CN111655699B - 用作饥饿素o-酰基转移酶(goat)抑制剂的杂环基取代的噁二唑并吡啶衍生物 - Google Patents
用作饥饿素o-酰基转移酶(goat)抑制剂的杂环基取代的噁二唑并吡啶衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111655699B CN111655699B CN201980010384.6A CN201980010384A CN111655699B CN 111655699 B CN111655699 B CN 111655699B CN 201980010384 A CN201980010384 A CN 201980010384A CN 111655699 B CN111655699 B CN 111655699B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- optionally substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 102100038752 Ghrelin O-acyltransferase Human genes 0.000 title claims abstract description 74
- 101710205760 Ghrelin O-acyltransferase Proteins 0.000 title claims abstract description 74
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 35
- RWXCVESEMJNNMF-UHFFFAOYSA-N oxadiazolo[5,4-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2ON=NC2=C1 RWXCVESEMJNNMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 127
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 51
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 40
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 64
- -1 2 -cyclopropyl Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 24
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 21
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 14
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 13
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 12
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 10
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 7
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 7
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 7
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 6
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 5
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 5
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 5
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 5
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 4
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 4
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 4
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 108700013122 acyl-ghrelin Proteins 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 4
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUYPSOKUBYENRV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole;pyridine Chemical class C=1C=NNC=1.C1=CC=NC=C1 QUYPSOKUBYENRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDQDIYOPOHCNSH-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-amine Chemical compound ClCC1=C(C=2C(N=C1C)=NON=2)N WDQDIYOPOHCNSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 3
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 3
- 102000000393 Ghrelin Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010016122 Ghrelin Receptors Proteins 0.000 description 3
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 3
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 3
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 3
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 3
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 3
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 3
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 3
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000009933 reproductive health Effects 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 3
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 3
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHHIPIDKQVNEV-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoropiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1(F)CCCNC1 LEHHIPIDKQVNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014679 binge eating disease Diseases 0.000 description 2
- 229940084891 byetta Drugs 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 2
- 230000007937 eating Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 2
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022530 polyphagia Diseases 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940118080 saxenda Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940007428 victoza Drugs 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N (2s)-2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NWVGXXPWOYZODV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=CN1 NWVGXXPWOYZODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JONFYSWOLCTYFK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dichloroanilino)benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1Cl JONFYSWOLCTYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYQXHLQMZLTSDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OC(CC)CC2=C1 MYQXHLQMZLTSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBTVMRGLIWAZPK-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)C1CCNCC1 GBTVMRGLIWAZPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMUKXPQVPQUCDB-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1CCNCC1 KMUKXPQVPQUCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJAYVHFNURJLAG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1,2,5-oxadiazole-3-carbonitrile Chemical compound NC1=NON=C1C#N SJAYVHFNURJLAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 description 1
- AIRYAONNMGRCGJ-FHFVDXKLSA-N CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC AIRYAONNMGRCGJ-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710187010 Cannabinoid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150082833 DLGAP3 gene Proteins 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- BZCALJIHZVNMGJ-HSZRJFAPSA-N Fasiglifam Chemical compound CC1=CC(OCCCS(C)(=O)=O)=CC(C)=C1C1=CC=CC(COC=2C=C3OC[C@@H](CC(O)=O)C3=CC=2)=C1 BZCALJIHZVNMGJ-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N Feprazone Chemical compound O=C1C(CC=C(C)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150108864 Ffar1 gene Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056465 Food craving Diseases 0.000 description 1
- 102100026148 Free fatty acid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108070000009 Free fatty acid receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101000912510 Homo sapiens Free fatty acid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000581402 Homo sapiens Melanin-concentrating hormone receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010089308 Insulin Detemir Proteins 0.000 description 1
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N Insulin degludec Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N 0.000 description 1
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027375 Melanin-concentrating hormone receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023724 Melanocortin receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018526 Narcotic-Related disease Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 description 1
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 102000006437 Proprotein Convertases Human genes 0.000 description 1
- 108010044159 Proprotein Convertases Proteins 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021436 Type 4 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 101100264077 Xenopus laevis wrn gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 1
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004663 alminoprofen Drugs 0.000 description 1
- FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N alminoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(NCC(C)=C)C=C1 FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRTIDHTUMYMPRU-UHFFFAOYSA-N alpidem Chemical compound N1=C2C=CC(Cl)=CN2C(CC(=O)N(CCC)CCC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 JRTIDHTUMYMPRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008673 alpidem Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940112930 apidra Drugs 0.000 description 1
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229940014641 bydureon Drugs 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 description 1
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M carbonochloridate Chemical compound [O-]C(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N dexlansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1C[S@@](=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229960003568 dexlansoprazole Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- GWZCCUDJHOGOSO-UHFFFAOYSA-N diphenic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O GWZCCUDJHOGOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000000667 effect on insulin Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UJRFHLVOXJVUBQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridine-6-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NC2=NON=C21 UJRFHLVOXJVUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 229950007405 fasiglifam Drugs 0.000 description 1
- 229950006236 fenclofenac Drugs 0.000 description 1
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000489 feprazone Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010931 furofenac Drugs 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940038661 humalog Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 description 1
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010050259 insulin degludec Proteins 0.000 description 1
- 108700039926 insulin glulisine Proteins 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 1
- 229960003161 interferon beta-1b Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940060975 lantus Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 1
- 229940102988 levemir Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 1
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000010004 neural pathway Effects 0.000 description 1
- BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N neuropeptide y(npy) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 125000005482 norpinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 208000038009 orphan disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone hydrate Chemical compound O.O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- TZIRZGBAFTZREM-MKAGXXMWSA-N pramlintide Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CSSC1)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 TZIRZGBAFTZREM-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003979 response to food Effects 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- LIFDPEORUVTOCP-UHFFFAOYSA-N saripidem Chemical compound N1=C2C=CC=CN2C(CN(C)C(=O)CCC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 LIFDPEORUVTOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007359 saripidem Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound OC=1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTYJKSYONAHGGL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound NC=1C=2C(N=C(C=1CN1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)=NON=2 DTYJKSYONAHGGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- YFNCATAIYKQPOO-UHFFFAOYSA-N thiophanate Chemical compound CCOC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OCC YFNCATAIYKQPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037221 weight management Effects 0.000 description 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及通式(I)的化合物,其中变量X、R1、n、p和q如权利要求1所定义,这些化合物具有有价值的药理学性质,特别是结合于饥饿素O‑酰基转移酶(GOAT)并调节其活性。所述化合物适于治疗和预防可能受该受体影响的疾病,例如代谢疾病,特别是肥胖症。
Description
技术领域
背景技术
饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)是嵌膜O-酰基转移酶(MBOAT)蛋白质家族的成员,也是人类中唯一能够促进肽激素饥饿素酰化反应的酶。通过将中链脂肪酸连接到28个氨基酸的肽的丝氨酸-3位置,GOAT将未酰化的饥饿素(UAG)转换为酰化的饥饿素(AG),后者是饥饿素受体GHSR1a(生长激素促分泌素受体1a)的天然配体。饥饿素受体在大脑的涉及能量稳态的各个区域中表达。AG激活受体会刺激神经元通路,导致食物摄入增加、脂肪沉积和体重增加,由此将饥饿素系统与肥胖联系起来。在人类中,,即将进餐前血浆中的AG达到峰值,然后响应于食物摄入而下降(D.E.Cummings et al.,Diabetes(2001)50(8),1714-1719)。已经表明,输入AG可增加瘦弱和肥胖受试者的食物摄入(M.R.Druce et al.,Int.J.Obes.(2005),29(9),1130-1136)。迄今为止,尚未确认UAG的受体,但已证明至少在其代谢特性方面对AG具有功能性拮抗作用(W.Zhang et al.,Endocrinology(2008)149(9),4710-4716)。由于GOAT的受体将会显著降低GHSR1a配体AG的水平并同时增加功能性拮抗剂UAG,因此其可作为用于慢性体重管理而减少热量饮食和增加身体活动的辅助手段,以用于治疗肥胖症。
不饱症和严重的肥胖症是Prader-Willi综合征(PWS)的特征,PWS是一种遗传性孤儿疾病,具有复杂的病理学特征。PWS受试者的血浆中的AG水平升高且AG/UAG比率增加,表明存在因果关系(N.Wierup et al.,Regulatory Peptides(2002)107,63-69;R.J.Kuppenset al.,Endocrine(2015)50(3),633-642)。因此,GOAT抑制剂可能有效减轻PWS患者的食物渴求行为和体重,减轻影响患者及其家人的一个主要负担。
此外,饥饿素系统似乎在葡萄糖稳态中起主要作用。向人类受试者施用AG可导致抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌和血糖的增加。输入UAG能够抵消AG的高血糖效应(F.Broglio et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.(2004)89,3062-3065)。GOAT、饥饿素和GHSR1a在人胰岛中的表达表明旁分泌对胰岛素分泌有作用(A.DelParigi et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.(2002)87(12),5461-5464)。而且,UAG促进胰腺β细胞和人类胰岛细胞的体外存活(R.Granata et al.,Endocrinology(2007)148(2),512-529)和预防链脲佐菌素治疗的大鼠的糖尿病(R.Granata et al.,J.Med.Chem.(2012)55(6),2585-2596)。因此,预期使用GOAT抑制剂治疗可改善患有2型糖尿病或伴有糖耐量受损的肥胖症的患者的葡萄糖稳态。
本发明的目的
本发明的再一个目的是提供有效的饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)抑制剂,特别是用于治疗代谢疾病,对于肥胖症,包括但不限于患有Prader-Willi综合征(PWS)的患者的肥胖症,胰岛素抵抗和糖尿病,特别是2型糖尿病。
本发明的另一个目标是提供治疗通过抑制患者的饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)调介的疾病或状况的方法。
本发明的另一个目标是提供包含至少一种根据本发明的化合物的药物组合物。
本发明的另一个目标是提供至少一种根据本发明的化合物与一种或多种另外的治疗剂的组合。
通过上下文描述以及通过实施例,本发明的其它目标对于本领域技术人员而言变得明显。
发明内容
在第一方面中,本发明涉及下式的化合物
其中
a)若p为1且q为1,则X为C(R2)2,O或NR3;或
b)若p为0且q为0,则X为CHR1;或
c)若p为1且q为0,则X为CR1R2;
且在任何上述的情况下,
n为选自0、1或2的整数;
R1独立地选自组R1-G1,其由以下组成:H、F、CN、C1-3-烷基和苯基,
其中任意烷基基团任选地被1个或多个F原子取代,和
其中所述苯基基团任选地被1个或多个F原子取代或被1个CF3基团取代;
R2独立地选自组R2-G1,其由以下组成:H、F、CN、C1-3-烷基、-OH、-O-C1-4-烷基、-O-吡啶基和-SO2-(C1-3-烷基),
其中各个烷基基团任选地被1个或多个F原子取代或被1个OH基团取代,和
其中所述吡啶基基团任选地被CH3基团取代;
R3选自组R3-G1,其由以下组成:-SO2-(C1-3-烷基)、-SO2-(C3-7-环烷基)、-C(=O)-(C1-3-烷基)、-C(=O)-(C3-7-环烷基)、-C(=O)-O-(C1-6-烷基)和C1-3-烷基,
其中各个烷基基团任选地被1个或多个F原子取代;
其中各个上述烷基基团可被1个或多个F取代;
其同种型、互变异构体、立体异构体、代谢产物、前药、溶剂合物、水合物、和盐,特别是其与无机或有机的酸或碱形成的生理上可接受的盐,或其组合。
在定义中使用的扩展名-Gn旨在标识相应取代基的属n。例如,R-G1表示取代基R的属1。
表述“任选地被1个或多个F原子取代”表示结合于相应基团或亚基的碳原子中没有或有一个或逐渐增多到全部H原子可以被F原子替代,优选1至5个H原子、或更优选1至3个H原子可以被F原子替代。
在另一方面,本发明涉及药学组合物,其包含根据本发明的一种或多种通式I的化合物或一种或多种其药学上可接受的盐、以及任选的一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
在另一方面,本发明涉及治疗需要治疗的患者的通过抑制该患者的饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)调介的疾病或状况的方法,其特征在于将通式I的化合物或其药学上可接受的盐施用于患者。
根据本发明的另一方面,提供了治疗需要治疗的患者的代谢疾病或紊乱的方法,所述疾病或紊乱例如肥胖症(包括但不限于患有Prader-Willi综合征的患者的肥胖症),胰岛素抵抗,和糖尿病,特别是2型糖尿病,所述方法的特征在于将治疗有效量的通式I的化合物或其药学上可接受的盐施用于所述患者。
根据本发明的另一方面,提供了通式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于本申请上下文所述的治疗方法的药物的用途。
根据本发明的另一方面,提供了通式I的化合物或其药学上可接受的盐,其用于本申请上下文所述的治疗方法
在另一方面,本发明涉及治疗患者的通过抑制饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)调介的疾病或状况的方法,其包括以下步骤:向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的通式I的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂的组合。
在另一方面,本发明涉及通式I的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种另外的治疗剂的组合用于治疗通过抑制饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)调介的疾病或状况的用途。
在另一方面,本发明涉及药物组合物,其包含根据通式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种另外的治疗剂、以及任选的一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
通过本申请上下文所述的说明书和实验部分,本发明的其它方面对于本领域技术人员而言变得明显。
具体实施方式
除非另外说明,否则基团、残基、和取代基,特别是X、R1、R2、R3、n、p和q如上下文所定义。如果在一种化合物中出现数次残基、取代基、或基团,例如R1和R2,它们可以具有相同或不同的含义。根据本发明的化合物的单独基团和取代基的一些优选含义将在下文给出。这些定义中的任何定义和各个定义可以相互组合。
p和q
指数p和q各自为选自0和1的整数,其前提是若p为0,则q不能为1。
在一个实施方案中,p为1且q为0或1。
优选地,p为1且q为0。
更优选地,p和q各自为1。
在另一个实施方案中,p和q各自为0。
X:
若p和q均为1,则X选自以下以“a”结尾的组之一:
X-G1a:
在p和q均为1的前提下,基团X优选地选自组X-G1a,其由以下组成:C(R2)2、O和NR3。
X-G2a:
在p和q均为1的前提下,在一个实施方案中,基团X选自组X-G2a,其由以下组成:C(R2)2和NR3。
X-G3a:
在p和q均为1的前提下,在一个实施方案中,基团X选自组X-G3a,其由以下组成:C(R2)2。
X-G4a:
在p和q均为1的前提下,在一个实施方案中,基团X选自组X-G4a,其由以下组成:NR3。
在q为0的情况下,X选自以下组X-G1b和X-G1c之一:
X-G1b:
若p和q均为0,则基团X选自组X-G1b,其由以下组成:CHR1,其前提是R1不为H。
X-G1c:
若p为1且q为0,则基团X选自组X-G1c,其由以下组成:CR1R2,其前提是R1和R2的至少一个不为H。
n
指数n为选自0、1和2的整数。
优选地,n为1或2。
更优选地,n为2。
最优选地,n为1。
在另一个实施方案中,n为0。
R1:
R1-G1:
基团R1优选地选自如前文所定义的组R1-G1。
R1-G1a:
在一个实施方案中,基团R1独立地选自组R1-G1a,其由以下组成:F、C1-3-烷基和苯基,
其中任意烷基基团任选地被1个或多个F原子取代;和
其中所述苯基基团任选地被1个或多个F原子取代或被1个CF3基团取代。
R1-G2:
在另一个实施方案中,基团R1选自组R1-G2,其由以下组成:H、F、甲基和苯基,
其中所述甲基基团任选地被1至3个F原子取代,
且其中所述苯基基团任选地被1至3个F原子取代或被1个CF3基团取代。
R1-G2a:
在另一个实施方案中,基团R1选自组R1-G2a,其由以下组成:F、甲基和苯基,
其中任意甲基和苯基基团任选地被1至3个F原子取代。
R1-G3:
在另一个实施方案中,基团R1选自组R1-G3,其由以下组成:H、F、甲基和苯基,
其中任意甲基基团任选地被1至3个F原子取代,
且其中所述苯基基团任选地被1至3个F原子取代或被1个CF3基团取代。R1-G3a:
在另一个实施方案中,基团R1选自组R1-G3a,其由以下组成:F、甲基和苯基,
其中任意甲基和苯基基团任选地被1至3个F原子取代。
R1-G4:
在另一个实施方案中,基团R1选自组R1-G4,其由以下组成:H、F、CH3,CF3和苯基,
其中所述苯基基团任选地被1个F原子取代或被1个CF3基团取代。
R1-G4a:
在另一个实施方案中,基团R1选自组R1-G4a,其由以下组成:F、CH3、CF3和苯基,
其中所述苯基基团任选地被1个F原子取代。
R1-G5:
在另一个实施方案中,基团R1选自组R1-G5,其由以下组成:H、F、CH3、CF3、4-氟-苯基和3-三氟-苯基。
R1-G5a:
在另一个实施方案中,基团R1选自组R1-G5a,其由以下组成:F、CH3、CF3和4-氟-苯基。
R1-G6:
在另一个实施方案中,基团R1选自组R1-G6,其由以下组成:H、F、CF3和3-三氟-苯基。
R1-G6a:
在另一个实施方案中,基团R1选自组R1-G6a,其由以下组成:F、CH3和CF3。
R2:
R2-G1:
基团R2优选地选自如前文所定义的组R2-G1。
R2-G1a:
在一个实施方案中,基团R2各自独立地选自组R2-G1a,其由以下组成:H、F、CN、C1-3-烷基、-O-C1-4-烷基和-SO2-(C1-3-烷基),
其中各个烷基基团任选地被1个或多个F原子取代。
R2-G2:
在另一个实施方案中,基团R2各自独立地选自组R2-G2,其由以下组成:H、F、CN、CH3、-CH(CH3)2、OH、-O-CH3、-O-吡啶-4-基和-SO2-CH3,
其中各个CH3基团任选地被1至3个F原子取代,
且其中所述异丙基基团任选地被1个OH基团取代,
且其中所述吡啶基基团任选地被1个CH3基团取代。
R2-G2a:
在另一个实施方案中,基团R2各自独立地选自组R2-G2a,其由以下组成:
H、F、CN、CH3、-O-CH3和-SO2-CH3,
其中各个CH3基团任选地被1至3个F原子取代。
R2-G3:
在另一个实施方案中,基团R2各自独立地选自组R2-G3,其由以下组成:H、F、CN、CH3、OH、-O-CH3、-O-(2-甲基-吡啶-4-基)和-SO2-CH3,
其中各个CH3基团任选地被1至3个F原子取代。
R2-G3a:
在另一个实施方案中,基团R2各自独立地选自组R2-G3a,其由以下组成:
H、F、CN、CH3、-O-CH3和-SO2-CH3,
其中各个CH3基团任选地被1至3个F原子取代。
R2-G4:
在另一个实施方案中,基团R2各自独立地选自组R2-G4,其由以下组成:H、F、CN、CH3、CHF2、CF3、OH、-O-CH3、-O-CF3和-SO2-CH3。
R2-G4a:
在另一个实施方案中,基团R2各自独立地选自组R2-G4a,其由以下组成:H、F、CN、CH3、CHF2、CF3、-O-CH3、-O-CF3和-SO2-CH3。
R2-G5:
在另一个实施方案中,基团R2各自独立地选自组R2-G5,其由以下组成:H、F、CN、CH3、CHF2、CF3、-O-CF3和-SO2-CH3。
R2-G6:
在另一个实施方案中,基团R2各自独立地选自组R2-G6,其由以下组成:H、F、CF3、-C(OH)(CH3)2、OH和-O-(2-甲基-吡啶-4-基)。
R3:
R3-G1:
基团R3优选地选自如前文所定义的组R3-G1。
R3-G2:
在一个实施方案中,基团R3选自组R3-G2,其由以下组成:-SO2-CH3、-SO2-环丙基、-C(=O)-CH3、-C(=O)-环丙基和-C(=O)-O-(C1-4-烷基),
其中各个烷基基团任选地被1至3个F原子取代。
R3-G3:
在另一个实施方案中,基团R3选自组R3-G3,其由以下组成:-SO2-CH3、-SO2-CHF2、-SO2-CF3、-SO2-环丙基、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CF3、-C(=O)-环丙基、-C(=O)-O-CH3和-C(=O)-O-(C(CH3)3。
R3-G4:
在另一个实施方案中,基团R3选自组R3-G4,其由以下组成:-SO2-CH3、-SO2-CHF2、-SO2-CF3、-SO2-环丙基、-C(=O)-CF3、-C(=O)-环丙基、-C(=O)-O-CH3和-C(=O)-O-(C(CH3)3。
式I化合物的以下优选实施方式使用通式I.1至通式I.11描述,其中包括其任何互变异构体、溶剂合物、水合物和盐,特别是其药学上可接受的盐。R1、R2和R3如本申请所定义。若在一种化合物中出现数次残基、取代基或基团,例如R1和R2,它们可以具有相同或不同的含义。
