KR20200141035A

KR20200141035A - TRK 키나제 억제제로서의 치환된 (2-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산-2-일) 피라졸로 [1, 5-a] 피리미딘 및 이미다조 [1, 2-b] 피리다진 화합물

Info

Publication number: KR20200141035A
Application number: KR1020207027173A
Authority: KR
Inventors: 홍빈 리우; 하오한 탄; 청시 허; 시안롱 왕; 치홍 리우; 지푸 리; 쥬웬 저우; 유웨이 가오; 리후아 지앙; 리 링후; 슈 린; 싱동 자오; 웨이보 왕
Original assignee: 포천 파마슈티컬즈, 엘티디.; 상하이 포천 파마슈티컬 씨오 엘티디
Priority date: 2018-03-14
Filing date: 2019-03-13
Publication date: 2020-12-17
Also published as: AU2019233204A1; WO2019174598A1; EP3765462B1; RU2020133454A; CA3092416A1; AU2019233204B2; JP2021517136A; MX2020009586A; RU2020133454A3; EP3765462A4; US20210024528A1; BR112020018444A2; EP3765462A1; JP7294677B2; CN111936500B; CN111936500A; US11459332B2

Abstract

특정 TRK 억제제, 그의 약학 조성물, 및 그의 사용 방법을 제공한다.

Description

TRK 키나제 억제제로서의 치환된 (2-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산-2-일) 피라졸로 [1, 5-a] 피리미딘 및 이미다조 [1, 2-b] 피리다진 화합물

본 출원은 미국 가출원 번호 제62/642,600호, 제62/684,502호 및 제62/771,166호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 가출원들은 각각 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.

본 발명의 분야

TRK 패밀리 단백질 티로신 키나제를 억제시킬 수 있고, 과증식성 질환, 예컨대, 암 및 염증, 또는 면역 및 자가면역 질환 치료에 유용할 수 있는 특정 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 제공한다.

본 발명의 배경

과증식성 질환, 예컨대, 암 및 염증이 치료적 이익을 제공하는 데 있어 과학계의 관심을 끌고 있다. 이와 관련하여, 질환을 증식시키는 데 있어 중요한 역할을 하는 특정 기전을 확인하고, 표적화하는 노력이 계속되어 왔다.

신경영양성 티로신 키나제 수용체 (NTRK)로도 공지된, 트로포미오신 수용체 키나제 (TRK)는 뉴로트로핀 (NT)으로 명명되는 가용성 성장 인자 군에 의해 활성화되는 막횡단 티로신 키나제이다. TRK 패밀리는 3개의 상이한 구성원, 즉, 각각 NTRK1, NTRK2 및 NTRK3 유전자에 의해 코딩되는 TRKA, TRKB 및 TRKC를 포함한다. 3개의 TRK 이소폼에 대한 각각의 주요 신경영양성 리간드는 TRKA를 활성화시키는 신경 성장 인자 (NGF), TRKB를 활성화시키는 뇌 유래 신경영양성 인자 (BDNF), 및 TRKC를 활성화시키는 뉴로트로핀-3 (NT-3)을 포함한다. TRK 단백질에 대한 뉴로트로핀의 세포외 인식은 수용체 이량체화, 인산화, 및 PI3K, RAS/MAPK/ERK, 및 PLC-감마를 통한 하류 신호 전달의 활성화를 유도한다.

TRK는 주로 뉴런 조직에서 발현되고, 뉴런 생존 및 뉴런 세포의 분화를 조절한다. 유전자 융합, 단백질 과다발현, 및 단일 뉴클레오티드 변경을 비롯한, TRK 경로의 조절장애가 인간 건강에 부정적인 영향을 주는 다수의 비정상적인 생리적 프로세스를 상승시킨다. NT/TRK 신개선달 경로의 억제제가 염증 및 통증의 다중의 임상전 동물 모델에 대한 효과적인 치료로서 작용한다고 입증되었다. 추가로, 변경된 TRK 신개선달 경로는 상이한 고형 악성 종양, 예컨대, 신경모세포종, 유방암, 췌장암, 흑색종, 다발성 골수종, 갑상선암, 교모세포종, 결장직장암, 육종, 담관암종, 비-소세포 폐암 등의 불량한 예후와 연관이 있다. 따라서, NTRK 유전자 변경이 표적화된 요법을 위한 예측 바이오마커로서의 역할 수 있다. 선택적 TRK 억제제에 관해 현재 진행 중인 임상적 개발은 NTRK 유전자 변경을 갖는 종양을 앓는 환자들 사이에서 유익한 것으로 입증되었다.

그러므로, TRK에 대해 억제 활성을 갖는 화합물은 암의 예방 또는 치료에 유용할 것이다. 비록 본 분야에 TRK 억제제가 개시된 바 있지만, 다수는 짧은 반감기 또는 독성으로 고생하고 있다. 그러므로, 과증식성 질환의 치료를 위한 대안으로서 효능, 안정성, 선택성, 독성 및 약력학적 특성으로부터 선택되는 적어도 하나의 유익한 특성을 갖는 새로운 TRK 억제제가 요구되고 있다. 이와 관련하여, 본원에서는 신규한 TRK 억제제 부류를 제공한다.

본 발명의 개시내용

본원에서는 특정 신규 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 그의 약학 조성물, 및 제약으로서의 그의 용도를 개시한다.

한 측면에서, 본원에서는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 개시한다:

<화학식 (I)>

상기 식에서,

X가 N이고 Y가 C일 때, 하기 화학식 (Ia)를 제공하고:

<화학식 (Ia)>

X가 C이고 Y가 N일 때, 하기 화학식 (Ib)를 제공하고:

<화학식 (Ib)>

L은 -(CR^C1R^D1)_u-, -(CR^C1R^D1)_uO(CR^C1R^D1)_t-, -(CR^C1R^D1)_uNR^A1(CR^C1R^D1)_t-, -(CR^C1R^D1)_uC(O)O(CR^C1R^D1)_t-, -(CR^C1R^D1)_uOC(O)(CR^C1R^D1)_t-, -(CR^C1R^D1)_uC(O)NR^A1(CR^C1R^D1)_t-, -(CR^C1R^D1)_uNR^A1C(O)(CR^C1R^D1)_t-, -(CR^C1R^D1)_uNR^A1C(O)NR^B1(CR^C1R^D1)_t-, -(CR^C1R^D1)_uS(O)_r(CR^C1R^D1)_t-, -(CR^C1R^D1)_uS(O)_rNR^A1(CR^C1R^D1)_t-, 및 -(CR^C1R^D1)_uNR^A1S(O)_r(CR^C1R^D1)_t-로부터 선택되고;

R¹은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;

각각의 R²는 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, CN, NO₂, -NR^A2R^B2, -OR^A2, -C(O)R^A2, -C(=NR^E2)R^A2, -C(=N-OR^B2)R^A2, -C(O)OR^A2, -OC(O)R^A2, -C(O)NR^A2R^B2, -NR^A2C(O)R^B2, -C(=NR^E2)NR^A2R^B2, -NR^A2C(=NR^E2)R^B2, -OC(O)NR^A2R^B2, -NR^A2C(O)OR^B2, -NR^A2C(O)NR^A2R^B2, -NR^A2C(S)NR^A2R^B2, -NR^A2C(=NR^E2)NR^A2R^B2, -S(O)_rR^A2, -S(O)(=NR^E2)R^B2, -N=S(O)R^A2R^B2, -S(O)₂OR^A2, -OS(O)₂R^A2, -NR^A2S(O)_rR^B2, -NR^A2S(O)(=NR^E2)R^B2, -S(O)_rNR^A2R^B2, -S(O)(=NR^E2)NR^A2R^B2, -NR^A2S(O)₂NR^A2R^B2, -NR^A2S(O)(=NR^E2)NR^A2R^B2, -P(O)R^A2R^B2 및 -P(O)(OR^A2)(OR^B2)로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;

R³은 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, -NR^A3R^B3, -OR^A3, -C(O)R^A3, -C(=NR^E3)R^A3, -C(=N-OR^B3)R^A3, -C(O)OR^A3, -OC(O)R^A3, -C(O)NR^A3R^B3, -NR^A3C(O)R^B3, -C(=NR^E3)NR^A3R^B3, -NR^A3C(=NR^E3)R^B3, -OC(O)NR^A3R^B3, -NR^A3C(O)OR^B3, -NR^A3C(O)NR^A3R^B3, -NR^A3C(S)NR^A3R^B3, -NR^A3C(=NR^E3)NR^A3R^B3, -S(O)(=NR^E3)R^B3, -N=S(O)R^A3R^B3, -NR^A3S(O)_rR^B3, -NR^A3S(O)(=NR^E3)R^B3, -NR^A3S(O)₂NR^A3R^B3, -NR^A3S(O)(=NR^E3)NR^A3R^B3, -P(O)R^A3R^B3 및 -P(O)(OR^A3)(OR^B3)으로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;

R⁴는 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, CN, NO₂, -NR^A4R^B4, -OR^A4, -C(O)R^A4, -C(=NR^E4)R^A4, -C(=N-OR^B4)R^A4, -C(O)OR^A4, -OC(O)R^A4, -C(O)NR^A4R^B4, -NR^A4C(O)R^B4, -C(=NR^E4)NR^A4R^B4, -NR^A4C(=NR^E4)R^B4, -OC(O)NR^A4R^B4, -NR^A4C(O)OR^B4, -NR^A4C(O)NR^A4R^B4, -NR^A4C(S)NR^A4R^B4, -NR^A4C(=NR^E4)NR^A4R^B4, -S(O)_rR^A4, -S(O)(=NR^E4)R^B4, -N=S(O)R^A4R^B4, -S(O)₂OR^A4, -OS(O)₂R^A4, -NR^A4S(O)_rR^B4, -NR^A4S(O)(=NR^E4)R^B4, -S(O)_rNR^A4R^B4, -S(O)(=NR^E4)NR^A4R^B4, -NR^A4S(O)₂NR^A4R^B4, -NR^A4S(O)(=NR^E4)NR^A4R^B4, -P(O)R^A4R^B4 및 -P(O)(OR^A4)(OR^B4), 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;

각각의 R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^B1, R^B2, R^B3 및 R^B4는 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되거나; 또는

각각의 "R^A1 및 R^B1", "R^A2 및 R^B2", "R^A3 및 R^B3" 또는 "R^A4 및 R^B4"는 그가 부착되는 원자(들)와 함께, 독립적으로 산소, 황, 질소 및 인으로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1, 2 또는 3개의 R^X 기로 치환된, 4 내지 12개의 구성원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;

각각의 R^C1 및 각각의 R^D1은 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되거나; 또는

R^C1 및 R^D1은 그가 부착되는 탄소 원자(들)와 함께, 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1, 2 또는 3개의 R^X 기로 치환된, 3 내지 12개의 구성원의 고리를 형성하고;

각각의 R^E2, R^E3 및 R^E4는 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, -S(O)_rR^a1, -C(O)R^a1, C(O)OR^a1, -C(O)NR^a1R^b1 및 -S(O)_rNR^a1R^b1로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^Y로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;

각각의 R^X는 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 할로겐, CN, NO₂, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOR^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=N-OR^b1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(S)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tN=S(O)R^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)₂OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOS(O)₂R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)₂NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tP(O)R^a1R^b1 및 -(CR^c1R^d1)_tP(O)(OR^a1)(OR^b1)로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^Y로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;

각각의 R^a1 및 각각의 R^b1은 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^Y로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되거나; 또는

R^a1 및 R^b1은 그가 부착되는 원자(들)와 함께, 독립적으로 산소, 황, 질소 및 인으로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1, 2 또는 3개의 R^Y 기로 치환된, 4 내지 12개의 구성원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;

각각의 R^c1 및 각각의 R^d1은 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^Y로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되거나; 또는

R^c1 및 R^d1은 그가 부착되는 탄소 원자(들)와 함께, 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1, 2 또는 3개의 R^Y 기로 치환된, 3 내지 12개의 구성원의 고리를 형성하고;

각각의 R^e1은 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, CN, NO₂, -OR^a2, -SR^a2, -S(O)_rR^a2, -C(O)R^a2, -C(O)OR^a2, -S(O)_rNR^a2R^b2 및 -C(O)NR^a2R^b2로부터 선택되고;

각각의 R^Y는 독립적으로 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 할로겐, CN, NO₂, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -(CR^c2R^d2)_tC(O)R^a2, -(CR^c2R^d2)_tC(=NR^e2)R^a2, -(CR^c2R^d2)_tC(=N-OR^b2)R^a2, -(CR^c2R^d2)_tC(O)OR^b2, -(CR^c2R^d2)_tOC(O)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tC(=NR^e2)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(=NR^e2)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)OR^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(S)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(=NR^e2)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)(=NR^e2)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tN=S(O)R^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)₂OR^b2, -(CR^c2R^d2)_tOS(O)₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)_rR^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)(=NR^e2)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)_rNR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)(=NR^e2)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)₂NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)(=NR^e2)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)R^a2R^b2 및 -(CR^c2R^d2)_tP(O)(OR^a2)(OR^b2)로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 OH, CN, 아미노, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;

각각의 R^a2 및 각각의 R^b2는 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노, 디(C_1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되거나; 또는

R^a2 및 R^b2는 그가 부착되는 원자(들)와 함께, 독립적으로 산소, 황, 질소 및 인으로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 임의로, 독립적으로 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된, 4 내지 12개의 구성원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;

각각의 R^c2 및 각각의 R^d2는 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노, 디(C_1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되거나; 또는

R^c2 및 R^d2는 그가 부착되는 탄소 원자(들)와 함께, 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 임의로, 독립적으로 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된, 3 내지 12개의 구성원의 고리를 형성하고;

각각의 R^e2는 독립적으로 수소, CN, NO₂, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, -C(O)C_1-4 알킬, -C(O)C_3-10 사이클로알킬, -C(O)OC₁ _-4 알킬, -C(O)OC₃ _-10 사이클로알킬, -C(O)N(C_1-4 알킬)₂, -C(O)N(C_3-10 사이클로알킬)₂, -S(O)₂C₁ _-4 알킬, -S(O)₂C₃ _-10 사이클로알킬, -S(O)₂N(C_1-4 알킬)₂ 및 -S(O)₂N(C_3-10 사이클로알킬)₂로부터 선택되고;

n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;

각각의 r은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;

각각의 t는 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;

각각의 u는 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, 본 발명은 R⁴가 H이고, 화합물은 하기 화학식 (II), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 갖는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

<화학식 (II)>

상기 식에서,

X가 N이고 Y가 C일 때, 하기 화학식 (IIa)를 제공하고:

<화학식 (IIa)>

X가 C이고 Y가 N일 때, 하기 화학식 (IIb)를 제공하고:

<화학식 (IIb)>

여기서, L, R¹, R², R³ 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.

화학식 (II)의 한 실시양태에서, 본 발명은 L이 -NR^A1C(O)-이고, 화합물은 하기 화학식 (III)을 갖는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

<화학식 (III)>

상기 식에서,

X가 N이고 Y가 C일 때, 하기 화학식 (IIIa)를 제공하고:

<화학식 (IIIa)>

X가 C이고 Y가 N일 때, 하기 화학식 (IIIb)를 제공하고:

<화학식 (IIIb)>

여기서, L, R¹, R², R³ 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고;

R^A1은 수소, C_1-10 알킬 및 C_3-10 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된다.

화학식 (II)의 한 실시양태에서, 본 발명은 L이 결합이고, 화합물은 하기 화학식 (IV)를 갖는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

<화학식 (IV)>

상기 식에서,

X가 N이고 Y가 C일 때, 하기 화학식 (IVa)를 제공하고:

<화학식 (IVa)>

X가 C이고 Y가 N일 때, 하기 화학식 (IVb)를 제공하고:

<화학식 (IVb)>

추가의 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

추가의 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 TRK 조정을 필요로 하는 시스템 또는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학 조성물을 투여하여 상기 TRK를 조정하는 단계를 포함하는, TRK를 조정하는 방법을 제공한다.

추가의 또 다른 측면에서, TRK 억제에 반응하는 병태(condition)의 치료, 개선(ameliorating) 또는 예방을 필요로 하는 시스템 또는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 약학 조성물, 및 임의로, 제2 치료제와 병용하여 투여하여 상기 병태를 치료하는 단계를 포함하는, TRK 억제에 반응하는 병태를 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 개시한다.

대안적으로, 본 개시내용은 TRK에 의해 매개되는 병태의 치료용 의약 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 단독으로, 또는 TRK에 의해 매개되는 병태를 치료하는 제2 치료제와 병용하여 사용될 수 있다.

대안적으로, TRK에 의해 매개되는 병태를 치료하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 개시한다.

구체적으로, 본원에서 병태는 자가면역 질환, 이식 질환, 감염성 질환 또는 세포 증식성 장애를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

추가로, 본 개시내용은 세포 증식성 장애 치료를 필요로 하는 시스템 또는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 약학 조성물, 및 임의로, 제2 치료제와 병용하여 투여하여 상기 병태를 치료하는 단계를 포함하는, 세포 증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

대안적으로, 본 개시내용은 세포 증식성 장애 치료용 의약 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 특정 예에서, 본 개시내용의 화합물은 단독으로, 또는 세포 증식성 장애를 치료하는 화학요법제와 병용하여 사용될 수 있다.

구체적으로, 본원에서 개시된 세포 증식성 장애로는 림프종, 골육종, 흑색종, 또는 유방 종양, 신장 종양, 전립선 종양, 결장직장 종양, 갑상선 종양, 난소 종양, 췌장 종양, 신경세포 종양, 폐 종양, 자궁 종양 또는 위장 종양을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본 개시내용의 화합물을 사용하기 위한 상기 방법에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 세포 또는 조직을 포함하는 시스템에, 또는 예컨대, 인간 또는 동물 대상체와 같은 포유동물을 비롯한 대상체에게 투여될 수 있다.

특정 용어

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 청구 대상이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 달리 언급되지 않는 한, 본원 전체 개시내용 전역에 걸쳐 언급된 모든 특허, 특허 출원, 공개된 자료는 그 전체가 참조로 포함된다. 본원에서 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우, 본 섹션의 것이 우선한다.

상기의 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 단지 예시적이고, 설명을 위한 것이며, 청구된 임의의 대상을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 출원에서, 단수의 사용은 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 복수를 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바, 단수 형태 "하나"("a", "an") 및 "그"("the")는 문맥상 달리 명시하지 않는 한, 복수 대상을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 달리 언급되지 않는 한, "또는"의 사용은 "및/또는"을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 추가로, "포함하는"("including")이라는 용어 뿐만 아니라, 예컨대, "포함하다"("include", "includes") 및 "포함된"("included")과 같은 다른 형태의 사용은 제한적이지 않다. 유사하게는, 용어 "포함하는"("comprising")이라는 용어 뿐만 아니라, 예컨대, "포함하다"("comprise", "comprises") 및 "포함된"("comprised")과 같은 다른 형태의 사용은 제한적이지 않다.

표준 화학 용어의 정의는 문헌 [Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4^TH ED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 포함하는 참조 문헌에서 확인할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 질량 분광학, NMR, HPLC, IR 및 UV/Vis 분광학 및 약리학의 통상적 방법은 당업자의 수준에서 이용된다. 구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기술된 분석 화학, 합성 유기화학, 및 의약 및 제약 화학과 관련하여 사용된 명명법 및 실험실 절차 및 기술은 당업계에 공지된 것들이다. 화학적 합성, 화학적 분석, 및 제약 제조, 제제화 및 전달, 및 환자의 치료를 위해 표준 기술이 사용될 수 있다. 제조사의 설명서에 따른 키트를 사용하거나, 당업계에서 통상적으로 실시되거나, 또는 본원에 기술된 바와 같은 반응 및 정제 기술이 수행될 수 있다. 상기 기술 및 절차는 본 분야에 널리 공지되고, 본 명세서 전역에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적 및 더욱 구체적인 참조에 기술된 바와 같은 통상적인 방법으로 수행될 수 있다. 본 명세서 전역에 걸쳐서, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.

치환기 기가, 좌측에서 우측으로 기재된, 그의 통상적 화학식으로 언급되는 경우, 이들은 우측에서 좌측으로 구조를 기재하는 것으로부터 초래되는 화학적으로 동일한 치환기를 동일하게 포함한다. 비-제한적인 예로서, CH₂O는 OCH₂와 등가이다.

"치환된"이라는 용어는 수소 원자가 제거되고, 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한되는 것으로 이해되어야 한다. 정의 전반에 걸쳐, "C_i _-j"라는 용어는 종점을 포함하는 범위를 나타내며, 여기서, i 및 j는 정수이고, 탄소 개수를 나타낸다. 예로서 C_1-4, C_1-10, C_3-10 등을 포함한다.

"적어도 하나", 또는 "하나 이상"라는 용어는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 이상을 의미한다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께 조합하여 사용된 "알킬"이라는 용어는 특정된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄, 둘 모두의 포화된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 달리 언급되지 않는 한, "알킬"은 C_l-10 알킬을 지칭한다. 예를 들면, "C_1-6 알킬"에서의 C_1-6은 선형 또는 분지쇄 배열로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 탄소를 갖는 기를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, "C_l-8 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. .

단독으로 또는 다른 용어와 함께 조합하여 사용된 "사이클로알킬"이라는 용어는 모노사이클릭 또는 브릿지된 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 모노사이클릭 사이클로알킬은 3 내지 10개의 탄소 원자, 0개의 헤테로원자 및 0개의 이중 결합을 함유하는 카르보시크릭 고리 시스템이다. 모노사이클릭 고리 시스템의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 모노사이클릭 고리는, 각각이 고리 시스템의 2개 비-인접한 탄소 원자를 연결하며, 각각이 1, 2 또는 3개 탄소 원자로 구성된, 1 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 함유할 수 있다. 상기 브릿지된 사이클로알킬 고리 시스템의 대표적인 예로는 비사이클로[3.1.1]헵탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.2]노난, 비사이클로[3.3.1]노난, 비사이클로[4.2.1]노난, 트리사이클로[3.3.1.03,7]노난 및 트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 (아다만탄)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 모노사이클릭 및 브릿지된 사이클로알킬은 고리 시스템 내에 함유된 임의의 치환가능한 원자를 통해 모체 분자 모이어티에 부착될 수 있다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께 조합하여 사용된 "알케닐"이라는 용어는 2 내지 10개 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 비-방향족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 1개의 탄소 대 탄소 이중 결합이 존재하고, 최대 4개의 비-방향족 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C_2-6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 라디칼을 의미한다. 알케닐 기로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸부테닐 및 사이클로헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 알케닐 기의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 부분은 이중 결합을 함유할 수 있고, 치환된 알케닐 기는 명시되는 경우, 치환될 수 있다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께 조합하여 사용된 "알키닐"이라는 용어는 2 내지 10개 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 최대 3개의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C_2-6 알키닐"은 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알키닐 라디칼을 의미한다. 알키닐 기로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 및 3-메틸부티닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 알키닐의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 부분은 삼중 결합을 함유할 수 있고, 치환된 알키닐 기는 명시되는 경우, 치환될 수 있다.

"할로겐" (또는 "할로")이라는 용어는 플루오린, 염소, 브로민, 및 아이오딘을 지칭한다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께 조합하여 사용된 "알콕시"라는 용어는 산소 원자에 단일 결합된 알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 알콕시 라디칼의 부착점은 산소 원자를 통해 이루어진 것이다. 알콕시 라디칼은 -O-알킬로서 표시될 수 있다. "C_1-10 알콕시"라는 용어는 직쇄 또는 분지쇄 모이어티를 갖는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼을 지칭한다. 알콕시 기로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께 조합하여 사용된 "사이클로알콕시"라는 용어는 산소 원자에 단일 결합된 사이클로알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 사이클로알콕시 라디칼의 부착점은 산소 원자를 통해 이루어진 것이다. 사이클로알콕시 라디칼은 -O-사이클로알킬로서 표시될 수 있다. "C₃ _-10 사이클로알콕시"란, 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알콕시 라디칼을 지칭한다. 사이클로알콕시 기로는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께 조합하여 사용된 "알킬티오"라는 용어는 황 원자에 단일 결합된 알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 알킬티오 라디칼의 부착점은 황 원자를 통해 이루어진다. 알킬티오 라디칼은 -S-알킬로 표시될 수 있다. "C_1-10 알킬티오"라는 용어는 직쇄 또는 분지쇄 모이어티를 갖는, 1 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 알킬티오 라디칼을 지칭한다. 알킬티오 기는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 헥실티오 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께 조합하여 사용된 "사이클로알킬티오"라는 용어는 황 원자에 단일 결합된 사이클로알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 사이클로알킬티오 라디칼의 부착점은 황 원자를 통해 이루어진다. 사이클로알킬티오 라디칼은 -S-사이클로알킬로 표시될 수 있다. "C₃ _-10 사이클로알킬티오"는 3 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬티오 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬티오 기는 사이클로프로필티오, 사이클로부틸티오, 사이클로헥실티오 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께 조합하여 사용된 "알킬아미노"라는 용어는 는 질소 원자에 단일 결합된 알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 알킬아미노 라디칼의 부착점은 질소 원자를 통해 이루어진다. 알킬아미노 라디칼은 -NH(알킬)로 표시될 수 있다. "C₁ _-10 알킬아미노"라는 용어는 직쇄 또는 분지쇄 모이어티를 갖는, 1 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 알킬아미노 라디칼을 지칭한다. 알킬아미노 기는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 헥실아미노 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께 조합하여 사용된 "사이클로알킬아미노"라는 용어는 질소 원자에 단일 결합된 사이클로알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 사이클로알킬아미노 라디칼의 부착점은 질소 원자를 통해 이루어진다. 사이클로알킬아미노 라디칼은 -NH(사이클로알킬)로 표시될 수 있다. "C₃ _-10 사이클로알킬아미노"는 3 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬아미노 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬아미노 기는 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로헥실아미노 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께 조합하여 사용된 "디(알킬)아미노"라는 용어는 질소 원자에 단일 결합된 2개의 알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 디(알킬)아미노 라디칼의 부착점은 질소 원자를 통해 이루어진다. 디(알킬)아미노 라디칼은 -N(알킬)₂로 표시될 수 있다. "디(C_1-10 알킬)아미노"라는 용어는 알킬 라디칼이 각각 독립적으로, 직쇄 또는 분지 모이어티를 갖는, 1 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 디(C_1-10 알킬)아미노 라디칼을 지칭한다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께 조합하여 사용된 "아릴"이라는 용어는 5 및 6원 카르보사이클릭 방향족 고리, 예를 들어, 벤젠; 적어도 하나의 고리가 카르보사이클릭 및 방향족인 비사이클릭 고리 시스템, 예를 들어, 나프탈렌, 인단 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린; 및 적어도 하나의 고리가 카르보사이클릭 및 방향족인 트리사이클릭 고리 시스템, 예를 들어, 플루오렌을 포함한다. 아릴 치환기가 비사이클릭 또는 트리사이클릭이고, 적어도 하나의 고리가 비-방향족인 경우, 부착은 방향족 고리를 통해서 이루어진 것으로 이해된다. "아릴"은 5-20개의 탄소 원자 (C_5-20 아릴), 예를 들어, 6-14개의 탄소 원자 (C_6-14 아릴) 또는 6-10개의 탄소 원자 (C_6-10 아릴), 예컨대, 페닐, 나프틸, 인다닐, 플루오레닐 등을 함유할 수 있다.

예를 들어, 아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 고리에 융합된 5 및 6원 카르보사이클릭 방향족 고리를 포함하고, 단, 상기 부착점은 카르보사이클릭 방향족 고리에 있다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고, 고리 원자에 자유 원자가를 갖는 2가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로 명명된다. 유리 원자가를 갖는 탄소 원자에서 1개의 수소 원자를 제거함으로써 "-일"로 끝나는 명칭을 갖는 1가 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 첨가함으로써 명명되는데, 예를 들어, 2개의 부착점을 갖는 나프틸 기는 나프틸리덴으로 명명된다. 그러나, 아릴은 어떤 방식으로든 하기에 별도로 정의된 헤테로아릴을 포함하거나, 또는 그와 중복되지 않는다. 따라서, 하나 이상의 카르보사이클릭 방향족 고리가 헤테로사이클릭 방향족 환과 융합되는 경우, 생성되는 고리 시스템은, 본원에 정의된 바와 같이, 아릴이 아니라, 헤테로아릴이다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께 조합하여 사용된 "헤테로아릴"이라는 용어는

N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상, 예를 들어, 1 내지 4개, 또는 일부 실시양태에서, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소인 5 내지 8원 방향족, 모노사이클릭 고리;

N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상, 예를 들어, 1 내지 4개, 또는 일부 실시양태에서, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소이며, 여기서, 적어도 하나의 헤테로원자는 방향족 고리 내에 존재하는, 8 내지 12원 비사이클릭 고리; 및

N, O, 및 S로부터 선택되는 하나 이상, 예를 들어, 1 내지 4개, 또는 일부 실시양태에서, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소이며, 여기서, 적어도 하나의 헤테로원자는 방향족 고리 내에 존재하는, 11 내지 14원 트리사이클릭 고리를 지칭한다.

헤테로아릴 기 중 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우, 상기 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기 중 S 및 O 원자의 총 개수는 2를 초과하지 않는다. 일부 실시양태에서, 방향족 헤테로사이클 중 S 및 O 원자의 총 개수는 1을 초과하지 않는다.

헤테로아릴 기의 예로는 (순번 1로 지정된 연결 위치로부터 넘버링된 것으로서) 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2,3-피라지닐, 3,4-피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 1-피라졸릴, 2,3-피라졸릴, 2,4-이미다졸리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조이미다졸리닐, 인돌리닐, 피리디지닐, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

추가의 헤테로아릴 기로는 피롤릴, 이소티아졸릴, 트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 퀴녹살리닐 및 이소퀴놀리닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 하기 헤테로사이클의 정의와 관련하여, "헤테로아릴"은 또한 임의의 질소-함유 헤테로아릴의 N-옥시드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다.

유리 원자가를 갖는 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 "-일"로 끝나는 명칭을 갖는 1가 헤테로아릴 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은, 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 부가함으로써 명명되는데, 예를 들어, 2개의 부착점을 갖는 피리딜 기는 피리딜리덴이다. 헤테로아릴은 상기에서 정의된 바와 같은 아릴을 포함하거나, 또는 그와 중복되지 않는다.

헤테로아릴 치환기가 비사이클릭 또는 트리사이클릭이고, 적어도 하나의 고리가 비-방향족이거나, 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 부착은 각각 방향족 고리를 통해 또는 헤테로원자 함유 고리를 통해 이루어지는 것으로 이해된다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께 조합하여 사용된 "헤테로사이클"이라는 용어 (및 그의 변형, 예컨대, "헤테로사이클릭", 또는 "헤테로사이클릴")는 광의적으로 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상, 바람직하게, 1 내지 3개의 헤테로원자 뿐만 아니라, 상기 헤테로원자 중 적어도 하나를 포함하는 조합 외에 추가로 적어도 2개의 탄소 원자를 함유하는, 일반적으로 3 내지 12개 고리 원자를 갖는 단일 지방족 고리를 지칭한다. 대안적으로, 상기에 정의된 바와 같은 헤테로사이클은 2개 이상의 고리가 함께 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로될 수 있는 멀티사이클릭 고리 시스템 (예컨대, 비사이클릭)일 수 있으며, 여기서, 적어도 하나의 상기 고리는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. "헤테로사이클"은 또한 5 및 6원 카르보사이클릭 방향족 고리와 융합된 산소, 황, 질소 및 인으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 지칭하고, 단, 상기 부착점은 헤테로사이클릭 고리에 있다. 고리는 포화될 수 있거나, 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다 (즉, 부분적으로 불포화될 수 있다). 헤테로사이클은 옥소로 치환될 수 있다. 부착점은 헤테로사이클릭 고리 내의 탄소 또는 헤테로원자일 수 있고, 단, 부착을 통해 안정한 구조가 생성된다. 헤테로사이클릭 고리가 치환기를 갖는 경우, 치환기는, 단, 안정한 화학 구조가 생성되는 한, 헤테로원자 또는 탄소 원자에 상관없이, 고리 내의 임의의 원자에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 헤테로사이클은 헤테로아릴과 중복되지 않는다.

적합한 헤테로사이클로는 (순번 1로 지정된 연결 위치로부터 넘버링된 것으로서) 예를 들어, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 2,4-이미다졸리디닐, 2,3-피라졸리디닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2,5-피페라지닐, 1,4-피페라지닐 및 2,3-피리다지닐을 포함한다. (산소를 순번 1로 지정하여 넘버링된) 2-모르폴리닐 및 3-모르폴리닐을 비롯한, 모르폴리닐 기 또한 고려된다. 치환된 헤테로사이클 또한 하나 이상의 옥소 모이어티로 치환된 고리 시스템, 예컨대, 피페리디닐 N-옥시드, 모르폴리닐-N-옥시드, 1-옥소-1-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-1-티오모르폴리닐을 포함한다. 비사이클릭 헤테로사이클로는 예를 들어, 하기를 포함한다:

본원에서 사용되는 바, "아릴-알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 모이어티를 지칭한다. 아릴-알킬 기의 예로는 벤질, 페네틸 및 나프틸메틸 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 아릴-알킬 기는 7 내지 20개, 또는 7 내지 11개의 탄소 원자를 갖는다. "아릴-C_l-4 알킬"이라는 어구에서 사용될 때, "C_1-4"라는 용어는 모이어티의 알킬 부분을 지칭하고, 모이어티의 아릴 부분 중 원자 개수를 기재하지 않는다.

본원에서 사용되는 바, "헤테로사이클릴-알킬"은 헤테로사이클릴로 치환된 알킬을 지칭한다. "헤테로사이클릴-C_1-4 알킬"이라는 어구에서 사용될 때, "C_1-4"라는 용어는 모이어티의 알킬 부분을 지칭하고, 모이어티의 헤테로사이클릴 부분 중 원자 개수를 기재하지 않는다.

본원에서 사용되는 바, "사이클로알킬-알킬"은 사이클로알킬로 치환된 알킬을 지칭한다. "C₃ _-10 사이클로알킬-C_l-4알킬"이라는 어구에서 사용될 때, "C_3-10"이라는 용어는 모이어티의 사이클로알킬 부분을 지칭하고, 모이어티의 알킬 부분 중 원자 개수를 기재하지 않고, "C_1-4"라는 용어는 모이어티의 알킬 부분을 지칭하고, 모이어티의 사이클로알킬 부분 중 원자 개수를 기재하지 않는다.

본원에서 사용되는 바, "헤테로아릴-알킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬을 지칭한다. "헤테로아릴-C_l-4 알킬"이라는 어구에서 사용될 때, "C_1-4"라는 용어는 모이어티의 알킬 부분을 지칭하고, 모이어티의 헤테로아릴 부분 중 원자 개수를 기재하지 않는다.

의심의 여지를 없애기 위해, 예를 들어, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및/또는 헤테로아릴의 치환에 대한 언급은 개별적으로 상기 기들 각각의 치환 뿐만 아니라, 상기 기들의 조합의 치환을 지칭한다. 즉, R¹이 아릴-C_l-4 알킬인 경우, 아릴 부분은 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환될 수 있고, 알킬 부분은 또한 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기, 예컨대, 1, 2, 3 또는 4개 치환기로 치환될 수 있다.

"약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 예를 들어, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 아망간, 칼륨, 나트륨 및 아연 염으로부터 선택될 수 있다. 추가로, 예를 들어, 무기 염기로부터 유도된 약학적으로 허용되는 염은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염으로부터 선택될 수 있다. 고체 형태의 염은 하나 이상의 결정 구조로 존재할 수 있고, 또한 수화물의 형태일 수 있다. 약학적으로 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은, 예를 들어, 1급, 2급 및 3급 아민, 자연적으로 발생된 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민 및 트리프로필아민, 트로메타민의 염으로부터 선택될 수 있다.

본원에 개시된 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기산 및 유기산으로부터 선택되는 적어도 하나 약학적으로 허용되는 비-독성 산을 사용하여 제조될 수 있다. 상기 산은 예를 들어, 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 질산, 팜산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 산은, 예를 들어, 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말산, 인산, 황산, 푸마르산 및 타르타르산으로부터 선택될 수 있다.

화합물 또는 약학적으로 허용되는 염의 "투여" 및 "투여하는"이라는 용어는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 치료의 필요성이 인식된 개체에게 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

"유효량"이라는 용어는 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염의 양을 의미한다.

본원에서 사용되는 바, "조성물"이라는 용어는 특정된 양의 특정된 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 특정된 양의 특정된 성분의 조합으로부터, 직접 또는 간접적으로, 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 약학 조성물과 관련하여 상기 용어는 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들) 뿐만 아니라, 임의의 2개 이상의 성분들의 조합, 복합체 형성 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터, 직접적으로 또는 간접적으로, 생성되는 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

"약학적으로 허용되는"이라는 용어는 제제의 다른 성분과 화합성이고, 그의 수용자에 대해 허용가능하지 않게 유해하지 않음을 의미한다.

본원에서 사용되는 바, 장애, 병태 등을 앓고 있는 개체와 관련하여 "대상체"라는 용어는 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 포유동물의 예로는 하기 포유동물 부류의 임의의 구성원을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 인간, 비-인간 영장류, 예컨대, 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축 동물, 예컨대, 토끼, 개 및 고양이; 설치류, 예컨대, 래트, 마우스 및 기니아 피그 등을 비롯한 실험실 동물. 비-포유동물의 예로는 조류, 어류 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에 제공된 방법 및 조성물의 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.

본원에서 사용되는 바, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어 및 다른 문법적 등가물은 질환 또는 병태를 경감, 완화 또는 개선시키거나, 추가 증상을 예방하거나, 증상의 기저 대사적 원인을 개선 또는 예방하거나, 질환 또는 병태를 억제시키거나, 예컨대, 질환 또는 병태의 발생을 정지시키거나, 질환 또는 병태를 완화시키거나, 질환 또는 병태를 퇴행시키거나, 질환 또는 병태에 의해 유발되는 병태를 완화시키거나, 또는 질환 또는 병태의 증상을 정지시키는 것을 포함하고, 예방을 포함하는 것으로 의도된다. 상기 용어는 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 달성하는 것을 추가로 포함한다. 치료적 이익이란, 치료되는 기저 장애의 퇴치 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료적 이익은 기저 장애와 연관된 하나 이상의 생리학적 증상의 퇴치 또는 개선과 함께 달성되어, 환자가 여전히 기저 장애에 시달리고 있음에도 불구하고 환자에서 개선이 관찰된다. 예방적 이익의 경우, 조성물은, 비록 상기 질환의 진단이 이루어지지 않을 수 있지만, 특정 질환이 발생할 위험에 있는 환자에게, 또는 질환의 하나 이상의 생리학적 증상을 보고한 환자에게 투여될 수 있다.

"보호기" 또는 "Pg"는 화합물 상에서 다른 작용기와 반응하는 동안, 특정 관능기를 차단하거나 보호하기 위해 일반적으로 사용될 수 있는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물 내의 아미노 관능기를 차단하거나, 보호하는 아미노 기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBZ) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 유사하게, "히드록시-보호기"는 히드록시 관능기를 차단하거나, 보호하는 히드록시 기의 치환기를 지칭한다. 적합한 보호기로는 아세틸 및 실릴을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. "카르복시-보호기"란, 카르복시 관능기를 차단하거나, 보호하는 카르복시 기의 치환기를 지칭한다. 일반적인 카르복시-보호기로는 -CH₂CH₂SO₂Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐술페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기 및 그의 용도에 대한 일반적인 설명을 위해, 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.

본원에서 사용되는 바, "NH 보호기"라는 용어는 트리클로로에톡시카르보닐, 트리브로모에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 파라-니트로벤질카르보닐, 오르토-브로모벤질옥시카르보닐, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 포르밀, 아세틸, 벤조일, tert-아밀옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 파라-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질-옥시카르보닐, 4-(페닐아조)-벤질옥시카르보닐, 2-퍼푸릴옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 1,1-디메틸프로폭시-카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 프탈로일, 숙시닐, 알라닐, 류실, 1-아다만틸옥시카르보닐, 8-퀴놀릴옥시카르보닐, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 2-니트로페닐티오, 메탄술포닐, 파라-톨루엔술포닐, N,N-디메틸아미노메틸렌, 벤질리덴, 2-히드록시벤질리덴, 2-히드록시-5-클로로벤질리덴, 2-히드록시-1-나프틸메틸렌, 3-히드록시-4-피리딜메틸렌, 사이클로헥실리덴, 2-에톡시카르보닐사이클로헥실리덴, 2-에톡시카르보닐사이클로펜틸리덴, 2-아세틸사이클로헥실리덴, 3,3-디메틸-5-옥시사이클로-헥실리덴, 디페닐포스포릴, 디벤질포스포릴, 5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일-메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 트리페닐실릴을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 바, "C(O)OH 보호기"라는 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1,1-디메틸프로필, n-부틸, tert-부틸, 페닐, 나프틸, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 파라-니트로벤질, 파라-메톡시벤질, 비스(파라-메톡시페닐)메틸, 아세틸메틸, 벤조일메틸, 파라-니트로벤조일메틸, 파라-브로모벤조일메틸, 파라-메탄술포닐벤조일메틸, 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 2,2,2-트리클로로-에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 프탈이미도메틸, 숙신이미도메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 페닐티오메틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 tert-부틸메톡시페닐실릴을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 바, "OH 또는 SH 보호기"라는 용어는 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-브로모벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 1,1-디메틸프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부틸옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카르보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 2-(페닐술포닐)에톡시카르보닐, 2-(트리페닐포스포니오)에톡시카르보닐, 2-퍼푸릴옥시카르보닐, 1-아다만틸옥시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 4-에톡시-1-나프틸옥시카르보닐, 8-퀴놀릴옥시카르보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 피발로일, 벤조일, 메틸, tert-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 벤질 (페닐메틸), 파라-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로-에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 1-에톡시에틸, 메탄술포닐, 파라-톨루엔술포닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 tert-부틸메톡시페닐실릴을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

기하학적 이성질체가 본 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 E 또는 Z 형태로 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유할 수 있고, 여기서, "E"라는 용어는 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 반대 측면 상의 고차 치환기를 나타내고, "Z"라는 용어는 칸-인골드-프렐로그 순위 규칙(Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules)에 의해 결정되는 바와 같이 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 동일한 측면 상의 고차 치환기를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 또한 "E" 및 "Z" 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 주변의 치환기는 시스 또는 트랜스 형태인 것으로 지정된다. 추가로, 본 발명은 아다만탄 고리 시스템 주변의 치환기의 폐기로 인해 다양한 이성질체 및 그의 혼합물을 고려한다. 아다만탄 고리 시스템 내부의 단일 고리 주변의 2개 치환기는 Z 또는 E 상대적 형태인 것으로 지정된다. 예를 들어, 문헌 [C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760]을 참조한다.

본 발명의 화합물은 R 또는 S 형태에서 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있고, 여기서, "R" 및 "S"라는 용어는 문헌 [IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10]에 의해 정의된 바와 같다. 동일한 양의 R 및 S 형태로 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 갖는 화합물은 이들 탄소 원자에서 라세미체이다. 나머지 다른 한 형태에 비해 한 형태를 과량으로 갖는 원자는 더 많은 양, 바람직하게, 약 85-90% 과량, 더욱 바람직하게, 약 95-99% 과량, 더욱더 바람직하게, 약 99% 초과 과량으로 존재하는 형태에 할당된다. 따라서, 본 발명은 라세미 혼합물, 상대적 및 절대적 입체이성질체, 및 상대적 및 절대적 입체이성질체의 혼합물을 포함한다.

동위원소 농축 또는 표지된 화합물.

본 발명의 화합물은 자연계에서 가장 풍부하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 하나 이상의 원자를 함유하는 동위원소-표지 또는 동위원소-농축된 형태로 존재할 수 있다. 동위원소는 방사성 또는 비-방사성 동위원소일 수 있다. 원자, 예컨대, 수소, 탄소, 질소, 인, 황, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소로는²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl 및 ¹²⁵I를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 원자 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 화합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.

또 다른 실시양태에서, 동위원소-표지된 화합물은 듀테륨(²H), 트리튬(³H) 또는 ¹⁴C 동위원소를 함유한다. 그러므로, 치환기가 수소로 기술될 때, 이는 동위원소 등가물, 예컨대, 듀테륨 및 트리튬, 특히, 듀테륨 (D)을 도입한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 당업계의 숙련가에게 널리 공지된 일반적 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 동위원소-표지된 화합물은 용이하게 이용가능한 동위원소-표지된 시약을 비-표지된 시약 대신으로 대체함으로써 본원에 개시된 실시예에 기술된 방법 및 반응식을 수행함으로써 편리하게 제조될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 일반 원자를 그의 동위원소로 교환하기 위해 동위원소-표지된 시약으로 처리될 수 있고, 예를 들어, 듀테륨에 대한 수소는 예컨대, D₂SO₄/D₂O와 같은 중수소화된 산의 작용에 의해 교환될 수 있다. 상기 이외에도, 관련 방법 및 중간체는 예를 들어, 문헌 [Lizondo, J et al, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996)]; [Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996)]; [Mallesham, B et al, Org Lett, 5(7), 963 (2003)]; PCT 공개 WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; US 특허 번호 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; 및 미국 특허 출원 공개 번호 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; 및 20090082471에 개시되어 있고, 상기 방법들은 본원에서 참조로 포함된다.

본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 결합 검정법에서 TRK 억제제의 효과를 측정하기 위한 표준으로 사용될 수 있다. 동위원소 함유 화합물은 제약 연구에서 비동위원소-표지된 모체 화합물의 작용 기전 및 대사 경로를 평가함으로써 화합물의 생체내 대사적 운명을 조사하는 데 사용되어 왔다 (문헌 [Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)]). 상기 대사 연구는 환자에게 투여된 생체내 활성 화합물 또는 모체 화합물로부터 생성된 대사산물이 독성 또는 발암성인 것으로 입증되었는 바, 안전하고, 효과적인 치료 약물을 디자인하는 데 중요하다 (문헌 [Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985]; [Kato et al, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995)]; [Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol, 77, 79-88 (1999)]).

추가로, 비-방사성 동위원소 함유 약물, 예컨대, "중 약물(heavy drug)"로 불리우는 중수소화 약물은 TRK 활성과 관련된 질환 및 병태의 치료에 사용될 수 있다. 화합물 중에 그의 자연상 존재비 초과로 동위원소의 양 증가는 농축이라고 불린다. 농축 양의 예로는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, 내지 약 100 mol%를 포함한다. 일반 원자의 최대 약 15%의 중 동위원소로의 대체는 관찰된 부작용을 최소화하면서 설치류 및 개를 포함하는 포유동물에서 수일 내지 수주의 기간 동안에 효과를 나타내고 유지되었다 (문헌 [Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770]; [Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736]; [Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201:357]). 듀테륨으로 인간 체액의 15%-23% 정도로 높은 급성 교체는 독성을 유발하지 않는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134]; [Diabetes Metab. 23: 251 (1997)]).

약물의 안정한 동위원소 표지는 그의 물리적-화학적 특성, 예컨대, pKa 및 액체 용해도를 변경시킬 수 있다. 동위원소 치환이 리간드-수용체 상호작용에 관여하는 영역에 영향을 미치는 경우, 이러한 효과 및 변경은 약물 분자의 약력학적 반응에 영향을 미칠 수 있다. 안정한 동위원소-표지된 분자의 물리적 특성 중 일부는 비표지된 분자의 것과는 상이한 반면, 화학적 및 생물학적 특성은 동일하고, 하나의 중요한 예외가 존재한다: 중 동위원소의 증가된 질량으로 인해, 중 동위원소 및 또 다른 원자를 포함하는 임의의 결합은 경(light) 동위원소 및 원자 사이의 동일한 결합보다 더욱 강력할 것이다. 따라서, 대사 또는 효소적 변환의 부위에서의 동위원소의 도입은 잠재적으로 비-동위원소 화합물과 비교하여 약동학적 프로파일 또는 효능을 변경시키는 상기 반응을 지연시킬 것이다.

실시양태 (1)에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

<화학식 (I)>

상기 식에서,

X가 N이고 Y가 C일 때, 하기 화학식 (Ia)를 제공하고:

<화학식 (Ia)>

X가 C이고 Y가 N일 때, 하기 화학식 (Ib)를 제공하고:

<화학식 (Ib)>

R¹은 아릴 및 헤테로아릴으로부터 선택되고, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;

R⁴는 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, CN, NO₂, -NR^A4R^B4, -OR^A4, -C(O)R^A4, -C(=NR^E4)R^A4, -C(=N-OR^B4)R^A4, -C(O)OR^A4, -OC(O)R^A4, -C(O)NR^A4R^B4, -NR^A4C(O)R^B4, -C(=NR^E4)NR^A4R^B4, -NR^A4C(=NR^E4)R^B4, -OC(O)NR^A4R^B4, -NR^A4C(O)OR^B4, -NR^A4C(O)NR^A4R^B4, -NR^A4C(S)NR^A4R^B4, -NR^A4C(=NR^E4)NR^A4R^B4, -S(O)_rR^A4, -S(O)(=NR^E4)R^B4, -N=S(O)R^A4R^B4, -S(O)₂OR^A4, -OS(O)₂R^A4, -NR^A4S(O)_rR^B4, -NR^A4S(O)(=NR^E4)R^B4, -S(O)_rNR^A4R^B4, -S(O)(=NR^E4)NR^A4R^B4, -NR^A4S(O)₂NR^A4R^B4, -NR^A4S(O)(=NR^E4)NR^A4R^B4, -P(O)R^A4R^B4 및 -P(O)(OR^A4)(OR^B4)로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;

n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;

각각의 r은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;

각각의 t는 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;

각각의 u는 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.

또 다른 실시양태 (2)에서, 본 발명은 R⁴가 H이고, 화합물은 하기 화학식 (II), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 갖는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

<화학식 (II)>

상기 식에서,

X가 N이고 Y가 C일 때, 하기 화학식 (IIa)를 제공하고:

<화학식 (IIa)>

X가 C이고 Y가 N일 때, 하기 화학식 (IIb)를 제공하고:

<화학식 (IIb)>

또 다른 실시양태 (3)에서, 본 발명은 L이 -NR^A1C(O)-이고, 화합물은 하기 화학식 (III)을 갖는 것인, 실시양태 (2)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

<화학식 (III)>

상기 식에서,

X가 N이고 Y가 C일 때, 하기 화학식 (IIIa)를 제공하고:

<화학식 (IIIa)>

X가 C이고 Y가 N일 때, 하기 화학식 (IIIb)를 제공하고:

<화학식 (IIIb)>

또 다른 실시양태 (4)에서, 본 발명은 L이 결합이고, 화합물은 하기 화학식 (IV)를 갖는 것인, 실시양태 (2)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

<화학식 (IV)>

상기 식에서,

X가 N이고 Y가 C일 때, 하기 화학식 (IVa)를 제공하고:

<화학식 (IVa)>

X가 C이고 Y가 N일 때, 하기 화학식 (IVb)를 제공하고:

<화학식 (IVb)>

또 다른 실시양태 (5)에서, 본 발명은, R⁴가 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, CN, NO₂, -NR^A4R^B4, -OR^A4, -C(O)R^A4, -C(O)OR^A4, -C(O)NR^A4R^B4, -NR^A4C(O)R^B4, -NR^A4C(O)OR^B4, -NR^A4C(O)NR^A4R^B4, -NR^A4S(O)_rR^B4, -NR^A4S(O)₂NR^A4R^B4로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는 것인, 실시양태 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태 (6)에서, 본 발명은, R¹이 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는 것인, 실시양태 (1)-(5) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태 (7)에서, 본 발명은, R¹이 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 피리디닐은 독립적으로 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는 것인, 실시양태 (6)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태 (8)에서, 본 발명은, R¹이 페닐이고, 여기서, 페닐은 독립적으로 할로겐, C_1-10 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알킬, CN, NO₂및 OH로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는 것인, 실시양태 (7)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태 (9)에서, 본 발명은, R¹이

로부터 선택되는 것인, 실시양태 (7)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태 (10)에서, 본 발명은, R²가 독립적으로 C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬 및 할로겐으로부터 선택되고, 여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는 것인, 실시양태 (1)-(9) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태 (11)에서, 본 발명은 n이 0 및 1로부터 선택되는 것인, 실시양태 (1)-(10) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태 (12)에서, 본 발명은 R^A1이 수소인 것인, 실시양태 (1)-(11) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태 (13)에서, 본 발명은, 각각의 R³이 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR^A3, -C(O)R^A3 및 -C(O)NR^A3R^B3으로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는 것인, 실시양태 (1)-(12) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태 (14)에서, 본 발명은, R³이

로부터 선택되고, 이는 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는 것인, 실시양태 (13)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태 (15)에서, 본 발명은 R^X가 할로겐, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬, CN, NO₂, 히드록실, 메톡시, Boc 및 아릴로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^Y로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는 것인, 실시양태 (14)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태 (16)에서, 본 발명은 R^Y가 할로겐인 것인, 실시양태 (15)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태 (17)에서, 본 발명은

로부터 선택되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태 (18)에서, 본 발명은 실시양태 (1) 내지 (17) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태 (19)에서, 본 발명은 TRK 억제에 반응하는 병태의 치료, 개선 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 실시양태 (1) 내지 (17) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학 조성물, 및 임의로, 제2 치료제와 병용하여 투여하는 단계를 포함하는, TRK 억제에 반응하는 병태를 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태 (20)에서, 본 발명은 세포 증식성 장애 치료용 의약 제조에서의 실시양태 (1) 내지 (17) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

그의 측면들의 추가의 또 다른 것에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 및 조성물이 투여되는 질병 상태, 조성물에 대한 보관 정보, 투약 정보 및 조성물을 투여하는 방법에 관한 지시사항으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 정보 형태를 포함하는 설명서를 포함하는 키트를 제공한다. 한 특정 변형에서, 키트는 다중 투약 형태로 화합물을 포함한다.

그의 측면들의 추가의 또 다른 것에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 및 포장재를 포함하는 제조 물품을 제공한다. 한 변형에서, 포장재는 화합물을 수용하는 용기를 포함한다. 한 특정 변형에서, 용기는 화합물이 투여되는 질환 상태, 보관 정보, 투약 정보 및/또는 화합물을 투여하는 방법에 관한 설명서로 구성된 군으로 이루어진 하나 이상의 구성원을 나타내는 라벨을 포함한다. 또 다른 변형에서, 제조 물품은 다중 투약 형태로 화합물을 포함한다.

그의 측면들의 추가의 것에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.

그의 측면들의 또 다른 것에서, TRK를 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, TRK를 억제시키는 방법을 제공한다.

그의 측면들의 추가의 또 다른 것에서, 생체내에서 TRK를 억제시키기 위해 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에 존재하도록 하는 단계를 포함하는, TRK를 억제시키는 방법을 제공한다.

그의 측면들의 추가의 것에서, 대상체에게 생체내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 제2 화합물은 생체내에서 TRK를 억제시키고, 제2 화합물은 상기 실시양태 및 변형 중 어느 하나에 따른 화합물인 것인, TRK를 억제시키는 방법을 제공한다.

그의 측면들의 또 다른 것에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 질환 상태에 대한 치료 유효량으로 대상체에 존재하도록 하는 단계를 포함하는, TRK가 질환 상태의 병상 및/또는 증상의 원인이 되는 활성을 갖는 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

그의 측면들의 추가의 것에서, 대상체에게 생체내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 제2 화합물은 생체내에서 TRK를 억제시키는 것인, TRK가 질환 상태의 병상 및/또는 증상의 원인이 되는 활성을 갖는 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 제1 또는 제2 화합물이 될 수 있음에 주의한다.

각각의 상기 방법의 한 변형에서, 질환 상태는 질환 상태는 암성 과증식성 장애 (예컨대, 뇌암, 폐암, 편평 세포암, 방광암, 위암, 췌장암, 유방암, 두부암, 경부암, 신장암, 콩팥암, 난소암, 전립선암, 결장직장암, 유표피암, 식도암, 고환암, 부인과암 또는 갑상선암); 비-암성 과증식성 장애 (예컨대, 피부의 양성 과형성 (예컨대, 건선), 재협착 및 양성 전립선 비대증 (BPH)); 췌장염; 콩팥 질환; 통증; 배아세포 이식의 방지; 맥관형성 또는 혈관신생과 관련된 질환 (예컨대, 종양 혈관신생, 급성 및 만성 염증 질환, 예컨대, 류마티스성 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 염증성 장 질환, 피부 질환, 예컨대, 건선, 습진, 및 강피증, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 연령-관련 황반 변성증, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종 및 난소암, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암 및 유표피암)의 치료; 천식; 호중구 주화성 (예컨대, 심근 경색 및 뇌졸중에서 재관류 손상 및 염증성 관절염); 패혈성 쇼크; 면역 억제가 유용할 수 있는 T-세포 매개 질환 (예컨대, 기관 이식 거부반응, 이식편 대 숙주 질환, 홍반성 루푸스, 다발성 경화증 및 류마티스성 관절염의 예방); 아테롬성 동맥경화증; 성장 인자 칵테일에 대한 케라티노사이트 반응의 억제; 만성 폐색성 폐질환 (COPD) 및 기타 질환으로 구성된 군으로부터 선택된다.

그의 측면들의 또 다른 것에서, TRK 유전자 중의 돌연변이가 예를 들어, 흑색종, 폐암, 결장암 및 다른 종양 유형을 비롯한, 질환 상태의 병상 및/또는 증상의 원인이 되는 것인 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

그의 측면들의 추가의 또 다른 것에서, 본 발명은 의약으로서의 상기 실시양태 및 변형 중 임의의 것의 화합물의 용도에 관한 것이다. 그의 측면들의 추가의 또 다른 것에서, 본 발명은 TRK 억제용 의약 제조에서 상기 실시양태 및 변형 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

그의 측면들의 추가의 것에서, 본 발명은 TRK가 질환 상태의 병상 및/또는 증상의 원인이 되는 활성을 갖는 질환 상태 치료용 의약 제조에서 상기 실시양태 및 변형 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

투여 및 약학 조성물

일반적으로, 본 개시내용의 화합물은, 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 병용하여, 당업계에 공지된 일반적이고, 허용가능한 방식 중의 임의의 방식을 통해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 대상체의 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용된 화합물의 효력 및 당업계의 숙련가에게 공지된 다른 인자들에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 예를 들어, 신생물성 질환 및 면역계 장애의 치료를 위해, 요구되는 투여량은 또한 투여 모드, 치료하고자 하는 특정 병태 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다.

일반적으로, 약 0.001 내지 약 100 mg/kg (체중), 또는 특히, 약 0.03 내지 2.5 mg/kg (체중)의 1일 투여량에서 만족스러운 결과가 전신으로 수득되는 것으로 나타난다. 더 큰 포유동물, 예컨대, 인간에서 명시되는 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg, 또는 더욱 특히, 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg 범위일 수 있으며, 편리하게는, 예를 들어, 1일 최대 4회의 분할된 용량으로 또는 지연된 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여용으로 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.

본 개시내용의 화합물은 임의의 통상적인 경로; 예를 들어, 장내로, 예컨대, 경구적으로, 예컨대, 정제 또는 캡슐의 형태로; 비경구적으로, 예컨대, 주사용 액제 또는 현탁제 형태로; 또는 국소적으로, 예컨대, 로션, 겔, 연고 또는 크림 형태로, 또는 비강 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다.

유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 개시내용의 화합물을 적어도 하나 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물은 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 프로세스에 의해 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물을 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합함으로써 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 경구 투여용의 단위 투여 형태는 예를 들어, 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 활성 물질을 함유한다.

한 실시양태에서, 약학 조성물은, 예컨대, 등장성 수용액과 같은 현탁액 또는 분산액을 비롯한, 활성 성분의 용액이다. 단독으로 또는 만예컨대, 만닛톨과 같은 담체와 함께 활성 성분을 포함하는 동결건조된 조성물의 경우, 분산액 또는 현탁액은 사용 전에 제조될 수 있다. 약학 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 애주번트, 예컨대, 보존제, 안정화제, 습윤화제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제로는 항산화제, 예컨대, 아스코르브산, 또는 살균제, 예컨대, 소르브산 또는 벤조산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 액제 또는 현탁제는 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 또는 가용화제, 예컨대, 트윈(Tween) 80 (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노-올레이트)을 포함하나, 이에 제한되지 않는 점도-증가제를 추가로 포함할 수 있다.

오일 중 현탁제는 오일 성분으로서 주사 목적의 통상적인 식물성, 합성 또는 반-합성 오일을 포함할 수 있다. 예로는 산 성분으로서 8 내지 22개의 탄소, 또는 일부 실시양태에서, 12 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 장쇄 지방산을 함유하는 액상 지방산 에스테르를 포함한다. 적합한 액체 지방산 에스테르로는 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 상응하는 불포화산, 예를 들어, 올레산, 엘라이드산, 에루스산, 브라시드산 및 리놀레산을 포함하나, 이에 제한되지 않고, 원하는 경우, 항산화제, 예를 들어, 비타민 E, 3-카로틴 또는 3,5-디-tert-부틸-히드록시톨루엔을 함유할 수 있다. 이들 지방산 에스테르의 알콜 성분은 6개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 1가 또는 다가, 예를 들어, 1가, 2가 또는 3가 알콜일 수 있다. 적합한 알콜 성분으로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 또는 그의 이성질체; 글리콜 및 글리세롤을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

다른 적합한 지방산 에스테르로는 에틸-올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라브라필(LABRAFIL)® M 2375, (폴리옥시에틸렌 글리세롤), 라브라필® M 1944 CS (아프리코트 커넬 오일의 알콜분해로 제조되고, 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는 불포화된 폴리글리콜화된 글리세리드), 라브라솔(LABRASOL)™ (TCM의 알콜분해로 제조되고, 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는, 불포화된 폴리글리콜화된 글리세리드; 이들 모두는 가케포세(GaKefosse: 프랑스)로부터 이용가능), 및/또는 미글리올(MIGLYOL)® 812 (휠스 아게(Huls AG: 독일)로부터 쇄 길이 C8 내지 C12의 포화된 지방산의 트리글리세리드), 및 식물성 오일, 예컨대, 면실유, 아몬드유, 올리브유, 피마자유, 참깨유, 대두유, 또는 땅콩유를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

경구 투여용 약학 조성물은, 예를 들어, 활성 성분을 하나 이상의 고체 담체와 화합시키고, 원하는 경우, 생성된 혼합물을 과립화하고, 추가의 부형제를 포함함으로써 상기 혼합물 또는 과립을 프로세싱하여, 정제 또는 정제 코어를 형성시킴으로써 수득될 수 있다.

적합한 담체로는 충전제, 예컨대, 당, 예를 들어, 락토스, 사카로스, 만닛톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제, 및/또는 인산칼슘, 예를 들어, 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘, 및 또한 결합제, 예컨대, 전분, 예를 들어, 옥수수, 밀, 벼 또는 감자 전분, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 원하는 경우, 붕해제, 예컨대, 상기 언급된 전분, 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대, 알긴산나트륨을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 추가의 부형제로는 유동 컨디션너 및 활택제, 예를 들어, 규산, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염, 예를 들어, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 그의 유도체를 포함한다.

정제 코어는, 특히, 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 코팅 용액을 포함할 수 있는 농축된 당 용액의 사용을 통해 적합한, 임의로, 장용의 코팅과 함께 제공되거나, 장용 코팅의 제조를 위해, 예컨대, 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트와 같은 적합한 셀룰로스 제제의 용액과 함께 제공될 수 있다. 염료 또는 안료는, 예를 들어, 식별 목적을 위해, 또는 활성 성분의 상이한 용량을 나타내기 위해 정제 또는 정제 코팅에 첨가될 수 있다.

경구 투여용 약학 조성물은 또한 젤라틴을 포함하는 경질 캡슐, 젤라틴 및 가소제, 예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨을 포함하는 연질-밀봉 캡슐을 포함할 수 있다. 경질 캡슐은, 예를 들어, 옥수수 전분과 같은 충전제, 결합제, 및/또는 예컨대, 탈크 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 유동화제, 및 임의로, 안정제와 혼합된 과립의 형태로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 예컨대, 지방 오일, 파라핀 오일, 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르와 같은 적합한 액체 부형제 중에 용해 또는 현탁될 수 있으며, 여기에 안정제 및 계면활성제, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 타입이 또한 첨가될 수 있다.

직장 투여용으로 적합한 약학 조성물은, 예를 들어, 활성 성분 및 좌제 기재의 조합을 포함하는 좌제이다. 적합한 좌제 기재는, 예를 들어, 천연 또는 합성 트리글리세리드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이다.

비경구 투여용으로 적합한 약학 조성물은 수용성 형태의 활성 성분, 예를 들어, 수용성 염의 수용액, 또는 점도-증가 물질, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 함유하는 수성 주사용 현탁액, 및 원하는 경우, 안정제를 포함할 수 있다. 활성 성분은, 임의로 부형제와 함께 동결건조물의 형태로 또한 존재할 수 있으며, 적합한 용매의 첨가에 의해 비경구 투여 전에 용액으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여용으로 사용되는 것과 같은 액제는 또한 주입용 액제로서 사용될 수 있다. 주사가능한 제제의 제조는 일반적으로, 예를 들어, 앰플 또는 바이알 내로 충전, 및 용기의 밀봉에서와 같이, 멸균 조건하에서 수행된다.

본 개시내용은 또한 a) 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태로 본원에 개시된 본 개시내용의 화합물인 제1 작용제, 및 b) 적어도 하나의 공동 작용제를 포함하는 제약 조합물, 예컨대, 키트를 제공한다. 상기 키트는 그의 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다.

병용 요법

본 개시내용의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염은 단독 요법으로서, 또는 다른 치료제 또는 치료제들과 함께 투여될 수 있다.

예를 들어, 본원에 기술된 화합물 중 하나의 치료 효과는 애주번트의 투여에 의해 증강될 수 있다 (즉, 그 자체로 애주번트는 단지 최소한의 치료적 이익을 가질 수 있지만, 또 다른 치료제와 함께 병용되었을 때, 개체에 대한 전체 치료적 이익이 증강됨). 또는 단지 예로서, 개체가 경험하게 되는 이익은 본원에 기술된 화합물 중의 하나를, 또한 치료적 이익을 갖는 또 다른 치료제와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기술된 화합물 중의 하나의 투여를 포함하는 통풍 치료에 있어서, 증가된 치료적 이익은 통풍용의 또 다른 치료제를 개체에게 제공함으로써 또한 수득될 수 있다. 또는, 단지 예로서, 본원에 기술된 화합물 중의 하나의 투여시 개체가 겪게 되는 부작용 중의 하나가 구토라면, 이때 상기 화합물과 병용하여 항-구토제를 투여하는 것이 적합할 수 있다. 또는, 추가 요법 또는 요법들로는 물리요법, 정신요법, 방사선 요법, 이환부에 압박 붕대 적용, 휴식, 식이 변경 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 치료되는 질환, 장애 또는 병태와 상관없이, 개체가 겪게 되는 전체 이익은 두 요법의 상가 이익일 수 있거나, 또는 개체는 시너지 이익을 경험할 수 있다.

본원에 기술된 화합물이 다른 치료제와 병용하여 투여되는 경우, 본원에 기술된 화합물은 다른 치료제와 동일한 약학 조성물로 투여될 수 있거나, 또는 상이한 물리적 및 화학적 특성으로 인해, 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물은 그의 양호한 혈액 수준을 생성 및 유지하기 위해 경구로 투여될 수 있는 반면, 다른 치료제는 정맥내로 투여될 수 있다. 따라서, 본원에 기술된 화합물은 다른 치료제와 동시에, 순차적으로 투여될 수 있거나, 또는 다른 치료제와 별개로 투약될 수 있다.

화학식 (I)을 갖는 화합물은 알킬화제, 혈관신생 억제제, 항체, 대사길항제, 항유사분열제, 항증식제, 항바이러스제, 오로라 키나제 억제제, 다른 아폽토시스 촉진제 (예르르 들어, Bcl-xL, Bcl-w 및 Bfl-1) 억제제, 사멸 수용체 경로의 활성인자, Bcr-Abl 키나제 억제제, BiTE (이중-특이적 T 세포 인게이저) 항체, 항체 약물 접합체, 생물학적 반응 개질제, 사이클린-의존성 키나제 억제제, 세포 주기 억제제, 사이클로옥시게나제-2 억제제, DVD, 백혈병 바이러스 온코진 호몰로그 (ErbB2) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, 열 쇼크 단백질 (HSP)-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 호르몬 요법, 면역제, 아폽토시스 단백질의 억제제 (IPA)의 억제제, 인터컬레이팅 항생제, 키나제 억제제, 키네신 억제제, Jak2 억제제, 라파마이신 억제제의 포유동물 표적, 마이크로RNA, 미토겐-활성화된 세포외 신호-조절된 키나제 억제제, 다가 결합 단백질, 비-스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID), 폴리 ADP (아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제 (PARP) 억제제, 백금 화학요법제, 폴로-유사 키나제 (Plk) 억제제, 포스포이노시티드-3 키나제 (PI3K) 억제제, 프로테오좀 억제제, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 수용체 티로신 키나제 억제제, 레티노이드/델토이드 식물 알칼로이드, 서형 억제성 리보핵산 (siRNA), 토포이소머라제 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제 등과 함께, 및 상기 제제 중 하나 이상의 것과 병용하여 사용되는 경우에 유용할 것으로 예상된다.

실시예

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 합성을 위해 다양한 방법들이 개발될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 합성하기 위한 대표적인 방법이 실시예에 제공된다. 그러나, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 또한 다른 발명자들이 고안해 낼 수 있는 다른 합성 경로에 의해서도 합성될 수 있다

화학식 (I)의 특정 화합물이 다른 원자와 연결되어 화합물에 특정한 입체화학(예컨대, 키랄 중심)을 부여하는 원자를 가진다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 합성은 상이한 입체이성질체(거울상이성질체, 부분입체이성질체)의 혼합물의 생성을 초래할 수 있는 것으로 인식된다. 특정한 입체화학이 명시되지 않는 한, 화합물의 언급은 가능한 상이한 입체이성질체 모두를 포함하는 것으로 의도된다.

화학식 (I)의 화합물은 또한 예를 들어, 적어도 하나의 화합물의 유리 염기 형태를 약학적으로 허용되는 무기 산 또는 유기 산과 반응시켜 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로서 제조될 수 있다. 대안적으로, 적어도 하나 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은, 예를 들어, 적어도 하나의 화합물의 유리 산 형태를 약학적으로 허용되는 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 적합한 무기 산 및 염기 및 유기 산 및 염기는 본 출원의 정의 단락에 기재되어 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 유리 산 형태 또는 유리 염기 형태는 상응하는 염기 부가 염 또는 산 부가 염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가 염 형태의 화학식 (I)의 화합물은 적합한 염기 (예컨대, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨)로 처리함으로써 그의 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가 염 형태의 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어, 적합한 산 (예컨대, 염산 등)으로 처리함으로써 그의 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 N-옥시드는 당업계의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, N-옥시드는 화학식 (I)의 화합물의 비산화된 형태를 대략 0 내지 80℃에서 적합한 불활성 유기 용매 (예컨대, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대, 디클로로메탄) 중에서 산화제 (예컨대, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등)로 적합한 불활성 유기 용매 (예컨대, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대, 디클로로메탄) 중에서 처리함으로써여 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물의 N-옥시드는 적절한 출발 물질의 N-옥시드로부터 제조될 수 있다.

비산화된 형태의 화학식 (I)의 화합물은 0 내지 80℃에서 적합한 불활성 유기 용매 (예컨대, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 예를 들어, 환원제 (예컨대, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브롬화물 등)로 처리하여 화학식 (I)의 화합물의 N-옥시드로부터 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 보호된 유도체는 당업계의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 이들의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌 [T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999]에서 살펴볼 수 있다.

본원에서 사용된 바, 이들 프로세스, 반응식 및 실시예에 사용된 기호 및 조약(convention)은 현대의 과학 문헌, 예를 들어, 문헌 [Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry]에서 사용된 것들과 일치한다. 표준 1-문자 또는 3-문자 약어를 일반적으로 사용하여 아미노산 잔기를 지정하며, 이는 달리 언급되지 않는 한, L-구조로 존재하는 것으로 간주된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급자로부터 입수되었으며, 추가의 정제 없이 사용되었다. 예를 들어, 하기 약어들이 실시예 및 명세서 전역에 걸쳐 사용될 수 있다: g (그램); mg (밀리그램); L (리터); mL (밀리리터); ㎕ (마이크로리터); psi (제곱인치 당 파운드); M (몰); mM (밀리몰); i.v. (정맥내); Hz (헤르츠); MHz (메가헤르츠); mol (몰); mmol (밀리몰); RT (실온); min (분); h (시간); mp (융점); TLC (박층 크로마토그래피); Rt (머무름 시간); RP (역상); MeOH (메탄올); i-PrOH (이소프로판올); TEA (트리에틸아민); TFA (트리플루오로아세트산); TFAA (트리플루오로아세트산 무수물); THF (테트라히드로푸란); DMSO (디메틸 술폭시드); EtOAc (에틸 아세테이트); DME (1,2-디메톡시에탄); DCM (디클로로메탄); DCE (디클로로에탄); DMF (N,N-디메틸포름아미드); DMPU (N,N'-디메틸프로필렌우레아); CDI (1,1-카르보닐디이미다졸); IBCF (이소부틸 클로로포르메이트); HOAc (아세트산); HOSu (N-히드록시숙신이미드); HOBT (1-히드록시벤조트리아졸); Et₂O (디에틸 에테르); EDCI (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드); BOC (tert-부틸옥시카르보닐); FMOC (9-플루오레닐메톡시카르보닐); DCC (디사이클로헥실카르보디이미드); CBZ (벤질옥시카르보닐); Ac (아세틸); atm (대기); TMSE (2-(트리메틸실릴)에틸); TMS (트리메틸실릴); TIPS (트리이소프로필실릴); TBS (t-부틸디메틸실릴); DMAP (4-디메틸아미노피리딘); Me (메틸); OMe (메톡시); Et (에틸); tBu (tert-부틸); HPLC (고압 액체 크로마토그래피); BOP (비스 (2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드); TBAF (테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드); m-CPBA (메타-클로로퍼벤조산).

에테르 또는 Et₂O에 대한 언급은 디에틸 에테르에 대한 것이고; 염수는 NaCl 포화 수용액을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 온도는 ℃ (섭씨 도)로 표시되어 있다. 모든 반응은, 달리 언급되지 않는 한, 불활성 대기하에 RT에서 수행되었다.

¹H NMR 스펙트럼은 배리안 머큐리 플러스(Varian Mercury Plus) 400으로 기록하였다. 화학적 이동은 백만부(parts per million, ppm)로 표시되어 있다. 커플링 상수는 헤르츠 단위 (Hz)이다. 스플리팅 패턴(splitting pattern)은 외관상 다중도를 나타내고, s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), m (다중선) 및 br (광범위)로 표기한다.

저-해상도 질량 스펙트럼 (MS) 및 화합물 순도 데이터는 전자분무 이온화 (ESI) 공급원, UV 검출기 (220 및 254 nm) 및 증발성 광 산란 검출기 (ELSD)가 장착된 시마주(Shimadzu) LC/MS 단일 사중극자 시스템으로 획득하였다. 박층 크로마토그래피는 0.25 mm 슈퍼켐그룹(Superchemgroup) 실리카겔 플레이트 (60F-254)에서 수행하고, UV 광, 5% 에탄올성 인몰리브덴산, 닌하이드린 또는 p-아니스알데히드 용액으로 시각화하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 실리카겔 (200-300 메쉬, 칭다오 하이양 케미컬 컴퍼니., 리미티드의 지사(Branch of Qingdao Haiyang Chemical Co,Ltd)에서 수행하였다.

합성 반응식

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 다양한 반응식에 따라 합성될 수 있다. 일부 예시적인 반응식이 하기 및 실시예에 제공된다. 다른 반응식은 본 개시내용에 비추어 당업계의 숙련가에 의해 용이하게 고안될 수 있다.

본원 하기에 기술되는 반응에서, 반응성 작용기, 예를 들어, 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기가 최종 생성물에서 요구되는 경우에는 반응에서 이들의 원치않는 참여를 막기 위해 상기 반응성 작용기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호기는 표준 관행에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991]을 참조할 수 있다.

본 발명의 화합물을 제조하는 합성 방법이 하기 반응식 및 실시예에 예시된다. 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 당업계에 공지된 절차에 따라 또는 본원에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.

하기 반응식에 제시된 중간체는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업자에게 익숙한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.

예시로서, 본 개시내용의 화학식 II의 화합물은 반응식 1에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 상업적으로 이용가능하거나, 또는 문헌에 공지된 중간체 IV로부터 출발하여, VI은 치환 반응을 통해 IV를 중간체 V와 커플링시킴으로써 제조된다. 표준 조건, 예컨대, 아연 분말 및 NH₄Cl 하에서 VI을 환원시켜 VII을 수득한다. 최종적으로, 화학식 II의 화합물은 VII을 커플링 시약의 존재하에서 R₃COOH와 반응시키거나, 또는 CDI와 반응시킨 후, 아미노 치환하여 제조될 수 있다.

예시로서, 본 개시내용의 화학식 III의 화합물의 합성 접근법 중 하나는 반응식 2에 개략적으로 제시되어 있다. 반응식에 제시된 바와 같이, 중간체 IX는 치환 반응을 통해 상업적으로 이용가능한 VIII을 중간체 V와 커플링시킴으로써 제조된다. 에스테르 IX를 가수분해하여 카르복실산 X을 수득한다. 화학식 III의 중간체는 변환, 예컨대, 순차적 축합 및 분자내 폐환화 반응을 통해 X로부터 수득될 수 있다.

화학식 V의 중간체 제조의 예시로서, 화학식 Va의 화합물의 한 합성 경로는 반응식 3에 제시되어 있다. 상업적으로 이용가능하거나, 또는 문헌에 공지된 Va-A로부터 출발하여, 락톤 Va-B는 Va-A를 (S)-2-(클로로메틸)옥시란으로 처리함으로써 제조될 수 있다. Va-B를 가수분해하여 화학식 Va-C의 화합물을 수득하고, 이는 추가로 Va-D로 변환될 수 있다. Va-D를 산화시켜 알데히드 Va-E를 수득한다. 중간체 Va-H는 알데히드 Va-E로부터 위티그(wittig) 시약과의 반응 후, 에스테르의 가수분해 및 알켄의 히드로붕소화-산화에 의해 제조될 수 있다. Va-H의 유리 히드록실 기를 보호하여 화학식 Va-I의 화합물을 수득하고, 이는 추가로 커티우스(Curtius) 재배열을 통해 Va-J로 변환될 수 있다. 중간체 Va-M은 Va-J의 보호기의 절단, Va-L의 히드록실 기의 메실화, 및 염기 존재하의 분자내 폐환화로 이뤄진 3 단계 순서를 통해 수득될 수 있다. 최종적으로, Va-M의 탈보호화를 통해 화학식 Va의 화합물을 수득한다.

일부 경우에, 상기 반응식을 수행하는 순서는 반응을 촉진시키거나, 또는 원치않는 반응 생성물을 회피하기 위해 달라질 수 있다. 하기 실시예는 본 발명이 더욱 상세하게 이해될 수 있도록 하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것이고, 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.

실시예 1

(S)-N-(5- ((1R,5S)-1-(2,5-디플루오로페닐) -2- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 (1)

( 1R,5S )-1-(2,5- 디플루오로페닐 )-3- 옥사비사이클로[3.1.0]헥산 -2-온 (1a)

-20℃에서 THF (40 mL) 중 2-(2,5-디플루오로페닐)아세토니트릴 (5.00 g, 32.7 mmol) 및 (S)-2-(클로로메틸)옥시란 (4.50 g, 49.0 mmol)의 용액에 NaHMDS (42.0 ml, 81.8 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -15℃에서 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, 농축시켰다. 혼합물에 EtOH (30 mL) 및 KOH (5.50 g, 38.2 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 진한 HCl을 이용하여 혼합물을 pH = 2~3으로 조정한 후, 60℃에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1R,5S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-2-온 (1a). MS-ESI (m/z): 211 [M + 1]⁺.

( 1R,2S )-1-(2,5- 디플루오로페닐 )-2-(히드록시 메틸 )사이클로 프로판 -1-카르복실산 (1b)

RT에서 MeOH/THF (16/16 mL) 중의 (1R,5S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-2-온 (1a) (4.20 g, 20.0 mmol)의 용액에 LiOH (4.20 g, 100 mmol)를 첨가하였다. RT에서 3 h 동안 교반한 후, 반응물을 물로 퀀칭하고, 6 N HCl을 이용하여 pH = 4 ~ 5로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (4 x 80 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 (1R,2S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-(히드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복실산 (1b)인 조 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS-ESI (m/z): 229 [M + 1]⁺.

에틸 ( 1R,2S )-1-(2,5- 디플루오로페닐 )-2-( 히드록시메틸 )사이클로프로판-1-카르복실레이트 (1c)

DMF (5 mL) 중의 (1R,2S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-(히드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복실산 (1b) (100 mg, 0.439 mmol), KHCO₃ (57.0 mg, 0.570 mmol) 및 EtBr (144 mg, 1.32 mmol)의 혼합물을 23℃에서 4 h 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 에틸 (1R,2S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-(히드록시메틸) 사이클로프로판-1-카르복실레이트 (1c)인 조 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS-ESI (m/z): 257 [M + 1]⁺.

에틸 ( 1R,2S )-1-(2,5- 디플루오로페닐 )-2- 포르밀사이클로프로판 -1- 카르복실레이 트 (1d)

RT에서 DCM (4 mL) 중의 에틸 (1R,2S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-(히드록시메틸)-사이클로프로판-1-카르복실레이트 (1c) (98.0 mg, 0.380 mmol)의 용액에 DMP (243 mg, 0.570 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 4 h 동안 교반하고, NaHCO₃ 포화 수용액으로 퀀칭하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc (10:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 (1R,2S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-포르밀사이클로프로판-1-카르복실레이트 (1d)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 255 [M + 1]⁺.

에틸 ( 1R,2R )-1-(2,5- 디플루오로페닐 )-2- 비닐사이클로프로판 -1- 카르복실레이트 (1e)

0℃에서 DCM (3 mL) 중 에틸 (1R,2S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-포르밀사이클로프로판-1-카르복실레이트 (1d) (100 mg, 0.394 mmol) 및 메틸트리페닐포스포늄 아이오다이드 (207 mg, 0.512 mmol)의 용액에 t-BuOK (62.0 mg, 0.552 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 h 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 에틸 (1R,2R)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-비닐사이클로프로판-1-카르복실레이트 (1e)인 조 생성물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.

( 1R,2R )-1-(2,5- 디플루오로페닐 )-2- 비닐사이클로프로판 -1- 카르복실산 (1f)

55℃에서 4 h 동안 MeOH (1 mL) 중의 에틸 (1R,2R)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-비닐사이클로프로판-1-카르복실레이트 (1e) (99.3 mg, 0.394 mmol) 및 NaOH (158 mg, 3.94 mmol)의 혼합물을 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, DCM으로 세척하였다. HCl을 이용하여 수성 층을 pH = 3 ~ 4로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc (5:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1R,2R)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-비닐사이클로프로판-1-카르복실산 (1f)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 225 [M + 1]⁺.

( 1R,2R )-1-(2,5- 디플루오로페닐 )-2-(2- 히드록시에틸 )사이클로프로판-1- 카르복실산 (1g)

0℃에서 THF (1 mL) 중의 (1R,2R)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-비닐사이클로프로판-1-카르복실산 (1f) (30.0 mg, 0.134 mmol)의 용액에 THF 중 BH₃ 용액 (0.33 mL, 0. 33 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 RT에서 0.2 h 동안 교반하였다. 이어서, RT에서 NaOH (6 N, 0.2 mL) 및 H₂O₂ (30%, 152 mg, 1.34 mmol)를 혼합물에 첨가하고, RT에서 20 min 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, DCM으로 세척하였다. HCl을 이용하여 수성 층을 pH = 3 ~ 4로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 농축시켜 (1R,2R)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-(2-히드록시에틸)사이클로프로판-1-카르복실산 (1g)인 조 생성물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS-ESI (m/z): 243 [M + 1]⁺.

( 1R,2R )-2-(2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)-1-(2,5- 디플루오로페닐 )사이클로프로판-1-카르복실산 (1h)

0℃에서 DCM/DMF (4 mL/2 mL) 중의 (1R,2R)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-(2-히드록시에틸) 사이클로프로판-1-카르복실산 (1g) (385 mg, 1.60 mmol) 용액에 TBSCl (483 mg, 3.20 mmol) 및 이미다졸 (433 mg, 6.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 밤새도록 교반하고, 농축시켰다. 혼합물을 Na₂CO₃ 포화 수용액 (30 mL)으로 희석하고, 혼합물을 EtOAc로 세척하였다. HCl을 이용하여 수성 층을 pH = 3 ~ 4로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 (1R,2R)-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1-(2,5-디플루오로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 (1h)인 조 생성물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS-ESI (m/z): 357 [M + 1]⁺.

벤질 (( 1R,2R )-2-(2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)-1-(2,5- 디플루오로페 닐) 사이클로프로필)카르바메이트 (1i)

RT에서 톨루엔 (8 mL) 중의 (1R,2R)-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1-(2,5-디플루오로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 (1h) (383 mg, 1.08 mmol) 및 BnOH (1.17 g, 10.8 mmol)의 혼합물에 DPPA (446 mg, 1.62 mmol) 및 TEA (273 mg, 2.70 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc (20:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 벤질 ((1R,2R)-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1-(2,5-디플루오로페닐)사이클로프로필)카르바메이트 (1i)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 462 [M + 1]⁺.

벤질 (( 1R,2R )-1-(2,5- 디플루오로페닐 )-2-(2- 히드록시에틸 )사이클로 프로필 ) 카르바메이트 (1j)

RT에서 THF (1 mL) 중의 벤질 ((1R,2R)-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1-(2,5-디플루오로페닐)사이클로프로필)카르바메이트 (1i) (15.0 mg, 0.033 mmol)의 용액에 TBAF (1 M, 0.16 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 벤질 ((1R,2R)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-(2-히드록시에틸)사이클로프로필)카르바메이트 (1j)인 조 생성물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS-ESI (m/z): 348 [M + 1]⁺.

2-(( 1R,2R )-2-((( 벤질옥시 )카르보닐)아미노)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )사이클로 프로필 )에틸 메탄술포네이트 (1k)

0℃에서 DCM (2 mL) 중의 벤질 ((1R,2R)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-(2-히드록시에틸) 사이클로프로필)카르바메이트 (1j) (246 mg, 0.710 mmol) 및 MsCl (122 mg, 1.06 mmol)의 용액에 TEA (180 mg, 1.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 추출물을 1 N HCl, 물 및 염수로 연속하여 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-((1R,2R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(2,5-디플루오로페닐)-사이클로프로필)에틸 메탄술포네이트 (1k)인 조 생성물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS-ESI (m/z): 426 [M + 1]⁺.

벤질 ( 1R,5S )-1-(2,5- 디플루오로페닐 )-2- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -2- 카르복실레이트 (1l)

0℃에서 DMF (6 mL) 중의 2-((1R,2R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(2,5-디플루오로페닐)사이클로프로필)에틸 메탄술포네이트 (1k) (302 mg, 0.710 mmol)의 용액에 NaH (오일 중 60%, 43 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5 h 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc (15:1~10:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 벤질 (1R,5S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (1l)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 330 [M + 1]⁺.

( 1R,5S )-1-(2,5- 디플루오로페닐 )-2- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 (1m)

MeOH/CH₃CN (0.1 mL/0.5 mL) 중의 벤질 (1R,5S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (1l) (40.0 mg, 0.122 mmol) 및 진한 HCl (1 mL)의 혼합물을 60℃에서 밤새도록 교반하였다. 수성 NaOH를 이용하여 혼합물을 pH = 10으로 염기화하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 (1R,5S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산 (1m)인 조 생성물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS-ESI (m/z): 196 [M + 1]⁺.

5- 클로로 -3- 니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1n)

US 20170281632Al에 기술된 방법에 따라 5-클로로-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1n)을 제조하였다. MS-ESI (m/z): 199 [M + 1]⁺.

5-(( 1R,5S )-1-(2,5- 디플루오로페닐 )-2- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -2-일)-3- 니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1o)

RT에서 DMF (1.5 mL) 중 (1R,5S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산 (1m) (27 mg, 0.138 mmol) 및 TEA (35 mg, 0.345 mmol)의 용액에 5-클로로- 3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1n) (36 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂ 대기하에 50℃에서 1.5 h 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc (1.5:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-((1R,5S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]-헥산-2-일)-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1o)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 358 [M + 1]⁺.

5- ((1R,5S)-1-(2,5-디플루오로페닐) -2- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -2-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-아민 (1p)

EtOH/H₂O (1 mL/1 mL) 5-((1R,5S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1o) (15 mg, 0.042 mmol), NH₄Cl (23 mg, 0.42 mmol) 및 Fe 분말 (12 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1 h 동안 가열하였다. 반응물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 퀀칭하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (25:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-((1R,5S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 (1p)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 328 [M + 1]⁺.

RT에서 DCM (3 mL) 중의 5-((1R,5S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]-헥산-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 (1p) (11 mg, 0.035 mmol)의 용액에 CDI (11 mg, 0.070 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 이어서, (S)-피롤리딘-3-올 (6.0 mg, 0.070 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하였다. 혼합물을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (20:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (S)-N-(5-((1R,5S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 (1)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 441 [M + 1]⁺.

실시예 2

(S)-N-(5- ((1R,5S)-1- (2- 클로로 -5- 플루오로페닐 )-2- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 (2)

2-(2,5-디플루오로페닐)-아세토니트릴을 2-(2-클로로-5-플루오로페닐)아세토니트릴로 대체함으로써 1의 합성 방법에 따라 표제 화합물 (S)-N-(5-((1R,5S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 ( 2)를 제조하였다. MS-ESI (m/z): 457 [M + 1]⁺.

실시예 3

(R)-N-(5- ((1R,5S)-1- (2- 클로로 -5- 플루오로페닐 )-2- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 (3)

2-(2,5-디플루오로페닐) 아세토니트릴 및 (S)-피롤리딘-3-올을 2-(2-클로로-5-플루오로페닐)아세토니트릴 및 (R)-피롤리딘-3-올로 대체함으로써 1의 합성 방법에 따라 표제 화합물 (R)-N-(5-((1R,5S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 (3)을 제조하였다. MS-ESI (m/z): 457 [M + 1]⁺.

실시예 4

(S)-N-(6-((1R,5S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 ( 4 )

5-클로로-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1n)을 6-클로로-3-니트로이미다조[1,2-b]피리다진으로 대체함으로써 1의 합성 방법에 따라 표제 화합물 (S)-N-(6-((1R,5S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-아자비사이클로-[3.1.0]헥산-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 (4)를 제조하였다. MS-ESI (m/z): 441 [M + 1]⁺.

실시예 5

2-(5- ((1R,5S)-1-(2,5-디플루오로페닐) -2- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -2-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일)-5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸 ( 5 )

에틸 5-(( 1R,5S )-1-(2,5- 디플루오로페닐 )-2- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -2-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 ( 5a )

5-클로로-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1n)을 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트로 대체함으로써 1o의 합성 방법에 따라 표제 화합물 에틸 5-((1R,5S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-아자비사이클로-[3.1.0]헥산-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (5a)를 제조하였다. MS-ESI (m/z): 385 [M + 1]⁺.

5- ((1R,5S)-1-(2,5-디플루오로페닐) -2- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -2-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-카르복실산 ( 5b )

MeOH (30 mL) 중 에틸 5-((1R,5S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]- 헥산-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (5a) (1.22 g, 3.18 mmol) 및 LiOH (763 mg, 31.8 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, HCl을 이용하여 pH = 6으로 산성화시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-((1R,5S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (5b)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS-ESI (m/z): 357 [M + 1]⁺.

이소부티로히드라지드 ( 5c )

이소부티로히드라지드 (5c)를 WO2016/097869에 기술된 방법에 따라 제조하였다.

5-(( 1R,5S )-1-(2,5- 디플루오로페닐 )-2- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -2-일)-N'- 이소부티릴피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-카르보히드라지드 ( 5d )

DMF (10 mL) 중 이소부티로히드라지드 (5c) (233 mg, 1.68 mmol), 5-((1R,5S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (5b) (300 mg, 0.842 mmol), 디PEA (435 mg, 3.37 mmol) 및 HATU (480 mg, 1.26 mmol)의 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc (1:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-((1R,5S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-N'-이소부티릴피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보히드라지드 (5d)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 441 [M + 1]⁺.

0℃에서 DCM (2 mL) 중의 5-((1R,5S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]-헥산-2-일)-N'-이소부티릴피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보히드라지드 (5d) (70.0 mg, 0.160 mmol)의 용액에 피리딘 (29 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. -10℃에서 반응 혼합물에 Tf₂O (95 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1 h 동안 교반한 후, 0℃로 가온시키고, 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc (1:4)로 용출시키는 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2-(5-((1R,5S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-아자비사이클로 [3.1.0]헥산-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸 (5)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 423 [M + 1]⁺.

본질적으로 실시예 1~5에 대해 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 또는 유사한 합성 방법 또는 전략법을 사용하여, 표 1에 열거된 실시예 6~43을 제조하였다. 실시예 6~43의 구조 및 명칭은 하기 표 1에 제공되어 있다.

생물학적 활성

프로메가(Promega: 미국 위스콘신주 매디슨)로부터 MTS 검사 키트를 구입하였다. RPMI-1640, 우태아 혈청 및 페니실린-스트렙토마이신을 기브코(Gibco: 미국 캘리포니아주 샌프란시스코)로부터 구입하였다. 디메틸 술폭시드 (DMSO) 및 퓨로마이신은 시그마(Sigma: 미국 미주리주 세인트 루이스)로부터 구입하였다. 마우스 인터류킨-3 (IL-3)을 셀 시그널링 테크놀러지(Cell signaling Technology: 미국 매사추세츠주 보스톤)로부터 구입하였다.

화합물이 세포에서 TRK의 활성을 억제시킬 수 있는지 여부를 조사하기 위해, KM12 세포를 이용하는 기전 기반 검정법을 개발하였다. 본 검정법에서, KM12 세포 증식 억제에 의해 TRK 억제를 검출하였다. KM12 세포를 배양 플라스크에서 RPMI-1640 + 10% 우태아 혈청 중에서 40-80% 전면생장률까지 배양하였다. 세포를 수집하고, 1,000개의 세포/웰로 96 웰 플레이트 상에 플레이팅하였다. 플레이트를 5% CO2하에 37℃에서 4 h 동안 인큐베이션시켰다. 화합물을 플레이트에 첨가하였고, 최종 화합물 농도는 10,000, 3,333.3, 1,111.1, 270.4, 123.5, 41.2, 13.7, 4.6 및 1.5 nM이었다. KM12 세포의 경우, 5% CO2하에 37℃에서 72 h 동안 플레이트에 배치하였다. 20 ㎕ MTS/100 ㎕ 배지 혼합물 용액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 정확하게 2 h 동안 인큐베이션시켰다. 웰당 25 ㎕ 10% SDS를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 490 nm 및 650 nm (참조 파장)에서 흡광도를 측정하였다. 그래프패드 프리즘 5.0(GraphPad Prism 5.0)을 이용하여 IC50을 계산하였다.

화합물이 세포에서 TRK 융합 돌연변이의 활성을 억제시킬 수 있는지 여부를 조사하기 위해, TRK의 종양원성 재배열 또는 유전자 돌연변이 (TPM3-TRKA, TPM3-TRKA-G595R, AFAP1-TRKB, ETV6-TRKC 및 ETV6-TRKC-G623R)를 안정적으로 과다발현하는 조작된 Ba/F3 세포주를 이용하는 기전 기반 검정법을 개발하였다. 본 검정법에서, 조작된 Ba/F3 세포의 세포 증식 억제에 의해 TRK 융합 돌연변이의 억제를 검출하였다. 조작된 Ba/F3 세포를 배양 플라스크에서 10% 우태아 혈청, 2 ug/mL 퓨로마이신으로 보충된 RPMI-1640 중에서 40-80% 전면생장률까지 배양하였다. 세포를 수집하고, 원하는 세포 밀도 (Ba/F3-TPM3-TRKA: 3 x 104/mL, Ba/F3-TPM3-TRKA-G595R: 1 x 105/mL, Ba/F3-AFAP1-TRKB: 1 x 105/mL, Ba/F3-ETV6-TRKC: 3 x 104/mL, Ba/F3-ETV6-TRKC-G623R: 3 x 104/mL)로 96 웰 플레이트 상에 플레이팅하였다. 플레이트를 5% CO2하에 37℃에서 4 h 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 화합물을 플레이트에 첨가하였고, 여기서, 최종 화합물 농도는 10,000, 3,333, 1,111, 270, 123, 41.2, 13.7, 4.6 및 1.5 nM이었다. 5% CO2하에 37℃에서 72 h 동안 플레이트에 인큐베이션시켰다. 20 ㎕ MTS/100 ㎕ 배지 혼합물을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 5% CO2하에 37℃에서 정확하게 2 h 동안 인큐베이션시켰다. 웰당 25 ㎕의 10% SDS를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 490 nm 및 650 nm (참조 파장)에서 흡광도를 측정하였다. 그래프패드 프리즘 5.0 소프트웨어를 이용하여 IC50을 계산하였다.

상기 기술된 바와 같이 제조된 선정된 화합물을 본원에 기술된 생물학적 방법에 따라 검정하였다. 그 결과는 하기 표 2에 제시되어 있다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
<화학식 (I)>

상기 식에서,
X가 N이고 Y가 C일 때, 하기 화학식 (Ia)를 제공하고:
<화학식 (Ia)>

X가 C이고 Y가 N일 때, 하기 화학식 (Ib)를 제공하고:
<화학식 (Ib)>

L은 -(CR^C1R^D1)_u-, -(CR^C1R^D1)_uO(CR^C1R^D1)_t-, -(CR^C1R^D1)_uNR^A1(CR^C1R^D1)_t-, -(CR^C1R^D1)_uC(O)O(CR^C1R^D1)_t-, -(CR^C1R^D1)_uOC(O)(CR^C1R^D1)_t-, -(CR^C1R^D1)_uC(O)NR^A1(CR^C1R^D1)_t-, -(CR^C1R^D1)_uNR^A1C(O)(CR^C1R^D1)_t-, -(CR^C1R^D1)_uNR^A1C(O)NR^B1(CR^C1R^D1)_t-, -(CR^C1R^D1)_uS(O)_r(CR^C1R^D1)_t-, -(CR^C1R^D1)_uS(O)_rNR^A1(CR^C1R^D1)_t-, 및 -(CR^C1R^D1)_uNR^A1S(O)_r(CR^C1R^D1)_t-로부터 선택되고;
R¹은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
각각의 R²는 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, CN, NO₂, -NR^A2R^B2, -OR^A2, -C(O)R^A2, -C(=NR^E2)R^A2, -C(=N-OR^B2)R^A2, -C(O)OR^A2, -OC(O)R^A2, -C(O)NR^A2R^B2, -NR^A2C(O)R^B2, -C(=NR^E2)NR^A2R^B2, -NR^A2C(=NR^E2)R^B2, -OC(O)NR^A2R^B2, -NR^A2C(O)OR^B2, -NR^A2C(O)NR^A2R^B2, -NR^A2C(S)NR^A2R^B2, -NR^A2C(=NR^E2)NR^A2R^B2, -S(O)_rR^A2, -S(O)(=NR^E2)R^B2, -N=S(O)R^A2R^B2, -S(O)₂OR^A2, -OS(O)₂R^A2, -NR^A2S(O)_rR^B2, -NR^A2S(O)(=NR^E2)R^B2, -S(O)_rNR^A2R^B2, -S(O)(=NR^E2)NR^A2R^B2, -NR^A2S(O)₂NR^A2R^B2, -NR^A2S(O)(=NR^E2)NR^A2R^B2, -P(O)R^A2R^B2 및 -P(O)(OR^A2)(OR^B2)로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
R³은 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, -NR^A3R^B3, -OR^A3, -C(O)R^A3, -C(=NR^E3)R^A3, -C(=N-OR^B3)R^A3, -C(O)OR^A3, -OC(O)R^A3, -C(O)NR^A3R^B3, -NR^A3C(O)R^B3, -C(=NR^E3)NR^A3R^B3, -NR^A3C(=NR^E3)R^B3, -OC(O)NR^A3R^B3, -NR^A3C(O)OR^B3, -NR^A3C(O)NR^A3R^B3, -NR^A3C(S)NR^A3R^B3, -NR^A3C(=NR^E3)NR^A3R^B3, -S(O)(=NR^E3)R^B3, -N=S(O)R^A3R^B3, -NR^A3S(O)_rR^B3, -NR^A3S(O)(=NR^E3)R^B3, -NR^A3S(O)₂NR^A3R^B3, -NR^A3S(O)(=NR^E3)NR^A3R^B3, -P(O)R^A3R^B3 및 -P(O)(OR^A3)(OR^B3)으로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
R⁴는 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, CN, NO₂, -NR^A4R^B4, -OR^A4, -C(O)R^A4, -C(=NR^E4)R^A4, -C(=N-OR^B4)R^A4, -C(O)OR^A4, -OC(O)R^A4, -C(O)NR^A4R^B4, -NR^A4C(O)R^B4, -C(=NR^E4)NR^A4R^B4, -NR^A4C(=NR^E4)R^B4, -OC(O)NR^A4R^B4, -NR^A4C(O)OR^B4, -NR^A4C(O)NR^A4R^B4, -NR^A4C(S)NR^A4R^B4, -NR^A4C(=NR^E4)NR^A4R^B4, -S(O)_rR^A4, -S(O)(=NR^E4)R^B4, -N=S(O)R^A4R^B4, -S(O)₂OR^A4, -OS(O)₂R^A4, -NR^A4S(O)_rR^B4, -NR^A4S(O)(=NR^E4)R^B4, -S(O)_rNR^A4R^B4, -S(O)(=NR^E4)NR^A4R^B4, -NR^A4S(O)₂NR^A4R^B4, -NR^A4S(O)(=NR^E4)NR^A4R^B4, -P(O)R^A4R^B4 및 -P(O)(OR^A4)(OR^B4)로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
각각의 R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^B1, R^B2, R^B3 및 R^B4는 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되거나; 또는
각각의 "R^A1 및 R^B1", "R^A2 및 R^B2", "R^A3 및 R^B3" 또는 "R^A4 및 R^B4"는 그가 부착되는 원자(들)와 함께, 독립적으로 산소, 황, 질소 및 인으로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1, 2 또는 3개의 R^X 기로 치환된, 4 내지 12개의 구성원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 R^C1 및 각각의 R^D1은 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되거나; 또는
R^C1 및 R^D1은 그가 부착되는 탄소 원자(들)와 함께, 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1, 2 또는 3개의 R^X 기로 치환된, 3 내지 12개의 구성원의 고리를 형성하고;
각각의 R^E2, R^E3 및 R^E4는 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, -S(O)_rR^a1, -C(O)R^a1, C(O)OR^a1, -C(O)NR^a1R^b1 및 -S(O)_rNR^a1R^b1로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^Y로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
각각의 R^X는 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 할로겐, CN, NO₂, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOR^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=N-OR^b1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(S)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tN=S(O)R^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)₂OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOS(O)₂R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)₂NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tP(O)R^a1R^b1 및 -(CR^c1R^d1)_tP(O)(OR^a1)(OR^b1)로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^Y로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
각각의 R^a1 및 각각의 R^b1은 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^Y로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되거나; 또는
R^a1 및 R^b1은 그가 부착되는 원자(들)와 함께, 독립적으로 산소, 황, 질소 및 인으로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1, 2 또는 3개의 R^Y 기로 치환된, 4 내지 12개의 구성원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 R^c1 및 각각의 R^d1은 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^Y로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되거나; 또는
R^c1 및 R^d1은 그가 부착되는 탄소 원자(들)와 함께, 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1, 2 또는 3개의 R^Y 기로 치환된, 3 내지 12개의 구성원의 고리를 형성하고;
각각의 R^e1은 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, CN, NO₂, -OR^a2, -SR^a2, -S(O)_rR^a2, -C(O)R^a2, -C(O)OR^a2, -S(O)_rNR^a2R^b2 및 -C(O)NR^a2R^b2로부터 선택되고;
각각의 R^Y는 독립적으로 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 할로겐, CN, NO₂, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -(CR^c2R^d2)_tC(O)R^a2, -(CR^c2R^d2)_tC(=NR^e2)R^a2, -(CR^c2R^d2)_tC(=N-OR^b2)R^a2, -(CR^c2R^d2)_tC(O)OR^b2, -(CR^c2R^d2)_tOC(O)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tC(=NR^e2)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(=NR^e2)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)OR^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(S)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(=NR^e2)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)(=NR^e2)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tN=S(O)R^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)₂OR^b2, -(CR^c2R^d2)_tOS(O)₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)_rR^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)(=NR^e2)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)_rNR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)(=NR^e2)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)₂NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)(=NR^e2)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)R^a2R^b2 및 -(CR^c2R^d2)_tP(O)(OR^a2)(OR^b2)로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 OH, CN, 아미노, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
각각의 R^a2 및 각각의 R^b2는 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노, 디(C_1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되거나; 또는
R^a2 및 R^b2는 그가 부착되는 원자(들)와 함께, 독립적으로 산소, 황, 질소 및 인으로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 임의로, 독립적으로 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된, 4 내지 12개의 구성원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 R^c2 및 각각의 R^d2는 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노, 디(C_1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되거나; 또는
R^c2 및 R^d2는 그가 부착되는 탄소 원자(들)와 함께, 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 임의로, 독립적으로 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된, 3 내지 12개의 구성원의 고리를 형성하고;
각각의 R^e2는 독립적으로 수소, CN, NO₂, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, -C(O)C_1-4 알킬, -C(O)C_3-10 사이클로알킬, -C(O)OC₁ _-4 알킬, -C(O)OC₃ _-10 사이클로알킬, -C(O)N(C_1-4 알킬)₂, -C(O)N(C_3-10 사이클로알킬)₂, -S(O)₂C₁ _-4 알킬, -S(O)₂C₃ _-10 사이클로알킬, -S(O)₂N(C_1-4 알킬)₂ 및 -S(O)₂N(C_3-10 사이클로알킬)₂로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
각각의 r은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
각각의 u는 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
제1항에 있어서, R⁴가 H이고, 화합물은 하기 화학식 (II), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 갖는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
<화학식 (II)>

상기 식에서,
X가 N이고 Y가 C일 때, 하기 화학식 (IIa)를 제공하고:
<화학식 (IIa)>

X가 C이고 Y가 N일 때, 하기 화학식 (IIb)를 제공하고:
<화학식 (IIb)>

여기서, L, R¹, R², R³ 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
제2항에 있어서, L이 -NR^A1C(O)-이고, 화합물은 하기 화학식 (III)을 갖는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
<화학식 (III)>

상기 식에서,
X가 N이고 Y가 C일 때, 하기 화학식 (IIIa)를 제공하고:
<화학식 (IIIa)>

X가 C이고 Y가 N일 때, 하기 화학식 (IIIb)를 제공하고:
<화학식 (IIIb)>

여기서, L, R¹, R², R³ 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고;
R^A1은 수소, C_1-10 알킬 및 C_3-10 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된다.
제2항에 있어서, L이 결합이고, 화합물은 하기 화학식 (IV)를 갖는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
<화학식 (IV)>

상기 식에서,
X가 N이고 Y가 C일 때, 하기 화학식 (IVa)를 제공하고:
<화학식 (IVa)>

X가 C이고 Y가 N일 때, 하기 화학식 (IVb)를 제공하고:
<화학식 (IVb)>

여기서, L, R¹, R², R³ 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
제1항에 있어서, R⁴가 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, CN, NO₂, -NR^A4R^B4, -OR^A4, -C(O)R^A4, -C(O)OR^A4, -C(O)NR^A4R^B4, -NR^A4C(O)R^B4, -NR^A4C(O)OR^B4, -NR^A4C(O)NR^A4R^B4, -NR^A4S(O)_rR^B4, -NR^A4S(O)₂NR^A4R^B4로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제6항에 있어서, R¹이 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 피리디닐은 독립적으로 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제7항에 있어서, R¹이 페닐이고, 여기서, 페닐은 독립적으로 할로겐, C_1-10 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알킬, CN, NO₂ 및 OH로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제7항에 있어서, R¹이
로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 독립적으로 C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬 및 할로겐으로부터 선택되고, 여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0 및 1로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R^A1이 수소인 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R³이 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR^A3, -C(O)R^A3 및 -C(O)NR^A3R^B3으로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제13항에 있어서, R³이
로부터 선택되고, 이는 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^X로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제14항에 있어서, R^X가 할로겐, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬, CN, NO₂, 히드록실, 메톡시, Boc 및 아릴로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴은 각각 비치환되거나, 또는 독립적으로 R^Y로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제15항에 있어서, R^Y가 할로겐인 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
하기 화합물:

로부터 선택되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약학 조성물.
TRK 억제에 반응하는 병태(condition)의 치료, 개선(ameliorating) 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학 조성물, 및 임의로, 제2 치료제와 병용하여 투여하는 단계를 포함하는, TRK 억제에 반응하는 병태를 치료, 개선 또는 예방하는 방법.
세포 증식성 장애 치료용 의약 제조에서의, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.