RU2020133454A - ЗАМЕЩЕННЫЕ (2-АЗАБИЦИКЛО[3.1.0]ГЕКСАН-2-ИЛ)ПИРАЗОЛО[1.5-a]ПИРИМИДИНОВЫЕ И ИМИДАЗО[1.2-b]ПИРИДАЗИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗ TRK - Google Patents

ЗАМЕЩЕННЫЕ (2-АЗАБИЦИКЛО[3.1.0]ГЕКСАН-2-ИЛ)ПИРАЗОЛО[1.5-a]ПИРИМИДИНОВЫЕ И ИМИДАЗО[1.2-b]ПИРИДАЗИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗ TRK Download PDF

Info

Publication number
RU2020133454A
RU2020133454A RU2020133454A RU2020133454A RU2020133454A RU 2020133454 A RU2020133454 A RU 2020133454A RU 2020133454 A RU2020133454 A RU 2020133454A RU 2020133454 A RU2020133454 A RU 2020133454A RU 2020133454 A RU2020133454 A RU 2020133454A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
crc1rd1
aryl
heteroaryl
Prior art date
Application number
RU2020133454A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2020133454A3 (ru
RU2781618C2 (ru
Inventor
Хунбинь Лю
Хаохань ТАНЬ
Чэнси ХЭ
Сяньлун ВАН
Цихун ЛЮ
Чжифу ЛИ
Цзувэнь ЧЖОУ
Юйвэй ГАО
Лихуа ЦЗЯН
Ли ЛИНХУ
Шу ЛИНЬ
Синдун ЧЖАО
Вэйбо Ван
Original Assignee
Фочон Фармасьютикалс, Лтд.
Шанхай Фочон Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фочон Фармасьютикалс, Лтд., Шанхай Фочон Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Фочон Фармасьютикалс, Лтд.
Publication of RU2020133454A publication Critical patent/RU2020133454A/ru
Publication of RU2020133454A3 publication Critical patent/RU2020133454A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2781618C2 publication Critical patent/RU2781618C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Claims (83)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль, где
если X представляет собой N, Y представляет собой С, получали соединение формулы (Ia)
Figure 00000002
если X представляет собой С, Y представляет собой N, получали соединение формулы (Ib)
Figure 00000003
L выбран из -(CRC1RD1)u-, -(CRC1RD1)uO(CRC1RD1)t-, -(CRC1RD1)uNRA1(CRC1RD1)t, -(CRC1RD1)uC(O)O(CRC1RD1)t-, -(CRC1RD1)uOC(O)(CRC1RD1)t, -(CRC1RD1)uC(O)NRA1(CRC1RD1)t, -(CRC1RD1)uNRA1C(O)(CRC1RD1)t-, -(CRC1RD1)uNRA1C(O)NRB1(CRC1RD1)t, -(CRC1RD1)uS(O)r(CRC1RD1)t-, -(CRC1RD1)uS(O)rNRA1(CRC1RD1)t- и -(CRC1RD1)uNRA1S(O)r(CRC1RD1)t-;
R1 выбран из арила и гетероарила, причем арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX;
каждый R2 независимо выбран из водорода, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С1-4 алкила, CN, NO2, -NRA2RB2, -ORA2, -C(O)RA2, -C(=NRE2)RA2, -C(=N-ORB2)RA2, -C(O)ORA2, -OC(O)RA2, -C(O)NRA2RB2, -NRA2C(O)RB2, -C(=NRE2)NRA2RB2, -NRA2C(=NRE2)RB2, -OC(O)NRA2RB2, -NRA2C(O)ORB2, -NRA2C(O)NRA2RB2, -NRA2C(S)NRA2RB2, -NRA2C(=NRE2)NRA2RB2, -S(O)rRA2, -S(O)(=NRE2)RB2, -N=S(O)RA2RB2, -S(O)2ORA2, -OS(O)2RA2, -NRA2S(O)rRB2, -NRA2S(O)(=NRE2)RB2, -S(O)rNRA2RB2, -S(O)(=NRE2)NRA2RB2, -NRA2S(O)2NRA2RB2, -NRA2S(O)(=NRE2)NRA2RB2, -P(O)RA2RB2 и -P(O)(ORA2)(ORB2), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX;
R3 выбран из водорода, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С1-4 алкила, -NRA3RB3, -ORA3, -C(O)RA3, -C(=NRE3)RA3, -C(=N-ORB3)RA3, -C(O)ORA3, -OC(O)RA3, -C(O)NRA3RB3, -NRA3C(O)RB3, -C(=NRE3)NRA3RB3, -NRA3C(=NRE3)RB3, -OC(O)NRA3RB3, -NRA3C(O)ORB3, -NRA3C(O)NRA3RB3, -NRA3C(S)NRA3RB3, -NRA3C(=NRE3)NRA3RB3, -S(O)(=NRE3)RB3, -N=S(O)RA3RB3, -NRA3S(O)rRB3, -NRA3S(O)(=NRE3)RB3, -NRA3S(O)2NRA3RB3, -NRA3S(O)(=NRE3)NRA3RB3, -P(O)RA3RB3 и -P(O)(ORA3)(ORB3), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX;
R4 выбран из водорода, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С1-4 алкила, CN, NO2, -NRA4RB4, -ORA4, -C(O)RA4, -C(=NRE4)RA4, -C(=N-ORB4)RA4, -C(O)ORA4, -OC(O)RA4, -C(O)NRA4RB4, -NRA4C(O)RB4, -C(=NRE4)NRA4RB4, -NRA4C(=NRE4)RB4, -OC(O)NRA4RB4, -NRA4C(O)ORB4, -NRA4C(O)NRA4RB4, -NRA4C(S)NRA4RB4, -NRA4C(=NRE4)NRA4RB4, -S(O)rRA4, -S(O)(=NRE4)RB4, -N=S(O)RA4RB4, -S(O)2ORA4, -OS(O)2RA4, -NRA4S(O)rRB4, -NRA4S(O)(=NRE4)RB4, -S(O)rNRA4RB4, -S(O)(=NRE4)NRA4RB4, -NRA4S(O)2NRA4RB4, -NRA4S(O)(=NRE4)NRA4RB4, -P(O)RA4RB4 и -P(O)(ORA4)(ORB4), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX;
каждый RA1, RA2, RA3, RA4, RB1, RB2, RB3 и RB4 независимо выбран из водорода, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX;
или каждый «RA1 и RB1», «RA2 и RB2», «RA3 и RB3» или «RA4 и RB4» вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образует гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RX группами;
каждый RC1 и каждый RD1 независимо выбран из водорода, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX;
или RC1 и RD1 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RX группами;
каждый RE2, RE3 и RE4 независимо выбран из водорода, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С1-4 алкила, CN, NO2, ORa1, SRa1, -S(O)rRa1, -C(O)Ra1, C(O)ORa1, -C(O)NRa1Rb1 и -S(O)rNRa1Rb1, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RY;
каждый RX независимо выбран из водорода, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С1-4 алкила, галогена, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=N-ORb1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1, -(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1 и -(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RY;
каждый Ra1 и каждый Rb1 независимо выбран из водорода, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RY;
или Ra1 и Rb1 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RY группами;
каждый Rc1 и каждый Rd1 независимо выбран из водорода, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RY;
или Rc1 и Rd1 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RY группами;
каждый Re1 независимо выбран из водорода, С1-10 алкила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, CN, NO2, -ORa2, -SRa2, -S(O)rRa2, -C(O)Ra2, -C(O)ORa2, -S(O)rNRa2Rb2 и -C(O)NRa2Rb2;
каждый RY независимо выбран из С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С1-4 алкила, галогена, CN, NO2, -(CRc2Rd2)tNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tORb2, -(CRc2Rd2)tC(O)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=N-ORb2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2, -(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2 и -(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из ОН, CN, амино, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино и ди(С1-10 алкил)амино;
каждый Ra2 и каждый Rb2 независимо выбран из водорода, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино, ди(С1-10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, ОН, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, амино, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино и ди(С1-10 алкил)амино;
или Ra2 и Rb2 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, ОН, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, амино, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино и ди(С1-10 алкил)амино;
каждый Rc2 и каждый Rd2 независимо выбран из водорода, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино, ди(С1-10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, ОН, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, амино, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино и ди(С1-10 алкил)амино;
или Rc2 и Rd2 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, ОН, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, амино, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино и ди(С1-10 алкил)амино;
каждый Re2 независимо выбран из водорода, CN, NO2, С1-10 алкила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, -C(O)C1-4 алкила, -С(O)С3-10 циклоалкила, -C(O)OC1-4 алкила, -С(O)ОС3-10 циклоалкила, -C(O)N(C1-4 алкил)2, -C(O)N(C3-10 циклоалкил)2, -S(O)2C1-4 алкила, -S(O)2С3-10 циклоалкила, -S(O)2N(C1-4 алкил)2 и -S(O)2N(C3-10 циклоалкил)2;
n выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
каждый R независимо выбран из 0, 1 и 2;
каждый t независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
каждый u независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой Н, и соединение характеризуется формулой (II)
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемая соль, где
если X представляет собой N, Y представляет собой С, получали соединение формулы (IIa)
Figure 00000005
если X представляет собой С, Y представляет собой N, получали соединение формулы (IIb)
Figure 00000006
где L, R1, R2, R3 и n определены в формуле (I).
3. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где L представляет собой -NRA1C(O)-, и соединение характеризуется формулой (III)
Figure 00000007
где если X представляет собой N, Y представляет собой С, получали соединение формулы (IIIa)
Figure 00000008
если X представляет собой С, Y представляет собой N, получали соединение формулы (IIIb)
Figure 00000009
где L, R1, R2, R3 и n определены в формуле (I);
RA1 выбран из водорода, С1-10 алкила и С3-10 циклоалкила, причем алкил, и циклоалкил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX.
4. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где L представляет собой связь, и соединение характеризуется формулой (IV)
Figure 00000010
где если X представляет собой N, Y представляет собой С, получали соединение формулы (IVa)
Figure 00000011
если X представляет собой С, Y представляет собой N, получали соединение формулы (IVb)
Figure 00000012
где L, R1, R2, R3 и п определены в формуле (I).
5. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 выбран из водорода, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С1-4 алкила, CN, NO2, -NRA4RB4, -ORA4, -C(O)RA4, -C(O)ORA4, -C(O)NRA4RB4, -NRA4C(O)RB4, -NRA4C(O)ORB4, -NRA4C(O)NRA4RB4, -NRA4S(O)rRB4, -NRA4S(O)2NRA4RB4, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX.
6. Соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из арила и гетероарила, причем арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX.
7. Соединение по п. 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из фенила и пиридила, причем фенил и пиридил независимо незамещенные или замещены по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX.
8. Соединение по п. 7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой фенил, причем фенил замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, С1-10 алкила, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкила, CN, NO2 и ОН.
9. Соединение по п. 7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из
Figure 00000013
10. Соединение по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 независимо выбран из С1-10 алкила, С3-10 циклоалкила и галогена, причем алкил и циклоалкил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX.
11. Соединение по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где n выбран из 0 и 1.
12. Соединение по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где RA1 представляет собой водород.
13. Соединение по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R3 независимо выбран из водорода, С1-10 алкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -ORA3, -C(O)RA3 и -C(O)NRA3RB3, причем алкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX.
14. Соединение по п. 13 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 выбран из
Figure 00000014
Figure 00000015
причем каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX.
15. Соединение по п. 14 или его фармацевтически приемлемая соль, где RX выбран из галогена, С1-10 алкила, С3-10 циклоалкила, CN, NO2, гидроксила, метокси, Boc и арила, причем алкил, циклоалкил и арил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RY.
16. Соединение по п. 15 или его фармацевтически приемлемая соль, где RY представляет собой галоген.
17. Соединение, выбранное из
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
и его фармацевтически приемлемые соли.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-17 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
19. Способ лечения, облегчения или предупреждения состояния, которое отвечает на ингибирование TRK, причем способ предусматривает введение субъекту при необходимости такого лечения эффективного количества соединения по любому из пп. 1-17 или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции, и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством.
20. Применение соединения по любому из пп. 1-17 или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного препарата для лечения клеточного пролиферативного нарушения.
RU2020133454A 2018-03-14 2019-03-13 ЗАМЕЩЕННЫЕ (2-АЗАБИЦИКЛО[3.1.0]ГЕКСАН-2-ИЛ)ПИРАЗОЛО[1.5-a]ПИРИМИДИНОВЫЕ И ИМИДАЗО[1.2-b]ПИРИДАЗИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗ TRK RU2781618C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862642600P 2018-03-14 2018-03-14
US62/642,600 2018-03-14
US201862684502P 2018-06-13 2018-06-13
US62/684,502 2018-06-13
US201862771166P 2018-11-26 2018-11-26
US62/771,166 2018-11-26
PCT/CN2019/077976 WO2019174598A1 (en) 2018-03-14 2019-03-13 SUBSTITUTED (2-AZABICYCLO [3.1.0] HEXAN-2-YL) PYRAZOLO [1, 5-a] PYRIMIDINE AND IMIDAZO [1, 2-b] PYRIDAZINE COMPOUNDS AS TRK KINASES INHIBITORS

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2020133454A true RU2020133454A (ru) 2022-04-14
RU2020133454A3 RU2020133454A3 (ru) 2022-04-14
RU2781618C2 RU2781618C2 (ru) 2022-10-14

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
JP7294677B2 (ja) 2023-06-20
EP3765462A1 (en) 2021-01-20
AU2019233204B2 (en) 2022-02-03
EP3765462A4 (en) 2021-11-17
CN111936500B (zh) 2023-09-01
CN111936500A (zh) 2020-11-13
BR112020018444A2 (pt) 2020-12-29
WO2019174598A1 (en) 2019-09-19
MX2020009586A (es) 2020-10-05
RU2020133454A3 (ru) 2022-04-14
CA3092416A1 (en) 2019-09-19
US11459332B2 (en) 2022-10-04
KR20200141035A (ko) 2020-12-17
JP2021517136A (ja) 2021-07-15
EP3765462B1 (en) 2023-10-18
AU2019233204A1 (en) 2020-09-17
US20210024528A1 (en) 2021-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017314909B2 (en) Fused [1,2]Imidazo[4,5-c] ring compounds substituted with guanidino groups
AU2014205316B2 (en) (Hetero) arylacetamide derivatives as antiretroviral agents
CA2968633C (en) 2-aminopyrimidine compound and pharmaceutical composition and use thereof
IL256375A (en) New histological histories, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
NZ590784A (en) Pyrazolopyridine kinase inhibitors
MY192109A (en) Aminopyrimidinyl compounds as jak inhibitors
RU2009123930A (ru) Химические соединения 637: пиридопиримидиндионы в качестве ингибиторов pde4
CA3190653A1 (en) Bicyclic bromodomain inhibitors
ZA200500135B (en) Ether substituted imidazopyridines
JP2013529196A5 (ru)
CA2798222A1 (en) Pyrazolopyridines as inhibitors of the kinase lrrk2
PE20090596A1 (es) Imidazoles biciclicos fusionados
KR20230049584A (ko) 아미노산 화합물을 사용한 호흡기 질환의 치료
JP2018505903A5 (ru)
CA2647036A1 (en) Tetrahydropyridothienopyrimidine compounds and methods of use thereof
RU2014142633A (ru) 6-(4-(1-амино-3-гидроксициклобутил)фенил)-5-фенил(фуро, тиено или пирроло)[2,3-d]пиримидин-4-оновые производные для лечения рака
US9839642B2 (en) Beta-tetrazolyl-propionic acids as metallo-beta-lactamase inhibitors
HRP20130918T1 (hr) Derivati 4-aminopirimidina kao receptori antagonista histamina h4
AU2011258005A1 (en) Heterocyclic compounds as Janus kinase inhibitors
RU2014109748A (ru) Морфолино-замещенные производные бициклических пиримидинмочевины или карбамата в качестве ингибиторов mtor
RU2012128551A (ru) Производные этинила
JP2013515710A5 (ru)
CA3145864A1 (en) Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
JP2011144183A5 (ru)
RU2020133454A (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ (2-АЗАБИЦИКЛО[3.1.0]ГЕКСАН-2-ИЛ)ПИРАЗОЛО[1.5-a]ПИРИМИДИНОВЫЕ И ИМИДАЗО[1.2-b]ПИРИДАЗИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗ TRK