KR20200084343A - 중수소 농축 N-아세틸시스테인 아미드(D-NACA) 및 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)(Di-NACA)의 제조방법 및 산화 스트레스를 포함하는 질환을 치료하기 위한 D-NACA 및 Di-NACA의 사용방법 - Google Patents

중수소 농축 N-아세틸시스테인 아미드(D-NACA) 및 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)(Di-NACA)의 제조방법 및 산화 스트레스를 포함하는 질환을 치료하기 위한 D-NACA 및 Di-NACA의 사용방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)(Di-NACA) 또는 중수소의 자연 존재비를 초과하는 중수소 농축도를 갖는 D3-N-아세틸 시스테인 아미드 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 이들의 유도체 또는 고체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하며, Di-NACA를 사용하여 눈 질환, 및 예를 들면 항뱀독소, 베타-지중해빈혈, 백내장, 만성 폐쇄성 폐질환, 황반 변성, 조영제 유발 신장병, 천식, 폐좌상, 메타암페타민 유발 산화 스트레스, 다발 경화증, 파킨슨병, 혈소판 세포자멸사, 지연성 이상운동증, 알츠하이머병, HIV-1 연관 치매, 미토콘드리아 질환, 심근병증, 신경변성 질환, 폐 섬유증, 피부 색소침착, 재생이 필요한 피부, 항균 감염, 프리드라이히 운동실조증을 포함하는 산화 손상 연관 질환을 치료하는 방법을 포함한다.

Description

중수소 농축 N-아세틸시스테인 아미드(D-NACA) 및 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)(Di-NACA)의 제조방법 및 산화 스트레스를 포함하는 질환을 치료하기 위한 D-NACA 및 Di-NACA의 사용방법
본 발명은 일반적으로, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)(Di-NACA) 및 약제학적 조성물의 제조 분야, 및 항뱀독소, 베타-지중해빈혈, 백내장, 만성 폐쇄성 폐질환, 황반 변성, 조영제 유발 신장병, 천식, 폐좌상, 메타암페타민 유발 산화 스트레스, 다발 경화증, 파킨슨병, 혈소판 세포자멸사, 지연성 이상운동증, 알츠하이머병, HIV-1 연관 치매, 미토콘드리아 질환, 심근병증, 신경변성 질환, 폐 섬유증, 망막 색소 변성증, 노인성 황반 변성, 피부 색소침착, 재생이 필요한 피부, 항균 감염, 및/또는 프리드라이히 운동실조증을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 산화 손상 연관 질환을 치료하기 위한 NACA-d3의 제조방법 및 사용방법에 관한 것이다.
본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 배경은 눈에서의 산화 스트레스를 치료하는 것과 관련하여 설명된다.
눈 질환의 일례는, 유전적 망막 변성의 유전적으로 이질적인 그룹에 대하여 사용되는 용어인 망막 색소 변성증(RP)이다. 산화 스트레스에 의한 눈 장애에서, 발생하는 이벤트의 예는, 야간 시력 상실을 먼저 유발하는, 막대 광 수용체의 사멸로 이어지는 돌연변이이다. 막대 광 수용체는, 망막에서의 주요 산소 소비자이며, 막대 광 수용체의 손실은 바깥 망막의 조직 산소 수준의 증가를 유발한다. 이는 NADPH 옥시다제를 활성화시켜 시토졸에서의 초과산화물 라디칼의 축적을 야기하며, 원추체의 미토콘드리아에서의 초과산화물 라디칼의 생성도 증가시킨다. 과량의 초과산화물 라디칼은, 초과산화물 디스뮤타제 1 및 2(SOD1 및 SOD2)를 압도하여, 초과산화물 라디칼, 예를 들면 하이드록실 라디칼 및 퍼옥시나이트라이트보다 더욱 손상시키는 일부 라디칼을 포함하는 다른 자유 라디칼이 생성되는 연쇄 반응을 일으킨다. 상기 자유 라디칼은 단백질, 지질 및 DNA를 공격하여, 산화 손상이 발생했음을 나타내는 특정한 변형을 일으킨다. 지질에 대한 산화 손상은, 분해되어 4-하이드록시노넨알, 말론디알데하이드(MDA) 및 아크롤레인을 형성하는 지질 하이드로퍼옥사이드를 생성한다. 산화 손상으로 인한 단백질에 대한 가장 일반적인 변형은 카보닐 부가물(adducts)의 형성이다. 산화 손상의 이러한 마커(marker), 예를 들면 MDA 또는 카보닐 부가물의 측정은, 조직에서 발생한 산화 손상량의 정량적인 평가를 제공한다. 이러한 변형은 거대 분자(macromolecule)의 기능을 손상시킬 수 있으며, 내인성 복구 과정이 있더라도 심각한 산화 스트레스에 압도되어 감소된 세포 기능을 야기하여, 결국 세포 자멸을 야기한다. 막대 광 수용체가 광 수용체 층으로부터 제거된 후, 바깥 망막에서의 산화 스트레스는 심각하며, 일반적으로 원추 밀도가 낮은 망막 중심부에서 출발하여 주변으로 그리고 후방으로(중앙으로) 확산되는(spreading) 점진적인 원추 세포 사멸로 이어진다. 원추 사멸의 후방 확산은 시야의 수축을 야기하며, 결국 시력의 중심 섬 및 이의 제거가 시각 상실을 초래한다.
현재, 상기 질환의 진화를 정지시키거나 시력을 회복시키는 승인된 치료법은 없다. 치료적 접근법은, 일광 차단 및 비타민 A 보충에 의해 퇴행성 과정을 늦추는 것, 합병증(백내장 및 황반 부종)의 치료, 및 시각 상실의 사회적 영향 및 심리적 영향에 대처하기 위해 환자를 돕는 것으로만 한정된다. 아르기스 II 망막 보철물 시스템(Argis II Retinal Prosthesis System)이 다수의 RP를 갖는 성인을 치료하기 위한 이식된 인도주의 장치(HUD)로서 2013년에 FDA에 의해 승인되었지만, 이는 광의 감각을 생성하여 환자가 대상물과 사람의 위치 또는 움직임을 식별하는 것을 도울 뿐이며, 상기 장치는 질환을 완화시키는 것이 아니다. 아래에서 설명되는 동물 모델에 대한 연구를 토대로, NACA는 RP를 생체내에서 치료할 수 있다.
이와 같이, 망막 색소 변성증을 치료하기 위한 신규한 조성물 및 방법에 대한 요구가 여전히 존재한다.
일 양태에서, 본 발명은, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)(Di-NACA) 및 이의 유도체 또는 고체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일 양태에서, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)는 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00001
또 다른 양태에서, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) 및 이의 유도체 또는 고체는, 0.1 내지 97mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)를 포함한다. 또 다른 양태에서, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) 및 이의 유도체 또는 고체는, 5 내지 95mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)를 포함한다. 또 다른 양태에서, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) 및 이의 유도체 또는 고체는, 78 내지 95mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)를 포함한다. 또 다른 양태에서, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) 및 이의 유도체 또는 고체는, 88 내지 92mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)를 포함한다. 또 다른 양태에서, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) 및 이의 유도체 또는 고체는, 78 내지 82mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)를 포함한다. 또 다른 양태에서, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) 및 이의 유도체 또는 고체는, 90mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) 및 10mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)를 포함한다. 또 다른 양태에서, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) 및 이의 유도체 또는 고체는, 80mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) 및 20mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)를 포함한다. 또 다른 양태에서, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) 및 이의 유도체 또는 고체는, 85mol%의 (2R,2R')-3, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)N-아세틸 시스테인 아미드를 포함한다. 또 다른 양태에서, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) 및 이의 유도체 또는 고체는, 70mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) 및 30mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)를 포함한다. 또 다른 양태에서, 상기 약제학적 조성물은, 약제학적으로 허용되는 애주번트 또는 첨가제를 추가로 포함한다. 또 다른 양태에서, 상기 diNACA는 광학적으로 순수한(enantiopure) (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)이다. 또 다른 양태에서, 상기 diNACA는 광학적으로 순수한 (2S,2S')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)이다. 또 다른 양태에서, 상기 diNACA는 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)와 (2S,2S')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)의 라세믹 혼합물이다. 또 다른 양태에서, 상기 diNACA는 광학적으로 순수한 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)이다. 또 다른 양태에서, 상기 diNACA는 광학적으로 순수한 (2S,2S')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)이다. 또 다른 양태에서, 상기 diNACA는 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)와 (2S,2S')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)의 라세믹 혼합물이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)(Di-NACA)를 포함하는 약제학적 조성물을, 산화 손상 연관 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 산화 손상 연관 질환의 치료 방법을 포함한다. 일 양태에서, 상기 질환은 눈 질환 또는 눈 장애이다. 또 다른 양태에서, 상기 질환은 망막 색소 변성증이다. 또 다른 양태에서, 상기 질환은, 항뱀독소, 베타-지중해빈혈, 백내장, 만성 폐쇄성 폐질환, 황반 변성, 조영제 유발 신장병, 천식, 폐좌상, 메타암페타민 유발 산화 스트레스, 다발 경화증, 파킨슨병, 혈소판 세포자멸사, 지연성 이상운동증, 알츠하이머병, HIV-1 연관 치매, 미토콘드리아 질환, 심근병증, 신경변성 질환, 폐 섬유증, 프리드라이히 운동실조증이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 다음 단계들을 포함하는 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)(Di-NACA)의 제조방법을 포함한다:
다음 반응:
Figure pct00002
에 의해 L-시스틴으로부터 L-시스틴 디메틸에스테르 디하이드로클로라이드를 형성하는 단계;
다음 반응:
Figure pct00003
에 의해 L-시스틴 디메틸에스테르 디하이드로클로라이드로부터 Di-NACMe를 형성하는 단계;
다음 반응:
Figure pct00004
에 의해 Di-NACMe로부터 Di-NACA를 생성하는 단계.
일 양태에서, 상기 방법은 다음 반응에 의해 상기 Di-NACA를 정제하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00005
또 다른 양태에서, 정제된 Di-NACA는 0.1 내지 97mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)를 포함한다. 또 다른 양태에서, 정제된 Di-NACA는 5 내지 95mol%의 상기 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)를 포함한다. 또 다른 양태에서, 정제된 Di-NACA는 78 내지 95mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)를 포함한다. 또 다른 양태에서, 정제된 Di-NACA는 88 내지 92mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)를 포함한다. 또 다른 양태에서, 정제된 Di-NACA는 78 내지 82mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)를 포함한다. 또 다른 양태에서, 정제된 Di-NACA는 90mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) 및 10mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)를 포함한다. 또 다른 양태에서, 정제된 Di-NACA는 80mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) 및 20mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)를 포함한다. 또 다른 양태에서, 정제된 Di-NACA는 85mol%의 (2R,2R')-3, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)N-아세틸 시스테인 아미드를 포함한다. 또 다른 양태에서, 정제된 Di-NACA는 70mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) 및 30mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)를 포함한다. 또 다른 양태에서, 상기 방법은, 상기 Di-NACA를 약제학적으로 허용되는 애주번트 또는 첨가제와 혼합하여 약제학적 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은, 중수소의 자연 존재비를 초과하는 중수소 농축도(enrichment)를 갖는, 중수소화 N-아세틸시스테인 아미드(NACA-d3) 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염; 및 중수소의 자연 존재비를 초과하는 중수소 농축도를 갖는, D3-N-아세틸 시스테인 아미드 또는 생리학적으로 허용되는 이의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일 양태에서, 상기 중수소화 N-아세틸시스테인 아미드는 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00006
또 다른 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 0.1 내지 97mol%의 상기 D3-N-아세틸 시스테인 아미드를 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 5 내지 95mol%의 상기 D3-N-아세틸 시스테인 아미드를 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 78 내지 95mol%의 상기 D3-N-아세틸 시스테인 아미드를 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 88 내지 92mol%의 상기 D3-N-아세틸 시스테인 아미드를 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 78 내지 82mol%의 상기 D3-N-아세틸 시스테인 아미드를 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 90mol%의 상기 D3-N-아세틸 시스테인 및 10mol%의 상기 N-아세틸 시스테인 아미드를 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 80mol%의 상기 D3-N-아세틸 시스테인 및 20mol%의 상기 N-아세틸 시스테인 아미드를 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 85mol%의 상기 D3-N-아세틸 시스테인 아미드 및 15mol%의 상기 N-아세틸 시스테인 아미드를 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 70mol%의 상기 D3-N-아세틸 시스테인 아미드 및 30mol%의 상기 N-아세틸 시스테인 아미드를 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 상기 D3-N-아세틸 시스테인 아미드의 D3-위치에서의 중수소 농축도는 약 90 내지 98mol%이다. 또 다른 양태에서, 상기 D3-N-아세틸 시스테인의 D3-위치들에서의 중수소 농축도의 차이는 약 8 내지 10% 포인트이다. 또 다른 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 애주번트 또는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 상기 약제학적 조성물은, 500MHz 분광계를 사용하여 d6-디메틸 설폭사이드 중에서 NMR 분광법에 의해 측정시, 0.02 내지 100mol% 중수소의 소정의 범위 내인, 중수소의 자연 존재비를 초과하는 중수소 농축도를 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, NACA-d3는 광학적으로 순수한 (R)-2-아세틸아미노-3-머캅토-프로파미드이다. 또 다른 양태에서, NACA-d3는 광학적으로 순수한 (S)-2-아세틸아미노-3-머캅토-프로파미드이다. 또 다른 양태에서, NACA-d3는 (R)-2-아세틸아미노-3-머캅토-프로파미드와 (S)-2-아세틸아미노-3-머캅토-프로파미드의 라세믹 혼합물이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 제1항에 기재된 약제학적 조성물을, 산화 손상 연관 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 산화 손상 연관 질환의 치료 방법을 포함한다. 일 양태에서, 상기 질환은 눈 질환이다. 또 다른 양태에서, 상기 질환은 망막 색소 변성증이다. 또 다른 양태에서, 상기 질환은, 항뱀독소, 베타-지중해빈혈, 백내장, 만성 폐쇄성 폐질환, 황반 변성, 조영제 유발 신장병, 천식, 폐좌상, 메타암페타민 유발 산화 스트레스, 다발 경화증, 파킨슨병, 혈소판 세포자멸사, 지연성 이상운동증, 알츠하이머병, HIV-1 연관 치매, 미토콘드리아 질환, 심근병증, 신경변성 질환, 폐 섬유증 또는 프리드라이히 운동실조증이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 다음 단계를 포함하는, 중수소 농축 N-아세틸시스테인 아미드(NACA-d3)의 제조방법을 포함한다:
Figure pct00007
또 다른 양태에서, 본 발명은, 다음 단계를 포함하는, 중수소 농축 N-아세틸시스테인 아미드(NACA-d3)의 제조방법을 포함한다:
Figure pct00008
본 발명의 특징적인 구성 및 이점을 보다 완전하게 이해하기 위해, 지금부터 첨부된 도면과 함께 본 발명의 상세한 설명이 언급되며, 상기 도면은 다음과 같다.
도 1은, 본 발명의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)에 대한 X-선 분말 회절도이다.
도 2는, 본 발명의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)에 대한 양성자 핵 자기 스펙트럼을 도시한다.
도 3은, 본 발명의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)에 대한 이종핵 단일 양자 상관 스펙트럼을 도시한다.
도 4는, 본 발명의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)에 대한 이종핵 다중 결합 상관 스펙트럼을 도시한다.
도 5는, 본 발명의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)에 대한 열 중량(thermogravimetric) 분석과 시차 열 분석의 조합을 도시한다.
도 6은, 본 발명의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)에 대한 액체 크로마토그래피 질량 분석 데이터를 도시한다.
도 7은, 본 발명의 N-2-아세틸-L-시스테인아미드-d3(NACA-d3)의 일 배취(batch)에 대한 화학적 이동 데이터를 도시한다.
도 8은, 본 발명의 N-2-아세틸-L-시스테인아미드-d3의 또 다른 배취에 대한 추가의 화학적 이동 데이터를 도시한다.
도 9는, 본 발명의 N-2-아세틸-L-시스테인아미드-d3의 MS 결과를 도시한다.
도 10은, 본 발명의 N-2-아세틸-L-시스테인아미드-d3의 추가의 MS 결과를 도시한다.
본 발명의 다양한 양태들의 제조 및 사용이 아래에서 상세히 논의되지만, 본 발명이 폭넓게 다양한 특정한 맥락으로 구현될 수 있는 다수의 적용가능한 발명의 개념을 제공한다는 것을 이해해야 한다. 본원 명세서에서 논의되는 특정 양태는 단지 본 발명을 제조하고 사용하기 위한 특정 방식의 예시이며, 본 발명의 범위를 한정하지는 않는다.
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어들이 아래에 정의된다. 본원 명세서에서 정의되는 용어는, 본 발명과 관련된 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. "a", "an" 및 "the"와 같은 용어는 단일 개체만을 나타내고자 하는 것이 아니라, 예시를 위해 사용될 수 있는 특정한 예의 일반적인 부류를 포함한다. 본원 명세서의 용어는 본 발명의 특정 양태를 설명하기 위해 사용되지만, 이의 사용은 청구범위에 기재된 것을 제외하고는 본 발명을 제한하지 않는다.
본 발명은, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)에 관한 것이며, 이는 diNACA, diNaca, di-NACA, DiNACA, Di-NACA, NACA의 이량체, NACA 이량체, NACA 디설파이드로도 알려져 있으며, 이들 각각은 본원 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
본 발명은 중수소화 N-아세틸시스테인 아미드에 관한 것이며, 이는 중수소화 NPI-001, 중수소화 NACA, 중수소화 AD4, 중수소화 BB-001, 중수소화 (R)-2-아세틸아미노)-3-머캅토-프로파미드, 중수소화 N-아세틸-L-시스테인아미드 또는 중수소화 아세틸시스테인아미드로도 알려져 있다. 본 발명은 중수소화 N-아세틸시스테인 아미드, 중수소화 NPI-001, 중수소화 NACA, 중수소화 AD4, 중수소화 BB-001, 중수소화 (R)-2-아세틸아미노-3-머캅토-프로파미드, 중수소화 N-아세틸-L-시스테인아미드 또는 중수소화 아세틸시스테인아미드에 관한 것이며, 이들 모두는 상호교환적으로 사용된다.
또한 본 발명은, 산화 손상 연관 눈 질환의 NACA-d3 치료에 관한 것이지만, 항뱀독소, 베타-지중해빈혈, 백내장, 만성 폐쇄성 폐질환, 황반 변성, 조영제 유발 신장병, 천식, 폐좌상, 메타암페타민 유발 산화 스트레스, 다발 경화증, 파킨슨병, 혈소판 세포자멸사, 지연성 이상운동증, 알츠하이머병, HIV-1 연관 치매, 미토콘드리아 질환, 심근병증, 신경변성 질환, 폐 섬유증, 프리드라이히 운동실조증을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는, 산화 손상 연관 기타 질환의 NACA-d3 치료에 관한 것이기도 하다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "중수소-농축"은, 상기 화합물이, 자연 발생하는 화합물 또는 자연 발생하는 분포의 동위 원소들을 갖는 기질로부터 제조되는 합성 화합물보다 많은 중수소량을 갖는다는 특징에 대해 언급하는 것이다. 본 발명은, 중수소-농축 중수소화-N-아세틸 시스테인 아미드, 약제학적 조성물, 및 예를 들면 광학적으로 순수한 또는 광학-농축 중수소-농축 D3-N-아세틸 시스테인 아미드(NACA-d3)를 사용하는 눈 장애 및 기타 의학적 장애의 치료 방법을 제공한다. 중수소 농축도의 임계량(threshold amount)은 본원 명세서의 특정 예에 명시되어 있으며, 존재하는 중수소의 양에 대하여 제시되는 모든 퍼센티지는 mol%이다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "유효량"은, 유리한 결과 또는 원하는 결과를 발휘하기에 충분한 화합물의 양을 나타낸다. 유효량은, 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있으며, 특정한 제형 또는 투여 경로로 제한하고자 의도하지 아니한다. 본원 명세서에서 사용되는 용어 "치료하는"은, 임의의 효과, 예를 들면 눈 병태, 눈 질환, 눈 장애 등의 개선을 야기하는 경감, 감소, 조절, 개선 또는 제거, 또는 눈 병태, 눈 질환, 눈 장애 등의 개선을 포함한다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은, 원하는 병태 또는 장애를 치료하기 위해 단독으로 또는 병용되어 투여되는 경우에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다. "치료학적 유효량"은, 원하는 병태 또는 장애를 치료하는데 효과적인 청구된 화합물의 병용물의 양을 포함한다. 화합물들의 병용은 부가적일 수 있고, 바람직하게는 상승작용적 병용이다. 상승작용은, 병용 투여시의 화합물들의 효과가 단일 제제로서 단독 투여되는 경우의 화합물의 부가 효과보다 큰 경우에 발생한다. 일반적으로, 화합물들의 최적 이하의(sub-optimal) 농도에서 상승작용적 효과가 가장 명확하게 입증된다. 상승작용은, 보다 낮은 부정적인 부작용 및/또는 독성의 발생, 증가된 효능, 또는 개별 성분들에 비한 병용의 일부 다른 유리한 효과의 측면일 수 있다.
DiNACA는, 의도된 투여 형태에 기초하여 선택된 적절한 약제학적 염, 완충제, 희석제, 증량제, 부형제 및/또는 담체(본원 명세서에서는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 담체 물질로 통합하여 나타냄)를 포함하는 혼합물로, 그리고 통상적인 약제학적 실시와 일치하여 일반적으로 투여된다. diNACA는, 투여를 위한 최적의 위치에 따라, 경구, 직장, 국소(안과를 포함함), 흡입, 비내, 주사(정맥내 또는 안구 내) 또는 비경구 투여를 위한 특정 형태에 대한 최대 투여량 및/또는 일정 투여량을 제공하도록 제형화될 수 있다. diNACA는 단독으로 투여될 수 있으며, 일반적으로 약제적으로 허용되는 담체와 혼합된 안정한 형태로 제공될 것이다. 담체는 선택된 투여 유형 및/또는 투여 위치에 따라 고체 또는 액체일 수 있다.
본 발명을 사용하여 유용한 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은, 하기 문헌들 중 하나 이상에 기재되어 있으며, 이들 모두는 본원에 인용에 의해 포함된 관련 부분을 포함하여, 인용에 의해 포함된다: Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, Williamg, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 2007; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999).
예를 들면, DiNACA가 정제에 포함될 수 있다. 정제는, 예를 들면 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향료, 유동 유도제(flow-inducing agent) 및/또는 용융제를 함유할 수 있다. 예를 들면, 경구 투여는, 정제, 겔캡(gelcap), 캐플릿(caplet)제 또는 캡슐제의 투여 단위 형태일 수 있으며, 활성 약물 성분은, 비독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들면, 락토스, 젤라틴, 한천, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 및 이들의 혼합물 등과 병용된다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 결합제는, 전분, 젤라틴, 천연 당(예를 들면, 글루코스 또는 베타-락토스), 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검(예를 들면, 아카시아, 트래거캔스 또는 알긴산나트륨), 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 윤활제는, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 이들의 혼합물 등을 포함할 수 있다. 붕해제는, 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검, 이들의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
DiNACA는 리포좀 전달 시스템 형태, 예를 들면, 충전되거나 충전되지 않은, 소형 단일 층판 소포, 대형 단일 층판 소포 및 다중 층판 소포 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은, 인지질(예를 들면, 콜레스테롤), 스테아릴아민 및/또는 포스파티딜콜린, 이들의 혼합물 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
DiNACA는, 약물 담체로서 또는 프로드럭으로서 하나 이상의 가용성 생분해성 생체적합한 중합체에 커플링될 수도 있다. 이러한 중합체는, 팔미토일 잔기로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록실프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스파타미드페놀, 또는 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신, 이들의 혼합물 등을 포함할 수 있다. 또한, diNACA는 하나 이상의 생분해성 중합체와 커플링되어, 상기 diNACA의 제어된 방출을 달성할 수 있으며, 본 발명에 사용하기 위한 생분해성 중합체는, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산와 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아실레이트, 및 하이드로겔들의 가교결합된 블록 공중합체 또는 양쪽성 블록 공중합체, 이들의 혼합물 등을 포함한다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 모 화합물(parent compound)이 이의 산성 또는 염기성 염을 제조하여 개질된, 개시된 화합물의 유도체를 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산 염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 비독성 무기 또는 유기 산으로 형성된, 모 화합물의 통상적인 4급 암모늄 염을 포함한다. 이들 염은, 투여 비히클 또는 투여 형태 제조 공정에서 동일 반응계(in situ) 제조할 수 있거나, 또는 유리 염기 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 별도로 반응시킨 후, 후속 정제 동안 형성되는 염을 단리하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 이러한 통상적인 비독성 염은, 1,2-에탄디설폰산, 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄설폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, 벤조산, 중탄산(bicarbonic), 비설폰산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레조르신산, 하이드라밤산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 라우릴 설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 납실산, 나프틸산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔리미트산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리사이클산, 스테아르산, 석신산, 설팜산, 설파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 톨루엔설폰산 및 발레르산으로부터 선택되는 무기 및 유기 산으로부터 유도되는 것을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 중수소화-N-아세틸 시스테인 아미드를 사용하기 위한 투여 단위는, 단일 화합물일 수 있거나, 다른 화합물, 예를 들면 포텐시에이터(potentiator)와의 혼합물일 수 있다. 상기 화합물들은 함께 혼합되어 이온 결합 또는 공유 결합도 형성할 수 있다. 본 발명의 중수소화-N-아세틸 시스테인 아미드는, 모두 약제학 분야의 당업자에게 널리 공지된 투여 형태를 사용하여, 경구, 정맥내(볼루스 또는 주입), 복강 내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있다. 특정 위치 또는 전달 방법에 따라, 상이한 투여 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 환제, 분말제, 결정립, 엘릭서, 팅크제(tincture), 현탁액, 시럽제, 겔, 용액 및 에멀젼을 사용하여, D3-N-아세틸 시스테인 아미드를 포함하는 치료를 필요로 하는 환자에게, 본 발명의 중수소화-N-아세틸 시스테인 아미드를 제공할 수 있다.
중수소화-N-아세틸 시스테인 아미드는 일반적으로, 의도된 투여 형태에 따라 선택되는 적절한 약제학적 염, 완충제, 희석제, 증량제, 부형제 및/또는 담체(예를 들면, 본원 명세서에서, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 담체 물질로서 집합적으로 나타냄)를 포함하고, 일반적인 약제학적 실시에 부합하는 혼합물로서 투여된다. 중수소화-N-아세틸 시스테인 아미드는, 투여를 위한 최적의 위치에 따라, 예를 들면, 경구, 직장, 국소(안과 포함), 흡입, 비내, 주사(정맥내 또는 안구 내) 또는 비경구 투여를 위한 특정 형태에 대한 최대 투여량 및/또는 일정한 투여량을 제공하도록 제형화될 수 있다. 중수소화-N-아세틸 시스테인 아미드는 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 안정한 형태 또는 이의 유도체로 제공될 것이다. 담체는 선택된 투여 유형 및/또는 투여 위치에 따라 고체 또는 액체일 수 있다.
당업자는, 중수소(2H)가 1H 수소의 안정한 비-방사성 동위 원소이고, 2.014의 원자량을 갖는다는 것을 인식할 것이다. 수소는, 수소(1H), 중수소(2H) 및 삼중수소(3H)의 동위 원소들의 혼합물로 자연적으로 발생한다. 당업자는, H 원자를 갖는 모든 화학적 화합물에서, H 원자는 실제로 1H, 2H 및 3H의 혼합물을 나타내고, 여기서 약 0.015%는 중수소인 것을 인식한다. 따라서, 0.015%의 자연 발생량보다 큰 농축 중수소 수준을 갖는 화합물은 부자연스러운 것으로 간주되며, 결과적으로 이는 수소의 비-농축 대조물에 비하여 신규하다.
본원에 개시된 중수소-농축 D3-N-아세틸 시스테인 아미드는, D3-N-아세틸 시스테인 아미드에 대한 그리고 임의로 화합물 내의 다른 위치에서의 중수소 농축를 포함한다. 중수소-농축은, D3-N-아세틸 시스테인 아미드의 두 거울상 이성체가 상호변환될 수 있는 속도를 감소시킨다. 또한, 본원에 개시된 중수소-농축 D3-N-아세틸 시스테인 아미드는 거울상 이성체적으로 순수한 형태로 제공된다. 이러한 거울상 이성질체적으로 순수한 중수소-농축 D3-N-아세틸 시스테인 아미드는, 비-중수소-농축 D3-N-아세틸 시스테인 아미드 및/또는 상기 화합물의 라세믹 혼합물보다 우수한 치료제를 제공한다.
본 발명은, 본원에 기재된 치료 방법 및 약제학적 조성물에 사용하기 위한 중수소-농축 화합물을 제공한다. 중수소-농축 화합물은, 치료제의 투여당 최대 효력과 같은 치료 효과를 최대화하고 목표 외 효과와 같은 부정적인 부작용을 최소화하기 위해, 높은 거울상 이성체 순도로 제공된다.
일 양태에서, 젤라틴 캡슐(겔 캡슐)은 중수소화-N-아세틸 시스테인 아미드, diNACA 또는 이들 모두 및 분말화 담체, 예를 들면, 락토스, 전분, 셀룰로오스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 유사한 희석제는 압축된 정제를 제조하는 데 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐제 둘 다는, 즉시 방출, 혼합 방출 또는 서방출 제형으로 제조되어 수 분 내지 수 시간에 걸친 의약의 방출 범위를 제공할 수 있다. 압축된 정제는 모든 불쾌한 맛을 차폐하고 대기로부터 정제를 보호하기 위해 설탕 코팅되거나 필름 코팅될 수 있다. 장용 코팅이 사용되어 예를 들면, 위장관에서의 선택적 붕해를 제공할 수 있다.
중수소화-N-아세틸 시스테인 아미드, diNACA 또는 이들 둘 다는, 리포좀 전달 시스템 형태, 예를 들면, 충전되거나 충전되지 않은, 소형 단일 층판 소포, 대형 단일 층판 소포 및 다중 층판 소포 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은, 인지질(예를 들면 콜레스테롤), 스테아릴아민 및/또는 포스파티딜콜린, 이들의 혼합물 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
중수소화-N-아세틸 시스테인 아미드, diNACA 또는 이들 둘 다는, 약물 담체로서 또는 프로드럭으로서 하나 이상의 가용성 생분해성 생체적합성 중합체에 커플링될 수도 있다. 이러한 중합체는, 팔미토일 잔기로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록실프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스파타미드페놀, 또는 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신, 이들의 혼합물 등을 포함할 수 있다. 또한, 중수소화-N-아세틸 시스테인 아미드는 하나 이상의 생분해성 중합체와 커플링 되어, 상기 중수소화-N-아세틸 시스테인 아미드의 제어된 방출을 달성할 수 있으며, 본 발명에 사용하기 위한 생분해성 중합체는, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아실레이트, 및 하이드로겔들의 가교결합된 블록 공중합체 또는 양쪽성 블록 공중합체, 이들의 혼합물 등을 포함한다.
경구 용액 또는 현탁액. 액상 투여 형태의 경구 투여를 위해, 경구 약물 성분들이, 임의의 경구용의 비독성인 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들면, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 병용될 수 있다. 적합한 액상 투여 형태의 예는, 물 중의 용액 또는 현탁액, 약제학적으로 허용되는 지방 및 오일, 알콜 또는 에스테르를 포함하는 다른 유기 용매, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서, 현탁액, 비-발포성 결정립으로 재구성된 용액 및/또는 현탁액 및 발포성 결정립으로 재구성된 발포성 제제를 포함한다. 이러한 액상 투여 형태는, 예를 들면, 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미료, 증점제, 계면활성제, 착색제 및 용융제, 이들의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
경구 투여용 액상 투여 형태는, 환자의 수용성을 증가시키며 따라서 투여 요법을 준수하는 착색제 및 향료를 포함할 수도 있다.
비경구적 해결책. 비경구 투여용 용액은 일반적으로, 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정제 및 필요에 따라 완충 염을 포함한다. 일반적으로, 비경구 용액용으로 적합한 담체로서, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스(예를 들면, 포도당, 락토스 및 관련 당 용액) 및 글리콜(예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)을 사용할 수 있다. 단독의 또는 조합된 항산화제, 예를 들면 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 및/또는 아스코르브산은 적합한 안정제이다. 안정성을 증가시키기 위해, 시트르산 및 이의 염 및 나트륨 EDTA가 포함될 수도 있다. 또한, 비경구 용액은 약제학적으로 허용되는 방부제, 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸-파라벤 또는 프로필-파라벤 및/또는 클로로부탄올을 포함할 수 있다. 적합한 약제학적 담체는, 본 분야의 표준 참고 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에 개시되어 있으며, 관련 부분은 인용에 의해 본원에 포함된다.
국소 로션, 겔, 크림, 용액 또는 현탁액. 액상 투여 형태의 국소 투여를 위해, 약물 성분들이, 수 많은 비독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제, 예를 들면, 에탄올, 글리세롤, 물 및 일부 비-수성 모이어티와 병용될 수 있다. 제형은 멸균 또는 비-멸균일 수 있다. 적합한 액상 투여 형태의 예는, 물 중의 용액 또는 현탁액, 약제학적으로 허용되는 지방 및 오일, 알콜 또는 에스테르를 포함하는 다른 유기 용매, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서, 현탁액, 비-발포성 결정립으로 재구성된 용액 및/또는 현탁액 및 발포성 결정립으로 재구성된 발포성 제제를 포함한다. 이러한 액상 투여 형태는, 예를 들면, 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 증점제, 점도 개질제, 계면활성제, 착색제 및 용융제, 이들의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
캡슐제. 캡슐제는, 표준 2-피스(piece) 경질 젤라틴 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 캡슐을 각각, 10 내지 500mg의 분말화 활성 성분, 5 내지 150mg의 락토스, 5 내지 50mg의 셀룰로오스 및 6mg의 스테아르산마그네슘으로 충전하여 제조될 수 있다.
소프트 젤라틴 캡슐제. 활성 성분들의 혼합물이 소화성 오일, 예를 들면 대두유, 면실유 또는 올리브유에 용해된다. 활성 성분은, 예를 들면 100 내지 500mg의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성하도록, 제조되고 포지티브 치환 펌프를 사용하여 젤라틴 내로 주입된다. 캡슐제를 세척하고 건조시킨다.
정제. 다량의 정제를 통상적인 절차에 의해 제조하여, 투여 단위는 100 내지 500mg의 활성 성분, 0.2mg의 콜로이드성 이산화규소, 5mg의 스테아르산마그네슘, 50 내지 275mg의 마이크로결정질 셀룰로오스, 11mg의 전분 및 98.8mg의 유당이었다. 기호성을 증가시키거나 흡수를 지연시키기 위해 적절한 코팅이 도포될 수 있다.
발포성 정제를 제공하기 위해, 적절한 양의, 예를 들면, 시트르산일나트륨과 중탄산나트륨을 함께 블렌딩한 다음, 물의 부재하에 롤러 압축시켜 플레이크를 형성한 후, 이를 분쇄하여 결정립을 제공한다. 이어서, 상기 결정립을 활성 성분, 약물 및/또는 이의 염, 통상적인 비딩제(beading agent) 또는 충전재, 및 임의로 감미료, 향료 및 윤활제와 배합한다.
주사가능한 용액. 주사에 의한 투여용으로 적합한 비경구 조성물을, 1.5wt%의 활성 성분을 탈이온수 중에서 교반하여 제조하고, 예를 들면 최대 10vol%의 프로필렌 글리콜 및 물과 혼합한다. 상기 용액은, 염화나트륨으로 등장화되고 예를 들면 초미세 여과(ultrafiltration)를 사용하여 멸균된다.
현탁액. 수성 현탁액이 경구 투여용으로 제조되어, 100mg의 미분된 활성 성분, 200mg의 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 5mg의 벤조산나트륨, 1.0g의 U.S.P. 소르비톨 용액 및 0.025ml의 바닐린을 함유하게 된다.
흡입 제형 또는 비강 내 제형. 흡입 제형 또는 비강 내 제형은, 용액, 현탁액, 반고형 제형, 건조 분말 또는 비강 내 투여되는 다른 제형을 포함한다.
주사가능한 제형. 멸균의 주사가능한 제형은, 근육 내, 정맥내, 안구 내(유리체 내 또는 전방 내를 포함) 또는 피하 투여에 적합한 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 주사가능한 제형은 일반적으로 등장성 0.9% 염수 용액과 유사한 삼투압 농도를 갖는 등삼투압(isosmotic)이며, 일반적으로 중성 pH로 pH 균형되어 있다.
미니-정제의 경우, 활성 성분이 6 내지 12Kp 범위의 경도로 압축된다. 최종 정제의 경도는, 예를 들면 탄산수소일나트륨 및 탄산수소나트륨의 입자 크기에 영향을 받는, 결정립 제조에서 사용되는 선형 롤러 압축 강도에 영향을 받는다. 입자 크기가 보다 더 작은 경우, 약 15 내지 20KN/cm의 선형 롤러 압축 강도가 사용될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "츄어블(chewable)"은 물의 첨가 없이 반-연질의 맛이 좋고 안정한 츄어블 트릿(treat)을 나타낸다. 츄어블 조성물은, 외래 물의 첨가 없이, 압출에 의해, 안정하며 맛이 좋고, 빠르게 붕해되고, 반-연질의 의약 첨가된(medicated) 츄어블 정제(트릿)가 될 것이라는 것을 당업자는 이해해야 한다. 연질의 츄어블 정제는 저장시 경화되지 않으며, 미생물 오염에 대하여 내성이 있다. 반-연질 츄어블은, 결합제, 향료, 기호성 향상제(palatability enhancer), 습윤제, 붕해제, 비-수성 용매, 및 액상 가소제, 예를 들면 글리콜 및 폴리올로 가소화되어 반-연질 츄어블을 전성(ductile)이고 압출가능하게 만드는 희석제 중 어느 하나 이상의 블렌드를 함유한다. 가소제 및 결합제로서 예를 들면 지방 또는 지질을 포함하는 츄어블은, 압출에 의해 제조될 수 있으며, 물을 첨가하지 않고 제조되며, 압출가능한 매트릭스에서 물을 대체하기 위해 가소제를 사용하며, 저장 수명 동안 유연하고 연질인 상태로 압출가능한 츄(chew)를 유지하기 위한 습윤제를 함유하거나, 이들의 임의의 조합이다. 츄어블 형태는 제형의 맛을 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90% 이상 개선시키는 하나 이상의 향료 및/또는 맛 차폐제와 함께 제공될 수 있다. 츄어블은 맛의 차폐를 향상시키기 위해 활성제 및 이온 교환 수지를 포함할 수 있다.
적합한 액상 투여 형태의 예는, 물 중의 용액 또는 현탁액, 약제학적으로 허용되는 지방 및 오일, 알콜 또는 에스테르를 포함하는 다른 유기 용매, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서, 현탁액, 비-발포성 결정립으로 재구성된 용액 및/또는 현탁액 및 발포성 결정립으로 재구성된 발포성 제제를 포함한다. 이러한 액상 투여 형태는, 예를 들면, 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미료, 증점제 및 용융제를 함유할 수 있다. 경구 투여 형태는 임의로 향료 및 착색제를 함유한다. 비경구 형태 및 정맥 내 형태는, 선택된 주사 또는 전달 시스템 유형과 상용성이 되게 하는 미네랄 및 기타 물질도 포함할 수 있다.
광학 순도. 본 발명은 NACA-d3의 R 거울상 이성체 및 S 거울상 이성체 둘 다를 포함한다. 천연 거울상 이성체, 즉, 시스테인에 대한 천연에서 발견되는 거울상 이성체는 L-시스테인이다. L-시스테인이 화학적 합성에 의해 라세믹화되지 않은 NACA로 전환되는 경우, 결과는 N-아세틸-L-시스테인 아미드이며, 이는 (R)-2-아세틸아미노-3-머캅토-프로파미드와 동등하다. 반대의 거울상 이성체는, D-시스테인이 화학적 합성에 의해 라세믹화되지 않은 NACA로 전환되어, N-아세틸-L-시스테인 아미드를 수득하는 경우 얻어지며, 이는 2-아세틸아미노-3-머캅토-프로파미드와 동등하다.
대사. NACA 대사의 중수소-억제. NACA-d3의 이점은 비-중수소화된 NACA에 비한 대사율의 감소이다. 비-중수소화된 NACA는, 공복 대상체에서는 약 2시간, 급식 대상체에서는 약 6시간의 혈장 반감기를 갖는다. NACA의 주요 대사물은, 조직(예를 들면, 혈장 또는 다른 조직) 아미다제에 의한 NACA의 1급 아미드 관능 그룹의 탈아미드화에 의해 제공되는 N-아세틸시스테인(NAC)이다. NACA의 또 다른 대사물은, (a) 조직(예를 들면, 혈장 또는 다른 조직) 아미다제에 의한 NACA의 1급 아미드 관능 그룹의 탈아미드화 및 (b) 조직(예를 들면, 혈장 또는 다른 조직) 아미다제에 의한 NACA의 2급 아미드 관능 그룹의 탈아세틸화에 의해 제공되는 시스테인이다. 아세틸 메틸 그룹의 수소 원자의 중수소 원자로의 대체는, NACA-d3의 (1급 및 2급) 아미드 관능 그룹 둘 다에 대한 조직 아미다제의 작용을 느리게 하므로, 신체에서의 NACA-d3의 체류 시간을 연장시키며, 즉, 신체에서의 반감기를 증가시킨다.
실시예 1.
(2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)(Di-NACA)의 제조. (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)의 제조방법이 개시된다. 본 발명자들은 다양한 접근법을 사용하여 Di-NACA를 제조하고, 단계 1 내지 3으로 나타내는 가장 유리한 경로를 발견했다. Di-NACA를 생성하기 위해, 단계 1(01NPI01-01)을, 2,000L의 유리-라이닝된 반응기에서 67kg의 L-시스테인을 사용하여 실시했다. 상기 물질을 메탄올(1,323kg, 25vol) 및 티오닐 클로라이드(80kg, 2.41eq)로 처리하고, 1시간 동안 진탕하고, 가열하여 환류시켰다. 인-프로세스 컨트롤(In-Process Control)(IPC) 샘플이 잔류하는 L-시스틴이 1% 미만인 기준을 충족하면, 반응을 완료된 것으로 간주했다. 20±5℃로 냉각시킨 후, 메탄올을 메틸 t-부틸에테르와 교환하고, 생성물을 여과로 단리했다. 스케일로 인해, 단리는 세 부분으로 이루어졌으며, 제1 부분 및 제2 부분의 일부는 건조 없이 앞으로 운반된다. 물질의 나머지를 진공 하에 건조시켜, L-시스틴 디메틸에스테르 디하이드로클로라이드를 수득했다.
단계 1 L-시스틴 디메틸에스테르 디하이드로클로라이드의 형성
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
2,000L 유리 라이닝된 반응기에서, 44kg의 L-시스틴 디메틸에스테르 디하이드로클로라이드를 아세토니트릴(799kg, 23vol)로 처리하고, 0±5℃로 냉각시키고, 질소로 30분간 스파징(sparging)하여, 단계 2를 실시했다. 트리에틸아민(55kg, 4.2eq)을 첨가한 후, 내부 온도를 ≤5℃로 유지하면서 아세트산 무수물(28kg, 2.1eq)을 서서히 첨가했다. 반응을 30분간 교반한 후, IPC가 잔류하는 L-시스틴 디메틸에스테르 디하이드로클로라이드가 1% 미만인 완료 기준에 부합할 때까지 샘플링했다. 반응 완료시, 반응을 에틸 아세테이트(396kg, 10vol)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(2 x 92kg)로 세척했다. 수성 층을 에틸 아세테이트(198kg, 5vol)로 역추출하고, 합쳐진 유기 층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과제거하고, 용액을 아세토니트릴(2 x 139kg), 이어서 에틸 아세테이트(4 x 238kg)로 구성된 순차적인 용매 교환으로 처리하여, EtOAc 중 DiNACMe의 슬러리를 생성했다. 물질을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 45.05kg(100%)의 DiNACMe를 수득했다. 2차 수행(run)을 개시된 바와 같이 실시하여 42.05kg(100%)의 DiNACMe를 제공했다.
단계 2 Di-NACMe의 형성
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
먼저 28 내지 30% 수산화암모늄(244kg, 8.44eq)을 질소로 30분간 스파징하여 단계 3을 실시했다. 이후, 용액을 0±5℃로 냉각시키고, 87.1kg의 DiNACMe를 첨가했다. 상기 용액을, 0±5℃에서 4시간 동안 교반한 후 샘플링했다. IPC는 0.1% 미만의 DiNACMe가 잔류하는 것을 나타냈으며, 완료된 것으로 간주했다. 수산화암모늄을 ~87L로 증류하고, 탈기된 에탄올(3 x 344kg)과 교환하여 ~87L의 용적으로 만들었다. 용매 교환의 완료시, 탈기된 에탄올(344kg, 4vol)을 첨가하고, 슬러리를 0±5℃에서 1시간 동안 교반했다. 물질을 여과하고, 탈기된 에탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 50.25kg(63%)의 Di-NACA를 수득했다.
물로부터의 Di-NACA의 재결정화인 단계 3A를, 200L 유리 라이닝된 반응기에서 실시했다. 배취 01NPI03A-01은 탈기된 물(151kg, 6vol)로부터의 25.1kg의 Di-NACA의 재결정화를 포함하여, 17.05kg의 Di-NACA를 수득했다. 잔류하는 25.1kg의 Di-NACA를 배취 01NPI03A-02에서 재결정화하여, 17.5kg의 Di-NACA를 제공했다. 재결정화된 Di-NACA 로트(lot) 둘 다를 합치고(34.55kg), 최종적으로 배취 01NPI03A-03에서 재결정화하여, 28.3kg의 정제된 Di-NACA를 제공했다.
단계 3 Di-NACA의 생성.
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
단계 3A Di-NACA의 정제
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
도 1은, 본 발명의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)에 대한 X-선 분말 회절도이다.
도 2는, 본 발명의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)에 대한 양성자 핵 자기 스펙트럼을 도시한다.
도 3은, 본 발명의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)에 대한 이종핵 단일 양자 상관 스펙트럼을 도시한다.
도 4는, 본 발명의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)에 대한 이종핵 다중 결합 상관 스펙트럼을 도시한다.
도 5는, 본 발명의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)에 대한 열 중량 분석과 시차 열 분석의 조합을 도시한다.
도 6은, 본 발명의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)에 대한 액체 크로마토그래피 질량 분석 데이터를 도시한다.
실시예 1.
안과용 현탁액.
인산나트륨, 프로필렌 글리콜, Pluronic F127, 에데테이트 디나트륨 벤잘코늄 클로라이드를 800ml의 물에 용해시킨다. 희석 HCl 또는 NaOH로 pH를 조정한다. Di-NACA를 첨가한다. 삼투압은 250 내지 350mOsm Kg 이내이다. 용액은 총 1l가 되도록 물을 포함하는 적량이다. 제형을 오토클레이브로 멸균시킨다. 이는 일 안과용 제형일 뿐이며, 다른 용액 제형을 배제하지는 않는다.
Figure pct00022
본원에 기재된 화합물은 단리된 형태 또는 정제된 형태로 제공될 수 있다. 단리되거나 정제된 화합물은, 이들의 환경으로부터 분리된, 예를 들면, 실험실 환경에서 제조되는 경우 조악한 반응으로부터 분리된 화합물 그룹이거나, 또는 자연 발생하는 경우 이들의 자연 환경으로부터 제거된 화합물 그룹이다. 단리된 화합물의 순도의 예는, 예를 들면, 적어도 50wt%, 55wt%, 60wt%, 65wt%, 70wt%, 75wt%, 80wt%, 85wt%, 90wt%, 95wt% 내지 100wt%를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는, 본원에 기재된 화합물의 단위 분량(unit quantum), 예를 들면 적어도 (a) 1㎍, (b) 1mg 또는 (c) 1g의 양의 개시된 화합물을 제공한다. 추가의 양태에서, 분량은 예를 들면, 적어도 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5 또는 1mol의 상기 화합물이다. 존재하는 양은, 실험실 스케일(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5g 등을 포함하는 그램 스케일), 킬로-실험실 스케일(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5kg 등을 포함하는 킬로그램 스케일) 및 산업적 스케일 또는 상업적 스케일(예를 들면, 100, 200, 300, 400, 500kg 등을 포함하는 수 킬로그램 또는 그 이상의 스케일)의 분량을 포함하며, 이는 약제의 실제 제조에서 보다 유용할 것이다. 산업적/상업적 스케일은, 임상 시험, 제형화, 일반에 대한 판매/유통 등을 위해 고안된 배취에서 생산되는 제품의 양을 나타낸다.
본원에서 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량은, 예를 들면, 치료될 특정 적응증; 환자의 연령 및 병태; 및 필요에 따라 사용되는 제2 활성제의 양과 같은 요소들에 따라 달라진다. 일반적으로, 본원에서 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 1일 약 0.1mg 내지 약 1g, 또는 1일 약 0.1 내지 약 500mg의 양으로 사용될 수 있고, 통상적인 방식(예를 들면, 치료 동안 매일 동일한 양이 투여됨)으로, 주기(예를 들면, 1주일 투여, 1주일 비투여)로 또는 치료 과정에 걸쳐 증가 또는 감소하는 양으로 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 용량은, 약 1 내지 1,000mg, 약 1 내지 약 450mg, 약 0.1 내지 약 150mg, 약 1 내지 약 300mg, 약 10 내지 약 100mg, 약 0.1 내지 약 50mg, 약 1 내지 약 50mg, 약 10 내지 약 50mg, 약 20 내지 약 30mg, 또는 약 1 내지 약 20mg일 수 있다. 또 다른 양태에서, 일일 용량은, 약 50 내지 75mg, 75 내지 100mg, 100 내지 125mg, 125 내지 150mg, 150 내지 175mg, 175 내지 200mg, 200 내지 225mg, 225 내지 250mg, 250 내지 275mg, 275 내지 300mg, 300 내지 325mg, 325 내지 350mg, 350 내지 375mg, 375 내지 400mg, 400 내지 425mg, 또는 425 내지 450mg일 수 있다. 특정 양태에서, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)가, 약 125 내지 150mg, 150 내지 175mg, 175 내지 200mg, 200 내지 225mg, 225 내지 250mg, 250 내지 275mg, 또는 275 내지 300mg 범위의 일일 투여량으로 투여된다. 특정 양태에서, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)가, 약 50 내지 75mg, 75 내지 100mg, 100 내지 125mg, 125 내지 150mg, 150 내지 175mg, 175 내지 200mg, 200 내지 225mg, 225 내지 250mg, 250 내지 275mg, 또는 275 내지 300mg 범위의 일일 투여량으로 투여된다. 특정 양태에서, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)가, 약 125 내지 150mg 또는 150 내지 175mg 범위의 일일 투여량으로 투여된다. 특정 양태에서, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)가, 약 125 내지 175mg 범위의 일일 투여량으로 투여된다. 특정 양태에서, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)가, 약 140 내지 160mg 범위의 일일 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)가, 약 50 내지 175mg, 또는 약 125 내지 175mg 범위의 일일 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 일일 용량은 약 50mg 미만, 75mg 미만, 100mg 미만, 125mg 미만, 150mg 미만, 175mg 미만, 200mg 미만, 225mg 미만, 250mg 미만, 275mg 미만, 300mg 미만, 325mg 미만, 350mg 미만, 375mg 미만, 400mg 미만, 425mg 미만 또는 450mg 미만이다. 또 다른 양태에서, 일일 용량은 약 125mg 미만, 150mg 미만 또는 175mg 미만이다. 제형은 비-활성 성분을 배제할 수도 있으며, 이 경우, 제형은 비-활성 성분으로서 본 발명에 청구되는 활성제로 "필수적으로 구성"될 것이다. 제형은 모든 다른 성분도 배제할 수 있으며, 이 경우, 제형은 활성제로 "구성된다". 이러한 변형 각각은 본 발명에서 고려된다.
실시예 2.
NACA-d3의 제조. 10mg의 D3-N-아세틸 시스테인 아미드 5(NACA-d3)의 제조방법이 개시되어 있다. 본 발명자들은 반응 도식 1에 나타낸 화학 반응(chemistry)을 사용하여 D3-N-아세틸 시스테인 아미드를 제조하기 위해, 다양한 접근법을 사용했다. 각각의 경우에, 본 발명자들은, 메틸 에스테르 3을 형성하는 동안 화합물들의 혼합물을 관찰했고, LCMS는 바람직한 3 이외에 4를 포함하여 몇 가지 다른 화합물들이 제조되었음을 시사한다. 상기 혼합물을 수산화암모늄으로 처리하여 6을 얻었고, 바람직한 5는 LCMS에 의해 관찰되지 않았다.
반응 도식 1
Figure pct00023
시스테인 메틸 에스테르 7(반응 도식 2)은, 2에서 3으로의 문제가 되는 변환을 제거한다. 아세틸화는 7로부터 직접 3을 제공한 다음, 수산화암모늄과의 반응이 표적 화합물 5를 제공한다.
반응 도식 2
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
도 7은, 본 발명의 N-2-아세틸-L-시스테인아미드-d3의 일 배취에 대한 화학적 이동 데이터를 도시한다.
도 8은, 본 발명의 N-2-아세틸-L-시스테인아미드-d3의 또 다른 배취에 대한 화학적 이동 데이터를 도시한다.
도 9는, 본 발명의 N-2-아세틸-L-시스테인아미드-d3의 MS 결과를 도시한다.
도 10은, 본 발명의 N-2-아세틸-L-시스테인아미드-d3의 MS 결과를 도시한다.
실시예. 경구 제형. NACA-d3를 물과 Ora-Sweet®의 혼합물에 용해한다. Ora-Sweet는, 물, 수크로스, 글리세린, 소르비톨, 향료, 완충제(시트르산 및/또는 인산나트륨), 메틸 파라벤 및 소르브산칼륨을 함유하며, pH 4.2인, 미네소타주 미네아폴리스 소재 Paddock Laboratories, Inc.에 의해 제조된 상업적으로 입수가능한 시럽 비히클이다. ORA-SWEET는 체리 시럽 맛이다. 무용매(neat) NACA-d3는 약한 황 냄새가 난다. ORA-SWEET과 혼합시 냄새가 없으며, 맛은 ORA-SWEET의 맛만 난다. ORA-SWEET은 옅은 분홍색의 투명한 용액이다. 최저 농도의 NACA-d3(250mg/100ml ORA-SWEET)는 옅은 분홍색의 투명한 용액인 반면, 최고 농도의 NACA-d3(4,000mg/100ml ORA-SWEET)는 매우 옅은 분홍색의 투명한 용액이다.
NACA-d3 경구 용액의 제조 지시:
NACA-d3[특정 용량 그룹에 따라 250, 750, 1,500, 3,000 또는 4,000mg(±1mg)]의 중량을 측정하고, 불투명한 폴리프로필렌 스크류 캡이 장착된 표지된 병인, (대략) 125mL 용량의 불투명한 고밀도 폴리에틸렌에 배치한다.
50mL의 정제수를 측량하여 NACA-d3를 함유하는 각각의 병에 붓고, 손으로 격렬하게 흔들어 용해시킨다(적어도 30초).
50mL의 Ora-Sweet를 측량하여 NACA-d3를 함유하는 각각의 병에 붓는다.
손으로 격렬하게 흔들어 용해시킨다(적어도 30초).
상기 용액을 광으로부터 보호하여 실온(20℃±5℃)에서 최대 8시간 동안 저장할 수 있다(이러한 저장 조건 이후에 용액을 사용하지 않으면, 사용하지 말 것, 즉, 폐기 및 문서화할 것).
투여 직전에 10초 동안 잘 교반한다.
대상체에게 제공한다.
대상체에게 병의 모든 내용물을 마시게 한다.
또 다른 20ml의 Ora-Sweet를 병에 붓고, 캡핑하고, 5초 동안 격렬하게 흔든다(이는 "세정 #1"이다).
대상체에게 병의 모든 내용물을 마시게 한다.
또 다른 20ml의 Ora-Sweet를 병에 붓고, 캡핑하고, 5초 동안 격렬하게 흔든다(이는 "세정 #2"이다).
대상체에게 병의 모든 내용물을 마시게 한다(각 복용 요법에 대해 각 대상체가 약 140ml의 총 용적의 Ora-Sweet 혼합물을 소비한다).
실시예 2. NACA-d3 안과용 용액
인산나트륨, 프로필렌 글리콜, Pluronic F127, 에데테이트 디나트륨 벤잘코늄 클로라이드를 800ml의 물에 용해시킨다. 희석 HCl 또는 NaOH를 사용하여 pH를 조정한다. NACA-d3을 첨가한다. 삼투압은 250 내지 350mOsm Kg 이내이다. 용액은 물로 총 1L가 되도록 하기에 충분한 양이다. 제형을 오토클레이브로 멸균한다. 이는 하나의 안과용 제형일 뿐이며, 다른 용액 제형을 배제하지 않는다.
Figure pct00027
본원 명세서에 기재된 화합물은 단리되거나 정제된 형태로 제공될 수 있다. 단리되거나 정제된 화합물은, 실험실 환경에서 제조되는 경우 조 반응 혼합물과 같은 이의 환경으로부터 분리된 화합물 그룹이거나, 자연 발생시 이의 자연 환경으로부터 제거된 화합물 그룹이다. 단리된 화합물의 순도의 예는, 예를 들면, 적어도 50wt%, 55wt%, 60wt%, 65wt%, 70wt%, 75wt%, 80wt%, 85wt%, 90wt%, 95wt%, 96wt%, 97wt% 98wt%, 99wt% 또는 100wt%를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는, 본원에 기재된 중수소-농축 화합물의 단위 분량, 예를 들면, 적어도 (a) 1㎍의 개시된 중수소-농축 화합물, (b) 1mg의 개시된 중수소-농축 화합물 또는 (c) 1g의 개시된 중수소-농축 화합물을 제공한다. 추가의 양태에서, 분량은 예를 들면, 적어도 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5 또는 1mol의 상기 화합물이다. 본 발명의 양은 또한, 실험실 스케일(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5g 등을 포함하는 그램 스케일), 킬로-실험실 스케일(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5kg 등을 포함하는 킬로그램 스케일), 및 산업적 스케일 또는 상업적 스케일(예를 들면, 100, 200, 300, 400, 500kg 등을 포함하는 수 kg 또는 그 이상의 스케일)의 양도 포함하며, 이는 약제의 실제 제조에서 보다 유용할 것이다. 산업적/상업적 스케일은, 임상 시험, 제형화, 일반에 대한 판매/배포 등을 위해 고안된 배취에서 생산되는 제품의 양을 나타낸다.
본원에서 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량은, 예를 들면, 치료될 특정 적응증; 환자의 연령 및 병태; 및 필요에 따라 사용되는 제2 활성제의 양과 같은 요소들에 따라 달라진다. 일반적으로, 본원에서 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 1일 약 0.1mg 내지 약 1g, 또는 1일 약 0.1 내지 약 500mg의 양으로 사용될 수 있고, 통상적인 방식(예를 들면, 치료의 매일 동일한 양이 투여됨), 주기(예를 들면, 1주일 투여, 1주일 비투여) 또는 치료 과정에 걸쳐 증가 또는 감소하는 양으로 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 용량은 약 1 내지 1,000mg, 약 1 내지 약 450mg, 약 0.1 내지 약 150mg, 약 1 내지 약 300mg, 약 10 내지 약 100mg, 약 0.1 내지 약 50mg, 약 1 내지 약 50mg, 약 10 내지 약 50mg, 약 20 내지 약 30mg, 또는 약 1 내지 약 20mg일 수 있다. 또 다른 양태에서, 일일 용량은, 약 50 내지 75mg, 75 내지 100mg, 100 내지 125mg, 125 내지 150mg, 150 내지 175mg, 175 내지 200mg, 200 내지 225mg, 225 내지 250mg, 250 내지 275mg, 275 내지 300mg, 300 내지 325mg, 325 내지 350mg, 350 내지 375mg, 375 내지 400mg, 400 내지 425mg 또는 425 내지 450mg일 수 있다. 특정 양태에서, 중수소-농축 D3-N-아세틸 시스테인 아미드는, 약 125 내지 150mg, 150 내지 175mg, 175 내지 200mg, 200 내지 225mg, 225 내지 250mg, 250 내지 275mg, 또는 275 내지 300mg의 일일 투여량으로 투여된다. 특정 양태에서, 중수소-농축 D3-N-아세틸 시스테인 아미드는, 약 50 내지 75mg, 75 내지 100mg, 100 내지 125mg, 125 내지 150mg, 150 내지 175mg, 175 내지 200mg, 200 내지 225mg, 225 내지 250mg, 250 내지 275mg, 또는 275 내지 300mg의 일일 투여량으로 투여된다. 특정 양태에서, 중수소-농축 D3-N-아세틸 시스테인 아미드는, 약 125 내지 150mg 또는 150 내지 175mg 범위의 일일 투여량으로 투여된다. 특정 양태에서, 중수소-농축 D3-N-아세틸 시스테인 아미드는, 약 125 내지 175mg 범위의 일일 투여량으로 투여된다. 특정 양태에서, 중수소-농축 D3-N-아세틸 시스테인 아미드는, 약 140 내지 160mg 범위의 일일 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, D3-N-아세틸 시스테인 아미드-농축 D3-N-아세틸 시스테인 아미드는, 약 50 내지 175mg, 또는 약 125 내지 175mg 범위의 일일 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 일일 투여량은 약 50mg 미만, 75mg 미만, 100mg 미만, 125mg 미만, 150mg 미만, 175mg 미만, 200mg 미만, 225mg 미만, 250mg 미만, 275mg 미만, 300mg 미만, 325mg 미만, 350mg 미만, 375mg 미만, 400mg 미만, 425mg 미만 또는 450mg이다. 또 다른 양태에서, 일일 투여량은 약 125mg 미만, 150mg 미만 또는 175mg 미만이다. 제형은 비-활성 성분을 배제할 수도 있으며, 이 경우, 제형은 비-활성 성분으로서 본 발명에 청구되는 활성제로 "필수적으로 구성"될 것이다. 제형은 모든 다른 성분을 배제할 수도 있으며, 이 경우, 제형은 활성제로 "구성된다". 이러한 변형 각각은 본 발명에서 고려된다.
본원에서 논의되는 모든 양태들은, 본 발명의 모든 방법, 키트, 시약 또는 조성물과 관련하여, 또는 이와 반대로 구현될 수 있는 것이 고려된다. 또한, 본 발명의 조성물이 본 발명의 방법을 달성하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 개시되는 특정한 양태들은 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아닌 예시로서 도시되어 있는 것이 이해될 것이다. 본 발명의 주요한 특징적인 구성은 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 다양한 양태들에서 사용될 수 있다. 당업자는 본원에 개시된 특정 절차에 대한 다수의 등가물을 일상 실험만을 사용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되며, 청구범위에 포함된다.
본원 명세서에에서 언급되는 모든 간행물 및 특허출원은, 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련가의 기술 수준을 나타낸다. 모든 간행물 및 특허출원은, 각각의 개별 간행물 또는 특허출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 인용에 의해 포함되는 것으로 표시되는 것과 동일한 정도로 인용에 의해 본원에 포함된다.
단어 "a" 또는 "an"의 사용은, 청구범위 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 함께 사용되는 경우, "하나"를 의미할 수 있지만, "하나 이상", "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나 이상"의 의미와도 일치한다. 청구범위에서의 용어 "또는"의 사용은, 대안만을 나타내도록 명시적으로 지시되지 않거나, 또는 대안이 상호 배타적이지만 명세서가 대안만 그리고 "및/또는"을 나타내는 정의를 지지하는 경우, "및/또는"을 의미하고자 사용된다. 본원 명세서 전체에서 용어 "약"은, 값이, 장치, 상기 값을 측정하기 위해 사용되는 방법에 대한 고유한 오차 변동, 또는 연구 대상체들 사이에 존재하는 변동을 포함하는 것을 나타내기 위해 사용된다.
본원 명세서 및 청구범위(들)에서 사용되는 단어 "포함하는(comprising)"(및 포함하는의 임의의 형태, 예를 들면, "포함하다(comprise 및 comprises)"), "갖는"(및 갖는의 임의의 형태, 예를 들면, "갖다(have 및 has)"), "포함하는(including)"(및 포함하는의 임의의 형태, 예를 들면, "포함하는(includes 및 include)") 또는 "함유하는(contaning)"(및 함유하는의 임의의 형태, 예를 들면, "함유하다(contains 및 contain)"은, 포괄적이거나 개방형이며, 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 제외하지 않는다. 본원 명세서에 제공되는 모든 조성물 및 방법의 양태에서, "포함하는"은 "필수적으로 구성되는" 또는 "구성되는"으로 대체될 수 있다. 본원 명세서에서 사용되는 어구 "필수적으로 구성되는"은, 명시된 객체(integer)(들) 또는 단계들, 및 청구되는 본 발명의 특징적인 구성 또는 기능에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것을 필요로 한다. 본원 명세서에서 사용되는 용어 "구성되는"은, 언급된 객체(예를 들면, 특징적인 구성, 요소, 특성, 성질, 방법/공정 단계 또는 제한) 또는 객체 그룹(예를 들면, 특징적인 구성(들), 요소(들), 특성(들), 성질(들), 방법/공정 단계들 또는 제한(들))만의 존재를 나타내기 위해 사용된다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "또는 이들의 조합"은, 상기 용어 이전에 열거된 항목들의 모든 순열 및 조합을 나타낸다. 예를 들면, "A, B, C 또는 이들의 조합"은, A, B, C, AB, AC, BC 또는 ABC 중 적어도 하나를 포함하고자 하며, 특정한 문맥에서 순서가 중요한 경우, BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC 또는 CAB도 포함하고자 한다. 이러한 예에 이어서, 하나 이상의 항목 또는 용어의 반복, 예를 들면, BB, AAA, AB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB 등을 포함하는 조합들이 명시적으로 포함된다. 통상의 기술자는 문맥상 달리 명백하지 않은 한, 모든 조합에서의 항목 또는 용어의 수에 제한이 없는 것을 이해할 것이다.
본원 명세서에서 사용되는 근사의 단어들, 예를 들면, 비제한적으로 "약", "실질적인" 또는 "실질적으로"는, 변형되는 경우, 반드시 절대적이거나 완벽하지는 않지만, 당업자에게 충분히 근접한 것으로 이해되는 조건을 나타내어, 상기 조건을 존재하는 것으로 지정하는 것을 보증한다. 설명이 변할 수 있는 정도는, 얼마나 큰 변화가 이루어질 수 있는지에 따르며, 또한 당업자가 개질된 특징적인 구성을 개질되지 않은 특징적인 구성의 요구되는 특성 및 능력을 갖는 것으로 여전히 인식하는 정도이다. 일반적으로, 그러나 상기 언급한 논의에 따라, "약"과 같은 근사 단어에 의해 수정된 본원 명세서의 수치는 명시된 값과 적어도 ±1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12 또는 15% 변할 수 있다.
본원에 개시되고 청구되는 모든 조성물 및/또는 방법은, 본원 명세서에 비추어 과도한 실험 없이 제조 및 실행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직한 양태의 관점에서 설명되었지만, 본원 명세서에 개시된 조성물 및/또는 방법에, 그리고 본원 명세서에 개시된 방법의 단계들에서 또는 일련의 단계들에, 본 발명의 개념, 사상 및 범위를 벗어나지 않고 변형이 적용될 수 있는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 당업자에게 명백한 이러한 모든 유사한 대체물 및 개질물은, 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 바와 같이 본 발명의 사상, 범위 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.
본 발명에 첨부된 청구범위를 해석함에 있어서, 특허청 및 본 출원에 공개된 모든 특허의 모든 독자를 돕기 위해, 출원인은, 35 U.S.C. § 112의 6번째 단락을 적용하여, 단어 "하기 위한 수단" 또는 "하기 위한 단계"가 특정 청구항에 명시적으로 사용되지 않는 한, 첨부된 청구범위 중 어느 것도 본원의 출원일에 존재하는 것으로 의도하는 것이 아님에 주목해야 한다.
각각의 청구항의 경우, 각각의 종속항은, 이전의 청구항이 청구항 용어 또는 요소에 대한 적절한 선행 기반을 제공하는 한, 독립항에 그리고 각각의 청구항 및 모든 청구항에 대한 이전의 종속항 각각에 종속할 수 있다.

Claims (37)

  1. (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)(Di-NACA) 및 이의 유도체 또는 고체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)가 다음 화학식을 갖는, 약제학적 조성물.
    Figure pct00028
  3. 제1항에 있어서, 0.1 내지 97mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드); 5 내지 95mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드); 78 내지 95mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드); 88 내지 92mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드); 또는 78 내지 82mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)를 포함하는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 90mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) 및 10mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드); 80mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) 및 20mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드); 85mol%의 (2R,2R')-3, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)N-아세틸 시스테인 아미드; 또는 70mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) 및 30mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)를 포함하는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염, 부형제, 애주번트(adjuvant) 또는 첨가제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 Di-NACA가 광학적으로 순수한(enantiopure) (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)인, 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 Di-NACA가 광학적으로 순수한 (2S,2S')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)인, 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 Di-NACA가, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)와 (2S,2S')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)의 라세믹 혼합물인, 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 Di-NACA가 광학적으로 순수한 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)인, 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 Di-NACA가 광학적으로 순수한 (2S,2S')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)인, 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 Di-NACA가, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)와 (2S,2S')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)의 라세믹 혼합물인, 약제학적 조성물.
  12. 산화 손상(oxidative damage) 연관 질환의 치료 방법으로서, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)를 포함하는 약제학적 조성물을, 산화 손상 연관 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 질환이 눈 질환 또는 눈 장애인, 치료 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 질환이 망막 색소 변성증인, 치료 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 질환이, 항뱀독소, 베타-지중해빈혈, 백내장, 만성 폐쇄성 폐질환, 황반 변성, 조영제 유발 신장병, 천식, 폐좌상, 메타암페타민 유발 산화 스트레스, 다발 경화증, 파킨슨병, 혈소판 세포자멸사, 지연성 이상운동증, 알츠하이머병, HIV-1 연관 치매, 미토콘드리아 질환, 심근병증, 신경변성 질환, 폐 섬유증, 피부 색소침착, 재생이 필요한 피부(skin in need of rejuventation), 항균 감염, 프리드라이히 운동실조증인, 치료 방법.
  16. 다음 반응:
    Figure pct00029

    에 의해 L-시스틴으로부터 L-시스틴 디메틸에스테르 디하이드로클로라이드를 형성하는 단계;
    다음 반응:
    Figure pct00030

    에 의해 L-시스틴 디메틸에스테르 디하이드로클로라이드로부터 Di-NACMe를 형성하는 단계;
    다음 반응:
    Figure pct00031

    에 의해 Di-NACMe로부터 Di-NACA를 생성하는 단계를 포함하는, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)(Di-NACA)의 제조방법.
  17. 제16항에 있어서, 다음 반응에 의해 상기 Di-NACA를 정제하는 단계를 추가로 포함하는, 제조방법.
    Figure pct00032
  18. 제16항에 있어서, 상기 정제된 Di-NACA가, 0.1 내지 97mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드); 5 내지 95mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드); 78 내지 95mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드); 88 내지 92mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드); 또는 78 내지 82mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)를 포함하는, 제조방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 정제된 Di-NACA가, 90mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) 및 10mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드); 80mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) 및 20mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드); 85mol%의 (2R,2R')-3, (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)N-아세틸 시스테인 아미드; 또는 70mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) 및 30mol%의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)를 포함하는, 제조방법.
  20. 제16항에 있어서, 상기 Di-NACA를 약제학적으로 허용되는 애주번트 또는 첨가제와 혼합하여 약제학적 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 제조방법.
  21. 중수소의 자연 존재비를 초과하는 중수소 농축도(enrichment)를 갖는 중수소화 N-아세틸시스테인 아미드(NACA-d3) 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염; 및 중수소의 자연 존재비를 초과하는 중수소 농축도를 갖는 D3-N-아세틸 시스테인 아미드 또는 이의 생리학적으로 허용되는 유도체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 중수소화 N-아세틸시스테인 아미드가 다음 화학식을 갖는, 약제학적 조성물.
    Figure pct00033
  23. 제21항에 있어서, 0.1 내지 97mol%의 상기 D3-N-아세틸 시스테인 아미드; 5 내지 95mol%의 상기 D3-N-아세틸 시스테인 아미드; 78 내지 95mol%의 상기 D3-N-아세틸 시스테인 아미드; 88 내지 92mol%의 상기 D3-N-아세틸 시스테인 아미드; 또는 78 내지 82mol%의 상기 D3-N-아세틸 시스테인 아미드를 포함하는, 약제학적 조성물.
  24. 제21항에 있어서, 90mol%의 상기 D3-N-아세틸 시스테인과 10mol%의 상기 N-아세틸 시스테인 아미드; 80mol%의 상기 D3-N-아세틸 시스테인과 20mol%의 상기 N-아세틸 시스테인 아미드; 85mol%의 상기 D3-N-아세틸 시스테인 아미드와 15mol%의 상기 N-아세틸 시스테인 아미드; 또는 70mol%의 상기 D3-N-아세틸 시스테인 아미드와 30mol%의 상기 N-아세틸 시스테인 아미드를 포함하는, 약제학적 조성물.
  25. 제21항에 있어서, 상기 D3-N-아세틸 시스테인 아미드의 D3-위치에서의 중수소 농축도가 약 90 내지 98mol%인, 약제학적 조성물.
  26. 제21항에 있어서, 상기 D3-N-아세틸 시스테인의 D3-위치들에서의 중수소 농축도의 차이가 약 8 내지 10% 포인트인, 약제학적 조성물.
  27. 제21항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 애주번트 또는 첨가제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  28. 제21항에 있어서, 상기 중수소의 자연 존재비를 초과하는 상기 중수소 농축도가, 500MHz 분광계를 사용하여 d6-디메틸 설폭사이드 중에서 NMR 분광법에 의해 측정시, 0.02 내지 100mol% 중수소의 소정의 범위 내인, 약제학적 조성물.
  29. 제21항에 있어서, NACA-d3가 광학적으로 순수한 (R)-2-아세틸아미노-3-머캅토-프로파미드인, 약제학적 조성물.
  30. 제21항에 있어서, NACA-d3가 광학적으로 순수한 (S)-2-아세틸아미노-3-머캅토-프로파미드인, 약제학적 조성물.
  31. 제21항에 있어서, NACA-d3가, (R)-2-아세틸아미노-3-머캅토-프로파미드와 (S)-2-아세틸아미노-3-머캅토-프로파미드의 라세믹 혼합물인, 약제학적 조성물.
  32. 산화 손상 연관 질환의 치료 방법으로서, 제21항에 기재된 약제학적 조성물을, 산화 손상 연관 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 치료 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 질환이 눈 질환인, 치료 방법.
  34. 제32항에 있어서, 상기 질환이 망막 색소 변성증인, 치료 방법.
  35. 제32항에 있어서, 상기 질환이, 항뱀독소, 베타-지중해빈혈, 백내장, 만성 폐쇄성 폐질환, 황반 변성, 조영제 유발 신장병, 천식, 폐좌상, 메타암페타민 유발 산화 스트레스, 다발 경화증, 파킨슨병, 혈소판 세포자멸사, 지연성 이상운동증, 알츠하이머병, HIV-1 연관 치매, 미토콘드리아 질환, 심근병증, 신경변성 질환, 폐 섬유증, 또는 프리드라이히 운동실조증인, 치료 방법.
  36. 다음 단계를 포함하는, 중수소 농축 N-아세틸시스테인 아미드(NACA-d3)의 제조방법.
    Figure pct00034
  37. 다음 단계를 포함하는, 중수소 농축 N-아세틸시스테인 아미드(NACA-d3)의 제조방법.
    Figure pct00035
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