KR102188542B1 - 재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 이용 시, 혈중 총 콜레스테롤(TC), 혈중 중성지방(TG), 지밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C) 및 자유지방산(FFA)을 억제하고, 혈압, 혈중 인슐린 농도, 인슐린저항성 (HOMAIR) 및 췌장섬의 비대를 감소시키는 효과가 있다. 또한, 내장지방 또는 피하지방의 크기 및 무게를 감소시키고, 지방의 혈관표식자인 PECAM-1 발현을 증가시키고, 저산소증 표식자인 HIF-1α의 발현을 감소시킨다. 또한, 염증세포 표식자인 F4/80 발현, 염증성 사이토카인 MCP-1 및 TNFα 발현을 감소시키고, AMPK를 활성화하여 하위 신호전달계인 ACC-ChREBP-SREBP-1의 발현 감소; CD68, GR-1, arginase-I 및 I(inducible)-NOS 발현의 감소; 및 arginase-II 발현의 증가로 인한 염증반응을 감소시키는 효과가 있다. 따라서, 상기와 같은 효과를 통하여 대사증후군을 예방 및 치료할 수 있어, 관련 약학 및 식품 산업에 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
대사증후군은 인슐린 저항성과 만성염증을 기본으로 복부비만, 고혈압, 고혈당, 고중성지방혈증과 고비중지단백 콜레스테롤 감소를 특징으로 한다. 대사증후군과 비만은 전 세계적으로 발병률(미국 성인인구의 34%)이 증가하는 대표적인 만성 질병의 하나로 우리나라에서도 식습관의 변화, 생활양식의 변화 및 인구의 고령화 등으로 그 유병률이 지속적으로 증가하고 있다. 우리나라 대사증후군의 빈도는 NCEP(the National Education Program) 진단기준에 의하면 20세 이상 성인남자의 20%와 성인여성 23.4%로 심혈관 위험도와 사망률을 2-4배 증가 시킨다 (Hong AR, Lim S. Clinical characteristics of metabolic syndrome in Korea and its comparison with other Asian countries. J Diabetes Invest 6:503-515; 2015).
대사증후군과 비만은 영양과잉의 대표적인 상태로 자유지방산의 지나친 조직 내 침착(lipotoxicity)이 특징적으로 고인슐린혈증 발생과 지방축척으로 심혈관 구성세포의 대사적 손상을 가져와 산화스트레스, 소포체 스트레스와 저산소증을 유도하며, 궁극적으로 염증반응과 조직의 섬유화를 일으킨다. 기본적으로 대사증후군은 내장비만에 의한 유리지방산의 작용에 의해 인슐린과 포도당이 결합하여 세포 속으로 유입되지 못하는 상태로 더 많은 인슐린을 필요로 한다. 지방조직 내 비만지방세포에서 허혈성 염증반응으로 증가된 염증세포(M2 대식세포와 Th1 세포의 증가)에서 염증에 관여하는 전사인자 nuclaer factor(NF)-κB와 activator protein(AP)-1를 활성화하여 염증분자를 분비하여 인슐린작용 조직 내 인슐린저항성을 유도하고 혈관의 기능부전을 가져와 지방간, 당뇨와 심혈관질환을 가져온다. 특히 비만상태에서 M2 대식세포가 M1 대식세포로 전환되고 다른 염증세포(Th1)가 낮은 단계의 만성적인 염증을 일으켜 인슐린저항성을 유도하는데 이때 비대해진 지방세포에 충분한 산소 공급이 안되는 허혈성 복부비만이 주된 원인으로 알려져 있다. 지방조직은 성인이 되면 대사 상태에 따라 증가하거나 감소하는데, 특히 지방조직의 증가와 감소는 지방조직의 에너지 요구에 따른 지방조직 내 혈관의 증가 및 감소와 밀접하여, 갈색지방조직(brown adipose tissue)과 백색지방조직(white adipose tissue)은 에너지 요구 상태에 따라 혈관의 치밀도가 높아져 산소의 공급이 증가한다. 이는 혈관생성조절을 통해 지방조직 분포 형태와 양을 조절함으로써 인슐린민감성과 대사증후군의 발생 조절이 가능하리라고 생각된다. 이러한 지방조직 내 혈관생성은 지방세포에서 기인하는 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor: VEGF)와 혈소판유래생성인자(platelet-derived growth factor-BB: PDGF-BB)와 수용체 결합에 의해 이루어지는 것으로 알려져 있다 (Cao Y. Adipose tissue angiogenesis as a therapeutic target for obesity and metabolic diseases. Nat Rev Drug Discov 9:107-115; 2010).
태반성장인자(PlGF)는 VERF-A 아족에 속하는 30 kd의 분자로 VEGF-R1 수용체를 통해 신생혈관생성(angiogenesis)와 혈관발생(vasculogenesis)에 관여하며, 주로 배아형성 때 중요한 역할을 한다. 태반성장인자는 자궁내막에서 발견되었고, 융모성영양모세포, 심장과 혈관생성 시에도 혈관내피세로에서 주로 발견되고, 임신 시에는 자궁 영양모세포에서 주로 형성된다. 태반성장인자는 다양한 세포활동에 관여하여, 혈관세포(혈관내피세포, 혈관주위세포 및 혈관평활근세포) 뿐만 아니라 대식세포 및 수지상세포, 신경세포 등의 생존, 이동, 증식, 대사 및 활성화에도 관여한다. 최근 심근경색 또는 허혈성 하지혈관 폐쇄 시에 신생혈관생성에 관여하며, 대식세포의 주화성(chemotaxis)를 유도하여 신생혈관에 관여한다. 임상적으로는 임신 중 고혈압, 단백뇨 및 부종을 특징으로 하는 자간전증(preeclamsia)에서 태반성장인자의 감소가 확인되었고, 태반성장인자 감소정도와 자간전증의 중등도가 매우 밀접한 관계를 보임이 확인되었다. 또한 임신 시 고혈압 및 산모의 비만의 심각도와 태반성장인자의 혈중 감소정도의 역상관관계을 보였고, 이는 세포 내 에너지 조절인자인 mTOR 증가와 5' AMP-activated protein kinase (AMPK)의 감소와 관련이 있음이 알려졌다. 그러나 태반성장인자가 임신과 관계없이 대사증후군과 비만과 관련되어 있다는 보고는 없다. 재조합 사람 태반성장인자(rhPlGF)는 cystenin-knot 성장인자에 속하는 혈관생성인자로 VEGFR-1/FLT1 수용체를 통해 혈관내피세포의 증식과 이동에 관여하며, 297 kDa의 2개의 132 아미노산 폴리펩티드 사슬로 이루어진 동형이합 단백이다(Da Falco, Gigante FJ, Cohen IR. Angiogenesis-inflammatory cross-talk: vascular endothelial growth factor is secreted by activated T cells and induces Th1 polarization. J Immunol 172:4618-4623; 2004).
한편, AMPK는 세포의 에너지 항상성과 관련된 효소이며, 글루코스의 흡수를 비롯하여 여러 세포내 시스템을 조절하는 핵심적인 대사조절인자이다. 대사 스트레스 상황에서 활성화된 AMPK는 단백질 및 지방산 합성과 같이 ATP 및 NADPH를 소모하는 과정을 차단하고, 지방산 분해와 같이 이들을 생산하는 과정을 활성화시킴으로써 에너지 및 산화환원반응 항상성을 유지하게 되고 궁극적으로 세포의 생존 및 사멸을 조절한다. 세포 스트레스에 대한 AMPK 활성의 민감도가 떨어지면 대사 조절 기능이 손상되고, 산화 스트레스가 증가하며, 자가 포식 작용이 감소된다. 이처럼 AMPK는 uncoupling protein(UCP-1)을 통해 대사 조절 과정에서 중요한 역할을 담당하고 있어 주요 대사 질환인 암 및 당뇨의 발병 기전을 이해하고 치료 전략을 수립하는데 있어 중요하게 여겨지고 있다. 특히, 대표적인 AMPK 활성 물질로 알려진 AICAR, resveratrol, metformin 등의 약제는 신장의 산화 스트레스와 세포자멸사(apoptosis)를 조절하여 당뇨병성 신증을 호전시키는 것으로 알려져 있다 (Kim Y, Park CW, Adenosine monophosphate-activated protein kinase in diabetic nephropathy. Kidney Res Clin Pract. 35:69-77; 2016). 혈관생성에 대해 새롭게 AMPK 역할에 대해 알려졌는데 AMPK는 당뇨 동물모델에 전구내피세포에 작용하여 eNOS 활성화를 통해 신생혈관생성에도 관여함이 발혀졌다(Yu JW, Deng YP, Han X, et al. Metformin improves the angiogenic functions of endothelial progenitor cells via AMPK/eNOS pathway in diabetic mice. Cardivasc Diabetol 15:88-97; 2016).
이에 본 발명자들은 재조합 사람 태반성장인자(rhPlGF)가 지방조직 내 허혈성 염증반응을 개선하여, 지방조직과 전신성 염증반응을 개선하고, 조직 내 대사조절인자인 AMPK를 활성화하여 대사증후군과 비만을 예방 및 치료할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 재조합 사람 태반성장인자(recombinant human placental growth factor; rhPlGF)을 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
또한 본 발명의 목적은 재조합 사람 태반성장인자(recombinant human placental growth factor; rhPlGF)을 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 개선용 식품 조성물을 제공할 수 있다.
상기 목적의 달성을 위해, 본 발명은 재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 본 발명은 재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 이용 시, 혈중 총 콜레스테롤(TC), 혈중 중성지방(TG) 및 지밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C) 및 자유지방산(FFA)을 억제하고, 혈압, 혈중 인슐린 농도, 인슐린저항성 (HOMAIR) 및 췌장섬의 비대를 감소시키는 효과가 있다. 또한, 내장지방 또는 피하지방의 크기 및 무게를 감소시키고, 지방의 혈관표식자인 PECAM-1 발현을 증가시키고, 저산소증 표식자인 HIF-1α의 발현을 감소시킨다. 또한, 염증세포 표식자인 F4/80 발현, 염증성 사이토카인 MCP-1 및 TNFα 발현을 감소시키고, AMPK를 활성화하여 하위 신호전달계인 ACC-ChREBP-SREBP-1의 발현 감소; CD68, GR-1, arginase-I 및 I(inducible)-NOS 발현의 감소; 및 arginase-II 발현의 증가로 인한 염증반응을 감소시키는 효과가 있다. 따라서, 상기와 같은 효과를 통하여 대사증후군을 예방 및 치료할 수 있어, 관련 약학 및 식품 산업에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실험동물에 재조합 사람 태반성장인자 처리 방법(A) 및 메트포민 처리 방법을 모식화한 도이다.
도 2는 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우 체중 변화(A); 혈액 내 PlGF 농도(B); 총 콜레스테롤(TC), 혈중 중성지방(TG), 지밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C)(C); 자유지방산(FFA)(D) 농도를 확인한 도이다. (*P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 3은 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 수축기혈압에 미치는 영향을 확인한 도이다. (**P < 0.01(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 4는 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 혈중 인슐린농도, HOMAIR 및 췌장섬의 변화를 조사한 도이다. #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 5는 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 내장지방인 부고환주위 지방(epididymal), 신장주위 지방(perinephric)과 피하 지방(subcutaneous) 세포의 무게, 크기 변화, 형태 변화를 확인한 도이다(*P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 6은 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 간조직에서 간 무게 및 간조직의 형태를 확인한 도이다.(*P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 7은 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 내장지방인 부고환주위 지방(epididymal), 신장주위 지방(perinephric)과 피하 지방(subcutaneous) 조직에서 PECAM-1(A)과 F4/80 (B) 변화를 확인한 도이다(*P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 8은 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 내장지방인 부고환주위 지방(epididymal), 신장주위 지방(perinephric)과 피하 지방(subcutaneous) 조직에서 HIF-1α 발현 변화를 웨스턴 블랏(A) 및 면역조직염색법(B)로 확인한 도이다(*P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 9는 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 내장지방과 피하지방 조직에서 MCP-1과 TNFα 발현 변화와 혈액 내 농도의 변화를 조사한 것이다. *P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 및 metformin 치료군과 비교).
도 10은 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 내장지방과 피하지방 조직에서 VEGF-R1/R2-AMPK 인산화-PGC-1α-UCP-1/eNOS의 발현과 하위 신호전달계인 ACC(acetyl-CoA carboxylase)-ChREBP(carbohydrate response-binding protein)-SREBP(sterol response-binding protein)-1의 발현을 조사한 것이다. *P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 및 metformin 치료군과 비교).
도 2는 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우 체중 변화(A); 혈액 내 PlGF 농도(B); 총 콜레스테롤(TC), 혈중 중성지방(TG), 지밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C)(C); 자유지방산(FFA)(D) 농도를 확인한 도이다. (*P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 3은 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 수축기혈압에 미치는 영향을 확인한 도이다. (**P < 0.01(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 4는 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 혈중 인슐린농도, HOMAIR 및 췌장섬의 변화를 조사한 도이다. #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 5는 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 내장지방인 부고환주위 지방(epididymal), 신장주위 지방(perinephric)과 피하 지방(subcutaneous) 세포의 무게, 크기 변화, 형태 변화를 확인한 도이다(*P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 6은 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 간조직에서 간 무게 및 간조직의 형태를 확인한 도이다.(*P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 7은 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 내장지방인 부고환주위 지방(epididymal), 신장주위 지방(perinephric)과 피하 지방(subcutaneous) 조직에서 PECAM-1(A)과 F4/80 (B) 변화를 확인한 도이다(*P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 8은 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 내장지방인 부고환주위 지방(epididymal), 신장주위 지방(perinephric)과 피하 지방(subcutaneous) 조직에서 HIF-1α 발현 변화를 웨스턴 블랏(A) 및 면역조직염색법(B)로 확인한 도이다(*P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 또는 메트포민 치료군과 비교).
도 9는 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 내장지방과 피하지방 조직에서 MCP-1과 TNFα 발현 변화와 혈액 내 농도의 변화를 조사한 것이다. *P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 및 metformin 치료군과 비교).
도 10은 실험동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자 또는 양성 대조군(메트포민)을 처리한 경우, 내장지방과 피하지방 조직에서 VEGF-R1/R2-AMPK 인산화-PGC-1α-UCP-1/eNOS의 발현과 하위 신호전달계인 ACC(acetyl-CoA carboxylase)-ChREBP(carbohydrate response-binding protein)-SREBP(sterol response-binding protein)-1의 발현을 조사한 것이다. *P < 0.05, **P < 0.01 및 #P< 0.001(정상대조군, rhPlGF 및 metformin 치료군과 비교).
본 발명은 재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 대사증후군은 비만, 고혈압, 동맥경화, 고지혈증, 간질환, 과인슐린혈증, 과혈당증, 1형 및 2형 당뇨병, 인슐린 내성을 특징으로 하는 이상지혈증, 발기부전, 심혈관계 질환 및 허혈성 질환으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이고, 상기 상기 간질환은 알코올성 및 비알콜성 간의 지질대사 이상으로 인한 지방간, 간염 및 간경화를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일실시 예에 있어서, 상기 재조합 사람 태반성장인자(rhPlGF)는 태반성장인자-결손 동물 모델에서 지방조직 내 혈관생성을 증가시켜 허혈성 염증반응을 감소시키고 허혈성 염증반응의 지표를 감소시킨다.
본 발명의 일실시 예에 있어서, 상기 재조합 사람 태반성장인자(rhPlGF)는 태반성장인자-결손 동물 모델에서 지방조직, 간 및 근육 내 혈관내피성장인자 수용체1/2(VEGF-R1/R2)의 발현을 증가시킨다.
본 발명의 일실시 예에 있어서, 상기 재조합 사람 태반성장인자(rhPlGF)는 태반성장인자-결손 동물 모델에서 체중, 지방조직의 무게, 췌장섬세포의 비대억제, 지방간, 혈압 증가, 인슐린저항성 및 이상지질(dyslipidemia) 에 대한 지표를 감소 및 개선시킨다.
본 발명의 일실시 예에 있어서, 상기 재조합 사람 태반성장인자(rhPlGF)는 태반성장인자-결손 동물 모델에서 내장지방에서 Platelet/Endothelial Adehesion Molecule(PECAM)-1 양성 혈관내피세포의 증가, 지방세포의 크기 감소와 hypoxia inducible factor(HIF)-1α의 발현 감소, monocyte chemoattract protein(MCP)1과 tumor necrosis factor(TNF)-α 발현을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 일실시 예에 있어서, 상기 재조합 사람 태반성장인자(rhPlGF)는 태반성장인자-결손 동물 모델에서 AMPK 인산화, peroxisom proliferator-activated receptor-γ coactivator(PGC)-1α 인산화, uncoupling protein(UCP)-1의 발현 증가 및 endothelial nitric oxide(eNOS) 인산화를 증가시킬 수 있다.
태반성장인자는 혈관내피세포성장인자(VEGF)-R1 수용체를 통해 신생혈관생성과 혈관발생에 관여하며, 주로 배아형성 때 중요한 역할을 한다. 태반성장인자는 다양한 세포활동에 관여하여, 혈관세포(혈관내피세포, 혈관주위세포 및 혈관평활근세포) 뿐만 아니라 대식세포 및 수지상세포, 신경세포 등의 생존, 이동, 증식, 대사 및 활성화에도 관여한다. 임상적으로는 임신 중 고혈압, 단백뇨 및 부종을 특징으로 하는 자간전증(preeclamsia)에서 태반성장인자의 감소가 확인되었고, 임신 시 고혈압 및 산모의 비만의 심각도와 태반성장인자의 혈중 감소정도의 역상관관계을 보였고, 이는 세포 내 에너지 조절인자인 mTOR 증가와 5' AMP-activated protein kinase (AMPK)의 감소와 관련이 있음이 알려졌다. 그러나 태반성장인자가 임신과 관계없이 대사증후군과 비만과 관련되어 있다는 보고는 없다. 재조합 사람 태반성장인자(rhPlGF)는 cystenin-knot 성장인자에 속하는 혈관생성인자로 VEGFR-1/FLT1 수용체를 통해 혈관내피세포의 증식과 이동에 관여하며, 297 kDa의 2개의 132 아미노산 폴리펩티드 사슬로 이루어진 동형이합 단백이다. 그러므로, 태반성장인자의 감소는 여러 혈관 질환과 허혈성 신장 질환과 연관이 있으며, 대사증후군과 비만 모델에서 감소함이 증명되었고, 이는 AMPK의 생물학적 이용효능(bioavailability)의 감소와 잠재적으로 유해한 활성산소종 발생의 증가가 중요한 역할을 할 것으로 사료되어, 본 발명자들은 태반성장인자 결손-마우스에서 나이에 따른 대사증후군과 비만의 변화를 관찰하였고, 대사증후군과 비만 표현형이 확실한 32주령 태반성장인자 결손-마우스에게 AMPK 활성물질인 Metformin을 8주 동안 또는 태반성장인자 결손-마우스 34주령부터 6주간 재조합 사람 태반성장인자를 투여하여 대사증후군과 비만의 변화가 VEGF-R1/2-AMPK-PGC-1α-eNOS 경로를 통해 재조합 사람 태반성장인자와 metformin의 보호 효과를 조사하였다(각각 n=8), 재조합 사람 태반성자인자는 minipump(10 μg/일)로 metformin은 경구(/일) 투여하여 주령 40 주까지 키운 뒤 생화학적, 기능적, 병리학적 표현형 및 AMPK-PGC-1α-eNOS 경로를 측정하였다.
그 결과 태반성장인자-결손 마우스는 주령 13주 이후 체중증가를 보이며, 주령 40 주에는 지방조직의 증가, 인슐린저항성, 고혈압과 체중증가 및 이상지질혈증을 동반한 대사증후군의 특징을 보여주었다. 재조합 사람 태반성장인자와 metformin의 투여는 주령 40 주에서 지방조직의 감소, 인슐린저항성의 개선, 고혈압의 소실 및 체중감소 및 이상지질의 정상화를 보였다. 이는 전신적 염증반응의 감소와 지방세포에서의 허혈성-염증반응의 개선이 VEGF-R1/R2-PGC-1α-eNOS를 통한 허혈성 염증반응의 개선으로, 결과적으로 지방조직의 허혈성-염증반응에 의한 지방세포의 크기 감소와 대사 개선, 췌장섬세포 증식억제, 지방간의 회복 및 근육의 지방독성에 의한 대사개선을 통해 이루어졌다. 특히 지방조직에서의 VEGF-R1/R2-AMPK-PGC-1α-UCP-1/eNOS 신호전달 경로의 연속적인 활성화를 통해 지방독성을 개선하여, 잠재적인 대사증후군 치료제로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 유효성분을 약학적으로 허용된 담체에 혼입시킨 형태로 제조될 수 있다. 여기서, 약학적으로 허용된 담체는 제약 분야에서 통상 사용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물에 이용할 수 있는 약학적으로 허용된 담체는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 그러한 고형 제제는 유효성분에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카르보네이트, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 일반적으로 사용되는 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수용성용제, 현탁제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식이 예상될 수 있는데, 예를 들면 경구, 정맥, 근육, 피하, 복강내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여량은 개체의 연령, 체중, 성별, 신체 상태 등을 고려하여 선택된다. 상기 약학 조성물 중 포함되는 단일 도메인 항체 의 농도는 대상에 따라 다양하게 선택할 수 있음은 자명하며, 바람직하게는 약학 조성물에 0.01 ~ 5,000 ㎍/ml의 농도로 포함되는 것이다. 그 농도가 0.01 ㎍/ml 미만일 경우에는 약학 활성이 나타나지 않을 수 있고, 5,000 ㎍/ml를 초과할 경우에는 인체에 독성을 나타낼 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명은 재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분인 재조합 사람 태반성장인자를 포함하는 것 외에 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨,소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 향미제는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 상기 약학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등이 있다.
또한 상기 식품 조성물은 유효성분 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 기능성 식품 조성물은 대사증후군의 예방 또는 예방 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공될 수 있다. 본 발명에서 '건강기능성 식품 조성물'이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다. 상기 '식품 첨가물 공전'에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료 제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다. 예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축 성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다. 캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다. 환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다. 과립 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분의 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
<실험예 1> 실험 준비
1-1. 동물실험
도 1에 나타낸 바와 같이, 태반성장인자-결손 마우스(PlGF KO) 동물모델과 정상 대조군인 wild-type C57BL6/J 마우스(WT Cont)를 이용하였으며, 13주령은 정상대조군 마우스와 PlGF-KO 마우스 2군으로, 40주령은 정상대조군 마우스와 PlGF-KO 마우스, PlGF KO 마우스에 rhPlGF (10 μg/일) 또는 metformin (13.2 mg/일) 투여하여 4군으로 나누었다: 40 주령 정상 대조군(WT Cont 마우스, n = 8), PlGF KO 마우스(PlGF KO), rhPlGF 치료군(PlGF KO+PlGF, n = 8), metformin 투여군(PlGF KO+Met, n = 8).
rhPlGF 치료군에는 재조합 사람 태반성장인자(10 μg/일)를 34주령부터 40주 동안 osmopump로 피하주사하였다. metformin(300 mg/kg/일)은 30주령부터 음료에 섞어 섭취하였다. 대조군은 동일한 양의 생리식염수를 동일한 방법으로 피하 주사하였다. 실험기간 동안 체중은 매주 측정하였으며, 생화학적 변화, 조직의 형태학적 변화와 혈액검사는 주령 40주에 측정하였으며, 사육실의 온도 및 습도는 각각 20~25℃ 및 50~60%로 유지 하였으며, 12시간 간격으로 점등 및 소등 하였다.
1-2. 혈청 생화학적 검사 및 콩팥기능 평가
마우스에서 채취한 혈액을 실온에서 30분간 방치시킨 후, 3000 rpm에서 15분간 원심 분리하여 혈청을 얻었다. 혈중 PlGF, MCP-1 및 TNF-α는 ELISA 방법으로 측정하였다. 혈액 생화학 분석기를 사용하여 혈청에서 글루코스(포도당, Glucose), 당화혈색소(glycated hemoglobin, HbA1c), 유리지방산(free fatty acid), 중성지방(Triglyceride), 저밀도 지방단백질 콜레스테롤(LDL-cholesterol), 고밀도 지방단백질 콜레스테롤(HDL-cholesterol)의 함량을 측정하여 분석하였다.
1-3. 조직학적 검사
췌장, 지방, 근육 및 간 조직은 적출하여 무게를 측정한 후 일부는 면역염색을 위해 10% 포르말린에 고정 후 파라핀에 포매하였다. 조직절편은 4 μm 두께로 박절하였으며 헤마톡실린(hematoxilin) 및 에오신(Eosin) 염색법(H&E staining)을 시행하였다. 또한 췌장 조직에서는 항 Insulin 항체 (Abcam), 항 Glucagon 항체 (Cell Signaling)를 이용하여 이중 면역형광 염색법을 수행하였으며 이를 공초점현미경(confocal microscopy)을 사용하여 발현 여부를 분석하였다. 지방 조직에서 항 PECAM-1 항체(Abcam), 항 F4/80 항체 (Serotek)를 이용하여 면역화학염색법을 수행하였고, 각각의 발현 정도는 광학현미경으로 분석하였다.
1-4. 웨스턴 블랏 분석
단백질은 Pro-Prep Protein Extraction Solution (Intron Biotechnology, Gyeonggi-Do, Korea)을 사용하여 추출 하였으며, SDS-PAGE (sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis)를 실시하였다. 이렇게 분리된 단백질을 nitrocellulose membrane (Amersham Co., Buckinghamshire, England)에 이동시켜 3% skim milk를 함유한 Tris buffered saline (in TBS-T: 0.1% Tween-20 in Tris buffer saline, pH 7.5)로 1시간 동안 blocking시킨 다음 blot들을 HIF-1a, VEGF-R1, VEGF-R2, total AMPK, phospho-Thr172AMPK, PGC-1α, MCP-1, total ACC, phospho-ACC, ChREBP1, SREBP1, CD68, Gr-1, Arginase I, Arginase II, iNOS, β-actin 일차 항체 용액에 넣어 반응시킨 후 세척 하고, 각각의 1차 항체에 대항하는 이차 항체를 반응시킨 뒤 ECL (Pierce, Rockford IL)을 통해 감광하여 밴드를 확인하였다. 각 단백질의 발현 수준은 β-actin에 맞추어 표준화 하였다.
1-5. 통계처리
결과값은 평균과 표준편차로 표시하였고, 각 군 간의 차이는 SPSS 19.0 프로그램을 이용하였다 (SPSS, Chicago, IL, USA). 각 군 간의 평균값의 비교는 일원변량분석(one-way ANOVA) 및 Bonferroni 사후검정(post hoc multiple comparison)을 이용하여 분석하였고, P 값이 0.05 이하인 경우를 의미 있는 것으로 정의하였다.
<실시예 1> PlGF-결손 마우스와 PlGF-결손 마우스에서 rhPlGF의 처리에 따른 체중 변화, 이상지질혈증 및 혈압 변화에 미치는 영향
1-1. 체중 변화 및 이상지질 혈증의 변화 확인
상기 실험예 1-1의 동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자와 양성대조군으로서 메트포민(metformin)을 처리한 경우 체중변화, 혈액 내 PlGF 농도, 총 콜레스테롤(TC), 혈중 중성지방(TG), 지밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C) 및 자유지방산(FFA) 농도에 미치는 영향을 확인하였다.
그 결과, 각 처리군의 체중 변화를 살펴보면, 정상 대조군에 비해 PlGF-결손 마우스에서 주령 13주 이후에 체중 증가의 소견을 보였고, 주령 28주 이후에는 현저한 체중 증가 소견을 보이며(P < 0,01), 이 같은 체중 증가는 rhPlGF 처리군 또는 메트포민 처리군은 이후 정상대조군과 같은 몸무게로 감소함을 확인하였으며, 이때 음식 섭취량은 40주령 마우스 4군에서 차이는 없음을 확인하였다(도 2a).
또한, 혈액 내 PlGF 농도를 확인한 결과, 40주령 PlGF-결손 마우스; rhPlGF 처리군; 또는 metformin 처리군에서 혈액 내 PlGF 농도의 차이는 없음을 확인하였다(도 2b).
또한, 총 콜레스테롤(TC), 혈중 중성지방(TG) 및 지밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C) 농도를 확인한 결과, 특히, PlGF-결손 마우스에서 혈중 중성지방(TG) 및 지밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C) 유의적으로 높아짐을 확인하였다. 반면, rhPlGF 또는 메트포민을 각 처리한 군에서는 유의적으로 높아진 PlGF-결손 마우스의 혈중 중성지방(TG) 및 지밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C)의 농도를 감소시킴을 확인하였다. 또한, 총 콜레스테롤(TC)도 대조군과 비교하여 그 농도를 감소시키는 효과를 확인하였다(도 2c).
또한, 혈중 자유지방산(FFA) 농도를 확인한 결과, rhPlGF 또는 메트포민을 처리한 군은 PlGF-결손 마우스 대조군과 비교하여 유의적으로 농도가 낮아짐을 확인하였고, 특히, 본 발명의 rhPlGF 처리군에서는 양성 대조군인 메트포민 처리군보다 더 낮은 농도가 나타남을 확인하였다(도 2d).
1-2. 혈압 변화 확인
상기 실험예 1-1의 동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자와 양성대조군으로서 메트포민을 처리한 경우 혈압 변화에 미치는 영향을 확인하였다.
그 결과, PlGF-결손 마우스에서 유의적으로 증가된 수축기 혈압도 rhPlGF처리군 및 메트포민 처리군에서 현저한 감소를 보임을 확인하였다(P < 0,01)(도 3).
<실시예 2> PlGF-결손 마우스에 rhPlGF 처리에 따른 혈중 인슐린, 인슐린저항성(HOMAIR) 및 췌장섬에 미치는 영향
상기 실험예 1-1의 동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자와 양성대조군으로서 메트포민(metformin)을 처리한 경우, 혈중 인슐린, 인슐린저항성(HOMAIR) 및 췌장섬에 미치는 영향을 확인하였다.
그 결과, 주령 13주에 혈중 인슐린 농도와 인슐린저항성 지표인 HOMAIR가 정상군과 PlGF-결손 마우스 사이에 차이가 없으나, 40주령 PlGF-결손 마우스에서 정상군에 비해 현저한 증가를 보였다(P < 0.001). 이러한 증가는 rhPlGF 투여로 정상 대조군 수준으로 회복하였다. 인슐린저항성의 회복과 같이 췌장섬의 비대도 정상대조군 수준으로 회복함을 확인하였다(도 4).
<실시예 3> PlGF-결손 마우스에 rhPlGF 처리에 따른 내장지방, 피하지방 무게 및 지방세포의 변화에 미치는 영향
상기 실험예 1-1의 동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자와 양성대조군으로서 메트포민(metformin)을 처리한 경우, 내장지방인 부고환주위 지방(epididymal), 신장주위 지방(perinephric)과 피하 지방(subcutaneous)에 대한 무게와 각 지방세포 크기 변화 및 형태 변화에 미치는 영향을 확인하였다.
그 결과, 내장지방인 부고환주위 지방(epididymal), 신장주위 지방(perinephric)과 피하 지방(subcutaneous)의 무게를 살펴본 결과, 40주령 PlGF-결손 마우스에서 유의적으로 지방의 무게가 증대되었음을 확인하였다. 반면, 본 발명의 rhPlGF 투여군 또는 메트포민 투여군에서는 지방 무게가 현저히 낮아짐을 확인하였다(도 5a).
또한, 내장지방인 부고환주위 지방(epididymal), 신장주위 지방(perinephric)과 피하 지방(subcutaneous)의 지방 크기를 살펴본 결과, PlGF-결손 마우스에서는 유의적으로 각 지방의 크기가 증대됨을 확인하였다. 반면, 본 발명의 rhPlGF 투여군 또는 메트포민 투여군에서는 각 지방의 크기가 감소되었고, 특히, 본 발명의 rhPlGF 투여군이 메트포민 투여군보다 각 지방 크기를 더욱 감소시킴을 확인하였다(도 5b 및 5c).
<실시예 4> PlGF-결손 마우스에 rhPlGF 처리에 의한 간 크기 및 지방 조직 변화에 미치는 영향
상기 실험예 1-1의 동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자와 양성대조군으로서 메트포민을 처리한 경우, 간조직에서 간 무게 및 간조직의 형태에 미치는 영향을 확인하였다.
그 결과, 주령 13주에 간 무게와 조직에 정상군과 PlGF-결손 마우스 사이에 차이는 보이지 않았으나, 40주령 PlGF-결손 마우스에서 정상군과 비교하여 간 크기가 유의적으로 증가하였고, 지방간의 조직적 소견이 나타남을 확인하였다(P < 0.01). 반면, 본 발명의 rhPlGF 투여군 또는 메트포민 투여군에서는 간 무게와 지방간의 병리적 소견은 정상 대조군 수준으로 회복함을 확인하였다(P < 0.01)(도 6).
<실시예 5> PlGF-결손 마우스에 rhPlGF 처리에 의한 PECAM-1 및 F4/80 발현에 미치는 영향
상기 실험예 1-1의 동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자와 양성대조군으로서 메트포민을 처리한 경우, 내장지방인 부고환주위 지방(epididymal), 신장주위 지방(perinephric)과 피하 지방(subcutaneous) 조직에서 PECAM-1 및 F4/80의 발현에 미치는 영향을 확인하였다.
그 결과, 주령 13주에 부고환주위 지방, 신장주위 지방 및 피하지방의 혈관표식자인 PECAM-1 및 염증세포 표식자인 F4/80 발현의 차이가 없었으나, 40주령 PlGF-결손 마우스에서 정상군에 비해 내장 지방인 부고환주위 지방와 신장주위 지방 및 피하지방 모두 현저한 PECAM-1 발현 감소와 F4/80 발현의 증가를 보였다(P < 0.001). 반면, 이러한 PECAM-1 발현 감소와 F4/80 발현의 증가는 rhPlGF 투여군 또는 메트포민 투여군에서는 모든 내장지방과 피하지방에서 정상 대조군 수준으로 회복함을 확인하였다(P < 0.001)(도 7).
<실시예 6> PlGF-결손 마우스에 rhPlGF 처리에 의한 HIF-1α 발현 확인
상기 실험예 1-1의 동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자와 양성대조군으로서 메트포민을 처리한 경우, 내장지방인 부고환주위 지방(epididymal), 신장주위 지방(perinephric)과 피하 지방(subcutaneous) 조직에서 HIF-1α 발현에 미치는 영향을 확인하였다.
그 결과, 웨스턴 블랏 및 면역형광염색법을 수행하여 발현을 확인한 결과, 주령 13주에 부고환주위 지방, 신장주위 지방 및 피하지방의 저산소증 표식자인 HIF-1α 발현의 차이가 없었으나, 40주령 PlGF-결손 마우스에서 정상군에 비해 내장지방인 부고환주위 지방와 신장주위 지방 및 피하지방 모두 현저한 HIF-1α 발현 증가를 보임을 확인하였다(P < 0.001). 이러한 HIF-1α 발현의 증가는 rhPlGF 투여군 또는 메트포민 투여군에서는 모든 내장지방과 피하지방에서 정상 대조군 수준으로 회복함을 확인하였다(P < 0.001)(도 8).
<실시예 7> PlGF-결손 마우스에 rhPlGF 처리에 의한 혈액 내 MCP-1과 TNFα 발현에 미치는 영향
상기 실험예 1-1의 동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자와 양성대조군으로서 메트포민을 처리한 경우, 내장지방인 부고환주위 지방(epididymal), 신장주위 지방(perinephric)과 피하 지방(subcutaneous)에서 MCP-1과 TNFα 발현 변화와 혈액 내 농도의 변화에 미치는 영향을 확인하였다.
그 결과, 주령 13주에 부고환주위 지방, 신장주위 지방 및 피하지방의 친염증 사이토카인 MCP-1과 TNFα 발현의 차이가 없었으나, 40주령 PlGF-결손 마우스에서 정상군에 비해 내장지방인 부고환주위 지방와 신장주위 지방에서 현저한 발현 증가를 보였다(P < 0.001). 이러한 MCP-1과 TNFα 발현의 증가는 rhPlGF 투여군 또는 메트포민 투여군에서 모든 내장지방과 피하지방에서 정상 대조군 수준으로 회복됨을 확인하였다(P < 0.001)(도 9).
<실시예 8> PlGF-결손 마우스에 rhPlGF 처리에 의한 지방조직, 간조직과 근육 내 세포 내 신호전달계 발현에 미치는 영향
상기 실험예 1-1의 동물에 본 발명의 재조합 사람 태반성장인자와 양성대조군으로서 메트포민을 처리한 경우, 내장지방인 부고환주위 지방(epididymal)에서 지방조직, 간조직과 근육 내 세포 내 신호전달계 발현에 미치는 영향을 확인하였다.
그 결과, 주령 13주에 부고환주위 지방에서 VEGF-R1/R2-AMPK 인산화-PGC-1α-UCP-1/eNOS 변화는 차이가 없으나, 40주령 PlGF-결손 마우스에서 정상군에 비해 내장지방인 부고환주위 지방에서 VEGF-R1/R2-AMPK 인산화-PGC-1α-UCP-1/eNOS의 발현은 감소하고, 하위 신호전달계인 ACC(acetyl-CoA carboxylase)-ChREBP(carbohydrate response-binding protein)-SREBP(sterol response-binding protein)-1의 발현은 증가하여 지질 독성의 증가를 보였다(P < 0.001). 이러한 VEGF-R1/R2-AMPK 인산화-PGC-1α-UCP-1/eNOS의 발현은 감소와 하위 신호전달계인 ACC-ChREBP-SREBP-1의 발현의 변화는 rhPlGF 또는 메트포민 투여군에서 정상 대조군 수준으로 회복하였으나(P < 0.001)(도 9). 또한 염증세포의 발현과 대식세포 M1 polarization의 발현 증가를 나타내는 CD68, GR-1, arginase-I, I(inducible)-NOS의 증가와 arginase-II 감소도 rhPlGF 또는 메트포민 투여군에서 정상대조군 수준으로 회복하였다(도 10).
상기와 같은 다른 내장지방인 신장주위 지방과 피하지방, 간조직과 근육조직에서도 같은 변화를 보여, 각 조직에서 rhPlGF와 metformin 치료가 지질독성의 감소에 따른 염증반응의 감소효과를 나타냄을 확인하였다.
상기 일련의 결과를 통하여, 본 발명의 rhPlGF는 대사증후군의 예방 및 치료에 효과가 있음을 확인하였다. 특히, 혈중 총 콜레스테롤(TC), 혈중 중성지방(TG) 및 지밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C) 및 자유지방산(FFA)을 억제함으로써, 이상지질혈증의 예방 및 치료에 효과가 있음을 확인하였다.
또한, 혈압, 혈중 인슐린 농도, 인슐린저항성 (HOMAIR) 및 췌장섬의 비대를 감소시켜, 이와 관련된 과인슐린혈증, 1형 및 2형 당뇨병 또는 고혈압 등에 효과적이다.
또한, 내장지방 또는 피하지방의 크기 및 무게를 감소시키고, 지방의 혈관표식자인 PECAM-1 발현을 증가시키고, 저산소증 표식자인 HIF-1α의 발현을 감소시키는 바, 비만의 예방 및 치료에 효과적임을 확인하였다.
또한, 염증세포 표식자인 F4/80 발현, 염증성 사이토카인 MCP-1 및 TNFα 발현을 감소시키고, AMPK를 활성화하여 하위 신호전달계인 ACC-ChREBP-SREBP-1의 발현 감소; CD68, GR-1, arginase-I 및 I(inducible)-NOS 발현의 감소; 및 arginase-II 발현의 증가로 인한 염증반응을 감소시키는 바, 허혈성 질환 등에 효과적임을 확인하였다.
Claims (10)
- 재조합 사람 태반성장인자(recombinant human placental growth factor; rhPlGF)을 유효성분으로 포함하여 비만과 인슐린 저항성을 주된 병리기전으로 하는 고혈압, 동맥경화, 고지혈증, 간질환, 과인슐린혈증, 과혈당증 및 2형 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 나이에 따른 대사증후군의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 rhPlGF는 혈중 총 콜레스테롤(TC), 혈중 중성지방(TG), 지밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C) 및 자유지방산(FFA)을 억제하는 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 rhPlGF는 혈압, 혈중 인슐린 농도, 인슐린저항성 (HOMAIR) 및 췌장섬의 비대를 감소시키는 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 rhPlGF는 지방의 크기 및 무게 감소, 지방간 무게를 감소시키는 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 rhPlGF는 지방의 혈관표식자인 PECAM-1 발현을 증가시키고, 저산소증 표식자인 HIF-1α의 발현을 감소시키는 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 rhPlGF는 염증세포 표식자인 F4/80 발현, 염증성 사이토카인 MCP-1 및 TNFα 발현을 감소시키는 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 rhPlGF는 AMPK를 활성화하여 하위 신호전달계인 ACC-ChREBP-SREBP-1의 발현 감소; CD68, GR-1, arginase-I 및 I(inducible)-NOS발현의 감소; 및 arginase-II 발현의 증가로 인한 염증반응을 감소시키는 것인, 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 간질환은 알코올성 및 비알콜성 간의 지질대사 이상으로 인한 지방간, 간염 및 간경화로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 더 포함하는 것인, 조성물.
- 재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 포함하여 비만과 인슐린 저항성을 주된 병리기전으로 하는 고혈압, 동맥경화, 고지혈증, 간질환, 과인슐린혈증, 과혈당증 및 2형 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 나이에 따른 대사증후군의 예방 및 개선용 식품 조성물.
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| KR1020190021861A KR102188542B1 (ko) | 2019-02-25 | 2019-02-25 | 재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 치료용 조성물 |
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| KR1020190021861A KR102188542B1 (ko) | 2019-02-25 | 2019-02-25 | 재조합 사람 태반성장인자를 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 및 치료용 조성물 |
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Non-Patent Citations (2)
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|---|
| Frank T. Spradley 등, Hypertension. 2016, 67, 740-747* |
| Ming Wu 등, J. of Cardiovasc. Trans. Res. 2017, DOI 10.1007/s12265-017-9742-4* |
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