JP2021512112A - グレリンo−アシルトランスフェラーゼ(goat)阻害薬として使用するためのヘテロシクリル置換オキサジアゾロピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
更に、グレリン系は、グルコース恒常性において主要な役割を果たすようである。ヒト対象へのAGの投与は、グルコース誘発性インスリン分泌及び血漿中グルコースの増加を抑制する。UAGの注入はAGの高血糖作用を妨げることができる(F.Broglio et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.(2004)89,3062−3065)。ヒト膵島におけるGOAT、グレリン及びGHSR1aの発現は、インスリン分泌に対するパラクリンの役割を示唆する(A.DelParigi et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.(2002)87(12),5461−5464)。また、UAGはインビトロで膵β細胞及びヒト膵島細胞の生存を促進し(R.Granata et al.,Endocrinology(2007)148(2),512−529)、ストレプトゾトシン処置ラットの糖尿病を予防する(R.Granata et al.,J.Med.Chem.(2012)55(6),2585−2596)。従って、GOAT阻害薬による治療は、2型糖尿病又は耐糖能障害を伴う肥満患者におけるグルコース恒常性を改善することが期待される。
本発明の更なる目的は、インビトロ及び/又はインビボでグレリンO−アシルトランスフェラーゼ(GOAT)に対する阻害効果を有し、薬物として使用するのに好適な薬理的及び薬物動態的特性を有する新規化合物、特にオキサジアゾロピリジン誘導体を提供することである。
本発明の更なる目的は、特に代謝異常の治療、プラダー・ウィリー症候群(PWS)、インスリン抵抗性及び糖尿病、特に2型糖尿病を患う患者の肥満症を含むが、これらに限定されない肥満症の治療に有効なグレリンO−アシルトランスフェラーゼ(GOAT)阻害薬を提供することである。
本発明の更なる目的は、患者のグレリンO−アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害により介される疾患又は状態の治療方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、本発明の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の更なる目的は、本発明の少なくとも1つの化合物と1つ又は複数の追加の治療薬との組み合わせを提供することである。
本発明の更なる目的は、上述及び後述の記載、並びに実施例により当業者に明らかになる。
式中
a)pが1、qが1であれば、XはC(R2)2、O若しくはNR3であり;又は
b)pが0、qが0であれば、XはCHR1であり;又は
c)pが1、qが0であれば、XはCR1R2であり;
上記例のいずれかにおいて、
nは、0、1、又は2から選択される整数であり;
R1は、独立してH、F、CN、C1-3アルキル及びフェニルからなるR1−G1群から選択され、
任意のアルキル基は、任意に1個又は複数のF原子で置換され、
フェニル基は、任意に1個若しくは複数のF原子又は1個のCF3基で置換され;
R2は、独立してH、F、CN、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-4アルキル、−O−ピリジニル及び−SO2−(C1-3アルキル)からなるR2−G1群から選択され、
各アルキル基は、任意に1個若しくは複数のF原子又は1個のOH基で置換され、
ピリジニル基は、任意にCH3基で置換され;
R3は、−SO2−(C1-3アルキル)、−SO2−(C3-7シクロアルキル)、−C(=O)−(C1-3アルキル)、−C(=O)−(C3-7シクロアルキル)、−C(=O)−O−(C1-6アルキル)、及びC1-3アルキルからなるR3−G1群から選択され、
各アルキル基は、任意に1個又は複数のF原子で置換され;
上記アルキル基のそれぞれは、1個又は複数のFで置換されてよい;
化合物、そのアイソフォーム、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物及び塩、特にその無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との生理学的に許容される塩、若しくはこれらの組み合わせに関する。
「任意に1個又は複数のF原子で置換される」という表現は、それぞれの基又は下位部分(submoiety)の炭素原子に結合するH原子が置き換えられていないか、若しくは1個から連続的にすべてのH原子がF原子で置き換えられてよいことを意味し、好ましくは1〜5個のH原子、又はより好ましくは1〜3個のH原子がF原子で置き換えられてよい。
更なる態様において、本発明は、治療を必要とする患者のグレリンO−アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害により介される疾患又は状態の治療方法であって、一般式Iの化合物又はこの医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明の別の態様によれば、治療を必要とする患者におけるプラダー・ウィリー症候群、インスリン抵抗性及び糖尿病、特に2型糖尿病を患う患者の肥満症を含むがこれらに限定されない肥満症など、代謝性疾患又は障害の治療方法であって、治療有効量の一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、上述及び後述の治療方法に用いる薬物を製造するための一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の態様によれば、上述及び後述の治療方法で使用するための一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
更なる態様において、本発明は、患者のグレリンO−アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害により介される疾患又は状態の治療方法であって、治療有効量の一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を、治療有効量の1つ又は複数の追加の治療薬と組み合わせて、このような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法に関する。
更なる態様において、本発明は、グレリンO−アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害により介される疾患又は状態の治療のため、一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩と1つ又は複数の追加の治療薬との併用に関する。
更なる態様において、本発明は、一般式Iによる化合物又はその医薬的に許容される塩と、1つ又は複数の追加の治療薬と、任意に1つ又は複数の不活性担体及び/又は希釈剤とを含む医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、上述及び後述の本明細書及び実験部分から当業者に明らかとなる。
特に明記しない限り、基、残基、並びに置換基、特にX、R1、R2、R3、n、p及びqは上述及び後述のように定義される。R1及びR2など、残基、置換基、又は基が化合物中に複数回現れる場合、これらは同一又は異なる意味を有してよい。本発明の化合物の個々の基及び置換基のいくつかの好ましい意味を下記に挙げる。これらの定義のいずれもそれぞれ互いに組み合わせてよい。
指数p及びqは、それぞれ0及び1から選択される整数であるが、pが0であれば、qは1とはならない。
一実施形態において、pは1、qは0又は1である。
好ましくは、pは1、qは0である。
より好ましくは、p及びqはそれぞれ1である。
別の実施形態において、p及びqはそれぞれ0である。
p及びqが共に1であれば、Xは「a」で終わる以下の群の1つから選択される。
X−G1a:
p及びqが共に1であれば、X基は、好ましくはC(R2)2、O及びNR3からなるX−G1a群から選択される。
X−G2a:
p及びqが共に1であれば、一実施形態において、X基はC(R2)2及びNR3からなるX−G2a群から選択される。
X−G3a:
p及びqが共に1であれば、一実施形態において、X基はC(R2)2からなるX−G3a群から選択される。
X−G4a:
p及びqが共に1であれば、一実施形態において、X基はNR3からなるX−G4a群から選択される。
qが0の場合、Xは下記のX−G1b及びX−G1c群の1つから選択される。
X−G1b:
p及びqが共に0であれば、X基はCHR1からなるX−G1b群から選択されるが、R1はHではない。
X−G1c:
pが1、qが0であれば、X基はCR1R2からなるX−G1c群から選択されるが、R1及びR2の少なくとも1つはHではない。
指数nは、0、1及び2から選択される整数である。
好ましくは、nは1又は2である。
より好ましくは、nは2である。
最も好ましくは、nは1である。
別の実施形態において、nは0である。
R1−G1:
R1基は、上記定義の通りR1−G1群から選択されるのが好ましい。
R1−G1a:
一実施形態において、R1基は独立してF、C1-3アルキル及びフェニルからなるR1−G1a群から選択され、
任意のアルキル基は、任意に1個又は複数のF原子で置換され;
フェニル基は、任意に1個若しくは複数のF原子又は1個のCF3基で置換される。
R1−G2:
別の実施形態において、R1基はH、F、メチル及びフェニルからなるR1−G2群から選択され、
メチル基は、任意に1〜3個のF原子で置換され、
フェニル基は、任意に1〜3個のF原子又は1個のCF3基で置換される。
R1−G2a:
別の実施形態において、R1基はF、メチル及びフェニルからなるR1−G2a群から選択され、
任意のメチル及びフェニル基は、任意に1〜3個のF原子で置換される。
R1−G3:
別の実施形態において、R1基はH、F、メチル及びフェニルからなるR1−G3群から選択され、
任意のメチル基は、任意に1〜3個のF原子で置換され、
フェニル基は、任意に1〜3個のF原子又は1個のCF3基で置換される。
R1−G3a:
別の実施形態において、R1基はF、メチル及びフェニルからなるR1−G3a群から選択され、
任意のメチル及びフェニル基は、任意に1〜3個のF原子で置換される。
R1−G4:
別の実施形態において、R1基はH、F、CH3、CF3及びフェニルからなるR1−G4群から選択され、
フェニル基は、任意に1個のF又は1個のCF3基で置換される。
R1−G4a:
別の実施形態において、R1基はF、CH3、CF3及びフェニルからなるR1−G4a群から選択され、
フェニル基は、任意に1個のF原子で置換される。
R1−G5:
別の実施形態において、R1基はH、F、CH3、CF3、4−フルオロフェニル及び3−トリフルオロフェニルからなるR1−G5群から選択される。
R1−G5a:
別の実施形態において、R1基はF、CH3、CF3及び4−フルオロフェニルからなるR1−G5a群から選択される。
R1−G6:
別の実施形態において、R1基はH、F、CF3及び3−トリフルオロフェニルからなるR1−G6群から選択される。
R1−G6a:
別の実施形態において、R1基はF、CH3及びCF3からなるR1−G6a群から選択される。
R2−G1:
R2基は、上記定義の通りR2−G1群から選択されるのが好ましい。
R2−G1a:
一実施形態において、R2基は互いに独立してH、F、CN、C1-3アルキル、−O−C1-4アルキル及び−SO2−(C1-3アルキル)からなるR2−G1a群から選択され、
各アルキル基は、任意に1個又は複数のF原子で置換される。
R2−G2:
別の実施形態において、R2基は互いに独立してH、F、CN、CH3、−CH(CH3)2、OH、−O−CH3、−O−ピリジン−4−イル及び−SO2−CH3からなるR2−G2群から選択され、
各CH3基は、任意に1〜3個のF原子で置換され、
イソプロピル基は、任意に1個のOH基で置換され、
ピリジニル基は、任意に1個のCH3基で置換される。
R2−G2a:
別の実施形態において、R2基は互いに独立してH、F、CN、CH3、−O−CH3及び−SO2−CH3からなるR2−G2a群から選択され、
各CH3基は、任意に1〜3個のF原子で置換される。
R2−G3:
別の実施形態において、R2基は互いに独立してH、F、CN、CH3、OH、−O−CH3、−O−(2−メチルピリジン−4−イル)及び−SO2−CH3からなるR2−G3群から選択され、
各CH3基は、任意に1〜3個のF原子で置換される。
R2−G3a:
別の実施形態において、R2基は互いに独立してH、F、CN、CH3、−O−CH3及び−SO2−CH3からなるR2−G3a群から選択され、
各CH3基は、任意に1〜3個のF原子で置換される。
R2−G4:
別の実施形態において、R2基は互いに独立してH、F、CN、CH3、CHF2、CF3、OH、−O−CH3、−O−CF3及び−SO2−CH3からなるR2−G4群から選択される。
R2−G4a:
別の実施形態において、R2基は互いに独立してH、F、CN、CH3、CHF2、CF3、−O−CH3、−O−CF3及び−SO2−CH3からなるR2−G4a群から選択される。
R2−G5:
別の実施形態において、R2基は互いに独立してH、F、CN、CH3、CHF2、CF3、−O−CF3及び−SO2−CH3からなるR2−G5群から選択される。
R2−G6:
別の実施形態において、R2基は互いに独立してH、F、CF3、−C(OH)(CH3)2、OH及び−O−(2−メチルピリジン−4−イル)からなるR2−G6群から選択される。
R3−G1:
R3基は、上記定義の通りR3−G1群から選択されるのが好ましい。
R3−G2:
一実施形態において、R3基は−SO2−CH3、−SO2−シクロプロピル、−C(=O)−CH3、−C(=O)−シクロプロピル及び−C(=O)−O−(C1-4アルキル)からなるR3−G2群から選択され、
各アルキル基は、任意に1〜3個のF原子で置換される。
R3−G3:
別の実施形態において、R3基は−SO2−CH3、−SO2−CHF2、−SO2−CF3、−SO2−シクロプロピル、−C(=O)−CH3、−C(=O)−CF3、−C(=O)−シクロプロピル、−C(=O)−O−CH3及び−C(=O)−O−(C(CH3)3からなるR3−G3群から選択される。
R3−G4:
別の実施形態において、R3基は−SO2−CH3、−SO2−CHF2、−SO2−CF3、−SO2−シクロプロピル、−C(=O)−CF3、−C(=O)−シクロプロピル、−C(=O)−O−CH3及び−C(=O)−O−(C(CH3)3からなるR3−G4群から選択される。
式中
Xは、C(R2)2及びNR3からなる群から選択され;
nは0であり;
R2基は、独立してH、F、CN、CH3、CHF2、CF3、−O−CF3及び−SO2−CH3からなる群から選択され;
R3は、−SO2−CH3、−SO2−CHF2、−SO2−CF3、−SO2−シクロプロピル、−C(=O)−CF3、−C(=O)−シクロプロピル、−C(=O)−O−CH3及び−C(=O)−O−(C(CH3)3からなる群から選択される;
化合物、又はこれらの塩、特にこれらの医薬的に許容される塩に関する。
式中
R1は、H、F、CF3及び3−トリフルオロフェニルからなる群から選択され;
R2は、H、F、CF3、−C(OH)(CH3)2、OH及び−O−(2−メチルピリジン−4−イル)からなる群から選択され;
R1及びR2の少なくとも1つはHではない;
化合物、又はこれらの塩、特にこれらの医薬的に許容される塩に関する。
特に好ましい化合物、これらの互変異性体及び立体異性体、これらの塩、又はこれらの任意の溶媒和物若しくは水和物は、後述の実験項に記載する。
本発明の化合物及びこれらの中間体は、当業者に公知であり、例えば有機合成の文献に記載される合成方法を用いて得ることができる。
最適な反応条件及び反応時間は、使用する特定の反応物質に応じて変わり得る。他に記載されない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者が容易に選択することができる。合成例項に具体的手順を提供する。典型的に、必要に応じて、反応の進行を薄層クロマトグラフィ(TLC)又はLC−MSによりモニターすることができ、シリカゲルクロマトグラフィ、HPLC及び/又は再結晶により中間体及び生成物を精製することができる。以下の実施例は説明のためのものであり、当業者が認識する通り、特定の試薬又は条件は、個々の化合物の必要に応じて、過度の実験を行なうことなく変更することができる。下記方法で使用する出発物質及び中間体は、商業的に入手可能であるか又は当業者が市販の物質から容易に調製する。
トルエン/テトラヒドロフラン混合物など好適な溶媒中で、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(Red−Al(登録商標))又は水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用い、エステルIIを還元させると、アルコールIIIが得られる。ジメチルホルムアミド中の塩化チオニルなど、好適な試薬及び溶媒を用い、アルコールIIIを対応する塩化物誘導体IVに変換することができる。
N,N−ジイソプロピルエチルアミンなど好適な塩基の存在下、N−メチルピロリジンなど好適な溶媒中で、式Vの置換複素環アミン誘導体を式IVの化合物と反応させると、式Iの化合物が得られる。
提示する合成経路は保護基の使用に依存する場合がある。例えば、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はイミノなど、存在する潜在的な反応性基を、反応中に通常の保護基で保護することができ、反応後に再び切断する。それぞれの機能性に好適な保護基及びこれらの除去は、当業者に周知であり、有機合成の文献、例えば「Protecting Groups,3rd Edition」、Philip J. Kocienski,Thieme,2005又は「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,4th Edition」,Peter G.M.Wuts,Theadora W.Greene,John Wiley and Sons,2007に記載されている。
シス/トランス混合物は、例えばクロマトグラフィによりこれらのシス及びトランス異性体に分解することができる。ラセミ体として存在する一般式Iの化合物は、自体公知の方法により光学対掌体に分離することができ、一般式Iの化合物のジアステレオマー混合物は、これらの異なる物理化学的特性の利点を利用して、自体公知の方法、例えばクロマトグラフィ及び/又は分別結晶を用いて、これらのジアステレオマーに分解することができる。その後得られる化合物がラセミ体であれば、後述するように鏡像異性体に分解することができる。
ラセミ体は、キラルカラムクロマトグラフィ、若しくは光学活性溶媒からの結晶化、若しくはラセミ化合物と、エステル又はアミドなどの塩又は誘導体を形成する光学活性物質との反応により分解されるのが好ましい。塩基性化合物については鏡像異性的に純粋な酸と、酸性化合物については鏡像異性的に純粋な塩基と塩を形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば酸、これらの活性誘導体、又はアルコールを用いて形成される。このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、これらの異なる物理化学的特性、例えば溶解度の差の利点を利用して達成することができ;好適な薬剤の作用により、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離対掌体を放出することができる。このような目的に一般的に用いられる光学活性酸、並びに補助残基として利用することができる光学活性アルコールは、当業者に公知である。
このような塩の例としては、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸由来の塩が挙げられる。
更なる医薬的に許容される塩は、アンモニア、L−アルギニン、カルシウム、2,2’−イミノビスエタノール、L−リシン、マグネシウム、N−メチル−D−グルカミン、カリウム、ナトリウム及びトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン由来のカチオンと形成されることができる。
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、水中で、若しくはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル又はこれらの混合物などの有機希釈剤中で、該化合物の遊離酸又は塩基形態を十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることにより、このような塩を調製することができる。
例えば本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な上記以外の酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部に含まれる。
本発明による化合物は、以下の実施例に記載の方法を用いて有利に得ることもでき、下記方法は、この目的のため、文献により当業者に公知の方法と組み合わせることもできる。
本明細書で具体的に定義しない用語は、開示及び文脈を考慮して当業者がそれらに与える意味が与えられるものとする。しかしながら、以下の用語を本明細書で使用するとき、反対に明記されない限り、これらは指示される意味を有し、以下の慣例が遵守される。
「本発明による化合物」、「式(I)の化合物」、「本発明の化合物」などの用語は、本発明による式(I)の化合物、これらの互変異性体、立体異性体及びこれらの混合物及びこれらの塩、特にこれらの医薬的に許容される塩、並びに該互変異性体、立体異性体及び塩の溶媒和物及び水和物を含む、該化合物の溶媒和物及び水和物を意味する。
本発明が治療を必要とする患者に言及する場合、主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
下記に定義する基、ラジカル又は部分において、炭素原子数は基の前で特定されることが多く、例えば、C1-6アルキルは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、2つ以上の下位基を含む基について、最後に挙げる下位基はラジカルの結合点である。例えば、置換基「アリール−C1-3アルキル−」は、C1-3アルキル基に結合するアリール基を意味し、C1-3アルキルはこの置換基が結合しているコア又は基に結合している。
本発明の化合物が化学名及び式で示されている場合、何らかの矛盾がある場合には、式を優先する。
下位式ではアスタリスクを用いて、定義通りにコア分子に連結する結合を示す。
置換基の原子の命名は、置換基が結合するコア又は基に最も近い原子から始める。
例えば、「3−カルボキシプロピル基」という用語は、以下の置換基を表す。
下位式ではアスタリスクを用いて、定義通りにコア分子に連結する結合を示す。
本明細書で使用するとき、「医薬的に許容される塩」は開示化合物の誘導体を指し、親化合物はその酸性塩又は塩基性塩を作製することにより修飾される。
例えば本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な上記以外の酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部に含まれる。
ハロゲンの用語は、一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
単独又は他のラジカルと組み合わせた「C1-nアルキレン」という用語は、nが1〜nの整数であり、1〜n個の炭素原子を有する非環式、直鎖又は分岐鎖状の2価のアルキルラジカルを意味する。例えば、C1-4アルキレンという用語としては、−(CH2)−、−(CH2−CH2)−、−(CH(CH3))−、−(CH2−CH2−CH2)−、−(C(CH3)2)−、−(CH(CH2CH3))−、−(CH(CH3)−CH2)−、−(CH2−CH(CH3))−、−(CH2−CH2−CH2−CH2)−、−(CH2−CH2−CH(CH3))−、−(CH(CH3)−CH2−CH2)−、−(CH2−CH(CH3)−CH2)−、−(CH2−C(CH3)2)−、−(C(CH3)2−CH2)−、−(CH(CH3)−CH(CH3))−、−(CH2−CH(CH2CH3))−、−(CH(CH2CH3)−CH2)−、−(CH(CH2CH2CH3))−、−(CHCH(CH3)2)−及び−C(CH3)(CH2CH3)−が挙げられる。
「C2-nアルケニル」という用語は、該基の炭素原子の少なくとも2個が二重結合により互いに結合する場合、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-nアルキル」の定義で定義されるような基に用いられる。例えば、C2-3アルケニルの用語としては、−CH=CH2、−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH2が挙げられる。
「C2-nアルキニル」という用語は、該基の炭素原子の少なくとも2個が三重結合により互いに結合する場合、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-nアルキル」の定義で定義されるような基に用いられる。例えば、C2-3アルキニルの用語としては、−C≡CH、−C≡C−CH3、−CH2−C≡CHが挙げられる。
多くの上記用語は、式又は基の定義において繰り返し用いることができ、いずれの場合においても、互いに独立して上記意味の1つを有すことができる。
試験化合物とインキュベーション後のHEK293細胞におけるhGOAT活性の測定
原理:
1つがプレプログレリンcDNAをコードするベクター、もう1つがヒトGOATcDNAを発現するベクターである2つの発現ベクターを用い、安定にトランスフェクションしたHEK293細胞を細胞モデルとして用いる。細胞にオクタン酸を5時間供給した後、ELISA手順によりアシルグレリンを細胞培養培地で測定する。
材料:
細胞株:Hek293 hGOAT/PPGhrl クローン#1B8 オクタン酸ナトリウム、シグマ、Cat.No.C5038
BSA:シグマ、Cat.No.A8806
BDポリ−D−リシン384ウェルプレート、黒−透明ポリスチレン BD Bioscience Cat.No.356697 ベルテンファーマから購入した348ウェルELISAヒトアシル化グレリンキット(洗浄緩衝液、ELISA緩衝液などの緩衝液の詳細な組成は不明)
更に使用するすべての試薬は、入手可能な最高の分析グレードであった。
384ウェルポリ−D−リシンプレートに細胞5000個/ウェルの密度で細胞を蒔き、DMEM培地、10%FCS、1×NEAA、ピューロマイシン(0.5μg/ml)及びG418(1mg/ml)において、37℃、5%CO2で1日インキュベートする。次にFCSを含まず、オクタノアート−BSA(最終濃度は各100μM)及びDMSO中の化合物(最終DMSO濃度0.3%)を含有する同一培地に培地を変更する。5時間インキュベーション後、培地内のアシルグレリンをELISAにより測定する。
培地サンプルをElisa緩衝液で1:25に希釈し、予め100μLの洗浄緩衝液で4回洗浄した384ウェルELISAプレートに25μlのアリコートを移し、25μlのトレーサ溶液を添加する。4℃で一晩(約20時間)インキュベーション後、1ウェル当たり100μlの洗浄緩衝液で4回プレートを洗浄する。最後に50μlのエルマン試薬を各ウェルに添加し、プレートを暗所で20分間インキュベートする。Envisionマルチラベルリーダで405nmにて吸光度を測定し、同じプレートに提供されているアシル化グレリン標準曲線によりアシル化グレリンの量を計算する。
各アッセイプレートは、非阻害転移反応の測定用である溶媒コントロール(1%DMSO)(=100%Ctl)を含むウェル及びGOAT酵素を完全に阻害したコントロールとして10μM([Dap3]−グレリン)を含むウェルを含有する。
データの分析は、溶媒コントロールサンプルで生成するアシルグレリンの量と比較し、試験化合物の存在下で生成するアシルグレリンの割合を計算する。GOAT酵素の阻害薬は、100%CTL(非阻害)と0%CTL(完全阻害)との間の値であることになる。
8つの異なる化合物濃度を用いて得られた結果のカーブフィッティングに基づき、Assay Exploer又は他の適切なソフトウェアでIC50値を計算する。
従って、本発明は、薬物としての一般式Iの化合物に関する。
更に、本発明は、患者、好ましくはヒトのグレリンO−アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害により介される疾患又は状態の治療及び/又は予防のための、本発明による一般式Iの化合物又は医薬組成物の使用に関する。
