KR20200118124A - 그렐린 o-아실 트랜스퍼라제(goat) 억제제로 사용하기 위한 헤테로사이클릴-치환된 옥사디아졸로피리딘 유도체 - Google Patents

그렐린 o-아실 트랜스퍼라제(goat) 억제제로 사용하기 위한 헤테로사이클릴-치환된 옥사디아졸로피리딘 유도체 Download PDF

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토마스 트리젤만
체트릭스 고트보우트
빅토르 빈토냑
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00043

상기 화학식 I에서,
변수 X, R1, n, p 및 q는 제1항에 정의된 바와 같으며, 가치 있는 약리학적 특성, 특히, 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)에 결합하여 이의 활성을 조절하는 특성을 갖는다. 상기 화합물은 상기 수용체에 의해 영향받을 수 있는 질환, 예를 들면, 대사 질환, 특히 비만의 치료 및 방지에 적합하다.

Description

그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT) 억제제로 사용하기 위한 헤테로사이클릴-치환된 옥사디아졸로피리딘 유도체
본 발명은, 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제제인 신규한 옥사디아졸로피리딘 유도체, 이의 제조방법, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 기능의 조절에 영향받을 수 있는 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 이의 의학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 약제학적 조성물은 대사 질환, 예를 들면, 프레더-윌리 증후군(PWS: Prader-Willi-Syndrome), 인슐린 내성 및 당뇨병, 특히 2형 당뇨병을 겪고 있는 환자에서의 비만을 포함하지만 이에 한정되지 않는 비만의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)는 막 결합 O-아실 트랜스퍼라제(MBOAT) 단백질 패밀리의 일원이며, 펩타이드 호르몬 그렐린에 대한 아실화 반응을 촉진할 수 있는 유일한 인간의 효소이다. 중쇄 지방산을 28-아미노산 펩타이드의 세린-3 위치에 연결함으로써, GOAT는 비아실화 그렐린(UAG)을, 그렐린 수용체 GHSR1a(성장 호르몬 분비 촉진 수용체 1a)의 천연 리간드인 아실화 그렐린(AG)으로 전환시킨다. 그렐린 수용체는 에너지 항상성과 관련된 뇌의 다양한 영역에서 발현된다. AG에 의한 상기 수용체의 활성화는, 신경 경로를 자극하여 음식 섭취량, 지방 축적 및 체중 증가를 유도하며, 따라서 그렐린 시스템은 비만과 연결된다. 인간의 경우, 혈장 중의 AG는 식사 직전에 최고점에 도달하여 음식 섭취에 따라 감소된다(D.E. Cummings et al., Diabetes (2001) 50(8), 1714-1719). AG의 주입은 마른 대상체 및 비만 대상체에서 음식 섭취를 증가시키는 것으로 나타났다(M.R. Druce et al., Int. J. Obes. (2005), 29(9), 1130-1136). 지금까지 UAG에 대한 수용체는 확인되지 않았지만, 적어도 대사 특성과 관련하여 AG에 대한 기능적인 길항 효과가 있는 것으로 나타났다(W. Zhang et al., Endocrinology (2008) 149 (9), 4710-4716). GOAT의 억제제가 GHSR1a 리간드 AG의 수준을 실질적으로 감소시키는 동시에 기능적 길항제인 UAG를 증가시키기 때문에, 이는 만성 체중 관리를 위한 칼로리 감소 식이 요법 및 증가된 신체 활동의 보조약(adjunct)으로서 비만 치료에 유용할 것이다.
만족할 수 없는 굶주림과 심각한 비만은 복잡한 병리를 갖는 유전적으로 유발된 고아 질환인 프레더-윌리 증후군(PWS)의 특징적인 소견이다. PWS 대상체의 혈장 중의 AG 수준이 상승하고 AG/UAG 비가 증가되어 인과 관계를 시사한다(N. Wierup et al., Regulatory Peptides (2002) 107, 63-69; R.J. Kuppens et al., Endocrine (2015) 50(3), 633-642). 따라서, GOAT 억제제는 PWS 환자의 음식 갈망 행동 및 체중을 감소시키는 데 효과적일 수 있으며, 상기 환자와 그의 가족에 영향을 미치는 주요한 부담 중 하나를 완화할 수 있다.
또한, 그렐린 시스템은 포도당 항상성에서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 인간 대상체에 대한 AG의 투여는 포도당-유도 인슐린 분비의 억제 및 혈장 포도당의 증가를 야기한다. UAG의 주입은 AG의 고혈당 효과를 상쇄할 수 있다(F. Broglio et al., J.Clin.Endocrinol.Metab. (2004) 89, 3062-3065). 인간 이자섬에서의 GOAT, 그렐린 및 GHSR1a의 발현은 인슐린 분비에서의 주변 분비 역할을 시사한다(A. DelParigi et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2002) 87(12), 5461-5464). 또한, UAG는 시험관내에서 췌장 β-세포 및 인간 섬 세포의 생존을 촉진하고(R. Granata et al., Endocrinology (2007) 148(2), 512-529), 스트렙토조토신 처리된 래트에서 당뇨병을 방지한다(R. Granata et al., J. Med. Chem. (2012) 55(6), 2585-2596). 따라서, GOAT 억제제를 사용하는 치료는 2형 당뇨병 환자 또는 내당능 장애가 있는 비만 환자에서 포도당 항상성을 개선할 것으로 예상된다.
본 발명의 목적
본 발명의 목적은, 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)와 관련하여 활성이며, 이하 화학식 I의 화합물로 개시하는 신규한 화합물, 특히 신규한 옥사디아졸로피리딘 유도체를 제공하는 것이며, 특히 이는 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT) 억제제이다.
본 발명의 추가의 목적은, 시험관내 및/또는 생체내에서 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)에 대한 억제 효과를 가지며, 의약으로 사용하기에 적합한 약리학적 및 약동학적 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 옥사디아졸로피리딘 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 특히, 프레더-윌리 증후군(PWS), 인슐린 내성 및 당뇨병, 특히 2형 진성 당뇨병을 겪고 있는 환자의 비만을 포함하지만 이에 한정되지 않는 비만에 대한 대사 장애를 치료하기 위한, 효과적인 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT) 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 환자에서 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 추가의 치료제의 병용을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 및 하기 설명에 의해 그리고 실시예들에 의해 당업자에게 명백해진다.
그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT) 억제제는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면, WO 2013/125732 및 WO 2015/073281에 개시된 화합물을 참조. 본 발명의 옥사디아졸로피리딘 유도체는 구조적으로 상당히 상이하며, 다수의 이점, 예를 들면, 강화된 효능, 높은 대사 안정성 및/또는 화학적 안정성, 높은 선택성 및 내약성, 강화된 용해도, 혈액-뇌 장벽의 통과능 및 안정한 염의 형성 가능성을 제공할 수 있다.
발명의 내용
제1 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 동형체(isoform), 토토머, 입체 이성질체, 대사물, 전구 약물, 용매화물, 수화물 및 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기를 포함하는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 조합에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
a) p가 1이고, q가 1이면, X는 C(R2)2, O 또는 NR3이거나,
b) p가 0이고, q가 0이면, X는 CHR1이거나, 또는
c) p가 1이고, q가 0이면, X는 CR1R2이고;
상기 언급한 모든 경우에서,
n은 0, 1 또는 2로부터 선택되는 정수이고;
R1은 H, F, CN, C1-3-알킬 및 페닐로 이루어지는 그룹 R1-G1로부터 독립적으로 선택되고,
여기서, 임의의 알킬 그룹은 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고,
상기 페닐 그룹은 1개 이상의 F 원자 또는 1개의 CF3 그룹으로 임의로 치환되고;
R2는 H, F, CN, C1-3-알킬, -OH, -O-C1-4-알킬, -O-피리디닐 및 -SO2-(C1-3-알킬)로 이루어지는 그룹 R2-G1로부터 독립적으로 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 그룹은 1개 이상의 F 원자 또는 1개의 OH 그룹으로 임의로 치환되고,
상기 피리디닐 그룹은 CH3 그룹으로 임의로 치환되고;
R3는 -SO2-(C1-3-알킬), -SO2-(C3-7-사이클로알킬), -C(=O)-(C1-3-알킬), -C(=O)-(C3-7-사이클로알킬), -C(=O)-O-(C1-6-알킬) 및 C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 R3-G1로부터 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 그룹은 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고;
각각의 상기 언급된 알킬 그룹은 1개 이상의 F로 치환될 수 있다.
정의 내에서 사용되는 확장자 -Gn은 각각의 치환체의 종류 n을 식별하고자 한다. 예를 들면, R-G1은 치환체 R의 종류 1을 정의한다.
표현 "1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되는"은 각각의 그룹 또는 서브모이어티(submoiety)의 탄소 원자에 결합된 모든 H 원자 중 0개 또는 1개 내지 연속적으로 모든 H 원자가 F 원자로, 바람직하게는 1 내지 5개의 H 원자가, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 H 원자가 F 원자로 대체될 수 있다는 것을 의미한다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들 중 하나 이상 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 중 하나 이상과 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제를 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여됨을 특징으로 하는, 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에서의 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량이 대사 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여됨을 특징으로 하는, 대사 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서의 대사 질환 또는 장애, 예를 들면, 프레더-윌리 증후군, 인슐린 내성 및 당뇨병, 특히 2형 진성 당뇨병을 겪는 환자에서의 비만을 포함하지만 이로 한정되지 않는 비만과 같은 대사 질환 또는 장애의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 및 하기 개시되는 바와 같은 치료 방법을 위한 의약을 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 및 하기 개시되는 바와 같은 치료 방법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 환자에서 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 치료학적 유효량의 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 투여 하는 단계를 포함한다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 하나 이상의 추가의 치료제와 병용되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 추가의 치료제, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제를 함께 포함하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면들은 상기 및 하기 개시되는 명세서 및 실험 부분으로부터 당업자에게 명백해진다.
달리 언급되지 않는 한, 그룹, 잔기 및 치환체, 특히 X, R1, R2, R3, n, p 및 q는 상기 및 하기에 정의되는 바와 같다. 잔기, 치환체 또는 그룹, 예를 들면 R1 및 R2가 화합물에서 여러 번 발생하는 경우, 이들은 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 개별 그룹 및 치환체의 일부 바람직한 의미는 이후에 제공될 것이다. 이러한 정의들 모두 그리고 각각은 서로 조합될 수 있다.
p 및 q
지수 p 및 q는 각각 0 및 1로부터 선택되는 정수이며, 단, p가 0이면 q는 1이 될 수 없다.
일 양태에서, p는 1이고, q는 0 또는 1이다.
바람직하게는, p는 1이고, q는 0이다.
보다 바람직하게는, p 및 q는 각각 1이다.
또 다른 양태에서, p 및 q는 각각 0이다.
X:
p 및 q가 둘 다 1이면, X는 "a"로 끝나는 다음 그룹들 중 하나로부터 선택된다.
X-G1a:
p 및 q가 둘 다 1인 경우, 그룹 X는 바람직하게는 C(R2)2, O 및 NR3로 이루어지는 그룹 X-G1a로부터 선택된다.
X-G2a:
p 및 q가 둘 다 1인 경우, 일 양태에서, 그룹 X는 C(R2)2 및 NR3로 이루어지는 그룹 X-G2a로부터 선택된다.
X-G3a:
p 및 q가 둘 다 1인 경우, 일 양태에서, 그룹 X는 C(R2)2로 이루어지는 그룹 X-G3a로부터 선택된다.
X-G4a:
p 및 q가 둘 다 1인 경우, 일 양태에서, 그룹 X는 NR3로 이루어지는 그룹 X-G4a로부터 선택된다.
q가 0인 경우, X는 이하의 그룹 X-G1b 및 X-G1c 중 하나로부터 선택된다.
X-G1b:
p 및 q가 둘 다 0인 경우, 그룹 X는 CHR1로 이루어지는 그룹 X-G1b로부터 선택되며, 단, R1은 H가 아니다.
X-G1c:
p가 1이고, q가 0인 경우, 그룹 X는 CR1R2로 이루어지는 그룹 X-G1c로부터 선택되며, 단 R1 및 R2 중 적어도 하나는 H가 아니다.
n
지수 n은 0, 1 및 2로부터 선택되는 정수이다.
바람직하게는, n은 1 또는 2이다.
보다 바람직하게는, n은 2이다.
가장 바람직하게는, n은 1이다.
또 다른 양태에서, n은 0이다.
R 1 :
R 1 -G1:
그룹 R1은 바람직하게는 상기 정의된 그룹 R1-G1로부터 선택된다.
R 1 -G1a:
일 양태에서, 그룹 R1은 F, C1-3-알킬 및 페닐로 이루어지는 그룹 R1-G1a로부터 독립적으로 선택되고,
여기서, 임의의 알킬 그룹은 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고,
상기 페닐 그룹은 1개 이상의 F 원자 또는 1개의 CF3 그룹으로 임의로 치환된다.
R 1 -G2:
또 다른 양태에서, 그룹 R1은 H, F, 메틸 및 페닐로 이루어지는 그룹 R1-G2로부터 선택되고,
여기서, 상기 메틸 그룹은 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환되고,
상기 페닐 그룹은 1 내지 3개의 F 원자 또는 1개의 CF3 그룹으로 임의로 치환된다.
R 1 -G2a:
또 다른 양태에서, 그룹 R1은 F, 메틸 및 페닐로 이루어지는 그룹 R1-G2a로부터 선택되고,
여기서, 임의의 메틸 및 페닐 그룹은 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환된다.
R 1 -G3:
또 다른 양태에서, 그룹 R1은 H, F, 메틸 및 페닐로 이루어지는 그룹 R1-G3로부터 선택되고,
여기서, 임의의 메틸 그룹은 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환되고,
상기 페닐 그룹은 1 내지 3개의 F 원자 또는 1개의 CF3 그룹으로 임의로 치환된다.
R 1 -G3a:
또 다른 양태에서, 그룹 R1은 F, 메틸 및 페닐로 이루어지는 그룹 R1-G3a로부터 선택되고,
여기서, 임의의 메틸 및 페닐 그룹은 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환된다.
R 1 -G4:
또 다른 양태에서, 그룹 R1은 H, F, CH3, CF3 및 페닐로 이루어지는 그룹 R1-G4로부터 선택되고,
여기서, 상기 페닐 그룹은 1개의 F 원자 또는 1개의 CF3 그룹으로 임의로 치환된다.
R 1 -G4a:
또 다른 양태에서, 그룹 R1은 F, CH3, CF3 및 페닐로 이루어지는 그룹 R1-G4a로부터 선택되고,
여기서, 상기 페닐 그룹은 1개의 F 원자로 임의로 치환된다.
R 1 -G5:
또 다른 양태에서, 그룹 R1은 H, F, CH3, CF3, 4-플루오로-페닐 및 3-트리플루오로-페닐로 이루어지는 그룹 R1-G5로부터 선택된다.
R 1 -G5a:
또 다른 양태에서, 그룹 R1은 F, CH3, CF3 및 4-플루오로-페닐로 이루어지는 그룹 R1-G5a로부터 선택된다.
R 1 -G6:
또 다른 양태에서, 그룹 R1은 H, F, CF3 및 3-트리플루오로-페닐로 이루어지는 그룹 R1-G6로부터 선택된다.
R 1 -G6a:
또 다른 양태에서, 그룹 R1은 F, CH3 및 CF3로 이루어지는 그룹 R1-G6a로부터 선택된다.
R 2 :
R 2 -G1:
그룹 R2는 바람직하게는 상기 정의된 그룹 R2-G1로부터 선택된다.
R 2 -G1a:
일 양태에서, 그룹 R2는 H, F, CN, C1-3-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -SO2-(C1-3-알킬)로 이루어지는 그룹 R2-G1a로부터 서로 독립적으로 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 그룹은 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된다.
R 2 -G2:
또 다른 양태에서, 그룹 R2는 H, F, CN, CH3, -CH(CH3)2, OH, -O-CH3, -O-피리딘-4-일 및 -SO2-CH3로 이루어지는 그룹 R2-G2로부터 서로 독립적으로 선택되고,
여기서, 각각의 CH3 그룹은 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환되고,
상기 이소프로필 그룹은 1개의 OH 그룹으로 임의로 치환되고,
상기 피리디닐 그룹은 1개의 CH3 그룹으로 임의로 치환된다.
R 2 -G2a:
또 다른 양태에서, 그룹 R2는 H, F, CN, CH3, -O-CH3 및 -SO2-CH3로 이루어지는 그룹 R2-G2a로부터 서로 독립적으로 선택되고,
여기서, 각각의 CH3 그룹은 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환된다.
R 2 -G3:
또 다른 양태에서, 그룹 R2는 H, F, CN, CH3, OH, -O-CH3, -O-(2-메틸-피리딘-4-일) 및 -SO2-CH3로 이루어지는 그룹 R2-G3로부터 서로 독립적으로 선택되고,
여기서, 각각의 CH3 그룹은 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환된다.
R 2 -G3a:
또 다른 양태에서, 그룹 R2는 H, F, CN, CH3, -O-CH3 및 -SO2-CH3로 이루어지는 그룹 R2-G3a로부터 서로 독립적으로 선택되고,
여기서, 각각의 CH3 그룹은 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환된다.
R 2 -G4:
또 다른 양태에서, 그룹 R2는 H, F, CN, CH3, CHF2, CF3, OH, -O-CH3, -O-CF3 및 -SO2-CH3로 이루어지는 그룹 R2-G4로부터 서로 독립적으로 선택된다.
R 2 -G4a:
또 다른 양태에서, 그룹 R2는 H, F, CN, CH3, CHF2, CF3, -O-CH3, -O-CF3 및 -SO2-CH3로 이루어지는 그룹 R2-G4a로부터 서로 독립적으로 선택된다.
R 2 -G5:
또 다른 양태에서, 그룹 R2는 H, F, CN, CH3, CHF2, CF3, -O-CF3 및 -SO2-CH3로 이루어지는 그룹 R2-G5로부터 서로 독립적으로 선택된다.
R 2 -G6:
또 다른 양태에서, 그룹 R2는 H, F, CF3, -C(OH)(CH3)2, OH 및 -O-(2-메틸-피리딘-4-일)로 이루어지는 그룹 R2-G6으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
R 3 :
R 3 -G1:
그룹 R3는 바람직하게는 상기 정의된 그룹 R3-G1로부터 선택된다.
R 3 -G2:
일 양태에서, 그룹 R3는 -SO2-CH3, -SO2-사이클로프로필, -C(=O)-CH3, -C(=O)-사이클로프로필 및 -C(=O)-O-(C1-4-알킬)로 이루어지는 그룹 R3-G2로부터 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 그룹은 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환된다.
R 3 -G3:
또 다른 양태에서, 그룹 R3는 -SO2-CH3, -SO2-CHF2, -SO2-CF3, -SO2-사이클로프로필, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CF3, -C(=O)-사이클로프로필, -C(=O)-O-CH3 및 -C(=O)-O-(C(CH3)3로 이루어지는 그룹 R3-G3로부터 선택된다.
R 3 -G4:
또 다른 양태에서, 그룹 R3는 -SO2-CH3, -SO2-CHF2, -SO2-CF3, -SO2-사이클로프로필, -C(=O)-CF3, -C(=O)-사이클로프로필, -C(=O)-O-CH3 및 -C(=O)-O-(C(CH3)3로 이루어지는 그룹 R3-G4로부터 선택된다.
다음의 화학식 I의 화합물의 바람직한 양태들은 화학식 I.1 내지 I.11을 사용하여 설명되며, 이들의 임의의 토토머, 용매화물, 수화물 및 염, 특히 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다. R1, R2, R3 및 n은 본원 명세서에서 정의되는 바와 같다. 잔기, 치환체 또는 그룹, 예를 들면 R1 및 R2가 화합물에서 여러 번 발생하는 경우, 이들은 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있다.
[화학식 I.1]
Figure pct00002
[화학식 I.2]
Figure pct00003
[화학식 I.3]
Figure pct00004
[화학식 I.4]
Figure pct00005
[화학식 I.5]
Figure pct00006
[화학식 I.6]
Figure pct00007
[화학식 I.7]
Figure pct00008
[화학식 I.8]
Figure pct00009
[화학식 I.9]
Figure pct00010
[화학식 I.10]
Figure pct00011
[화학식 I.11]
Figure pct00012
본 발명에 따른 바람직한 하위 종류(subgeneric) 양태(E)의 예는 하기 표 1에 제시되어 있으며, 각각의 양태의 각각의 치환체 그룹은 상기 제시된 정의에 따라 정의되고, 여기서 화학식 I, I.1, I.2, I.3, I.4, I.5, I.6, I.7, I.8, I.9, I.10 및 I.11의 모든 기타 치환체는 상기 제시한 정의에 따라 정의된다. 예를 들면, R- 아래의 열 및 E1 행의 항목 -G1은, 양태 E1에서 치환체 R이 R-G1로 지정된 정의로부터 선택되는 것을 의미한다. 화학식들에 포함되는 다른 변수에 대해서도 동일하게 적용된다.
Figure pct00013
Figure pct00014
또 다른 양태는 화학식 I.1의 화합물 또는 이의 염, 특히 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다
[화학식 I.1]
Figure pct00015
상기 화학식 I.1에서,
X는 C(R2)2 및 NR3로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
n은 0이고;
상기 그룹 R2는 H, F, CN, CH3, CHF2, CF3, -O-CF3 및 -SO2-CH3로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3는 -SO2-CH3, -SO2-CHF2, -SO2-CF3, -SO2-사이클로프로필, -C(=O)-CF3, -C(=O)-사이클로프로필, -C(=O)-O-CH3 및 -C(=O)-O-(C(CH3)3로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태는 화학식 I.11의 화합물 또는 이의 염, 특히 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I.11]
Figure pct00016
상기 화학식 I.11에서,
R1은 H, F, CF3 및 3-트리플루오로-페닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
R2는 H, F, CF3, -C(OH)(CH3)2, OH 및 -O-(2-메틸-피리딘-4-일)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 H가 아니다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음 화합물 또는 이들의 염, 특히 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00017
이들의 토토머 및 입체 이성질체, 이들의 염 또는 이들의 임의의 용매화물 또는 수화물을 포함하는 특히 바람직한 화합물은 하기 실험 섹션에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 중간체는, 예를 들면, 당업자에게 공지되고 유기 합성 문헌에 기재된 합성 방법을 사용하여 수득될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
최적의 반응 조건 및 반응 시간은 사용되는 특정 반응물에 따라 다양할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건이 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 특정 절차는 합성 실시예 섹션에 제공된다. 일반적으로, 반응의 진행은 필요에 따라 박막 크로마토그래피(TLC) 또는 LC-MS로 모니터링할 수 있으며, 필요에 따라 중간체 및 생성물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피, HPLC 및/또는 재결정에 의해 정제할 수 있다. 이하의 실시예들은 예시적이며, 당업자가 인식하는 바와 같이, 특정 시약 또는 조건이 과도한 실험 없이 개별 화합물들에 대해 필요에 따라 변경될 수 있다. 하기 방법에서 사용되는 출발 물질 및 중간체는 상업적으로 입수 가능하거나, 상업적으로 입수 가능한 물질로부터 당업자에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1 및 2에 개략된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00018
반응식 1에 도시되는 바와 같이, 적합한 루이스 산, 예를 들면 염화주석(IV)의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면 톨루엔 또는 벤젠 중에서 에틸 아세토아세테이트와 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴의 반응(Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States), 1994, vol. 30, # 5 p. 608-611)은 에스테르 II를 제공한다.
적합한 용매, 예를 들면 톨루엔/테트라하이드로푸란 혼합물 중에서 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드(Red-Al®) 또는 수소화알루미늄리튬과 같은 환원제로의 에스테르 II의 환원은 알콜 III을 제공한다. 알콜 III은, 적합한 시약 및 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드 중 티오닐클로라이드를 사용하여, 상응하는 클로라이드 유도체 IV로 전환될 수 있다.
적합한 염기, 예를 들면 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에, N-메틸피롤리딘과 같은 적합한 용매 중에서 화학식 V의 치환된 헤테로사이클릭 아민 유도체와 화학식 IV의 화합물의 반응은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
반응식 2
Figure pct00019
반응식 2에 도시되는 바와 같이, 적합한 염기, 예를 들면 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면 N-메틸피롤리딘 중에서 클로라이드 유도체 IV와 적합한 N-보호 그룹(PG), 예를 들면 tert-부톡시카보닐을 함유하는 치환된 헤테로사이클릭 아민 유도체 VI과의 반응은 N-보호된 헤테로사이클릭 아민 유도체 VII을 제공한다. 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 시약, 예를 들면 트리플루오로 아세트산으로의 유도체 VII의 탈보호는, 탈보호된 헤테로사이클릭 아민 유도체 VIII을 제공한다. 적합한 염기, 예를 들면 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 VIII과 적합한 이탈 그룹(LG), 예를 들면 클로라이드를 함유하는 시약 IX와의 반응은 화합물 I을 제공한다.
당업계에 공지되고 하기 실시예에 예시되는 방법에 의한 화학식 I의 화합물의 추가의 개질을 사용하여 본 발명의 추가 화합물을 제조할 수 있다.
제시되는 합성 경로는 보호 그룹의 사용에 의존할 수 있다. 예를 들면, 존재하는 잠재적인 반응성 그룹, 예를 들면, 하이드록시, 카보닐, 카복시, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노는 일반적인 보호 그룹에 의해 반응 동안 보호될 수 있으며, 상기 일반적인 보호 그룹은 반응 후에 다시 개열된다. 각각의 관능성 및 이들의 제거에 적합한 보호 그룹은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 유기 합성 문헌, 예를 들면, 문헌["Protecting Groups, 3rd Edition", Philip J. Kocienski, Theime, 2005 or "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition", Peter G. M. Wuts, Theadora W. Greene, John Wiley and Sons, 2007]에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 언급되는 바와 같이 이들의 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체로 분해될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 시스/트랜스 혼합물은 이의 시스 이성질체 및 트랜스 이성질체로 분해될 수 있으며, 라세미 화합물은 이의 거울상 이성질체들로 분리될 수 있다.
시스/트랜스 혼합물은 예를 들면 크로마토그래피에 의해 이의 시스 이성질체 및 트랜스 이성질체로 분해될 수 있다. 라세미체로 발생하는 화학식 I의 화합물은 그 자체로 공지된 방법에 의해 이의 광학 대장체(antipode)들로 분리될 수 있고, 화학식 I의 화합물의 부분 입체 이성질체 혼합물은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화를 사용하여 이의 상이한 물리-화학적 특성을 이용하여 이의 부분 입체 이성질체들로 분해될 수 있으며, 이후에 수득되는 화합물이 라세미체인 경우, 하기 언급되는 바와 같이 거울상 이성질체들로 분해될 수 있다.
라세미체는 바람직하게는, 키랄 상에서의 컬럼 크로마토그래피 또는 광학 활성 용매로부터의 결정화에 의해, 또는 라세미 화합물을 포함하는 에스테르 또는 아미드와 같은 염 또는 유도체를 형성하는 광학 활성 물질과의 반응에 의해 분해된다. 염은 염기성 화합물의 경우 거울상 이성질체적으로 순수한 산으로 형성될 수 있고, 산성 화합물의 경우 거울상 이성질체적으로 순수한 염기로 형성될 수 있다. 부분 입체 이성질체 유도체는 거울상 이성질체적으로 순수한 보조 화합물, 예를 들면, 산, 이의 활성화된 유도체 또는 알콜로 형성된다. 이렇게 수득된 염 또는 유도체의 부분 입체 이성질체 혼합물의 분리는, 이들의 상이한 물리-화학적 특성, 예를 들면 용해도의 차이를 이용하여 달성될 수 있으며, 유리 대장체는 적합한 제제의 작용에 의해 순수한 부분 입체 이성질체 염 또는 유도체로부터 방출될 수 있다. 이러한 목적을 위해 일반적으로 사용되는 광학 활성 산 및 보조 잔기로서 적용 가능한 광학 활성 알콜이 당업자에게 공지되어 있다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 염으로 전환될 수 있으며, 특히 약제학적 용도를 위해 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 본원에 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물(parent compound)이 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 염을 제조함으로써 개질되는 개시되는 화합물의 유도체를 나타낸다. 어구 "약제학적으로 허용되는"은, 타당한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 그리고 합리적인 이익/위험 비에 상응하여, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 나타내기 위해 본원에서 사용된다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 광물 염 또는 유기 산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리성 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
예를 들면, 이러한 염은 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 겐티스산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 4-메틸-벤젠설폰산, 인산, 살리실산, 석신산, 황산 및 타르타르산으로부터의 염을 포함한다.
암모니아, L-아르기닌, 칼슘, 2,2'-이미노비스에탄올, L-리신, 마그네슘, N-메틸-D-글루카민, 칼륨, 나트륨 및 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄으로부터의 양이온으로 추가의 약제학적으로 허용되는 염이 형성될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은, 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은, 물 중에서 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 희석제 중에서, 상기 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 충분한 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 상기 언급된 것(예를 들면, 트리플루오로 아세테이트 염) 이외의 다른 산의 염도 본 발명의 일부를 구성한다.
본 발명에 따른 화합물은 유리하게는 하기 실시예에 기재되는 방법을 사용하여 수득 가능할 수도 있으며, 이는 이러한 목적을 위해 문헌으로부터 숙련가에게 공지된 방법과 조합될 수도 있다.
용어 및 정의
본원 명세서에서 구체적으로 정의되지 않은 용어는 개시 내용 및 문맥에 비추어 당업자에 의해 제공되는 의미가 제공되어야 한다. 그러나, 달리 명시되지 않는 한, 명세서에 사용되는 바와 같이 다음 용어는 지시되는 의미를 가지며, 다음과 같은 관례를 준수한다.
용어 "본 발명에 따른 화합물(들)", "화학식 I의 화합물(들)", "본 발명의 화합물(들)" 등은, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을, 이의 토토머, 입체 이성질체 및 이들의 혼합물, 및 이의 염, 특히 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 상기 토토머, 입체 이성질체 및 이들의 염의 용매화물 및 수화물을 포함하여 나타낸다.
용어 "치료" 및 "치료하는"는 방지적, 즉, 예방적 치료 또는 치료학적, 즉, 치유적 및/또는 완화적 치료를 모두 포함한다. 따라서, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 특히 명백한 형태로 이미 상기 병태가 발병한 환자의 치료학적 치료를 포함한다. 치료학적 치료는, 특정한 적응증의 증상을 완화하기 위한 대증 치료일 수 있거나, 적응증의 상태를 역전시키거나 부분적으로 역전시키거나 질환의 진행을 멈추거나 늦추기 위한 인과적 치료일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은 예를 들면, 일정 시간 기간에 걸친 치료학적 치료로서 그리고 만성 요법을 위하여 사용될 수 있다. 또한, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 예방적 치료, 즉, 상기 언급된 병태를 발병시킬 위험이 있는 환자를 치료하여 상기 위험을 감소시키는 치료를 포함한다.
본 발명이 치료를 필요로 하는 환자를 나타내는 경우, 이는 주로 포유 동물, 특히 인간에서의 치료에 관한 것이다.
용어 "치료학적 유효량"은 (i) 특정 질환 또는 병태를 치료 또는 방지하거나, (ii) 특정 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기술된 특정 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발병을 방지 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "조절되는" 또는 "조절하는" 또는 "조절하다"는 달리 지시되지 않는 한, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 사용하는 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "매개되는" 또는 "매개하는" 또는 "매개하다"는 달리 지시되지 않는 한, (i) 특정 질환 또는 병태의 방지를 포함하는 치료, (ii) 특정 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 약화, 개선 또는 제거, 또는 (iii) 본원에 기술된 특정 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발병의 방지 또는 지연을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치환되는"은, 원자의 정상 원자가가 초과되지 않으며 치환이 허용되는 안정한 화합물을 초래하는 경우, 지시된 원자, 라디칼 또는 모이어티 상의 임의의 하나 이상의 수소가 지시된 그룹으로부터의 선택으로 대체되는 것을 의미한다.
이하 정의된 그룹, 라디칼 또는 모이어티에서, 탄소 원자의 수는 종종 상기 그룹 앞에 특정되며, 예를 들면, C1-6-알킬은 탄소수가 1 내지 6인 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로 2개 이상의 하위 그룹을 포함하는 그룹의 경우, 마지막으로 명명된 하위 그룹이 라디칼 부착점이며, 예를 들면, 치환체 "아릴-C1-3-알킬-"은 C1-3-알킬 그룹에 결합된 아릴 그룹을 의미하며, "C1-3-알킬-"은 상기 치환체가 부착된 코어 또는 그룹에 결합된다.
본 발명의 화합물이 화학명 형태 및 화학식으로 묘사되고 임의의 불일치가 있는 경우, 화학식이 우선한다.
정의되는 바와 같이 코어 분자에 연결된 결합을 나타내기 위해 하위 화학식에서 별표를 사용할 수 있다.
치환체의 원자의 번호 부여는 코어에 가장 가까운 원자 또는 치환체가 부착되는 그룹으로부터 출발한다.
예를 들면, 용어 "3-카복시프로필-그룹"은 다음 치환체를 나타낸다:
Figure pct00020
상기 화학식에서, 카복시 그룹은 프로필 그룹의 세 번째 탄소 원자에 부착된다. 용어 "1-메틸프로필-", "2,2-디메틸프로필-" 또는 "사이클로프로필메틸-" 그룹은 다음 그룹을 나타낸다:
Figure pct00021
정의되는 바와 같이 코어 분자에 연결된 결합을 나타내기 위해 하위 화학식에서 별표를 사용할 수 있다.
그룹의 정의에서, 용어 "여기서, 각각의 X, Y 및 Z 그룹은 ~로 임의로 치환된다" 등은, 각각의 그룹 X, 각각의 그룹 Y 및 각각의 그룹 Z가, 각각 별도의 그룹으로 또는 각각 배합된 그룹의 일부로서, 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 것을 나타낸다. 예를 들면, 정의 "Rex는 H, C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O-를 나타내며, 여기서 각각의 알킬 그룹은 하나 이상의 Lex로 임의로 치환된다" 등은, 용어 알킬을 포함하는 상기 언급된 그룹들 각각에서, 즉, 그룹 C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬 및 C1-3-알킬-O- 각각에서, 알킬 모이어티가 정의된 바와 같이 Lex로 치환될 수 있는 것을 의미한다.
구체적으로 명시되지 않는 한, 명세서 및 첨부되는 청구범위 전체에 걸쳐, 제공되는 화학식 또는 화학명은 이의 토토머 및 모든 입체 이성질체, 광학 이성질체 및 기하학적 이성질체(예를 들면, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, E/Z 이성질체 등) 및 라세미체, 및 상이한 비의 별도의 거울상 이성질체 혼합물, 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 상기 이성질체 및 거울상 이성질체가 존재하는 모든 상기 형태들의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 염, 및 이의 용매화물, 예를 들면 유리 화합물의 용매화물 또는 상기 화합물의 염의 용매화물을 포함하는 수화물을 포함한다.
어구 "약제학적으로 허용되는"은, 타당한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 그리고 합리적인 이익/위험 비에 상응하여, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 나타내기 위해 본원에서 사용된다.
본원에 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 이의 산성 염 또는 염기성 염을 제조함으로써 개질되는 개시되는 화합물의 유도체를 나타낸다.
예를 들면, 본 발명의 화합물을 정제하거나 단리하는데 유용한 상기 언급된 것 이외의 다른 산의 염(예를 들면, 트리플루오로 아세테이트 염)도 본 발명의 일부를 구성한다.
용어 할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
용어 "C1-n-알킬"(여기서, n은 1 내지 n의 정수이다)은 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여, 탄소수 1 내지 n의 비사이클릭(acyclic), 포화, 분지형 또는 선형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C1-5-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-를 포함한다.
용어 "C1-n-알킬렌"(여기서, n은 1 내지 n의 정수이다)은 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 탄소수 1 내지 n의 비사이클릭, 직쇄 또는 분지쇄 2가 알킬 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C1-4-알킬렌은 -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3)2)- 및 -C(CH3)(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "C2-n-알케닐"은, 탄소수가 적어도 2 이상인 "C1-n-알킬"에 대한 정의에서 정의된 바와 같은 그룹에 대하여, 상기 그룹의 탄소 원자들 중 적어도 2개가 이중 결합에 의해 서로 결합되는 경우 사용된다. 예를 들면, 용어 C2-3-알케닐은 -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2를 포함한다.
용어 "C2-n-알키닐"은, 탄소수가 적어도 2 이상인 "C1-n-알킬"에 대한 정의에서 정의된 바와 같은 그룹에 대하여, 상기 그룹의 탄소 원자들 중 적어도 2개가 삼중 결합에 의해 서로 결합되는 경우 사용된다. 예를 들면, 용어 C2-3-알키닐은 -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH를 포함한다.
용어 "C3-n-사이클로알킬"(여기서, n은 4 내지 n의 정수이다)은 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 탄소수 3 내지 n의 사이클릭, 포화, 비분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 사이클릭 그룹은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 스피로사이클릭, 가장 바람직하게는 모노사이클릭일 수 있다. 이러한 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로도데실, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 스피로[4.5]데실, 노르피닐, 노르보닐, 노르카릴, 아다만틸 등을 포함한다.
상기에 제공된 많은 용어는 화학식 또는 그룹의 정의에서 반복적으로 사용될 수 있으며, 각각의 경우에 서로 독립적으로 상기 제공된 의미들 중 하나를 갖는다.
약리학적 활성
시험 화합물과 함께 항온배양한 후, HEK293 세포에서의 hGOAT의 활성 측정
원리:
하나는 프리프로그렐린 cDNA에 대하여 코딩(coding)되고 다른 하나는 인간 GOATcDNA의 발현에 대하여 코딩된 2개의 발현 벡터로 안정적으로 형질 감염된 HEK293 세포를 세포 모델로 사용한다. 상기 세포에 옥탄산을 5시간 동안 공급한 후, ELISA 절차에 의해 세포 배양 배지에서 아실-그렐린을 측정한다.
재료:
세포주: Hek293 hGOAT/PPGhrl Clone #1B8 옥탄산나트륨, Sigma, Cat.-No. C5038
BSA: Sigma, Cat.-No. A8806
BD 폴리-D-리신 384-웰 플레이트, Bertin Pharman에서 구입한 흑색 투명 폴리스티렌 BD Bioscience Cat.-No. 356697348-웰 ELISA 인간 아실화 그렐린 키트(완충액의 자세한 조성, 예를 들면, 세척 퍼퍼(wash-puffer), ELISA 완충액은 미확인)
사용되는 모든 추가의 시약은 사용 가능한 최고 분석 등급이었다.
방법:
384-웰 폴리-D-리신 플레이트에 5,000세포/웰의 밀도로 세포를 배치하고, 37℃, DMEM 배지 중 5% CO2, 10% FCS, 1xNEAA, 퓨로마이신(0.5μg/ml) 및 G418(1mg/ml)에서 1일 동안 항온배양한다. 이후, 상기 배지를 FCS가 없고, 옥타노에이트-BSA(각각 최종 농도 100μM) 및 DMSO 중의 화합물(최종 DMSO 농도 0.3%)을 함유하는 동일한 배지로 변경한다. 5시간 동안 항온배양 후, 배지 중 아실그렐린을 ELISA로 측정한다.
배지 샘플을 Elisa 완충액에 1:25로 희석하고, 25μL의 분취량을 100μL의 세척 완충액으로 미리 4회 세척한 384-웰 ELISA 플레이트로 옮기고, 25μL의 트레이서 용액을 첨가한다. 4℃의 온도에서 밤새(~20시간) 항온배양 후, 상기 플레이트를 웰당 100μL의 세척 완충액으로 4회 세척한다. 마지막으로, 50μL의 엘만(Ellman) 시약을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 어두운 곳에서 20분간 항온배양한다. Envision 다중 표지 판독기에서 405nm에서 흡광도를 측정하여, 동일한 플레이트에 제공된 아실화 그렐린 표준 곡선에 따라 아실화 그렐린의 양을 계산한다.
각각의 검정 플레이트는, 비-억제된 전달 반응(=100% Ctl)을 측정하기 위한 비히클 대조군(1% DMSO)이 있는 웰 및 완전히 억제된 GOAT 효소에 대한 대조군으로서 10μM의 ([Dap3]-그렐린)이 있는 웰을 포함한다.
데이터의 분석은 시험 화합물의 존재 하에 생성된 아실-그렐린을 비히클 대조군 샘플에서 생성된 아실-그렐린의 양과 비교하여 백분율을 계산하여 실시된다. GOAT 효소의 억제제는 100% CTL(억제 없음)과 0% CTL(완전 억제) 사이의 값을 제공한다.
IC50 값은 8가지 상이한 화합물 농도의 결과에 대한 곡선 피팅에 기초하여 Assay Explorer 또는 기타 적합한 소프트웨어로 계산된다.
결과:
Figure pct00022
그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 활성, 특히 억제 활성의 조절능의 관점에서, 상응하는 염을 포함하는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 의해 영향받을 수 있거나 매개될 수 있는 질병 또는 병태의 치료에 적합하다.
따라서, 본 발명은 의약으로서의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 환자에서, 바람직하게는 인간에서 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료 및/또는 방지하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자, 바람직하게는 인간에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제제에 의해 매개되는 질환 및 병태는, 프레더-윌리 증후군(PWS), 체중 회복, 당뇨병, 특히 2형 진성 당뇨병, 인슐린 내성, PWS 중 과식증, 폭식 장애, 야간 식사 증후군 및 알콜 및/또는 마약 의존을 겪고 있는 환자의 비만을 포함하지만 이에 한정되지 않는 비만을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 비만, 체중 회복, 2형 당뇨병, 인슐린 내성, 및 PWS 중 과식증 및 비만을 치료하는데 사용된다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 비만, 체중 회복, 2형 당뇨병 및 인슐린 내성의 치료에 사용된다.
특히, 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적 조성물은, 프레더-윌리 증후군, 체중 회복, 당뇨병, 특히 2형 당뇨병 및 인슐린 내성을 겪고 있는 환자의 비만을 포함하지만 이에 한정되지 않는 비만의 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 비만 치료에 가장 특히 적합하다.
본 발명은 의학적 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 GOAT 억제제를 추가로 제공한다.
GOAT 억제제는 특히 음식 섭취량 감소, 체중 감소 촉진, 및 체중 증가 억제 또는 감소에 유용하다. 결과적으로, 이는 비만 및 다양한 비만 관련 병태, 질환 또는 장애, 예를 들면 당뇨병(예를 들면, 2형 당뇨병)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 대상체의 다양한 병태, 질환 또는 장애의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, GOAT 억제제가 식욕의 부적절한 조절 또는 다르게는 과식, 예를 들면 폭식 장애 및 프레더-윌리 증후군을 특징으로 하는 병태에 영향을 받는 대상체에게 투여될 수 있는 것이 이해될 것이다.
따라서, 본 발명은 체중 증가를 치료, 억제 또는 감소시키고, 체중 감소를 촉진하고/촉진하거나 과체중을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 GOAT 억제제를 제공한다. 예를 들면, 식욕, 급식, 음식 섭취, 칼로리 섭취 및/또는 에너지 소비를 조절하여 치료가 달성될 수 있다.
본 발명은 또한, 비만, 및 병적 비만, 수술 전 비만, 비만 관련 염증, 비만 관련 담낭 질환 및 비만 유발 수면 무호흡증 및 호흡기 문제, 연골 퇴화, 골관절염 및 불임과 같은 비만 또는 과체중의 생식 건강 합병증을 포함하지만 이로 한정되지 않는 비만 관련 질환, 장애 및 건강 상태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 GOAT 억제제를 제공한다.
본 발명은, 알츠하이머병, 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병 전증, 인슐린 내성 증후군, 내당능 장애(IGT), 혈당 수준 상승 관련 질환 상태, 대사 증후군을 포함하는 대사성 질환, 고혈당증, 고혈압, 죽종 형성 이상 지질 혈증, 간 지방증("지방간"; 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)을 포함하며, 이는 그 자체로 비알콜성 지방간염(NASH)을 포함한다), 신부전, 동맥 경화증(예를 들면, 죽상 동맥 경화증), 거대 혈관 질환, 미세 혈관 질환, 당뇨병성 심장(당뇨병성 심근병증 및 당뇨병성 합병증으로서의 심부전을 포함), 관상 동맥 심장병, 말초 동맥 질환 또는 뇌졸중의 방지 또는 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 GOAT 억제제를 제공한다.
본 발명은, 순환 LDL의 수준을 낮추고/낮추거나 HDL/LDL 비를 증가시키는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 GOAT 억제제를 제공한다.
상기 병태에 대한 GOAT 억제제의 효과는 체중에 대한 효과를 통해 전체적으로 또는 부분적으로 매개될 수 있거나, 이와는 독립적일 수 있다.
본 발명은 체중 증가를 치료, 억제 또는 감소시키고, 체중 감소를 촉진하고/촉진하거나 과체중을 감소시키기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 GOAT 억제제의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은, 비만, 및 병적 비만, 수술 전 비만, 비만 관련 염증, 비만 관련 담낭 질환 및 비만 유발 수면 무호흡증 및 호흡기 문제, 연골 퇴화, 골관절염, 및 불임과 같은 비만 또는 과체중의 생식 건강 합병증을 포함하지만 이로 한정되지 않는 비만 관련 질환, 장애 및 건강 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 GOAT 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명은, 알츠하이머병, 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병 전증, 인슐린 내성 증후군, 내당능 장애(IGT), 혈당 수준 상승 관련 질환 상태, 대사 증후군을 포함하는 대사성 질환, 고혈당증, 고혈압, 죽종 형성 이상 지질 혈증, 간 지방증("지방간", 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)을 포함하며, 이는 그 자체로 비알콜성 지방간염(NASH)을 포함한다), 신부전, 동맥 경화증(예를 들면, 죽상 동맥 경화증), 거대 혈관 질환, 미세 혈관 질환, 당뇨병성 심장(당뇨병성 심근병증 및 당뇨병성 합병증으로서의 심부전을 포함), 관상 동맥 심장병, 말초 동맥 질환 또는 뇌졸중을 방지 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 GOAT 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명은 순환 LDL의 수준을 낮추고/낮추거나 HDL/LDL 비를 증가시키기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 GOAT 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명은, 치료학적 유효량의 본 발명의 GOAT 억제제를 대상체에게 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 체중 증가를 치료, 억제 또는 감소시키고, 체중 감소를 촉진하고/촉진하거나 과체중을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은, 치료학적 유효량의 본 발명의 GOAT 억제제를 대상체에게 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 비만, 및 병적 비만, 수술 전 비만, 비만 관련 염증, 비만 관련 담낭 질환 및 비만 유발 수면 무호흡증 및 호흡기 문제, 연골 퇴화, 골관절염, 및 불임과 같은 비만 또는 과체중의 생식 건강 합병증을 포함하지만 이로 한정되지 않는 비만 관련 질환, 장애 및 건강 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은, 치료학적 유효량의 본 발명의 GOAT 억제제를 대상체에게 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 알츠하이머병, 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병 전증, 인슐린 내성 증후군, 내당능 장애(IGT), 혈당 수준 상승 관련 질환 상태, 대사 증후군을 포함하는 대사성 질환, 고혈당증, 고혈압, 죽종 형성 이상 지질 혈증, 간 지방증("지방간", 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)을 포함하며, 이는 그 자체로 비알콜성 지방간염(NASH)을 포함한다), 신부전, 동맥 경화증(예를 들면, 죽상 동맥 경화증), 거대 혈관 질환, 미세 혈관 질환, 당뇨병성 심장(당뇨병성 심근병증 및 당뇨병성 합병증으로서의 심부전을 포함), 관상 동맥 심장병, 말초 동맥 질환 또는 뇌졸중을 방지 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은, 치료학적 유효량의 본 발명의 GOAT 억제제를 대상체에게 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 순환 LDL의 수준을 낮추고/낮추거나 HDL/LDL 비를 증가시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 미용적(즉, 비-치료학적) 체중 감소 방법에서의 상기 기재된 바와 같은 GOAT 억제제의 용도를 제공한다. GOAT 억제제의 치료학적 용도 및 GOAT 억제제의 투여를 포함하는 방법에 대한 언급은 이러한 조성물의 용도 및 투여를 포함하는 것과 동등하게 받아들여질 수 있는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 추가의 측면 및 양태는 하기 개시로부터 명백해질 것이다.
1일당 투여가능한 화학식 I의 화합물의 투여 범위는 일반적으로, 체중 1kg당 0.001 내지 10mg, 예를 들면 환자의 체중 1kg당 0.01 내지 8mg이다. 편리하게는, 각각의 투여량 단위는 0.1 내지 1,000mg, 예를 들면 0.5 내지 500mg을 함유할 수 있다.
물론 실제 치료학적 유효량 또는 치료학적 투여량은 당업자에게 알려진 인자들, 예를 들면 환자의 연령 및 체중, 투여 경로 및 질병의 중증도에 따를 것이다. 임의의 경우, 화합물 또는 조성물은 치료학적 유효량이 환자의 고유한 병태에 따라 전달되게 하는 투여량 및 방식으로 투여될 것이다.
본 발명에 따른 화합물, 하나 이상의 추가의 치료제와의 임의의 병용을 포함하는 조성물은 경구, 경피, 흡입, 비경구 또는 설하 경로로 투여될 수 있다. 사용 가능한 투여 방법들 중에서 경구 또는 정맥내 투여가 바람직하다.
약제학적 조성물
임의로 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 화학식 I의 화합물을 투여 하기 위한 적합한 제제는 당업자에게 명백할 것이며, 예를 들면, 정제, 환제, 캡슐제, 좌약, 로젠지, 트로키, 용액, 시럽, 엘릭시르, 향낭, 주사제, 흡입제 및 분말 등을 포함한다. 경구 제형, 특히 예를 들면 고체 형태, 예를 들면 정제 또는 캡슐제가 바람직하다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 유익하게는 전체 조성물의 0.1 내지 90wt%, 예를 들면 1 내지 70wt%의 범위이다.
적합한 정제는, 예를 들면, 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물을 공지된 부형제, 예를 들면 불활성 희석제, 담체, 붕해제, 애주번트(adjuvant), 계면활성제, 결합제 및/또는 윤활제와 혼합하여 얻어질 수 있다. 정제는 여러 층으로 구성될 수도 있다. 원하는 제제에 적합한 특정 부형제, 담체 및/또는 희석제는 전문 지식을 바탕으로 하는 숙련가에게 친숙할 것이다. 원하는 특정 제형 및 투여 방법에 적합한 것들이 바람직하다. 본 발명에 따른 제제 또는 제형은 당업자에게 친숙한 그 자체로 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 부형제, 담체 및/또는 희석제를 혼합 또는 병용함으로써 제조될 수 있다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 논의되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 또 다른 활성제, 예를 들면, 항당뇨제, 항비만제, 대사 증후군 치료제, 항-이상 지질 혈증제, 항고혈압제, 양성자 펌프 억제제 또는 항염증제와 함께 병용 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 이 경우, 2개의 활성제가 함께 또는 개별적으로, 예를 들면 동일한 약제학적 조성물 또는 제형의 구성 성분으로, 또는 별도의 제형으로 제공될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은, 메트포르민, 설포닐우레아, 글리나이드, DPP-IV 억제제, 글리타존, GLP-1 수용체 작용제(GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 엑센딘-4 또는 엑센딘-4 유사체, 리라글루타이드(Saxenda™, Victoza™), 둘라글루타이드 또는 알비글루타이드 또는 예를 들면, WO2008/101017, WO2008/152403, WO2010/070252, WO2010/070253, WO2010/070255, WO2010/070251, WO2011/006497, WO2011/160630, WO2011/160633, WO2013/092703, WO2014/041195에 개시되는 글루카곤-GLP-1 이중 작용제를 포함하는 임의의 기타 GLP-1 수용체 작용제 포함), SGLT2 억제제(즉, 나트륨-글루코스 수송 억제제, 예를 들면, 글리플로진, 예를 들면, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진 또는 이프라글리플로진), GPR40 작용제(FFAR1/FFA1 작용제, 예를 들면 파시글리팜), 또는 인슐린 또는 인슐린 유사체를 포함하지만 이에 한정되지 않는 공지된 유형의 항당뇨병제와 병용하여 투여되는 경우, 일부 이익을 가질 수 있다. 적절한 인슐린 유사체의 예는 Lantus™, Novorapid™, Humalog™, Novomix™, Actraphane™ HM, Levemir™, Degludec™ 및 Apidra™를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이와 관련하여 다른 관련 항당뇨병제는 GLP-1 수용체 작용제, 예를 들면, 엑세나타이드(Byetta™ 및 Bydureon™ 엑센딘-4) 및 Byetta LAR™, 릭시세나타이드(Lyxumia™) 및 리라글루타이드(Victoza™)를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은, 펩타이드 YY 또는 이의 유사체, 신경 펩타이드 Y(NPY) 또는 이의 유사체, 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 리파제 억제제, 인간 프로섬 펩타이드(HIP: human proislet peptide), 멜라노코르틴 수용체 4 작용제, GLP-1 수용체 작용제(GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 엑센딘-4 또는 엑센딘-4 유사체, 리라글루타이드(Saxenda™, Victoza™), 둘라글루타이드 또는 알비글루타이드 또는 예를 들면, WO2008/101017, WO2008/152403, WO2010/070252, WO2010/070253, WO2010/070255, WO2010/070251, WO2011/006497, WO2011/160630, WO2011/160633, WO2013/092703, WO2014/041195에 개시되는 글루카곤-GLP-1 이중 작용제를 포함하는 임의의 기타 GLP-1 수용체 작용제 포함), Orlistat™, Sibutramine™, 펜테르민, 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1 길항제, CCK, 아밀린, 프람린타이드 및 렙틴 및 이들의 유사체를 포함하지만 이에 한정되지 않는 공지된 유형의 항비만제와 병용하여 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 이뇨제, 베타 차단제 및 칼슘 채널 차단제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 공지된 유형의 항고혈압제와 병용하여 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은, 스타틴, 피브레이트, 니아신, PSCK9(프로단백질 전환효소 섭틸리신/켁신 유형 9) 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 공지된 유형의 항-이상 지질 혈증제와 병용하여 추가로 사용될 수도 있다.
또한 본 발명의 화합물은, 벤즈이미다졸 유도체 유형 또는 이미다조피리딘 유도체 유형의 제제, 예를 들면, Omeprazole™, Lansoprazole™, Dexlansoprazole™, Esomeprazole™, Pantoprazole™, Rabeprazole™, Zolpidem™, Alpidem™, Saripidem™ 또는 Necopidem™을 포함하지만 이에 한정되지 않는 공지된 유형의 양성자 펌프 억제제(즉, H+/K+-ATPase의 억제제로서 약리학적 활성을 갖는 약제학적 제제)와 병용하여 사용될 수도 있다.
또한, 항염증 치료와 관련하여, 본 발명의 화합물은, 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는 공지된 유형의 항염증제와 병용하여 투여되는 경우, 유익할 수 있다:
스테로이드 및 코르티코스테로이드, 예를 들면, 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 덱사메타손 및 하이드로코르티손;
비스테로이드성 항염증제(NSAID), 예를 들면, 프로피온산 유도체(예를 들면, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜 티아프로펜산 및 티옥사프로펜); 아세트산 유도체(예를 들면, 인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 설린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락); 페남산 유도체(예를 들면, 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산); 비페닐카복실산 유도체(예를 들면, 디플루니살 및 플루페니살); 옥시캄(예를 들면, 이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시캄); 살리실레이트(예를 들면, 아세틸살리실산 및 설파살라진); 및 피라졸론(예를 들면, 아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존 및 페닐부타존);
COX II 억제제, 예를 들면, 로페콕십 및 셀레콕십; 인터페론 베타 제제(예를 들면, 인터페론 베타-1a 또는 인터페론 베타-1b); 및
특정 기타 화합물, 예를 들면, 5-아미노살리실산 및 이의 전구 약물 및 약제학적으로 허용되는 염.
메트포르민도 항염증 특성을 갖는 것으로 입증되었으며(예를 들면, 문헌[Haffner et al., Diabetes 54: 1566-1572 (2005)] 참조), 따라서 이 또한 본 발명의 화합물과 병용하여 유용할 수 있다.
일반적으로, 상기 언급된 병용 파트너의 복용량은 일반적으로 권장되는 최저 복용량의 1/5 내지 일반적으로 권장되는 복용량의 1/1까지이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 화합물과 임의로 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 포함하는 약제학적 조성물은 운동 및/또는 식이와 함께 투여된다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은, 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 영향받을 수 있거나 매개될 수 있는 질환 또는 병태, 특히 상기 및 하기에 기재되는 질환 또는 병태를 치료하기 위해, 상기 및 하기에 기재되는 하나 이상의 추가의 치료제와 병용되는 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자, 바람직하게는 인간에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 치료학적 유효량의 하나 이상의 상기 및 하기에 기재되는 추가의 치료제와 병용하여 투여 하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법에 관한 것이다.
추가의 치료제와 병용하는 본 발명에 따른 화합물의 사용은 동시에 또는 엇갈린 시간에 일어날 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제는 둘 다 1개의 제형으로, 예를 들면 정제 또는 캡슐제로 함께, 또는 2개의 동일하거나 상이한 제형으로, 예를 들면 일명 키트-오브-파트(kit-of-part)로 존재할 수 있다.
결과적으로, 또 다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 화합물 및 상기 및 하기에 기재되는 하나 이상의 추가의 치료제를 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특징적인 구성 및 이점은 본 발명의 원리를 예로서 예시하는 이하의 보다 상세한 실시예들로부터 명백해질 것이다.
실시예
다음 실시예들은 본 발명을 제한하지 않고 추가로 설명하는 역할을 한다.
이하에 개시되는 화합물은 질량-분광계에서 이온화의 특성 질량 및/또는 분석 HPLC에서의 체류 시간을 통해 특성 확인되었다.
HPLC 방법:
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
실시예의 제조:
방법 1
중간체 1.1.A
7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00026
4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴(1.00g; 9.08mmol) 및 에틸 아세토아세테이트(1.15mL; 9.08mmol)를 10mL의 톨루엔에 용해시킨다. 염화주석(IV)(2.13mL; 18.2mmol)을 첨가하고 혼합물을 환류에서 30분 동안 교반한다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 NaHCO3(반(half) 포화 수용액)에 용해시키고 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 합쳐진 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축시킨다.
수율: 2.47g(이론치의 98%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 223 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.853분.
중간체 1.1.B
(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄올
Figure pct00027
반응을 아르곤 분위기 하에서 실시한다. 10mL의 톨루엔 및 5mL의 테트라하이드로푸란 중 7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산 에틸 에스테르(1.00g; 3.60mmol)의 혼합물을 -78℃로 냉각시킨다. 나트륨 비스(2-메톡시 에톡시)알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중 65%; 1.13mL; 3.78mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 실온에서 밤새 교반한 후, 나트륨 비스(2-메톡시 에톡시)알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중 65%; 1.13mL; 3.78mmol)를 첨가한다. 1.5시간 추가로 교반한 후, 혼합물을 나트륨 칼륨-타르타레이트(포화 수용액)으로 희석하고, 테트라하이드로푸란/에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합쳐진 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축시킨다. 잔류물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)로 정제한다.
수율: 530mg(이론치의 81%)
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.239분.
중간체 1.1.C
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00028
0.2mL의 N,N-디메틸포름아미드 중 (7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄올(30.0mg; 0.17mmol)에 티오닐클로라이드(24.2μL; 0.33mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한다. 상기 혼합물을 증발시키고 추가로 조 생성물로 사용한다.
수율: 33.0mg(이론치의 100%)
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 0.281분.
실시예 1.1
6-{[4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일]메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
Figure pct00029
0.5mL의 N-메틸피롤리딘 중 4-(디플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드(51mg; 0.30mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민(130μL; 0.76mmol)을 첨가하고 몇 분 동안 교반한다. 3mL의 테트라하이드로푸란에 용해된 중간체 1.1.C(6-(클로로메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민; 50mg; 0.25mmol)을 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응을 아세토니트릴로 켄칭하고, 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)로 정제한다.
수율: 27mg(이론치의 36%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 298 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.941분.
실시예 1.1과 유사하게, 중간체 1.1.C(6-(클로로메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민) 및 상응하는 치환된 헤테로사이클릭 아민 유도체를 사용하여 다음 실시예들을 제조한다.
Figure pct00030
Figure pct00031
방법 2
중간체 2.1.A
5-메틸-6-[(피페라진-1-일)메틸]-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 트리하이드로클로라이드
Figure pct00032
실시예 1.5(tert-부틸 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)피페라진-1-카복실레이트; 2.85g; 8.18mmol)을 50mL의 디옥산에 용해시키고, 염산(디옥산 중 4M)(5.37mL; 21.31mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 70℃에서 4.5시간 동안 교반한다. 50mL의 물을 붓고 실온에서 밤새 그리고 90℃에서 3.5시간 교반한다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 동결 건조한다.
수율: 2.9g(이론치의 99%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 349 [M+H]+
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 0.718분.
실시예 2.1
1-[4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-피페라진-1-일]-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온
Figure pct00033
중간체 2.1.A(5-메틸-6-[(피페라진-1-일)메틸]-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 트리하이드로클로라이드)를 5mL의 디클로로메탄에 현탁시키고, N-에틸디이소프로필아민(0.674mL; 3.95mmol)을 첨가한다. 트리플루오로아세트산 무수물(0.165mL; 1.18mmol)을 0℃에서 적가한다. 반응을 실온으로 밤새 가온한다. 혼합물을 농축하고 트리플루오로아세트산으로 산성화하고, 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)로 정제한다.
수율: 42mg(이론치의 12%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 345 [M+H]+
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 0.682분.
실시예 2.1과 유사하게, 중간체 2.1.A(5-메틸-6-[(피페라진-1-일)메틸]-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 트리하이드로클로라이드) 및 상응하는 설포닐 클로라이드, 카보닐 클로라이드 또는 카보노 클로라이드를 사용하여 다음 실시예들을 제조한다.
Figure pct00034
방법 3
실시예 3.1
6-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00035
0.5mL의 N-메틸피롤리디논 중 3,3-디플루오로-피페리딘 하이드로클로라이드(47.6mg; 0.302mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민(65.3μL; 0.378mmol)에 중간체 1.1.C(6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민; 50mg; 252mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 추가의 3,3-디플루오로-피페리딘 하이드로클로라이드(47.6mg; 0.302mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민(65.3μL; 0.378mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: NH4OH)로 정제한다.
수율: 13mg(이론치의 16%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 284 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.908분.
5-메틸-6-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00036
1.5mL의 N-메틸피롤리디논 중 4-트리플루오로메틸-피페리딘 하이드로클로라이드(95.5mg; 0.503mmol) 및 탄산세슘(328mg; 1.01mmol)에 중간체 1.1.C(6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민; 50mg; 252mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: NH4OH)로 정제한다.
수율: 13mg(이론치의 16%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 316 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 1.009분.
실시예 3.1과 유사하게, 중간체 1.1.C(6-(클로로메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민) 및 상응하는 치환된 헤테로사이클릭 아민 유도체를 사용하여 다음 실시예들을 제조한다.
Figure pct00037

Claims (13)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
    [화학식 I]
    Figure pct00038

    상기 화학식 I에서,
    a) p가 1이고, q가 1이면, X는 C(R2)2, O 또는 NR3이거나,
    b) p가 0이고, q가 0이면, X는 CHR1이거나, 또는
    c) p가 1이고, q가 0이면, X는 CR1R2이고;
    상기 언급한 모든 경우에서,
    n은 0, 1 또는 2로부터 선택되는 정수이고;
    R1은 H, F, CN, C1-3-알킬 및 페닐로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, 임의의 알킬 그룹은 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고,
    상기 페닐 그룹은 1개 이상의 F 원자 또는 1개의 CF3 그룹으로 임의로 치환되고;
    R2는 H, F, CN, C1-3-알킬, -OH, -O-C1-4-알킬, -O-피리디닐 및 -SO2-(C1-3-알킬)로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, 각각의 알킬 그룹은 1개 이상의 F 원자 또는 1개의 OH 그룹으로 임의로 치환되고,
    상기 피리디닐 그룹은 CH3 그룹으로 임의로 치환되고;
    R3는 -SO2-(C1-3-알킬), -SO2-(C3-7-사이클로알킬), -C(=O)-(C1-3-알킬), -C(=O)-(C3-7-사이클로알킬), -C(=O)-O-(C1-6-알킬) 및 C1-3-알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 각각의 알킬 그룹은 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고;
    상기 언급된 알킬 그룹은 각각, 1개 이상의 F로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    p는 1이고, q는 1이고, X는 C(R2)2, O 또는 NR3이거나, 또는
    p는 1이고, q는 0이고, X는 CR1R2이고;
    상기 언급한 두 경우 모두에서,
    n은 0 또는 1이고;
    R1은 H, F, 메틸 또는 페닐이고,
    여기서, 상기 메틸 그룹은 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환되고,
    상기 페닐 그룹은 1 내지 3개의 F 원자 또는 1개의 CF3 그룹으로 임의로 치환되고;
    상기 그룹 R2는 H, F, CN, CH3, -CH(CH3)2, OH, -O-CH3, -O-피리딘-4-일 및 -SO2-CH3로 이루어지는 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
    여기서, 각각의 CH3 그룹은 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환되고,
    상기 이소프로필 그룹은 1개의 OH 그룹으로 임의로 치환되고,
    상기 피리디닐 그룹은 1개의 CH3 그룹으로 임의로 치환되고;
    R3는 -SO2-CH3, -SO2-사이클로프로필, -C(=O)-CH3, -C(=O)-사이클로프로필 또는 -C(=O)-O-(C1-4-알킬)이고,
    여기서, 각각의 알킬 그룹은 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환되는, 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, p 및 q가 각각 1인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 다음 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 염.
    [화학식 I.1]
    Figure pct00039

    상기 화학식 I.1에서,
    X는 C(R2)2 및 NR3로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
    n은 0이고;
    상기 그룹 R2는 H, F, CN, CH3, CHF2, CF3, -O-CF3 및 -SO2-CH3로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3는 -SO2-CH3, -SO2-CHF2, -SO2-CF3, -SO2-사이클로프로필, -C(=O)-CF3, -C(=O)-사이클로프로필, -C(=O)-O-CH3 및 -C(=O)-O-(C(CH3)3로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
  5. 제1항에 있어서, 다음 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 염, 특히 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I.11]
    Figure pct00040

    상기 화학식 I.11에서,
    R1은 H, F, CF3 및 3-트리플루오로-페닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 H, F, CF3, -C(OH)(CH3)2, OH 및 -O-(2-메틸-피리딘-4-일)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
    단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 H가 아니다.
  6. 제1항에 있어서, 다음 화학식을 갖는, 화합물 또는 이의 염.
    Figure pct00041

    Figure pct00042
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 비만, 2형 진성 당뇨병, 인슐린 내성 및/또는 프레더-윌리 증후군(Prader-Willi Syndrome)을 겪고 있는 환자에서의 비만을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제를 함께 포함하는. 약제학적 조성물.
  11. 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 활성의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 특징으로 하는, 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 활성의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 추가의 치료제와, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제를 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. 프레더-윌리 증후군을 겪고 있거나, 2형 진성 당뇨병을 겪고 있거나, 인슐린 내성을 겪고 있는 환자에서의 비만을 포함하는 비만을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
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