KR20200087122A - 미생물 콜로니화의 조절을 위한 치환된 톨란 - Google Patents
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Abstract
치환된 톨란 화합물을 포함하는 항균성 제제와의 접촉에 의해 물리적 또는 생물학적 표면을 소독하는 방법이 기술되며, 상기 치환은 예를 들어 하나 이상의 알콕시 (예를 들어, 메톡시) 및 하나 이상의 톨란의 페닐 고리에서 히드록시 치환기이다. 화합물 및 방법은 용량 및 의심되는 미생물에 따라 -정적(static) 및/또는 -죽이는(-cidal)이다. 의심되는 병원성 미생물은 녹농균 및 대장균과 같은 그람 음성 세균, MRSA를 포함하는, 황색포도상구균과 같은 그람 양성 세균, 및 칸디다 속 및 C.알비칸스와 같은 진균 병원균을 포함한다. 미생물 또는 미생물들의 생물막 형성을 억제 또는 방해하는 방법이 또한 기술되어 있다.
Description
본 출원은 2017년 7월 27일에 35 U.S.C.§111(b)에 따라 출원된 미국 가출원 제 62/537,661 호 뿐만 아니라, 2018년 5월 25일에 35 U.S.C.§111(b)에 따라 출원된 미국 가출원 제 62/676,676 호에 대해 우선권을 주장한다. 상기 언급된 모든 출원의 전체 개시 내용은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 명시적으로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 미생물학 분야에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 화합물 또는 화합물의 제제와 물리적 또는 생물학적 표면을 접촉시킴으로써, 미생물 콜로니화, 특히 병원체의 미생물 성장의 감소 또는 제거를 위한 화합물, 제제 및 방법에 관한 것이다.
불쾌한 것으로서 미생물의 지정은 그의 병원성 잠재력 및 감염 또는 질환을 유발하는 능력에 기초한다. 병원성 세균은 그람 음성 및 그람 양성 패밀리 모두에서 발견된다. 관련 미생물 병원체는 하기를 포함한다: 그람 양성 세균 (예를 들어 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 화농성연쇄구균(Streptococcus pyogenes), 장구균 종(Enterococcus spp.), 파상풍균(Clostridium tetani), 리스테리아균(Listeria monocytogene) 및 웰치균(Clostridium perfringens)), 그람 음성 세균 (예를 들어 슈도모나스 종(Pseudomonas spp.), 클레브시엘라 종(Klebsiella spp.), 살모넬라 종(Salmonella spp.) 및 장내세균(Enterobacteriaceae)) 및 진균류 (예를 들어 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis), 전풍균(Malassezia furfur), 트리코피톤 종(Trichophyton spp.), 트리코데르마(Trichoderma) 및 아스페르길루스 종(Aspergillus spp.). 고전적인 피부 병원균은 황색포도상구균과 같은 세균, 다양한 슈도모나스 종 및 칸디다 알비칸스와 같은 진균을 포함한다.
의료용, 가정용 또는 산업용 세정제로서 물을 사용하는 것은 미생물의 접착, 증식 및 콜로니화를 위한 적절한 자양물을 제공할 수 있다는 것이 잘 받아들여지고 있다. 충분한 세척제, 방부제 또는 기존 항균제를 사용하지 않으면, 제품, 또는 제품이 제조되는 물리적 표면은 다양한 미생물 유기체에 감염될 수 있다. 이는 변색되거나, 냄새가 나거나, 곰팡이 또는 다른 미생물을 함유하는 제품에서 궁극적으로 나타날 수 있으며, 제품 부패를 유발하여 소비자가 받아들일 수 없게 만든다. 또한, 보이지 않는 미생물 오염은 병원성 미생물의 경우 식품 매개 질병의 심각한 위험과 함께 소비자 건강에 심각한 위험을 초래한다. 또한 병원 장비, 수술 기구 및 장비의 준비, 멸균 및 세정, 혈액 및 다른 생물학적 체액과 상호 작용하는 튜빙 및 재료의 무균 유지는 중요한 과제이다. 마지막으로, 많은 미생물은 기존 항생제에 내성이 있어, 기존의 세정 기술을 사용하더라도 증식할 수 있다. 이러한 내성 미생물에 대한 새로운 처리법은 임상 환경에서 절실하게 필요하다.
많은 소독제는 조직 손상 특성 때문에, 사용 중에 인간에게 위험을 초래한다. 예를 들어, 페놀, 염소 및 다른 강력한 작용제를 함유한 소독제는 제품을 사용하는 동안 소비자의 피부와 점막 조직을 손상시킬 위험이 있다. 인간에 대한 잠재적 독성은 소비자가 사용할 수 있는 소독제의 유형, 및/또는 이들이 사용할 수 있는 용도를 제한할 수 있다.
미국 특허 6,599,945 및 7,094,809는 몇몇 히드록시톨란 화합물 및 감염성 헤르페스 바이러스 입자의 형성을 억제하거나 임균(Neisseria gonorrhoeae)에 의해 유발되는 임질 치료에 대한 이들의 용도를 개시하고 있다. 미국 특허 6,599,945 및 7,094,809에 개략된 화합물은 임균에 대한 활성을 나타내지만, 수막염균(N. meningitides), 대장균(E.coli), 황색포도상구균, 화농성연쇄구균, 녹농균(P. aeruginosa) 및 C. 알비칸스에 대해서는 활성을 나타내지 않았다. 본 출원에 개략된 화학 종이 대장균 및 T. 살모넬라에 적용되었을 때, 이들은 미국 7,094,809에 기술된 것보다 훨씬 낮은 투여 농도에서 항균 활성을 나타냈다. WO2009/126700은 피부 관리, 예를 들어 UV 방사를 위한 유사한 화합물의 사용 및 미용 용도를 개시하고 있다. 그리고 미국 8,716,355 (WO2011/0130468) 및 미국 8,680,142 (WO2011/0160301)는 항 종양제로서 사용하기 위한 히드록시톨란을 개시하고 있다. WO2016/164531 A2의 출원인 BioMendics는 자식 작용 조절제 및 상처 관리 적용에 사용하기 위한 특정 톨란 및 스틸벤 화합물을 개시한다. 그러나, 항균 화합물로서 이들, 또는 다른 톨란의 잠재적 유용성은 본 발명의 제조까지 알려지지 않았다.
물리적 표면 및/또는 생물학적 표면을 처리하는데 사용될 수 있는 개선된 항균제에 대한 필요가 있다.
본 발명은 일반적으로 특히 피부, 점막, 상처 등과 같은 생물학적 표면, 또는 테이블, 카운터, 의료 기기 등과 같은 물리적 표면에서 미생물 성장의 억제 또는 조절에 관한 것이다.
제 1 측면에서, 본 발명은 물리적 또는 생물학적 표면을 하기를 포함하는 항균성 제제와 접촉시키는 것을 포함하는, 물리적 또는 생물학적 표면에서 의심되는 병원성 미생물의 성장을 억제 또는 사멸시키는 방법을 포함한다:
항균 유효량의 구조 (I)을 갖는 치환된 톨란 화합물:
식 중 R1 및 R2는 페닐 고리의 임의의 이용 가능한 위치에서 독립적인 치환기이고, m 및 n은 각각 페닐 고리 상의 치환기의 수를 나타내는, 독립적으로 1, 2 또는 3이고; 및
각각 R1, R2는 독립적으로, 히드록시, 티올, -(C1-C6)알콕시, (C1-C6)RH”및 이의 염으로부터 선택되고, 여기서 -R은 O 또는 S, 및 (할로)p(C1-C6)알킬-이고, 여기서 p는 1, 2 또는 3이고;
단, 치환된 톨란 화합물은 3,4',5-트리히드록시톨란이 아님.
예를 들어, 일부 양태에서, 톨란 화합물은 알콕시톨란이며, 여기서 적어도 하나의 R1 및 R2 치환기는 -(C1-C6)알콕시, 예를 들어 메톡시 또는 에톡시이다. 다른 양태에서, 톨란 화합물은 히드록시톨란이고, 적어도 하나의 R1 및 R2 치환기는 히드록시이다. 다른 양태에서, 톨란 화합물은 티오톨란이고, 적어도 하나의 R1 및 R2 치환기는 티올이다. 일부 경우에, 톨란 화합물은 상기 중 임의의 조합이다.
치환된 톨란 화합물은 동일하거나 상이할 수 있지만, 적어도 하나의 R1 및 하나의 R2를 포함한다. 예를 들어, 톨란 화합물은 이치환, 삼치환, 사치환 또는 5 또는 6개의 치환기로 치환될 수 있으며, 이들 중 임의의 것은 동일하거나 상이할 수 있다. 몇몇 예시적인 치환된 톨란 화합물은 하기 표 A에 제공되며, 4,4'-디히드록시톨란, 4,4'-디히드록시-3-메톡시톨란; 4-히드록시-4'-메톡시톨란, 3,5,3',5' 테트라히드록시톨란, 2,4,4'-트리메톡시톨란, 3,5,3',5' 테트라메톡시톨란 및 4-히드록시-4'-트리플루오로메틸톨란을 포함한다.
치환된 톨란 화합물은 항균성 제제의 총 중량을 기준으로, 약 0.01 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 톨란 화합물은 약 0.0001 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 0.001 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 제제는 약 4.1 내지 약 8.5의 pH를 가질 수 있고, 세정제, 바람직하게는 실질적으로 페놀이 없는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 이차 항균제는 디클로로펜, 헥사클로로펜, 알데히드, 알코올, 항균성 카르복실산 및 이의 유도체, 유기금속 화합물, 요오드 화합물, 4차 암모늄 화합물, 술포늄 및 포스포늄 화합물, 머캅토 화합물 및 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 중금속 염, 우레아, 트리브로모살리실아닐라이드, 2-브로모-2-니트로-1,3-디히드록시프로판, 디클로로벤조옥사졸론, 클로로헥시딘, 이소티아졸론, 벤즈이소티아졸론 유도체, 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로부터 선택된다.
상기 기재된 방법 및 제제는 그 위에서 미생물 또는 미생물들의 성장을 조절함으로써, 표면을 살균 또는 소독하는데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 표면은 절차 내내 멸균되어야 하는 수술 장비, 수술 기구 및 조리대, 튜빙, 주사기 등과 같은 것들 중에서 선택된 물리적 표면이다. 다른 양태에서, 표면은 소독되지 않은 원치 않는 세균의 섭취를 유발할 수 있는 도마, 조리대, 테이블 상판, 나이프, 다른 기구, 조리기구 등으로부터 선택된 음식 준비 표면으로부터 선택된 물리적 표면이다. 또 다른 양태에서, 표면은 정맥 라인 또는 포트, 동맥 라인 또는 포트, PICC 라인, 카테터, 배출구 및 절개 부위와 같이 피부가 완전히 손상되지 않은 부위의 생물학적 표면이다. 이러한 생물학적 표면은 예를 들어 피부, 두피, 모발, 눈, 점막 및 내부 또는 외부 구멍을 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 방법 및 제제는 제자리에서 세균성 생물막을 방해하는데 유용할 수 있다.
방법의 일부 측면에서, 의심되는 병원성 미생물은 그람 음성 세균, 예를 들어 나이세리아(Neisseria), 클라미디아(Chlamydia), 아시네토박터(Acinetobacter), 헤모필루스(Haemophilus), 헬리코박터(Helicobacter), 프로테우스(Proteus), 보르데텔라(Bordetella), 슈도모나스, 살모넬라, 엔테로박터, 대장균, 클레브시엘라, 비브리오(Vibrio), 또는 예르시니아(Yersinia)의 속이다. 다른 측면에서, 의심되는 병원성 미생물은 그람 양성 세균, 예를 들어 포도상구균, 연쇄상구균, 바실러스, 클로스트리듐, 리스테리아 또는 코리네박테륨이다. 특정 양태에서, 의심되는 병원성 미생물은 메티실린, 반코마이신 또는 카르바페넴과 같은 공지된 "최종 수단" 항생제에 대한 유병률 또는 실제 또는 임박한 내성으로 인해 중요한 병원체로 간주되는 미생물이다. 이들 중요한 병원체는 아시네토박터 바우만니(Acinetobacter baumannii) 균주, (카르바페넴 내성); 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), (카르바페넴 내성); 장내 세균, (카르바페넴 내성, ESBL-생산); 장구균(Enterococcus faecium), (반코마이신 내성); 황색포도상구균, (메티실린 내성, 반코마이신-중간 및 내성); 헬리코박터 파일로리, (셀리트로마이신-내성); 캄필로박터 종(Campylobacter spp.), (플루오로퀴놀론 내성); 살모넬라, (플루오로퀴놀론-내성); 임균, (세팔로스포린 내성, 플루오로퀴놀론 내성); 및 대장균 종이다.
다른 측면에서, 의심되는 병원성 미생물은 진균, 예를 들어 칸디다 속, 아스페르길루스(Apergillus) 속, 클라도스포리움(Cladosporium) 속, 에피데모피툼(Epidermophytum) 속, 소포자균(Microsporum) 속, 백선균(Tricophytum) 속, 페니실륨(Penicillium) 속이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 미생물을 하기를 포함하는 항균성 제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 미생물 또는 미생물들의 생물막 형성을 억제 또는 방해하는 방법을 포함한다:
유효량의 구조 (I)을 갖는 치환된 톨란 화합물:
식 중 R1 및 R2는 페닐 고리의 임의의 이용 가능한 위치에서 독립적인 치환기이고, m 및 n은 각각 페닐 고리 상의 치환기의 수를 나타내는, 독립적으로 1, 2 또는 3이고; 및
각각 R1, R2는 독립적으로, 히드록시, 티올, -(C1-C6)알콕시, (C1-C6)RH”및 이의 염으로부터 선택되고, 여기서 -R은 O 또는 S, 및 (할로)p(C1-C6)알킬-이고, 여기서 p는 1, 2 또는 3이고;
단, 치환된 톨란 화합물은 3,4',5-트리히드록시톨란이 아님.
특정 양태에서, 치환된 톨란 화합물은 항균성 제제에 약 0.008 mM 내지 약 1 mM 범위의 농도로 존재한다. 특정 양태에서, 치환된 톨란 화합물은 약 0.625 mM의 항균성 제제에 존재한다.
특정 양태에서, 치환된 톨란 화합물은 항균성 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.0001 중량% 내지 약 30 중량% 범위의 양으로 항균성 제제에 존재한다. 특정 양태에서, 치환된 톨란 화합물은 항균성 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 25 중량% 범위의 양으로 항균성 제제에 존재한다. 특정 양태에서, 치환된 톨란 화합물은 항균성 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량% 범위의 양으로 항균성 제제에 존재한다.
특정 양태에서, 항균성 제제는 1일 1회부터 하루에 약 6회까지 투여된다. 특정 양태에서, 항균성 제제는 국소, 경피, 경구, 코, 눈, 귀, 정맥, 근육 내, 피하, 직장 및 질로 이루어진 군으로부터 선택된 투여 경로를 통해 투여된다.
특정 양태에서, 치환된 톨란 화합물은 4-히드록시-4'-메톡시톨란을 포함한다. 특정 양태에서, 미생물 또는 미생물들은 그람 양성 세균을 포함한다. 특정 양태에서, 미생물 또는 미생물들은 그람 음성 세균을 포함한다. 특정 양태에서, 미생물 또는 미생물들은 진균을 포함한다. 특정 양태에서, 미생물 또는 미생물들은 메티실린 내성 황색포도상구균 (MRSA)을 포함한다.
다른 양태 및 측면은 하기에 기술된다.
본원에 통합되고 본 명세서의 일부를 형성하는, 첨부 도면은 본 발명을 여러 측면에서 예시하고, 상세한 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다. 도면에서, 선, 층 및 영역의 두께는 명확성을 위해 과장될 수 있다.
도 1은 치환된 톨란 BM3103의 항균 효과의 막대 차트를 도시한다.
도 2는 치환된 톨란 BM3103의 항균 효과의 막대 차트를 도시한다.
도 3은 치환된 톨란 BM3213의 항균 효과의 막대 차트를 도시한다.
도 4는 치환된 톨란 BM3303의 항균 효과의 막대 차트를 도시한다.
도 5는 실시예 10 내지 12에서 사용된 방법을 도시한다.
도 6a 내지 6b는 메티실린-내성 황색포도상구균 (MRSA USA 300)에 대한 BM3103 제제의 항균 효과의 막대 차트 (도 6a) 및 표 (도 6b)를 도시한다.
도 7은 녹농균에 대한 BM3103 제제의 항균 효과의 막대 차트를 도시한다.
도 8은 칸디다 알비칸스에 대한 BM3103 제제의 항균 효과의 막대 차트를 도시한다.
도 9는 알코올 겔 제제에서 BM3103의 24시간 플레이트 분석 후 MRSA USA 400의 세균 수를 보여주는 그래프이다.
도 10은 트랜스큐톨 제제에서 BM3103의 24시간 플레이트 분석 후 MRSA USA 400의 세균 수를 나타내는 그래프이다.
도 11은 트랜스큐톨 제제에서 BM3103의 24시간 플레이트 분석 후 A. 바우만니의 세균 수를 나타내는 그래프이다.
도 12a 내지 12d는 MRSA USA 400의 생물막 억제 분석 결과를 보여주는 이미지이다.
도 13은 양성 PI 염색으로 나타낸 바와 같이 MRSA USA 400의 BM3103 처리가 세포 사멸을 유도하는 것을 보여주는 일련의 이미지이다.
도 14a 내지 14d는 확립된 MRSA USA 400 생물막을 BM3103으로 24시간 동안 처리한 이미지이다.
도 15는 양성 PI 염색으로 나타낸 바와 같이 MRSA USA 400의 BM3101 처리가 기존의 생물막에서 세포 사멸을 유도함을 보여주는 일련의 이미지이다.
도 1은 치환된 톨란 BM3103의 항균 효과의 막대 차트를 도시한다.
도 2는 치환된 톨란 BM3103의 항균 효과의 막대 차트를 도시한다.
도 3은 치환된 톨란 BM3213의 항균 효과의 막대 차트를 도시한다.
도 4는 치환된 톨란 BM3303의 항균 효과의 막대 차트를 도시한다.
도 5는 실시예 10 내지 12에서 사용된 방법을 도시한다.
도 6a 내지 6b는 메티실린-내성 황색포도상구균 (MRSA USA 300)에 대한 BM3103 제제의 항균 효과의 막대 차트 (도 6a) 및 표 (도 6b)를 도시한다.
도 7은 녹농균에 대한 BM3103 제제의 항균 효과의 막대 차트를 도시한다.
도 8은 칸디다 알비칸스에 대한 BM3103 제제의 항균 효과의 막대 차트를 도시한다.
도 9는 알코올 겔 제제에서 BM3103의 24시간 플레이트 분석 후 MRSA USA 400의 세균 수를 보여주는 그래프이다.
도 10은 트랜스큐톨 제제에서 BM3103의 24시간 플레이트 분석 후 MRSA USA 400의 세균 수를 나타내는 그래프이다.
도 11은 트랜스큐톨 제제에서 BM3103의 24시간 플레이트 분석 후 A. 바우만니의 세균 수를 나타내는 그래프이다.
도 12a 내지 12d는 MRSA USA 400의 생물막 억제 분석 결과를 보여주는 이미지이다.
도 13은 양성 PI 염색으로 나타낸 바와 같이 MRSA USA 400의 BM3103 처리가 세포 사멸을 유도하는 것을 보여주는 일련의 이미지이다.
도 14a 내지 14d는 확립된 MRSA USA 400 생물막을 BM3103으로 24시간 동안 처리한 이미지이다.
도 15는 양성 PI 염색으로 나타낸 바와 같이 MRSA USA 400의 BM3101 처리가 기존의 생물막에서 세포 사멸을 유도함을 보여주는 일련의 이미지이다.
본 발명을 특징짓는 데 사용되는 수치 범위, 측정 및 매개변수 - 예를 들어, 각도, 성분의 양, 중합체 분자량, 반응 조건 (pH, 온도, 충전 수준 등), 물리적 치수 등-은 반드시 근사치이다; 그리고 가능한 한 정확하게 보고되었지만, 본질적으로 각각의 측정에서 도출된 부정확성을 포함한다. 결과적으로, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같이 크기의 범위를 나타내는 모든 숫자는 용어 "약(about)"에 의해 모든 경우에 수정되는 것으로 이해되어야 한다. 모든 수치 범위는 범위의 외부 경계 내에 가능한 모든 증분 하위 범위를 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 30 내지 90 단위의 범위는 예를 들어 35 내지 50 단위, 45 내지 85 단위, 및 40 내지 80 단위 등을 기술한다. 달리 정의되지 않는 한, 백분율은 질량/부피%이다.
본원에 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원, 및 비특허 문헌은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
일부 측면에서, 본 발명은 단일 톨란의 투여, 적어도 하나의 톨란의 공동 투여 또는 하나의 톨란의 순차적 투여 후 두 번째를 포함하는 세균 감염의 조절 방법을 포함한다. 톨란 화합물은 하기 절에서 더욱 상세히 기재되어 있다. 그것들은 순차적으로 또는 동시에 제공될 수 있다. 화합물은 제제 부형제에 따라, 1일 1회 내지 최대 1 일 약 6회 투여될 수 있다. 투여 경로는 국소, 경피, 경구, 코, 눈, 귀, IV, IM, 피하, 직장 및 질을 포함한다.
약물 제품의 제조에 있어서 제약학적 부형제의 사용은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990) 및 그 후속판, Remingtons: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd edition (2012)와 같은 제약학 논문으로부터 일반적으로 잘 이해된다. 국소 제제는 용매, 유화제, 연화제, 용매 등과 함께 용액, 현탁액, 크림, 연고 및 히드로겔로 결합될 수 있다 (Handbook of Formulating Dermal Application, Nava Dayan, 2016; Topical Drug Delivery Formulations, David Osborne & Anton Amann, 1989).
특정 양태에서, 본 발명은 중량%를 기준으로 함유하는 제제를 포함하고, 활성 성분 (톨란 화합물)은 제제의 약 0.01% 내지 약 30%를 구성할 수 있다. 특정 양태에서, 활성 성분 (톨란)은 제제의 약 0.1% 내지 약 25%를 구성할 수 있다. 최적으로, 항생제의 용량은 0.1 내지 20%이다.
화학적 및 생물학적 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 본원에 기술되어 있다. 책, 저널 논문, 미국 또는 외국 특허 출원, 미국 또는 외국 특허, 및 임의의 다른 참조를 포함하는, 본원에 인용된 모든 참조 문헌은 인용 문헌에 제시된 모든 데이터, 표, 그림 및 텍스트를 포함하여 그 전체가 참조로 각각 포함된다.
본 출원 전반에 걸쳐 사용된 하기 용어는 하기에 언급된 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "-(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지형 비환식 포화 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 직쇄 -(C1-C6)알킬 기는 메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, 및 -n-헥실을 포함한다. 대표적인 분지쇄 -(C1-C6)알킬 기는 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 및 1,2-디메틸프로필, 메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 보다 일반적으로, 아래 첨자는 사슬 내의 탄소 원자의 수를 지칭한다. 따라서, 용어 "-(C1-C3)알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지형 비환식 포화 탄화수소를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "-(C1-C6)알콕시"는 적어도 하나의 에테르 기 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 비환식 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄 및 분지형 (C1-C6)알콕시는 -메톡시, -에톡시, -프로폭시, -부틸옥시, -펜틸옥시, -헥실옥시, -메톡시메틸, -2-메톡시에틸, -5-메톡시펜틸, -3-에톡시부틸 등을 포함한다. 그리고 "-(C1-C3)알콕시"는 1 내지 3개의 탄소만을 갖는 것을 제외하고 유사하게 정의된다.
본원에 사용된 바와 같이, "-(C1-C6)RH" (여기서, R은 O 또는 S 임)는 적어도 하나의 히드록실 또는 티올 기 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 비환식 알코올 또는 티올 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄 및 분지형-(C1-C6)RH는 -메탄올, 메탄티올, 에탄올, 에탄티올, n-프로판올, 이소로파놀, n-프로판티올 등을 포함한다. "-(C1-C3)RH"는 탄소 수가 1 내지 3인 것을 제외하고는 유사하게 정의된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "할로-알킬" 또는 "(할로)p(C1-C6)알킬-"은 p 위치에서 할로로 치환된 (C1-C6)알킬 쇄를 의미하고, 여기서 p는 1, 2 또는 3이다. 할로 치환기는 (C1-C6)알킬에서 동일하거나 상이한 탄소 상에서 치환될 수 있다. 대표적인 "(할로)p(C1-C6)알킬-" 기는 예를 들어 -CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2CH2Cl, -CHBr2, -CHBrCl, -CHCFCl, -CH2CHI2, -CH2CH2CHClCH2Br 등을 포함한다.
일부 양태에서, 구조로 도시되고 치환기 R1 및 R2를 함유하는 2개의 페닐 고리가 존재한다. 특정 양태에서, 페닐 고리에는 1 내지 3개의 R1 치환기, 및 1 내지 3개의 R2 치환기가 존재한다. 일부 양태에서, 페닐 고리 상의 R1 및/또는 R2의 위치는 대부분 파라 및 메타 위치, 즉 하나의 페닐 고리 상의 3, 4 또는 5 위치 및 다른 페닐 고리의 3', 4' 및 5' 위치이지만, 직교 위치 (2, 2', 6 및 6')에 치환기를 갖는 것도 또한 가능하다. 제1 페닐 고리에 1, 2 또는 3개의 R1 치환기, 이에 상응하게, 제2 페닐 고리에 1 내지 3개의 R2 치환기가 있을 수 있다. 이들 내의 모든 순열은 예를 들어 1개의 R1 및 1개의 R2; 2개의 R1 및 2개의 R2; 3개의 R1 및 3개의 R2; 1개의 R1 및 2개의 R2; 1개의 R1 및 3개의 R2; 2개의 R1 및 1개의 R2; 2개의 R1 및 2개의 R2; 2개의 R1 및 3개의 R2; 3개의 R1 및 1개의 R2; 3개의 R1 및 2개의 R2 가 가능하다. 각각의 R1-2는 독립적으로 선택되고 둘 이상이 존재할 때 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 다시 말해, 각각의 R1의 발생은 다른 R1 또는 R2 와 동일하거나 상이할 수 있고; 각각의 R2의 발생은 다른 R2 또는 R1과 동일하거나 상이할 수 있다.
본 개시에 따르면, 일부 특정 치환된 톨란 항균성 화합물의 비제한적인 예시는 표 A에 제공된다.
표 A : 대표적인 치환된 톨란 항균성 화합물
상기 기재된 톨란 화합물은 일반적으로 극성이며, 각각의 말단에 특정 전기 음성 치환기 (예를 들어, -OH, -OCH3 , -할로 등)를 갖는 것으로 관찰될 수 있다. 이것이 필수적이지는 않지만, 분자가 용액 상태에서 동결 건조 또는 부분적으로 정렬된 구조를 취하는 액정 유사 거동을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이론에 구속됨이 없이, 이는 액체 결정 성질을 갖는 세균 생물막을 침투하고 파괴하는 능력을 촉진할 수 있는 것으로 여겨진다. 이들 화합물은 단독으로 또는 조합하여 작용하여, 세균 또는 다른 미생물이 부착 및 콜로니화할 수 있는 식물, 동물, 인간 또는 물리적 표면의 미생물 콜로니화를 방지한다. 본 발명은 세균 감염을 예방 또는 치료하기 위해 스프레이, 코팅, 미셀, 리포좀, 젤, 비누, 폼 또는 크림으로 제형화되는 이들 화합물의 용도를 추가로 기술한다.
본원에서 치환된 톨란 화합물로도 지칭되는, 톨란 화합물은 또한 상기 확인된 화합물의 염을 포함한다. 톨란 화합물, 특히 이들 모노 또는 폴리히드록시화된 화합물은 pH에 따라 적어도 하나의 양성자를 쉽게 방출하여 음이온을 형성한다. 이러한 음이온은 1가, 2가 및 3가 양이온과 같은 양이온과 결합하여 염을 형성할 수 있다. 1가 양이온 (M+)의 경우, 단일 톨란이 연결되어 M+톨란 염을 형성한다. 유사하게, 2가 양이온 (M2+)의 경우, 2개의 톨란 분자가 연결되어 M2+(톨란)2 염을 형성하고; 3가 양이온 (M3+)의 경우, 3개의 톨란 분자가 연결되어 M+3(톨란)3 염을 형성한다. 염은 종종 수성 매질에 쉽게 용해되어, 제형화를 촉진할 수 있다. 예시적이지만, 한정하지 않은, 톨란 염 형성을 위한 양이온은 하기를 포함한다: Na+ 또는 K+, Mg2+, Mn2+, Zn2+, Ca+, Cu+, Cu2+ Fe2+ 및 Fe3+. O-글리코시드는 유사한 방식으로 형성될 수 있다.
표면을 소독하거나 살균하기 위한 항균성 톨란의 유용성
대표적인 치환된 톨란, 4-히드록시-4'-메톡시톨란 (BM3103)은 미생물 성장을 제어하는데 유용한 것으로 나타났다. BM3103은 야생형 대장균에 대해 효과적인 것으로 밝혀졌는데, 이전 데이터는 3,5,4'-트리히드록시톨란이 효과적이지 않은 것으로 나타났다. BM3103은 또한 세균 론(lawn) 또는 생물막의 형성을 방해하는 것으로 나타났다. 또한, BM3103은 일련의 미생물에 대해 상당한 항균 활성을 갖는 것으로 나타났다. 또한, BM3103 및 이와 관련된 치환된 톨란은 국소 독성이 낮고 인간 및 동물 피부에서 광범위하게 안전하다. 이는 광범위한 안전성 프로파일을 갖는 제품 제제에 사용될 수 있게 한다. 또한, 이들은 다른 성분들과 함께 제형화되어 항균성 특성을 갖는 최종 제품을 제공할 수 있다.
항균 활성을 갖는 치환된 톨란은 소독제로서 제형화되고 사용될 수 있고 물리적 또는 생물학적 표면에 사용될 수 있다. 본원에 사용된 "미생물"은 특히 세균 및 진균 (필라멘트 및 효모 형태 둘 다 포함)을 포함하는, 모든 분류의 병원체를 포함하는 광범위한 용어이다. 세균은 그람 음성 및 그람 양성 염색 유형, 뿐만 아니라 막대 및 간균 형태를 모두 포함한다. 중요한 세균 및 곰팡이 병원체, 및 이들이 발견될 수 있는 응용 분야는 표 B에 확인된 것들이 포함된다.
표 B-선택된 병원성 미생물
본원에 사용된 "항균성(antimicrobial)"은 미생물의 살해 (예를 들어, 살균제 또는 살진균제) 및 미생물의 성장의 억제 (예를 들어, 세균 발육 억제 또는 진균 증식 억제) 둘 모두를 포함하는 광범위한 용어이다. 종종 생물학적 시스템에서, 정제는 신체가 자연적인 수단을 통해 전염성 유기체를 제거하는 동안 성장을 방지하기에 충분하다. 본원에 사용된 용어 "소독(disinfect)"은 환경 (예를 들어, 표면)에서 많은 또는 모든 바람직하지 않은 (예를 들어, 병원성) 미생물의 제거를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "살균(sanitize)"은 공중 보건 조례에 따라 무생물 환경의 오염 물질이 안전한 것으로 간주되는 수준으로 감소시키거나, 또는 세균 집단 수를 현저히 감소시키는 것을 의미한다.
BM3103 및 관련된 치환된 톨란 항균제의 특성을 고려하여, 화합물은 활성 성분 또는 보조제로서 사용될 수 있으며, 이는 최종 생성물에 원하는 항균, 소독 또는 살균 활성을 제공하는 원하는 농도에 도달할 수 있도록 용매와 조합될 수 있다. 마찬가지로, 화합물은 세제, 비누, 계면 활성제, 연화제 등과 같은 소비자 제품에서 전형적으로 발견되는 성분과 조합될 수 있다.
특정 측면에서, 톨란으로 기술된 항균제는 적어도 하나의 항균제의 조성물로 조합될 수 있다. 이어서, 이 조성물은 다른 성분들과 조합되어 광범위한 항균제, 소독제 또는 살균제를 생성할 수 있다. 또한, 특정 측면에서, 톨란으로 기술된 항균제는 다수의 제제로의 조합 처리에서 동일한 제형으로 적어도 하나의 항생제와 조합될 수 있다. 적합한 항생제는 아미노글리코시드, 안사마이신, 카바세펨, 플라질 (메트로니다졸), 네오마이신 술페이트, 카르바페넴, 세팔로스포린, 글리코펩티드, 마크롤라이드, 모노박탐, 페니실린, 폴리펩티드, 폴리믹신, 퀴놀론, 술폰아미드 또는 테트라사이클린을 포함할 수 있다. 적합한 항생제의 예는 클린다마이신, 티게사이클린, 반코마이신, 시프로플록사신, 오플록사신, 설파메톡사졸, 트리메토프림/설파메톡사졸, 아목시실린, 페니실린 V, 페니실린 G, 프로카인 페니실린, 벤자틴 페니실린, 카르베니실린, 메즐로실린, 앰피실린, 피페라실린, 아르스페나민, 클로람페니콜, 클린다마이신, 린코마이신, 에탐부톨, 포스포마이신, 푸시드산, 푸라졸리돈, 이소니아지드, 리네졸리드, 메트로니다졸, 뮤피로신, 니트로푸란토인, 플라텐시마이신, 피라진아미드, 퀴누프리스틴/달포프리스틴, 리팜피신 (미국에서 리팜핀), 티암페니콜, 티미다졸, 댑손, 로파지민, 바캄피실린, 티어실린, 티카르실린, 피페라실린/타조박탐, 아즈트레오남, 세포테탄, 로라카브베프, 메폭신, 메렘, 레보플록사신, 로메피옥사신, 프리맥심, 시클로세린, 카나마이신, 디콜록사실린, 데메클로사이클린, 미노사이클린, 독시사이클린, 옥시테트라사이클린, 토브라마이신, 겐타마이신, 네오마이신, 아미카신, 크라라미인, 네브신, 에리트로마이신/술피속사졸, 네트로마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 세포탁심, 세푸록심, 세파졸린, 세피부텐, 세프티족심, 세파클로르, 세포포에라존, 세프프로질, 세파드록실 일수화물, 세프타지딤, 트리메토프림/설파메톡사졸, 세팔렉신, 세파졸린, 세파만돌 나프테이트, 세페파임, 세포니시드, 술파다이아진, 노르플록사신, 에녹사신, 세프니디르, 세로마이신, 세프트리악손, 세픽심, 세프타지딤, 클라리스로마이신, 디리스로마이신, 메테나민, 에티오나미드, 트로바피옥사신, 스파르플록사신, 인터페론-α, 인디나비르, 간시클로버, 포스카멧, 라미부딘, 팜시클로비어, 리만타딘, 잘시타빈, 인터페론-β, 사퀴나비어, 리토나비어, 리바비린, 에리스로마이신, 트롤레안도마이신, 아지스로마이신, 엘리야다마이신, 콜리스틴, 암포테리신 B, 플루시토신, 플루코나졸, 그리세오풀빈, 그레파플록사신, 초소형 그리세오풀빈, 터비나핀, 케토코나졸, 클로트리마졸, 댑손, 델라비르딘, 지두부딘, 아만타딘, 팔리비주맙, 발라시클로비르, 디다노신, 넬피나비르, 네비라핀, 리바비린, 시도포비르, 피리메타딘, 메트로니다졸, 푸라졸리돈, 아토바구온, 스타부딘, 라미부딘, 아시클로비르, 미오나졸, 이트라코나졸, 클로로퀸, 피리메타딘, 메플로퀸, 히드록시클로로퀸, 카프레오마이신, 퍼메스린, 크로타미톤, 린덴, 플루오-우라실, 에탐부톨, 리파부틴, 이소니아지드, 아미노살리실산, 리파펜틴, 피라진아미드, 코엔조일 퍼옥시드, 클로르헥시딘 글루코네이트, 옥시클로젠 나트륨, 벤조일 퍼옥시드, 리팜핀, 리팜핀/이소니아지드, 리팜핀/이소니아지드/피라진아미드, 니트로푸란토인, 리네졸리드, 니트로푸란토인, 포스포마이신, 날리딕스산, 아트로핀, 옥시테트라사이클린/설파메티졸/페나조피리딘, 클로람페니콜, 네오마이신/폴리믹신, 테피메토르핌/폴리시신, 토브라마이신/덱사메타손, 비다타빈, 시프로플록사신, 오플록사신, 술파아세타미드, 포비도네오딘, 젠타마이신, 니스타틴, 클로람페니콜, 바시트라신, 술코나졸, 터비나핀, 테트라클로로살리클라닐라이드, 메트로니다졸, 메트로마졸, 시클로피록솔아민, 클로트리마졸, 클로트리마졸/베타메타손, 부테나핀, 클로트리마졸, 나티핀, 옥시코나졸, 셀레늄, 이코나졸, 펜시클로르 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 조합 처리는 톨란 화합물 및 항생제의 동시 투여를 포함할 수 있거나, 톨란 화합물 및 항생제의 순차적 투여를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 표면 처리 조성물이 실질적으로 페놀 비 함유 항균제, 소독제 또는 살균제이고, 여기서 항균제가 미생물 성장을 제어하기에 충분한 양으로 존재하는 표면을 처리하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본원에 기술된 항균제의 넓은 스펙트럼 활성은 다양한 상태의 형성에서 생물막 형성 가능성을 감소시키고/시키거나 생물막을 파괴시키는 작용을 할 수 있다. 미생물은 생물학적 및 비생물학적 표면에 생물막을 형성하여 강력한 생태학적 이점을 제공한다. 일반적으로, 생물막 형성은 미생물 유기체에 대해 대안적인 보호된 존재를 제공한다. 완전히 형성된 생물막 내에서 세균은 생물 양의 90%를 차지하는 자가 생산된 세포 외 기질에 의해 보호된다. 일단 형성되면, 생물막은 유전 물질의 교환을 허용하는 가능하게 하는 수화된 높은 인장 강도 보호소를 제공한다. 생물막은 또한 건조, 포식, 산화, 방사선, 및 항생제, 소독제 또는 살균제의 침투로부터 보호한다. 생물막에 대한 검토, Kostakioti M., et al. (2013) Bacterial biofilms: development, dispersal, and therapeutic strategies in the dawn of the postantibiotic era. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. Apr 1;3(4): a010306은 본 명세서에 그 전체가 포함된다. 녹농균과 같은 세균에 의해 생성된 세포 외 매트릭스는 중합체와 필라멘트 Pf 박테리오파지 간의 엔트로피 상호 작용을 통해 액정 매트릭스로 자가-조립되며, 이는 긴 음전하 필라멘트이다. 이 액정 구조는 건조 및 항생제에 대한 접착력과 내성을 증가시켜 생물막 기능을 향상시킨다 (Secor, P.R. et. al. (2015). Filamentous Bacteriophage Promote Biofilm Assembly and Function. Cell Host Microbe. November 11; 18(5): 549-559.).
톨란은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 인용된, Docherty & Tsai의 미국 특허 6,599,945 B2에서 설명된 일반적인 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 톨란 화합물을 합성하는 다른 방법이 가능할 수 있으며 본 개시내용 내에 완전히 포함된다.
실시예
실시예 1-5: 용량 범위 탐색 콜로니 형성 분석
용량 당 3개의 플레이트에서 대사 활성화를 갖거나 갖지 않는, 5개의 세균 균주 쥐티푸스균(S. typhimurium) TA97a, TA98, TA100, TA1535, 및 대장균 WP2 uvrA pKM1Ol를 사용하여 일련의 용량 범위 탐색 분석을 수행하였다. 양성 및 음성 대조군과 함께, 다음 용량을 시험하였다: 5000, 2500, 1250, 500, 250, 125, 50, 20, 10, 5, 2, 1, 및 0.2 μg/플레이트. 플레이트를 독성 (용량 증가에 따른 플레이트 수의 감소 및/또는 백그라운드 론의 가시적 박화) 및 시험 물품의 침전에 대해 평가하였다. 페노바비탈/벤조플라본-유도된 랫트 간 S9 분획을 보조 인자 (S9 믹스)와 함께 첨가하여 일부 샘플에서 대사 활성화를 포함시켰다. 사용하기 전에, 랫트 간 S9의 새로 해동된 분취액을 멸균 보조 인자 믹스와 혼합하였다. S9 믹스는 10% 간 S9 농도를 함유하고 사용될 때까지 냉장 또는 얼음에 저장하였다. 대사 활성화로 시험할 때, 인산 완충액 대신에 S9 믹스를 분석 튜브에 사용하였다.
일정 부피의 0.1 mL로 모든 용량을 전달하도록 투여 제형을 제조하였다. 가장 높은 용량은 시험 물품으로부터 0.1 mg에 가장 가까운 중량으로 제조하였고, 나머지 제형은 고용량 스톡 제형으로부터 연속 희석물로서 제조하였다. 영구 마킹 펜 또는 컴퓨터 인쇄 레이블을 사용하여, 분석 플레이트에 프로젝트 및 연구 번호와 날짜를 표시하였다. 분석 플레이트 및 튜브는 고유 식별자로 표지하였고, 이는 분석 튜브를 적절하게 식별된 최소 글루코스 한천 플레이트와 일치시키는 데 사용하였다.
예비 배양법을 사용하여 분석을 수행하였다. 분석 믹스는 0.1 mL의 시험 물품 제제 또는 대조군 물품, 0.5 mL S9 믹스 또는 인산 완충액, 및 0.1 mL의 세균 배양물로 구성되었다. 분석 튜브를 20 ± 1분 동안 부드럽게 교반하면서 37 ± 1℃에서 배양한 다음, 2.0 내지 2.5 mL 상부 한천을 분석 믹스에 첨가하고 상부 한천/분석 믹스를 적절하게 표지된 최소 글루코스 한천 플레이트에 부었다. 상부 한천이 경화되면, 플레이트를 뒤집어 48 ± 2시간 동안 37 ± 1℃에서 배양하였다. 플레이트는 Perceptive Instruments (Suffolk, UK)의 Sorcerer (v. 2.2)/Ames 스터디 매니저 (v. 1.2.4) 시스템으로 계수하였다. 이 시스템을 사용하면 플레이트 수가 자동으로 플레이트 이미저 (Sorcerer)로부터 스터디 매니저 스프레드시트로 전송되고 데이터는 오라클 데이터베이스에 안전한 방식으로 저장된다. 예를 들어, 샘플 침전물이 자동 계수를 방해하거나 독성으로 인해 미세 콜로니가 형성되는 경우 일부 플레이트를 직접 계수하고, 이 경우 이러한 플레이트의 계수를 수동으로 스프레드시트에 입력하였다. 플레이트를 또한 후위 코드에 의해 콜로니화 정도까지 스코어링하였다. 데이터는 하기 표 1 내지 5에 있다. 표 전체에 사용된 약어는 다음과 같다:
표 1 - 대사 활성화를 갖는 균주 TA97a
표 2 ― 대사 활성화를 갖는 균주 TA100
표 3 ― 대사 활성화를 갖는 균주 TA98
표 4 ― 대사 활성화가 없는 균주 TA1535
표 5 ― 대사 활성화가 없는 균주 WP2 uvrA pkM101
실시예 6-9: 세균 콜로니 형성 분석:
NEB 5 α 수용성 대장균을 냉동 배양물로부터 회수하고 37℃에서 세균 배양기에서 밤새 성장시켰다. 밤새 배양물로부터 25 μL의 세균을 신선한 용원성 배지 10㎖에 첨가함으로써 세균의 증식 배양물을 콜로니 형성 분석에 사용하였다 (LB; Bertani, G. (2004). "Lysogeny at mid-twentieth century: P1, P2, and other experimental systems" . Journal of Bacteriology. 186 (3): 595-600. PMC 321500. PMID 14729683. doi:10.1128/JB.186.3.595-600.2004). 이 희석된 세균 1mL를 하기 표 C, 및 상응하는 도면의 차트에 기재된 바와 같이 치환된 톨란 화합물의 다양한 제제 희석물에 첨가하였다.
표 C: 톨란 화합물의 제제
각각의 제제 1 mL를 LB 중 1 mL의 희석된 세균과 혼합하고 한천 플레이트 상에 놓았다. 알코올 겔을 건조시키고 16 내지 18시간 동안 밤새 배양하였다. 대조군 플레이트는 2 mL 알코올 겔 + 1 mL 희석 세균으로 구성되어, 10 개 미만의 콜로니 수를 생성하였고, 1 mL 알코올 겔 + 1 mL 희석 세균은 세균의 부분 론을 생성하였으며 (콜로니가 적절하게 계수하기에 너무 가까움), 1 mL 희석된 세균 단독으로, 세균의 가득 찬 론 (구분할 수 있는 콜로니 없음), 및 1 mL 알코올 겔 + 1 mL 희석 세균으로의 PEG-400 및 HPβCD의 적절한 희석은 세균의 론을 생성하였다. 이어서, 플레이트 영역을 선택하고, 이미지 J 콜로니 카운터를 사용하여 콜로니 수 (크기 (픽셀 제곱) 5 내지 1000 및 원형도 0.5 내지 1)를 수득하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, BM3103의 280 μM (62.5 μg/mL) 희석은 대장균 콜로니 수를 상당히 감소시켰고 557 μM (125 μg/mL) 희석은 콜로니를 훨씬 더 감소시켰다. 도 2는 2.23 mM (500 μg/mL) 및 4.45 mM (1000 μg/mL)의 농도에서 BM3103의 알코올 겔 제제가 대장균 성장을 완전히 억제함을 보여준다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 알코올 겔 중 BM3213은 2.23 mM의 농도에서 대장균에 대해 매우 억제적이지만, 10 배 희석된 농도에서는 그보다 적었다. 마지막으로, 알코올 겔 중 BM3303은 용량 의존적 억제 효과를 나타냈다. 도 4는 알코올 겔 중의 BM3303이 1.11 mM의 농도에서 대장균에 대한 억제제였지만, 10배 희석된 농도에서는 그보다 적음을 보여준다. 마지막으로, 알코올 겔 중 BM3303은 용량 의존적 억제 효과를 나타냈다.
실시예 10-12: MRSA, 녹농균 및 칸디다 알비칸스
재료
병원성 단리물의 신선한 배양물을 이들 실시예에서 사용하였다. 사용된 세균 균주는 메티실린 내성 황색포도상구균 (MRSA USA 300), 녹농균 ATCC 27312 및 칸디다 알비칸스 ATCC 64550이었다.
도 5는 이들 실시예에서 사용한 스프레드 플레이트 법을 보여준다. 요약하면, 한천 플레이트를 만들고, 세균을 106 또는 108 CFU/mL 로 희석하고, 세균과 약물을 함께 혼합한 다음 플레이팅하였다. 더 나은 세균 확산을 제공하기 때문에 유리 확산 비드를 사용하였다. 플레이트를 24 시간 동안 배양한 다음 형성된 콜로니를 계수하였다.
메티실린 내성 황색포도상구균 (MRSA, USA 300)의 증식 배양물을 콜로니 형성 분석에 사용하였다. MRSA의 동결 건조된 세균 배양물을 직경 3cm의 성장 면적을 면봉으로 닦아내고 재현탁시켜 대략 108 CFU/mL의 최종 접종원 현탁액을 수득함으로써 회수하였다. 역사적 광학 밀도 측정을 사용하여 농도를 확인하였다. 세균을 도입하기 전에 총 화합물 BM3103을 70% v/v 알코올 겔 단독으로 이루어진 비히클과 함께, 70% v/v 알코올 겔 제제 (제제 A)에 현탁시켰다. 108 CFU/mL에서의 MRSA는 고용량, 중용량 및 저용량의 BM3103, 비히클 제제, 양성 대조군 (토브라마이신, 600 μg/mL), 또는 미처리 대조군 (인산 완충 식염수)의 등분으로 도전받았다. 접종원을 트립신 소이 배지 플레이트 상에 37 ℃에서 24시간 동안 플레이팅하였다. 플레이트를 촬영하고 계수하였다. 각 실험에 대한 처리는 3 회 반복되었고, 실험은 그룹 당 총 9 개의 플레이트에 대해 3 회 반복하였다.
각 처리에 대한 콜로니 수를 표로 만들고, 콜로니 형성 단위/mL의 로그 (로그 CFU/mL)를 측정하였다. 로그 CFU/mL의 평균 및 표준 편차를 각 처리에 대해 계산하였다. 일원 분산 분석을 95% 신뢰 구간에서 수행하였다. 도 6a 내지 6b에 나타낸 바와 같이, 토브라마이신의 양성 대조군은 미처리 대조군과 비교할 때 MRSA USA 300 수를 6배 감소시켰다. BM3103의 저용량 (0.05% w/v, 2mM)은 비히클 (35% v/v, 알코올) 및 미처리 대조군과 비교할 때 6배 이상 유의하게 수를 감소시켰다. 중간 용량 (0.25% w/v, 11mM)은 비히클 및 미처리 대조군과 비교하여 수를 현저히 7배 감소시켰으며, 고용량의 BM3103 (0.5% w/v, 22mM)은 MRSA USA 300 수를 약 8배로 완전히 감소시켰다. BM3103의 3가지 용량 모두 양성 대조군과 비교할 때 MRSA USA 300 수에서 유의하게 더 큰 감소를 보였으며 용량 의존적 억제 효과를 나타냈다.
녹농균 (PA, ATCC 27312) 및 칸디다 알비칸스 (CA, ATCC 64550)의 증식 배양물을 콜로니 형성 분석에 사용하였다. 동결 건조된 세균 배양물을 3cm 직경의 성장 영역을 면봉으로 닦아내고 재현탁시켜 대략 106 CFU/mL의 최종 접종원 현탁액을 수득함으로써 회수하였다. 역사적 광학 밀도 측정을 사용하여 농도를 확인하였다. 세균 챌린지 전에, 톨란 화합물 BM3103을 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르로만 이루어진 비히클 대조군과 함께 100% 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (제제 C)에 현탁시켰다. 플레이팅 전에, 최종 접종원 (106 CFU/mL) 100 μL를 200 μL LB 배지 및 200 μL의 BM3103 용량, 비히클, 양성 대조군 (토브라마이신, PA의 경우 12 μg/mL 및 CA의 경우 160 μg/mL), 또는 미처리 대조군 (인산 완충 식염수)과 혼합하였다. 고, 중 및 저 BM3103 용량에 대한 최종 플레이팅 농도는 각각 0.5%, 0.25% 및 0.1% w/v (22mM, 11mM 및 4mM)였다. 접종원을 PA의 경우 센트리미드 및 날리딕세이트 (CN) 보충제 (나트륨 나리딕세이트 또는 날릭산이 또한 사용될 수 있음)를 갖는 한천, 및 CA 실험의 경우 트립신 소이 배지 플레이트 상에 37 ℃에서 24시간 동안 플레이팅하였다. 플레이트를 촬영하고 계수하였다. 실험은 3회 수행하였다.
각 처리에 대한 콜로니 수를 표로 만들고 콜로니 형성 단위/mL의 로그 (로그 CFU/mL)를 측정하였다. 로그 CFU/mL의 평균 및 표준 편차를 각 처리에 대해 계산하였다. 도 7은 PA의 로그 CFU/mL 세균 수를 나타낸다. 고용량, BM3103 (0.5% w/v, 22mM), 플레이트에서 PA의 세균 콜로니가 발견되지 않았다. 중용량 및 저용량 군은 비히클, 토브라마이신 및 미처리 대조군과 비교할 때 PA 수를 약 5배 감소시켰다. BM3103은 PA 세균 수에 대한 용량 의존적 억제 효과를 나타냈다.
도 8은 CA의 로그 CFU/mL 세균 수를 나타낸다. 고용량 및 중용량 군은 저용량, 비히클, 토브라마이신 및 미처리 대조군과 비교할 때 CA 수를 약 4배 감소시켰다.
실시예 13: MRSA USA 400
MRSA 접종원
메티실린 내성 황색포도상구균 (MRSA, USA 400)의 증식 배양물을 콜로니 형성 분석에 사용하였다. MRSA USA 400의 냉동 스톡 배양물을 해동하고 37℃에서 진탕하면서 트립신 소이 배지 (TSB)에서 밤새 성장시켰다. 야간 배양물 (0.5-1.0 mL)을 100 mL TSB에 첨가하고 37℃에서 진탕시키면서 성장시키고 대략 108 CFU/mL의 최종 접종원 현탁액을 수득하기 위해 0.55 내지 0.60의 광학 밀도에 대해 모니터링하였다.
알코올 겔 제제
BM3103을 70% v/v 알코올 겔 제제에 현탁하여 실시예 내에서 시험된 원하는 % w/v를 수득하였다. 각각의 농도를 용해될 때까지 철저히 볼텍싱하였다. BM3103의 초기 시험 농도는 1, 0.5, 및 0.1% w/v 였다. 이들 농도 및 알코올 겔 비히클을 108 CFU/mL 접종원의 등분과 혼합하여 최종 농도 0.5, 0.25 및 0.05% (22 mM, 11 mM 및 2 mM) BM3103을 수득하였다. 토브라마이신 (600 μg/mL)을 양성 대조군으로 사용하였다. 비히클 및 BM3103 제제는 대응 최종 농도의 35% v/v 알코올을 함유하였다.
트랜스큐톨 제제
BM3103을 2.5% w/v에서 트랜스큐톨 (디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)로 용해시키고, 용해될 때까지 볼텍싱하였다. 이어서, 이 농도를 연속 희석하여 시험된 나머지 농도를 달성하였다. 플레이팅 전에, 100 μL의 최종 접종원 (108 CFU/mL)을 20 μL TSB 배지 및 80 μL의 BM3103 용량 또는 비히클과 혼합하였다. 600 μg/mL의 토브라마이신을 양성 대조군으로 사용하였다. BM3103의 최종 플레이팅 농도는 1, 0.5, 0.25, 및 0.1% w/v (44 mM, 22 mM, 11 mM, 4 mM) BM3103이었다. 비히클 및 BM3103 제제는 대응 최종 농도의 40% v/v 트랜스큐톨을 함유하였다.
플레이팅 및 콜로니 계수
MRSA 접종원과 조합된 상기 열거된 제제를 TSB 한천 플레이트 상에 플레이팅하였다. 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 성장시키고, 이미지화하고, 세균 콜로니를 계수하였다. 상기 기재된 각각 농도 수준에서 실험을 3회 수행하였다. 각각 처리에 대한 콜로니 수를 표로 만들고 콜로니 형성 단위/mL의 로그 (로그 CFU/mL)를 측정하였다. 각각 처리에 대해 평균의 평균 및 표준 오차를 계산하였다.
도 9에 나타낸 바와 같이, 알코올 겔 제제 중 0.5 및 0.25% BM3103은 MRSA USA 400에 대해 세균 수를 나타내지 않았다. 양성 대조군, 토브라마이신 및 최저 용량의 BM3103 (0.05% w/v, 2 mM)은 비히클 대조군과 비교할 때 수를 유의하게 4배 감소시켰다. 트란스큐톨 제제의 경우, 도 10은 0.1% BM3103에 대한 5배 이상의 감소를 보여준다. 트랜스큐톨 제제에서 시험된 BM3103의 잔류 농도에 대해 MRSA USA 400에 대한 세균 수를 나타내지 않았다.
실시예 14: 아시네토박터 바우만니 접종원
아시네토박터 바우만니의 증식 배양물을 콜로니 형성 분석에 사용하였다. 아시네토박터 바우만니의 냉동 스톡 배양물을 해동하고 37℃에서 진탕하면서 트립신 소이 배지 (TSB)에서 밤새 성장시켰다. 야간 배양물 (0.5-1.0 mL)을 100 mL TSB에 첨가하고 37℃에서 진탕하면서 성장시키고 대략 108 CFU/mL의 최종 접종 현탁액을 수득하기 위해 0.20 내지 0.38의 광학 밀도에 대해 모니터링하였다.
트랜스큐톨 제제
BM3103을 2.5% w/v에서 트랜스큐톨 (디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)로 용해시키고, 용해될 때까지 볼텍싱하였다. 이어서 이 농도를 연속 희석하여 나머지 시험된 농도를 달성하였다. 플레이팅 전에, 100 μL의 최종 접종원 (108 CFU/mL)을 20 μL TSB 배지 및 80 μL BM3103 용량 또는 비히클과 혼합하였다. 600 μg/mL의 토브라마이신을 양성 대조군으로 사용하였다. BM3103의 최종 플레이팅 농도는 1, 0.5, 0.25, 및 0.1% w/v (44 mM, 22 mM, 11 mM, 4 mM) BM3103이었다. 비히클 BM3103 제제는 최종 대응 농도의 40% v/v 트란스큐톨을 함유하였다.
플레이팅 및 콜로니 계수
접종원과 조합된 트랜스큐톨 제제를 TSB 한천 플레이트 상에 플레이팅하였다. 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 성장시키고, 이미지화하고, 세균 콜로니를 계수하였다. 상기 기재된 각각 농도 수준에서 실험을 4회 수행하였다. 각각 처리에 대한 콜로니 수를 표로 만들고 콜로니 형성 단위/mL의 로그 (로그 CFU/mL)를 측정하였다. 각각 처리에 대해 평균의 평균 및 표준 오차를 계산하였다.
도 11에 나타낸 바와 같이, 0.1 %에서 시험된 최저 농도 BM3103은 아시네토박터 바우만니의 감소를 초래하지 않았다. 세균 수의 약간의 감소가 0.25% BM3103에서 관찰되었다. 0.5%의 BM3103은 세균 수의 4배 감소를 초래하였고, 1% BM3103은 아시네토박터 바우만니를 거의 완전히 감소시켰다 (시험된 플레이트 중 하나에 하나의 콜로니만 존재함).
실시예 15: 생물막 형성 분석
메티실린 내성 황색포도상구균 (MRSA, USA 400)의 증식 배양물을 콜로니 형성 분석에 사용하였다. MRSA USA 400의 냉동 스톡 배양물을 해동하고 37℃에서 진탕시키면서 트립신 소이 배지 (TSB)에서 밤새 성장시켰다. 야간 배양물 (0.5-1.0 mL)을 100 mL TSB에 첨가하고 진탕시키면서 37℃에서 성장시키고 대략 108 CFU/mL의 최종 접종원 현탁액을 수득하기 위해 0.55 내지 0.60의 광학 밀도에 대해 모니터링하였다.
생물막 형성의 방지
생물막 억제 분석을 위해, 100 μL의 MRSA USA 400 접종원 (108 CFU/㎖)으로 96 웰 플레이트에 100 μL의 각각 BM3103 약물 농도와 함께 플레이팅하였다. BM3103의 0.1 M 스톡을 에탄올에 용해시키고 96 웰 플레이트에 걸쳐 TSB에서 연속 희석하여 1 mM 내지 0.002 mM의 최종 농도를 수득하였다. 약물 처리 접종원을 진탕없이 37℃에서 밤새 성장시켰다. 각각의 농도의 이미지를 촬영하였고 대표적인 이미지를 도 12a 내지 12d에 나타낸다. 0.625 mM의 농도에서, BM3103은 MRSA USA 400의 생물막 형성을 완전히 억제한다 (도 12a). 0.008 mM BM3103에서 가벼운 생물막 형성이 존재한다 (도 12b). 약 0.002 mM의 농도에서, BM3103은 MRSA USA 400의 생물막 형성에 영향을 미치지 않으며, BM3103으로 처리되지 않은 대조군 웰에 필적한다 (도 12c 내지 12d). 전체적으로, BM3103은 0.0625 mM 이상의 농도에서 생물막 형성을 완전히 억제하고 0.03125 mM 내지 0.008 mM의 농도에서 생물막 형성을 감소시킨다.
세균 세포 사멸
BM3103에 의한 처리가 MRSA USA 400 세균 세포 사멸을 유도함을 확인하기 위해, 미처리 세포 및 BM3103으로 처리된 세포 둘 다를 DAPI (핵 염색) 및 프로피디움 요오드화물 (PI, 생사 염색)의 조합으로 염색하였다. 건강한 세포에서, PI는 세포막을 통과할 수 없으며 형광 신호를 생성하지 않는다. 세포가 죽거나 세포막이 손상된 경우 DNA에 결합하여 535 nm 여기 및 617 nm 방출 사이에서 형광을 발한다. MRSA USA 400을 108 CFU/mL에서 웰 플레이트에 BM3103 처리 또는 미처리와 조합하여 플레이팅하였다. 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 두었다. 세균 세포를 실온에서 15분 동안, 각각 50 μg/mL 및 500 μg/mL에서 DAPI 및 PI로 함께 염색하였다. 웰을 데워진 인산 완충 식염수 (PBS)로 세척하고 이미지 획득 과정 전체에 걸쳐 PBS에서 유지시켰다. 각 필터에 대해 동일한 노출 제한을 사용하여 이미지를 캡처하였다. 이 실험에서, 미처리 세포는 강한 DAPI 염색 및 PI의 단지 약하고 희박한 염색을 나타냈고, 이는 생물막 내의 세균이 살아있음을 나타낸다 (도 13). BM3103으로 24시간 처리한 후, 0.002 mM 내지 0.0625 Mm의 PI 염색의 용량 의존적 증가가 있었으며, 이는 대부분의 세균이 죽었거나 죽어감을 나타낸다 (도 13). 0.0625 mM 이상의 농도는 유사한 결과를 제공했다.
기존 생물막의 처리
MRSA USA 400 생물막의 처리를 위해, 상기 생물막 억제 섹션에 기재된 것과 동일한 96 웰 플레이트 분석 절차를 사용하였다. 그러나, MRSA USA 400 접종원 (108 CFU/mL)을 BM3103의 부재 및 진탕없이 37℃에서 밤새 성장시켰다. 24시간의 생물막 형성 후, BM3103을 1 mM 내지 0.002 mM의 96 웰 플레이트에 걸쳐 연속 희석하였다. 플레이트를 진탕없이 37℃에서 밤새 다시 배양하였다. 총 48시간 후, 각각의 농도의 이미지를 촬영하고 대표적인 이미지를 도 14a 내지 14d에 나타낸다. 0.125 mM (도 14a), 0.0625 mM (도 14b) 이상의 농도에서, BM3103은 MRSA USA 400의 생물막을 상당히 감소시켰다. 0.008 mM (도 14c)에서 생물막은 여전히 약간 감소했지만 0.002 mM 이하의 농도 또는 미처리 대조군 (도 14d)에서는 생물막의 감소가 관찰되지 않았다.
기존 생물막에서의 세포 사멸
MRSA USA 400 생물막의 처리를 위해, 상기 생물막 억제 섹션에 기재된 바와 동일한 96 웰 플레이트 분석 절차를 사용하였다. 그러나, MRSA USA 400 접종원 (108 CFU/mL)는 BM3103의 부재 및 진탕없이 37℃에서 밤새 성장시켰다. 24시간의 생물막 형성 후, BM3103을 1 mM 내지 0.002 mM의 96 웰 플레이트에 걸쳐 연속 희석하였다. 플레이트를 진탕없이 37℃에서 밤새 다시 배양하였다.
BM3103에 의한 처리가 MRSA USA 400 세균 세포 사멸을 유도함을 확인하기 위해, 실시예 15에 기재된 바와 같이, 미처리 세포 및 BM3103으로 처리된 세포 둘 다를 DAPI (핵 염색) 및 프로피디움 요오드화물 (PI, 생사 염색)의 조합으로 염색하였다. MRSA USA 400을 108 CFU/mL에서 웰 플레이트에 BM3103 처리 또는 미처리와 조합하여 플레이팅하였다. 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 두었다. 세균 세포를 실온에서 15분 동안, 각각 50 μg/mL 및 500 μg/mL에서 DAPI 및 PI와 함께 염색하였다. 웰을 데워진 인산 완충 식염수 (PBS)로 세척하고 영상 획득 과정 전체에 걸쳐 PBS에서 유지시켰다. 각 필터에 대해 동일한 노출 제한을 사용하여 이미지를 캡처하였다. 이 실험에서, 미처리 세포는 강한 DAPI 염색 및 PI의 단지 약하고 희박한 염색을 나타냈고, 이는 생물막 내의 세균이 살아있음을 나타낸다 (도 15). BM3103으로 24시간 처리한 후, 0.008 mM 내지 0.125 mM의 PI 염색의 용량 의존적 증가가 있었으며, 이는 대부분의 세균이 생물막 내에서 죽었거나 죽어감을 나타낸다 (도 15). 0.125 mM 이상의 농도는 유사한 결과를 제공했다.
본 발명의 다양한 측면 및 양태의 전술한 설명은 예시 및 설명의 목적으로 제시되었다. 모든 양태를 철저히 설명하거나 개시된 특정 측면으로 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 상기 교시에 비추어 명백한 수정 또는 변형이 가능하며, 그러한 수정 및 변형은 이들이 공정하고 합법적으로 그리고 정당하게 부여되는 범위에 따라 해석될 때 첨부된 청구범위에 의해 결정된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 양호하게 속할 수 있다.
Claims (45)
- 물리적 또는 생물학적 표면에서 의심되는 병원성 미생물의 성장을 억제 또는 사멸시키는 방법으로서,
물리적 또는 생물학적 표면을 항균 유효량의 하기 구조 (I)을 갖는 치환된 톨란 화합물을 포함하는 항균성 제제와 접촉시키는 단계를 포함하며,
식 중 R1 및 R2는 페닐 고리의 임의의 이용 가능한 위치에서 독립적인 치환기이고, m 및 n은 각각 페닐 고리 상의 치환기의 수를 나타내는, 독립적으로 1, 2 또는 3이고; 그리고
각각의 R1, R2는 히드록시, 티올, -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)RH" 및 그의 염으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R은 O 또는 S, 또는 (할로)p(C1-C6)알킬-이고, p는 1, 2 또는 3이나;
그러나, 치환된 톨란 화합물이 3,4',5-트리히드록시톨란이 아닌 것으로 제공되는, 방법. - 제 1 항 또는 제 26 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 톨란이 메톡시톨란인, 방법 또는 용도.
- 제 1 항 또는 제 26 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 적어도 하나의 R1 및 R2가 히드록시인, 방법 또는 용도.
- 제 1 항 또는 제 26 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, R1은 -(C1-C6)알콕시이고 m은 1 또는 2인, 방법 또는 용도.
- 제 4 항에 있어서, R2는 히드록실이고 n 은 1, 2 또는 3인, 방법 또는 용도.
- 제 1 항 또는 제 26 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, R2는 히드록실이고, n 은 1, 2 또는 3인, 방법 또는 용도.
- 제 1 항 또는 제 26 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 치환된 톨란이 4,4'-디히드록시톨란, 4,4'-디히드록시-3-메톡시톨란, 4-히드록시-4'-메톡시톨란, 3,5,3',5' 테트라히드록시톨란, 2,4,4'-트리메톡시톨란, 3,5,3',5' 테트라메톡시톨란, 및 4-히드록시-4'-트리플루오르메톡시톨란으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
- 제 1 항 또는 제 26 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 치환된 톨란 화합물이 항균성 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는, 방법 또는 용도.
- 제 1 항 또는 제 26 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 항균성 제제는 약 4.1 내지 약 8.5의 pH를 가지며, 상기 항균성 제제는 세정제 및 이차 항균제를 추가로 포함하는, 방법 또는 용도.
- 제 9 항에 있어서, 상기 세정제는 실질적으로 페놀이 없는, 방법.
- 제 9 항에 있어서, 상기 이차 항균제는 페놀 유도체, 디클로로펜, 헥사클로로펜, 알데히드, 알코올, 항균성 카르복실산 및 이의 유도체, 유기금속 화합물, 요오드 화합물, 4차 암모늄 화합물, 술포늄 및 포스포늄 화합물, 머캅토 화합물 및 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 이의 중금속 염, 우레아, 트리브로모살리실아닐라이드, 2-브로모-2-니트로-1,3-디히드록시프로판, 디클로로벤조옥사졸론, 클로로헥시딘, 이소티아졸론, 벤즈이소티아졸론 유도체 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제 1 항 또는 제 26 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 표면은 수술 절차 내내 멸균되어야 하고 멸균된 상태로 유지되는 수술 장비, 수술 기구 및 조리대 표면으로부터 선택된 물리적 표면인, 방법 또는 용도.
- 제 1 항 또는 제 26 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 표면은 도마, 조리대 및 조리기구로부터 선택된 조리 표면으로부터 선택된 물리적 표면인, 방법 또는 용도.
- 제 1 항 또는 제 26 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 표면은 피부가 완전히 손상되지 않은 부위의 생물학적 표면이고, 상기 부위는 정맥 라인 또는 포트, 동맥 라인 또는 포트, PICC 라인, 카테터, 배출구 및 절개 부위로부터 선택된 것인, 방법 또는 용도.
- 제 1 항 또는 제 26 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 제자리에서 세균성 생물막을 파괴하는 단계를 추가로 포함하는, 방법 또는 용도.
- 제 1 항 또는 제 26 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 표면은 피부, 두피, 모발, 눈, 점막 및 내부 또는 외부 구멍으로부터 선택된 인간 생물학적 표면인, 방법 또는 용도.
- 제 1 항 또는 제 26 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 의심되는 병원성 미생물이 그람 음성 세균인, 방법 또는 용도.
- 제 1 항 또는 제 26 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 의심되는 병원성 미생물이 그람 양성 세균인, 방법 또는 용도.
- 제 1 항 또는 제 26 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 의심되는 병원성 미생물이 진균인, 방법 또는 용도.
- 제 1 항 또는 제 26 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 의심되는 병원성 미생물이 메티실린 내성 황색포도상구균(Staphylococcus aureus) (MRSA), 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터 바우만니균 (Acinetobacter baumannii) 및 대장균 종으로부터 선택된 세균 병원체인, 방법 또는 용도.
- 제 1 항 또는 제 26 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 의심되는 병원성 미생물이 칸디다 속의 진균인, 방법 또는 용도.
- 제 21 항에 있어서, 상기 진균이 칸디다 알비칸스(Candida albicans)인, 방법 또는 용도.
- 제 1 항 또는 제 26 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 항균성 제제는 항생제를 추가로 포함하거나, 물리적 또는 생물학적 표면이 항생제와 추가로 접촉되는 것인, 방법 또는 용도.
- 제 23 항에 있어서, 상기 항생제는 아미노글리코시드, 안사마이신, 카바세펨, 플라질 (메트로니다졸), 네오마이신 술페이트, 카르바페넴, 세팔로스포린, 글리코펩티드, 마크롤라이드, 모노박탐, 페니실린, 폴리펩티드, 폴리믹신, 퀴놀론, 술폰아미드, 또는 테트라사이클린을 포함하는, 방법.
- 제 23 항에 있어서, 상기 항생제는 클린다마이신, 티게사이클린, 반코마이신, 시프로플록사신, 오플록사신, 설파메톡사졸, 트리메토프림/설파메톡사졸, 아목시실린, 페니실린 V, 페니실린 G, 프로카인 페니실린, 벤자틴 페니실린, 카르베니실린, 메즐로실린, 앰피실린, 피페라실린, 아르스페나민, 클로람페니콜, 클린다마이신, 린코마이신, 에탐부톨, 포스포마이신, 푸시드산, 푸라졸리돈, 이소니아지드, 리네졸리드, 메트로니다졸, 뮤피로신, 니트로푸란토인, 플라텐시마이신, 피라진아미드, 퀴누프리스틴/달포프리스틴, 리팜피신 (미국에서 리팜핀), 티암페니콜, 티미다졸, 댑손, 로파지민, 바캄피실린, 티어실린, 티카르실린, 피페라실린/타조박탐, 아즈트레오남, 세포테탄, 로라카브베프, 메폭신, 메렘, 레보플록사신, 로메피옥사신, 프리맥심, 시클로세린, 카나마이신, 디콜록사실린, 데메클로사이클린, 미노사이클린, 독시사이클린, 옥시테트라사이클린, 토브라마이신, 겐타마이신, 네오마이신, 아미카신, 크라라미인, 네브신, 에리트로마이신/술피속사졸, 네트로마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 세포탁심, 세푸록심, 세파졸린, 세피부텐, 세프티족심, 세파클로르, 세포포에라존, 세프프로질, 세파드록실 일수화물, 세프타지딤, 트리메토프림/설파메톡사졸, 세팔렉신, 세파졸린, 세파만돌 나프테이트, 세페파임, 세포니시드, 술파다이아진, 노르플록사신, 에녹사신, 세프니디르, 세로마이신, 세프트리악손, 세픽심, 세프타지딤, 클라리스로마이신, 디리스로마이신, 메테나민, 에티오나미드, 트로바피옥사신, 스파르플록사신, 인터페론-α, 인디나비르, 간시클로버, 포스카멧, 라미부딘, 팜시클로비어, 리만타딘, 잘시타빈, 인터페론-β, 사퀴나비어, 리토나비어, 리바비린, 에리스로마이신, 트롤레안도마이신, 아지스로마이신, 엘리야다마이신, 콜리스틴, 암포테리신 B, 플루시토신, 플루코나졸, 그리세오풀빈, 그레파플록사신, 초소형 그리세오풀빈, 터비나핀, 케토코나졸, 클로트리마졸, 댑손, 델라비르딘, 지두부딘, 아만타딘, 팔리비주맙, 발라시클로비르, 디다노신, 넬피나비르, 네비라핀, 리바비린, 시도포비르, 피리메타딘, 메트로니다졸, 푸라졸리돈, 아토바구온, 스타부딘, 라미부딘, 아시클로비르, 미오나졸, 니스타틴, 이트라코나졸, 클로로퀸, 피리메타딘, 메플로퀸, 히드록시클로로퀸, 카프레오마이신, 퍼메스린, 크로타미톤, 린덴, 플루오-우라실, 에탐부톨, 리파부틴, 이소니아지드, 아미노살리실산, 리파펜틴, 피라진아미드, 코엔조일 퍼옥시드, 클로르헥시딘 글루코네이트, 옥시클로젠 나트륨, 벤조일 퍼옥시드, 리팜핀, 리팜핀/이소니아지드, 리팜핀/이소니아지드/피라진아미드, 니트로푸란토인, 리네졸리드, 니트로푸란토인, 포스포마이신, 날리딕스산, 아트로핀, 옥시테트라사이클린/설파메티졸/페나조피리딘, 클로람페니콜, 네오마이신/폴리믹신, 테피메토르핌/폴리시신, 토브라마이신/덱사메타손, 비다타빈, 시프로플록사신, 오플록사신, 술파아세타미드, 포비도네오딘, 젠타마이신, 클로람페니콜, 바시트라신, 술코나졸, 터비나핀, 테트라클로로살리클라닐라이드, 메트로니다졸, 메트로마졸, 시클로피록솔아민, 클로트리마졸, 클로트리마졸/베타메타손, 부테나핀, 클로트리마졸, 나티핀, 옥시코나졸, 셀레늄, 이코나졸, 펜시클로르 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 미생물 또는 미생물들의 생물막 형성을 억제 또는 방해하는 방법으로서, 상기 방법은 미생물 또는 미생물들을 유효량의 하기 구조 (I)을 갖는 치환된 톨란 화합물을 포함하는 항균성 제제와 접촉시키는 단계를 포함하며,
식 중 R1 및 R2는 페닐 고리의 임의의 이용 가능한 위치에서 독립적인 치환기이고, m 및 n은 각각 페닐 고리상의 치환기의 수를 나타내는, 독립적으로 1, 2 또는 3이고; 및
각각의 R1, R2는 히드록시, 티올, -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)RH" 및 그의 염으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R은 O 또는 S, 또는 (할로)p(C1-C6)알킬-이고, p는 1, 2 또는 3이고; 및
그러나, 치환된 톨란 화합물이 3,4',5-트리히드록시톨란이 아닌 것으로 제공되는, 방법. - 제 26 항 또는 제 1 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 톨란 화합물이 약 0.008 mM 내지 약 1 mM 범위의 농도로 항균성 제제에 존재하는, 방법 또는 용도.
- 제 26 항 또는 제 1 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 톨란 화합물이 약 0.625 mM의 농도로 항균성 제제에 존재하는, 방법 또는 용도.
- 제 26 항 또는 제 1 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 톨란 화합물이 항균성 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.0001 중량% 내지 약 30 중량% 범위의 양으로 항균성 제제에 존재하는, 방법 또는 용도.
- 제 26 항 또는 제 1 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 톨란 화합물이 항균성 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 25 중량% 범위의 양으로 항균성 제제에 존재하는, 방법 또는 용도.
- 제 26 항 또는 제 1 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 톨란 화합물이 항균성 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량% 범위의 양으로 항균성 제제에 존재하는, 방법 또는 용도.
- 제 26 항 또는 제 1 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 항균성 제제가 1일 1 회에서 하루에 약 6 회까지 투여되는, 방법 또는 용도.
- 제 26 항 또는 제 1 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 항균성 제제가 국소, 경피, 경구, 코, 눈, 귀, 정맥 내, 근육 내, 피하, 직장 및 질로 이루어진 군으로부터 선택된 투여 경로를 통해 투여되는, 방법 또는 용도.
- 제 26 항 또는 제 1 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 톨란 화합물이 4-히드록시-4'-메톡시톨란을 포함하는, 방법 또는 용도.
- 제 26 항 또는 제 1 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 미생물 또는 미생물들은 그람 양성 세균을 포함하는, 방법 또는 용도.
- 제 26 항 또는 제 1 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 미생물 또는 미생물들은 그람 음성 세균을 포함하는, 방법 또는 용도.
- 제 26 항 또는 제 1 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 미생물 또는 미생물들은 진균을 포함하는, 방법 또는 용도.
- 제 26 항 또는 제 1 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 미생물 또는 미생물들은 메티실린 내성 황색포도상구균 (MRSA)을 포함하는, 방법 또는 용도.
- 제 26 항 또는 제 1 항에 있어서, 또는 제 42 항 또는 제 44 항에 있어서, 상기 항균성 제제는 항생제를 추가로 포함하거나, 상기 미생물 또는 미생물들이 항생제와 추가로 접촉되는, 방법 또는 용도.
- 제 39 항에 있어서, 상기 항생제가 아미노글리코시드, 안사마이신, 카르바세펨, 플라질 (메트로니다졸), 네오마이신 술페이트, 카르바페넴, 세팔로스포린, 글리코펩티드, 마크롤라이드, 모노박탐, 페니실린, 폴리펩티드, 폴리믹신, 퀴놀론, 술폰아미드 또는 테트라사이클린을 포함하는, 방법 또는 용도.
- 제 39 항에 있어서, 상기 항생제는 클린다마이신, 티게사이클린, 반코마이신, 시프로플록사신, 오플록사신, 설파메톡사졸, 트리메토프림/설파메톡사졸, 아목시실린, 페니실린 V, 페니실린 G, 프로카인 페니실린, 벤자틴 페니실린, 카르베니실린, 메즐로실린, 앰피실린, 피페라실린, 아르스페나민, 클로람페니콜, 클린다마이신, 린코마이신, 에탐부톨, 포스포마이신, 푸시드산, 푸라졸리돈, 이소니아지드, 리네졸리드, 메트로니다졸, 뮤피로신, 니트로푸란토인, 플라텐시마이신, 피라진아미드, 퀴누프리스틴/달포프리스틴, 리팜피신 (미국에서 리팜핀), 티암페니콜, 티미다졸, 댑손, 로파지민, 바캄피실린, 티어실린, 티카르실린, 피페라실린/타조박탐, 아즈트레오남, 세포테탄, 로라카브베프, 메폭신, 메렘, 레보플록사신, 로메피옥사신, 프리맥심, 시클로세린, 카나마이신, 디콜록사실린, 데메클로사이클린, 미노사이클린, 독시사이클린, 옥시테트라사이클린, 토브라마이신, 겐타마이신, 네오마이신, 아미카신, 크라라미인, 네브신, 에리트로마이신/술피속사졸, 네트로마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 세포탁심, 세푸록심, 세파졸린, 세피부텐, 세프티족심, 세파클로르, 세포포에라존, 세프프로질, 세파드록실 일수화물, 세프타지딤, 트리메토프림/설파메톡사졸, 세팔렉신, 세파졸린, 세파만돌 나프테이트, 세페파임, 세포니시드, 술파다이아진, 노르플록사신, 에녹사신, 세프니디르, 세로마이신, 세프트리악손, 세픽심, 세프타지딤, 클라리스로마이신, 디리스로마이신, 메테나민, 에티오나미드, 트로바피옥사신, 스파르플록사신, 인터페론-α, 포스카멧, 라미부딘, 팜시클로비어, 리만타딘, 잘시타빈, 인터페론-β, 인디나비르, 간시클로버, 사퀴나비어, 리토나비어, 리바비린, 에리스로마이신, 트롤레안도마이신, 아지스로마이신, 엘리야다마이신, 콜리스틴, 암포테리신 B, 플루시토신, 플루코나졸, 그리세오풀빈, 그레파플록사신, 초소형 그리세오풀빈, 터비나핀, 케토코나졸, 클로트리마졸, 댑손, 델라비르딘, 지두부딘, 아만타딘, 팔리비주맙, 발라시클로비르, 디다노신, 넬피나비르, 네비라핀, 리바비린, 시도포비르, 피리메타딘, 메트로니다졸, 푸라졸리돈, 아토바구온, 스타부딘, 라미부딘, 아시클로비르, 미오나졸, 이트라코나졸, 클로로퀸, 피리메타딘, 메플로퀸, 히드록시클로로퀸, 카프레오마이신, 퍼메스린, 크로타미톤, 린덴, 플루오-우라실, 에탐부톨, 리파부틴, 이소니아지드, 아미노살리실산, 리파펜틴, 피라진아미드, 코엔조일 퍼옥시드, 클로르헥시딘 글루코네이트, 옥시클로젠 나트륨, 벤조일 퍼옥시드, 리팜핀, 리팜핀/이소니아지드, 리팜핀/이소니아지드/피라진아미드, 니트로푸란토인, 리네졸리드, 니트로푸란토인, 포스포마이신, 날리딕스산, 아트로핀, 옥시테트라사이클린/설파메티졸/페나조피리딘, 클로람페니콜, 네오마이신/폴리믹신, 테피메토르핌/폴리시신, 토브라마이신/덱사메타손, 비다타빈, 시프로플록사신, 오플록사신, 술파아세타미드, 포비도네오딘, 젠타마이신, 니스타틴, 클로람페니콜, 바시트라신, 술코나졸, 터비나핀, 테트라클로로살리클라닐라이드, 메트로니다졸, 메트로마졸, 시클로피록솔아민, 클로트리마졸, 클로트리마졸/베타메타손, 부테나핀, 클로트리마졸, 나티핀, 옥시코나졸, 셀레늄, 이코나졸, 펜시클로르 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 항균성 제제의 제조에서 하기 구조 (I)을 갖는 치환된 톨란 화합물의 용도로서,
식 중 R1 및 R2는 페닐 고리의 임의의 이용 가능한 위치에서 독립적인 치환기이고, m 및 n은 각각 페닐 고리상의 치환기의 수를 나타내는, 독립적으로 1, 2 또는 3이고; 및
각각의 R1, R2는 히드록시, 티올, -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)RH" 및 그의 염으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R은 O 또는 S, 또는 (할로)p(C1-C6)알킬-이고, p는 1, 2 또는 3이고; 및
그러나, 치환된 톨란 화합물이 3,4',5-트리히드록시톨란이 아닌 것으로 제공되는, 치환된 톨란 화합물의 용도. - 제 42 항에 있어서, 상기 치환된 톨란이 4,4'-디히드록시톨란, 4,4'-디히드록시-3-메톡시톨란, 4-히드록시-4'-메톡시톨란, 3,5,3',5' 테트라히드록시톨란, 2,4,4'-트리메톡시톨란, 3,5,3',5' 테트라메톡시톨란, 및 4-히드록시-4'-트리플루오로메틸톨란으로부터 선택되는, 치환된 톨란 화합물의 용도.
- 생물막 방해 작용제 제조에서 하기 구조 (I)을 갖는 치환된 톨란 화합물의 용도로서,
식 중 R1 및 R2는 페닐 고리의 임의의 이용 가능한 위치에서 독립적인 치환기이고, m 및 n은 각각 페닐 고리상의 치환기의 수를 나타내는, 독립적으로 1, 2 또는 3이고; 그리고
각각의 R1, R2는 히드록시, 티올, -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)RH" 및 그의 염으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R은 O 또는 S, 또는 (할로)p(C1-C6)알킬-이고, p는 1, 2 또는 3이고; 및
그러나, 치환된 톨란 화합물이 3,4',5-트리히드록시톨란이 아닌 것으로 제공되는, 용도. - 제 44 항에 있어서, 상기 치환된 톨란이 4,4'-디히드록시톨란, 4,4'-디히드록시-3-메톡시톨란, 4-히드록시-4'-메톡시톨란, 3,5,3',5' 테트라히드록시톨란, 2,4,4'-트리메톡시톨란, 3,5,3',5' 테트라메톡시톨란 및 4-히드록시-4'-트리플루오로메틸톨란으로부터 선택되는, 치환된 톨란 화합물의 용도.
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