更に別の態様では、本発明は、哺乳動物のグレリンO−アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害により介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療を必要とする患者、好ましくはヒトに治療有効量の本発明の化合物又は医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
好ましくは、本発明の化合物は、肥満症、体重再増加、2型糖尿病、インスリン抵抗性、並びにPWSにおける過食症及び肥満症を治療するために使用される。
より好ましくは、本発明の化合物は、肥満症、体重再増加、2型糖尿病及びインスリン抵抗性を治療するために使用される。
特に、本発明による化合物及び医薬組成物は、プラダー・ウィリー症候群、体重再増加、糖尿病、特に2型糖尿病、及びインスリン抵抗性を患う患者の肥満症を含むが、これらに限定されない肥満症の治療に好適である。
本発明による化合物は、肥満症の治療に特に最も好適である。
GOAT阻害薬は、とりわけ、食物摂取の低減、体重減少の促進、及び体重増加の抑制又は低減に有用である。結果として、GOAT阻害薬は、肥満症を含むが、これに限定されない対象の種々の状態、疾患又は障害、及び糖尿病(例えば2型糖尿病)等の種々の肥満関連状態、疾患又は障害の治療に使用することができる。従って、GOAT阻害薬は不十分な食欲コントロール又は栄養過剰、例えばむちゃ食い障害及びプラダー・ウィリー症候群を特徴とする状態を患う対象に投与することができることが理解されるであろう。
従って、本発明は、体重増加を治療、抑制又は低減し、体重減少を促進し、及び/若しくは過剰体重を低減する方法に用いる本発明のGOAT阻害薬を提供する。例えば、食欲、摂食、食物摂取、カロリー摂取及び/又はエネルギ消費のコントロールによって治療を達成することができる。
本発明は、アルツハイマー病、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性症候群、耐糖能障害(IGT)、血糖値の上昇と関連する疾患状態、代謝症候群を含む代謝性疾患、高血糖症、高血圧症、アテローム性異常脂質血症、肝脂肪症(「脂肪肝」;非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)など)、腎不全、動脈硬化症(例えばアテローム性動脈硬化症)、大血管疾患、微小血管疾患、糖尿病性心疾患(糖尿病性心筋症及び糖尿病性合併症としての心不全を含む)、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患又は脳卒中の予防又は治療方法に用いる本発明のGOAT阻害薬も提供する。
本発明は、循環LDLレベルを低減し、及び/又はHDL/LDL比を高める方法に用いる本発明のGOAT阻害薬も提供する。
これらの状態に対するGOAT阻害薬の効果は、体重に対する効果により全体的又は部分的に介され得るか、若しくはそれとは無関係であり得る。
本発明は、病的肥満、外科術前肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠時無呼吸及び呼吸障害、軟骨変性、変形性関節症、並びに不妊症など肥満又は過体重のリプロダクティブヘルス合併症を含むが、これらに限定されない肥満症、並びに関連疾患、障害及び健康状態を治療する薬物の製造における本発明のGOAT阻害薬の使用も提供する。
本発明は、アルツハイマー病、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性症候群、耐糖能障害(IGT)、血糖値の上昇と関連する疾患状態、代謝症候群を含む代謝性疾患、高血糖症、高血圧症、アテローム性異常脂質血症、肝脂肪症(「脂肪肝」;非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)など)、腎不全、動脈硬化症(例えばアテローム性動脈硬化症)、大血管疾患、微小血管疾患、糖尿病性心疾患(糖尿病性心筋症及び糖尿病性合併症としての心不全を含む)、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患又は脳卒中を予防又は治療する薬物の製造における本発明のGOAT阻害薬の使用も提供する。
本発明は、循環LDLレベルを低減し、及び/又はHDL/LDL比を高める薬物の製造における本発明のGOAT阻害薬の使用も提供する。
本発明は、対象における病的肥満、外科術前肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠時無呼吸及び呼吸障害、軟骨変性、変形性関節症、並びに不妊症など肥満又は過体重のリプロダクティブヘルス合併症を含むが、これらに限定されない肥満症、並びに関連疾患、障害及び健康状態の治療方法であって、治療有効量の本発明のGOAT阻害薬を対象に投与することを含む方法も提供する。
本発明は、対象におけるアルツハイマー病、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性症候群、耐糖能障害(IGT)、血糖値の上昇と関連する疾患状態、代謝症候群を含む代謝性疾患、高血糖症、高血圧症、アテローム性異常脂質血症、肝脂肪症(「脂肪肝」;非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)など)、腎不全、動脈硬化症(例えばアテローム性動脈硬化症)、大血管疾患、微小血管疾患、糖尿病性心疾患(糖尿病性心筋症及び糖尿病性合併症としての心不全を含む)、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患又は脳卒中の予防又は治療方法であって、治療有効量の本発明のGOAT阻害薬を対象に投与することを含む方法も提供する。
本発明は更に、対象における循環LDLレベルを低減し、及び/又はHDL/LDL比を高める方法であって、治療有効量の本発明のGOAT阻害薬を対象に投与することを含む方法も提供する。
本発明の更なる態様及び実施形態は、下記開示から明らかになるであろう。
実際の治療有効量又は治療投与量は、当然、患者の年齢及び体重、投与方法及び疾患の重症度など、当業者に既知の因子によって決まる。いずれの場合にも、治療有効量を患者独自の状態に基づいて送達する投与量及び方式で、化合物又は組成物を投与することになる。
1つ又は複数の追加の治療薬と任意に組み合わせたものを含めて、本発明による化合物、組成物を経口、経皮、吸入、非経口又は舌下経路により投与することができる。可能な投与方法のうち、経口又は静脈内投与が好ましい。
任意で1つ又は複数の更なる治療薬と組み合わせて式Iの化合物を投与するのに好適な製剤は、当業者に明らかであり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロレンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤及び散剤等が挙げられる。経口製品、特に錠剤又はカプセル剤などの固体剤形が好ましい。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の0.1〜90質量%、例えば1〜70質量%の範囲が有利である。
好適な錠剤は、例えば、式Iによる1つ又は複数の化合物を公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び/又は潤沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は数層からなってもよい。当業者は、自身の専門家としての知見に基づいて、望ましい製剤に好適な特定の賦形剤、担体及び/又は希釈剤に精通している。好ましいものは、所望の特定の製品及び投与方法に好適なものである。本発明による製剤又は製品は、当業者が精通している自体公知の方法により調製することができる。例えば本発明による少なくとも1つの式Iの化合物、又は該化合物の医薬的に許容される塩と、1つ若しくは複数の賦形剤、担体及び/又は希釈剤とを混合するか又は組み合わせる。
本発明の化合物は、問題になっている疾患又は障害を治療する別の活性薬、例えば抗糖尿病薬、抗肥満薬、代謝症候群の治療薬、抗脂質異常症薬、抗高血圧薬、プロトンポンプ阻害薬、又は抗炎症薬との併用療法の一部として投与可能である。このような場合、2種の活性薬を一緒に又は別々に、例えば同一医薬組成物若しくは製品の成分として、又は別々の製品として与えてよい。
このように、本発明の化合物は、公知のタイプの抗糖尿病薬と併用投与すれば、いくらか有利であり得る。抗糖尿病薬としては、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、DPP−IV阻害薬、グリタゾン、GLP−1受容体アゴニスト(例えば国際公開第2008/101017号、国際公開第2008/152403号、国際公開第2010/070252号、国際公開第2010/070253号、国際公開第2010/070255号、国際公開第2010/070251号、国際公開第2011/006497号、国際公開第2011/160630号、国際公開第2011/160633号、国際公開第2013/092703号、国際公開第2014/041195号に記載の通り)、GLP−1又はGLP−1類似体、エキセンディン−4又はエキセンディン−4類似体、リラグルチド(サクセンダ(登録商標)、ビクトーザ(登録商標)を含むその他のGLP−1受容体アゴニスト、デュラグルチド又はアルビグルチド又はグルカゴン−GLP−1デュアルアゴニストを含む)、SGLT2阻害薬(すなわちナトリウム−グルコース輸送の阻害薬、例えばエンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン又はイプラグリフロジンなどのグリフロジン)、GPR40アゴニスト(FFAR1/FFA1アゴニスト、例えばファシグリファム)、若しくはインスリン又はインスリン類似体が挙げられるが、これらに限定されない。適切なインスリン類似体の例としては、限定するものではないが、ランタス(登録商標)、ノボラピッド(登録商標)、ヒューマログ(登録商標)、ノボミックス(登録商標)、アクトラファン(登録商標)HM、レベミル(登録商標)デグルデク(登録商標)及びアピドラ(登録商標)が挙げられる。これに関連して、他の関連する抗糖尿病薬としては、エキセナチド(バイエッタ(登録商標)及びビデュリオン(登録商標)エキセンディン−4)及びバイエッタLAR(登録商標)などのGLP−1受容体アゴニスト、リキシセナチド(リキスミア(登録商標))及びリラグルチド(ビクトーザ(登録商標))が挙げられる。
本発明の化合物は、更に公知のタイプの抗脂質異常症薬と併用することができ、抗脂質異常症薬としては、スタチン、フィブラート系薬剤、ナイアシン、PSCK9(プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型)阻害薬、及びコレステロール吸収阻害薬が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、公知のタイプのプロトンポンプ阻害薬(すなわちH+/K+−ATPアーゼの阻害薬として薬理活性を有する医薬品)とも併用することができ、プロトンポンプ阻害薬としては、オメプラゾール(登録商標)、ランソプラゾール(登録商標)、デクスランソプラゾール(登録商標)、エソメプラゾール(登録商標)、パントプラゾール(登録商標)、ラベプラゾール(登録商標)、ゾルピデム(登録商標)、アルピデム(登録商標)、サリピデム(登録商標)又はネコピデム(登録商標)など、ベンゾイミダゾール誘導体型又はイミダゾピリジン誘導体型の薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾンなどのステロイド及びコルチコステロイド;
プロピオン酸誘導体(例えばアルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン)などの非ステロイド性抗炎症薬(NSAID);酢酸誘導体(例えばインドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラク);フェナム酸誘導体(例えばフルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸);ビフェニルカルボン酸誘導体(例えばジフルニサール及びフルフェニサール);オキシカム(例えばイソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム);サリチル酸誘導体(例えばアセチルサリチル酸及びスルファサラジン);及びピラゾロン(例えばアパゾン、ベンズピペリロン(bezpiperylon)、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン及びフェニルブタゾン);
ロフェコキシブ及びセレコキシブなどのCOX II阻害薬;インターフェロンβ製剤(例えばインターフェロンβ−1a又はインターフェロンβ−1b);
並びに5−アミノサリチル酸など他の特定化合物、並びにこれらのプロドラッグ及び医薬的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
上記併用相手の投与量は、通常は標準的に推奨される最低用量の1/5から標準推奨用量の1/1までである。
好ましくは、本発明の化合物、及び/又は本発明の化合物を任意で1つ若しくは複数の追加の治療薬と組み合わせて含む医薬組成物は、運動及び/又は食餌療法と併せて投与される。
従って、別の態様では、本発明は、グレリンO−アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害によって影響され得るか又は介される疾患又は状態、特に上述及び後述の疾患又は状態を治療するため、本発明による化合物の上述及び後述の1つ又は複数の追加の治療薬と組み合わせた使用に関する。
更に別の態様では、本発明は、患者のグレリンO−アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害によって介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療を必要とする患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物を、治療有効量の上述及び後述の1つ又は複数の追加の治療薬と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
追加の治療薬と組み合わせた本発明による化合物の使用は、同時又は時間差で行ってよい。
本発明による化合物及び1つ又は複数の追加の治療薬がどちらも1つの製品、例えば錠剤又はカプセル剤に存在してよく、若しくは2つの同一の製品又は異なる製品に別々に、例えばいわゆるパーツキットとして存在してよい。
結果として、別の態様では、本発明は、本発明による化合物と、上述及び後述の1つ又は複数の追加の治療薬とを、任意で1つ又は複数の不活性な担体及び/又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴及び利点は、例により本発明の原理を説明する以下の更に詳細な実施例から明らかになるであろう。
下記化合物は、質量分析計におけるイオン化後の特徴的質量及び/又は分析HPLCにおける保持時間によって特徴付けられている。
HPLC法:
方法1:
カラム:Waters×Bridge C18、3×30mm、2.5μm
検出:Agilent 1200、DA検出器及びMS検出器付き
溶離液A:水(0.1%NH4OH);溶離液B:アセトニトリル
グラジエント:時間(分) 溶離液B% 流量[mL/分] 温度[℃]
0.00 3 2.2 60
0.20 3 2.2 60
1.20 100 2.2 60
1.25 100 3.0 60
1.40 100 3.0 60
方法2:
カラム:Waters SunFire、3×30mm、2.5μm
検出:Agilent 1200、DA検出器及びMS検出器付き
溶離液A:水(0.1%トリフルオロ酢酸);溶離液B:アセトニトリル
グラジエント:時間(分) 溶離液B% 流量[mL/分] 温度[℃]
0.00 3 2.2 60
0.20 3 2.2 60
1.20 100 2.2 60
1.25 100 3.0 60
1.40 100 3.0 60
方法3:
カラム:Waters SunFire C18、3×30mm、2.5μm
検出器:Agilent 1200、DA検出器及びMS検出器付き
溶離液A:水(0.1%ギ酸);溶離液B:アセトニトリル
グラジエント:時間(分) 溶離液B% 流量[mL/分] 温度[℃]
0.00 3 2.2 60
0.20 3 2.2 60
1.20 100 2.2 60
1.25 100 3.0 60
1.40 100 3.0 60
方法1
中間体1.1.A
7−アミノ−5−メチル−[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボン酸エチルエステル
収率:2.47g(理論値の98%)
質量分析(ESI+):m/z=223[M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.853分。
(7−アミノ−5−メチル−[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−メタノール
収率:530mg(理論値の81%)
HPLC(方法3):保持時間=0.239分。
6−クロロメチル−5−メチル−[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4−b]ピリジン−7−イルアミン
収率:33.0mg(理論値の100%)
HPLC(方法2):保持時間=0.281分。
収率:27mg(理論値の36%)
質量分析(ESI+):m/z=298[M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.941分。
中間体2.1.A
5−メチル−6−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4−b]ピリジン−7−アミン三塩酸塩
収率:2.9g(理論値の99%)
質量分析(ESI+):m/z=349[M+H]+
HPLC(方法2):保持時間=0.718分。
1−[4−({7−アミノ−5−メチル−[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル}メチル)ピペラジン−1−イル]−2,2,2−トリフルオロエタン−1−オン
収率:42mg(理論値の12%)
質量分析(ESI+):m/z=345[M+H]+
HPLC(方法2):保持時間=0.682分。
実施例3.1
6−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−5−メチル−[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4−b]ピリジン−7−イルアミン
収率:13mg(理論値の16%)
質量分析(ESI+):m/z=284[M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.908分。
収率:13mg(理論値の16%)
質量分析(ESI+):m/z=316[M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=1.009分。
(付記1)
式:
の化合物であって、
式中、
a)pが1、qが1であれば、XはC(R 2 ) 2 、O若しくはNR 3 であり;又は
b)pが0、qが0であれば、XはCHR 1 であり;又は
c)pが1、qが0であれば、XはCR 1 R 2 であり;
上記例のいずれかにおいて、
nは、0、1、又は2から選択される整数であり;
R 1 は、独立してH、F、CN、C 1-3 アルキル及びフェニルからなる群から選択され、
任意のアルキル基は、任意に1個又は複数のF原子で置換され、
前記フェニル基は、任意に1個若しくは複数のF原子又は1個のCF 3 基で置換され;
R 2 は、独立してH、F、CN、C 1-3 アルキル、−OH、−O−C 1-4 アルキル、−O−ピリジニル及び−SO 2 −(C 1-3 アルキル)からなる群から選択され、
各アルキル基は、任意に1個若しくは複数のF原子又は1個のOH基で置換され、
前記ピリジニル基は、任意にCH 3 基で置換され;
R 3 は、−SO 2 −(C 1-3 アルキル)、−SO 2 −(C 3-7 シクロアルキル)、−C(=O)−(C 1-3 アルキル)、−C(=O)−(C 3-7 シクロアルキル)、−C(=O)−O−(C 1-6 アルキル)、及びC 1-3 アルキルからなる群から選択され、
各アルキル基は、任意に1個又は複数のF原子で置換され;
上記アルキル基のそれぞれは、1個又は複数のFで置換されてよい;
化合物又はその塩。
(付記2)
pが1、qが1、XがC(R 2 ) 2 、O若しくはNR 3 であるか;又は
pが1、qが0、XがCR 1 R 2 であり;
上記両方の例において、
nは0又は1であり;
R 1 はH、F、メチル又はフェニルであり、
前記メチル基は、任意に1〜3個のF原子で置換され、
前記フェニル基は、任意に1〜3個のF原子又は1個のCF 3 基で置換され;
前記R 2 基は、互いに独立してH、F、CN、CH 3 、−CH(CH 3 ) 2 、OH、−O−CH 3 、−O−ピリジン−4−イル及び−SO 2 −CH 3 からなる群から選択され、
各CH 3 基は、任意に1〜3個のF原子で置換され、
前記イソプロピル基は、任意に1個のOH基で置換され、
前記ピリジニル基は、任意に1個のCH 3 基で置換され;
R 3 は、−SO 2 −CH 3 、−SO 2 −シクロプロピル、−C(=O)−CH 3 、−C(=O)−シクロプロピル又は−C(=O)−O−(C 1-4 アルキル)であり、
各アルキル基は、任意に1〜3個のF原子で置換される、
付記1に記載の式(I)の化合物。
(付記3)
p及びqがそれぞれ1である、付記1又は2に記載の式(I)の化合物。
(付記4)
式:
を有し、
式中
Xは、C(R 2 ) 2 及びNR 3 からなる群から選択され;
nは0であり;
前記R 2 基は、独立してH、F、CN、CH 3 、CHF 2 、CF 3 、−O−CF 3 及び−SO 2 −CH 3 からなる群から選択され;
R 3 は、−SO 2 −CH 3 、−SO 2 −CHF 2 、−SO 2 −CF 3 、−SO 2 −シクロプロピル、−C(=O)−CF 3 、−C(=O)−シクロプロピル、−C(=O)−O−CH 3 及び−C(=O)−O−(C(CH 3 ) 3 からなる群から選択される;
付記3に記載の化合物又はその塩。
(付記5)
式:
を有し、
式中
R 1 は、H、F、CF 3 及び3−トリフルオロフェニルからなる群から選択され;
R 2 は、H、F、CF 3 、−C(OH)(CH 3 ) 2 、OH及び−O−(2−メチルピリジン−4−イル)からなる群から選択され;
R 1 及びR 2 の少なくとも1つはHではない;
付記1に記載の化合物、又はその塩、特にその医薬的に許容される塩。
(付記6)
式:
を有する付記1に記載の化合物又はその塩。
(付記7)
付記1から付記6のいずれか1項に記載の化合物の医薬的に許容される塩。
(付記8)
薬物として使用するための付記1から付記6のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
(付記9)
肥満症、2型糖尿病、インスリン抵抗性及び/又はプラダー・ウィリー症候群を患う患者における肥満症の治療方法で使用するための付記1から付記6のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
(付記10)
付記1から付記6のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩と、任意に1つ又は複数の不活性担体及び/又は希釈剤とを含む医薬組成物。
(付記11)
付記1から付記6のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を、これらを必要とする患者に投与することを特徴とする、グレリンO−アシルトランスフェラーゼ(GOAT)活性の阻害により媒介される疾患又は状態の治療方法。
(付記12)
付記1から付記6の1つ又は複数に記載の1つ又は複数の化合物、若しくはこれらの医薬的に許容される塩と、1つ又は複数の追加の治療薬と、任意に1つ又は複数の不活性担体及び/又は希釈剤とを含む医薬組成物。
(付記13)
プラダー・ウィリー症候群、2型糖尿病又はインスリン抵抗性を患う患者の肥満症を含む肥満症を治療する薬物を調製するための、付記1から付記6のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
Claims (13)
- 式:
式中、
a)pが1、qが1であれば、XはC(R2)2、O若しくはNR3であり;又は
b)pが0、qが0であれば、XはCHR1であり;又は
c)pが1、qが0であれば、XはCR1R2であり;
上記例のいずれかにおいて、
nは、0、1、又は2から選択される整数であり;
R1は、独立してH、F、CN、C1-3アルキル及びフェニルからなる群から選択され、
任意のアルキル基は、任意に1個又は複数のF原子で置換され、
前記フェニル基は、任意に1個若しくは複数のF原子又は1個のCF3基で置換され;
R2は、独立してH、F、CN、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-4アルキル、−O−ピリジニル及び−SO2−(C1-3アルキル)からなる群から選択され、
各アルキル基は、任意に1個若しくは複数のF原子又は1個のOH基で置換され、
前記ピリジニル基は、任意にCH3基で置換され;
R3は、−SO2−(C1-3アルキル)、−SO2−(C3-7シクロアルキル)、−C(=O)−(C1-3アルキル)、−C(=O)−(C3-7シクロアルキル)、−C(=O)−O−(C1-6アルキル)、及びC1-3アルキルからなる群から選択され、
各アルキル基は、任意に1個又は複数のF原子で置換され;
上記アルキル基のそれぞれは、1個又は複数のFで置換されてよい;
化合物又はその塩。 - pが1、qが1、XがC(R2)2、O若しくはNR3であるか;又は
pが1、qが0、XがCR1R2であり;
上記両方の例において、
nは0又は1であり;
R1はH、F、メチル又はフェニルであり、
前記メチル基は、任意に1〜3個のF原子で置換され、
前記フェニル基は、任意に1〜3個のF原子又は1個のCF3基で置換され;
前記R2基は、互いに独立してH、F、CN、CH3、−CH(CH3)2、OH、−O−CH3、−O−ピリジン−4−イル及び−SO2−CH3からなる群から選択され、
各CH3基は、任意に1〜3個のF原子で置換され、
前記イソプロピル基は、任意に1個のOH基で置換され、
前記ピリジニル基は、任意に1個のCH3基で置換され;
R3は、−SO2−CH3、−SO2−シクロプロピル、−C(=O)−CH3、−C(=O)−シクロプロピル又は−C(=O)−O−(C1-4アルキル)であり、
各アルキル基は、任意に1〜3個のF原子で置換される、
請求項1に記載の式(I)の化合物。 - p及びqがそれぞれ1である、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の化合物の医薬的に許容される塩。
- 薬物として使用するための請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 肥満症、2型糖尿病、インスリン抵抗性及び/又はプラダー・ウィリー症候群を患う患者における肥満症の治療方法で使用するための請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- 請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩と、任意に1つ又は複数の不活性担体及び/又は希釈剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を、これらを必要とする患者に投与することを特徴とする、グレリンO−アシルトランスフェラーゼ(GOAT)活性の阻害により媒介される疾患又は状態の治療方法。
- 請求項1から請求項6の1つ又は複数に記載の1つ又は複数の化合物、若しくはこれらの医薬的に許容される塩と、1つ又は複数の追加の治療薬と、任意に1つ又は複数の不活性担体及び/又は希釈剤とを含む医薬組成物。
- プラダー・ウィリー症候群、2型糖尿病又はインスリン抵抗性を患う患者の肥満症を含む肥満症を治療する薬物を調製するための、請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
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