면역원은 상기에 기재된 바와 같다.
대상체에게 투여될 바이러스 벡터 및/또는 캡시드의 투여량은 투여 방식, 치료 및/또는 예방될 질환 또는 병태, 개별 대상체의 상태, 특정 바이러스 벡터 또는 캡시드 및 전달될 핵산 등에 따라 달라질 것이고, 일상적인 방식으로 결정될 수 있다. 치료 효과를 달성하기 위한 예시적인 용량은 적어도 약 105, 약 106, 약 107, 약 108, 약 109, 약 1010, 약 1011, 약 1012, 약 1013, 약 1014, 약 1015 형질도입 단위, 선택적으로 약 108 내지 1013 형질도입 단위의 역가이다.
특정 실시형태에서, 1회 초과의 투여(예를 들어, 2, 3, 4회 또는 그 초과의 투여)가 다양한 간격의 기간, 예를 들어, 일 단위, 주 단위, 개월 단위, 연 단위 등에 걸쳐 목적하는 수준의 유전자 발현을 달성하기 위해 사용될 수 있다.
예시적인 투여 방식은 경구, 직장, 경점막, 비강내, 흡입(예를 들어, 에어로졸을 통함), 협측(예를 들어, 설하), 질, 척수강내, 안내, 경피, 자궁내(또는 난자내), 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 피내, 근육내[골격, 횡경막 및/또는 심장 근육에 대한 투여 포함], 피내, 흉막내, 뇌내 및 관절내), 국소(예를 들어, 피부 및 점막 표면 둘 다, 기도 표면 포함 및 경피 투여), 림프내 등뿐만 아니라 직접 조직 또는 기관 주사(예를 들어, 간, 골격근, 심장 근육, 횡경막 근육 또는 뇌)를 포함한다. 또한 종양(예를 들어, 종양 또는 림프절 내부 또는 근처)에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 바이러스 벡터 또는 조성물은 예를 들어, 유리체내, 망막하, 결막하, 안구후부, 전안방내 및/또는 맥락막위 경로를 통해서 대상체의 눈에 투여된다. 임의의 주어진 경우에서 대부분의 적합한 경로는 치료/예방될 병태의 특징 및 중증도 및 사용될 특정 벡터의 특징에 따라 달라질 것이다.
본 발명에 따른 골격근에 대한 투여는 사지(예를 들어, 상완, 하완, 상부 하지 및/또는 하부 하지), 등, 목, 머리(예를 들어, 혀), 흉곽, 복부, 골반/회음 및/또는 손발가락의 골격근에 대한 투여를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 적합한 골격근은 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 소지외전근(손), 소지외전근(발), 무지외전근, 수지척골외전근, 단무지외전근, 장무지외전근, 단내전근, 무지내전근, 장내전근, 대내전근, 모지내 전근, 주근, 전사각근, 슬관절근, 상완이두근, 대퇴이두근, 상완근, 상완요골근, 협근, 오훼완근, 추미근, 삼각근, 구각하제근, 하순하제근, 이복근, 배측골간근(손), 배측골간근(발), 단요측수근신근, 장요측수근신근, 척측수근신근, 소지신근, 지신근, 단지신근, 장지신근, 단무지신근, 장무지신근, 시지신근, 단모지신근, 장모지신근, 요측수근굴근, 척측수근굴근, 단소지굴근(손), 단소지굴근(발), 단지굴근, 장지굴근, 심수지굴근, 표재지굴근, 단무지굴근, 장무지굴근, 단모지굴근, 장모지굴근, 전두근, 비복근, 이설골근, 대둔근, 중둔근, 소둔근, 박근, 경장늑근, 요장늑근, 흉장늑근, 장골근, 하쌍자근, 하사근, 하직근, 극하근, 가시사이근, 가로돌기사이근, 외측익돌근, 외직근, 광배근, 구각거근, 상순거근, 상순비익거근, 상안검거근, 견갑거근, 장회 전근, 두최장근, 경최장근, 흉최장근, 두장근, 경장근, 충양근(손), 충양근(발), 교근, 내익상근, 내직근, 중사각근, 다열근, 악설골근, 하두사근, 상두사근, 외폐쇄근, 내폐쇄근, 후두근, 견갑설골근, 소지대립근, 모지대립근, 안륜근, 구륜근, 장측골간근, 단수장근, 장수장근, 치골근, 대흉근, 소흉근, 단비골근, 장비골근, 제삼비골근, 이상근, 저측골간근, 족저근, 활경근, 슬와근, 후사각근, 방형회내근, 원형회내근, 대요근, 대퇴방형근, 족저방형근, 전두직근, 외측두직근, 대후두직근, 소후두직근, 대퇴직근, 대능형근, 소능형근, 소근, 봉공근, 최소사각근, 반막양근, 두반극근, 경반극근, 흉반극근, 반건양근, 전거근, 단회전근, 가자미근, 두극근, 경극근, 흉극근, 두판상근, 경판상근, 흉쇄유돌근, 흉골설골근, 흉골갑상근, 경돌설골근, 쇄골하근, 견갑하근, 상쌍자근, 상사근, 상직근, 회외근, 극상근, 측두근, 대퇴근막장근, 대원근, 소원근, 흉근, 갑상설골근, 전경골근, 후경골근, 승모근, 상완삼두근, 중광근, 외측광근, 내측광근, 대관골근, 및 소관골근, 및 당업계에 공지된 바와 같은 임의의 다른 적합한 골격근.
바이러스 벡터 및/또는 캡시드는 정맥내 투여, 동맥내 투여, 복강내 투여, 사지 관류(선택적으로 다리 및/또는 팔의 단리된 사지 관류; 예를 들어, 문헌[Arruda et al., (2005) Blood 105:3458-3464] 참조) 및/또는 직접 근육내 주사에 의해 골격근에 전달될 수 있다. 특정 실시형태에서, 바이러스 벡터 및/또는 캡시드는 사지 관류, 선택적으로 단리된 사지 관류(예를 들어, 정맥내 또는 관절내 투여에 의해서)에 의해서 대상체(예를 들어, 근디스트로피, 예컨대, DMD를 갖는 대상체)의 사지(팔 및/또는 다리)에 투여된다. 본 개시내용의 실시형태에서, 본 개시내용의 바이러스 벡터 및/또는 캡시드는 유리하게는 "유체역학적" 기술을 사용하지 않고 투여될 수 있다. 선행 기술의 벡터의 (예를 들어, 근육으로) 조직 전달은 종종 유체역학적 기술(예를 들어, 대량의 정맥/정맥내 투여)에 의해 강화되며, 이는 혈관계의 압력을 증가시키고 벡터가 내피 세포 장벽을 통과하는 능력을 촉진한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 바이러스 벡터 및/또는 캡시드는 고부피 주입 및/또는 상승된 혈관내 압력(예를 들어, 정상 수축기 압력 초과, 예를 들어, 정상 수축기 압력보다 혈관내 압력이 5%, 10%, 15%, 20%, 25% 이하 증가함)과 같은 유체역학적 기술의 부재 하에 투여될 수 있다. 이러한 방법은 부종, 신경 손상 및/또는 구획 증후군과 같은 유체역학적 기술과 관련된 부작용을 줄이거나 회피할 수 있다. 심장 근육에 대한 투여는 좌심방, 우심방, 좌심실, 우심실 및/또는 중격에 대한 투여를 포함한다. 바이러스 벡터 및/또는 캡시드는 정맥내 투여, 대동맥내 투여와 같은 동맥내 투여, 직접 심장 주사(예를 들어, 좌심방, 우심방, 좌심실, 우심실로) 및/또는 심장 근육으로 전달될 수 있다.
횡격막 근육에 대한 투여는 정맥내 투여, 동맥내 투여 및/또는 복강내 투여를 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 이루어질 수 있다.
표적 조직으로의 전달은 또한 바이러스 벡터 및/또는 캡시드를 포함하는 데포(depot)를 전달함으로써 달성될 수 있다. 대표적인 실시형태에서, 바이러스 벡터 및/또는 캡시드를 포함하는 데포가 골격, 심장 및/또는 횡격막 근육 조직에 이식되거나 조직이 바이러스 벡터 및/또는 캡시드를 포함하는 필름 또는 다른 매트릭스와 접촉될 수 있다. 이러한 이식 가능한 매트릭스 또는 기질은 미국 특허 제7,201,898호에 기재되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 바이러스 벡터 및/또는 바이러스 캡시드는 골격근, 횡격막 근육 및/또는 심장 근육에 투여된다(예를 들어, 근디스트로피, 심장 질환[예를 들어, PAD 또는 울혈성 심부전]을 치료 및/또는 예방하기 위해).
대표적인 실시형태에서, 본 개시내용은 골격, 심장 및/또는 횡격막 근육의 장애를 치료 및/또는 예방하기 위해 사용된다.
대표적인 실시형태에서, 근디스트로피의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 근디스트로피를 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 포유동물 대상체에게 치료적 또는 예방적 유효량의 본 개시내용의 바이러스 벡터를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 바이러스 벡터는 디스트로핀, 미니-디스트로핀, 마이크로-디스트로핀, 마이오스타틴 프로펩타이드, 폴리스타틴, 액티빈 타입 II 가용성 수용체, IGF-1, 항-염증성 폴리펩타이드, 예컨대, Ikappa B 우성 돌연변이체, 사르코스판, 유트로핀, 마이크로디스트로핀, Iaminin-a2, 알파-사르코글리칸, 베타-사르코글리칸, 감마-사르코글리칸, 델타-사르코글리칸, IGF-1, 마이오스타틴 또는 마이오스타틴 프로펩타이드에 대한 항체 또는 항체 단편, 및/또는 마이오스타틴에 대한 RNAi를 암호화하는 이종 핵산을 포함한다. 특정 실시형태에서, 바이러스 벡터는 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같이 골격, 횡경막 및/또는 심장 근육에 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 개시내용은 골격, 심장 또는 횡경막 근육에 핵산을 전달하기 위해서 실시될 수 있으며, 이것은 장애(예를 들어, 대사성 장애, 예컨대, 당뇨병[예를 들어, 인슐린], 혈우병[예를 들어, 인자 IX 또는 인자 VIII], 점액다당류 장애[예를 들어, 슬라이 증후군, 휠러 증후군, 샤이에 증후군, 휠러-샤이에 증후군, 헌터 증후군, 산필리포 증후군 A, B, C, D, 모르키오 증후군, 마로토-라미 증후군 등] 또는 리소좀 축적 장애, 예컨대, 고셔병[글루코세레브로시다제] 또는 파브리병[a-갈락토시다제 A] 또는 글리코겐 축적 장애, 예컨대, 폼페병[리소좀 및 알파 글루코시다제])를 치료 및/또는 예방하기 위해서 혈액으로 또는 다른 조직에 대한 전신 전달을 위해서 일반적으로 전달되는 폴리펩타이드(예를 들어, 효소) 또는 기능성 RNA(예를 들어, RNAi, 마이크로 RNA, 안티센스 RNA)의 생산을 위한 플랫폼으로서 사용된다. 대사 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 다른 적합한 단백질이 본 명세서에 기재되어 있다. 관심대상 핵산을 발현하기 위한 플랫폼으로 근육을 사용하는 방법은 미국 특허 제2002/0192189호에 기재되어 있다.
따라서, 일 양상으로서, 본 개시내용은 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 대사 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 추가로 포함하며, 이 방법은 본 개시내용의 바이러스 벡터의 치료적 또는 예방적 유효량을 대상체의 골격근에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 바이러스 벡터는 폴리펩타이드를 암호화하는 이종 핵산을 포함하고, 여기서 대사 장애는 폴리펩타이드의 결핍 및/또는 결함의 결과이다. 예시적인 대사 장애 및 폴리펩타이드를 암호화하는 이종 핵산이 본 명세서에 기재되어 있다. 선택적으로, 이종 핵산은 분비된다(예를 들어, 네이티브 상태의 분비된 폴리펩타이드이거나, 예를 들어, 공지된 바와 같이 분비 신호 서열과의 작동 가능한 회합에 의해서 분비되도록 조작된 폴리펩타이드). 본 개시내용의 임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 본 실시형태에 따라, 골격근에 대한 투여는 전신 순환으로 폴리펩타이드의 분비 및 표적 조직(들)으로의 전달을 초래할 수 있다. 바이러스 벡터를 골격근으로 전달하는 방법은 본 명세서에서 더 자세히 기재되어 있다.
본 개시내용은 또한 전신 전달을 위한 안티센스 RNA, RNAi 또는 다른 기능성 RNA(예를 들어, 리보자임)와 같은 비암호 RNA를 생산하기 위해서 실시될 수 있다.
본 개시내용은 또한 선천성 심부전 또는 PAD의 치료를 필요로 하는 대상체에서 선천성 심부전 또는 PAD를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 포유동물 대상체에게 치료 또는 예방적 유효량의 본 개신내용의 바이러스 벡터를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 바이러스 벡터는 예를 들어, 근세포질세망 Ca2+-ATPase(SERCA2a), 혈관신생 인자, 포스파타제 저해제 I(I-1) 및 이의 단편(예를 들어, I1C), 포스포람반에 대한 RNAi; 포스포람반 저해성 또는 우성-음성 분자, 예컨대, 포스포람반 S16E, 포스포람반 유전자를 조절하는 아연 핑거 단백질, 베타-2-아드레날린 수용체, 베타-2-아드레날린 수용체 키나제(BARK), PI3 키나제, 칼사칸(calsarcan), β-아드레날린 수용체 키나제 저해제(PARKct), 단백질 포스파타제 1의 저해제 1 및 이의 단편(예를 들어, I1C), S100A1, 파브알부민, 아데닐릴 사이클라제 타입 6, G-단백질 커플링된 수용체 키나제 타입 2 넉다운에 영향을 미치는 분자, 예컨대, 절두된 구성적으로 활성인 bARKct, Pim-1, PGC-I α, SOD-1, SOD-2, EC-SOD, kallikrein, HIF, thymosin-p4, mir-1, mir-133, mir-206, mir-208 및/또는 mir-26a를 암호화하는 이종 핵산을 포함한다.
주사제는 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전 액체 중의 용해 또는 현탁에 적합한 고체 형태, 또는 에멀션으로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 대안적으로, 전신 방식보다는 국부 방식으로, 예를 들어, 데포 또는 지연-방출형 제형으로 바이러스 벡터 및/또는 바이러스 캡시드를 투여할 수 있다. 또한, 바이러스 벡터 및/또는 바이러스 캡시드는 외과적으로 이식 가능한 매트릭스(예를 들어, 미국 특허 제US-2004-0013645-A1호에 기재된 바와 같음)에 부착되어 전달될 수 있다.
본 명세서에 개시된 바이러스 벡터 및/또는 바이러스 캡시드는 임의의 적합한 수단에 의해, 예를 들어, 대상체가 흡입하는 바이러스 벡터 및/또는 바이러스 캡시드로 구성된 호흡 가능한 입자의 에어로졸 현탁액을 투여함으로써 대상체의 폐에 투여될 수 있다. 호흡 가능한 입자는 액체 또는 고체일 수 있다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 바이러스 벡터 및/또는 바이러스 캡시드를 포함하는 액체 입자의 에어로졸은 임의의 적합한 수단에 의해, 예컨대, 압력-구동 에어로졸 네불라이저 또는 초음파 네불라이저를 사용하여 생산될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,501,729호 참조). 바이러스 벡터 및/또는 캡시드를 포함하는 고체 입자의 에어로졸은 마찬가지로 약제학 분야에 공지된 기술에 의해 임의의 고체 미립자 의약 에어로졸 발생기를 사용하여 제조될 수 있다.
바이러스 벡터 및 바이러스 캡시드는 CNS의 조직(예를 들어, 뇌, 눈)에 투여될 수 있고, 유리하게는 본 개시내용의 부재 하에서 관찰되는 것보다 바이러스 벡터 또는 캡시드의 더 넓은 분포를 초래할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 전달 벡터는 유전 장애, 신경 퇴행성 장애, 정신 장애 및 종양을 포함하는 CNS의 질환을 치료하기 위해 투여될 수 있다. CNS의 예시적인 질환은 CNS의 부신척수신경병증(AMN), 알츠하이머병, 안젤만 증후군(Angelman Syndrome), 파킨슨병, 헌팅턴병, 카나반병(Canavan disease), 레이병(Leigh's disease), 레프숨병(Refsum disease), 튜렛 증후군(Tourette syndrome), 원발성 측색경화증, 근위축성측색경화증, 진행성 근위축증, 픽병(Pick's disease), 근디스트로피, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 빈스완거병(Binswanger's disease), 척수 또는 머리 손상으로 인한 외상, 테이 삭스병(Tay Sachs disease)(GM2 강글리오사이드증), 레쉬-니한 증후군(Lesch-Nyhan disease), MC4R 비만, 이염성 백질디스트로피(Metachromatic Leukodystrophy: MLD), MPS I(휠러/쉐이(Hurler/Scheie)), MPS IIIA(산필리포(Sanfilippo) A), 니만 피크(Niemann Pick) C1, 레트 증후군(Rett Syndrome), 척수 근위축증(SMA), AADC 결핍증, 단일 근위축성측색경화증(Monogenic Amyotropic Lateral Sclerosis)(ALS), 알파 만노사이도시스(mannosidosis), 알츠하이머병, 아스파틸글루코사민뇨증(Aspartylglucosaminuria), 드라벳 증후군(Dravet Syndrome), 거대 축삭 신경병증(Giant Axonal Neuropathy), 구형세포 백질디스트로피(Globoid Cell Leukodystrophy)(크라베(Krabbe)), Glut 1 결핍증, GM1 강글리오사이드증(Gangliosidosis), 유아기 신경세포 세로이드 라이포푸신증(Infantile Neuronal Ceroid Lipfuscinosis: INCL, 배튼(Batten)), 청소년 신경세포 세로이드 라이포푸신증(JNCL, 배튼), 후반 유아기 신경세포 세로이드 라이포푸신증(Late Infantile Neuronal Ceroid Lipfuscinosis: LINCL, 배튼), MPS II(헌터(Hunter)), MPS IIIB(산필리포 B), MPS IIIC(산필리포 C), MPS IVA(모르키오 증후군), MPS VI(마로토-라미), 퍼옥시좀 생물발생 장애(젤베거 증후군 스펙트럼(Zellweger Syndrome Spectrum)), 잔트호프병(GM2 강글리오사이드증), 레쉬-니한 증후군, 뇌전증, 뇌경색, 기분 장애를 비롯한 정신 장애(예를 들어, 우울증, 양극성 정서 장애, 지속성 정서 장애, 이차 기분 장애), 정신 분열증, 약물 의존(예를 들어, 알코올 중독 및 기타 물질 의존성), 신경증(예를 들어, 불안, 강박 장애, 신체형 장애, 해리 장애, 슬픔, 산후 우울증), 정신병(예를 들어, 환각 및 망상), 편집증, 주의력 결핍 장애, 정신성 장애, 정신성 장애, 수면 장애, 통증 장애, 섭식 또는 체중 장애(예를 들어, 비만, 악액질, 신경성 식욕 부진 및 과식증) 및 암 및 종양(예를 들어, 뇌하수체 종양)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
CNS의 장애는 망막, 후방 기관(posterior tract) 및 시신경을 포함하는 안과 질환을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 장애는 망막색소변성증(retinitis pigmentosa), 당뇨 망막병증(diabetic retinopathy) 및 다른 망막 변성 질환(retinal degenerative disease), 포도막염(uveitis), 노화 관련 황반변성(age-related macular degeneration), 시신경염(optic neuritis), 레버 선천성 흑암시(Leber's congenital amaurosis), 레버 유전성 시신경병증(Leber's hereditary optic neuropathy), 완전색맹(achromatopsia), X-연관 망막분리(X-linked retinoschisis), 시신경염, 맥락막위축(choroideremia), 시신경위축(optic atrophy), 망막 추상체 위축(retinal cone dystrophy), 망막증(retinopathy), 망막모세포종(retinoblastoma), 녹내장(glaucoma), 바더-비들 증후군(Bardet-Biedl syndrome), 어셔 증후군, 무홍채증(aniridia), 프레드릭실조증(Friedreich's ataxia), 난황형 황반부 이영양증(vitelliform macular dystrophy), 망막모세포종, 스타르가르트병(Stargardt disease), 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease), 푹스 이상증(Fuch's dystrophy), 프로피온산혈증(propionic acidemia) 또는 색맹(color blindness)을 포함할 수 있다.
따라서, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 눈 장애 또는 눈 결함을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 본 개시내용의 바이러스 벡터를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 바이러스 벡터는 눈 장애 또는 결함을 치료하는 데 효과적인 치료용 단백질 또는 치료용 RNA를 암호화하는 핵산 분자를 포함한다. 이러한 방법의 일부 실시형태에서, 바이러스 벡터는 유리체내, 망막하, 결막하, 안구후부(retrobulbar), 전안방내(intracameral) 및/또는 맥락막위(suprachoroidal) 경로를 통해서 투여된다.
전부는 아니지만 대부분의 안과 질환 및 장애는 (1) 혈관신생, (2) 염증 및 (3) 퇴행의 세 가지 유형의 적응증 중 하나 이상과 연관된다. 본 개시내용의 전달 벡터는 항-혈관신생 인자, 항-염증 인자; 세포 퇴행을 지연시키거나, 세포 보존을 촉진하거나, 세포 성장을 촉진하는 인자 및 이들의 조합물을 전달하기 위해 사용될 수 있다.
예를 들어, 당뇨병성 망막증은 혈관신생을 특징으로 한다. 당뇨병성 망막증은 안구내(예를 들어, 유리체에서) 또는 안구 주위로(예를 들어, 테논 하부 영역에서) 하나 이상의 항-혈관신생 인자를 전달함으로써 치료될 수 있다. 하나 이상의 신경영양 인자가 안구내(예를 들어, 유리체내) 또는 안구 주위로 공동 전달될 수도 있다.
포도막염은 염증을 수반한다. 1종 이상의 항-염증 인자는 본 개시내용의 전달 벡터의 안내(예를 들어, 유리체 또는 전방 챔버) 투여에 의해 투여될 수 있다.
이에 비해 색소성 망막염은 망막 변성을 특징으로 한다. 대표적인 실시형태에서, 색소성 망막염은 1종 이상의 신경영양 인자를 암호화하는 전달 벡터의 안내(예를 들어, 유리체 투여)에 의해 치료될 수 있다.
노화 관련 황반 변성은 혈관 신생 및 망막 변성 둘 다를 포함한다. 이 장애는 1종 이상의 신경영양 인자를 암호화하는 전달 벡터를 안구내(예를 들어, 유리체)로 그리고/또는 1종 이상의 항-혈관 형성 인자를 암호화하는 전달 벡터를 안구내 또는 안구 주위로(예를 들어, 테논 하부 영역에서) 투여함으로써 치료될 수 있다.
녹내장은 안압 증가 및 망막 신경절 세포의 손실을 특징으로 한다. 녹내장에 대한 치료는 전달 벡터를 사용하여 흥분 독성 손상으로부터 세포를 보호하는 1종 이상의 신경 보호제를 투여하는 것을 포함한다. 이러한 작용제는 N- 메틸 -D-아스파테이트(NMDA) 길항제, 사이토카인 및 신경영양 인자를 포함하며, 이는 안구내로, 선택적으로 유리체내로 전달된다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 발작을 치료하기 위해, 예를 들어, 발작의 발병, 발생 또는 중증도를 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 발작에 대한 치료적 치료의 효능은 행동(예를 들어, 떨림, 눈 또는 입의 틱) 및/또는 전기적 수단(대부분의 발작은 특징적인 전기적 이상이 있음)으로 평가할 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 또한 시간이 지남에 따라 다중 발작으로 나타나는 간질을 치료하는데 사용될 수 있다.
한 대표적인 실시형태에서, 소마토스타틴(또는 이의 활성 단편)은 뇌하수체 종양을 치료하기 위해 본 개시내용의 전달 벡터를 사용하여 뇌에 투여된다. 이 실시형태에 따르면, 소마토스타틴(또는 이의 활성 단편)을 암호화하는 전달 벡터는 뇌하수체로의 미세 주입에 의해 투여된다. 마찬가지로, 이러한 치료는 말단 비대증(뇌하수체에서 비정상적인 성장 호르몬 분비)을 치료하는 데 사용될 수 있다. 소마토스타틴의 핵산(예를 들어, 젠뱅크 수탁 번호 J00306) 및 아미노산(예를 들어, 젠뱅크 수탁 번호 P01166; 가공된 활성 펩타이드 소마토스타틴-28 및 소마토스타틴-14를 함유함) 서열은 당업계에 공지되어 있다.
특정 실시형태에서, 벡터는 미국 특허 제7,071,172호에 기재된 바와 같은 분비 신호를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 대표적인 실시형태에서, 바이러스 벡터 및/또는 바이러스 캡시드는 CNS에(예를 들어, 뇌 또는 눈에) 투여된다. 바이러스 벡터 및/또는 캡시드는 척수, 뇌간(연수(medulla oblongata), 교뇌(pons)), 중뇌(시상하부, 시상, 시상상부, 뇌하수체, 흑질, 송과선), 소뇌, 종뇌(선조체(corpus striatum), 후두엽, 측두엽, 정수리 및 전두엽, 피질, 기저핵, 해마 및 소뇌편도체(porta amygdala)을 포함하는 대뇌), 변연계, 대뇌 피질, 선조체, 대뇌 및 하구(inferior colliculus)에 도입될 수 있다. 바이러스 벡터 및/또는 캡시드는 또한 눈의 상이한 영역, 예컨대, 망막, 각막 및/또는 시신경에 투여될 수 있다.
바이러스 벡터 및/또는 캡시드는 전달 벡터의 보다 분산된 투여를 위해 (예를 들어, 요추 천자에 의해) 뇌척수액으로 전달될 수 있다. 바이러스 벡터 및/또는 캡시드는 혈액-뇌 장벽이 교란된 상황(예를 들어, 뇌종양 또는 뇌경색)에서 CNS에 혈관내로 추가로 투여될 수 있다.
바이러스 벡터 및/또는 캡시드는 척수강내, 안구내, 뇌내, 뇌실내, 정맥내(예를 들어, 정맥내)(예를 들어, 당, 예컨대, 만니톨의 존재 하에서), 비강내, 귀내, 안구내(예를 들어, 유리체내, 망막 하, 전방) 및 안구 주위(예를 들어, 테논 하 영역) 전달 및 운동 뉴런으로의 역행 전달을 동반한 근육내 전달을 비롯한 당업계에 공지된 임의의 전달에 의해 CNS의 목적하는 영역(들)에 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 바이러스 벡터 및/또는 캡시드는 CNS의 목적하는 영역 또는 구획에 직접 주사(예를 들어, 정위 주사)에 의해 액체 제형으로 투여된다. 다른 실시형태에서, 바이러스 벡터 및/또는 캡시드는 목적하는 부위에 국소 적용하거나 에어로졸 제형의 비강내 투여에 의해 제공될 수 있다. 눈에 대한 투여는 액체 방울의 국소 적용에 의해 이루어질 수 있다. 추가 대안으로서, 바이러스 벡터 및/또는 캡시드는 고체, 서방형 제형으로 투여될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제7,201,898호 참조).
또 다른 추가 실시형태에서, 바이러스 벡터는 운동 뉴런과 관련된 질환 및 장애(예를 들어, 근위축성측색경화증(ALS); 척수 근위축증(SMA) 등))를 치료 및/또는 예방하기 위해 역행 수송에 사용될 수 있다. 예를 들어, 바이러스 벡터는 뉴런으로 이동할 수 있는 근육 조직으로 전달될 수 있다.
설명의 목적으로만 본 명세서에 포함된 하기 실시예는 제한하려는 의도가 아니다.
열거된 실시형태
하기 열거된 실시형태는 본 개시내용의 범주에 포함된다.
1. 재조합 아데노-연관 바이러스(AAV) 캡시드 단백질로서, 상기 캡시드 단백질은 상기 AAV 캡시드 단백질의 표면-노출된 루프에 치환을 포함하되, 상기 치환은 서열번호 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193 또는 194 중 임의의 하나의 서열을 갖는, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
2. 실시형태 1에 있어서, 상기 치환은 서열번호 14, 17, 19 또는 22 중 임의의 하나의 서열을 갖는, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
3. 실시형태 1 또는 2에 있어서, 상기 캡시드 단백질은 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAVrh.8, AAVrh.10, AAVrh32.33, AAVrh74, 소 AAV 또는 조류 AAV 중 임의의 하나의 캡시드 단백질과 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
4. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 캡시드 단백질은 서열번호 11 내지 12, 23 내지 49, 또는 195 내지 254 중 임의의 하나와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
5. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 캡시드는 서열번호 11 내지 12, 23 내지 49, 또는 195 내지 254 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하는, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
6. 실시형태 5에 있어서, 상기 캡시드는 서열번호 32, 35, 37 또는 40 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하는, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
7. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 아미노산 치환은 서열번호 11의 아미노산 위치 591 내지 596 또는 서열번호 12의 아미노산 590 내지 595에 상응하는 영역 내의 아미노산을 대체하는, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
8. 재조합 AAV 캡시드 단백질로서, 상기 캡시드 단백질은 네이티브 AAV 캡시드 단백질에서 발생하지 않는 6개의 아미노산의 서열(X1-X2-X3-X4-X5-X6)을 포함하는 치환을 포함하되, X2는 V이고, X5는 L(서열번호 186)인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
9. 실시형태 8에 있어서, 상기 치환은 서열번호 11의 아미노산 위치 591 내지 596 또는 서열번호 12의 아미노산 590 내지 595에 상응하는 영역 내의 아미노산을 대체하는, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
10. 실시형태 8 또는 9에 있어서, 상기 치환은 상기 AAV 캡시드 단백질의 표면-노출된 루프에 존재하는, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
11. 실시형태 8 내지 10 중 어느 하나에 있어서, X1은 T가 아니고, X3은 D가 아니며, X4는 R이 아니고, X6은 T가 아닌, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
12. 실시형태 8 내지 11항 중 어느 하나에 있어서, X1은 K, G, F, I, H 또는 R인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
13. 실시형태 8 내지 12 중 어느 하나에 있어서, X3은 R, L, H, G 또는 N인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
14. 실시형태 8 내지 13 중 어느 하나에 있어서, X4는 D, A, S 또는 V 또는 R인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
15. 실시형태 8 내지 14 중 어느 하나에 있어서, X6은 F, R, P, N 또는 Q인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
16. 실시형태 8 내지 11 중 어느 하나에 있어서, X1는 K이며, X3은 R이고, X4는 D이며, X6은 F인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
17. 실시형태 8 내지 11 중 어느 하나에 있어서, X1은 R이고, X3은 L이며, X4는 A이고, X6은 R인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
18. 실시형태 8 내지 11 중 어느 하나에 있어서, X1은 R이고, X3은 H이며, X4는 A이고, X6은 R인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
19. 실시형태 8 내지 11 중 어느 하나에 있어서, X1은 R이고, X3은 H이며, X4는 S이고, X6은 R인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
20. 실시형태 8 내지 11 중 어느 하나에 있어서, X1은 G이고, X3은 G이며, X4는 V이고, X6은 P인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
21. 실시형태 8항 내지 11 중 어느 하나에 있어서, X1은 F이고, X3은 N이며, X4는 A이고, X6은 N인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
22. 실시형태 8 내지 11 중 어느 하나에 있어서, X1은 I이고, X3은 R이며, X4는 S이고, X6은 N인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
23. 실시형태 8 내지 11 중 어느 하나에 있어서, X1은 H이고, X3은 L이며, X4는 R이고, X6은 N인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
24. 실시형태 8 내지 11 중 어느 하나에 있어서, X1은 R이고, X3은 L이며, X4는 A이고, X6은 Q인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
25. 실시형태 8 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 AAV 캡시드 단백질은 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAVrh.8, AAVrh.10, AAVrh32.33, AAVrh74, 소 AAV 및 조류 AAV로부터 선택된 AAV 항원형을 갖는, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
26. 재조합 AAV 캡시드 단백질로서, 서열번호 11 내지 12, 23 내지 49 또는 195 내지 254 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하는, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
27. 실시형태 26에 있어서, 서열번호 32, 35, 37 또는 40의 아미노산 서열을 포함하는, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
28. 뉴클레오타이드 서열로서, 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나의 AAV 캡시드 단백질을 암호화하는, 뉴클레오타이드 서열.
29. 실시형태 28에 있어서, 상기 뉴클레오타이드 서열은 DNA 서열인, 뉴클레오타이드 서열.
30. 실시형태 28에 있어서, 상기 뉴클레오타이드 서열은 RNA 서열인, 뉴클레오타이드 서열.
31. 실시형태 28 내지 30 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 발현 벡터.
32. 실시형태 28항 내지 30 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 서열 또는 실시형태 31의 발현 벡터를 포함하는 세포.
33. 실시형태 1 내지 27 중 어느 한 하나의 캡시드 단백질을 포함하는 재조합 AAV 바이러스 벡터.
34. 실시형태 33에 있어서, 상기 AAV 바이러스 벡터는 상기 치환을 포함하지 않는 캡시드 단백질을 포함하는 AAV 바이러스 벡터와 비교할 때, 표적 조직에 대해서 향상된 형질도입 프로파일을 갖는, 재조합 AAV 바이러스 벡터.
35. 실시형태 34에 있어서, 상기 표적 조직은 안 조직인, 재조합 AAV 바이러스 벡터.
36. 실시형태 33 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 캡시드 단백질에 의해서 캡시드화된 카고 핵산을 더 포함하는, 재조합 AAV 바이러스 벡터.
37. 실시형태 36에 있어서, 상기 카고 핵산은 치료용 단백질 또는 RNA를 암호화하는, 재조합 AAV 바이러스 벡터.
38. 실시형태 36항 또는 37에 있어서, 상기 카고 핵산은 하기 단백질: 낭포성 섬유증 막관통 조절인자 단백질(cystic fibrosis transmembrane regulator protein: CFTR), 디스트로핀(dystrophin), 마이오스타틴(myostatin) 프로펩타이드, 폴리스타틴, 액티빈 타입 11 가용성 수용체, IGF-I, Ikappa B 우성 돌연변이체, 사르코스판(sarcospan), 유트로핀(utrophin), 미니-유트로핀, 인자 VIII, 인자 IX, 인자 X, 에리트로포이에틴(erythropoietin), 앤지오스타틴, 엔도스타틴, 카탈라제(catalase), 타이로신 하이드록실라제, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 렙틴, LDL 수용체, 지단백질 리파제, 오르니틴 트랜스카바밀라제, β-글로빈, α-글로빈, 스펙트린, 알파-1-항트립신, 아데노신 데아미나제, 하이포잔틴 구아닌 포스포리보실 트랜스퍼라제, β-글루코세레브로시다제, 스핑고미엘리나제, 리소좀 헥소사미니다제 A(lysosomal hexosaminidase A), 분지쇄형 케토산 데하이드로게나제, RPE65 단백질, 알파-인터페론, 베타인터페론, 감마-인터페론, 인터류킨-2, 인터류킨-4, 과립구-대식구 집락 자극 인자(granulocyte-macrophage colony stimulating factor), 림프독소(lymphotoxin), 펩타이드 성장 인자, 신경영양 인자, 소마토트로핀, 인슐린, 인슐린-유사 성장 인자 1 또는 2, 혈소판 유래 성장 인자, 표피 성장 인자, 섬유모세포 성장 인자, 신경 성장 인자, 신경영양 인자 -3 또는 -4, 뇌-유래 신경영양 인자, RANKL, VEGF, 아교 유래 성장 인자(glial derived growth factor), 전환 성장 인자(transforming growth factor)-알파 또는 베타, 리소좀 산 알파-글루코시다제, 알파갈락토시다제 A, 종양 괴사 성장 인자 가용성 수용체, S100A1, 파브알부민, 아데닐릴 사이클라제 타입 6, SERCA2A, PP 1 또는 이의 단편의 저해제 1, 절두된 구성적으로 활성인 bARKct, IRAP, 항-마이오스타틴 단백질, 아스파토아실라제(aspartoacylase), 트라스투주맙(trastuzumab), 갈라닌(galanin), 뉴로펩타이드 Y, 바소히빈 2, 티미딘 키나제, 사이토신 데아미나제, 디프테리아 독소, 종양 괴사 인자, p53, Rb, Wt-1, TRAIL, RS1, 옵신(opsin), TKR-베타, C3, CFH 및/또는 FAS-리간드 또는 이에 결합하는 항체 중 1종 이상을 암호화하는, 재조합 AAV 바이러스 벡터.
39. 실시형태 36 또는 37에 있어서, 상기 카고 핵산은 유전자-편집 분자를 암호화하는, 재조합 AAV 바이러스 벡터.
40. 실시형태 39에 있어서, 상기 유전자-편집 분자는 뉴클레아제인, 재조합 AAV 바이러스 벡터.
41. 실시형태 39 또는 40에 있어서, 상기 유전자-편집 분자는 Cas9 뉴클레아제인, 재조합 AAV 바이러스 벡터.
42. 실시형태 39 또는 40에 있어서, 상기 유전자-편집 분자는 Cpf1 뉴클레아제인, 재조합 AAV 바이러스 벡터.
43. 실시형태 39에 있어서, 상기 유전자-편집 분자는 가이드 RNA인, 재조합 AAV 바이러스 벡터.
44. 실시형태 33 내지 43 중 어느 하나의 재조합 AAV 바이러스 벡터를 포함하는, 약제학적 조성물.
45. 제44항에 있어서, 상기 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
46. 치료를 필요로 하는 환자의 치료 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 유효량의 실시형태 33 내지 43 중 어느 하나의 재조합 AAV 바이러스 벡터 또는 실시형태 44 또는 45의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
47. 실시형태 46에 있어서, 상기 환자는 눈의 질환 또는 장애를 갖는, 치료 방법.
48. 실시형태 47에 있어서, 상기 눈의 질환 또는 장애는 망막색소변성증(retinitis pigmentosa), 황반변성(macular degeneration), 시신경염(optic neuritis), 레버 선천성 흑암시(Leber's congenital amaurosis), 레버 유전성 시신경병증(Leber's hereditary optic neuropathy), 완전색맹(achromatopsia), X-연관 망막분리(X-linked retinoschisis), 시신경염, 맥락막위축(choroideremia), 시신경위축(optic atrophy), 망막 추상체 위축(retinal cone dystrophy), 망막증(retinopathy), 망막모세포종(retinoblastoma), 녹내장(glaucoma), 바더-비들 증후군(Bardet-Biedl syndrome), 어셔 증후군, 무홍채증(aniridia), 프레드릭실조증(Friedreich's ataxia), 난황형 황반부 이영양증(vitelliform macular dystrophy), 망막모세포종, 스타르가르트병(Stargardt disease), 샤르코-마리-투스병, 푹스 이상증, 프로피온산혈증 또는 색맹인, 치료 방법.
49. 실시형태 46 내지 실시형태 48 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 포유동물인, 치료 방법.
50. 실시형태 49에 있어서, 상기 환자는 인간인, 치료 방법.
51. 세포 내에 핵산 분자를 도입하는 방법으로서, 상기 세포를 실시형태 33 내지 43 중 어느 하나의 재조합 AAV 바이러스 벡터와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 내에 핵산 분자를 도입하는 방법.
52. 의약으로서 사용하기 위한, 실시형태 32항 내지 43 중 어느 하나의 AAV 바이러스 벡터.
53. 치료 방법에서 사용하기 위한, 실시형태 32 내지 43 중 어느 하나의 AAV 바이러스 벡터.
실시예
실시예 1. 안 조직을 표적으로 하는 AAV 벡터의 조합 조작 및 선택
안 조직(즉, RPE 및/또는 망막)을 표적으로 하는 AAV 돌연변이체를 생성시키는 방법은 다음과 같다. 제1 단계는 예를 들어, 저온-전자 현미경을 사용하여 AAV 캡시드 표면 상에 입체구조적(conformational) 3D 표면-노출된 루프를 식별하는 것을 포함한다. 이어서, 표면-노출된 루프 내의 선택된 잔기를 뉴클레오타이드 NNK로 치환된 각 코돈과 깁슨 조립(Gibson assembly) 및/또는 다단계 PCR에 의해 함께 결합된 유전자 단편으로 축퇴된 프라이머를 사용하여 돌연변이유발에 적용하였다. 돌연변이된 항원성 모티프의 축퇴 라이브러리를 포함하는 캡시드 암호 유전자를 야생형 AAV 게놈 내에 클로닝하여 본래 Cap 암호화 DNA 서열을 대체하여 플라스미드 라이브러리를 생성시킨다. 이어서 플라스미드 라이브러리를 아데노바이러스 헬퍼 플라스미드를 사용하여 293개 생산자 세포주에 형질주입시켜, AAV 캡시드 라이브러리를 생성시킨 후, 이것을 선택에 적용할 수 있다. AAV 라이브러리의 성공적인 생성을 DNA 서열결정을 통해 확인한다.
목적하는 형질도입 프로파일을 갖는 새로운 AAV 균주를 선택하기 위해, AAV 라이브러리를 비인간 영장류에서 수 라운드의 감염에 적용한다. 각 단계에서 관심대상 조직을 동물 대상체로부터 단리시킨다. 관심대상 조직에서 수거한 세포 용해물을 서열결정하여 관심대상 표적 조직에 성공적으로 형질도입된 AAV 벡터 단리물을 식별한다. 비인간 영장류에서 수 라운드의 감염 후, 각각의 돌연변이 영역에서 단리된 서열을 모든 순열 및 조합으로 조합한다.
비제한적인 특정 예로서, AAV 캡시드 단백질 상의 표면-노출된 루프를 상기에 기재된 바와 같이 돌연변이유발시켜 AAV 벡터의 축퇴 라이브러리를 생성시켰따. 그 후 축퇴 라이브러리를 비인간 영장류에서 제1 라운드의 감염에 적용하였다(도 1A, 도 2A). 구체적으로, 라이브러리를 유리체내 주사에 의해서 영장류의 눈에 주사하였다. 망막 색소 상피(RPE)를 감염 후 제7일에 수거하고, 서열결정하여 단일 AAV 단리물을 식별하였다(도 1B, 도 2B).
이어서, 제1 라운드의 AAV 진화 동안 단리된 AAV(도 2B)를 유리체내 주사에 의해서 제2의 비-인간 영장류에게 재도입하였다. 망막 색소 상피(RPE)(도 3A) 및 망막(도 4A)을 감염 후 제7일에 수거하고, 서열결정하여 단일 AAV 단리물을 식별하였다.
RPE에서 제2 라운드의 진화 동안 단리된 AAV를 제3의 비-인간 영장류에게 재도입하고, 망막에서 제2 라운드의 진화 동안 단리된 AAV를 유리체내 주사에 의해서 제4의 비-인간 영장류에게 재도입하였다. RPE를 제3 영장류로부터 감염 후 제7일에 수거하고(도 3B), 망막을 제4 영장류로부터 감염 후 제7일에 수거하고(도 4B), 서열결정하여 단일 AAV 단리물을 식별하였다.
RPE 및/또는 망막에서 식별된 다양한 단리물의 설명을 하기 표 7에 제공한다. 이들 단리물은 비-인간 영장류에서 생체내에서 RPE 및/또는 망막을 특이적으로 표적화 및 감염시킨다.
Figure pct00015
실시예 2. 재조합 AAV 벡터는 배양물에서 세포에 형질도입된다.
실시예 1에서 비인간 영장류 RPE 및/또는 망막으로부터 단리된 다양한 AAV 벡터가 일반적으로 감염성이고, 배양물 중에서 세포에 형질도입될 수 있는지를 확인하기 위해, 루시퍼라제 트랜스젠을 패키징하는 다양한 AAV 벡터를 제조했으며, 여기서 각각의 AAV 벡터는 표 7에 열거된 치환 중 하나를 포함하는 캡시드 서열을 포함하였다. AAV 벡터를 표준 배양 조건 하에서 유지되는 U87 세포(원발성 교모세포종 세포주)와 접촉시켰다. 세포는 10,000vg/세포의 감염 다중도(MOI)로 감염되었다. 48시간 후, 세포를 용해시키고, 용해물을 생물발광 기질과 접촉시키고, RFU를 측정하였다.
도 5에 도시된 바와 같이, 시험된 모든 AAV 벡터는 배양물에서 U87 세포에 성공적으로 형질도입될 수 있어서, 세포에서 패키징된 트랜스젠(루시퍼라제)의 발현을 초래하였다. 이러한 데이터는, 재조합 AAV 벡터가 감염성이고, 이를 사용하여 관심대상 세포에 트랜스젠을 전달할 수 있음을 확인해 준다.
상기 내용은 본 발명의 예시이며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명은 하기 청구범위에 의해 정의되며, 청구범위의 등가물이 본 명세서에 포함된다.
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<213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 84 Cys Asn Gly Arg Cys 1 5 <210> 85 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 85 Cys Pro Arg Glu Cys Glu Ser 1 5 <210> 86 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 86 Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys 1 5 10 <210> 87 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 87 Cys Gly Arg Arg Ala Gly Gly Ser Cys 1 5 <210> 88 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 88 Cys Lys Gly Gly Arg Ala Lys Asp Cys 1 5 <210> 89 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 89 Cys Val Pro Glu Leu Gly His Glu Cys 1 5 <210> 90 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 90 Cys Arg Arg Glu Thr Ala Trp Ala Lys 1 5 <210> 91 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 91 Val Ser Trp Phe Ser His Arg Tyr Ser Pro Phe Ala Val Ser 1 5 10 <210> 92 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 92 Gly Tyr Arg Asp Gly Tyr Ala Gly Pro Ile Leu Tyr Asn 1 5 10 <210> 93 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <223> Xaa can be any amino acid <220> <221> misc_feature <222> (1)..(3) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Y is phosphotyrosine <220> <221> misc_feature <222> (5)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 93 Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 94 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Y is phosphotyrosine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa can be E or M <400> 94 Tyr Xaa Asn Trp 1 <210> 95 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 95 Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro 1 5 <210> 96 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 96 Ala Pro Pro Leu Pro Pro Arg 1 5 <210> 97 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 97 Asp Val Phe Tyr Pro Tyr Pro Tyr Ala Ser Gly Ser 1 5 10 <210> 98 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 98 Met Tyr Trp Tyr Pro Tyr 1 5 <210> 99 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 99 Asp Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys 1 5 10 <210> 100 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <223> Xaa can be G or L <220> <221> misc_feature <222> (5)..(5) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 100 Cys Trp Asp Asp Xaa Trp Leu Cys 1 5 <210> 101 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 101 Glu Trp Cys Glu Tyr Leu Gly Gly Tyr Leu Arg Cys Tyr Ala 1 5 10 <210> 102 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <223> Xaa can be any amino acid <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (4)..(5) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (8)..(8) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 102 Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro 1 5 10 <210> 103 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 103 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 <210> 104 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(4) <223> Xaa can be any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa can be Y, W, F, or H <400> 104 Leu Trp Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 105 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <223> Xaa can be any amino acid <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (3)..(4) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 105 Xaa Phe Xaa Xaa Tyr Leu Trp 1 5 <210> 106 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 106 Arg Trp Gly Leu Cys Asp 1 5 <210> 107 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 107 Met Ser Arg Pro Ala Cys Pro Pro Asn Asp Lys Tyr Glu 1 5 10 <210> 108 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 108 Cys Leu Arg Ser Gly Arg Gly Cys 1 5 <210> 109 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 109 Cys His Trp Met Phe Ser Pro Trp Cys 1 5 <210> 110 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <223> Xaa can be any amino acid <220> <221> misc_feature <222> (2)..(3) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 110 Trp Xaa Xaa Phe 1 <210> 111 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 111 Cys Ser Ser Arg Leu Asp Ala Cys 1 5 <210> 112 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 112 Cys Leu Pro Val Ala Ser Cys 1 5 <210> 113 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 113 Cys Gly Phe Glu Cys Val Arg Gln Cys Pro Glu Arg Cys 1 5 10 <210> 114 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 114 Cys Val Ala Leu Cys Arg Glu Ala Cys Gly Glu Gly Cys 1 5 10 <210> 115 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 115 Ser Trp Cys Glu Pro Gly Trp Cys Arg 1 5 <210> 116 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 116 Tyr Ser Gly Trp Gly Trp 1 5 <210> 117 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 117 Gly Leu Ser Gly Gly Arg Ser 1 5 <210> 118 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 118 Leu Met Leu Pro Arg Ala Asp 1 5 <210> 119 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 119 Cys Ser Cys Phe Arg Asp Val Cys Cys 1 5 <210> 120 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 120 Cys Arg Asp Val Val Ser Val Ile Cys 1 5 <210> 121 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 121 Cys Asn 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Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 129 Ser Asn Glu Trp 1 <210> 130 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 130 Thr Asn Tyr Leu 1 <210> 131 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 131 Trp Ile Phe Pro Trp Ile Gln Leu 1 5 <210> 132 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 132 Trp Asp Leu Ala Trp Met Phe Arg Leu Pro Val Gly 1 5 10 <210> 133 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 133 Cys Thr Val Ala Leu Pro Gly Gly Tyr Val Arg Val Cys 1 5 10 <210> 134 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 134 Cys Val Pro Glu Leu Gly His Glu Cys 1 5 <210> 135 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 135 Cys Gly Arg Arg Ala Gly Gly Ser Cys 1 5 <210> 136 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 136 Cys Val Ala Tyr Cys Ile Glu His His Cys Trp Thr Cys 1 5 10 <210> 137 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 137 Cys Val Phe Ala His Asn Tyr Asp Tyr Leu Val Cys 1 5 10 <210> 138 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 138 Cys Val Phe Thr Ser Asn Tyr Ala Phe Cys 1 5 10 <210> 139 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 139 Val His Ser Pro Asn Lys Lys 1 5 <210> 140 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 140 Cys Asp Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys 1 5 <210> 141 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 141 Cys Arg Gly Asp Gly Trp Cys 1 5 <210> 142 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <223> Xaa can be any amino acid <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 142 Xaa Arg Gly Cys Asp Xaa 1 5 <210> 143 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(3) <223> Xaa can be any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa can be S or T <400> 143 Pro Xaa Xaa Xaa 1 <210> 144 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 144 Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys 1 5 10 <210> 145 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 145 Ser Gly Lys Gly Pro Arg Gln Ile Thr Ala Leu 1 5 10 <210> 146 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa can be A or Q <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa can be N or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa can be L or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa can be T, V, M , or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa can be R or K <400> 146 Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 147 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 147 Val Tyr Met Ser Pro Phe 1 5 <210> 148 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 148 Met Gln Leu Pro Leu Ala Thr 1 5 <210> 149 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 149 Ala Thr Trp Leu Pro Pro Arg 1 5 <210> 150 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 150 His Thr Met Tyr Tyr His His Tyr Gln His His Leu 1 5 10 <210> 151 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 151 Ser Glu Val Gly Cys Arg Ala Gly Pro Leu Gln Trp Leu Cys Glu Lys 1 5 10 15 Tyr Phe Gly <210> 152 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<223> Xaa can be any amino acid <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (3)..(4) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 157 Xaa Phe Xaa Xaa Tyr Leu Trp 1 5 <210> 158 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 158 Ala Glu Pro Met Pro His Ser Leu Asn Phe Ser Gln Tyr Leu Trp Tyr 1 5 10 15 Thr <210> 159 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <223> Xaa can be W or F <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 159 Trp Ala Tyr Xaa Ser Pro 1 5 <210> 160 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 160 Ile Glu Leu Leu Gln Ala Arg 1 5 <210> 161 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 161 Asp Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys 1 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Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Gly Cys 1 5 10 <210> 172 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 172 Cys Pro Ile Glu Asp Arg Pro Met Cys 1 5 <210> 173 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 173 His Glu Trp Ser Tyr Leu Ala Pro Tyr Pro Trp Phe 1 5 10 <210> 174 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 174 Met Cys Pro Lys His Pro Leu Gly Cys 1 5 <210> 175 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 175 Arg Met Trp Pro Ser Ser Thr Val Asn Leu Ser Ala Gly Arg Arg 1 5 10 15 <210> 176 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 176 Ser Ala Lys Thr Ala Val Ser Gln Arg Val Trp Leu Pro Ser His Arg 1 5 10 15 Gly Gly Glu Pro 20 <210> 177 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 177 Lys Ser Arg Glu His Val Asn Asn Ser 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Targeting peptide sequence <400> 184 Asn Thr Ser Leu Lys Arg Ile Ser Asn Lys Arg Ile Arg Arg Lys 1 5 10 15 <210> 185 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Targeting peptide sequence <400> 185 Leu Arg Ile Lys Arg Lys Arg Arg Lys Arg Lys Lys Thr Arg Lys 1 5 10 15 <210> 186 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> AAV capsid amino acid substitution sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa can be any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(4) <223> Xaa can be any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa is L <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa can be any amino acid <400> 186 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 187 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> AAV capsid amino acid substitution sequence <400> 187 Arg Val Arg Gly Leu Arg 1 5 <210> 188 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> AAV capsid amino acid 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sequence <220> <223> Recombinant AAV capsid <400> 195 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Val Arg Glu Trp Trp Ala Leu Gln Pro Gly Ala Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Gln Arg Leu Gln Gly Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Gln Ala Gly Glu Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Leu Ile Glu Ser Pro Gln Gln Pro Asp Ser Ser Thr Gly Ile Gly 145 150 155 160 Lys Lys Gly Lys Gln Pro Ala Lys Lys Lys Leu Val Phe Glu Asp Glu 165 170 175 Thr Gly Ala Gly Asp Gly Pro Pro Glu Gly Ser Thr Ser Gly Ala Met 180 185 190 Ser Asp Asp Ser Glu Met Arg Ala Ala Ala Gly 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Ser 180 185 190 Asp Asp Ser Glu Met Arg Ala Ala Ala Gly Gly Ala Ala Val Glu Gly 195 200 205 Gly Gln Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ala Ser Gly Asp Trp His Cys 210 215 220 Asp Ser Thr Trp Ser Glu Gly His Val Thr Thr Thr Ser Thr Arg Thr 225 230 235 240 Trp Val Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu Tyr Lys Arg Leu Gly Glu 245 250 255 Ser Leu Gln Ser Asn Thr Tyr Asn Gly Phe Ser Thr Pro Trp Gly Tyr 260 265 270 Phe Asp Phe Asn Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln 275 280 285 Arg Leu Ile Asn Asn Asn Trp Gly Met Arg Pro Lys Ala Met Arg Val 290 295 300 Lys Ile Phe Asn Ile Gln Val Lys Glu Val Thr Thr Ser Asn Gly Glu 305 310 315 320 Thr Thr Val Ala Asn Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Ile Phe Ala Asp 325 330 335 Ser Ser Tyr Glu Leu Pro Tyr Val Met Asp Ala Gly Gln Glu Gly Ser 340 345 350 Leu Pro Pro Phe Pro Asn Asp Val Phe Met Val Pro Gln Tyr Gly Tyr 355 360 365 Cys Gly Leu Val Thr Gly Asn Thr Ser Gln Gln Gln Thr Asp Arg Asn 370 375 380 Ala Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly 385 390 395 400 Asn Asn Phe Glu Ile Thr Tyr Ser Phe Glu Lys Val Pro Phe His Ser 405 410 415 Met Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile 420 425 430 Asp Gln Tyr Leu Trp Gly Leu Gln Ser Thr Thr Thr Gly Thr Thr Leu 435 440 445 Asn Ala Gly Thr Ala Thr Thr Asn Phe Thr Lys Leu Arg Pro Thr Asn 450 455 460 Phe Ser Asn Phe Lys Lys Asn Trp Leu Pro Gly Pro Ser Ile Lys Gln 465 470 475 480 Gln Gly Phe Ser Lys Thr Ala Asn Gln Asn Tyr Glu Ile Pro Ala Thr 485 490 495 Gly Ser Asp Ser Leu Ile Glu Tyr Glu Thr His Ser Thr Leu Asp Gly 500 505 510 Arg Trp Ser Ala Leu Thr Pro Gly Pro Pro Met Ala Thr Ala Gly Pro 515 520 525 Ala Asp Ser Lys Phe Ser Asn Ser Gln Leu Ile Phe Ala Gly Pro Lys 530 535 540 Gln Asn Gly Asn Thr Ala Thr Val Pro Gly Thr Leu Ile Phe Thr Ser 545 550 555 560 Glu Glu Glu Leu Ala Ala Thr Asn Ala Thr Asp Thr Asp Met Trp Gly 565 570 575 Asn Leu Pro Gly Gly Asp Gln Ser Ser Ser Asn Leu Pro Arg Val Arg 580 585 590 Gly Leu Gly Ala Leu Gly Ala Val Pro Gly Met Val Trp Gln Asn Arg 595 600 605 Asp Ile Tyr Tyr Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile Pro His Thr Asp 610 615 620 Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu Ile Gly Gly Phe Gly Leu Lys His 625 630 635 640 Pro Pro Pro Gln Ile Phe Ile Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn Pro 645 650 655 Ala Thr Thr Phe Ser Ser Thr Pro Val Asn Ser Phe Ile Thr Gln Tyr 660 665 670 Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Gln Ile Asp Trp Glu Ile Gln Lys Glu 675 680 685 Arg Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Val Gln Phe Thr Ser Asn Tyr Gly 690 695 700 Gln Gln Asn Ser Leu Leu Trp Ala Pro Asp Ala Ala Gly Lys Tyr Thr 705 710 715 720 Glu Pro Arg Ala Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr His His Leu 725 730 <210> 252 <211> 735 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Recombinant AAV capsid <400> 252 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Val Arg Glu Trp Trp Ala Leu Gln Pro Gly Ala Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 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270 Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp 275 280 285 Gln Arg Leu Ile Asn Asn Asn Trp Gly Met Arg Pro Lys Ala Met Arg 290 295 300 Val Lys Ile Phe Asn Ile Gln Val Lys Glu Val Thr Thr Ser Asn Gly 305 310 315 320 Glu Thr Thr Val Ala Asn Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Ile Phe Ala 325 330 335 Asp Ser Ser Tyr Glu Leu Pro Tyr Val Met Asp Ala Gly Gln Glu Gly 340 345 350 Ser Leu Pro Pro Phe Pro Asn Asp Val Phe Met Val Pro Gln Tyr Gly 355 360 365 Tyr Cys Gly Leu Val Thr Gly Asn Thr Ser Gln Gln Gln Thr Asp Arg 370 375 380 Asn Ala Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr 385 390 395 400 Gly Asn Asn Phe Glu Ile Thr Tyr Ser Phe Glu Lys Val Pro Phe His 405 410 415 Ser Met Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu 420 425 430 Ile Asp Gln Tyr Leu Trp Gly Leu Gln Ser Thr Thr Thr Gly Thr Thr 435 440 445 Leu Asn Ala Gly Thr Ala Thr Thr Asn Phe Thr Lys Leu Arg Pro Thr 450 455 460 Asn Phe Ser Asn Phe Lys Lys Asn Trp Leu Pro Gly Pro Ser Ile Lys 465 470 475 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Leu Ile Glu Ser Pro Gln Gln Pro Asp Ser Ser Thr Gly Ile Gly Lys 145 150 155 160 Lys Gly Lys Gln Pro Ala Lys Lys Lys Leu Val Phe Glu Asp Glu Thr 165 170 175 Gly Ala Gly Asp Gly Pro Pro Glu Gly Ser Thr Ser Gly Ala Met Ser 180 185 190 Asp Asp Ser Glu Met Arg Ala Ala Ala Gly Gly Ala Ala Val Glu Gly 195 200 205 Gly Gln Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ala Ser Gly Asp Trp His Cys 210 215 220 Asp Ser Thr Trp Ser Glu Gly His Val Thr Thr Thr Ser Thr Arg Thr 225 230 235 240 Trp Val Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu Tyr Lys Arg Leu Gly Glu 245 250 255 Ser Leu Gln Ser Asn Thr Tyr Asn Gly Phe Ser Thr Pro Trp Gly Tyr 260 265 270 Phe Asp Phe Asn Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln 275 280 285 Arg Leu Ile Asn Asn Asn Trp Gly Met Arg Pro Lys Ala Met Arg Val 290 295 300 Lys Ile Phe Asn Ile Gln Val Lys Glu Val Thr Thr Ser Asn Gly Glu 305 310 315 320 Thr Thr Val Ala Asn Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Ile Phe Ala Asp 325 330 335 Ser Ser Tyr Glu Leu Pro Tyr Val Met Asp Ala Gly Gln Glu Gly Ser 340 345 350 Leu Pro Pro Phe Pro Asn Asp Val Phe Met Val Pro Gln Tyr Gly Tyr 355 360 365 Cys Gly Leu Val Thr Gly Asn Thr Ser Gln Gln Gln Thr Asp Arg Asn 370 375 380 Ala Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly 385 390 395 400 Asn Asn Phe Glu Ile Thr Tyr Ser Phe Glu Lys Val Pro Phe His Ser 405 410 415 Met Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile 420 425 430 Asp Gln Tyr Leu Trp Gly Leu Gln Ser Thr Thr Thr Gly Thr Thr Leu 435 440 445 Asn Ala Gly Thr Ala Thr Thr Asn Phe Thr Lys Leu Arg Pro Thr Asn 450 455 460 Phe Ser Asn Phe Lys Lys Asn Trp Leu Pro Gly Pro Ser Ile Lys Gln 465 470 475 480 Gln Gly Phe Ser Lys Thr Ala Asn Gln Asn Tyr Glu Ile Pro Ala Thr 485 490 495 Gly Ser Asp Ser Leu Ile Glu Tyr Glu Thr His Ser Thr Leu Asp Gly 500 505 510 Arg Trp Ser Ala Leu Thr Pro Gly Pro Pro Met Ala Thr Ala Gly Pro 515 520 525 Ala Asp Ser Lys Phe Ser Asn Ser Gln Leu Ile Phe Ala Gly Pro Lys 530 535 540 Gln Asn Gly Asn Thr Ala Thr Val Pro Gly Thr Leu Ile Phe Thr Ser 545 550 555 560 Glu Glu Glu Leu Ala Ala Thr Asn Ala Thr Asp Thr Asp Met Trp Gly 565 570 575 Asn Leu Pro Gly Gly Asp Gln Ser Ser Ser Asn Leu Pro Thr Val Asp 580 585 590 Arg Leu Thr Ala Leu Gly Ala Val Pro Gly Met Val Trp Gln Asn Arg 595 600 605 Asp Ile Tyr Tyr Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile Pro His Thr Asp 610 615 620 Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu Ile Gly Gly Phe Gly Leu Lys His 625 630 635 640 Pro Pro Pro Gln Ile Phe Ile Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn Pro 645 650 655 Ala Thr Thr Phe Ser Ser Thr Pro Val Asn Ser Phe Ile Thr Gln Tyr 660 665 670 Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Gln Ile Asp Trp Glu Ile Gln Lys Glu 675 680 685 Arg Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Val Gln Phe Thr Ser Asn Tyr Gly 690 695 700 Gln Gln Asn Ser Leu Leu Trp Ala Pro Asp Ala Ala Gly Lys Tyr Thr 705 710 715 720 Glu Pro Arg Ala Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr His His Leu 725 730 <210> 254 <211> 735 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Recombinant AAV capsid <400> 254 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Val Arg Glu Trp Trp Ala Leu Gln Pro Gly Ala Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Gln Arg Leu Gln Gly Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Gln Ala Gly Glu Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Leu Ile Glu Ser Pro Gln Gln Pro Asp Ser Ser Thr Gly Ile Gly 145 150 155 160 Lys Lys Gly Lys Gln Pro Ala Lys Lys Lys Leu Val Phe Glu Asp Glu 165 170 175 Thr Gly Ala Gly Asp Gly Pro Pro Glu Gly Ser Thr Ser Gly Ala Met 180 185 190 Ser Asp Asp Ser Glu Met Arg Ala Ala Ala Gly Gly Ala Ala Val Glu 195 200 205 Gly Gly Gln Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ala Ser Gly Asp Trp His 210 215 220 Cys Asp Ser Thr Trp Ser Glu Gly His Val Thr Thr Thr Ser Thr Arg 225 230 235 240 Thr Trp Val Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu Tyr Lys Arg Leu Gly 245 250 255 Glu Ser Leu Gln Ser Asn Thr Tyr Asn Gly Phe Ser Thr Pro Trp Gly 260 265 270 Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp 275 280 285 Gln Arg Leu Ile Asn Asn Asn Trp Gly Met Arg Pro Lys Ala Met Arg 290 295 300 Val Lys Ile Phe Asn Ile Gln Val Lys Glu Val Thr Thr Ser Asn Gly 305 310 315 320 Glu Thr Thr Val Ala Asn Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Ile Phe Ala 325 330 335 Asp Ser Ser Tyr Glu Leu Pro Tyr Val Met Asp Ala Gly Gln Glu Gly 340 345 350 Ser Leu Pro Pro Phe Pro Asn Asp Val Phe Met Val Pro Gln Tyr Gly 355 360 365 Tyr Cys Gly Leu Val Thr Gly Asn Thr Ser Gln Gln Gln Thr Asp Arg 370 375 380 Asn Ala Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr 385 390 395 400 Gly Asn Asn Phe Glu Ile Thr Tyr Ser Phe Glu Lys Val Pro Phe His 405 410 415 Ser Met Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu 420 425 430 Ile Asp Gln Tyr Leu Trp Gly Leu Gln Ser Thr Thr Thr Gly Thr Thr 435 440 445 Leu Asn Ala Gly Thr Ala Thr Thr Asn Phe Thr Lys Leu Arg Pro Thr 450 455 460 Asn Phe Ser Asn Phe Lys Lys Asn Trp Leu Pro Gly Pro Ser Ile Lys 465 470 475 480 Gln Gln Gly Phe Ser Lys Thr Ala Asn Gln Asn Tyr Glu Ile Pro Ala 485 490 495 Thr Gly Ser Asp Ser Leu Ile Glu Tyr Glu Thr His Ser Thr Leu Asp 500 505 510 Gly Arg Trp Ser Ala Leu Thr Pro Gly Pro Pro Met Ala Thr Ala Gly 515 520 525 Pro Ala Asp Ser Lys Phe Ser Asn Ser Gln Leu Ile Phe Ala Gly Pro 530 535 540 Lys Gln Asn Gly Asn Thr Ala Thr Val Pro Gly Thr Leu Ile Phe Thr 545 550 555 560 Ser Glu Glu Glu Leu Ala Ala Thr Asn Ala Thr Asp Thr Asp Met Trp 565 570 575 Gly Asn Leu Pro Gly Gly Asp Gln Ser Ser Ser Asn Leu Pro Thr Val 580 585 590 Asp Arg Leu Thr Ala Leu Gly Ala Val Pro Gly Met Val Trp Gln Asn 595 600 605 Arg Asp Ile Tyr Tyr Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile Pro His Thr 610 615 620 Asp Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu Ile Gly Gly Phe Gly Leu Lys 625 630 635 640 His Pro Pro Pro Gln Ile Phe Ile Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn 645 650 655 Pro Ala Thr Thr Phe Ser Ser Thr Pro Val Asn Ser Phe Ile Thr Gln 660 665 670 Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Gln Ile Asp Trp Glu Ile Gln Lys 675 680 685 Glu Arg Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Val Gln Phe Thr Ser Asn Tyr 690 695 700 Gly Gln Gln Asn Ser Leu Leu Trp Ala Pro Asp Ala Ala Gly Lys Tyr 705 710 715 720 Thr Glu Pro Arg Ala Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr His His Leu 725 730 735 <210> 255 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> AAV capsid amino acid substitution sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa can be any amino acid except T <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa can be any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa can be any amino acid except D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa can be any amino acid except R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa can be any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa can be any amino acid except T <400> 255 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 256 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> AAV capsid amino acid substitution sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is K, G, F, I, H, or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(6) <223> Xaa can be any amino acid <400> 256 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 257 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> AAV capsid amino acid substitution sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(2) <223> Xaa can be any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is R, L, H, G, or N <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(6) <223> Xaa can be any amino acid <400> 257 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 258 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> AAV capsid amino acid substitution sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(3) <223> Xaa can be any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa can be D, A, S, V, or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(6) <223> Xaa can be any amino acid <400> 258 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 259 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> AAV capsid amino acid substitution sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(5) <223> Xaa can be any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is F, R, P, N, or Q <400> 259 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5

Claims (53)

  1. 재조합 아데노-연관 바이러스(recombinant adeno-associated virus: AAV) 캡시드 단백질로서, 상기 캡시드 단백질은 상기 AAV 캡시드 단백질의 표면-노출된 루프에 치환을 포함하되, 상기 치환은 서열번호 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193 또는 194 중 임의의 하나의 서열을 갖는, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  2. 제1항에 있어서, 상기 치환은 서열번호 14, 17, 19 또는 22 중 임의의 하나의 서열을 갖는, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 캡시드 단백질은 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAVrh.8, AAVrh.10, AAVrh32.33, AAVrh74, 소 AAV 및 조류 AAV 중 임의의 하나의 캡시드 단백질과 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 캡시드 단백질은 서열번호 11 내지 12, 23 내지 49, 또는 195 내지 254 중 임의의 하나와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  5. 제3항에 있어서, 상기 캡시드는 서열번호 11 내지 12, 23 내지 49 또는 195 내지 254 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하는, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  6. 제5항에 있어서, 상기 캡시드는 서열번호 32, 35, 37 또는 40 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하는, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  7. 제1항에 있어서, 상기 아미노산 치환은 서열번호 11의 아미노산 위치 591 내지 596 또는 서열번호 12의 아미노산 590 내지 595에 상응하는 영역 내의 아미노산을 대체하는, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  8. 재조합 AAV 캡시드 단백질로서, 상기 캡시드 단백질은 네이티브 AAV 캡시드 단백질에서 발생하지 않는 6개의 아미노산의 서열(X1-X2-X3-X4-X5-X6)을 포함하는 치환을 포함하되, X2는 V이고, X5는 L(서열번호 186)인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  9. 제8항에 있어서, 상기 치환은 서열번호 11의 아미노산 위치 591 내지 596 또는 서열번호 12의 아미노산 590 내지 595에 상응하는 영역 내의 아미노산을 대체하는, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 치환은 상기 AAV 캡시드 단백질의 표면-노출된 루프에 존재하는, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 T가 아니고, X3은 D가 아니며, X4는 R이 아니고, X6은 T가 아닌, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 K, G, F, I, H 또는 R인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  13. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X3은 R, L, H, G 또는 N인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  14. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X4는 D, A, S 또는 V 또는 R인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  15. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X6은 F, R, P, N 또는 Q인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  16. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 K이고, X3은 R이며, X4는 D이고, X6은 F인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  17. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 R이고, X3은 L이며, X4는 A이고, X6은 R인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  18. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 R이고, X3은 H이며, X4는 A이고, X6은 R인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  19. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 R이고, X3은 H이며, X4는 S이고, X6은 R인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  20. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 G이고, X3은 G이며, X4는 V이고, X6은 P인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  21. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 F이고, X3은 N이며, X4는 A이고, X6은 N인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  22. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 I이고, X3은 R이며, X4는 S이고, X6은 N인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  23. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 H이고, X3은 L이며, X4는 R이고, X6은 N인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  24. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 R이고, X3은 L이며, X4는 A이고, X6은 Q인, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  25. 제8항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AAV 캡시드 단백질은 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAVrh.8, AAVrh.10, AAVrh32.33, AAVrh74, 소 AAV 및 조류 AAV로부터 선택된 AAV 항원형(serotype)을 갖는, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  26. 재조합 AAV 캡시드 단백질로서, 서열번호 11 내지 12, 23 내지 49 또는 195 내지 254 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하는, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  27. 제26항에 있어서, 서열번호 32, 35, 37 또는 40의 아미노산 서열을 포함하는, 재조합 AAV 캡시드 단백질.
  28. 뉴클레오타이드 서열로서, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 AAV 캡시드 단백질을 암호화하는, 뉴클레오타이드 서열.
  29. 제28항에 있어서, 상기 뉴클레오타이드 서열은 DNA 서열인, 뉴클레오타이드 서열.
  30. 제28항에 있어서, 상기 뉴클레오타이드 서열은 RNA 서열인, 뉴클레오타이드 서열.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 발현 벡터.
  32. 제28항 내지 제30항 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 서열 또는 제31항의 발현 벡터를 포함하는 세포.
  33. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 캡시드 단백질을 포함하는, 재조합 AAV 바이러스 벡터.
  34. 제33항에 있어서, 상기 AAV 바이러스 벡터는 상기 치환을 포함하지 않는 캡시드 단백질을 포함하는 AAV 바이러스 벡터와 비교할 때, 표적 조직에 대해서 향상된 형질도입 프로파일을 갖는, 재조합 AAV 바이러스 벡터.
  35. 제34항에 있어서, 상기 표적 조직은 안 조직(ophthalmic tissue)인, 재조합 AAV 바이러스 벡터.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캡시드 단백질에 의해서 캡시드화된(encapsidated) 카고(cargo) 핵산을 더 포함하는, 재조합 AAV 바이러스 벡터.
  37. 제36항에 있어서, 상기 카고 핵산은 치료용 단백질 또는 RNA를 암호화하는, 재조합 AAV 바이러스 벡터.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 카고 핵산은 하기 단백질: 낭포성 섬유증 막관통 조절인자 단백질(cystic fibrosis transmembrane regulator protein: CFTR), 디스트로핀(dystrophin), 마이오스타틴(myostatin) 프로펩타이드, 폴리스타틴, 액티빈 타입 11 가용성 수용체, IGF-I, Ikappa B 우성 돌연변이체, 사르코스판(sarcospan), 유트로핀(utrophin), 미니-유트로핀, 인자 VIII, 인자 IX, 인자 X, 에리트로포이에틴(erythropoietin), 앤지오스타틴, 엔도스타틴, 카탈라제(catalase), 타이로신 하이드록실라제, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 렙틴, LDL 수용체, 지단백질 리파제, 오르니틴 트랜스카바밀라제, β-글로빈, α-글로빈, 스펙트린, 알파-1-항트립신, 아데노신 데아미나제, 하이포잔틴 구아닌 포스포리보실 트랜스퍼라제, β-글루코세레브로시다제, 스핑고미엘리나제, 리소좀 헥소사미니다제 A(lysosomal hexosaminidase A), 분지쇄형 케토산 데하이드로게나제, RPE65 단백질, 알파-인터페론, 베타인터페론, 감마-인터페론, 인터류킨-2, 인터류킨-4, 과립구-대식구 집락 자극 인자(granulocyte-macrophage colony stimulating factor), 림프독소(lymphotoxin), 펩타이드 성장 인자, 신경영양 인자, 소마토트로핀, 인슐린, 인슐린-유사 성장 인자 1 또는 2, 혈소판 유래 성장 인자, 표피 성장 인자, 섬유모세포 성장 인자, 신경 성장 인자, 신경영양 인자-3 또는 -4, 뇌-유래 신경영양 인자, RANKL, VEGF, 아교 유래 성장 인자(glial derived growth factor), 전환 성장 인자(transforming growth factor)-알파 또는 베타, 리소좀 산 알파-글루코시다제, 알파갈락토시다제 A, 종양 괴사 성장 인자 가용성 수용체, S100A1, 파브알부민, 아데닐릴 사이클라제 타입 6, SERCA2A, PP 1 또는 이의 단편의 저해제 1, 절두된 구성적으로 활성인 bARKct, IRAP, 항-마이오스타틴 단백질, 아스파토아실라제(aspartoacylase), 트라스투주맙(trastuzumab), 갈라닌(galanin), 뉴로펩타이드 Y, 바소히빈 2, 티미딘 키나제, 사이토신 데아미나제, 디프테리아 독소, 종양 괴사 인자, p53, Rb, Wt-1, TRAIL, RS1, 옵신(opsin), TKR-베타, C3, CFH 및/또는 FAS-리간드 또는 이에 결합하는 항체 중 1종 이상을 암호화하는, 재조합 AAV 바이러스 벡터.
  39. 제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 카고 핵산은 유전자-편집 분자(gene-editing molecule)를 암호화하는, 재조합 AAV 바이러스 벡터.
  40. 제39항에 있어서, 상기 유전자-편집 분자는 뉴클레아제인, 재조합 AAV 바이러스 벡터.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 상기 유전자-편집 분자는 Cas9 뉴클레아제인, 재조합 AAV 바이러스 벡터.
  42. 제39항 또는 제40항에 있어서, 상기 유전자-편집 분자는 Cpf1 뉴클레아제인, 재조합 AAV 바이러스 벡터.
  43. 제39항에 있어서, 상기 유전자-편집 분자는 가이드 RNA인, 재조합 AAV 바이러스 벡터.
  44. 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항의 재조합 AAV 바이러스 벡터를 포함하는, 약제학적 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 상기 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  46. 치료를 필요로 하는 환자의 치료 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 유효량의 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항의 재조합 AAV 바이러스 벡터를 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 환자는 눈의 질환 또는 장애를 갖는, 치료 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 눈의 질환 또는 장애는 망막색소변성증(retinitis pigmentosa), 황반변성(macular degeneration), 시신경염(optic neuritis), 레버 선천성 흑암시(Leber's congenital amaurosis), 레버 유전성 시신경병증(Leber's hereditary optic neuropathy), 완전색맹(achromatopsia), X-연관 망막분리(X-linked retinoschisis), 시신경염, 맥락막위축(choroideremia), 시신경위축(optic atrophy), 망막 추상체 위축(retinal cone dystrophy), 망막증(retinopathy), 망막모세포종(retinoblastoma), 녹내장(glaucoma), 바더-비들 증후군(Bardet-Biedl syndrome), 어셔 증후군, 무홍채증(aniridia), 프레드릭실조증(Friedreich's ataxia), 난황형 황반부 이영양증(vitelliform macular dystrophy), 망막모세포종, 스타르가르트병(Stargardt disease), 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease), 푹스 이상증(Fuch's dystrophy), 프로피온산혈증(propionic acidemia) 또는 색맹(color blindness)인, 치료 방법.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 포유동물인, 치료 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 환자는 인간인, 치료 방법.
  51. 세포 내에 핵산 분자를 도입하는 방법으로서, 상기 세포를 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항의 재조합 AAV 바이러스 벡터와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 내에 핵산 분자를 도입하는 방법.
  52. 의약으로서 사용하기 위한, 제32항 내지 제43항 중 어느 한 항의 AAV 바이러스 벡터.
  53. 치료 방법에서 사용하기 위한, 제32항 내지 제43항 중 어느 한 항의 AAV 바이러스 벡터.
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