根据本发明的优选的亚属实施方式(E)的实例在以下表1中陈述,其中各实施方式的各取代基根据上文所列的定义所限定,且其中式I、I.1、I.2、I.3、I.4、I.5、I.6、I.7、I.8、I.9、I.10和I.11的所有其它取代基根据上文所列的定义所限定。例如,R-下的该列中以及E1的行中的条目R-G1表示在实施方式E1中,取代基R选自命名为R-G1的定义。这些类似地适用于这些通式中包含的其它变量。
表1:
另一实施方案涉及下式的化合物
其中
X选自C(R2)2和NR3;
n为0;
所述基团R2独立地选自:H、F、CN、CH3、CHF2、CF3、-O-CF3和-SO2-CH3;和
R3选自-SO2-CH3、-SO2-CHF2、-SO2-CF3、-SO2-环丙基、-C(=O)-CF3、-C(=O)-环丙基、-C(=O)-O-CH3和-C(=O)-O-(C(CH3)3;
或其盐,尤其是其药学上可接受的盐。
另一实施方案涉及那些下式的化合物
其中
R1选自H、F、CF3和3-三氟-苯基;和
R2选自H、F、CF3、-C(OH)(CH3)2、OH和-O-(2-甲基-吡啶-4-基);
其前提是R1和R2的至少一个不为H;
或其盐,尤其是其药学上可接受的盐。
本发明的优选化合物包括:
特别优选的化合物,包括它们的互变异构体和立体异构体、其盐、或其任何溶剂合物或水合物,描述在下文中的实验部分。
根据本发明的化合物和它们的中间体可以使用本领域技术人员已知的合成方法获得,并且描述于例如有机合成的文献中。
此外,本发明提供制备式I的化合物的方法。
最佳反应条件和反应时间可根据所使用的特定反应物而变化。除非另有指定,否则溶剂、温度、压力、和其它反应条件可容易由本领域技术人员所选择。具体过程在合成实施例部分给出。通常,反应进程如果需要可以通过薄层色谱(TLC)或LC-MS监测,中间体和产物可以通过硅胶色谱、HPLC和/或通过重结晶纯化。下文的实施例是说明性的,且如本领域技术人员将会认识到,可以如单独化合物所需修改特定的试剂或条件,而无需进行过度实验。用于下文方法的起始材料和中间体或可商购,或可容易由本领域技术人员从商购材料制备。
式I的化合物可以通过方案1和2中所述的方法制备:
如方案1所述,乙酰乙酸乙酯与4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈(Chemistry ofHeterocyclic Compounds(New York,NY,United States),1994,vol.30,#5p.608–611)在适宜的路易斯酸例如氯化锡(IV)存在下在适宜的溶剂例如甲苯或苯中的反应,得到酯II。
酯II与还原剂例如双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠()或氢化铝锂在适宜的溶剂例如甲苯/四氢呋喃混合物中的还原得到醇III。醇III可以使用适宜的试剂和溶剂(例如氯化亚砜在二甲基甲酰胺中)转化为相应的氯化物衍生物IV。
式V的取代的杂环胺衍生物与式IV的化合物在适宜的碱例如N,N-二异丙基乙胺存在下在适宜的溶剂例如N-甲基吡咯烷中的反应,得到式I的化合物。
如方案2所述,在合适的溶剂(例如N-甲基吡咯烷)中,氯化物衍生物IV与含有适当的N-保护基团(PG)(例如叔丁氧羰基)的经取代的杂环胺衍生物VI在适当的碱(例如N,N-二异丙基乙胺)存在下的反应,得到N-保护的杂环胺衍生物VII。在适当的溶剂例如二氯甲烷中,用适当的试剂例如三氟乙酸对衍生物VII进行脱保护,得到脱保护的杂环胺衍生物VIII。在适当的碱(例如N,N-二异丙基乙胺)存在下,VIII与含有适当的离去基团(LG)(例如氯化物)的试剂IX在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中反应,得到化合物I。
通过本领域已知方法且如下文实施例例证的式I的化合物的进一步修饰可以用于制备本发明的另外的化合物。
所示的合成路线可随使用的保护基团而变化。例如,存在的潜在反应性基团(例如羟基,羰基,羧基,氨基,烷基氨基,或亚氨基)可以在反应过程中由常规保护基团来保护,所述常规保护基团在反应之后再次裂解。用于相应官能团以及它们的移除的适宜保护基团是本领域技术人员公知的,并且描述于有机合成的文献,例如描述于“Protecting Groups,3rdEdition”,Philip J.Kocienski,Thieme,2005或“Greene's Protective Groups inOrganic Synthesis,4th Edition”,Peter G.M.Wuts,Theadora W.Greene,John Wileyand Sons,2007。
可以如下文所述将通式I的化合物拆分成它们的对映异构体和/或非对映异构体。因此,例如,可以将顺式/反式混合物拆分成它们的顺式/反式异构体,可以将外消旋化合物分离成它们的对映异构体。
可以例如通过色谱法将顺式/反式混合物拆分成其顺式/反式异构体。可以通过本身已知的方法将作为外消旋体出现的通式I的化合物分离成它们的旋光对映体,通式I的化合物的非对映体混合物可以通过利用它们不同的理化性质使用本身已知的方法例如色谱法和/或分步结晶被拆分成它们的非对映异构体;如果之后获得的化合物是外消旋体,可以将它们拆分成如下所述的对映异构体。
外消旋体优选通过手性相上的柱色谱法或通过从旋光性溶剂中结晶或通过与旋光性物质反应而形成盐或衍生物来拆分,所述旋光性物质与外消旋化合物形成盐或衍生物例如酯或酰胺。盐可以用碱性化合物的对映纯的酸和用酸性化合物的对映纯的碱形成。非对映体衍生物用对映纯的辅助化合物例如酸、它们的活化衍生物、或醇形成。由此获得的盐或衍生物的非对映体混合物的分离可以通过利用它们不同的理化性质例如溶解度差异来实现;游离对映体可以通过适宜试剂的作用从纯的非对映体验或衍生物释放。通常用于此类目的的旋光性酸以及可用作辅助残基的旋光性醇是本领域技术人员已知的。
如上所述,式I的化合物可以转化为盐,特别是针对药物用途转化为药学上可接受的盐。如本申请使用,“药学上可接受的盐”是指公开的化合物的衍生物,其中母体化合物通过制备其药学上可接受的酸或碱盐来修饰。短语“药学上可接受的”在本申请用于表示下述那些化合物、材料、组合物、和/或剂型,它们在合理的医学判断范围内,适合与人类和动物的组织接触使用,而不会产生过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症,并且与合理的收益/风险比相称。药学上可接受的盐的实例包括但不限于,碱性残基例如胺的无机酸盐或有机酸盐;酸性残基例如羧酸的碱金属盐或有机盐;以及类似物。
例如,此类盐包括形成自以下的盐:苯磺酸,苯甲酸,柠檬酸,乙磺酸,富马酸,龙胆酸,氢溴酸,盐酸,马来酸,苹果酸,丙二酸,扁桃酸,甲磺酸,4-甲基-苯磺酸,磷酸,水杨酸,琥珀酸,硫酸和酒石酸。
其它药学上可接受的盐可以与来自以下的阳离子形成:氨,L-精氨酸,钙,2,2’-亚氨基双乙醇,L-赖氨酸,镁,N-甲基-D-葡糖胺,钾,钠,和三(羟基甲基)-氨基甲烷。
本发明的药学上可接受的盐可以从包含碱性部分或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。通常,此类盐可以如下制备:使这些化合物的游离酸或碱形式与充足量的适宜的碱或酸在水中或在有机稀释剂如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈、或其混合物中反应。
除上述那些之外的其它酸的盐例如可用于纯化或分离本发明的化合物(例如三氟乙酸盐),其也构成本发明的一部分。
根据本发明的化合物也可有利地使用以下实施例中所述的方法获得,所述方法也可以针对此目的与文献领域的技术人员已知的方法组合。
术语和定义
根据公开内容和上下文,本申请中未具体定义的术语应被赋予本领域技术人员将赋予它们的含义。然而,如在说明书中使用,除非有相反规定,否则以下术语具有所指示的含义,以下约定均得到遵守。
术语“根据本发明的化合物”、“式(I)的化合物”、“本发明的化合物”等表示根据本发明的式(I)化合物,包括它们的互变异构体、立体异构体及其混合物和其盐,特别是其药学上可接受的盐,此类化合物的溶剂合物和水合物,包括此类互变异构体、立体异构体和其盐的溶剂合物和水合物。
术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”同时包括预防性(即,预防)或治疗性(即,治愈性和/或姑息性)治疗。因此,术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”包括已患有所述状况的患者的治疗性处理,特别是有表现形式的状况。治疗性处理可以是对症治疗,以便于缓解具体适应症的症状,或者可以是对因治疗,以便于逆转或部分逆转适应症的状况或停止或减慢疾病进展。因此,本发明的组合物和方法可以例如在一个时间段内用作治疗处理以及用于长期治疗。而且,术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”包括预防性治疗,即,对有患上上述状况危险的患者的治疗,从而降低所述风险。
当本发明涉及需要治疗的患者时,其主要涉及哺乳动物、特别是人类的治疗。
术语“治疗有效量”表示下述量的本发明化合物:(i)治疗或防止特定的疾病或状况,(ii)减轻、改善或消除特定疾病或状况的一种或多种症状,或(iii)预防或延迟本申请所述的特定疾病或状况的一种或多种症状的发作。
如本申请使用,除非另有指出,否则术语“调节的(modulated)”或“调节(modulating)”、或“调节(modulate)”是指用一种或多种本发明的化合物抑制饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)。
如本申请使用,除非另有指出,否则术语“调介的(mediated)”或“调介(mediating)”或“调介(mediate)”是指(i)治疗(包括预防)特定的疾病或状况,(ii)减轻、改善或消除特定疾病或状况的一种或多种症状,或(iii)预防或延迟本申请所述的特定疾病或状况的一种或多种症状的发作。
本申请使用的术语“取代的”表示在指定原子、自由基或基团上的任何一个或多个氢被针对指定基团的选择替代,前提是不超过该原子的正常价态,并且该取代产生可接受的稳定化合物。
在以下限定的基团、自由基、或部分中,通常指定所述基团前面的碳原子的数目,例如,C1-6-烷基表示具有1至6个碳原子的烷基基团或自由基。通常,对于包含两个或更多个子基团的基团,最后一个命名的子基团是自由基连接点,例如,取代基“芳基-C1-3-烷基-”表示键接于C1-3-烷基基团的芳基基团,其后者结合于核心或该取代基所附接于的基团。
如果以化学名称和分子式的形式描述本发明的化合物,并且存在差异的情况下,则以分子式为准。
星号可以用于子分子式以表示连接于定义的核心分子的键。
取代基原子的计数从最接近取代基的核心或取代基所附接于的基团的原子开始。
例如,术语“3-羧基丙基基团”表示以下取代基:
其中羧基基团连接于丙基基团的第三个碳原子。术语“1-甲基丙基-”、“2,2-二甲基丙基-”或“环丙基甲基-”基团表示以下基团:
星号可以用于子分子式以表示连接于定义的核心分子的键。
在基团的定义中,术语“其中X、Y和Z基团各自任选地被取代”等表示每个基团X、每个基团Y和每个基团Z或可以各自作为一个单独的基团,或可以各自作为一个组成基团的一部分,它们可以按定义取代。例如,定义“Rex表示H,C1-3-烷基,C3-6-环烷基,C3-6-环烷基-C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-,其中烷基基团各自任选地被一个或多个Lex取代。”等表示,在包括术语烷基的上述基团的每一个中,即,在基团C1-3-烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基和C1-3-烷基-O-的每一个中,所有的烷基部分可以如定义被Lex取代。
除非特别指出,否则在整个说明书和所附权利要求书中,给定的化学式或名称应包括互变异构体以及所有立体异构体、光学异构体和几何异构体(例如对映异构体,非对映异构体,E/Z异构体等)和其外消旋体以及按不同比例的单独对映异构体的混合物,非对映异构体的混合物,或任何前述形式的混合物,其中存在此类异构体和对映异构体,以及盐,包括其药学上可接受的盐和其溶剂合物例如,例如游离化合物的水合物(包括溶剂合物)或化合物的盐的溶剂合物。
短语“药学上可接受的”在本申请用于表示下述那些化合物、材料、组合物、和/或剂型,它们在合理的医学判断范围内,适合与人类和动物的组织接触使用,而不会产生过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症,并且与合理的收益/风险比相称。
如本申请使用,“药学上可接受的盐”是指公开的化合物的衍生物,其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐来修饰。
除上述那些之外的酸的盐例如可用于纯化或分离本发明的化合物(例如三氟乙酸盐),其也构成本发明的一部分。
术语卤素一般表示氟,氯,溴和碘。
术语“C1-n-烷基”,其中n是整数1至n,其或单独或与另一个自由基组合,表示具有1至n个C原子的非环状、饱和、支化或线型烃自由基。例如,术语C1-5-烷基包括基团H3C-,H3C-CH2-,H3C-CH2-CH2-,H3C-CH(CH3)-,H3C-CH2-CH2-CH2-,H3C-CH2-CH(CH3)-,H3C-CH(CH3)-CH2-,H3C-C(CH3)2-,H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-,H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-,H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-,H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-,H3C-CH2-C(CH3)2-,H3C-C(CH3)2-CH2-,H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-和H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
术语“C1-n-亚烷基”,其中n是整数1至n,其或单独或与另一个自由基组合,表示包含1至n个C原子的非环状、直链或支链二价烷基自由基。例如,术语C1-4-亚烷基包括-(CH2)-,-(CH2-CH2)-,-(CH(CH3))-,-(CH2-CH2-CH2)-,-(C(CH3)2)-,-(CH(CH2CH3))-,-(CH(CH3)-CH2)-,-(CH2-CH(CH3))-,-(CH2-CH2-CH2-CH2)-,-(CH2-CH2-CH(CH3))-,-(CH(CH3)-CH2-CH2)-,-(CH2-CH(CH3)-CH2)-,-(CH2-C(CH3)2)-,-(C(CH3)2-CH2)-,-(CH(CH3)-CH(CH3))-,-(CH2-CH(CH2CH3))-,-(CH(CH2CH3)-CH2)-,-(CH(CH2CH2CH3))-,-(CHCH(CH3)2)-和-C(CH3)(CH2CH3)-。
如果所述基团的那些碳原子中的至少两个通过双键彼此键接,术语“C2-n-烯基”用于针对具有至少两个碳原子的“C1-n-烷基”的定义所限定的基团。例如,术语C2-3-烯基包括-CH=CH2,-CH=CH-CH3,-CH2-CH=CH2。
如果所述基团的那些碳原子中的至少两个通过叁键彼此键接,术语“C2-n-炔基”用于针对具有至少两个碳原子的“C1-n-烷基”的定义所限定的基团。例如,术语C2-3-炔基包括-C≡CH,-C≡C-CH3,-CH2-C≡CH。
术语“C3-n-环烷基”,其中n为整数4至n,其或单独或与另一个自由基组合,表示具有3至n个C原子的环状、饱和、未支化的烃自由基。环状基团可以是单环的、双环的、三环的或螺环的,最优选为单环的。此类环烷基基团的实例包括环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环庚基,环辛基,环壬基,环癸基,双环[3.2.1.]辛基,螺[4.5]癸基,降蒎烷基(norpinyl),降冰片烷基,降芳基,金刚烷基等。
上文给出的很多术语可在分子式或基团的定义中重复使用,并且在每种情况下均具有彼此独立的上述含义之一。
药理学活性
在与测试化合物温育后,测定HEK293细胞中的hGOAT活性
原理:
用两种表达载体稳定转染的HEK293细胞用作细胞模型,一种表达载体编码前源饥饿素cDNA,第二种用于表达人类GOATcDNA。在用辛酸喂养细胞5小时之后,酰基-饥饿素在细胞培养基中通过ELISA过程测量。
材料:
细胞系:Hek293 hGOAT/PPGhrl Clone#1B8辛酸钠,Sigma,Cat.-No.C5038
BSA:Sigma,Cat.-No.A8806
BD Poly-D-Lysin 384-孔板,透明黑聚苯乙烯BD Bioscience Cat.-No.356697348-孔ELISA人类酰化的饥饿素试剂盒,其购自Bertin Pharman(缓冲液的详细组成,例如漂洗缓冲液,未知的ELISA缓冲液)
使用的所有其它试剂均为可用的最高分析级。
方法:
将细胞以5000个细胞/孔的密度接种在384-孔聚D-赖氨酸板中,并在37℃、5%CO2在DMEM培养基中、10%FCS、1xNEAA、嘌呤霉素(0,5μg/ml)和G418(1mg/ml)温育1天。然后将培养基更改为不含FCS且包含辛酸-BSA(各自的最终浓度为100μM)和化合物在DMSO(最终DMSO浓度为0.3%)中的相同培养基。在温育5小时之后,通过ELISA测量在培养基中的酰基饥饿素。
将培养基样品在Elisa缓冲液中以1:25稀释,将25μl等分试样转移至384-孔ELISA板中,预先用100μL漂洗缓冲液洗涤4次,添加25μl示踪溶液。在4℃温度温育过夜(约20h)之后,将板用100μl漂洗缓冲液/孔洗涤4次。最后,将50μl Ellman试剂添加到各孔中,将板在黑暗中温育20分钟。在Envision多标签阅读器中在405nm测量吸光度,酰化的饥饿素的量根据在样品板中提供的酰化的饥饿素标准曲线计算。
每个测定板均包含:含有媒介物对照(1%DMSO的孔),用于测量非抑制转移反应(=100%Ctl);和含有10μM([Dap3]-饥饿素)的孔,作为完全抑制的GOAT酶的对照。
数据的分析通过计算在测试化合物存在下产生的酰基-饥饿素相比于在媒介物对照样品中产生的酰基-饥饿素的量的百分比进行。GOAT酶的抑制剂将给出在100%CTL(无抑制)和0%CTL(完全抑制)之间的值。
IC50值使用Assay Explorer或其它合适的软件基于8种不同的化合物浓度的结果的曲线拟合计算。
结果:
鉴于它们调节饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)的活性、特别是抑制活性的能力,根据本发明的通式I的化合物(包括其相应的盐)适于治疗可以被抑制饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)影响或通过GOAT调介的所有那些疾病或状况。
因此,本发明涉及作为药物的通式I的化合物。
此外,本发明涉及根据本发明的通式I的化合物或药物组合物用于治疗和/或预防患者(优选为人)的通过抑制饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)调介的疾病或状况的用途。
再在另一方面,本发明涉及治疗哺乳动物的通过抑制饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)调介的疾病或状况的方法,其包括以下步骤:向需要此类治疗的患者(优选为人)施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物。
由饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)的抑制剂调介的疾病或状况包括:肥胖症,包括但不限于患有Prader-Willi综合征(PWS)的患者的肥胖症;体重恢复;糖尿病,特别是2型糖尿病;胰岛素抵抗;PWS中的多食症;暴食症;夜间进食综合征;和酒精和/或麻醉药依赖。
优选地,本发明的化合物用于治疗肥胖症,体重恢复,2型糖尿病,胰岛素抵抗,和PWS中的多食症和肥胖。
更优选地,本发明的化合物用于治疗肥胖症,体重恢复,2型糖尿病和胰岛素抵抗。
特别地,根据本发明的化合物和药物组合物适于治疗::肥胖症,包括但不限于患有Prader-Willi综合征的患者的肥胖症;体重恢复;糖尿病,特别是2型糖尿病;和胰岛素抵抗。
根据本发明的化合物最特别适于治疗肥胖症。
本发明进一步提供本发明的GOAT抑制剂,其用于医学治疗的方法。
GOAT抑制剂尤其用于减少食物摄入、促进体重减轻、以及抑制或减少体重增加。因此,它们可用于治疗受试者的众多状况、疾病、或紊乱,包括但不限于,肥胖症,和各种肥胖症相关的状况、疾病、或紊乱,例如糖尿病(例如2型糖尿病)。应该理解,GOAT抑制剂由此可被施用于受下述状况影响的受试者,所述状况的特征在于食欲控制不当或以其它方式的进食过度,例如暴食症和Prader-Willi综合征。
因此,本发明提供本发明的GOAT抑制剂,其用在治疗、抑制或减少体重增加、促进体重减轻和/或减轻过量体重的方法中。治疗可以例如通过控制食欲、进食、食物摄入、热量摄入和/或能量消耗来实现。
本发明也提供本发明的GOAT抑制剂,其用在治疗肥胖症以及相关的疾病、紊乱和健康状况的方法中,所述疾病、紊乱和健康状况包括但不限于,病态肥胖,手术前肥胖,肥胖相关的炎症,肥胖相关的胆囊疾病和肥胖引起的睡眠呼吸暂停和呼吸道问题,软骨退变,骨关节炎,以及肥胖症或超重的生殖健康并发症例如不育症。
本发明也提供本发明的GOAT抑制剂,其用在预防或治疗以下疾病的方法中:阿尔茨海默氏病,糖尿病,1型糖尿病,2型糖尿病,糖尿病前期,胰岛素抵抗综合征,糖耐量减低(IGT),与血糖水平升高相关的疾病状态,代谢疾病(包括代谢综合征),高血糖,高血压,动脉粥样硬化性血脂异常,肝脂肪变性(“脂肪肝”;包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD),其本身包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)),肾衰竭,动脉硬化(例如动脉粥样硬化),大血管病变,微血管病变,糖尿病心脏(包括糖尿病性心肌病和心力衰竭作为糖尿病并发症)冠心病,外周动脉疾病或中风。
本发明也提供本发明的GOAT抑制剂,其用在降低循环LDL水平和/或提高HDL/LDL比率的方法中。
GOAT抑制剂对这些状况的影响可整体或部分由对体重的影响调介,或者可依赖于对体重的影响。
本发明进一步提供本发明的GOAT抑制剂在制备用于治疗、抑制或减少体重增加、促进体重减轻和/或减轻过量体重的药物中的用途。
本发明也提供本发明的GOAT抑制剂在制备用于治疗肥胖症以及相关疾病、紊乱和健康状况的药物中的用途,所述疾病、紊乱和健康状况包括但不限于,病态肥胖,手术前肥胖,肥胖相关的炎症,肥胖相关的胆囊疾病和肥胖引起的睡眠呼吸暂停和呼吸道问题,软骨退变,骨关节炎,以及肥胖症或超重的生殖健康并发症例如不育症。
本发明也提供本发明的GOAT抑制剂在制备用于预防或治疗以下疾病的药物中的用途:阿尔茨海默氏病,糖尿病,1型糖尿病,2型糖尿病,糖尿病前期,胰岛素抵抗综合征,糖耐量减低(IGT),与血糖水平升高相关的疾病状态,代谢疾病(包括代谢综合征),高血糖,高血压,动脉粥样硬化性血脂异常,肝脂肪变性(“脂肪肝”;包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD),其本身包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)),肾衰竭,动脉硬化(例如动脉粥样硬化),大血管病变,微血管病变,糖尿病心脏(包括糖尿病性心肌病和心力衰竭作为糖尿病并发症)冠心病,外周动脉疾病或中风。
本发明也提供本发明的GOAT抑制剂在制备用于降低循环LDL水平和/或提高HDL/LDL比率的药物中的用途。
本发明进一步提供治疗、抑制或减少受试者的体重增加、促进体重减轻和/或减轻过量体重的方法,所述方法包括将治疗有效量的本发明GOAT抑制剂施用于受试者。
本发明也提供治疗受试者的肥胖症以及相关的疾病、紊乱和健康状况的方法,所述疾病、紊乱和健康状况包括但不限于,病态肥胖,手术前肥胖,肥胖相关的炎症,肥胖相关的胆囊疾病和肥胖引起的睡眠呼吸暂停和呼吸道问题,软骨退变,骨关节炎,以及肥胖症或超重的生殖健康并发症例如不育症,所述方法包括将治疗有效量的本发明GOAT抑制剂施用于受试者。
本发明也提供预防或治疗受试者的下述疾病的方法:阿尔茨海默氏病,糖尿病,1型糖尿病,2型糖尿病,糖尿病前期,胰岛素抵抗综合征,糖耐量减低(IGT),与血糖水平升高相关的疾病状态,代谢疾病(包括代谢综合征),高血糖,高血压,动脉粥样硬化性血脂异常,肝脂肪变性(“脂肪肝”;包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD),其本身包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)),肾衰竭,动脉硬化(例如动脉粥样硬化),大血管病变,微血管病变,糖尿病心脏(包括糖尿病性心肌病和心力衰竭作为糖尿病并发症)冠心病,外周动脉疾病或中风,所述方法包括将治疗有效量的本发明GOAT抑制剂施用于受试者。
本发明进一步提供降低受试者的循环LDL水平和/或提高HDL/LDL比率的方法,其包括将治疗有效量的本发明的GOAT抑制剂施用于受试者。
本发明进一步提供如上所述的GOAT抑制剂在美容(即非治疗性)减肥的方法中的用途。应该理解,关于GOAT抑制剂的治疗用途的参考以及包括施用GOAT抑制剂的方法同样可被认为包括此类组合物的用途和施用。
通过以下公开内容,本发明的其它方面和实施方式将变得明显。
通式I的化合物每日可施用的剂量范围通常为0.001至10mg/kg患者体重,例如0.01至8mg/kg患者体重。各剂量单位可以便利地包含0.1至1000mg,例如0.5至500mg。
实际的治疗有效量或治疗剂量当然将取决于本领域技术人员已知的因素,例如患者的年龄和体重,给药途径和疾病严重程度。在任何情况中,化合物或组合物施用的剂量和方式允许基于患者独特状况的待递送的治疗有效量。
根据本发明的化合物、组合物、包括与一种或多种另外的治疗剂的任何组合可以通过口服、经皮、吸入、肠胃外或舌下途径施用。在可用的施用方法之中,优选口服或静脉施用。
药物组合物
用于施用式I的化合物任选地与一种或多种另外的治疗剂的组合的适宜制剂对于本领域技术人员而言是明显的,其包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、锭剂、含片、溶液、糖浆、酏剂、散剂、注射剂、吸入剂、和粉剂等。优选口服制剂,特别是固体形式,例如片剂或胶囊。药学上活性的化合物的含量有利地在0.1至90wt.%的范围中,例如为1至70wt.%,基于整个组合物。
适宜的片剂可以例如如下获得:将一种或多种根据式I的化合物与已知赋形剂例如惰性稀释剂、载体、崩解剂、佐剂、表面活性剂、粘合剂和/或润滑剂混合。片剂也可以由几个层组成。本领域技术人员基于其专业知识将会熟知适用于所需制剂的特定赋形剂、载体和/或稀释剂。优选的那些是适合于所需的特定制剂和施用方法的那些。根据本发明的制剂或配方可以使用本领域技术人员熟悉的本身已知的方法制备,例如通过将至少一种根据本发明的式I化合物、或此类化合物的药学上可接受的盐、和一种或多种赋形剂、载体和/或稀释剂混合或组合制备。
组合疗法
本发明的化合物可以作为与另一种活性剂一起的组合疗法的一部分施用,以用于治疗所讨论的疾病或紊乱,例如抗糖尿病药,抗肥胖药,用于治疗代谢综合征的药剂,抗血脂异常剂,抗高血压药,质子泵抑制剂,或抗炎剂。在此类情况中,两种活性剂可以共同或分开给药,例如作为相同药物组合物或配方中的组成部分、或作为单独的配方给药。
因此,如果与已知类型的抗糖尿病药组合施用,本发明的化合物可以具有一些益处,所述抗糖尿病药包括但不限于,二甲双胍,磺酰脲,格列奈,DPP-IV抑制剂,格列酮,GLP-1受体激动剂(包括GLP-1或GLP-1类似物,exendin-4或exendin-4类似物,任何其它GLP-1受体激动剂,包括利拉鲁肽(SaxendaTM,VictozaTM),杜拉鲁肽或阿必鲁泰或胰高血糖素-GLP-1双重激动剂,例如描述于WO2008/101017,WO2008/152403,WO2010/070252,WO2010/070253,WO2010/070255,WO2010/070251,WO2011/006497,WO2011/160630,WO2011/160633,WO2013/092703,WO2014/041195的那些),SGLT2抑制剂(即,钠-葡萄糖转运蛋白的抑制剂,例如格列净,例如恩格列净,卡格列净,达格列净,或伊格列净),GPR40激动剂(FFAR1/FFA1激动剂,例如fasiglifam),或胰岛素或胰岛素类似物。适宜的胰岛素类似物的实例包括但不限于,LantusTM,NovorapidTM,HumalogTM,NovomixTM,ActraphaneTM HM,LevemirTMDegludecTM和ApidraTM。在这方面,其它相关的抗糖尿病药包括GLP-1受体激动剂,例如艾塞那肽(ByettaTM和BydureonTM exendin-4)和Byetta LARTM,利西拉来(LyxumiaTM)和利拉鲁肽(VictozaTM)。
此外,本发明的化合物可以与已知类型的抗肥胖药组合使用,所述抗肥胖药包括但不限于,肽YY或其类似物,神经肽Y(NPY)或其类似物,大麻素受体1拮抗剂,脂肪酶抑制剂,人胰岛原肽(HIP),黑素皮质素受体4激动剂,GLP-1受体激动剂(包括GLP-1或GLP-1类似物,exendin-4或exendin-4类似物,任何其它GLP-1受体激动剂,包括利拉鲁肽(SaxendaTM,VictozaTM),杜拉鲁肽或阿必鲁泰或胰高血糖素-GLP-1双重激动剂,例如描述于WO2008/101017,WO2008/152403,WO2010/070252,WO2010/070253,WO2010/070255,WO2010/070251,WO2011/006497,WO2011/160630,WO2011/160633,WO2013/092703,WO2014/041195的那些),OrlistatTM,SibutramineTM,芬特明,黑色素浓缩激素受体1拮抗剂,CCK,胰淀素,普兰林肽和瘦素,以及其类似物。
本发明的化合物可以进一步与已知类型的抗高血压药组合使用,所述抗高血压药包括但不限于,血管紧张素转换酶抑制剂,血管紧张素II受体阻滞剂,利尿药,β-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂。
本发明的化合物仍可进一步与已知类型的抗血脂异常剂组合使用,所述抗血脂异常剂包括但不限于,斯达汀,芳酸(fibrate),烟酸,PSCK9(前蛋白转化酶枯草杆菌素/可欣9型)抑制剂,和胆固醇吸收抑制剂。
本发明的化合物也可以与已知类型的质子泵抑制剂(即,作为H+/K+-ATPase的抑制剂的具有药理活性的药剂)组合使用,,所述质子泵抑制剂包括但不限于,苯并咪唑衍生物类型的或咪唑并吡啶衍生物类型的药剂,例如OmeprazoleTM,LansoprazoleTM,DexlansoprazoleTM,EsomeprazoleTM,PantoprazoleTM,RabeprazoleTM,ZolpidemTM,AlpidemTM,SaripidemTM或NecopidemTM。
而且,关于抗炎治疗,如果与已知类型的抗炎剂组合施用,本发明的化合物可以是有益的,所述抗炎剂包括但不限于:
类固醇和皮质类固醇,例如倍氯米松,甲泼尼龙,倍他米松,泼尼松,地塞米松,和氢化可的松;
非甾体类抗炎剂(NSAIDs),例如丙酸衍生物(例如阿明洛芬,苯洛芬,布氯酸,卡洛芬,芬布芬,非诺洛芬,氟洛芬,氟比洛芬,,布洛芬,吲哚布洛芬,酮洛芬,米洛芬,萘普生,奥沙普嗪,吡洛芬,普拉洛芬,舒洛芬,噻洛芬酸和硫/>洛芬);乙酸衍生物(例如吲哚美辛,阿西美辛,阿氯芬酸,环氯茚酸,双氯芬酸,芬氯酸,芬克洛酸,芬替酸,呋罗芬酸,异丁芬酸,伊索克酸,奥孕酸(oxpinac),舒林酸,硫平酸,托美汀,齐多美辛和佐美酸);氯灭酸衍生物(例如氟芬那酸,甲氯灭酸,甲芬那酸,氮氟灭酸和托芬那酸);联苯甲酸衍生物(例如二氟尼柳和氟苯柳);昔康类(例如伊索昔康,吡罗昔康,舒多昔康和替诺昔康);水杨酸类(例如乙酰水杨酸和柳氮磺胺吡啶);和吡唑酮类(例如阿扎丙宗,贝比派瑞,非普拉宗,莫非保松,羟基保泰松和保泰松);
COX II抑制剂,例如罗非昔布和塞来昔布;干扰素β(例如干扰素β-1a或干扰素β-1b)的制剂;
和某些其它化合物,例如5-氨基水杨酸和前药及其药学上可接受的盐。
也已经证明二甲双胍具有抗炎性质(参见,例如,Haffner et al.,Diabetes54:1566-1572(2005)),因此也可与本发明化合物组合使用。
上述组合搭档的剂量通常为正常推荐的最低剂量的1/5至高至正常推荐剂量的1/1。
优选地,将本发明的化合物和/或包含本发明化合物任选地与一种或多种另外的治疗剂的组合的药物组合物与运动和/或饮食结合施用。
因此,在另一方面,本发明涉及根据本发明的化合物与本申请上下文所述的一种或多种另外的治疗剂的组合用于用于治疗受饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)影响或通过抑制饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)调介的疾病或状况、特别是上下文所述的疾病或状况的用途。
再在另一方面,本发明涉及治疗患者的通过抑制饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)调介的疾病或状况的方法,其包括以下步骤:向需要此类治疗的患者(优选为人)施用治疗有效量的本发明化合物与治疗有效量的本申请上下文所述的一种或多种另外的治疗剂的组合。
使用根据本发明的化合物于另外的治疗剂的组合可以同时发生或在错开的时间发生。
根据本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂可以都共同存在于一种配方中,例如片剂或胶囊,或分别存在于两种相同或不同的配方中,例如作为所谓的多部分试剂盒。
因此,在另一方面,本发明涉及药物组合物,其包含根据本发明的化合物和一种或多种上文所述的治疗剂、以及任选的一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
根据以下更详细的实施例,本发明的其它特征和优点将变得明显,所述实施例以实例的方式例证本发明的原理。
实施例
以下实施例用于进一步解释本发明而不是限制本发明。
下文描述的化合物已通过在质谱仪上电离后的特征质量和/或在分析HPLC上的保留时间进行表征。
HPLC方法:
方法1:柱:Waters XBridge C18,3x30mm,2.5μm
检测:Agilent 1200,带有DA-和MS-检测器
洗脱液A:水(0.1%NH4OH);洗脱液B:乙腈
梯度:
时间(min.) | %洗脱液B | 流速[mL/min] | 温度[℃] |
0.00 | 3 | 2.2 | 60 |
0.20 | 3 | 2.2 | 60 |
1.20 | 100 | 2.2 | 60 |
1.25 | 100 | 3.0 | 60 |
1.40 | 100 | 3.0 | 60 |
方法2:柱:Waters SunFire,3x30mm,2.5μm
检测:Agilent 1200,带有DA-和MS-检测器
洗脱液A:水(0.1%三氟乙酸);洗脱液B:乙腈
梯度:
时间(min.) | %洗脱液B | 流速[mL/min] | 温度[℃] |
0.00 | 3 | 2.2 | 60 |
0.20 | 3 | 2.2 | 60 |
1.20 | 100 | 2.2 | 60 |
1.25 | 100 | 3.0 | 60 |
1.40 | 100 | 3.0 | 60 |
方法3:柱:Waters SunFire C18,3x30mm,2.5μm
检测:Agilent 1200,带有DA-和MS-检测器
洗脱液A:水(0.1%甲酸);洗脱液B:乙腈
梯度:
时间(min.) | %洗脱液B | 流速[mL/min] | 温度[℃] |
0.00 | 3 | 2.2 | 60 |
0.20 | 3 | 2.2 | 60 |
1.20 | 100 | 2.2 | 60 |
1.25 | 100 | 3.0 | 60 |
1.40 | 100 | 3.0 | 60 |
制备实施例:
方法1
中间体1.1.A
7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-羧酸乙基酯
将4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-甲腈(1.00g;9.08mmol)和乙酰乙酸乙酯(1.15mL;9.08mmol)溶于10mL甲苯。添加氯化锡(IV)(2.13mL;18.2mmol)并将混合物搅拌回流30分钟。将混合物蒸发并将残余物溶于NaHCO3(半饱和水溶液)并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层干燥并减压浓缩。
产率:2.47g(理论的98%)
质谱(ESI+):m/z=223[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.853min。
中间体1.1.B
(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-甲醇
反应在氩气氛围中进行。将7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-羧酸乙基酯(1.00g;3.60mmol)在10mL甲苯和5mL四氢呋喃中的混合物冷却至-78℃。添加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(65%,在甲苯中;1.13mL;3.78mmol)并将混合物温热至室温。在室温搅拌过夜后,添加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(65%,在甲苯中;1.13mL;3.78mmol)。在进一步搅拌1.5小时后,将混合物用酒石酸钾钠(饱和水溶液)稀释,并用四氢呋喃/乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥并减压浓缩。将残余物通过反相色谱-HPLC提纯(改性剂:三氟乙酸)。
产率:530mg(理论的81%)
HPLC(方法3):保留时间=0.239min。
中间体1.1.C
6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
向0.2mL N,N-二甲基甲酰胺中的(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-甲醇(30.0mg;0.17mmol)逐滴添加亚硫酰氯(24.2μL;0.33mmol并在室温将混合物搅拌20分钟。将混合物蒸发并进一步用作粗产物。
产率:33.0mg(理论的100%)
HPLC(方法2):保留时间=0.281min。
实施例1.1
6-{[4-(二氟甲基)哌啶-1-基]甲基}-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-
胺
向0.5mL N-甲基吡咯烷中的4-(二氟甲基)哌啶盐酸盐(51mg;0.30mmol)添加N,N-二异丙基乙胺(130μL;0.76mmol)并搅拌数分钟。将溶于3mL四氢呋喃中的中间体1.1.C(6-(氯甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺,50mg;0.25mmol)逐滴添加,并将混合物搅拌2小时。将反应用乙腈淬灭,并通过反相色谱-HPLC提纯(改性剂:氢氧化铵)。
产率:27mg(理论的36%)
质谱(ESI+):m/z=298[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.941min。
类似于实施例1.1,使用中间体1.1.C(6-(氯甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和相应的经取代的杂环胺衍生物制备以下实施例:
方法2
中间体2.1.A
5-甲基-6-[(哌嗪-1-基)甲基]-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺三盐酸盐
将实施例1.5(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯,2.85g;8.18mmol)溶于50mL二噁烷,并添加盐酸(4M,在二噁烷中)(5.37mL;21.31mmol),并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在70℃搅拌4.5小时。添加50mL水,并将反应在室温搅拌过夜,并在90℃搅拌3.5小时。将混合物浓缩并将残余物冻干。
产率:2.9g(理论的99%)
质谱(ESI+):m/z=349[M+H]+
HPLC(方法2):保留时间=0.718min。
实施例2.1
1-[4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)哌嗪-1-基]-2,2,2-三氟乙-1-酮
将中间体2.1.A(5-甲基-6-[(哌嗪-1-基)甲基]-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺三盐酸盐)悬浮于5mL二氯甲烷中,并添加N-乙基二异丙基胺(0.674mL;3.95mmol)。在0℃逐滴添加三氟乙酸酐(0.165mL;1.18mmol)。将反应温热至室温过夜。将混合物浓缩,用三氟乙酸酸化,并通过反相色谱-HPLC提纯(改性剂:三氟乙酸)。
产率:42mg(理论的12%)
质谱(ESI+):m/z=345[M+H]+
HPLC(方法2):保留时间=0.682min。
类似于实施例2.1,使用中间体2.1.A(5-甲基-6-[(哌嗪-1-基)甲基]-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺三盐酸盐)和相应的磺酰氯、碳酰氯或碳氯化物(carbonochloridate)制备以下实施例:
方法3
实施例3.1
6-(3,3-二氟-哌啶-1-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
向0.5mL N-甲基吡咯烷酮中的3,3-二氟-哌啶盐酸盐(47.6mg;0.302mmol)和N,N-二异丙基-乙胺(65.3μl;0.378mmol)添加中间体1.1.C(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺,50mg;252mmol),并将反应混合物搅拌1小时。添加额外的3,3-二氟-哌啶盐酸盐(47.6mg;0.302mmol)和N,N-二异丙基-乙胺(65.3μl;0.378mmol),将反应混合物搅拌2.5小时。将反应混合物通过反相色谱-HPLC提纯(改性剂:NH4OH)。
产率:13mg(理论的16%)
质谱(ESI+):m/z=284[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.908min。
5-甲基-6-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
向1.5mL N-甲基吡咯烷酮中的4-三氟甲基-哌啶盐酸盐(95.5mg;0.503mmol)和碳酸铯(328mg;1.01mmol)中添加中间体1.1C(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺,50mg;252mmol),并将反应混合物搅拌1小时。将混合物通过反相色谱-HPLC提纯(改性剂:NH4OH)。
产率:13mg(理论的16%)
质谱(ESI+):m/z=316[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=1.009min。
类似于实施例3.1,使用中间体1.1.C(6-(氯甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和相应的经取代的杂环胺衍生物制备以下实施例:
Claims (18)
1.下式的化合物
其中
a)p为1,q为1,且X为C(R2)2,O或NR3;或
b)p为0,q为0,且X为CHR1;或
c)p为1,q为0,且X为CR1R2;
且在任何上述的情况下,
n为选自0、1或2的整数;
R1独立地选自H、F、CN、C1-3-烷基和苯基,
其中任意烷基基团任选地被1个或多个F原子取代,和
其中所述苯基基团任选地被1个或多个F原子取代或被1个CF3基团取代;
R2独立地选自H、F、CN、C1-3-烷基、-OH、-O-C1-4-烷基、-O-吡啶基和-SO2-(C1-3-烷基),
其中各个烷基基团任选地被1个或多个F原子取代或被1个OH基团取代,和
其中所述吡啶基基团任选地被CH3基团取代;和
R3选自-SO2-(C1-3-烷基)、-SO2-(C3-7-环烷基)、-C(=O)-(C1-3-烷基)、
-C(=O)-(C3-7-环烷基)、-C(=O)-O-(C1-6-烷基)和C1-3-烷基,
其中各个烷基基团任选地被1个或多个F原子取代;
其中各个上述烷基基团可被1个或多个F取代;
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物,其中p为1且q为1且X为C(R2)2、O或NR3;或
p为1且q为0且X为CR1R2;
且在上述两种情况下,
n为0或1;和
R1为H、F、甲基或苯基,
其中所述甲基基团任选地被1至3个F原子取代,
且其中所述苯基基团任选地被1至3个F原子取代或被1个CF3基团取代;
所述基团R2各自独立地选自H、F、CN、CH3、-CH(CH3)2、OH、-O-CH3、-O-吡啶-4-基和-SO2-CH3,
其中各个CH3基团任选地被1至3个F原子取代,
且其中所述异丙基基团任选地被1个OH基团取代,
且其中所述吡啶基基团任选地被1个CH3基团取代;和
R3为-SO2-CH3、-SO2-环丙基、-C(=O)-CH3、-C(=O)-环丙基或-C(=O)-O-(C1-4-烷基),
其中各个烷基基团任选地被1至3个F原子取代;
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的式(I)的化合物,其中p和q各自为1;
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗代谢疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肥胖症、2型糖尿病或胰岛素抵抗的药物中的用途。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有Prader-Willi综合征的患者的肥胖症的药物中的用途。
16.一种药物组合物,其包含根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及任选的一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
17.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疾病或状况的药物中的用途,所述疾病或状况通过抑制饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)的活性调介。
18.一种药物组合物,其包含一种或多种根据权利要求1至11中一项或多项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种另外的治疗剂、以及任选的一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18154828 | 2018-02-02 | ||
EP18154828.0 | 2018-02-02 | ||
PCT/EP2019/051993 WO2019149659A1 (en) | 2018-02-02 | 2019-01-28 | Heterocyclyl-substituted oxadiazolopyridine derivatives for use as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111655699A CN111655699A (zh) | 2020-09-11 |
CN111655699B true CN111655699B (zh) | 2023-07-14 |
Family
ID=61157053
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201980010384.6A Active CN111655699B (zh) | 2018-02-02 | 2019-01-28 | 用作饥饿素o-酰基转移酶(goat)抑制剂的杂环基取代的噁二唑并吡啶衍生物 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11319310B2 (zh) |
EP (1) | EP3746450B1 (zh) |
JP (1) | JP7150032B2 (zh) |
KR (1) | KR20200118124A (zh) |
CN (1) | CN111655699B (zh) |
AU (1) | AU2019215709A1 (zh) |
BR (1) | BR112020014320A2 (zh) |
CA (1) | CA3087827A1 (zh) |
CL (1) | CL2020001908A1 (zh) |
CO (1) | CO2020009179A2 (zh) |
CR (1) | CR20200331A (zh) |
EA (1) | EA202091804A1 (zh) |
EC (1) | ECSP20050791A (zh) |
IL (1) | IL276137A (zh) |
JO (1) | JOP20200191A1 (zh) |
MA (1) | MA53074A (zh) |
MX (1) | MX2020008116A (zh) |
PE (1) | PE20210175A1 (zh) |
PH (1) | PH12020551169A1 (zh) |
SG (1) | SG11202006300XA (zh) |
WO (1) | WO2019149659A1 (zh) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2017307033B2 (en) * | 2016-08-05 | 2020-11-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oxadiazolopyridine derivates for use as ghrelin O-acyl transferase (GOAT) inhibitors |
MA53075A (fr) | 2018-02-02 | 2021-05-12 | Boehringer Ingelheim Int | Dérivés d'oxadiazolopyridine à substitution benzyle, (pyridin-3-yl)méthyle ou (pyridin-4-yl)méthyle utilisés en tant qu'inhibiteurs de la ghréline o-acyltransférase (goat) |
US11583532B2 (en) | 2018-02-02 | 2023-02-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Triazolopyrimidine derivatives for use as ghrelin o-acyl transferase (GOAT) inhibitors |
JP7225253B2 (ja) * | 2018-02-02 | 2023-02-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グレリンo-アシルトランスフェラーゼ(goat)阻害剤として使用するためのピラゾール置換及びインダゾール置換オキサジアゾロピリジン誘導体 |
EP4153600A1 (en) | 2020-05-22 | 2023-03-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Continuous process for manufacturing alkyl 7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridine-carboxylate |
EP4153599B1 (en) | 2020-05-22 | 2024-03-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for manufacturing alkyl 7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridine-carboxylate |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013192388A1 (en) * | 2012-06-20 | 2013-12-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Compositions and methods for regulating glucose homeostasis and insulin action |
WO2015073281A1 (en) * | 2013-11-14 | 2015-05-21 | Eli Lilly And Company | Substituted piperidyl-ethyl-pyrimidine as ghrelin o-acyl transferase inhibitor |
WO2016123275A1 (en) * | 2015-01-30 | 2016-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aldosterone synthase inhibitors |
WO2018024653A1 (en) * | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oxadiazolopyridine derivates for use as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004082383A1 (en) | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Basf Aktiengesellschaft | Use of triazolopyrimidines for combating nematode diseases of plants |
KR20090119876A (ko) | 2007-02-15 | 2009-11-20 | 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 | 글루카곤/glp-1 수용체 공동-항진물질 |
EP2158214B1 (en) | 2007-06-15 | 2011-08-17 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
WO2010070251A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-24 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
CA2747155A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-24 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
BRPI0823376A2 (pt) | 2008-12-15 | 2015-06-16 | Zealand Pharma As | Análagos de glucagon |
JP5635532B2 (ja) | 2008-12-15 | 2014-12-03 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
AU2010272944B2 (en) | 2009-07-13 | 2015-11-19 | Zealand Pharma A/S | Acylated glucagon analogues |
UY33462A (es) | 2010-06-23 | 2012-01-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
CA2802897A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
MX2014007120A (es) | 2011-12-23 | 2015-03-05 | Boehringer Ingelheim Int | Analogos de glucagon. |
CN104254525B (zh) | 2012-02-24 | 2016-05-25 | 武田药品工业株式会社 | 芳环化合物 |
TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
EP3193939A4 (en) | 2014-09-17 | 2018-10-24 | The Regents of The University of California | Small lipopeptidomimetic inhibitors of ghrelin o-acyl transferase |
AR104672A1 (es) | 2015-04-15 | 2017-08-09 | Lilly Co Eli | Inhibidores de grelina o-aciltransferasa |
AR104673A1 (es) | 2015-04-15 | 2017-08-09 | Lilly Co Eli | Inhibidores de grelina o-aciltransferasa |
-
2019
- 2019-01-28 KR KR1020207025418A patent/KR20200118124A/ko unknown
- 2019-01-28 AU AU2019215709A patent/AU2019215709A1/en not_active Abandoned
- 2019-01-28 SG SG11202006300XA patent/SG11202006300XA/en unknown
- 2019-01-28 BR BR112020014320-0A patent/BR112020014320A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2019-01-28 CN CN201980010384.6A patent/CN111655699B/zh active Active
- 2019-01-28 US US16/966,489 patent/US11319310B2/en active Active
- 2019-01-28 MX MX2020008116A patent/MX2020008116A/es unknown
- 2019-01-28 PE PE2020001163A patent/PE20210175A1/es unknown
- 2019-01-28 JO JOP/2020/0191A patent/JOP20200191A1/ar unknown
- 2019-01-28 WO PCT/EP2019/051993 patent/WO2019149659A1/en unknown
- 2019-01-28 JP JP2020541870A patent/JP7150032B2/ja active Active
- 2019-01-28 CA CA3087827A patent/CA3087827A1/en not_active Abandoned
- 2019-01-28 MA MA053074A patent/MA53074A/fr unknown
- 2019-01-28 EA EA202091804A patent/EA202091804A1/ru unknown
- 2019-01-28 CR CR20200331A patent/CR20200331A/es unknown
- 2019-01-28 EP EP19702085.2A patent/EP3746450B1/en active Active
-
2020
- 2020-07-19 IL IL276137A patent/IL276137A/en unknown
- 2020-07-21 CL CL2020001908A patent/CL2020001908A1/es unknown
- 2020-07-24 CO CONC2020/0009179A patent/CO2020009179A2/es unknown
- 2020-07-31 PH PH12020551169A patent/PH12020551169A1/en unknown
- 2020-08-24 EC ECSENADI202050791A patent/ECSP20050791A/es unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013192388A1 (en) * | 2012-06-20 | 2013-12-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Compositions and methods for regulating glucose homeostasis and insulin action |
WO2015073281A1 (en) * | 2013-11-14 | 2015-05-21 | Eli Lilly And Company | Substituted piperidyl-ethyl-pyrimidine as ghrelin o-acyl transferase inhibitor |
WO2016123275A1 (en) * | 2015-01-30 | 2016-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aldosterone synthase inhibitors |
WO2018024653A1 (en) * | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oxadiazolopyridine derivates for use as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Reactions of cyanofurazans with β-dicarbonyl compounds;Vasil"ev, L. S.等;《Russian Chemical Bulletin (Translation of Izvestiya》;20011231;第1280-1286页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20200118124A (ko) | 2020-10-14 |
US20210040077A1 (en) | 2021-02-11 |
CR20200331A (es) | 2020-09-03 |
EA202091804A1 (ru) | 2020-12-24 |
BR112020014320A2 (pt) | 2020-12-08 |
EP3746450A1 (en) | 2020-12-09 |
CN111655699A (zh) | 2020-09-11 |
CA3087827A1 (en) | 2019-08-08 |
PE20210175A1 (es) | 2021-01-29 |
EP3746450B1 (en) | 2022-03-16 |
MX2020008116A (es) | 2020-09-25 |
IL276137A (en) | 2020-09-30 |
WO2019149659A1 (en) | 2019-08-08 |
MA53074A (fr) | 2021-05-12 |
PH12020551169A1 (en) | 2021-05-31 |
CL2020001908A1 (es) | 2020-10-30 |
SG11202006300XA (en) | 2020-07-29 |
JP7150032B2 (ja) | 2022-10-07 |
ECSP20050791A (es) | 2020-09-30 |
CO2020009179A2 (es) | 2020-07-31 |
JP2021512112A (ja) | 2021-05-13 |
JOP20200191A1 (ar) | 2020-07-29 |
AU2019215709A1 (en) | 2020-07-16 |
US11319310B2 (en) | 2022-05-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111655699B (zh) | 用作饥饿素o-酰基转移酶(goat)抑制剂的杂环基取代的噁二唑并吡啶衍生物 | |
CN111683951B (zh) | 用作饥饿素o-酰基转移酶(goat)抑制剂的三唑并嘧啶衍生物 | |
CN111630055B (zh) | 用作饥饿素o-酰基转移酶(goat)抑制剂的吡唑取代的和吲唑取代的噁二唑并吡啶衍生物 | |
CN110198928B (zh) | 苄氧基吡啶基环丙烷甲酸、其药物组合物和用途 | |
CN110177773B (zh) | 苄基氨基吡啶基环丙烷羧酸、其药物组合物及其用途 | |
TWI749042B (zh) | 作為飢餓素o-醯基轉移酶(goat)抑制劑的㗁二唑吡啶衍生物 | |
JP6314335B2 (ja) | 新しいインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸 | |
ES2902073T3 (es) | Beta-hidroxietilaminas sustituidas con heteroarilo para uso en el tratamiento de hiperglucemia | |
KR20200116978A (ko) | 그렐린 o-아실 트랜스퍼라제(goat) 억제제로서의 벤질-치환된, (피리딘-3-일)메틸-치환된 또는 (피리딘-4-일)메틸-치환된 옥사디아졸로피리딘 유도체 | |
JP6136032B2 (ja) | 新規な2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン、Gタンパク質共役受容体GPR119のモジュレーターとしてのそれらの使用、及びそれらを含む医薬組成物 | |
BR102017016829A2 (pt) | Derivados de oxadiazolopiridina para uso como inibidores de grelina o-acil transferase (goat) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |