KR20200118063A - 자동 부피 측정 장치 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 부피 측정 및 부피 측정 기기의 기술 분야에 관한 것으로, 유체의 부피를 결정하기 위한 신규 장치 및 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 부피 측정 및 부피 측정 기기의 기술 분야에 관한 것으로, 유체의 부피를 결정하기 위한 신규 장치 및 방법을 제공한다.
생명 공학 및 화학에서의 추세는 고가의 물질을 효과적으로 사용하거나, 종종 제한된 샘플 양 (부피)으로 가능한 많은 테스트를 수행할 수 있도록 점점 적어지는 양의 액체를 사용하는 것이다. 다른 추세로는 실험의 자동화 및 병렬화가 포함된다. 따라서 부피 측정 기기는 점점 더 적어지는 부피를 전달해야 한다. 부피 측정 기기를 정확하게 교정할 수 있으려면 테스트 방법이 이러한 부피 범위에서 신뢰할 수 있는 결과를 산출할 수 있어야 한다.
부피 측정은 화학 또는 생물 실험실에서 필수적이다. 예를 들어 미생물학, 유전학 또는 조직 공학과 같은 현대의 마이크로스케일 응용에서는 소량의 액체를 높은 정밀도와 정확도로 분배하려는 요구가 높다. 또한, 현대 화학 및 생물 실험실에서의 실시는 유체 취급을 위해 주로 바이알, 반응 컵 또는 멀티웰 플레이트와 같은 일회용품에 의존한다. 그러한 일회용품은 일반적으로 그 안에 함유된 유체의 부피를 결정하기 위해 사용되는 경우 매우 정확하지는 않다. 이러한 일회용 베슬 내에 함유된 실제 부피의 단일 또는 반복 결정이 필요하다. 더욱이, 정확한 부피 측정은 적정과 같은 정량적 화학 분석 기술에 필수적이며, 자동화 적정 장치에서 사용될 수 있다.
마이크로 피펫 등과 같은 일반적인 자동 유체 분배 장치는 먼저 생산 테스트를 거친 다음 유체의 정확한 주입을 보장하기 위해 주기적으로 교정되어야 한다. 어쨌든 계측기의 정확성을 확인하거나 측정 불확실성을 문서화하려면 측정 기기를 모니터링해야 한다. 예를 들어, 의료 및 제약 분야에서, 의약품의 제조 및 검사를 위해서 뿐만 아니라 진단 용도를 위해, 정기적으로 교정 증명서를 발부받아야 하고 교정 적합성을 발부받아야 된다는 규정이 있다. 부피 측정 기기의 교정에 대한 관련 표준은 ISO 8655 및 IWA 15: 2015로서, ISO 8655는 피펫과 같은 수동 부피 측정 기기 응용을 위한 것이고 IWA 15: 2015는 자동 장치를 위한 것이다.
ISO 8655에 따른 바람직한 부피 측정 보정 방법은 중량 측정, 즉 액체의 무게를 재는 수단으로 액체의 부피를 결정하는 것이다. 여기에서 부피는 액체의 밀도와 무게로 계산된다. 이 방법은 결정되는 부피가 작아질수록 수행이 어렵고 오차가 발생하기 더 쉽다. 위치, 온도, 습도와 같은 환경 조건 외에도, 증발이 측정 결과에 큰 영향을 미친다. 이러한 파라미터들은 계산에 부분적으로 포함된다. 중량 측정 과정은 시간이 많이 들고 자동화가 어렵다. 광도 측정 방법으로 부피 측정을 수행하는 자동화 장치는 대부분 중량 측정 방법보다 유리하다. 광도 측정 방법이 자동화에 더 적합하다. 부피는 람베르트-비어 (Lambert-Beer)의 법칙에 따라 결정되는데, 즉, 알려진 염료의 흡수, 측정 큐벳의 농도 및 두께를 통해 계산된다. 중량 측정법과 마찬가지로, 이때의 부피 또한 간접적으로 결정된다.
자동으로 작동될 수 있고 작은 실험실 규모의 유체 부피를 높은 정확도와 높은 재현성으로 고속 측정할 수 있는 개선된 부피 측정 장치가 필요하다. 특히, 일회용 및 멀티웰 플레이트에서 고 처리량 및/또는 병렬 측정이 가능한 자동 부피 측정 장치가 필요하다.
본 발명은 결정될 총 유체 부피로부터 정해진 서브-부피, 즉 분취액을 생성하는 장치 및 방법에 의해 근본적인 기술적 문제를 해결한다. 이들 서브-부피는 검출기에 의해 검출되고 카운팅되거나 샘플 캐리어 상에 어레이 형태로 분배 및 프린트될 수 있으며, 캐리어상에 획득된 스폿이 카운팅된다. 카운팅된 서브-부피의 수치로부터 유체의 원래 총 부피가 계산된다. 따라서, 본 발명은 유리하게는 유체의 총 부피를 기지의, 즉 미리 결정된 부피의 기본적으로 균일한 다수의 부분 부피로 나누고 그 부분들의 수치를 카운트하여 그로부터 유체의 총 부피를 유도함으로써 부피를 모르는 유체의 부피를 용이하게 계량할 수 있게 한다. 본 발명의 계량 장치는 특히 총 부피의 균일한 부피 분획을 신속하고 신뢰성있게 형성할 수 있는 양자화 장치를 이용한다. 본 발명의 부피 측정 장치는 주로 실험실 규모, 즉 소량, 특히 바이알 또는 반응 컵과 같은 작은 베슬에 있거나 수용된 100 μL 내지 1 mL 범위의 유체에 적합하다. 본 발명의 부피 측정 장치는 생물학적 세포 및 조직 배양 적용 및 마이크로스케일의 화학 반응에 사용될 수 있다. 부피 측정 장치는 주로 미지 부피의 유체의 자동 결정 및/또는 마이크로 피펫 또는 자동화 다채널 디스펜서와 같은 유체 분배 또는 계량 장치의 단일 또는 주기적 테스트 및/또는 교정에 사용할 수 있다.
제 1 측면에서, 유체의 총 부피의 자동 측정을 위한 부피 측정 장치가 제공된다. 본 발명에 따르면, 이 부피 측정 장치는
- 유체에의 접근을 위한 개방된 상단부와 유체를 방출하기 위한 하부 팁을 갖는, 유체를 수용하기 위한 베슬;
- 베슬의 하부 팁에 통합되어 베슬로부터 모든 유체를 수용하고 모든 유체를 복수의 균일한 부분 부피로 양자화하고 각각 상기 균일한 부분 부피의 복수의 액적을 반복적으로 방출하기 위한 양자화 장치;
- 양자화 장치로부터 방출된 복수 액적의 각 액적을 개별적으로 검출하기 위한 검출기;
- 각각 상기 균일한 부분 부피의 개별 액적을 각각 방출하기 위해 베슬에 함유된 유체 상에 개별 압력 펄스의 반복적 인가를 위한, 베슬의 개방된 상단부에 직접 부착될 수 있는 드라이버 헤드; 및
- 검출된 각각의 액적 이벤트를 카운트하기 위해 검출기에 신호 연결되는 카운터를 포함한다.
특히, 장치는 고정 유체 수용기와 같은 적어도 하나의 베슬 또는 반응 튜브, 바이알, 컵 및 멀티웰 플레이트와 같은 교환 또는 분리 가능한 소모품을 포함한다. 상기 적어도 하나의 베슬은 계량될 유체를 수용하도록 특수 설계된다. 대안적으로, 장치는 계량될 유체를 수용할 수 있거나 이미 함유하고 있을 수 있는 상기 교환식 또는 분리식 베슬 중 적어도 하나를 수용하기 위한 적어도 하나의 홀더를 제공한다. 본 발명에 따라, 장치는 베슬로부터 모든 유체를 수용하고 모든 유체를 복수의 균일한 부분 부피, 즉 총 부피 유체의 분취액으로 양자화하기 위해 적어도 하나의 베슬 내에 통합된 적어도 하나의 양자화 장치를 포함한다. 이 양자화 장치는 복수의 액적을 반복적으로 방출할 수 있고, 각각의 액적은 결정될 상기 총 부피로부터 상기 균일한 부분 부피를 함유하는 것을 추가 특징으로 한다. 장치는 양자화 장치로부터 방출된 복수 액적의 각 액적을 개별적으로 검출하기 위한 적어도 하나의 검출기 또는 검출기의 배열을 추가로 포함하고, 상기 검출기에 의해 검출된 각 액적 이벤트를 카운팅하기 위해 적어도 하나의 검출기에 신호 연결되는 카운터를 추가로 포함한다.
기본적으로, 부피 측정의 정확도는 양자화 장치에 의해 생성된 부분 부피, 즉 분취액의 크기에 좌우된다. 부피 측정을 수행하는 데 필요한 시간은 주로 유체의 총 부피로부터 부분 부피를 형성하기 위한 양자화 장치의 진동수에 달려 있다. 배출 후 잔류 부피가 없는 베슬 및 양자화 장치는 실질적으로 달성할 수 없다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 장치가 실제로 사부피 (dead volume)가 없는 것이 필수적이지는 않으며, 본 발명의 문맥에서 "베슬로부터 모든 유체를 수용하는" 및 "모든 유체를 양자화하는"이라는 문구는 베슬에서 유체가 완전히 비워지고 계량될 나머지 유체가 양자화되지 않은 채로 남아 있지 않은 것이 바람직하지만, 반드시 그럴 필요는 없음을 의미한다. 오히려, 특히 장치를 반복적으로 사용하는 경우, 베슬에서 항상 유체의 동일한 잔류량 또는 사부피가 남아 있어야 한다. (1) 잔류 부피를 알고 있고 (2) 이러한 잔류 부피가 반복 측정시 장치에서 보다 "체계적인" 것으로 재생될수록, 장치는 부피 측정 작업을 보다 정확하게 수행할 수 있음이 이해될 것이다.
특히, 양자화 장치는 유체와의 응집력 및 접착력에 의해 모세관 내에서 뿐만 아니라 모세관 벽과 유체 사이의 계면에서 유체를 보유하기 위한 적어도 하나의 모세관을 포함하는 모세관 밸브이다. 모세관 밸브는 보통 닫혀 있어 유체에 압력이 가해지지 않을 때에는 모세관을 통해 유체를 유도하지 않는다. 예를 들어, 중력 공급 시스템에서 유체는 모세관 밸브 위에 놓여 있지만 모세관 부위에서의 정수압은 모세관 내 유동 저항을 초과하지 않기 때문에 유체는 모세관을 통과하지 못한다. 모세관의 유체에 추가 압력을 가하면 흐름에 대한 저항이 극복되고 이 추가 압력이 유지되는 한 유체가 모세관을 통해 흐른다. 따라서, 모세관 밸브는 모세관의 유체에 주로 하나 이상의 압력 펄스 형태로 추가 압력을 인가함으로써 유체 압력이 특정 수준을 초과할 때마다 유체의 일부, 특히 유체의 하나 이상의 액적을 모세관 밸브를 통해 구동시킴으로써 개방될 수 있다. 특정 구체예에서, 유체에 인가된 각 압력 펄스는 유체의 균일한 부분 부피의 단일 액적의 방출로 이어진다. 대안적으로, 복수의 압력 펄스가 연속 또는 버스트로 인가되어 상기 부분 부피의 단일 액적의 방출을 수행한다.
각 액적, 즉 분취액의 균일한 부분 부피의 양은 모세관의 치수 선택으로 미리 결정될 수 있지만, 이것은 또한 모세관의 벽과 유체 사이의 계면에서의 분자 및 전자력에 따라 달라지고 유체의 점도에 따라서도 달라진다. 균일한 부분의 양은 또한 인가된 하나 이상의 압력 펄스의 특성, 즉 시간 경과 및/또는 진폭의 선택으로 미리 결정될 수 있다. 전형적인 부분 부피는 약 1 nL 내지 약 100 nL의 범위이다.
본 발명에 따라, 본 발명의 부피 측정 장치에 함유되거나 수용된 베슬은 그 안에 함유된 유체에 접근을 제공하기 위한 개방된 상단면 및 유체의 방출을 위한 하부 팁을 갖는다. 하부 팁은 바람직하게는 모세관 밸브 형태인 양자화 장치를 포함하거나 이로 구성된다. 따라서, 모세관 밸브는 베슬의 하부 팁에 통합된다. 이의 특정 구체예에서, 베슬은 하부 팁에 적어도 하나의 모세관이 형성된 일회용 바이알 또는 반응 컵 또는 멀티웰 플레이트이다. 이 특정 구체예에서, 통합된 모세관 밸브를 갖는 베슬은 분배 노즐 및 따라서 양자화 장치의 기본 요소를 형성한다. 이 구체예에서, 양자화 장치는 실질적으로 베슬 자체와 베슬의 하부 팁에 형성된 모세관 밸브로 구성된다. 양자화 장치의 기능적 요소를 완성하기 위해, 압력 발생기, 보다 특히 펄스 발생기가 존재한다. 본 발명에 따른 이의 구체예는 다음에 기술된다.
본 발명에 따라, 부피 측정 장치는 베슬, 특히 베슬의 개방된 상단부에 부착될 수 있는 드라이버 헤드를 추가로 포함한다. 드라이버 헤드는 베슬에 함유된 유체에 개별 압력 펄스를 신속히 인가하도록 특수 설계되었다. 특히, 베슬이 측정될 유체를 수용하고/거나, 유체를 함유하는 베슬이 장치의 홀더에 수용되면, 드라이버 헤드가 베슬 위에서 돌려질 수 있고 베슬에 연결되어 베슬에 함유된 유체에 압력 펄스를 인가하도록 베슬의 부피를 씰링할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 드라이버 헤드는 전자기 또는 전기력 또는 압전 멤브레인 펌프 및 압력 어큐뮬레이터 탱크에 일시적으로 연결되도록 작동 가능한 밸브 또는 밸브 어셈블리 중에서 선택되는, 상승된 압력의 하나 이상의 펄스를 발생시키기 위한 적어도 하나의 압력 드라이버를 포함한다.
바람직한 구체예에서, 액적 검출기는 광 검출기, 광전식 배리어, 용량식 센서 및 압전 센서 및 이의 임의의 2 개 또는 3 개의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 본 발명의 부피 측정 장치는 양자화 장치로부터 방출된 복수의 액적을 수용하기 위한 수용 베슬을 추가로 포함한다. 이의 바람직한 변형에서, 수용 베슬은 장치로부터 분리 가능하다.
특정 구체예에서, 본 발명의 부피 측정 장치는 각 액적의 미리 결정된 부분 부피를 고려하여 부분 부피의 총 액적 수로부터 유체의 총 부피를 계산하도록 프로그래밍된 마이크로컨트롤러를 추가로 포함한다.
제 2 측면에서, 유체의 총 부피를 결정하는 방법이 제공되며, 이 방법은 단계 (a): 베슬에 계량될 유체를 수용하는 단계 및 단계 (b): 배출 및 이와 동시에, 즉 동일 시점 및 수행 시에, 반복된 작용에 의해 베슬로부터 상기 모든 총 부피를 양자화함으로써, 모든 부피의 유체 (10)가 방출될 때까지 균일한 부분 부피 (분취액)의 복수의 액적을 생성하는 단계를 포함한다. 단계 (b)에서, 유체는 반복된 마이크로 주입 단계에 의해 복수의 균일한 부분 부피로 양자화되며, 각각의 마이크로 주입 단계는 상기 부분 부피의 하나의 양자를 생성한다. 단계 (c)에서, 상기 각각의 액적은 단계 (b)에서 방출될 때 또는 그 후에 개별적으로 검출 및 카운팅된다. 단계 (d)에서, 유체의 총 부피는 단계 (b) 및 (c) 동안 주입, 방출, 검출 및 카운팅된 모든 액적의 총 수로부터 자동 계산된다.
따라서, 균일한 부분 부피는 한 액적의 부피이다. 한 액적은 5 nL 내지 50 nL의 부피를 가질 수 있다. 전형적이고 바람직한 액적 부피는 약 10 nL이다. 따라서, 균일한 부분 부피는 한 액적의 부피이다. 결정될 유체, 즉 액체의 총 부피는 전형적으로 약 1 mL 내지 100 μL의 범위이다. 따라서, 균일한 부분 부피, 즉 액적 부피는 측정된 유체의 예상 총 부피의 1/10.000 내지 1/1.000.000, 보다 특히 1/100.000 내지 1/1.000.000의 범위인 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 유체는 단계 (b)에서 반복 주입 단계에 의해 양자화되며, 여기서 하나의 각 주입 단계는 단계 (b1): 유체에 적어도 하나의 압력 펄스를 인가하는 단계 및 단계 (b2): 상기 균일한 부분 부피의 하나의 액적을 생성하기 위해, 바람직하게는 베슬의 하부 팁에서 베슬에 통합되는 모세관 밸브를 통해 상기 유체의 일부를 구동시키는 단계를 포함한다.
특히, 단계 (c)는 단계 (c1): 단계 (b)에서 방출된 액적의 입사를 검출하고 각각의 입사를 카운팅하는 단계, 및 단계 (c2): 단계 (b)에서 방출된 각 액적의 개별 속도를 결정하는 단계를 포함한다. 특히, 단계 (d)는 단계 (d1): 상기 액적의 개별 속도로부터 검출된 각 액적의 실제 개별 부피를 자동으로 계산하는 단계, 및 단계 (d2): 단계 (c)에서 검출된 총 액적 수 및 단계 (d1)에서 계산된 액적의 실제 개별 부피로부터 유체의 총 부피를 자동으로 계산하는 단계를 포함한다.
대안적으로 바람직하게, 단계 (c)는 단계 (c3): 가동 표면 또는 캐리어 상에 단계 (b)에서 방출된 각 액적 (11)의 모든 부피를 수용하는 단계, 및 단계 (c4): 스테인 어레이를 생성하도록 각 액적 (11)의 수용 후 표면의 이동을 제어하는 단계 (여기서, 각 스테인은 바람직하게는 상기 표면상의 미리 결정된 어레이 위치에 위치함), 및 단계 (c5): 스테인되었으면 스테인을 카운트하여 방출된 총 액적 수를 결정하고/거나, 각 스테인의 크기를 결정함으로써 방출된 액적의 실제 개별 부피를 결정하는 상기 어레이의 광 밀도 또는 광 투과율의 2 차원 프로파일을 자동으로 분석하는 단계를 포함한다.
분배된 각 액적의 개별 부피가 결정될 수 있으므로, 각 액적이 동일한 균일한 부분 부피를 약 10 배로 가진다는 단순한 가정에 비해 측정의 정확성이 증가된다. 보다 구체적으로, 미리 결정된 균일한 부분 부피는 분취액 또는 양자 만의 크기 또는 범위를 결정한다. 각 액적의 실제 개별 부피가 결정되기 때문에 각 양자의 분율로 각 양자의 크기의 개별 적응이 가능하여 보다 정확한 측정이 가능해진다.
본 발명의 주입 및 계량 장치의 작은 치수에 의해서, 복수의 이러한 계량 장치는 서로 가까운 거리에 배치될 수 있다. 따라서, 본 발명의 장치는 용이하게 병렬화될 수 있으며, 예를 들어 일반적인 8 채널 피펫은 주입 채널의 거리가 9 mm이다. 본 발명의 장치에 의해 병렬 배열을 위한 이러한 표준 치수가 용이하게 채택될 수 있다. 따라서, 유체의 병렬, 즉 다채널 주입 및 병렬 동시 계량을 위한 장치가 제공된다.
제 3 측면에서, 본 발명은 유체 분배 계량 장치의 단일 또는 주기적 부피 교정을 위한 본 발명의 부피 측정 장치의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 다음 측면에 관한 것이다:
제 1 특정 측면에서, 유체를 수용하기 위한 베슬 또는 유체를 함유한 베슬을 수용하기 위한 홀더; 베슬로부터의 모든 유체를 수용하고 모든 유체를 복수의 균일한 부분 부피로 양자화하고 상기 균일한 부분 부피의 복수의 액적을 반복적으로 방출하도록 베슬에 직접 유체 연결되거나 베슬 내에 통합된 양자화 장치; 양자화 장치로부터 방출된 복수 액적의 각 액적을 개별적으로 검출하기 위한 검출기; 및 검출된 각각의 액적 이벤트를 카운팅하기 위해 검출기에 신호 연결되는 카운터를 포함하는, 유체의 총 부피를 자동 측정하기 위한 부피 측정 장치가 제공된다.
제 2 특정 측면에서, 양자화 장치는 보통 닫혀 있고 유체에 적용될 수 있는 개별 압력 펄스에 의해 개방되어 하나 이상의 압력 펄스가 인가된 경우에 균일한 부분 부피의 하나의 각 액적을 방출하도록 구동되는 모세관 밸브인, 상기 제 1 특정 측면의 장치가 제공된다.
제 3 특정 측면에서, 베슬이 그 안에 함유된 유체에의 접근을 위한 개방된 상단부 및 상기 유체의 방출을 위한 하부 팁을 가지는, 상기 제 1 또는 제 2 특정 측면의 장치가 제공된다.
제 4 특정 측면에서, 양자화 장치가 베슬의 하부 팁에 통합된 상기 제 3 특정 측면의 장치가 제공된다.
제 5 특정 측면에서, 베슬에 함유된 유체 상에 개별 압력 펄스를 반복적으로 인가하기 위해 베슬의 개방된 상단부에 직접 부착될 수 있는 드라이버 헤드를 더 포함하는, 상기 제 4 특정 측면의 장치가 제공된다.
제 6 특정 측면에서, 액적 검출기가 광 검출기, 광전식 배리어, 용량식 센서 및 압전 센서 및 이의 임의의 2 개 또는 3 개의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제 1 내지 제 5 특정 측면 중 어느 하나의 장치가 제공된다.
제 7 특정 측면에서, 양자화 장치로부터 방출된 복수의 액적을 수용하기 위한 수용 베슬을 더 포함하며, 수용 베슬은 임의로 부피 측정 장치로부터 분리 가능한, 제 1 내지 제 6 특정 측면 중 어느 하나의 장치가 제공된다.
제 8 특정 측면에서, 각 액적의 미리 결정된 부분 부피가 주어지면, 상기 유체의 부분 부피의 총 액적 수로부터 유체의 총 부피를 계산하도록 프로그래밍된 마이크로 컨트롤러를 더 포함하는, 제 1 내지 제 7 특정 측면 중 어느 하나의 장치가 제공된다.
제 9 특정 측면에서, 홀더 내에 수용될 적어도 하나의 교환 가능한 베슬이 반응 튜브, 바이알, 컵 및 멀티웰 플레이트를 포함한 일회용 컨테이너의 군으로부터 선택되는, 제 1 내지 제 8 특정 측면 중 어느 하나의 장치가 제공된다.
제 10 특정 측면에서, 베슬에 계량될 유체를 수용하는 단계 (a); 모든 부피의 유체가 방출될 때까지 균일한 부분 부피의 복수의 액적을 생성하기 위해 베슬로부터 상기 유체 전부를 반복적으로 배출하고 동시에 양자화하는 단계 (b) (여기서, 유체는 반복 주입 단계에 의해 복수의 균일한 부분 부피로 양자화되고, 각 주입 단계는 상기 부분 부피의 하나의 양자를 생성함); 및 단계 (b)에서 방출된 상기 각 액적을 개별적으로 검출하고 카운팅하는 단계 (c); 및 단계 (b) 및 (c) 동안 주입, 방출, 검출 및 카운팅된 모든 액적의 총 수로부터 유체의 총 부피를 자동 계산하는 단계 (d)의 단계를 포함하는, 유체의 총 부피의 부피를 측정하는 방법이 제공된다.
제 11 특정 측면에서, 단계 (b)에서 균일한 부분 부피가 계량될 유체의 예상 총 부피의 1/100 내지 1/10.000인, 제 10 특정 측면의 방법이 제공된다.
제 12 특정 측면에서, 단계 (b)에서 유체가 반복된 주입 단계에 의해 양자화되고, 상기 각 하나의 주입 단계는 유체에 하나 이상의 압력 펄스를 인가하는 단계 (b1) 및 이에 따라 모세관 밸브를 통해 상기 유체의 일부를 구동하여 상기 균일한 부분 부피의 하나의 액적을 생성하는 단계 (b2)의 단계를 포함하는, 제 10 또는 제 11 특정 측면의 방법이 제공된다.
제 13 특정 측면에서, 단계 (c)가 단계 (b)에서 방출된 액적의 입사를 검출하고 각각의 입사를 카운팅하는 단계 (c1), 및 단계 (b)에서 방출된 각 액적의 개별 속도를 결정하는 단계 (c2)를 포함하고; 단계 (d)가 상기 액적의 개별 속도로부터 검출된 각 액적의 실제 개별 부피를 자동으로 계산하는 단계 (d1) 및 단계 (c)에서 검출된 총 액적 수 및 단계 (d1)에서 계산된 액적의 실제 개별 부피로부터 유체의 총 부피를 자동으로 계산하는 단계 (d2)의 단계를 포함하는, 제 10 내지 제 12 특정 측면 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
제 14 특정 측면에서, 단계 (c)가 가동 표면 상에 단계 (b)에서 방출된 각 액적의 모든 부피를 수용하는 단계 (c3), 스테인 어레이를 생성하도록 각 액적의 수용 후 표면의 이동을 제어하는 단계 (c4) (여기서, 각 스테인은 바람직하게는 상기 표면상의 미리 결정된 어레이 위치에 위치함), 및 스테인되었으면 스테인을 카운트하여 방출된 총 액적 수를 결정하고/거나, 각 스테인의 크기를 결정함으로써 방출된 액적의 실제 개별 부피를 결정하는 상기 어레이의 광 밀도 또는 광 투과율의 2 차원 프로파일을 자동으로 분석하는 단계 (c5)의 단계를 포함하는, 제 10 내지 제 13 특정 측면 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
제 15 특정 양태에서, 유체 분배 계량 장치의 단일 또는 주기적 부피 교정을 위한 제 1 내지 제 9 특정 양태 중 어느 하나의 부피 측정 장치의 용도가 제공된다.
본 발명 및 그 특정 구체예가 다음에 보다 상세하게 설명된다:
장치는 다음의 구성 요소를 포함할 수 있다: 미리 설정된 압력 안정 공기 (적어도 3 MPa)를 갖는 압축 공기 장치, 상기 공기 장치에 연결된 압력 펄스 발생기를 포함하는 드라이버 헤드 (이 드라이버 헤드는 정지 비작동 상태에서 위쪽으로 굽어 베슬에서 멀어질 수 있음), 압력 펄스의 씰링 및 관리, 압력 펄스 구동 분배 노즐, 액적을 검출하기 위한 검출 장치, 방출된 액적을 포착하기 위한 폐 컨테이너.
양자화 장치는 주입 노즐, 특히 하부에 정밀하게 만들어진 모세관 개구부를 갖는 원뿔형 베슬로 구성될 수 있다. 개구부는 원형이고 바람직하게는 직경이 60 ㎛이다. 개구부에서의 모세관 작용으로 인해, 균형 잡힌 압력 조건하에서 적절한 표면 장력을 가진 액체가 개구부를 통해 흐를 수 없다. 압력 펄스 발생기는 바람직하게는 신속 스위칭 기능을 갖는 3/2-방식 밸브로서 설계된다. 스위치를 끈 상태에서, 계량 노즐의 액체 위 공간은 환경에 연결되고 압력 조건이 균형을 이룬다. 짧은 (500 내지 1000 ms) 밸브 폐쇄로, 공간이 인가된 압축 공기에 연결되고 밸브를 통해 상류 압축 공기 장치로부터 압축 공기가 흐른다. 밸브가 아주 잠깐 스위칭되고 계량 노즐 위의 공간이 환경으로 직접 역 스위칭되기 때문에, 짧은 스위칭이 압력 펄스파를 생성하며, 이것은 밸브에서 베슬의 베슬과 양자화 장치의 노즐로 유입된다. 주입 노즐 내 액체가 압력파로부터 충격을 받아 노즐 팁의 모세관력이 극복되고, 노즐, 즉 노즐을 포함하는 베슬로부터 액적이 계량된다. 베슬의 하부에 있는 개구부는 임계 밸브의 기능을 갖는다. 액체 성질, 압력 파의 길이, 인가된 예압 높이 등과 같이 명확하게 한정된 전제 조건으로, 액적 부피는 매우 정확하고 재현 가능하다. 압력 파의 반복 인가로 반복 액적이 전달된다.
하부 개구부에의 계량 노즐의 원추형 유입구 및 계량 노즐 내부의 소수성 표면 특성에 의해, 완전한 배출이 일어날 수 있다. 따라서 채워진 총 부피는 한정된 작은 액적수로 분할될 수 있다. 고도의 정밀화를 위해 매우 높은 정확도의 계량 노즐 개구부가 필요하다.
따라서 이상적인 계량 노즐은 베슬의 바디가 플라스틱으로 만들어지도록 구성된다. 베슬의 하부에는 사출 성형에 의해 사출 성형된 실리콘 웨이퍼가 있다. 플레이트 중간에는 적절한 직경의 홀이 있다. 실리콘에서, 홀은 고정밀 에칭으로 제조될 수 있다. 이상적인 주입 액체는 위에서부터 모세관으로 최적으로 흘러 주입 노즐에서 완전히 배출될 수 있다.
이를 지지하기 위해, 액체 (1)가 제 2 액체로 덮여 있으면 유리할 수 있다. 따라서 액체 (2)는 액체 (2)와 혼합될 수 없으며 더 낮은 밀도를 가지기 때문에 상부에 떠있다. 이 효과에 의해, 상부 액체는 가요성 실린더로서 작용하여 계량 방향으로 측정될 액체 (1)를 가압한다. 따라서 액체 (2) 만 웰에 존재할 때까지 액체 (1)이 완전히 프린트될 수 있는 것이 보장된다.
주입 노즐, 즉 베슬은 일회용으로 의도될 수 있다. 노즐을 리필할 수 있도록 계량 노즐을 장치에서 제거할 수 있다. 이를 위해, 홀더를 구비한 이동식 인출 장치가 제공되는 것이 바람직하다. 인출 장치는 베슬 또는 노즐뿐만 아니라 폐 컨테이너 및 검출 장치를 수용할 수 있다. 따라서 이러한 부품은 장치에서 쉽게 제거할 수 있다. 이의 수행을 위해, 베슬과 주입 노즐을 압력 펄스 발생기에서 분리할 수 있다. 압력 펄스 발생기는 들어 올리거나 접을 수 있는 드라이버 헤드에 위치한다. 바람직한 구체예에서, 드라이버 헤드는 바람직하게는 실제 장치의 후부에 위치된 힌지에 매달려 있다. 드라이버 헤드의 팔이 스프링에 힌지 연결될 수 있다. 작동시, 압력 펄스 발생기를 갖춘 드라이버 헤드는 폐쇄 상태에서 중력 및/또는 스프링 장력에 의해 베슬의 상부면에 가압되고, 베슬의 상부 에지에 플러시 안착되는 씰링 링에 의해 씰링된다. 정지 상태에서, 드라이버 헤드는 아래에 배치된 전자석에 의해 위쪽으로 밀려 올라가 유지된다. 씰링부가 베슬로부터 분리되고 인출부가 장치의 전방으로 이동될 수 있다. 인출부가 이동되면 베슬과 노즐 및 폐 컨테이너 모두를 교환시킬 수 있다.
충전과 측정 사이의 시간에 주입 또는 증발 동안 잔류 유체 필름, 에지 및 언더컷의 포트, 에어로졸 형성은 베슬 및/또는 양자화 장치에서 잔류 부피로 이어진다. 이것은 피해야 한다. 따라서, 장치는 - 주입 베슬 내 잔류 부피가 가능한 작고 - 제어 가능한 환경 조건 하에서 동일한 장치 내의 잔류 부피가 항상 동일하게 재현 가능하여 계산에 의해 보정될 수 있는 계통 오차가 주어지도록 구성된다. 이를 보장하기 위해, 주입 베슬 및 양자화 장치의 다음의 특징들이 단독으로 또는 조합하여 있는 것이 바람직하다:
특정 구체예에서, 베슬 및 양자화 장치는 베슬이 액체로 채워지는 즉시 하부의 모세관이 액체를 자동으로 흡인하고 모세관이 베슬의 가능한 잔류 부피와 항상 유체 접촉하도록 특수하게 설계되고 형성된다. 이러한 유체 접촉이 예를 들어 모세관 부근에서 베슬의 하부에 형성된 기포에 의해 차단되는 것은 피해져야 한다. 이러한 기포는 주입 동안 일부 잔류 부피가 모세관으로 유입되는 것이 방지되고 불리하게는 베슬에 보유될 것이기 때문에 우연 오차를 야기할 것이다. 따라서, 주입 베슬의 내부 기하 구조가 안정한 표면을 나타내는 것, 즉 액체 액적을 보유할 수 있는 에지나 모서리를 갖지 않는 것이 바람직하다. 바람직한 구체예에서, 주입 베슬의 내부 기하 구조는 회전 대칭이며 원추형으로 하부 팁 및 모세관쪽으로 테이퍼져 있어, 모세관 "흡인"은 중력에 의해 아래쪽으로 강화되고 잔류 액체의 균일한 트레일링이 보장된다. 실제 모세관 바로 위, 베슬의 내부는 여전히 핸드 헬드 피펫으로 채워져 피펫으로 초기 충전하는 동안 액체가 이미 모세관과 접촉하여 기포가 발생하지 않도록 보장하기 위해 계량될 유체가 모세관에 가능한 한 근접하여 피펫으로부터 계량 장치의 베슬로 분배될 수 있도록 넓게 형성되는 것이 바람직하다.
- 모세관 내 액체의 안전한 트랙킹을 위해, 계량 베슬 표면의 습윤 특성도 중요하다. 물의 경우 접촉각이 작은 친수성 특성이 모세관에 이상적이다. 이 밖에, 베슬에서 더 큰 직경을 가짐으로써 베슬 벽의 직경이 더 커져 더 큰 접촉각을 가지는 소수성 성질이 애프터 런 (after-run)을 촉진한다. 따라서 베슬의 원뿔 경로에 따라 습윤각이 위에서 아래로 완벽하게 증가하는 것이 최적화될 수 있고, 더 가까운 것이 모세관에 이른다. 장치 부품상의 상이한 습윤 특성은 실현하는 것이 정말 어렵기 때문에, 소수성 영역에서 약 60-90°의 습윤각이 바람직하다. 그러나 접촉각이 클수록 충전 중에 하부에 기포가 없고 모세관이 실제로 채워지도록 주의해야 한다.
베슬에 함유된 모든 액체를 모세관에 공급하기 위해서는 계량 베슬 표면의 습윤 특성도 중요하다. 물의 경우, 접촉각이 작은 친수성 성질이 모세관에 이상적이다. 베슬에서 더 큰 직경을 가짐으로써, 더 큰 접촉각을 가지는 소수성 성질이 중력에 의해 모세관에 유체를 공급하는 것을 촉진한다. 바람직한 구체예에서, 베슬 벽의 직경이 더 크고 모세관 위의 거리가 클수록, 유체와 베슬 내부 표면 사이의 습윤각은 감소되어 베슬에서 완전히 배출되도록 한다. 모세관에 가까울수록 습윤각이 증가하여 유체가 모세관으로 안전하게 공급되도록 한다.
따라서 바람직한 구체예에서, 베슬은 그의 상단을 향한 영역에 소수성 내부 표면을 가지며 그의 하단을 향하는 영역에 친수성 내부 표면을 갖는다. 소수성 영역에서 습윤각은 바람직하게는 약 60°내지 90°이다.
바람직한 구체예에서, 계량 방법에서 베슬은 대상 유체와 유사한 물리적 및 화학적 특성을 가지는 다른 유체로 사전 충전되고, 이후 주입 시스템, 즉 베슬 및 양자화 장치, 특히 모세관 밸브에 남아 있을 수 있는 불가피한 잔류 부피를 제외한 모든 회수 가능한 유체가 베슬로부터 배출될 때까지 주입 과정을 수행함으로써 베슬이 비워진다. 이러한 선행 조치 후에, 시스템의 임의의 잔류 부피가 보상되고, 대상 유체가 본원에 기술된 방법에 따라 그 부피의 실제 계량을 위해 분배된다.
도 1은 본 발명의 부피 측정 장치의 두 작동 단계를 개략적으로 도시한다. 초기 단계 A에서, 알려지지 않은 부피의 유체, 즉 액체 (10)가 교정될 피펫 또는 계량 장치의 팁 (90)으로부터 장치의 수용 베슬 (20) 내로 분배된다. 단계 B에서, 드라이버 헤드 (60)가 베슬 (20) 위에 배치되어 선택적으로 씰 (64)을 통해 베슬 (20)의 개방된 상부 (21)를 씰링한다. 마이크로 컨트롤러 (80)는 압력 라인 (62)에 제공된 증가된 압력의 펄스를 베슬 (20)에 수용된 유체 (10)에 일시적으로 반복 인가하도록 드라이버 헤드 (60)의 밸브 (61)를 제어한다. 베슬 (20)의 하부 팁 (22)에는 모세관 밸브로서 기능하는 모세관이 형성된다. 하부 팁 (22)에서의 모세관 밸브와 함께 베슬 (20)은 드라이버 헤드 (60)를 통해 압력 펄스를 제공할 때 균일한 부분 부피의 유체 (10)의 단일 액적 (11)을 방출하는 주입 노즐로서 작동할 수 있다. 검출기 (40)는 모세관 밸브를 떠나는 각 액적 (11)을 검출하기 위해 베슬 (20)의 하부 팁 (22)에 바로 인접하여 위치한다. 검출기 (40)는 카운터 (50)에 연결되어 검출 이벤트, 즉 액적의 수를 카운트한다. 차례로 카운터 (50)가 액적 (11) 수로부터 베슬 (20)에 원래 수용된 유체 (10)의 실제 총 부피를 계산하도록 프로그램된 마이크로 컨트롤러 (80)에 연결된다.
도 2는 본 발명의 부피 측정 장치의 특정 구체예의 기본 부분에 대한 단면 개략도를 나타낸다: 드라이버 헤드 (60)는 회전 암 (66) 단부상에 위치하고, 슬라이딩 가능한 트레이 또는 홀더 (26)는 하부 팁 (22)에 모세관 밸브를 포함하는 베슬 (20)을 수용한다. 베슬 (20)의 하부 팁 (22)에 인접하여 액적 검출기 (40)가 위치한다. 별도의 홀더에, 베슬 (20) 밖으로 떨어지는 액체를 수용하기 위한 수용 베슬 (70)이 설치된다.
도 2는 본 발명의 부피 측정 장치의 특정 구체예의 기본 부분에 대한 단면 개략도를 나타낸다: 드라이버 헤드 (60)는 회전 암 (66) 단부상에 위치하고, 슬라이딩 가능한 트레이 또는 홀더 (26)는 하부 팁 (22)에 모세관 밸브를 포함하는 베슬 (20)을 수용한다. 베슬 (20)의 하부 팁 (22)에 인접하여 액적 검출기 (40)가 위치한다. 별도의 홀더에, 베슬 (20) 밖으로 떨어지는 액체를 수용하기 위한 수용 베슬 (70)이 설치된다.
Claims (12)
- - 유체 (10)에의 접근을 위한 개방된 상단부 (21) 및 상기 유체 (10)의 방출을 위한 하부 팁 (22)을 갖는, 유체 (10)를 수용하기 위한 베슬 (20);
- 베슬 (20)로부터 모든 유체 (10)를 수용하고 모든 상기 유체 (10)를 복수의 균일한 부분 부피로 양자화하고 각각 상기 균일한 부분 부피의 복수의 액적 (11)을 반복적으로 방출하기 위한, 베슬 (20)의 하부 팁 (22)에 통합된 양자화 장치 (30);
- 상기 양자화 장치 (30)로부터 방출된 복수 액적의 각 액적 (11)을 개별적으로 검출하기 위한 검출기 (40); 및
- 검출된 각각의 액적 이벤트를 카운팅하기 위해 검출기 (40)에 신호 연결되는 카운터 (50)를 포함하는
유체 (10)의 총 부피를 자동 측정하기 위한 부피 측정 장치로서,
- 각각 상기 균일한 부분 부피의 개별 액적 (11)을 각각 방출하기 위해 베슬 (20)에 함유된 유체 (10) 상에 개별 압력 펄스의 반복적 인가를 위한, 베슬 (20)의 개방된 상단부 (21)에 직접 부착될 수 있는 드라이버 헤드 (60)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 부피 측정 장치. - 제1항에 있어서, 양자화 장치 (30)는 보통 닫혀 있고 유체 (10)에 적용될 수 있는 개별 압력 펄스에 의해 개방되어 하나 이상의 압력 펄스가 인가된 경우에 균일한 부분 부피의 하나의 각 액적 (11)을 방출하도록 구동되는 모세관 밸브 (32)인, 부피 측정 장치.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
- 유체 (10)를 함유한 베슬 (20)을 수용하기 위한 홀더 (26)를 추가로 포함하는 부피 측정 장치. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 액적 검출기 (40)가 광 검출기, 광전식 배리어, 용량식 센서, 압전 센서 및 이의 임의의 2 또는 3 개의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 부피 측정 장치.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
- 양자화 장치 (30)로부터 방출된 복수의 액적 (11)을 수용하기 위한 것으로 선택적으로 부피 측정 장치로부터 분리 가능한 수용 베슬 (70)을 추가로 포함하는 부피 측정 장치. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
- 각 액적 (11)의 소정의 부분 부피가 주어지면, 상기 유체의 부분 부피의 총 액적 (11) 수로부터 유체 (10)의 총 부피를 계산하도록 프로그래밍된 마이크로 컨트롤러 (80)를 추가로 포함하는 부피 측정 장치. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 베슬 (20)은 반응 튜브, 바이알, 컵 및 멀티웰 플레이트를 포함하는 군으로부터 선택되는 일회용 컨테이너 형태이고, 베슬 (20)의 하부 팁 (22)에 통합되는 모세관 밸브 (32)를 포함하는, 부피 측정 장치.
- a) 베슬 (20)에 계량될 유체 (10)를 수용하는 단계;
b) 모든 부피의 상기 유체 (10)가 방출될 때까지 균일한 부분 부피의 복수의 액적 (11)을 반복적으로 생성 및 방출하기 위해 상기 베슬 (20)로부터 상기 유체 (10)의 전부를 배출하고 동시에 양자화하는 단계로서, 여기서 유체 (10)는 반복된 주입 단계에 의해 복수의 균일한 부분 부피로 양자화되고, 각각의 주입 단계는 상기 부분 부피의 하나의 양자를 생성하며, 각각의 하나의 주입 단계는
b1) 유체 (10)에 하나 이상의 압력 펄스를 인가함으로써
b2) 상기 베슬 (20)의 하부 팁 (22)에 통합된 모세관 밸브 (32)를 통해 상기 유체 (10)의 일부를 구동시켜 상기 균일한 부분 부피의 하나의 액적 (11)을 생성하는 단계를 포함하는 단계;
c) 단계 (b)에서 방출된 상기 액적 (11)을 각각 개별적으로 검출하고 카운팅하는 단계; 및
d) 상기 단계 (b) 및 (c) 동안 주입, 방출, 검출 및 카운팅된 모든 액적 (11)의 총 수로부터 유체 (10)의 총 부피를 자동으로 계산하는 단계를 포함하는,
유체 (10)의 총 부피의 부피 측정 방법. - 제8항에 있어서, 단계 (b)에서 균일한 부분 부피가 계량될 유체 (10)의 예상 총 부피의 1/10.000 내지 1/1.000.000인, 방법.
- 제8항 또는 제9항에 있어서,
단계 (c)는
c1) 단계 (b)에서 방출된 액적의 입사를 검출하고 각각의 입사를 카운팅하는 단계; 및
c2) 단계 (b)에서 방출된 각 액적의 개별 속도를 결정하는 단계를 포함하고;
단계 (d)는
d1) 상기 액적 (11)의 개별 속도로부터 각각의 검출된 액적 (11)의 실제 개별 부피를 자동으로 계산하는 단계; 및
d2) 단계 (c)에서 검출된 총 액적 수 (11) 및 단계 (d1)에서 계산된 액적 (11)의 실제 개별 부피로부터 유체 (10)의 총 부피를 자동 계산하는 단계를 포함하는,
방법. - 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)는
c3) 가동 표면 (90) 상에 단계 (b)에서 방출된 각 액적 (11)의 모든 부피를 수용하는 단계;
c4) 각 액적 (11)의 수용 후 스테인 어레이 (92)를 생성하도록 표면 (90)의 이동을 제어하는 단계로서, 상기 각 스테인은 바람직하게는 상기 표면 (90) 상의 소정의 어레이 위치에 위치하는 단계; 및
c5) 상기 스테인 어레이 (92)의 광 밀도 또는 광 투과율의 2 차원 프로파일을 자동으로 분석하여 스테인을 카운팅함으로써 방출된 총 액적 (11)의 수를 결정하고/거나, 각 스테인의 크기를 결정하고 이에 따라 방출된 액적 (11)의 실제 개별 부피를 결정하는 단계를 포함하는,
방법. - 유체 분배 계량 장치의 단일 또는 주기적 부피 교정을 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 부피 측정 장치의 용도.
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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