KR20210005237A - 여과 시스템을 구비한 관류식 생물반응기 - Google Patents

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KR20210005237A
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지우이 루
제이슨 왈터
조나단 왕
케빈 빅토르 첸
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젠자임 코포레이션
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Abstract

본 개시는 세포 배양 장치를 위한 여과 시스템 및 세포 배양 방법을 제공한다. 여과 시스템은 생물반응기 용기 및 2개 이상의 병렬 연결된 교호 접선 흐름(ATF) 필터들을 포함한다. 이러한 필터들 중 어느 하나의 고장은 인라인 센서에 의해 감지되며, 자동 대응 시스템은 오작동 필터를 통과하는 액체 배지의 흐름을 중단시킴으로써 이러한 필터를 격리하는 기능을 한다. 나머지 작동 가능 필터를 통과하는 배지 흐름을 증가시켜, 생물반응기를 통과하는 관류 속도를 비교적 변동없이 유지할 수 있다. 이러한 시스템은 종래의 관류식 생물반응기에서의 ATF 필터 고장에 기인한 문제점을 방지하여 세포 배양의 장기 생존력을 향상시킬 수 있다.

Description

여과 시스템을 구비한 관류식 생물반응기
본 개시는 전반적으로 관류식 세포 배양 장치 및 세포 배양 방법에 관한 것이다.
체외 세포 배양은 세포를 자연 환경이 아닌 통제된 조건 하에 생장시키는 복잡한 공정이다. 배양 조건은 각 세포 유형에 따라 다를 수 있으며, 원하는 생성물(산물)의 정확한 세포 표현형 및/또는 발현을 보장하기 위해 정확하게 통제되어야 한다.
생물반응기는 온도, pH, 영양분, 가스 및 다른 요구사항에 따라 세포를 생장 및 유지시키는 통제된 환경을 제공한다. 세포를 장시간 배양하기 위해서는 세포에 새로운(fresh) 배지를 연속적으로 공급해야 하며, 소모된 배지를 대략 동일한 속도로 제거해 주어야 한다. 생물반응기 내 세포 배양의 생산적 기간을 연장하기 위해 관류식 생물반응기가 개발되었으며, 이는 세포를 생물반응기에 유지하면서 새로운 배지를 세포에 연속적으로 관류시켜 원하는 생성물을 수확하는 장치이다. 이러한 생물반응기는 능동적 관류 시스템이 없는 생물반응기에 비해 세포를 더 높은 세포 농도에서 생장시키고 장기간 유지할 수 있다.
도 1은 해당 기술분야의 숙련인에 알려진 대로의, 선행기술에 따른 통상의 관류식 생물반응기(100)의 개략도를 나타낸다. 관류식 생물반응기는 생물반응기 용기(110), 교호 접선 흐름(ATF) 필터(120), 수확 펌프(130), 및 연속 포획 작업부(160)를 포함한다. 관류식 생물반응기(100)의 작동은 (i) ATF 필터 장치(120)를 생물반응기 용기(110)에 부착시키는 단계; (ii) 생물반응기 용기(110)에 새로운 배지를 채우는 단계; (iii) 생물반응기 용기(110)에 세포를 접종하는 단계; 및 (iv) 새로운 배지를 생물반응기 용기(110)에 관류시키고 소모된 배지를 ATF 필터(120)와 직렬로 배치된 수확 펌프(130)를 통해 제거하는 단계로 이루어질 수 있다.
이러한 조건들 하에, 세포가 장시간 배양 및 유지될 수 있다. 연속적으로 첨가되는 배지는 생장에 필요한 영양분을 세포에 제공하며, 소모된 배지의 제거는 세포의 폐기물과 부산물을 시스템에서 제거함으로써 이들이 유해한 수준에 이르는 것을 막는다. ATF 필터를 사용하면 생물반응기 내에 세포를 유지하면서 소모된 배지를 생물반응기로부터 제거할 수 있게 된다. 생물반응기의 성능과 견고성을 개선하기 위해 온도, 용존 산소, pH, pCO2, 및 세포 밀도를 비롯하여, 다른 세포 배양 매개변수들도 통상 제어된다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 관류식 생물반응기(100)는 연속 작동식 포획 작업부(160)와 통합될 수 있다. 이 경우, 생물반응기 용기(110)로부터 제거되는 소모 배지가 목표 생성물을 함유하고 있어, 연속 포획 작업부(160)에 지속적으로 공급되어 어떤 방식으로든 처리 및 정제된다.
도 1에 나타낸 생물반응기와 같은 표준 관류식 생물반응기는 장기간 동안(최소한 30일 내지 60일) 작동하도록 구성될 수 있다. 그러나 장비의 견고성이 제한적일 수 있다. 특히, ATF 필터가 고장 나서 공정이 중단되거나 교란될 수 있다. 일부 경우에는, ATF 필터가 치명적으로 고장이 나면서 세포가 필터를 통과하여 수확물에 유입될 수 있다. 이러한 사고는 각종 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 첫째, ATF 필터에 의해 세포가 더 이상 생물반응기 내에 유지될 수 없기 때문에, 세포가 생물반응기에서 빠르게 유출될 수 있으며 생물반응기의 세포 밀도와 생산성이 낮아질 수 있다. 둘째, 다운스트림 연속 정제 단계와 통합된 시스템에서는 세포가 해당 작업부에 직접 유입되어 정제 시스템에 해를 끼치기도 한다. 일 예로, 세포가 PCC(periodic continuous counter-chromatography) 스키드 상의 컬럼으로 전달되면서, 폐색, 가압 상태, 및 불순물 유입 증가로 이어질 수 있다. 이러한 상황에서는 문제점을 신속하게 파악하고 ATF 필터를 빠르게 교체함으로써 생물반응기를 보존해야 한다. 이와는 별개로, 다운스트림 작업을 정지시키고 세척해야 할 수도 있으며, 일회용 부품들을 교체해야 할 수도 있다. 전체 대응으로 인해 며칠 동안 생산 차질이 발생하고 최악의 경우 전체 실행이 종료될 수 있다.
해당 기술분야에서 알려진 단점들 중 하나 이상을 극복하는 세포 배양 장치 및 방법을 제공한다. 세포 배양 작업을 정지시킬 필요 없이, ATF 필터 오작동을 자동으로 감지하여 대응하는 관류식 세포 배양 장치용 여과 시스템을 마련할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 개시의 제1 실시예에 따르면, 관류식 세포 배양 장치가 제공된다. 상기 장치는 생물반응기 용기, 제1 여과 어셈블리, 제2 여과 어셈블리 및 제어부를 포함한다. 생물반응기 용기는 액체 배지를 수용하도록 구성된다. 제1 여과 어셈블리는 생물반응기 용기와 유체 연통하며, 제1 여과 시스템, 제1 수확 펌프 및 센서를 포함한다. 제1 수확 펌프는 제1 여과 시스템과 직렬로 연결되고, 생물반응기 용기로부터 제1 여과 시스템을 통해 액체 배지를 펌핑하도록 구성된다. 센서는 제1 여과 어셈블리 내부의 액체 배지와 소통(interact)하도록 구성된다. 제2 여과 어셈블리 또한 생물반응기 용기와 유체 연통하며, 제1 여과 어셈블리와 병행하여 작동하도록 구성된다. 제2 여과 어셈블리는 제2 여과 시스템 및 제2 수확 펌프를 포함한다. 제2 수확 펌프는 제2 여과 시스템과 직렬로 연결되고, 생물반응기 용기로부터 제2 여과 시스템을 통해 액체 배지를 펌핑하도록 구성된다. 제어부는 여러 작업들을 실행시킨다. 상기 작업들에는, 센서로부터 제1 여과 시스템의 작동 상태를 나타내는 정보를 수신하는 것이 포함된다. 상기 작업들에는, 적어도 수신된 정보를 기초로 제1 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있는지 여부를 판단하는 것이 추가로 포함된다. 또한 상기 작업들에는, 제1 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로, 제1 수확 펌프로 하여금 제1 여과 시스템을 통과하는 액체 배지의 펌핑을 중단시키는 것이 포함된다.
본 개시의 제2 실시예에 따르면, 관류식 세포 배양 장치가 제공된다. 상기 장치는 생물반응기 용기, 여과 어셈블리 및 제어부를 포함한다. 생물반응기 용기는 액체 배지를 수용하도록 구성된다. 여과 어셈블리는 생물반응기 용기와 유체 연통하며, 여과 시스템, 수확 펌프 및 센서를 포함한다. 수확 펌프는 여과 시스템과 직렬로 연결되고, 생물반응기 용기로부터 여과 시스템을 통해 액체 배지를 펌핑하도록 구성된다. 센서는 여과 어셈블리 내부의 액체 배지와 소통하도록 구성된다. 제어부는 여러 작업들을 실행시킨다. 상기 작업들에는, 센서로부터 여과 시스템의 작동 상태를 나타내는 정보를 수신하는 것이 포함된다. 상기 작업들에는, 적어도 수신된 정보를 기초로 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있는지 여부를 판단하는 것이 추가로 포함된다. 상기 작업들에는, 접선 흐름이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로, 수확 펌프로 하여금 여과 시스템을 통과하는 액체 배지의 펌핑을 중단시키는 것이 추가로 포함된다.
본 개시의 또 다른 실시예에 따르면, 방법이 제공된다. 상기 방법은 생물반응기 용기를 세포 및 액체 배지로 적어도 일부 채우는 단계를 포함한다. 생물반응기 용기는 제1 여과 시스템 및 제2 여과 시스템과 유체 연통한다. 제2 여과 시스템은 제1 여과 시스템과 병렬로 연결되어 있다. 상기 방법은 제1 수확 펌프를 사용하여 생물반응기 용기로부터 제1 여과 시스템을 통해 액체 배지를 펌핑하는 단계를 추가로 포함한다. 제1 수확 펌프는 제1 여과 시스템과 직렬로 연결되어 있다. 상기 방법은 또한 제2 수확 펌프를 사용하여 생물반응기 용기로부터 제2 여과 시스템을 통해 액체 배지를 펌핑하는 단계를 포함한다. 제2 수확 펌프는 제1 여과 시스템과 직렬로 연결되어 있다. 상기 방법은 액체 배지와 소통하도록 구성된 센서로부터 제1 여과 시스템의 작동 가능 상태를 나타내는 정보를 수신하는 단계를 추가로 포함한다. 또한, 상기 방법은 적어도 수신된 정보를 기초로 제1 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있는지 여부를 판단하는 단계를 포함한다. 또한, 상기 방법은 제1 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로, 제1 수확 펌프로 하여금 제1 여과 시스템을 통과하는 액체 배지의 펌핑을 중단시키는 단계를 포함한다.
다른 양태, 실시예 및 구현예는 해당되는 경우 첨부된 도면을 참조하여 하기의 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은 표준 관류식 생물반응기의 구조를 개략적으로 나타낸다.
도 2는 본 개시의 일 실시예에 따른, 이중 여과 시스템과 통합형 포획부를 갖춘 관류식 세포 배양 장치를 개략적으로 나타낸다.
도 3은 본 개시의 다른 실시예에 따른, 이중 여과 시스템과 통합형 포획부를 갖춘 관류식 세포 배양 장치를 개략적으로 나타낸다.
도 4는 본 개시의 또 다른 실시예에 따른, 단일 여과 시스템을 갖춘 관류식 세포 배양 장치의 구조를 개략적으로 나타낸다.
도 5는 본 개시의 일 실시예에 따른 방법의 흐름도를 나타낸다.
본 개시는 전반적으로 세포 배양 장치용 여과 시스템 및 세포 배양 방법에 관한 것이다. 본 개시의 관류식 세포 배양 장치는 생물반응기 용기 및 2개 이상의 병렬 연결된 여과 시스템들(예컨대, 교호 접선 흐름 필터들)을 포함한다. 상기 필터들 중 어느 하나의 고장은 인라인 센서에 의해 감지될 수 있으며, 자동 대응 시스템은 필터를 통과하는 액체 배지의 흐름을 중단시킴으로써 오작동 필터를 격리하는 기능을 한다. 나머지 작동 가능 필터를 통과하는 배지 흐름을 증가시켜, 생물반응기를 통과하는 관류 속도를 비교적 변동없이 유지할 수 있다. 본 개시의 세포 배양 장치는 종래의 관류식 생물반응기에서의 필터 고장에 기인한 문제점을 방지하여 세포 배양의 장기 생존력을 향상시킬 수 있다.
예시적인 방법들, 장치들 및 시스템들을 이제 개시하고자 한다. 본 개시에서 "예" 또는 "예시적"이란 용어는 "사례나 일례의 역할을 하는"을 의미하고자 사용된다는 것을 이해해야 한다. "예시적" 또는 "예"로 여기에 개시된 임의의 구현예 또는 특징이 반드시 다른 구현예들 또는 특징들에 비해 더 바람직하거나 유리한 것으로 해석할 필요는 없다. 본 개시에 제시된 주제의 범주를 벗어나지 않으면서 다른 구현예들을 이용할 수 있거나 다른 변경이 이루어질 수 있다.
따라서, 여기에 개시된 예시적 구현예들은 제한을 두고자 함이 아니다. 여기에 개시되었고 도면에 예시된 구성요소들은 본 개시에서 고려되는 폭넓게 다양한 구성들로 배치, 대체, 조합, 분리 및 설계될 수 있다.
또한, 문맥상 달리 제시되지 않는 한, 각 도면에 예시된 특징부들은 서로 조합되어 사용될 수 있다. 따라서, 도면은 일반적으로 하나 이상의 전체 구현예들의 구성요소인 것으로 간주해야 하며, 모든 예시된 특징부가 각 구현예에 필요한 것은 아니라는 것을 이해해야 한다.
본 개시에 대한 기술적 맥락을 제공하기 위한 노력의 일환으로, 본 섹션의 정보는 여기에 개시된 구현예의 다양한 구성요소를 광범위하게 설명할 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적, 과학적 용어들은 해당 기술분야의 숙련자가 통상적으로 이해하고 있는 것과 동일한 의미를 지닌다. 이러한 정보는 독자의 이익을 위해서만 제공되며, 이에 따라, 청구된 주제를 명시적으로 제한하지 않는다. 아울러, 도면에 나타낸 구성요소들은 예시 목적으로만 표시된다. 그러므로, 이들 예시가 제한을 두고자 하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 알려진 바와 같이, 구성요소들은 본 개시의 범주를 벗어나지 않으면서 추가, 제거, 또는 재배치될 수 있다.
I. 개요
특정 적용예에 대해, 여과 시스템의 고장을 자동으로 감지하고 이에 대응하는 세포 배양 장치를 제공하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 세포 배양 장치는 기본적으로 제공되는 중복성을 포함할 수 있어, (예컨대, 파열, 폐색, 오염, 또는 기타 수단에 의해) 제1 필터가 고장이 난 경우 제2 및/또는 추가의 여과 시스템이 사용될 수 있다. 필터 고장 시, 자동 대응 시스템은 해당 필터로의 배지 흐름을 중지시키는 동시에, 나머지 필터들을 통한 처리량을 증가시키는 기능을 할 수 있다. 이러한 대응 덕분에, 세포 배양 장치 운영자의 즉각적인 개입 없이도 액체 배지는 대략 동일한 속도로 계속 관류될 수 있다. 이러한 시스템은 세포 생존력을 향상시키며 관류식 생물반응기 시스템의 고장 가능성을 줄일 수 있다.
전반적으로 본 개시의 장치 및 방법은 개선된 접선 흐름 여과 시스템을 구비한 관류식 세포 배양 장치에 관한 것이다. 상기 장치는 세포군 및 생장용 액체 배지를 수용하도록 구성된 생물반응기 용기를 포함할 수 있다. 생물반응기 용기에 새로운 액체 배지가 공급될 수 있으며, 소모된 액체 배지는 일련의 여과 어셈블리를 통해 대략 동일한 속도로 제거될 수 있다. 각 여과 어셈블리는 여과 시스템, 수확 펌프, 센서, 및/또는 가드 필터(guard filter)를 포함할 수 있다.
정상 작동 시, 소모된 액체 배지는 여과 어셈블리들 중 하나 이상을 통해 제거되어 하류측 포획 작업부로 펌핑된다. 각 여과 어셈블리에 제공된 센서는 여과 어셈블리의 작동을 지속적으로 모니터링하여 여과 시스템들 중 하나에서 오작동(예컨대, 파열, 폐색, 기타 고장 모드)이 발생하는 시점을 판단할 수 있다.
이들 센서 중 하나 이상이 오작동을 감지하면, 자동 대응 시스템이 장치의 작동 매개변수들을 변경하여, 액체 배지의 관류가 중단되지 않고 계속되도록 한다. 자동 대응 시스템은 센서 및 수확 펌프와 통신하는 제어부에 의해 수행된다. 여과 시스템들 중 하나 이상이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로, 제어부는 이러한 작동 불능 필터와 연관된 수확 펌프로 하여금 해당 필터에 액체 배지를 펌핑하는 것을 중단하도록 할 수 있다. 추가로, 제어부는 예를 들어 나머지 작동 가능한 여과 어셈블리와 연관된 수확 펌프로 하여금 더 많은 양의 액체 배지를 상기 작동 가능한 여과 시스템에 펌핑하도록 함으로써, 이러한 작동 가능한 여과 어셈블리가 더 많은 양의 액체 배지를 처리하게 할 수 있다. 제어부는 또한 장치로 하여금 예를 들어 알람, 표시등 또는 기타 경고와 같은 알림 표시(notification)를 출력하도록 할 수 있다. 제어부는 또한 (예컨대, 여과 시스템의 접선 흐름 펌프로 하여금 필터 막을 거쳐가는 액체 배지를 펌핑하는 것을 중단하게 함으로써) 여과 시스템을 정지시킬 수 있다. 일부 경우, 제어부는 또한 하류측 포획 작업부를 중지시키거나 또는 밸브를 작동시켜 액체 배지 흐름을 정지시키고/시키거나 액체 배지의 방향을 폐기물 통 쪽으로 전환시킬 수 있다. 또 다른 경우, 제어부는 생물반응기 센서로부터의 정보(예컨대, 정전용량, 흡광도, 산소 흡수율 등)가 특정 임계치 미만이 되면 생물반응기 용기로 유출입되는 흐름을 완전히 차단할 수 있다. 다른 자동 대응법들도 고려된다.
II. 세포 배양 장치
본 개시의 일 실시예에 따른 세포 배양 장치를 도 2에 예시하였다. 세포 배양 장치(200)는 생물반응기 용기(210), 연속 포획 작업부(260), 및 생물반응기 용기(210)의 적어도 한 배출구와 연속 포획 작업부(260)의 입구 사이에 병렬로 연결된 적어도 제1 여과 어셈블리(206) 및 제2 여과 어셈블리(208)를 포함한다. 세포 배양 장치(200)의 생물반응기 용기(210)는 용기 내에 세포군을 유지하기 위해 새로운 액체 배지를 수용하도록 구성된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 액체 배지는 세포 생장을 지원하도록 설계된 영양 생장 배지 또는 배양 배지를 의미할 수 있다. 일정한 양의 배지를 생물반응기 용기(210) 내에 유지하면서, 대략 동일한 유량의 소모된 액체 배지를 생물반응기 용기(210) 밖으로 복수개의 여과 어셈블리(206, 208)를 통해 펌핑시켜, 대사 폐기물 및 단백질 폐기물을 제거한다. 세포 배양의 환경을 모니터링하기 위해, 생물반응기 센서(215)가 생물반응기 용기(210) 내부의 액체 배지와 소통하도록 위치할 수 있다. 이러한 생물반응기 센서(215)는 생물반응기 용기(210)의, 및/또는 생물반응기 용기(210) 내부에 수용된 액체 배지의, 온도, 용존 산소, pH, pCO2 및/또는 세포 밀도를 측정하도록 구성될 수 있다.
세포 배양 장치(200)는 액체 배지로부터 생성물(예컨대, 원하는 생물학적 또는 치료학적 생성물)을 수거하도록 구성된 연속 작동식 포획 작업부(260)와 통합될 수 있다. 포획 작업부(260)는 적어도 제1 여과 어셈블리(206)를 거쳐 생물반응기 용기(210)와 유체 연통한다. 포획 작업부(206)는 병렬로 배치된 여과 어셈블리들(206, 208)을 통과한 소모 액체 배지를 받아서 처리 및/또는 정제하여 원하는 목표 생성물을 수확할 수 있다. 다양한 실시예에서, 포획 작업부(260)는 목표 생성물을 수확하기 위해 다양한 기법을 활용할 수 있다. 예를 들어, 일부 예에서, 포획 작업부(260)는 하나 이상의 크로마토그래피 컬럼을 포함하는 연속 크로마토그래피 시스템을 포함할 수 있다. 특정 예에서, 포획 작업부(260)는 PCC 스키드, 또는 SMB(simulated moving bed) 스키드를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 포획 작업부(260)는 MCC(multi-chromatography) 스키드 (즉, 다중 컬럼을 포함하는 연속 크로마토그래피 시스템)를 포함할 수 있다. 해당 기술분야의 숙련자라면 다른 정제 방법들도 구상할 수 있을 것이다.
연속 작동식 포획 작업부(260)에 도달하기 전, 액체 배지는 생물반응기 용기(210)에 세포를 유지하도록 설계된 하나 이상의 여과 어셈블리(206, 208)를 통과하면서 흐른다. 각 여과 어셈블리(206, 208)는 생물반응기 용기(210)와 유체 연통하며, 용기(210)와 연속 작동식 포획 작업부(260) 사이에서 용기(210)의 배출구에 연결될 수 있다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 일부 예에 의하면, 2개의 여과 어셈블리가 병렬로 연결되어 2개의 평행하는 유체 경로를 제공할 수 있다. 제1 여과 어셈블리(206)는 제1 여과 시스템(220), 제1 수확 펌프(230), 제1 센서(240) 및 제1 가드 필터(250)를 포함한다. 유사하게, 제2 여과 어셈블리(208)는 제2 여과 시스템(222), 제2 수확 펌프(232), 제2 센서(242) 및 제2 가드 필터(252)를 포함한다. 각 여과 어셈블리(206, 208)의 구성요소들은 하나 이상의 도관, 무균 배관 또는 다른 연결 수단을 통해 직렬로 연결될 수 있다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 제1 수확 펌프(232)는 제1 여과 시스템(220)의 하류측에 연결될 수 있고, 센서(240)는 제1 수확 펌프(230)의 하류측에 위치할 수 있되, 제1 수확 펌프(230)와 더 멀리 하류측으로 연결된 가드 필터(250) 사이에 배치된다. 이와 관련해서, "하류"는 여과 어셈블리들(206, 208)을 통과하는 액체 배지의 흐름에 대한 구성요소의 상대적 위치 또는 방향을 가리키며, 이때 "하류"는 생물반응기 용기(210)로부터 멀어지면서 포획 작업부(260)로 향하는 방향을 일반적으로 가리킨다. 그러나, 제1 여과 어셈블리(206)의 구성요소들은 여러 가지 구성으로 연결될 수 있다. 제2 여과 어셈블리(208) 및/또는 추가 여과 어셈블리는 제1 여과 어셈블리(206)와 실질적으로 동일한 구성의 또는 완전히 다른 구성의 구성요소들로 배치될 수 있다.
일부 예에서, 제2 여과 어셈블리(208)는 제1 여과 어셈블리(206)와 병행하여(즉, 동시에) 작동하도록 구성된다. 세포 배양 장치(200)의 정상 작동 시, 제1 여과 어셈블리(206)와 제2 여과 어셈블리(208)를 통과하는 액체 배지의 유량이 대략 동일할 수 있다. 다시 말해서, 각 여과 어셈블리(206, 208)는 생물반응기 용기(210)로부터 대략 동일한 유량의, 소모된 액체 배지를 받을 수 있다. 그러나, 다른 실시예에 의하면, 단일 여과 어셈블리(예컨대, 제1 여과 어셈블리(206))를 따로 작동시킬 수 있고, 제2 여과 어셈블리(208) 및/또는 추가 여과 어셈블리를 백업으로 작동시킬 수 있다.
일부 예에서는, 처리량을 증가시키기 위해, 시스템이 고장 나는 경우의 추가 백업 여과 수단을 제공하기 위해, 또는 기타 이점을 제공하기 위해, 제1 여과 어셈블리(206) 및 제2 여과 어셈블리(208)에 제3 또는 추가 여과 어셈블리를 병렬로 연결시킬 수 있다.
제1 여과 어셈블리(206) 및 제2 여과 어셈블리(208)는 각각 제1 여과 시스템(240) 및 제2 여과 시스템(242)을 포함한다. 제1 및 제2 여과 시스템(220, 222)은 세포 폐기물 및 하나 이상의 원하는 목표 생성물의 자유로운 통과를 허용하는 한편, 생물반응기 용기(210) 내의 세포가 연속 작동식 포획 작업부(260)에 진입하는 것을 방지하도록 구성될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "여과 시스템"이란 용어는 생물반응기 용기(210) 내에 세포를 유지하기 위한 필터-기반 수단을 지칭하는 데 사용된다. 일부 예에서, 제1 여과 시스템(220) 및 제2 여과 시스템(222)은 유체(예컨대, 액체 배지)를 필터 막을 거쳐 접선 방향으로 흐르게 하여 기능하는 필터를 포함할 수 있다. 이러한 여과 시스템(220, 222)은 종래의 접선 흐름 여과(TFF) 시스템, 교차 흐름 필터, 및 유사한 세포 유지 수단을 포함할 수 있다. 다른 예에서, 제1 여과 시스템(220) 또는 제2 여과 시스템(222) 중 적어도 하나는 교호 접선 흐름(ATF) 필터를 포함한다. 이들 필터는 통상적으로 유체를 필터 막을 거쳐 접선 방향으로 전달하도록 구성된 접선 흐름 펌프(예컨대, 격막 펌프) 및 필터 막을 포함한다. 접선 흐름 펌프는 생물반응기 용기(210)로부터의 액체 배지를 반복적 왕복 패턴으로 필터 막의 표면을 거쳐가게 유동시키도록 작동되는 격막을 포함할 수 있다. 필터 막 가까이에서의 반복적인 유체 섭동은 세포 축적을 방지하고 작동 중 필터 표면의 오염을 최소화할 수 있다. 일부 예에서, 제1 여과 시스템에 의해 제공되는 제1 접선 흐름 펌프는 제2 여과 시스템에 의해 제공되는 제2 접선 흐름 펌프와는 별개로 작동될 수 있다. 그러나, 다른 실시예에서는 2개 이상의 접선 흐름 펌프를 통합 방식으로 제어하여 이들의 펌핑 동작이 완전히 동기화되거나 동기화되지 않도록 할 수 있다.
지금까지는 제1 여과 어셈블리(206)와 제2 여과 어셈블리(208)가 ATF 또는 다른 접선 흐름-기반 필터를 포함하는 것으로 설명하였지만, 생물반응기 용기(210) 내에 세포를 유지하기 위해 다른 여과 수단이 구현될 수도 있다. 예를 들어, 다른 실시예에 의하면, 제1 여과 시스템(220) 및 제2 여과 시스템(222)은 내부 스핀 필터(ISF), 중공사 필터, 다공질막 필터, 심층 필터 및/또는 다른 미세 여과 혹은 한외 여과 시스템을 포함할 수 있다.
제1 여과 시스템(220) 및 제2 여과 시스템(222)은 각각 제1 필터 막 및 제2 필터 막을 포함한다. 필터 막의 공극 크기는 세포가 생물반응기 용기(210) 내에 유지되는 한편, 원하는 목표 생성물, 세포 폐기물 및 소모된 액체 배지는 막을 통과해 자유롭게 흐르게 선택될 수 있다. 여과 시스템(220, 222)의 필터 막은 적절한 공극 크기의 임의의 재료, 예를 들면, 다공성 고분자 막으로 이루어질 수 있다. 일부 예에서, 필터 막은 하우징 또는 카트리지 내부에 평행 배열로 조성된 일련의 선택적 투과성 중공사로 구성된다. 중공사 막의 공극 크기는 여과 시스템(220, 222)이 목표 투과성을 갖도록 선택될 수 있다. 일부 예에서, 제1 여과 시스템(220) 및 제2 여과 시스템(222) 각각의 공극 크기는 약 500 킬로달톤 내지 약 10 미크론 범위, 더 바람직하게는 약 0.1 미크론 내지 약 1 미크론이다.
본 개시의 장치에 따른 각각의 여과 어셈블리(206, 208)는 수확 펌프(230)를 포함한다. 제1 여과 어셈블리(206)는 제1 여과 시스템(220)과 직렬로 연결된 제1 수확 펌프(230)를 포함한다. 유사하게, 제2 여과 어셈블리(208)는 제2 여과 시스템(222)과 직렬로 연결된 제2 수확 펌프(232)를 포함한다. 제1 수확 펌프(230) 및 제2 수확 펌프(232)는 생물반응기 용기(210)로부터 액체 배지를 각각 제1 여과 시스템(220) 및 제2 여과 시스템(222)을 통과해 하류측 포획 작업부(260) 내로 펌핑하도록 구성된다. 다양한 예에서, 제1 수확 펌프(230) 및/또는 제2 수확 펌프(232)는 연동 펌프(peristaltic pump), 무베어링 펌프, 격막 펌프, 또는 원심 펌프를 포함할 수 있다. 그러나, 배지를 여과 어셈블리(206, 208)를 통해 끌어당기면서 액체 배지의 무균성을 유지시키는 다른 펌프를 사용할 수도 있다.
제1 수확 펌프(230)는 생물반응기 용기(210)로부터 액체 배지를 제1 여과 시스템(220)을 통해 제1 유량으로 펌핑한다. 마찬가지로 제2 수확 펌프(232)는 생물반응기 용기(210)로부터 액체 배지를 제2 여과 시스템(222)을 통해 제2 유량으로 펌핑한다. 일부 예에서, 제1 유량은 제2 유량과 대략 동일할 수 있다. 다시 말해서, 제1 수확 펌프(230) 및 제2 수확 펌프(232)는 대략 동일한 양의 액체 배지를 각각 여과 시스템(220, 222)을 통해 펌핑하도록 구성될 수 있으며, 이에 따라 여과 어셈블리들은 정상 작동 조건 하에서 동일한 양의 소모된 액체 배지를 처리하게 된다. 그러나, 다른 실시예에 의하면, 제1 유량과 제2 유량은 상이할 수 있다. 특정 예에서, 제1 수확 펌프(230)는 단독으로, 독립적으로 작동할 수 있는 반면, 제2 수확 펌프(232)(즉, 제2 또는 추가 여과 장치에 연결되는 제2 또는 추가 수확 펌프)는 제1 수확 펌프(230), 제1 여과 시스템(220) 및/또는 제1 여과 어셈블리(206)가 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 응답하여 작동하도록 구성될 수 있다.
관류 시 용기(210) 내에 일정한 양의 액체 배지가 유지되도록 여과 어셈블리들(206, 208)을 통과하는 액체 배지의 유량을 생물반응기 용기(210)에 공급되는 새로운 배지의 유량과 대략 동일하게 할 수 있다. 다시 말해서, 제1 유량과 제2 유량의 합은 생물반응기 용기(210)에 공급되는 액체 배지의 유량(즉, 공급 작업을 통해 용기(210)로 유입되는 배지의 유량)과 대략 동일할 수 있다.
각 여과 시스템(220, 222)을 통과하는 액체 배지의 유량(즉, 제1 유량과 제2 유량)은 제1 수확 펌프(230) 및 제2 수확 펌프(232)와 통신하는 제어부(270)에 의해 독립적으로 제어될 수 있다. 제어부(270)는 제1 수확 펌프(230) 및/또는 제2 수확 펌프(232)로 하여금 장치(200)의 작동 조건에 따라 제1 여과 시스템(240) 및/또는 제2 여과 시스템(242)을 통과하는 액체 배지의 흐름을 증가, 감소 또는 중지시키게 하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 여과 시스템들(220, 222) 중 하나 이상이 고장 나면, 해당 어셈블리의 수확 펌프를 턴 오프할 수 있는 한편, 나머지 여과 어셈블리를 통과하는 액체 배지의 유량을 증가시킴으로써 여과 어셈블리의 오작동이 보완되도록 한다.
통상적으로 관류식 생물반응기 시스템이 장기간 운전되도록 구성되기는 하지만, 장비 고장은 예측가능한 사항이다. 특히, 여과 시스템(220, 222)은 오작동되기 쉬우며, 잠재적으로 이는 하류측 포획 작업부(260)에 문제점을 야기하고, 수확물 내 불순물 증가 및 일부 경우에는 전체 가동 중단으로 이어질 수 있다. 여과 시스템(들)(220, 222)을 뚫고 지나온 세포가 연속 작동식 포획 작업부(260)에 지장을 주지 못하도록, 가드 필터(250, 252)가 제1 여과 시스템(220) 및/또는 제2 여과 시스템(222)과 직렬로 연결될 수 있다. 가드 필터(250, 252)는 영양분, 대사 산물 및 액체 배지의 확산은 자유롭게 허용하되 세포 및 세포 파편이 하류측으로 포획 작업부(260)로 전달되는 것을 방지하도록 구성될 수 있다. 도 2에 예시한 바와 같이, 가드 필터(250)는 제1 여과 시스템(220) 및/또는 제1 여과 어셈블리(206)와 직렬로 연결될 수 있다. 일부 예에서는 가드 필터(250)가 제1 여과 시스템(220) 및/또는 센서(240)의 하류측에 연결된다. 제2 여과 어셈블리(208) 또한 제2 여과 시스템(222)의 하류측에서 제2 여과 시스템(222)과 직렬로 연결되는 가드 필터(즉, 제2 가드 필터(252))를 포함할 수 있다. 한편, 다른 실시예에 의하면(그리고, 도 3에 도시된 바와 같이), 복수개의 여과 어셈블리들이 예컨대 연속 작동식 포획 작업부(260)의 입구에 위치된 단일 공유 가드 필터로 집결될 수 있다. 다른 위치 및 다른 구성의 가드 필터(250)가 구상된다.
가드 필터(250, 252)는 적절한 다공성을 띠는 임의의 재료, 예를 들어 다공성 고분자 막 및/또는 중공사 막으로 구성될 수 있다. 일부 경우, 가드 필터(250)의 공극 크기는 약 500 킬로달톤 내지 약 10 미크론, 더 바람직하게는 약 0.1 미크론 내지 약 1 미크론이다. 가드 필터(250)의 공극 크기는 제1 여과 시스템(220) 및/또는 제2 여과 시스템(222)의 공극 크기와 대략 동일하게 (즉, 여과 시스템(220, 222)의 선택적 투과성을 모방하도록) 구성될 수 있다. 한편, 다른 경우에서는 가드 필터(250)의 공극 크기를 여과 시스템들(220, 222)의 공극 크기보다 작거나 크게 구성함으로써, 추가 대사 산물을 선택적으로 여과시킬 수 있게 한다.
일부 경우, 여과 어셈블리(206, 208) 내에는 하나 이상의 여과 시스템(220, 222)의 작동을 모니터링하고/하거나 필터 고장을 감지하기 위한 적어도 하나의 센서(240)가 구비될 수 있다. 특히, 제1 여과 어셈블리(206)에 센서(240)가 포함될 수 있다. 일부 예에서는, 제2 여과 어셈블리(208)에 추가 센서(예컨대, 제2 센서(242))가 포함될 수 있다. 센서(240)는 여과 어셈블리(206, 208)의 도관을 따라 위치될 수 있으며, 여과 어셈블리(206, 208) 내 액체 배지와 소통하도록, 즉 여과 어셈블리(206, 208)를 통과하는 액체 배지의 다양한 측면을 감지하도록 구성될 수 있다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 센서(240)는 제1 여과 시스템(220)의 하류측이면서 가드 필터(250)의 상류측인 곳에 배치될 수 있다. 일부 경우, 센서(240)는 압력 센서를, 또는 더 구체적으로는 압저항형 압력 센서를 포함할 수 있다. 센서(240)는 가드 필터(250)의 폐색 상태 및/또는 상류측 제1 여과 시스템(220) 내 파열 상태를 나타낼 수 있는 제1 여과 어셈블리(206) 내 압력(예컨대, 제1 여과 어셈블리(206) 내부의 액체 배지의 압력)을 감지하도록 구성될 수 있다. 다양한 예에서, 센서(240)는 제1 가드 필터(250)의 상류측 압력 또는 하류측 압력, 제1 여과 시스템(220)의 상류측 압력 또는 하류측 압력, 및/또는 제1 여과 시스템(220)이나 가드 필터(250)에 걸리는 막간 차압을 감지하도록 구성될 수 있다. 다른 예에 의하면, 센서(240)는 광학 센서(예컨대, 흡광도 프로브)일 수 있으며, 센서(240)는 제1 여과 어셈블리(206)을 통과해 흐르는 액체 배지의 세포 밀도를 측정하도록 구성될 수 있다. 추가 예에 의하면, 센서(240)는 여과 시스템(220, 222) 및/또는 여과 어셈블리(206, 208)를 통과하는 액체 배지의 유량을 측정하도록 작동 가능한 유량계를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 센서(240)는 정전용량 센서, 라만(Raman) 센서, 또는 FTIR(푸리에 변환 적외선) 센서를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서는 센서(240)가 (예컨대, 포획 컬럼의 상류측에 배치되는 압력 센서로서) 연속 작동식 포획 작업부에 통합될 수 있다. 다른 센서 유형과 적용예가 구상된다.
도 2에서는 센서(240, 242)가 제1 여과 어셈블리(206) 및 제2 여과 어셈블리(208)에 포함된 것(즉, 여과 시스템(220, 222)과 가드 필터(250, 252) 사이의 도관 내에 배치된 것)으로 예시되어 있지만, 센서는 다양한 위치에 배치될 수 있다. 예를 들어, 일부 예에서, 생물반응기 센서(215)는 생물반응기 용기(210) 내의 액체 배지와 소통하도록 구성될 수 있으며, 이로써 생물반응기 센서(215)는 용기(210) 내부에 수용된 액체 배지의 압력 변화, 온도 변화, pH 변화, 용존 산소 변화, pCO2 변화, 세포 밀도 변화, 또는 다른 특성들의 변화를 모니터링할 수 있다.
필터 고장에 기인한 잠재적인 문제점을 완화하기 위해, 세포 배양 장치(200)는 자동 대응 시스템을 포함할 수 있다. 세포 관류가 비교적 변동없이 지속되도록, 상기 대응 시스템은 여과 시스템 고장(예컨대, 필터 막의 파열)을 감지하고, 오작동하는 여과 시스템을 격리시키고/시키거나, 장치(200)의 작동 매개변수들을 조정하는 데 사용될 수 있다. 자동 대응 시스템은 적어도 수확 펌프(230, 232) 및 센서(240, 242)와 통신하는 제어부(270)에 의해 이행될 수 있다. 본원에 설명된 바와 같이, 제어부(270)는 작업들(예컨대, 제어부의 데이터 저장부에 프로그램 명령어로서 저장된 작업들)을 실행하도록 구성된 적어도 하나의 프로세서를 포함할 수 있다. 한편, 다른 예에서, 제어부(270)는 비교측정기 혹은 다른 단순화된 제어 시스템을 포함할 수 있다.
제어부(270)는 센서(240, 242)로부터 제1 여과 시스템(220) 및/또는 제2 여과 시스템(222)의 작동 상태를 나타내는 정보를 수신하도록 구성될 수 있다. 이러한 정보로, 제1 여과 어셈블리(206) 및/또는 제2 여과 어셈블리(208)를 통과하여 흐르는 액체 배지의 특성들이 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 정보는 여과 어셈블리들(206, 208) 내부에 수용된 액체 배지의 유체 압력, 액체 배지의 세포 밀도, 액체 배지의 유량, 액체 배지 내 피분석물의 존재 여부, 또는 기타 정보를 포함할 수 있다. 다른 예에 의하면, 전술한 바와 같이, 생물반응기 센서(215)는 생물반응기 용기(210) 내부의 액체 배지에 관한 정보, 예를 들면, 세포 밀도 또는 다른 특성들을 수집하도록 구성될 수 있다.
그러면 제어부(270)는 적어도 센서(들)(240, 242)로부터 수신된 정보를 기초로 제1 여과 시스템(220) 및/또는 제2 여과 시스템(222)이 작동 가능 상태에 있는지 여부를 판단할 수 있다. 이와 관련해서, "작동 가능"이란 용어는 의도된 대로 기능하는, 즉 생물반응기 용기(210) 내에 세포를 유지하되 세포 폐기물과 목표 생성물을 함유한 액체 배지를 선택적으로 통과시키는, 여과 시스템을 지칭하는 데 사용된다. 반대로, 작동 가능 상태에 있지 않는 여과 시스템(220, 222)은 원하는 또는 예상된 유량의 액체 배지를 통과시키지 못하거나(즉, 필터 막이 폐색되거나 오염되었음을 나타냄), 세포를 유지하지 못할 수 있다(즉, 필터가 파열되었음을 나타냄). 여과 시스템(220, 222)이 작동 가능 상태에 있는지 여부를 판단하는 것은 수신된 정보가 예상치 범위 내에 있는지 또는 기정된 임계치를 초과하는지 또는 미만인지 판단하는 것을 포함할 수 있다.
특정 예에서는, 제1 여과 시스템(220)이 파열되어, 세포가 제1 여과 시스템(220)을 뚫고 지나가 가드 필터(250) 상에 모이게 할 수 있다. 그러면 제어부(270)는 센서(240)로부터, 가드 필터(250)를 폐색하고 있는 세포에 의해 액체 배지 내 압력이 증가하였음을 나타내는 정보를 수신하게 된다. 따라서 제1 여과 시스템(220)이 작동 가능 상태에 있는지 여부를 판단하는 것은 제1 여과 어셈블리(206)의 압력(즉, 제1 여과 어셈블리(206) 내부에 수용된 액체 배지의 압력)이 임계치를 초과하는지 판단하는 것을 포함할 수 있다. 유사한 예에서, 센서들(240) 중 하나 이상은 광학 센서(예컨대, 흡광도 프로브)를 포함할 수 있으며, 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있는지 여부를 판단하는 것은 제1 여과 어셈블리(206) 내부에 수용된 액체 배지의 세포 밀도가 임계수준을 초과하는지(세포가 제1 여과 시스템(220)을 뚫고 지나갔음을 나타냄) 판단하는 것을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 생물반응기 센서(215)는 광학 센서일 수 있으며, 여과 시스템(220, 222)이 작동 가능 상태에 있는지 여부를 판단하는 것은 생물반응기 용기(210) 내부에 수용된 액체 배지의 세포 밀도가 임계수준 미만인지 판단하는 것을 포함할 수 있다.
다른 고장 모드도 예상 가능하다. 예를 들어, (예컨대, 제1 여과 시스템(220)이 ATF 또는 다른 접선 흐름-기반 필터인 경우) 제1 여과 시스템(220)은 제1 접선 흐름 펌프의 고장 및/또는 필터 막의 오염으로 인해 작동이 불가능하게 될 수 있다. 이런 상황에서는 세포가 필터 막에 축적되어, 제1 여과 시스템(220)을 통과할 액체 배지의 흐름을 막거나 감소시킬 수 있다. 이러한 예에서, 센서(240)는 제1 여과 시스템에 걸리는 막간 차압을 측정하도록 구성될 수 있다. 제1 여과 시스템(220)이 작동 가능 상태에 있는지 여부를 판단하는 것은 해당 여과 시스템(220)에 걸리는 막간 차압이 임계치를 초과하는지 판단하는 것을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 센서(240)는 유량계를 포함할 수 있으며, 제1 여과 시스템(220)이 작동 가능 상태에 있는지 여부를 판단하는 것은 제1 여과 시스템(220)(및/또는 제1 여과 어셈블리(206))을 통과하는 액체 배지의 흐름이 임계수준 미만인지 판단하는 것을 포함할 수 있다. 해당 기술분야의 숙련자라면 다른 고장 모드, 센서 매개변수 및 결정인자(determinant)를 구상할 수 있다.
하나 이상의 여과 시스템 고장을 감지한 후, 자동 대응 시스템(즉, 제어부(270))은 액체 배지가 고장난 여과 시스템(220, 222)을 통과해 흐르지 못하도록 함으로써 오작동 여과 어셈블리(206, 208)를 격리시키는 기능을 할 수 있다. 다시 말해서, 제1 여과 시스템(220)이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로, 제어부(270)는, 예를 들어 수확 펌프(230)로의 전원을 차단함으로써, 제1 수확 펌프(230)로 하여금 제1 여과 시스템(220)을 통과하는 액체 배지의 펌핑을 중단시키도록 할 수 있다. 추가로 제어부(270)는 제1 여과 시스템(220)의 접선 흐름 펌프로 하여금 필터 막을 거쳐가는 액체 배지의 펌핑을 중단시키게 함으로써(즉, 여과 시스템(220)이 ATF를 포함하는 경우), 제1 여과 시스템(220)을 정지시키도록 구성될 수 있다. 다른 예에서, 제어부(270)는 제1 여과 시스템(220) 또는 제2 여과 시스템(222)과 직렬로 연결되는 폐기 밸브를 작동시킴으로써 액체 배지의 방향을 폐기물 수거 시스템 쪽으로 전환시키도록 구성될 수 있다. 또 다른 경우, 제어부(270)는 생물반응기 센서(215)로부터의 정보(예컨대, 생물반응기 용기(210) 내부에 수용된 액체 배지의 정전용량, 흡광도, 산소 흡수율, 또는 다른 측면)가 특정 임계치를 초과하거나 특정 임계치 미만이 되면 생물반응기 용기(210)로 유출입되는 흐름을 완전히 차단할 수 있다.
추가로 또는 대안으로, 제1 여과 어셈블리(206)는 제1 여과 시스템(220)과 직렬로 연결되는 제1 차단(isolation) 밸브(265) 또는 밸브들을 포함할 수 있다. 제1 차단 밸브(265)는 제1 여과 시스템(220)을 통과하는 액체 배지의 흐름을 제어하도록 구성될 수 있다. 제1 여과 시스템(220)이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로, 제어부(270)는 제1 차단 밸브(265)를 닫도록 작동될 수 있다. 추가로 제2 차단 밸브(267)가 제2 여과 시스템(222)과 직렬로 연결될 수 있으며 제2 여과 시스템(222)을 통과하는 액체 배지의 흐름을 제어하도록 구성될 수 있다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 일부 경우에, 차단 밸브(들)(265, 267)는 제1 여과 어셈블리(206) 및/또는 제2 여과 어셈블리(208)와 연속 작동식 포획 작업부(260) 사이에 직렬로 연결될 수 있다. 한편, 이러한 차단 밸브 또는 밸브들(265, 267)은 제1 여과 어셈블리(206) 또는 제2 여과 어셈블리(208)의 전방, 후방, 또는 내부에 위치될 수 있다. 예를 들어, 제1 차단 밸브(265) 및/또는 제2 차단 밸브(267)는 생물반응기 용기(210)와 각각의 여과 어셈블리(206, 208) 사이에 위치하거나, 여과 시스템(들)(220, 222)의 하류측에 위치하거나, 가드 필터(들)(250, 252)의 하류측에 위치하거나, 연속 작동식 포획 작업부(260)의 입구에 연결될 수 있다. 필터 오작동이 감지되면, 액체 배지 및 세포 생성물의 흐름이 해당 여과 시스템(220, 222)을 통과하지 못하게 차단 밸브(들)(265, 267)이 작동되며, 이로써 세포 및 오염물질이 연속 작동식 포획 작업부(260)에 도달하지 못하게 되고, 모든 손상된 장비를 수월하게 교체할 수 있다.
고장난 여과 시스템(220, 222)을 격리시키는 것 외에도, 제어부(270)는 필터 고장 후에 세포 배양 장치(200)의 다양한 작동 매개변수를 변경하도록 작동될 수도 있다. 전술한 바와 같이, 일정 유량의 액체 배지가 생물반응기 용기(210)에 공급되어야 하고 대략 동일한 유량의 폐기물-함유 소모 배지를 연속적으로 제거함으로써 생물반응기 용기(210) 내부의 세포 증식을 촉진시킬 수 있다. 제1 여과 시스템(220)의 고장 감지에 이어, 제어부(270)는 나머지 작동 가능한 제2 여과 시스템(222)을 통과하는 액체 배지의 유량을 증가시키도록 추가로 구성됨에 따라, 생물반응기 용기(210) 내에는 일정한 액체 배지 관류가 유지된다. 상기 나머지 작동 가능한 여과 시스템(예컨대, 제2 여과 시스템(222))을 통과하는 증가된 유량은 원래 여과 시스템(들)(220, 222)을 통과하는 고장 전 총 유량(예컨대, 제1 여과 시스템(220)을 통과하는 제1 유량과 제2 여과 시스템(222)을 통과하는 제2 유량의 합)과 대략 동일해야 한다. 일 예에서, 제1 여과 시스템(220)이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로, 제어부(240)는 제2 수확 펌프(232)로 하여금 제2 여과 시스템(242)을 통과하는 액체 배지의 유량을 증가시키도록 작동할 수 있다. 일부 예에 의하면, 제2 수확 펌프(232)로 하여금 제2 여과 시스템(242)을 통과하는 액체 배지의 유량을 증가시키게 하는 것은 유량을 대략 2배로 증가시키는 것을 포함할 수 있다.
일부 경우, 세포 배양 장치(200)는 병렬로 연결되어 동시에 작동하는 복수개의 여과 어셈블리(즉, 적어도 제1 여과 어셈블리(206)와 제2 여과 어셈블리(208))를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에 의하면 세포 배양 장치(200)는 원하는 관류 속도를 얻기 위해 3개, 4개, 6개 또는 그 이상의 여과 어셈블리들을 포함할 수 있다. 여과 어셈블리들(206, 208)의 여과 시스템들(220, 222) 중 하나 이상이 고장 나면, 제어부(270)는 시스템 내 일정한 액체 배지 관류를 유지하기 위해 임의 개수의 나머지 작동 가능한 필터 어셈블리들을 통해 유량을 조정하도록 작동할 수 있다. 예를 들어, 제1 여과 시스템(220)이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로, 제어부(270)는 하나 이상의 추가 여과 어셈블리와 연관된 하나 이상의 수확 펌프로 하여금 각자의 여과 시스템을 통과하는 액체 배지의 유량을 증가시키도록 할 수 있다.
일부 예에 의하면, 필터 오작동이 감지되었을 때 이를 세포 배양 장치(200)의 운영자에게 알리는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 제1 여과 시스템(220)이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로, 제어부(270)는 알림 표시를 출력하도록 구성될 수 있다. 이러한 알림 표시로, 시각적 경고, 예를 들면 디스플레이 상의 깜박이는 표시등, 컬러 표시등, 시각적 메시지, 문자 또는 그래픽 정보가 포함될 수 있다. 추가로 또는 대안으로, 알림 표시는 청각적 경고, 이를테면 알람 소리, 경고음, 벨소리, 청각적 메시지 또는 기타 청각적 구성요소를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 알림 표시는 세포 배양 장치와 관련된 수신자에게 전송되는 문자 메시지, 전화 통화, 또는 이메일을 포함할 수 있다.
도 2에 도시된 세포 배양 장치(200)는 여과 시스템(220, 222), 센서(들)(240, 242) 및 가드 필터(250, 252)를 각자 개별적으로 구비하는 2개의 여과 어셈블리(206, 208)를 포함하지만, 더 간단한 세포 배양 장치가 본 개시의 범주에 적합할 수도 있다. 예를 들어, 도 3은 이중 여과 시스템들(320, 322)을 포함하는 세포 배양 장치(300)를 나타내는 도면으로서, 상기 시스템들은 공유 센서(340), 가드 필터(350), 및 포획 작업부(360)로 집결된다. 제1 여과 시스템(320)은 제1 수확 펌프(330)와 직렬로 연결되는 한편, 제2 여과 시스템(322)은 제2 수확 펌프(332)와 직렬로 연결된다. 이러한 구성에서는 센서(350)를 통해 세포 배양 장치(300)의 전체적인 고장을 감지할 수 있다. 제1 여과 시스템(320) 또는 제2 여과 시스템(322) 중 어느 하나가 파열되면, 생물반응기 용기(310)로부터의 세포가 빠르게 여과 시스템(320, 322)을 통과해 흘러 가드 필터(350) 상에 모일 수 있다. 가드 필터(350)의 폐색은 가드 필터(350)의 상류측에서의 액체 배지의 압력 증가를 야기할 수 있으며, 이는 압력 센서(예컨대, 센서(340))에 의해 감지될 수 있다. 하지만, 하류측 공유 센서(340)로 인해, 이러한 시스템은 제1 여과 시스템(320)의 고장과 제2 여과 시스템(322)의 고장을 구별할 수 없다. 이러한 예시적 시스템에서, 자동 대응 시스템은 예컨대 알림 표시를 출력함으로써 세포 배양 장치(300)의 운영자에게 경고하거나, 액체 배지의 방향을 폐기물 수거 시스템 쪽으로 전환시키거나, 연속 작동식 포획 작업부를 정지시키는 기능을 할 수 있다. 다른 자동 대응안들도 고려된다.
도 3에 나타낸 생물반응기 용기(310), 제1 및 제2 여과 시스템(320, 322), 제1 및 제2 수확 펌프(330, 332), 센서(340), 가드 필터(350), 및 포획 작업부(360)는 도 2와 관련하여 전술된, 각자 상응하는 구성요소들과 유사하게 구성될 수 있다.
일부 다른 예에서, 세포 배양 장치는 소모된 액체 배지의 처리를 단일 여과 어셈블리에 의존할 수 있다. 도 4는 이러한 세포 배양 장치(400)의 일 예를 도시한다. 생물반응기 용기(410)는 단일 여과 시스템(420), 수확 펌프(430), 센서(440) 및 가드 필터(450)를 통해 포획 작업부(460)와 유체 연통한다. 제어부(470)는 적어도 센서(440) 및 수확 펌프(430)에 통신 가능하게 결합될 수 있다. 이러한 예에서, 필터 오작동(예컨대, 여과 시스템(420)의 파열, 폐색 또는 다른 결함)은 세포 배양 장치(400)의 전체 여과 메커니즘을 작동 불능으로 만들 수 있다. 여과 시스템(420)이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로, 제어부(470)는 포획 작업부(460)로 하여금 액체 배지로부터의 생성물 수거를 중단시키도록 작동할 수 있다.
세포 배양 장치의 모든 여과 어셈블리가 작동 불능인 상황에서는(예컨대, 단일 여과 시스템(420)이 고장난 경우, 또는 복수개의 여과 시스템 모두가 고장난 경우), 액체 배지 흐름의 방향을 폐기물 수거 시스템(480) 쪽으로 전환시키는 것이 유리할 수 있다. 이러한 경우를 가능하게 하도록, 하나 이상의 여과 어셈블리는 여과 시스템(420)과 직렬로 연결되는 폐기 밸브(485)를 포함할 수 있다. 폐기 밸브(485)는 액체 배지 흐름의 방향을 폐기물 수거 시스템(480) 쪽으로 전환시키도록 구성될 수 있다. 폐기 밸브(485)는 3 방향 밸브일 수 있지만, 다른 예에서 폐기 밸브(485)는 하나 이상의 양방향 밸브를 포함할 수 있다. 이러한 폐기 밸브(485)가 바람직하게는 수확 펌프(430)의 하류측이면서 가드 필터(450)의 상류측인 곳에 연결될 수 있지만, 다양한 위치를 구상할 수 있다. 여과 시스템(420)이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로, 제어부(470)는 폐기 밸브(485)를 개방하여 액체 배지의 방향이 폐기물 쪽으로 전환되도록 구성될 수 있다.
액체 배지의 방향이 폐기물 수거 시스템(480) 쪽으로 전환되면 세포 배양 시스템(400)을 통한 관류가 일시적으로 지속될 수 있다. 그러나, 결국에는 더 많은 세포가 폐기물로 펌핑됨에 따라, 생물반응기 용기(410)의 세포 밀도가 허용할 수 없는 수준까지 떨어질 수 있다. 바람직하지 않는 양의 세포 밀도 손실을 막기 위해 센서(예컨대, 센서(440) 또는 추가 생물반응기 센서)는 생물반응기 용기(410) 내부의 액체 배지와 소통하도록 및/또는 용기(410)의 세포 밀도를 모니터링하도록 구성될 수 있다. 세포 밀도가 임계치 아래로 떨어졌다는 판단에 대한 응답으로, 제어부(470)는 예컨대 폐기 밸브(485)를 닫고 차단 밸브를 닫고 하나 이상의 수확 펌프(420)로 하여금 하나 이상의 여과 시스템(420)을 통과하는 액체 배지의 펌핑을 중단시키게 하는 방식을 통해 또는 기타 수단을 통해, 관류를 완전히 중지하도록 구성될 수 있다.
도 4에 나타낸 생물반응기 용기(410), 여과 시스템(420), 수확 펌프(430), 센서(440), 가드 필터(450), 포획 작업부(460) 및 제어부(470)는 도 2와 관련하여 전술된, 각자 상응하는 구성요소들과 유사하게 구성될 수 있다.
III. 세포 배양 방법
도 5는 도 2, 도 3, 또는 도 4에 나타내고 본원에 설명된 장치들 중 어느 하나와 같은 세포 배양 장치를 작동시키기 위한 방법(500)의 흐름도이다. 설명을 위해, 상기 방법(500)으로 작동하는 세포 배양 장치는 (i) 생물반응기 용기; (ii) 생물반응기 용기와 유체 연통하는 제1 여과 시스템; (ii) 생물반응기 용기와 유체 연통하는 제2 여과 시스템; (iii) 제1 여과 시스템과 직렬로 연결된 제1 수확 펌프; (iv) 제2 여과 시스템과 직렬로 연결된 제2 수확 펌프; 및 (v) 적어도 제1 여과 시스템을 통과해 흐르는 액체 배지와 소통하도록 구성된 센서를 포함한다.
상기 방법(500)의 블록(501)은 생물반응기 용기를 세포 및 액체 배지로 적어도 일부 채우는 단계를 포함한다. 생물반응기 용기는 제1 여과 시스템(제1 접선 흐름 필터) 및 상기 제1 여과 시스템과 병렬로 연결된 제2 여과 시스템(제2 접선 흐름 필터)과 유체 연통한다. 생물반응기 용기를 세포 및 액체 배지로 적어도 일부 채우는 단계는 인공 기질 상에 세포들을 단층 형태로 제공하는 단계(즉, 부착성 배양)를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 생물반응기 용기를 세포 및 액체 배지로 적어도 일부 채우는 단계는 배지에서 자유 부유하는 세포를 제공하는 단계(즉, 현탁 배양)를 포함할 수 있다. 연속적 관류를 위한 액체 배지는 새로운 액체 배지를 생물반응기 용기에 연속적으로 도입하도록 구성된 공급 작업부를 통해 제공될 수 있다. 공급 작업부로부터의 액체 배지는 생물반응기 용기 내 세포의 영양적 요구사항에 맞춰 기정된 유량으로 제공될 수 있다.
상기 방법(500)의 블록(502)은 제1 수확 펌프를 사용하여 생물반응기 용기로부터 제1 여과 시스템(제1 접선 흐름 필터)을 통해 액체 배지를 펌핑하는 단계를 포함한다. 상기 방법(500)의 블록(503)은 제2 수확 펌프를 사용하여 생물반응기 용기로부터 제2 여과 시스템(제2 접선 흐름 필터)을 통해 액체 배지를 펌핑하는 단계를 포함한다. 제1 수확 펌프는 제1 여과 시스템과 직렬로 연결될 수 있다. 마찬가지로, 제2 수확 펌프는 제2 여과 시스템과 직렬로 연결될 수 있다.
제1 여과 시스템(제1 접선 흐름 필터)을 통해 액체 배지를 펌핑하는 단계는 액체 배지를 제1 유량으로 펌핑하는 단계를 포함할 수 있다. 제2 여과 시스템(제2 접선 흐름 필터)을 통해 액체 배지를 펌핑하는 단계는 액체 배지를 제2 유량으로 펌핑하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 예에 의하면, 정상 작동 조건 하에서 제1 유량은 제2 유량과 실질적으로 동일할 수 있다. 한편, 다른 예에서는, 제1 여과 시스템을 통과하는 액체 배지의 유량이 제2 여과 시스템을 통과하는 액체 배지의 유량과 상이할 수 있다. 추가로 또는 대안으로, 제1 유량과 제2 유량의 합은 공급 작업부(예컨대, 상기 방법(500)의 블록(501)과 관련하여 앞서 설명한 공급 작업부)에 의해 생물반응기 용기로 유입되는 배지의 유량과 대략 동일할 수 있다.
상기 방법(500)의 블록(504)은 적어도 제1 여과 시스템을 통과해 흐르는 액체 배지와 소통하도록 구성된 센서로부터 제1 여과 시스템의 작동 상태를 나타내는 정보를 수신하는 단계를 포함한다. 이러한 센서는 제1 여과 시스템, 제1 수확 펌프 및/또는 다른 구성요소를 포함하는 여과 어셈블리 내에 위치할 수 있다. 추가로 또는 대안으로, 센서는 제1 여과 시스템 및/또는 제1 수확 펌프와 직렬로 연결된 도관 내에 배치될 수 있다.
일부 예에서, 센서는 압력 센서(예컨대, 압저항형 압력 센서)이다. 제1 여과 시스템의 작동 상태를 나타내는 정보는 제1 여과 시스템을 통과해 흐르는 액체 배지의 압력에 관한 정보를 포함할 수 있다. 더 구체적으로, 상기 정보는 제1 여과 시스템의 상류측 액체 배지의 압력, 제1 여과 시스템의 하류측 액체 배지의 압력, 또는 제1 여과 시스템에 걸리는, 액체 배지의 막간 차압을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 세포 배양 장치는 제1 여과 시스템의 하류측에서 제1 여과 시스템과 직렬로 연결되는 가드 필터를 포함한다. 이러한 예의 경우, 상기 정보는 가드 필터의 상류측 액체 배지의 압력을 포함할 수 있다. 추가로 또는 대안으로, 센서는 정전용량 센서, 라만 프로브, FTIR 프로브, 또는 흡광도 프로브를 포함할 수 있다. 이러한 예의 경우, 상기 정보는 액체 배지(예컨대, 제1 여과 시스템의 하류측 액체 배지) 내 세포의 세포 밀도에 관한 정보를 포함할 수 있다.
상기 방법(500)의 블록(505)은 적어도 수신된 정보를 기초로 제1 여과 시스템(제1 접선 흐름 필터)이 작동 가능 상태에 있는지 여부를 판단하는 단계를 포함한다. 제1 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있지 않는 경우, 필터는 원하는 또는 예상된 유량의 액체 배지를 통과시키거나(즉, 필터 막이 폐색되거나 오염되었음을 나타냄) 세포를 유지하지 못할 수 있다(즉, 필터가 파열되었음을 나타냄). 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있는지 여부를 판단하는 단계는 센서로부터 수신된 정보가 예상치 범위 내에 있는지 또는 기정된 임계치를 초과하는지 또는 미만인지 판단하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 센서는 압력 센서이며, 제1 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있는지 여부를 판단하는 단계는 액체 배지의 압력이 기정된 임계치를 초과하는지 판단하는 단계를 포함한다. 일부 경우, 제1 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있는지 여부를 판단하는 단계는 제1 여과 시스템에 걸리는 막간 차압이 기정된 임계치를 초과하는지 판단하는 단계를 포함할 수 있다. 또 다른 예에 의하면, 제1 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있는지 여부를 판단하는 단계는 액체 배지(예컨대, 생물반응기 용기 내 액체 배지, 또는 제1 여과 시스템을 통과해 흐르는 액체 배지)의 세포 밀도가 기정된 임계치 범위를 벗어났는지 판단하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 방법(500)의 블록(506)은 제1 여과 시스템(제1 접선 흐름 필터)이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로, 제1 수확 펌프로 하여금 제1 여과 시스템을 통과하는 액체 배지의 펌핑을 중단시키도록 하는 단계를 포함한다. 이러한 대응은 제1 여과 시스템을 통과하는 액체 배지의 흐름을 효과적으로 중단시킬 수 있다. 추가로 또는 대안으로, 차단 밸브가 제1 여과 시스템과 직렬로 연결되어 제1 여과 시스템을 통과하는 액체 배지의 흐름을 제어하도록 구성될 수 있다. 이러한 예에서, 상기 방법(500)은 제1 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로 차단 밸브를 닫는 단계를 포함할 수 있다. 오작동 필터에 대한 다른 대응법들도 예상 가능하다.
일부 예에서, 상기 방법(500)은 하나 이상의 나머지 작동 가능한 필터들의 유량을 조정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 방법(500)은 제1 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로, 제2 수확 펌프로 하여금 제2 여과 시스템을 통과하는 액체 배지의 유량을 증가시키도록 하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 제2 여과 시스템을 통과하는 액체 배지의 유량을 증가시킴으로써, 필터 고장 후에도 생물반응기 용기를 통한 액체 배지의 관류는 일정한 속도로 지속될 수 있다. 다시 말해서, 제2 여과 시스템을 통과하는 액체 배지에 대해 조정된 유량은 작동 가능한 제1 및 제2 여과 시스템을 통과하는 액체 배지의 유량과 대략 동일할 수 있다. 일부 예에서, 제2 수확 펌프로 하여금 제2 여과 시스템을 통과하는 액체 배지의 유량을 증가시키도록 하는 단계는 제2 여과 시스템을 통과하는 액체 배지의 유량을 대략 2배로 증가시키는 단계를 포함할 수 있다.
일부 예에서, 상기 방법(500)은 제1 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로 알림 표시를 출력하는 단계를 추가로 포함한다. 상기 알림 표시는 시각적 경고(예컨대, 디스플레이 상의 깜박이는 표시등, 컬러 표시등, 시각적 메시지, 문자 또는 그래픽 정보) 및/또는 청각적 경고(예컨대, 알람 소리, 경고음, 벨소리, 청각적 메시지 또는 기타 청각적 구성요소)를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 상기 방법(500)은 액체 배지의 방향을 폐기물 수거 시스템 쪽으로 전환시키는 단계나, 하류측 포획 작업부를 중단시키는 단계나, 세포 배양 장치의 작동과 관련하여 다른 측면에 영향을 미치는 단계를 포함할 수 있다.
도 5에 설명된 예시적 방법(500)은 실례를 들기 위한 비제한적 예를 의미한다. 본원에 설명된 블록들 및 단계들은 순차적으로 수행되거나 병행 수행될 수 있다. 또한, 이들 다양한 블록 및 단계는 본원에 설명된 것과 다른 순서로 수행될 수 있으며, 일부 블록 및 단계가 누락, 생략 및/또는 반복될 수 있다. 상기 방법을 위한 추가적 또는 대안적 구성요소들과, 상기 시스템을 위한 추가적 또는 대안적 구성요소들이 구상된다.
본원에 개시된 장치 및 방법을 다양한 실시예의 관점에서 설명하였지만, 해당 기술분야의 숙련자라면 여러 변형과 수정이 있을 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 첨부된 청구범위는 청구된 대로의 장치 및 방법의 범위 내에 속하는 이러한 모든 대등한 변형예를 포함하고자 한다. 또한, 본원에 사용된 섹션 제목은 단지 구성을 위한 것으로, 설명된 본 주제를 제한하는 것으로 해석하면 안 된다.
본 출원에 인용된 모든 참고 문헌은 본 명세서에 참조로서 명시적으로 통합되었다.

Claims (42)

  1. 관류식 세포 배양 장치에 있어서,
    (a) 액체 배지를 수용하도록 구성된 생물반응기 용기;
    (b) 생물반응기 용기와 유체 연통하는 제1 여과 어셈블리로서,
    (i) 제1 여과 시스템;
    (ii) 제1 여과 시스템과 직렬로 연결되며 생물반응기 용기로부터 액체 배지를 제1 여과 시스템을 통해 펌핑하도록 구성된 제1 수확 펌프; 및
    (iii) 제1 여과 어셈블리 내부의 액체 배지와 소통(interact)하도록 구성된 센서
    를 포함하는, 제1 여과 어셈블리;
    (c) 제1 여과 어셈블리와 병행하여 작동하도록 구성되며 생물반응기 용기와 유체 연통하는 제2 여과 어셈블리로서,
    (i) 제2 여과 시스템; 및
    (ii) 제2 여과 시스템과 직렬로 연결되며 생물반응기 용기로부터 액체 배지를 제2 여과 시스템을 통해 펌핑하도록 구성된 제2 수확 펌프
    를 포함하는, 제2 여과 어셈블리; 및
    (d) 제어부로서,
    (i) 센서로부터 제1 여과 시스템의 작동 상태를 나타내는 정보를 수신하는 동작;
    (ii) 적어도 수신된 정보를 기초로, 제1 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있는지 여부를 판단하는 동작; 및
    (iii) 제1 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로, 제1 수확 펌프로 하여금 제1 여과 시스템을 통과하는 액체 배지의 펌핑을 중단시키도록 하는 동작을 실행하는 제어부
    를 포함하는, 관류식 세포 배양 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    제1 여과 시스템 또는 제2 여과 시스템 중 적어도 하나는 교호 접선 흐름 필터를 포함하는 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  3. 제1항에 있어서,
    제1 여과 시스템 또는 제2 여과 시스템 중 적어도 하나는 접선 흐름 필터를 포함하는 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  4. 제1항에 있어서,
    제1 여과 시스템 및 제2 여과 시스템 각각은 약 0.1 미크론 내지 약 1 미크론의 공극 크기로 이루어진 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  5. 제1항에 있어서,
    센서는 압력 센서를 포함하며,
    제1 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있지 않다고 판단하는 동작은 제1 여과 어셈블리의 압력이 임계치를 초과하는지 판단하는 동작을 포함하는 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  6. 제1항에 있어서,
    센서는 정전용량 센서를 포함하는 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  7. 제1항에 있어서,
    센서는 광학 센서를 포함하는 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  8. 제1항에 있어서,
    제어부는, 제1 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로, 제2 수확 펌프로 하여금 제2 여과 시스템을 통과하는 액체 배지의 유량을 증가시키게 하도록 추가로 구성되는 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  9. 제8항에 있어서,
    제2 수확 펌프로 하여금 제2 여과 시스템을 통과하는 액체 배지의 유량을 증가시키게 하는 것은 유량을 대략 2배로 증가시키는 것을 포함하는 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  10. 제1항에 있어서,
    제어부는, 제1 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로, 알림 표시(notification)를 출력하도록 추가로 구성되는 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  11. 제10항에 있어서,
    알림 표시는 시각적 경고 또는 청각적 경고를 포함하는 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  12. 제1항에 있어서,
    관류식 세포 배양 장치는, 제1 여과 어셈블리와 직렬로 연결되며 상기 제1 여과 어셈블리를 통과하는 액체 배지의 흐름을 제어하도록 구성된 차단 밸브를 추가로 포함하며,
    제어부는, 제1 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로, 상기 차단 밸브를 닫도록 추가로 구성되는 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  13. 제1항에 있어서,
    제1 여과 어셈블리는 제1 여과 시스템과 직렬로 연결된 가드 필터를 추가로 포함하며, 상기 가드 필터는 제1 여과 시스템과 센서의 하류측에 연결되는 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  14. 제13항에 있어서,
    가드 필터는 약 0.1 미크론 내지 약 1 미크론의 공극 크기로 이루어진 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  15. 제1항에 있어서,
    액체 배지로부터 생성물을 수거하도록 구성되며 적어도 제1 여과 어셈블리를 통해 생물반응기 용기와 유체 연통하는 포획 작업부
    를 추가로 포함하는, 관류식 세포 배양 장치.
  16. 제15항에 있어서,
    포획 작업부는 PCC(periodic continuous counter-chromatography) 스키드를 포함하는 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  17. 관류식 세포 배양 장치에 있어서,
    (a) 액체 배지를 수용하도록 구성된 생물반응기 용기;
    (b) 생물반응기 용기와 유체 연통하는 여과 어셈블리로서,
    (i) 여과 시스템;
    (ii) 여과 시스템과 직렬로 연결되며 생물반응기 용기로부터 액체 배지를 여과 시스템을 통해 펌핑하도록 구성된 수확 펌프; 및
    (iii) 여과 어셈블리 내부의 액체 배지와 소통하도록 구성된 센서
    를 포함하는, 여과 어셈블리; 및
    (c) 제어부로서,
    (i) 센서로부터 여과 시스템의 작동 상태를 나타내는 정보를 수신하는 동작;
    (ii) 적어도 수신된 정보를 기초로, 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있는지 여부를 판단하는 동작; 및
    (iii) 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로, 수확 펌프로 하여금 여과 시스템을 통과하는 액체 배지의 펌핑을 중단시키도록 하는 동작을 실행하는 제어부
    를 포함하는, 관류식 세포 배양 장치.
  18. 제17항에 있어서,
    여과 시스템은 교호 접선 흐름 필터를 포함하는 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  19. 제17항에 있어서,
    여과 시스템은 접선 흐름 필터를 포함하는 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  20. 제17항에 있어서,
    여과 시스템은 약 0.1 미크론 내지 약 1 미크론의 공극 크기로 이루어진 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  21. 제17항에 있어서,
    센서는 압력 센서를 포함하며,
    여과 시스템이 작동 가능 상태에 있지 않다고 판단하는 동작은 여과 어셈블리의 압력이 임계치를 초과하는지 판단하는 동작을 포함하는 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  22. 제17항에 있어서,
    센서는 정전용량 센서를 포함하는 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  23. 제17항에 있어서,
    센서는 광학 센서를 포함하는 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  24. 제17항에 있어서,
    제어부는, 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로, 알림 표시를 출력하도록 추가로 구성되는 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  25. 제24항에 있어서,
    알림 표시는 시각적 경고 또는 청각적 경고를 포함하는 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  26. 제17항에 있어서,
    관류식 세포 배양 장치는, 여과 시스템과 직렬로 연결되며 여과 어셈블리를 통과하는 액체 배지의 흐름을 제어하도록 구성된 차단 밸브를 추가로 포함하며,
    제어부는, 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로, 상기 차단 밸브를 닫도록 추가로 구성되는 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  27. 제17항에 있어서,
    제1 여과 어셈블리의 하류측에서 제1 여과 어셈블리와 직렬로 연결된 가드 필터
    를 추가로 포함하는, 관류식 세포 배양 장치.
  28. 제27항에 있어서,
    가드 필터는 약 0.1 미크론 내지 약 1 미크론의 공극 크기로 이루어진 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  29. 제17항에 있어서,
    관류식 세포 배양 장치는 액체 배지로부터 생성물을 수거하도록 구성된 포획 작업부를 추가로 포함하며,
    상기 포획 작업부가 적어도 여과 어셈블리를 통해 생물반응기 용기와 유체 연통함에 따라, 수확 펌프는 여과 시스템을 통해 액체 배지를 상기 포획 작업부로 펌핑하도록 구성된 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  30. 제29항에 있어서,
    포획 작업부는 PCC(periodic continuous counter-chromatography) 스키드를 포함하는 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  31. 제29항에 있어서,
    제어부는, 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로, 포획 작업부로 하여금 액체 배지로부터의 생성물 수거를 중단시키도록 추가로 구성되는 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  32. 제17항에 있어서,
    여과 어셈블리는, 여과 시스템과 직렬로 연결되며 액체 배지의 방향을 폐기물 수거 시스템 쪽으로 전환시키도록 구성된 폐기 밸브를 추가로 포함하며,
    제어부는, 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로, 폐기 밸브를 열도록 추가로 구성되는 것인, 관류식 세포 배양 장치.
  33. 세포 배양 방법에 있어서,
    (a) 제1 여과 시스템 및 상기 제1 여과 시스템과 병렬로 연결된 제2 여과 시스템과 유체 연통하는 생물반응기 용기를 세포 및 액체 배지로 적어도 일부 채우는 단계;
    (b) 제1 여과 시스템과 직렬로 연결된 제1 수확 펌프를 사용하여 생물반응기 용기로부터 제1 여과 시스템을 통해 액체 배지를 펌핑하는 단계;
    (c) 제2 여과 시스템과 직렬로 연결된 제2 수확 펌프를 사용하여 생물반응기 용기로부터 제2 여과 시스템을 통해 액체 배지를 펌핑하는 단계;
    (d) 액체 배지와 소통하도록 구성된 센서로부터 제1 여과 시스템의 작동 가능 상태를 나타내는 정보를 수신하는 단계;
    (e) 적어도 수신된 정보를 기초로 제1 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있는지 여부를 판단하는 단계; 및
    (f) 제1 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로, 제1 수확 펌프로 하여금 제1 여과 시스템을 통과하는 액체 배지의 펌핑을 중단시키는 단계
    를 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    제1 여과 시스템 또는 제2 여과 시스템 중 적어도 하나는 교호 접선 흐름 필터를 포함하는 것인, 방법.
  35. 제33항에 있어서,
    센서는 압력 센서를 포함하는 것인, 방법.
  36. 제35항에 있어서,
    수신된 정보는 제1 여과 시스템의 하류측 액체 배지의 압력에 관한 정보를 포함하는 것인, 방법.
  37. 제35항에 있어서,
    수신된 정보는 제1 여과 시스템에 걸리는 막간 차압에 관한 정보를 포함하는 것인, 방법.
  38. 제35항에 있어서,
    제1 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있는지 여부를 판단하는 단계는 액체 배지의 압력이 기정된 임계치를 초과하는지 판단하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  39. 제33항에 있어서,
    생물반응기 용기로부터의 액체 배지를 제1 여과 시스템을 통해 펌핑하는 단계는 액체 배지를 제1 유량으로 펌핑하는 단계를 포함하며, 생물반응기 용기로부터의 액체 배지를 제2 여과 시스템을 통해 펌핑하는 단계는 액체 배지를 제2 유량으로 펌핑하는 단계를 포함하되, 상기 제1 유량은 상기 제2 유량과 대략 동일한 것인, 방법.
  40. 제33항에 있어서,
    제1 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로, 제2 수확 펌프로 하여금 제2 여과 시스템을 통과하는 액체 배지의 유량을 증가시키도록 하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  41. 제40항에 있어서,
    제2 수확 펌프로 하여금 제2 여과 시스템을 통과하는 액체 배지의 유량을 증가시키도록 하는 단계는 제2 여과 시스템을 통과하는 액체 배지의 유량을 대략 2배로 증가시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  42. 제33항에 있어서,
    제1 여과 시스템이 작동 가능 상태에 있지 않다는 판단에 대한 응답으로, 알림 표시를 출력하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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