KR20200103406A - 재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200103406A KR20200103406A KR1020190021861A KR20190021861A KR20200103406A KR 20200103406 A KR20200103406 A KR 20200103406A KR 1020190021861 A KR1020190021861 A KR 1020190021861A KR 20190021861 A KR20190021861 A KR 20190021861A KR 20200103406 A KR20200103406 A KR 20200103406A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- expression
- growth factor
- placental growth
- rhplgf
- recombinant human
- Prior art date
Links
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 title claims abstract description 105
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 title claims abstract description 105
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 34
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 31
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 31
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims abstract description 30
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 24
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims abstract description 10
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 108010069381 Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims abstract description 8
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims abstract description 7
- 102100030356 Arginase-2, mitochondrial Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 101710186578 Arginase-2, mitochondrial Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 101000934372 Homo sapiens Macrosialin Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 102100025136 Macrosialin Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims abstract description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 claims abstract 2
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 claims abstract 2
- 102000037602 Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 claims abstract 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 18
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 15
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 7
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims description 7
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 claims description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 29
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 abstract description 25
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 abstract description 19
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 11
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract description 3
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 45
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 37
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 32
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 30
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 29
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 19
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 19
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 17
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 17
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 9
- 230000036541 health Effects 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 description 8
- 101710090055 Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 8
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 8
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 7
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 7
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000000028 corpus adiposum pararenale Anatomy 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 6
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 description 5
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 description 5
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 5
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 5
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 5
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 5
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000015494 Mitochondrial Uncoupling Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010050258 Mitochondrial Uncoupling Proteins Proteins 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- -1 ethyl oleate Chemical class 0.000 description 4
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 4
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 4
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 4
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 4
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 3
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102100022900 Actin, cytoplasmic 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 description 2
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 210000004322 M2 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 208000025972 Maternal Obesity Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 108091006088 activator proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 210000004786 perivascular cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 2
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTRQQBHATOEIAF-UHFFFAOYSA-N AICA riboside Natural products NC1=C(C(=O)N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 RTRQQBHATOEIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 1
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001512 FEMA 4601 Substances 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001123331 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 102100028960 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N Rebaudioside A Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@@]1(C)[C@@H]2[C@](C)([C@H]3[C@@]4(CC(=C)[C@@](O[C@H]5[C@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)(C4)CC3)CC2)CCC1 HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010074436 Sterol Regulatory Element Binding Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100026839 Sterol regulatory element-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- RTRQQBHATOEIAF-UUOKFMHZSA-N acadesine Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RTRQQBHATOEIAF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N adenosine monophosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(OP(O)(O)=O)C1O LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002293 adipogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 210000003690 classically activated macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N entered according to Sigma 01432 Natural products C1CC2C3(C)CCCC(C)(C(=O)OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C3CCC2(C2)CC(=C)C21OC(C1OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000004136 fatty acid synthesis Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 108091005995 glycated hemoglobin Proteins 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069445 licorice extract Drugs 0.000 description 1
- 230000000512 lipotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006609 metabolic stress Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 235000019462 natural additive Nutrition 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000751 protein extraction Methods 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 235000019203 rebaudioside A Nutrition 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006884 regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/326—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having effect on cardiovascular health
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/3262—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on blood cholesterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/328—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having effect on glycaemic control and diabetes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/332—Promoters of weight control and weight loss
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 이용 시, 혈중 총 콜레스테롤(TC), 혈중 중성지방(TG), 지밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C) 및 자유지방산(FFA)을 억제하고, 혈압, 혈중 인슐린 농도, 인슐린저항성 (HOMAIR) 및 췌장섬의 비대를 감소시키는 효과가 있다. 또한, 내장지방 또는 피하지방의 크기 및 무게를 감소시키고, 지방의 혈관표식자인 PECAM-1 발현을 증가시키고, 저산소증 표식자인 HIF-1α의 발현을 감소시킨다. 또한, 염증세포 표식자인 F4/80 발현, 염증성 사이토카인 MCP-1 및 TNFα 발현을 감소시키고, AMPK를 활성화하여 하위 신호전달계인 ACC-ChREBP-SREBP-1의 발현 감소; CD68, GR-1, arginase-I 및 I(inducible)-NOS 발현의 감소; 및 arginase-II 발현의 증가로 인한 염증반응을 감소시키는 효과가 있다. 따라서, 상기와 같은 효과를 통하여 대사증후군을 예방 및 치료할 수 있어, 관련 약학 및 식품 산업에 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
대사증후군은 인슐린 저항성과 만성염증을 기본으로 복부비만, 고혈압, 고혈당, 고중성지방혈증과 고비중지단백 콜레스테롤 감소를 특징으로 한다. 대사증후군과 비만은 전 세계적으로 발병률(미국 성인인구의 34%)이 증가하는 대표적인 만성 질병의 하나로 우리나라에서도 식습관의 변화, 생활양식의 변화 및 인구의 고령화 등으로 그 유병률이 지속적으로 증가하고 있다. 우리나라 대사증후군의 빈도는 NCEP(the National Education Program) 진단기준에 의하면 20세 이상 성인남자의 20%와 성인여성 23.4%로 심혈관 위험도와 사망률을 2-4배 증가 시킨다 (Hong AR, Lim S. Clinical characteristics of metabolic syndrome in Korea and its comparison with other Asian countries. J Diabetes Invest 6:503-515; 2015).
대사증후군과 비만은 영양과잉의 대표적인 상태로 자유지방산의 지나친 조직 내 침착(lipotoxicity)이 특징적으로 고인슐린혈증 발생과 지방축척으로 심혈관 구성세포의 대사적 손상을 가져와 산화스트레스, 소포체 스트레스와 저산소증을 유도하며, 궁극적으로 염증반응과 조직의 섬유화를 일으킨다. 기본적으로 대사증후군은 내장비만에 의한 유리지방산의 작용에 의해 인슐린과 포도당이 결합하여 세포 속으로 유입되지 못하는 상태로 더 많은 인슐린을 필요로 한다. 지방조직 내 비만지방세포에서 허혈성 염증반응으로 증가된 염증세포(M2 대식세포와 Th1 세포의 증가)에서 염증에 관여하는 전사인자 nuclaer factor(NF)-κB와 activator protein(AP)-1를 활성화하여 염증분자를 분비하여 인슐린작용 조직 내 인슐린저항성을 유도하고 혈관의 기능부전을 가져와 지방간, 당뇨와 심혈관질환을 가져온다. 특히 비만상태에서 M2 대식세포가 M1 대식세포로 전환되고 다른 염증세포(Th1)가 낮은 단계의 만성적인 염증을 일으켜 인슐린저항성을 유도하는데 이때 비대해진 지방세포에 충분한 산소 공급이 안되는 허혈성 복부비만이 주된 원인으로 알려져 있다. 지방조직은 성인이 되면 대사 상태에 따라 증가하거나 감소하는데, 특히 지방조직의 증가와 감소는 지방조직의 에너지 요구에 따른 지방조직 내 혈관의 증가 및 감소와 밀접하여, 갈색지방조직(brown adipose tissue)과 백색지방조직(white adipose tissue)은 에너지 요구 상태에 따라 혈관의 치밀도가 높아져 산소의 공급이 증가한다. 이는 혈관생성조절을 통해 지방조직 분포 형태와 양을 조절함으로써 인슐린민감성과 대사증후군의 발생 조절이 가능하리라고 생각된다. 이러한 지방조직 내 혈관생성은 지방세포에서 기인하는 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor: VEGF)와 혈소판유래생성인자(platelet-derived growth factor-BB: PDGF-BB)와 수용체 결합에 의해 이루어지는 것으로 알려져 있다 (Cao Y. Adipose tissue angiogenesis as a therapeutic target for obesity and metabolic diseases. Nat Rev Drug Discov 9:107-115; 2010).
태반성장인자(PlGF)는 VERF-A 아족에 속하는 30 kd의 분자로 VEGF-R1 수용체를 통해 신생혈관생성(angiogenesis)와 혈관발생(vasculogenesis)에 관여하며, 주로 배아형성 때 중요한 역할을 한다. 태반성장인자는 자궁내막에서 발견되었고, 융모성영양모세포, 심장과 혈관생성 시에도 혈관내피세로에서 주로 발견되고, 임신 시에는 자궁 영양모세포에서 주로 형성된다. 태반성장인자는 다양한 세포활동에 관여하여, 혈관세포(혈관내피세포, 혈관주위세포 및 혈관평활근세포) 뿐만 아니라 대식세포 및 수지상세포, 신경세포 등의 생존, 이동, 증식, 대사 및 활성화에도 관여한다. 최근 심근경색 또는 허혈성 하지혈관 폐쇄 시에 신생혈관생성에 관여하며, 대식세포의 주화성(chemotaxis)를 유도하여 신생혈관에 관여한다. 임상적으로는 임신 중 고혈압, 단백뇨 및 부종을 특징으로 하는 자간전증(preeclamsia)에서 태반성장인자의 감소가 확인되었고, 태반성장인자 감소정도와 자간전증의 중등도가 매우 밀접한 관계를 보임이 확인되었다. 또한 임신 시 고혈압 및 산모의 비만의 심각도와 태반성장인자의 혈중 감소정도의 역상관관계을 보였고, 이는 세포 내 에너지 조절인자인 mTOR 증가와 5' AMP-activated protein kinase (AMPK)의 감소와 관련이 있음이 알려졌다. 그러나 태반성장인자가 임신과 관계없이 대사증후군과 비만과 관련되어 있다는 보고는 없다. 재조합 사람 태반성장인자(rhPlGF)는 cystenin-knot 성장인자에 속하는 혈관생성인자로 VEGFR-1/FLT1 수용체를 통해 혈관내피세포의 증식과 이동에 관여하며, 297 kDa의 2개의 132 아미노산 폴리펩티드 사슬로 이루어진 동형이합 단백이다(Da Falco, Gigante FJ, Cohen IR. Angiogenesis-inflammatory cross-talk: vascular endothelial growth factor is secreted by activated T cells and induces Th1 polarization. J Immunol 172:4618-4623; 2004).
한편, AMPK는 세포의 에너지 항상성과 관련된 효소이며, 글루코스의 흡수를 비롯하여 여러 세포내 시스템을 조절하는 핵심적인 대사조절인자이다. 대사 스트레스 상황에서 활성화된 AMPK는 단백질 및 지방산 합성과 같이 ATP 및 NADPH를 소모하는 과정을 차단하고, 지방산 분해와 같이 이들을 생산하는 과정을 활성화시킴으로써 에너지 및 산화환원반응 항상성을 유지하게 되고 궁극적으로 세포의 생존 및 사멸을 조절한다. 세포 스트레스에 대한 AMPK 활성의 민감도가 떨어지면 대사 조절 기능이 손상되고, 산화 스트레스가 증가하며, 자가 포식 작용이 감소된다. 이처럼 AMPK는 uncoupling protein(UCP-1)을 통해 대사 조절 과정에서 중요한 역할을 담당하고 있어 주요 대사 질환인 암 및 당뇨의 발병 기전을 이해하고 치료 전략을 수립하는데 있어 중요하게 여겨지고 있다. 특히, 대표적인 AMPK 활성 물질로 알려진 AICAR, resveratrol, metformin 등의 약제는 신장의 산화 스트레스와 세포자멸사(apoptosis)를 조절하여 당뇨병성 신증을 호전시키는 것으로 알려져 있다 (Kim Y, Park CW, Adenosine monophosphate-activated protein kinase in diabetic nephropathy. Kidney Res Clin Pract. 35:69-77; 2016). 혈관생성에 대해 새롭게 AMPK 역할에 대해 알려졌는데 AMPK는 당뇨 동물모델에 전구내피세포에 작용하여 eNOS 활성화를 통해 신생혈관생성에도 관여함이 발혀졌다(Yu JW, Deng YP, Han X, et al. Metformin improves the angiogenic functions of endothelial progenitor cells via AMPK/eNOS pathway in diabetic mice. Cardivasc Diabetol 15:88-97; 2016).
이에 본 발명자들은 재조합 사람 태반성장인자(rhPlGF)가 지방조직 내 허혈성 염증반응을 개선하여, 지방조직과 전신성 염증반응을 개선하고, 조직 내 대사조절인자인 AMPK를 활성화하여 대사증후군과 비만을 예방 및 치료할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 재조합 사람 태반성장인자(recombinant human placental growth factor; rhPlGF)을 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
또한 본 발명의 목적은 재조합 사람 태반성장인자(recombinant human placental growth factor; rhPlGF)을 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 개선용 식품 조성물을 제공할 수 있다.
상기 목적의 달성을 위해, 본 발명은 재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 본 발명은 재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 이용 시, 혈중 총 콜레스테롤(TC), 혈중 중성지방(TG) 및 지밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C) 및 자유지방산(FFA)을 억제하고, 혈압, 혈중 인슐린 농도, 인슐린저항성 (HOMAIR) 및 췌장섬의 비대를 감소시키는 효과가 있다. 또한, 내장지방 또는 피하지방의 크기 및 무게를 감소시키고, 지방의 혈관표식자인 PECAM-1 발현을 증가시키고, 저산소증 표식자인 HIF-1α의 발현을 감소시킨다. 또한, 염증세포 표식자인 F4/80 발현, 염증성 사이토카인 MCP-1 및 TNFα 발현을 감소시키고, AMPK를 활성화하여 하위 신호전달계인 ACC-ChREBP-SREBP-1의 발현 감소; CD68, GR-1, arginase-I 및 I(inducible)-NOS 발현의 감소; 및 arginase-II 발현의 증가로 인한 염증반응을 감소시키는 효과가 있다. 따라서, 상기와 같은 효과를 통하여 대사증후군을 예방 및 치료할 수 있어, 관련 약학 및 식품 산업에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실험동물에 재조합 사람 태반성장인자 처리 방법(A) 및 메트포민 처리 방법을 모식화한 도이다.
도 2는 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우 체중 변화(A); 혈액 내 PlGF 농도(B); 총 콜레스테롤(TC), 혈중 중성지방(TG), 지밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C)(C); 자유지방산(FFA)(D) 농도를 확인한 도이다. (*P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 3은 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 수축기혈압에 미치는 영향을 확인한 도이다. (**P < 0.01(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 4는 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 혈중 인슐린농도, HOMAIR 및 췌장섬의 변화를 조사한 도이다. #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 5는 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 내장지방인 부고환주위 지방(epididymal), 신장주위 지방(perinephric)과 피하 지방(subcutaneous) 세포의 무게, 크기 변화, 형태 변화를 확인한 도이다(*P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 6은 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 간조직에서 간 무게 및 간조직의 형태를 확인한 도이다.(*P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 7은 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 내장지방인 부고환주위 지방(epididymal), 신장주위 지방(perinephric)과 피하 지방(subcutaneous) 조직에서 PECAM-1(A)과 F4/80 (B) 변화를 확인한 도이다(*P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 8은 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 내장지방인 부고환주위 지방(epididymal), 신장주위 지방(perinephric)과 피하 지방(subcutaneous) 조직에서 HIF-1α 발현 변화를 웨스턴 블랏(A) 및 면역조직염색법(B)로 확인한 도이다(*P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 9는 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 내장지방과 피하지방 조직에서 MCP-1과 TNFα 발현 변화와 혈액 내 농도의 변화를 조사한 것이다. *P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 및 metformin 치료군과 비교).
도 10은 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 내장지방과 피하지방 조직에서 VEGF-R1/R2-AMPK 인산화-PGC-1α-UCP-1/eNOS의 발현과 하위 신호전달계인 ACC(acetyl-CoA carboxylase)-ChREBP(carbohydrate response-binding protein)-SREBP(sterol response-binding protein)-1의 발현을 조사한 것이다. *P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 및 metformin 치료군과 비교).
도 2는 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우 체중 변화(A); 혈액 내 PlGF 농도(B); 총 콜레스테롤(TC), 혈중 중성지방(TG), 지밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C)(C); 자유지방산(FFA)(D) 농도를 확인한 도이다. (*P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 3은 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 수축기혈압에 미치는 영향을 확인한 도이다. (**P < 0.01(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 4는 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 혈중 인슐린농도, HOMAIR 및 췌장섬의 변화를 조사한 도이다. #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 5는 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 내장지방인 부고환주위 지방(epididymal), 신장주위 지방(perinephric)과 피하 지방(subcutaneous) 세포의 무게, 크기 변화, 형태 변화를 확인한 도이다(*P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 6은 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 간조직에서 간 무게 및 간조직의 형태를 확인한 도이다.(*P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 7은 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 내장지방인 부고환주위 지방(epididymal), 신장주위 지방(perinephric)과 피하 지방(subcutaneous) 조직에서 PECAM-1(A)과 F4/80 (B) 변화를 확인한 도이다(*P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 8은 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 내장지방인 부고환주위 지방(epididymal), 신장주위 지방(perinephric)과 피하 지방(subcutaneous) 조직에서 HIF-1α 발현 변화를 웨스턴 블랏(A) 및 면역조직염색법(B)로 확인한 도이다(*P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 9는 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 내장지방과 피하지방 조직에서 MCP-1과 TNFα 발현 변화와 혈액 내 농도의 변화를 조사한 것이다. *P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 및 metformin 치료군과 비교).
도 10은 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 내장지방과 피하지방 조직에서 VEGF-R1/R2-AMPK 인산화-PGC-1α-UCP-1/eNOS의 발현과 하위 신호전달계인 ACC(acetyl-CoA carboxylase)-ChREBP(carbohydrate response-binding protein)-SREBP(sterol response-binding protein)-1의 발현을 조사한 것이다. *P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 및 metformin 치료군과 비교).
본 발명은 재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 대사증후군은 비만, 고혈압, 동맥경화, 고지혈증, 간질환, 과인슐린혈증, 과혈당증, 1형 및 2형 당뇨병, 인슐린 내성을 특징으로 하는 이상지혈증, 발기부전, 심혈관계 질환 및 허혈성 질환으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이고, 상기 상기 간질환은 알코올성 및 비알콜성 간의 지질대사 이상으로 인한 지방간, 간염 및 간경화를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일실시 예에 있어서, 상기 재조합 사람 태반성장인자(rhPlGF)는 태반성장인자-결손 동물 모델에서 지방조직 내 혈관생성을 증가시켜 허혈성 염증반응을 감소시키고 허혈성 염증반응의 지표를 감소시킨다.
본 발명의 일실시 예에 있어서, 상기 재조합 사람 태반성장인자(rhPlGF)는 태반성장인자-결손 동물 모델에서 지방조직, 간 및 근육 내 혈관내피성장인자 수용체1/2(VEGF-R1/R2)의 발현을 증가시킨다.
본 발명의 일실시 예에 있어서, 상기 재조합 사람 태반성장인자(rhPlGF)는 태반성장인자-결손 동물 모델에서 체중, 지방조직의 무게, 췌장섬세포의 비대억제, 지방간, 혈압 증가, 인슐린저항성 및 이상지질(dyslipidemia) 에 대한 지표를 감소 및 개선시킨다.
본 발명의 일실시 예에 있어서, 상기 재조합 사람 태반성장인자(rhPlGF)는 태반성장인자-결손 동물 모델에서 내장지방에서 Platelet/Endothelial Adehesion Molecule(PECAM)-1 양성 혈관내피세포의 증가, 지방세포의 크기 감소와 hypoxia inducible factor(HIF)-1α의 발현 감소, monocyte chemoattract protein(MCP)1과 tumor necrosis factor(TNF)-α 발현을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 일실시 예에 있어서, 상기 재조합 사람 태반성장인자(rhPlGF)는 태반성장인자-결손 동물 모델에서 AMPK 인산화, peroxisom proliferator-activated receptor-γ coactivator(PGC)-1α 인산화, uncoupling protein(UCP)-1의 발현 증가 및 endothelial nitric oxide(eNOS) 인산화를 증가시킬 수 있다.
태반성장인자는 혈관내피세포성장인자(VEGF)-R1 수용체를 통해 신생혈관생성과 혈관발생에 관여하며, 주로 배아형성 때 중요한 역할을 한다. 태반성장인자는 다양한 세포활동에 관여하여, 혈관세포(혈관내피세포, 혈관주위세포 및 혈관평활근세포) 뿐만 아니라 대식세포 및 수지상세포, 신경세포 등의 생존, 이동, 증식, 대사 및 활성화에도 관여한다. 임상적으로는 임신 중 고혈압, 단백뇨 및 부종을 특징으로 하는 자간전증(preeclamsia)에서 태반성장인자의 감소가 확인되었고, 임신 시 고혈압 및 산모의 비만의 심각도와 태반성장인자의 혈중 감소정도의 역상관관계을 보였고, 이는 세포 내 에너지 조절인자인 mTOR 증가와 5' AMP-activated protein kinase (AMPK)의 감소와 관련이 있음이 알려졌다. 그러나 태반성장인자가 임신과 관계없이 대사증후군과 비만과 관련되어 있다는 보고는 없다. 재조합 사람 태반성장인자(rhPlGF)는 cystenin-knot 성장인자에 속하는 혈관생성인자로 VEGFR-1/FLT1 수용체를 통해 혈관내피세포의 증식과 이동에 관여하며, 297 kDa의 2개의 132 아미노산 폴리펩티드 사슬로 이루어진 동형이합 단백이다. 그러므로, 태반성장인자의 감소는 여러 혈관 질환과 허혈성 신장 질환과 연관이 있으며, 대사증후군과 비만 모델에서 감소함이 증명되었고, 이는 AMPK의 생물학적 이용효능(bioavailability)의 감소와 잠재적으로 유해한 활성산소종 발생의 증가가 중요한 역할을 할 것으로 사료되어, 본 발명자들은 태반성장인자 결손-마우스에서 나이에 따른 대사증후군과 비만의 변화를 관찰하였고, 대사증후군과 비만 표현형이 확실한 32주령 태반성장인자 결손-마우스에게 AMPK 활성물질인 Metformin을 8주 동안 또는 태반성장인자 결손-마우스 34주령부터 6주간 재조합 사람 태반성장인자를 투여하여 대사증후군과 비만의 변화가 VEGF-R1/2-AMPK-PGC-1α-eNOS 경로를 통해 재조합 사람 태반성장인자와 metformin의 보호 효과를 조사하였다(각각 n=8), 재조합 사람 태반성자인자는 minipump(10 μg/일)로 metformin은 경구(/일) 투여하여 주령 40 주까지 키운 뒤 생화학적, 기능적, 병리학적 표현형 및 AMPK-PGC-1α-eNOS 경로를 측정하였다.
그 결과 태반성장인자-결손 마우스는 주령 13주 이후 체중증가를 보이며, 주령 40 주에는 지방조직의 증가, 인슐린저항성, 고혈압과 체중증가 및 이상지질혈증을 동반한 대사증후군의 특징을 보여주었다. 재조합 사람 태반성장인자와 metformin의 투여는 주령 40 주에서 지방조직의 감소, 인슐린저항성의 개선, 고혈압의 소실 및 체중감소 및 이상지질의 정상화를 보였다. 이는 전신적 염증반응의 감소와 지방세포에서의 허혈성-염증반응의 개선이 VEGF-R1/R2-PGC-1α-eNOS를 통한 허혈성 염증반응의 개선으로, 결과적으로 지방조직의 허혈성-염증반응에 의한 지방세포의 크기 감소와 대사 개선, 췌장섬세포 증식억제, 지방간의 회복 및 근육의 지방독성에 의한 대사개선을 통해 이루어졌다. 특히 지방조직에서의 VEGF-R1/R2-AMPK-PGC-1α-UCP-1/eNOS 신호전달 경로의 연속적인 활성화를 통해 지방독성을 개선하여, 잠재적인 대사증후군 치료제로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 유효성분을 약학적으로 허용된 담체에 혼입시킨 형태로 제조될 수 있다. 여기서, 약학적으로 허용된 담체는 제약 분야에서 통상 사용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물에 이용할 수 있는 약학적으로 허용된 담체는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 그러한 고형 제제는 유효성분에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카르보네이트, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 일반적으로 사용되는 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수용성용제, 현탁제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식이 예상될 수 있는데, 예를 들면 경구, 정맥, 근육, 피하, 복강내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여량은 개체의 연령, 체중, 성별, 신체 상태 등을 고려하여 선택된다. 상기 약학 조성물 중 포함되는 단일 도메인 항체 의 농도는 대상에 따라 다양하게 선택할 수 있음은 자명하며, 바람직하게는 약학 조성물에 0.01 ~ 5,000 ㎍/ml의 농도로 포함되는 것이다. 그 농도가 0.01 ㎍/ml 미만일 경우에는 약학 활성이 나타나지 않을 수 있고, 5,000 ㎍/ml를 초과할 경우에는 인체에 독성을 나타낼 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명은 재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분인 재조합 사람 태반성장인자를 포함하는 것 외에 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨,소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 향미제는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 상기 약학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등이 있다.
또한 상기 식품 조성물은 유효성분 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 기능성 식품 조성물은 대사증후군의 예방 또는 예방 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공될 수 있다. 본 발명에서 '건강기능성 식품 조성물'이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다. 상기 '식품 첨가물 공전'에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료 제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다. 예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축 성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다. 캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다. 환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다. 과립 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분의 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
<실험예 1> 실험 준비
1-1. 동물실험
도 1에 나타낸 바와 같이, 태반성장인자-결손 마우스(PlGF KO) 동물모델과 정상 대조군인 wild-type C57BL6/J 마우스(WT Cont)를 이용하였으며, 13주령은 정상대조군 마우스와 PlGF-KO 마우스 2군으로, 40주령은 정상대조군 마우스와 PlGF-KO 마우스, PlGF KO 마우스에 rhPlGF (10 μg/일) 또는 metformin (13.2 mg/일) 투여하여 4군으로 나누었다: 40 주령 정상 대조군(WT Cont 마우스, n = 8), PlGF KO 마우스(PlGF KO), rhPlGF 치료군(PlGF KO+PlGF, n = 8), metformin 투여군(PlGF KO+Met, n = 8).
rhPlGF 치료군에는 재조합 사람 태반성장인자(10 μg/일)를 34주령부터 40주 동안 osmopump로 피하주사하였다. metformin(300 mg/kg/일)은 30주령부터 음료에 섞어 섭취하였다. 대조군은 동일한 양의 생리식염수를 동일한 방법으로 피하 주사하였다. 실험기간 동안 체중은 매주 측정하였으며, 생화학적 변화, 조직의 형태학적 변화와 혈액검사는 주령 40주에 측정하였으며, 사육실의 온도 및 습도는 각각 20~25℃ 및 50~60%로 유지 하였으며, 12시간 간격으로 점등 및 소등 하였다.
1-2. 혈청 생화학적 검사 및 콩팥기능 평가
마우스에서 채취한 혈액을 실온에서 30분간 방치시킨 후, 3000 rpm에서 15분간 원심 분리하여 혈청을 얻었다. 혈중 PlGF, MCP-1 및 TNF-α는 ELISA 방법으로 측정하였다. 혈액 생화학 분석기를 사용하여 혈청에서 글루코스(포도당, Glucose), 당화혈색소(glycated hemoglobin, HbA1c), 유리지방산(free fatty acid), 중성지방(Triglyceride), 저밀도 지방단백질 콜레스테롤(LDL-cholesterol), 고밀도 지방단백질 콜레스테롤(HDL-cholesterol)의 함량을 측정하여 분석하였다.
1-3. 조직학적 검사
췌장, 지방, 근육 및 간 조직은 적출하여 무게를 측정한 후 일부는 면역염색을 위해 10% 포르말린에 고정 후 파라핀에 포매하였다. 조직절편은 4 μm 두께로 박절하였으며 헤마톡실린(hematoxilin) 및 에오신(Eosin) 염색법(H&E staining)을 시행하였다. 또한 췌장 조직에서는 항 Insulin 항체 (Abcam), 항 Glucagon 항체 (Cell Signaling)를 이용하여 이중 면역형광 염색법을 수행하였으며 이를 공초점현미경(confocal microscopy)을 사용하여 발현 여부를 분석하였다. 지방 조직에서 항 PECAM-1 항체(Abcam), 항 F4/80 항체 (Serotek)를 이용하여 면역화학염색법을 수행하였고, 각각의 발현 정도는 광학현미경으로 분석하였다.
1-4. 웨스턴 블랏 분석
단백질은 Pro-Prep Protein Extraction Solution (Intron Biotechnology, Gyeonggi-Do, Korea)을 사용하여 추출 하였으며, SDS-PAGE (sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis)를 실시하였다. 이렇게 분리된 단백질을 nitrocellulose membrane (Amersham Co., Buckinghamshire, England)에 이동시켜 3% skim milk를 함유한 Tris buffered saline (in TBS-T: 0.1% Tween-20 in Tris buffer saline, pH 7.5)로 1시간 동안 blocking시킨 다음 blot들을 HIF-1a, VEGF-R1, VEGF-R2, total AMPK, phospho-Thr172AMPK, PGC-1α, MCP-1, total ACC, phospho-ACC, ChREBP1, SREBP1, CD68, Gr-1, Arginase I, Arginase II, iNOS, β-actin 일차 항체 용액에 넣어 반응시킨 후 세척 하고, 각각의 1차 항체에 대항하는 이차 항체를 반응시킨 뒤 ECL (Pierce, Rockford IL)을 통해 감광하여 밴드를 확인하였다. 각 단백질의 발현 수준은 β-actin에 맞추어 표준화 하였다.
1-5. 통계처리
결과값은 평균과 표준편차로 표시하였고, 각 군 간의 차이는 SPSS 19.0 프로그램을 이용하였다 (SPSS, Chicago, IL, USA). 각 군 간의 평균값의 비교는 일원변량분석(one-way ANOVA) 및 Bonferroni 사후검정(post hoc multiple comparison)을 이용하여 분석하였고, P 값이 0.05 이하인 경우를 의미 있는 것으로 정의하였다.
<실시예 1> PlGF-결손 마우스와 PlGF-결손 마우스에서 rhPlGF의 처리에 따른 체중 변화, 이상지질혈증 및 혈압 변화에 미치는 영향
1-1. 체중 변화 및 이상지질 혈증의 변화 확인
상기 실험예 1-1의 동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자와 양성대조군으로서 메트포민(metformin)을 처리한 경우 체중변화, 혈액 내 PlGF 농도, 총 콜레스테롤(TC), 혈중 중성지방(TG), 지밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C) 및 자유지방산(FFA) 농도에 미치는 영향을 확인하였다.
그 결과, 각 처리군의 체중 변화를 살펴보면, 정상 대조군에 비해 PlGF-결손 마우스에서 주령 13주 이후에 체중 증가의 소견을 보였고, 주령 28주 이후에는 현저한 체중 증가 소견을 보이며(P < 0,01), 이 같은 체중 증가는 rhPlGF 처리군 또는 메트포민 처리군은 이후 정상대조군과 같은 몸무게로 감소함을 확인하였으며, 이때 음식 섭취량은 40주령 마우스 4군에서 차이는 없음을 확인하였다(도 2a).
또한, 혈액 내 PlGF 농도를 확인한 결과, 40주령 PlGF-결손 마우스; rhPlGF 처리군; 또는 metformin 처리군에서 혈액 내 PlGF 농도의 차이는 없음을 확인하였다(도 2b).
또한, 총 콜레스테롤(TC), 혈중 중성지방(TG) 및 지밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C) 농도를 확인한 결과, 특히, PlGF-결손 마우스에서 혈중 중성지방(TG) 및 지밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C) 유의적으로 높아짐을 확인하였다. 반면, rhPlGF 또는 메트포민을 각 처리한 군에서는 유의적으로 높아진 PlGF-결손 마우스의 혈중 중성지방(TG) 및 지밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C)의 농도를 감소시킴을 확인하였다. 또한, 총 콜레스테롤(TC)도 대조군과 비교하여 그 농도를 감소시키는 효과를 확인하였다(도 2c).
또한, 혈중 자유지방산(FFA) 농도를 확인한 결과, rhPlGF 또는 메트포민을 처리한 군은 PlGF-결손 마우스 대조군과 비교하여 유의적으로 농도가 낮아짐을 확인하였고, 특히, 본 발명의 rhPlGF 처리군에서는 양성 대조군인 메트포민 처리군보다 더 낮은 농도가 나타남을 확인하였다(도 2d).
1-2. 혈압 변화 확인
상기 실험예 1-1의 동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자와 양성대조군으로서 메트포민을 처리한 경우 혈압 변화에 미치는 영향을 확인하였다.
그 결과, PlGF-결손 마우스에서 유의적으로 증가된 수축기 혈압도 rhPlGF처리군 및 메트포민 처리군에서 현저한 감소를 보임을 확인하였다(P < 0,01)(도 3).
<실시예 2> PlGF-결손 마우스에 rhPlGF 처리에 따른 혈중 인슐린, 인슐린저항성(HOMAIR) 및 췌장섬에 미치는 영향
상기 실험예 1-1의 동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자와 양성대조군으로서 메트포민(metformin)을 처리한 경우, 혈중 인슐린, 인슐린저항성(HOMAIR) 및 췌장섬에 미치는 영향을 확인하였다.
그 결과, 주령 13주에 혈중 인슐린 농도와 인슐린저항성 지표인 HOMAIR가 정상군과 PlGF-결손 마우스 사이에 차이가 없으나, 40주령 PlGF-결손 마우스에서 정상군에 비해 현저한 증가를 보였다(P < 0.001). 이러한 증가는 rhPlGF 투여로 정상 대조군 수준으로 회복하였다. 인슐린저항성의 회복과 같이 췌장섬의 비대도 정상대조군 수준으로 회복함을 확인하였다(도 4).
<실시예 3> PlGF-결손 마우스에 rhPlGF 처리에 따른 내장지방, 피하지방 무게 및 지방세포의 변화에 미치는 영향
상기 실험예 1-1의 동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자와 양성대조군으로서 메트포민(metformin)을 처리한 경우, 내장지방인 부고환주위 지방(epididymal), 신장주위 지방(perinephric)과 피하 지방(subcutaneous)에 대한 무게와 각 지방세포 크기 변화 및 형태 변화에 미치는 영향을 확인하였다.
그 결과, 내장지방인 부고환주위 지방(epididymal), 신장주위 지방(perinephric)과 피하 지방(subcutaneous)의 무게를 살펴본 결과, 40주령 PlGF-결손 마우스에서 유의적으로 지방의 무게가 증대되었음을 확인하였다. 반면, 본 발명의 rhPlGF 투여군 또는 메트포민 투여군에서는 지방 무게가 현저히 낮아짐을 확인하였다(도 5a).
또한, 내장지방인 부고환주위 지방(epididymal), 신장주위 지방(perinephric)과 피하 지방(subcutaneous)의 지방 크기를 살펴본 결과, PlGF-결손 마우스에서는 유의적으로 각 지방의 크기가 증대됨을 확인하였다. 반면, 본 발명의 rhPlGF 투여군 또는 메트포민 투여군에서는 각 지방의 크기가 감소되었고, 특히, 본 발명의 rhPlGF 투여군이 메트포민 투여군보다 각 지방 크기를 더욱 감소시킴을 확인하였다(도 5b 및 5c).
<실시예 4> PlGF-결손 마우스에 rhPlGF 처리에 의한 간 크기 및 지방 조직 변화에 미치는 영향
상기 실험예 1-1의 동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자와 양성대조군으로서 메트포민을 처리한 경우, 간조직에서 간 무게 및 간조직의 형태에 미치는 영향을 확인하였다.
그 결과, 주령 13주에 간 무게와 조직에 정상군과 PlGF-결손 마우스 사이에 차이는 보이지 않았으나, 40주령 PlGF-결손 마우스에서 정상군과 비교하여 간 크기가 유의적으로 증가하였고, 지방간의 조직적 소견이 나타남을 확인하였다(P < 0.01). 반면, 본 발명의 rhPlGF 투여군 또는 메트포민 투여군에서는 간 무게와 지방간의 병리적 소견은 정상 대조군 수준으로 회복함을 확인하였다(P < 0.01)(도 6).
<실시예 5> PlGF-결손 마우스에 rhPlGF 처리에 의한 PECAM-1 및 F4/80 발현에 미치는 영향
상기 실험예 1-1의 동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자와 양성대조군으로서 메트포민을 처리한 경우, 내장지방인 부고환주위 지방(epididymal), 신장주위 지방(perinephric)과 피하 지방(subcutaneous) 조직에서 PECAM-1 및 F4/80의 발현에 미치는 영향을 확인하였다.
그 결과, 주령 13주에 부고환주위 지방, 신장주위 지방 및 피하지방의 혈관표식자인 PECAM-1 및 염증세포 표식자인 F4/80 발현의 차이가 없었으나, 40주령 PlGF-결손 마우스에서 정상군에 비해 내장 지방인 부고환주위 지방와 신장주위 지방 및 피하지방 모두 현저한 PECAM-1 발현 감소와 F4/80 발현의 증가를 보였다(P < 0.001). 반면, 이러한 PECAM-1 발현 감소와 F4/80 발현의 증가는 rhPlGF 투여군 또는 메트포민 투여군에서는 모든 내장지방과 피하지방에서 정상 대조군 수준으로 회복함을 확인하였다(P < 0.001)(도 7).
<실시예 6> PlGF-결손 마우스에 rhPlGF 처리에 의한 HIF-1α 발현 확인
상기 실험예 1-1의 동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자와 양성대조군으로서 메트포민을 처리한 경우, 내장지방인 부고환주위 지방(epididymal), 신장주위 지방(perinephric)과 피하 지방(subcutaneous) 조직에서 HIF-1α 발현에 미치는 영향을 확인하였다.
그 결과, 웨스턴 블랏 및 면역형광염색법을 수행하여 발현을 확인한 결과, 주령 13주에 부고환주위 지방, 신장주위 지방 및 피하지방의 저산소증 표식자인 HIF-1α 발현의 차이가 없었으나, 40주령 PlGF-결손 마우스에서 정상군에 비해 내장지방인 부고환주위 지방와 신장주위 지방 및 피하지방 모두 현저한 HIF-1α 발현 증가를 보임을 확인하였다(P < 0.001). 이러한 HIF-1α 발현의 증가는 rhPlGF 투여군 또는 메트포민 투여군에서는 모든 내장지방과 피하지방에서 정상 대조군 수준으로 회복함을 확인하였다(P < 0.001)(도 8).
<실시예 7> PlGF-결손 마우스에 rhPlGF 처리에 의한 혈액 내 MCP-1과 TNFα 발현에 미치는 영향
상기 실험예 1-1의 동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자와 양성대조군으로서 메트포민을 처리한 경우, 내장지방인 부고환주위 지방(epididymal), 신장주위 지방(perinephric)과 피하 지방(subcutaneous)에서 MCP-1과 TNFα 발현 변화와 혈액 내 농도의 변화에 미치는 영향을 확인하였다.
그 결과, 주령 13주에 부고환주위 지방, 신장주위 지방 및 피하지방의 친염증 사이토카인 MCP-1과 TNFα 발현의 차이가 없었으나, 40주령 PlGF-결손 마우스에서 정상군에 비해 내장지방인 부고환주위 지방와 신장주위 지방에서 현저한 발현 증가를 보였다(P < 0.001). 이러한 MCP-1과 TNFα 발현의 증가는 rhPlGF 투여군 또는 메트포민 투여군에서 모든 내장지방과 피하지방에서 정상 대조군 수준으로 회복됨을 확인하였다(P < 0.001)(도 9).
<실시예 8> PlGF-결손 마우스에 rhPlGF 처리에 의한 지방조직, 간조직과 근육 내 세포 내 신호전달계 발현에 미치는 영향
상기 실험예 1-1의 동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자와 양성대조군으로서 메트포민을 처리한 경우, 내장지방인 부고환주위 지방(epididymal)에서 지방조직, 간조직과 근육 내 세포 내 신호전달계 발현에 미치는 영향을 확인하였다.
그 결과, 주령 13주에 부고환주위 지방에서 VEGF-R1/R2-AMPK 인산화-PGC-1α-UCP-1/eNOS 변화는 차이가 없으나, 40주령 PlGF-결손 마우스에서 정상군에 비해 내장지방인 부고환주위 지방에서 VEGF-R1/R2-AMPK 인산화-PGC-1α-UCP-1/eNOS의 발현은 감소하고, 하위 신호전달계인 ACC(acetyl-CoA carboxylase)-ChREBP(carbohydrate response-binding protein)-SREBP(sterol response-binding protein)-1의 발현은 증가하여 지질 독성의 증가를 보였다(P < 0.001). 이러한 VEGF-R1/R2-AMPK 인산화-PGC-1α-UCP-1/eNOS의 발현은 감소와 하위 신호전달계인 ACC-ChREBP-SREBP-1의 발현의 변화는 rhPlGF 또는 메트포민 투여군에서 정상 대조군 수준으로 회복하였으나(P < 0.001)(도 9). 또한 염증세포의 발현과 대식세포 M1 polarization의 발현 증가를 나타내는 CD68, GR-1, arginase-I, I(inducible)-NOS의 증가와 arginase-II 감소도 rhPlGF 또는 메트포민 투여군에서 정상대조군 수준으로 회복하였다(도 10).
상기와 같은 다른 내장지방인 신장주위 지방과 피하지방, 간조직과 근육조직에서도 같은 변화를 보여, 각 조직에서 rhPlGF와 metformin 치료가 지질독성의 감소에 따른 염증반응의 감소효과를 나타냄을 확인하였다.
상기 일련의 결과를 통하여, 본 발명의 rhPlGF는 대사증후군의 예방 및 치료에 효과가 있음을 확인하였다. 특히, 혈중 총 콜레스테롤(TC), 혈중 중성지방(TG) 및 지밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C) 및 자유지방산(FFA)을 억제함으로써, 이상지질혈증의 예방 및 치료에 효과가 있음을 확인하였다.
또한, 혈압, 혈중 인슐린 농도, 인슐린저항성 (HOMAIR) 및 췌장섬의 비대를 감소시켜, 이와 관련된 과인슐린혈증, 1형 및 2형 당뇨병 또는 고혈압 등에 효과적이다.
또한, 내장지방 또는 피하지방의 크기 및 무게를 감소시키고, 지방의 혈관표식자인 PECAM-1 발현을 증가시키고, 저산소증 표식자인 HIF-1α의 발현을 감소시키는 바, 비만의 예방 및 치료에 효과적임을 확인하였다.
또한, 염증세포 표식자인 F4/80 발현, 염증성 사이토카인 MCP-1 및 TNFα 발현을 감소시키고, AMPK를 활성화하여 하위 신호전달계인 ACC-ChREBP-SREBP-1의 발현 감소; CD68, GR-1, arginase-I 및 I(inducible)-NOS 발현의 감소; 및 arginase-II 발현의 증가로 인한 염증반응을 감소시키는 바, 허혈성 질환 등에 효과적임을 확인하였다.
Claims (10)
- 재조합 사람 태반성장인자(recombinant human placental growth factor; rhPlGF)을 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 rhPlGF는 혈중 총 콜레스테롤(TC), 혈중 중성지방(TG), 지밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C) 및 자유지방산(FFA)을 억제하는 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 rhPlGF는 혈압, 혈중 인슐린 농도, 인슐린저항성 (HOMAIR) 및 췌장섬의 비대를 감소시키는 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 rhPlGF는 지방의 크기 및 무게 감소, 지방간 무게를 감소시키는 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 rhPlGF는 지방의 혈관표식자인 PECAM-1 발현을 증가시키고, 저산소증 표식자인 HIF-1α의 발현을 감소시키는 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 rhPlGF는 염증세포 표식자인 F4/80 발현, 염증성 사이토카인 MCP-1 및 TNFα 발현을 감소시키는 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 rhPlGF는 AMPK를 활성화하여 하위 신호전달계인 ACC-ChREBP-SREBP-1의 발현 감소; CD68, GR-1, arginase-I 및 I(inducible)-NOS발현의 감소; 및 arginase-II 발현의 증가로 인한 염증반응을 감소시키는 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 대사증후군은 비만, 고혈압, 동맥경화, 고지혈증, 간질환, 과인슐린혈증, 과혈당증, 1형 및 2형 당뇨병, 인슐린 내성을 특징으로 하는 이상지혈증, 발기부전, 심혈관계 질환 및 허혈성 질환으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인, 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 간질환은 알코올성 및 비알콜성 간의 지질대사 이상으로 인한 지방간, 간염 및 간경화로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 더 포함하는 것인, 조성물.
- 재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 개선용 식품 조성물.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020190021861A KR102188542B1 (ko) | 2019-02-25 | 2019-02-25 | 재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020190021861A KR102188542B1 (ko) | 2019-02-25 | 2019-02-25 | 재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 치료용 조성물 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20200103406A true KR20200103406A (ko) | 2020-09-02 |
KR102188542B1 KR102188542B1 (ko) | 2020-12-08 |
Family
ID=72469303
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020190021861A KR102188542B1 (ko) | 2019-02-25 | 2019-02-25 | 재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 치료용 조성물 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR102188542B1 (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022071753A1 (ko) * | 2020-09-29 | 2022-04-07 | 주식회사 세포바이오 | Plgf를 포함하는 신경정신질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20090069509A (ko) * | 2007-12-26 | 2009-07-01 | 경상대학교산학협력단 | 임신당뇨증 경감제로서 태반성장인자 |
-
2019
- 2019-02-25 KR KR1020190021861A patent/KR102188542B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20090069509A (ko) * | 2007-12-26 | 2009-07-01 | 경상대학교산학협력단 | 임신당뇨증 경감제로서 태반성장인자 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Frank T. Spradley 등, Hypertension. 2016, 67, 740-747* * |
Ming Wu 등, J. of Cardiovasc. Trans. Res. 2017, DOI 10.1007/s12265-017-9742-4* * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022071753A1 (ko) * | 2020-09-29 | 2022-04-07 | 주식회사 세포바이오 | Plgf를 포함하는 신경정신질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR102188542B1 (ko) | 2020-12-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20090020285A (ko) | 멜리사엽 추출물 분획 및 이를 포함하는 조성물 | |
KR102188542B1 (ko) | 재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 치료용 조성물 | |
KR20130020623A (ko) | 유홍초 추출물을 함유하는 당뇨합병증 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR101588247B1 (ko) | 뇌졸중 또는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR101683344B1 (ko) | 카르노식산을 유효성분으로 포함하는 갱년기 증상의 예방 또는 개선용 조성물 | |
KR101668443B1 (ko) | 아모디아퀸을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물 | |
KR101883096B1 (ko) | 쿠퍼펩타이드를 포함하는 급성 폐 손상 또는 급성 호흡곤란 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
KR20130081929A (ko) | 디에콜 화합물을 유효성분으로 함유하는 인슐린 저항성 또는 고인슐린혈증 예방 및 치료용 조성물 | |
KR101684735B1 (ko) | Gpr119를 활성화시킬 수 있는 에스키난투스 아쿠미나투스 추출물을 함유하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR101753061B1 (ko) | 삼채 잎 분말을 유효성분으로 포함하는 당뇨 예방 및 치료용 조성물 | |
KR102171141B1 (ko) | Lgi3 유래 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 비만의 예방, 치료, 또는 개선용 조성물 | |
KR102184663B1 (ko) | 계혈등 추출물을 유효성분으로 포함하는 최종당화산물 억제 효능을 갖는 조성물 | |
KR102101662B1 (ko) | 플라보노이드 8-o-글루쿠로니드 화합물을 포함하는 항당뇨 및 항산화용 조성물 | |
KR101841589B1 (ko) | 로베글리타존을 유효성분으로 포함하는 섬유증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR102206998B1 (ko) | Lgi3 유래 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 당뇨병의 예방, 치료, 또는 개선용 조성물 | |
KR101550390B1 (ko) | 유홍초속에서 분리한 신규화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR101644755B1 (ko) | 뇌졸중 또는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR20190024786A (ko) | 오메가-3 지방산 함유 들기름, 토마토 추출물 및 파프리카 추출물을 혼합한 혼합물을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
KR101159442B1 (ko) | 옻나무로부터 분리된 설퍼레틴을 유효성분으로 포함하는 제1형 당뇨병 예방 및 치료용 조성물 및 이를 포함하는 건강식품 | |
US20230190682A1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic diseases | |
KR20220090473A (ko) | 신규한 펩타이드 및 이의 용도 | |
KR101890345B1 (ko) | 고추씨 추출물과 소나무 껍질 추출물을 유효성분으로 포함하는 대사질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR100836711B1 (ko) | 아라자임을 유효성분으로 하는 간기능 보호용 약학적조성물 | |
CN116322684A (zh) | 包含阿迪普隆的用于预防或治疗糖尿病性骨质疏松症及绝经后骨质疏松症的药物组合物 | |
KR20220109523A (ko) | 생강나무 잎 추출물의 유효성분을 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |