CN111201017A - 制备富含氘的n-乙酰基半胱氨酸酰胺(d-naca)和(2r,2r′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)(dinaca)及使用d-naca和dinaca治疗涉及氧化应激的疾病的方法 - Google Patents

制备富含氘的n-乙酰基半胱氨酸酰胺(d-naca)和(2r,2r′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)(dinaca)及使用d-naca和dinaca治疗涉及氧化应激的疾病的方法 Download PDF

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Abstract

本发明包括包含(2R,2R')‑3,3'‑二硫烷二基双(2‑乙酰氨基丙酰胺)(diNACA)或D3‑N‑乙酰基半胱氨酸酰胺，或其生理学上可接受的盐，及其衍生物或固体的药物组合物，所述(2R,2R')‑3,3'‑二硫烷二基双(2‑乙酰氨基丙酰胺)(diNACA)或D3‑N‑乙酰基半胱氨酸酰胺，或其生理学上可接受的盐的氘富集程度高于氘的天然丰度，以及使用diNACA治疗眼部疾病和与氧化损伤相关的其他疾病的方法，所述疾病包括例如抗蛇毒素、β‑地中海贫血、白内障、慢性阻塞性肺病、黄斑变性、造影剂诱发的肾病、哮喘、肺挫伤、甲基苯丙胺诱导的氧化应激、多发性硬化、帕金森病、血小板凋亡、迟发性运动障碍、阿尔茨海默病、HIV‑1相关性痴呆、线粒体疾病、心肌病、神经退行性疾病、肺纤维化、皮肤色素沉着、需要恢复的皮肤、抗微生物感染、弗里德赖希共济失调。

Description

制备富含氘的N-乙酰基半胱氨酸酰胺(D-NACA)和(2R,2R′)- 3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)(DINACA)及使用D- NACA和DINACA治疗涉及氧化应激的疾病的方法
发明技术领域
本发明总体上涉及制备(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)(diNACA)，药物组合物，以及制备和使用NACA-d3治疗与氧化损伤相关的疾病的方法的领域，所述疾病包括但不限于抗蛇毒素、β-地中海贫血(thallassemia)、白内障、慢性阻塞性肺病、黄斑变性、造影剂诱发的肾病、哮喘、肺挫伤、甲基苯丙胺诱导的氧化应激、多发性硬化、帕金森病、血小板凋亡、迟发性运动障碍、阿尔茨海默病、HIV-1相关性痴呆、线粒体疾病、心肌病、神经退行性疾病、肺纤维化、视网膜色素变性、年龄相关性黄斑变性、皮肤色素沉着、需要恢复(rejuventation)的皮肤、抗微生物感染和/或弗里德赖希共济失调。
发明背景
在不限制本发明范围的情况下，描述其与治疗眼中的氧化应激有关的背景。
眼部疾病的一个例子是视网膜色素变性(RP)，其是用于遗传性视网膜变性的遗传异质性群体的术语。在由氧化应激引起的眼部障碍中，一个激发事件的例子是导致视杆光感受器死亡的突变，最初导致夜盲症。视杆细胞是视网膜中氧的主要消耗者，并且视杆细胞的损失导致外层视网膜中组织氧水平的升高。这激活了NADPH氧化酶，导致细胞溶质中超氧化物自由基的积累，并且还增加了它们在视锥线粒体中的产生。过量的超氧化物自由基压制超氧化物歧化酶1和2(SOD1和SOD2)并引起链反应，通过该链反应产生其他自由基，包括一些甚至比超氧化物自由基更具破坏性的自由基，例如羟基自由基和过氧亚硝酸盐。自由基攻击蛋白质、脂质和DNA，引起表明已发生氧化损伤的特定修饰。对脂质的氧化损伤导致脂质氢过氧化物，其分解形成4-羟基壬烯醛、丙二醛(MDA)和丙烯醛。氧化损伤对蛋白质的最常见修饰是羰基加合物的形成。对这些氧化损伤标记物，例如MDA或羰基加合物的测定提供了一种对组织中已经发生的氧化损伤量的定量评定。这些修饰会损害大分子的功能，并且当存在内源性修复过程时，它们被严重的氧化应激所压制，导致细胞功能降低并最终凋亡。在视杆细胞从感光层消除之后，外层视网膜中的氧化应激是严重的并且导致视锥细胞逐渐死亡，通常开始于视锥密度低的视网膜赤道部，然后向外周和后部(中央)扩散。视锥死亡的后部扩散导致视野的收缩，并最终导致视觉的中心岛并且其消除引起失明。
目前，没有批准的阻止该疾病的发展或恢复视力的疗法。治疗方法限于通过阳光保护和补充维生素A来减缓退化过程、治疗并发症(白内障和黄斑水肿)以及帮助患者应对失明的社会和心理影响。虽然Argis II视网膜假体系统在2013年被FDA批准为植入式人道主义设备(HUD)，用于治疗患有几种RP的成人，但它只产生光的感觉，从而帮助患者识别物体和人的位置或运动；该设备不能改变疾病。基于下述动物模型中的研究，NACA能够在体内治疗RP。
因此，仍然存在对新的治疗视网膜色素变性的组合物和方法的需要。
发明简述
在一个实施方案中，本发明包括一种药物组合物，其包含(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)(diNACA)及其衍生物或固体。一方面，(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)具有以下式：
Figure BDA0002367854580000021
另一方面，(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)及其衍生物或固体包含0.1摩尔百分比(mol％)至97mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)及其衍生物或固体包含5mol％至95mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)及其衍生物或固体包含78mol％至95mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)及其衍生物或固体包含88mol％至92mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)及其衍生物或固体包含78mol％至82mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)及其衍生物或固体包含90mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)和10mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)及其衍生物或固体包含80mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)和20mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)及其衍生物或固体包含85mol％的(2R,2R′)-3,(2R,2R′)3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)N-乙酰基半胱氨酸酰胺。另一方面，(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)及其衍生物或固体包含70mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)和30mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，药物组合物还包含药学上可接受的佐剂或添加剂。另一方面，diNACA是对映纯的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，diNACA是对映纯的(2S,2S′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，diNACA是(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)和(2S,2S′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的外消旋混合物。另一方面，diNACA是对映纯的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，diNACA是对映纯的(2S,2S′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，diNACA是(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)和(2S,2S′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的外消旋混合物。
在另一个实施方案中，本发明包括一种治疗与氧化损伤相关的疾病的方法，所述方法包括向有其需要的患者给予包含(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)(diNACA)的药物组合物。一方面，该疾病是眼部疾病或障碍。另一方面，该疾病是色素性视网膜炎。另一方面，该疾病是抗蛇毒素、β-地中海贫血(thallassemia)、白内障、慢性阻塞性肺病、黄斑变性、造影剂诱发的肾病、哮喘、肺挫伤、甲基苯丙胺诱导的氧化应激、多发性硬化、帕金森病、血小板凋亡、迟发性运动障碍、阿尔茨海默病、HIV-1相关性痴呆、线粒体疾病、心肌病、神经退行性疾病、肺纤维化、弗里德赖希共济失调。
在另一个实施方案中，本发明包括一种制备(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)(DiNACA)的方法，所述方法包括以下步骤：通过以下反应由L-胱氨酸形成L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐：
Figure BDA0002367854580000041
通过以下反应由L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐形成Di-NACMe：
Figure BDA0002367854580000042
通过以下反应由Di-NACMe生成DiNACA：
Figure BDA0002367854580000043
一方面，该方法进一步包括通过以下反应纯化DiNACA的步骤：
Figure BDA0002367854580000051
另一方面，纯化的diNACA包含0.1mol％至97mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，纯化的diNACA包含5mol％至95mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，纯化的diNACA包含78mol％至95mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，纯化的diNACA包含88mol％至92mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，纯化的DiNACA包含78mol％至82mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，纯化的diNACA包含90mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)和10mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，纯化的diNACA包含80mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)和20mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，纯化的diNACA包含85mol％的(2R,2R′)-3,(2R,2R′)3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)N-乙酰基半胱氨酸酰胺。另一方面，纯化的DiNACA包含70mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)和30mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，该方法进一步包括通过将diNACA与药学上可接受的佐剂或添加剂混合来配制药物组合物的步骤。
在一个实施方案中，本发明包括一种药物组合物，其包含氘富集程度高于氘的天然丰度的氘代N-乙酰基半胱氨酸酰胺(NACA-d3)或其生理学上可接受的盐；和氘富集程度高于氘的天然丰度的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺或其生理学上可接受的衍生物。一方面，该氘代N-乙酰基半胱氨酸酰胺具有以下式：
Figure BDA0002367854580000061
另一方面，该药物组合物可以包含0.1摩尔/百分比(mol％)至97mol％的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺。另一方面，该药物组合物可以包含5mol％至95mol％的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺。另一方面，该药物组合物可以包含78mol％至95mol％的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺。另一方面，该药物组合物可以包含88mol％至92mol％的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺。另一方面，该药物组合物可以包含78mol％至82mol％的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺。另一方面，该药物组合物可以包含90mol％的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺和10mol％的N-乙酰基半胱氨酸酰胺。另一方面，该药物组合物可以包含80mol％的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺和20mol％的N-乙酰基半胱氨酸酰胺。另一方面，该药物组合物可以包含85mol％的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺和15mol％的N-乙酰基半胱氨酸酰胺。另一方面，该药物组合物可以包含70mol％的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺和30mol％的N-乙酰基半胱氨酸酰胺。另一方面，该D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺中D3-位的氘富集程度为约90mol％至98mol％。另一方面，该D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺中D3-位的氘富集程度差异为约8至10个百分点。另一方面，该药物组合物可以进一步包含药学上可接受的佐剂或添加剂。另一方面，该药物组合物的高于氘的天然丰度的氘富集程度可以在0.02mol％至100mol％氘的预定范围内，如通过NMR光谱法在d6-二甲基亚砜中使用500MHz光谱仪测定的。另一方面，NACA-d3是对映纯的(R)-2-乙酰氨基-3-巯基-丙酰胺。另一方面，NACA-d3是对映纯的(S)-2-乙酰氨基-3-巯基-丙酰胺。另一方面，NACA-d3是(R)-2-乙酰氨基-3-巯基-丙酰胺和(S)-2-乙酰氨基-3-巯基-丙酰胺的外消旋混合物。
在另一个实施方案中，本发明包括一种治疗与氧化损伤相关的疾病的方法，其包括将权利要求1所述的药物组合物给予有其需要的患者。一方面，该疾病是眼部疾病。另一方面，该疾病是视网膜色素变性。另一个方面，该疾病是抗蛇毒素、β-地中海贫血、白内障、慢性阻塞性肺病、黄斑变性、造影剂诱发的肾病、哮喘、肺挫伤、甲基苯丙胺诱导的氧化应激、多发性硬化、帕金森病、血小板凋亡、迟发性运动障碍、阿尔茨海默病、HIV-1相关性痴呆、线粒体疾病、心肌病、神经退行性疾病、肺纤维化或弗里德赖希共济失调。
在另一个实施方案中，本发明包括一种制备富含氘的N-乙酰基半胱氨酸酰胺(NACA-d3)的方法，其包括以下步骤：
Figure BDA0002367854580000071
在另一个实施方案中，本发明包括一种制备富含氘的N-乙酰基半胱氨酸酰胺(NACA-d3)的方法，其包括以下步骤：
Figure BDA0002367854580000072
附图简述
为了更完整地理解本发明的特征和优点，现在参考本发明的详细描述以及附图，其中：
图1是本发明的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的X射线粉末衍射图。
图2示出了本发明的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的质子核磁共振谱。
图3示出了本发明的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的异核单量子相关谱。
图4示出了本发明的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的异核多键相关谱。
图5示出了本发明的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的组合热重和差热分析。
图6示出了本发明的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的液相色谱质谱数据。
图7示出了本发明的一批N-2-乙酰基-L-半胱氨酸酰胺-d3(NACA-d3)的化学位移数据。
图8示出了本发明的另一批N-2-乙酰基-L-半胱氨酸酰胺-d3的化学位移数据。
图9示出了本发明的N-2-乙酰基-L-半胱氨酸酰胺-d3的质谱结果。
图10示出了本发明的N-2-乙酰基-L-半胱氨酸酰胺-d3的另外的质谱结果。
发明详述
虽然下文详细讨论了本发明的各种实施方案的形成和使用，但是应该理解本发明提供了许多可以体现在很多处具体上下文中的可应用的发明构思。这里讨论的具体实施方案仅说明形成和使用本发明的具体方式，并不限制本发明的范围。
为了便于理解本发明，下文定义了一些术语。本文定义的术语具有与本发明相关的领域中的普通技术人员通常理解的含义。诸如“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”的术语不旨在仅指单个实体，而是包括其可以使用具体实例说明的大类。这里的术语用于描述本发明的具体实施方案，但是除了权利要求中所概述的之外，它们的使用不限制本发明。
本发明涉及(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)，其也称为diNACA、diNaca、di-NACA、DiNACA、Di-NACA、NACA的二聚体、NACA二聚体、NACA二硫化物，其中的每一种在本文中可互换使用。
本发明涉及氘代N-乙酰基半胱氨酸酰胺，也称为氘代NPI-001、氘代NACA、氘代AD4、氘代BB-001、氘代(R)-2-乙酰氨基-3-巯基-丙酰胺、氘代N-乙酰基-L-半胱氨酸酰胺、或氘代乙酰基半胱氨酸酰胺。本发明涉及氘代N-乙酰基半胱氨酸酰胺、氘代NPI-001、氘代NACA、氘代AD4、氘代BB-001、氘代(R)-2-乙酰氨基-3-巯基-丙酰胺、氘代N-乙酰基-L-半胱氨酸酰胺、或氘代乙酰基半胱氨酸酰胺，所有这些都可互换使用。
本发明还涉及NACA-d3治疗与氧化损伤相关的眼部疾病，以及与氧化损伤相关的其他疾病，包括但不限于抗蛇毒素、β-地中海贫血、白内障、慢性阻塞性肺病、黄斑变性、造影剂诱发的肾病、哮喘、肺挫伤、甲基苯丙胺诱导的氧化应激、多发性硬化、帕金森病、血小板凋亡、迟发性运动障碍、阿尔茨海默病、HIV-1相关性痴呆、线粒体疾病、心肌病、神经退行性疾病、肺纤维化、弗里德赖希共济失调。
如本文所用，术语“富含氘的”是指这样的特征，即化合物具有的氘的量大于天然存在的化合物或由具有天然存在的同位素分布的底物制备的合成化合物中的氘的量。本发明提供了富含氘的、氘代-N-乙酰基半胱氨酸酰胺，药物组合物以及使用例如对映纯或富含对映体的富含氘的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺(NACA-D3)治疗眼部障碍和其他医学障碍的方法。在本发明的某些情况下规定了氘富集程度的阈值量，并且针对存在的氘的量给出的所有百分比是摩尔百分比。
如本文所用，术语“有效量”是指足以实现有益或期望结果的化合物的量。有效量可以经一次或多次给予、应用或剂量给予，并不意在局限于特定的制剂或给予途径。如本文所用，术语“治疗”包括导致眼部病症、眼部疾病、眼部障碍等的改善或改善其症状的任何作用，例如减轻、减少、调节、改善或消除。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指当单独或组合给予时有效治疗目的病症或障碍的本发明化合物的量。“治疗有效量”包括有效治疗目的病症或障碍的所要求保护的化合物的组合的量。化合物的组合可以是相加性组合，并且优选是协同性组合。当组合给予时化合物的作用大于化合物作为单一药剂单独给予时的相加作用时，协同效应产生。通常，以次优浓度的化合物最清楚地证明了协同效应。与单一组分相比，协同作用可以涉及组合的较低不良副作用和/或毒性发生率、增加的功效或一些其他有益效果。
DiNACA通常以与基于预期的给予形式选择的合适的药用盐、缓冲剂、稀释剂、增量剂、赋形剂和/或载体(在本文中统称为药学上可接受的载体或载体材料)的混合物给予，并与常规药学实践一致。根据给予的最佳位置，可以配制diNACA以为用于口服、直肠、局部(包括眼科)、吸入、鼻内、注射(静脉内或眼内)或肠胃外给予的特定形式提供例如最大和/或一致剂量。虽然diNACA可以单独给予，但其通常以与药学上可接受的载体混合的稳定形式提供。载体可以是固体或液体，这取决于所选择的给予类型和/或位置。
用于制备采用本发明的有用剂型的技术和组合物描述于一篇或多篇以下参考文献中：Anderson，Philip O.；Knoben，James E.；Troutman，William G，编辑，Handbook ofClinical Drug Data，第十版，McGraw-Hill，2002；Pratt和Taylor,编辑，Principles ofDrug Action，第三版，Churchill Livingston，New York，1990；Katzung，编辑，Basic andClinical Pharmacology，第九版，McGraw Hill，2007；Goodman and Gilman，编辑，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第十版，McGraw Hill，2001；Remington′sPharmaceutical Sciences，第20版，Lippincott Williams&Wilkins.，2000；Martindale，The Extra Pharmacopoeia，第三十二版(The Pharmaceutical Press，London，1999)；其全部通过引用并入本文，同样，相关部分通过引用并入本文。
例如，DiNACA可以包含在片剂中。片剂可含有例如合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和/或熔化剂。例如，口服给予可以是片剂、软胶囊、囊片或胶囊的剂量单位形式，活性药物组分与无毒的、药学上可接受的惰性载体如乳糖、明胶、琼脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇、其混合物等组合。用于本发明的合适的粘合剂包括：淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成胶(例如，阿拉伯树胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于本发明的润滑剂可包括：油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、其混合物等。崩解剂可包括：淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、其混合物等。
DiNACA可以以脂质体递送系统的形式给予，例如小的单层囊泡、大的单层囊泡和多层囊泡，无论是带电的还是不带电的。脂质体可包括一种或多种：磷脂(例如胆固醇)、硬脂酰胺和/或磷脂酰胆碱、其混合物等。
DiNACA还可以与一种或多种可溶的、可生物降解的、生物可接受的聚合物偶联，作为药物载体或作为前药。这样的聚合物可包括：聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚、或用棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸、其混合物等。此外，diNACA可以与一种或多种可生物降解的聚合物偶联以实现diNACA的控制释放，用于本发明的可生物降解的聚合物包括：聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基酰化物(polycyanoacylates)和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物、其混合物等。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱残基的无机或有机酸盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规季铵盐。这些盐可以在给予载体或剂型制造过程中原位制备，或者通过使其游离碱形式的本发明的纯化化合物与合适的有机或无机酸分别反应，并在随后的纯化过程中分离由此形成的盐来制备。例如，这样常规的无毒盐包括但不限于衍生自无机和有机酸的那些，所述无机和有机酸选自1,2-乙二磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢盐、二磺酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰氨基苯砷酸(glycollyarsanilic)、己基间苯二酚(hexylresorcinic)、海卓胺酸(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(napsylic)、萘酸(naphthylic)、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。
用于本发明的氘代-N-乙酰基半胱氨酸酰胺的剂量单位可以是单一化合物或其与其他化合物，例如增效剂的混合物。化合物可以混合在一起，形成离子键或甚至共价键。本发明的氘代-N-乙酰基半胱氨酸酰胺可以以口服、静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式给予，所有这些都使用药学领域普通技术人员熟知的剂型。根据具体的递送位置或方法，不同的剂型，例如片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆、凝胶、溶液和乳液可用于向有治疗需要的患者提供本发明的氘代-N-乙酰基半胱氨酸酰胺，所述治疗包括D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺。
氘代-N-乙酰基半胱氨酸酰胺通常以与基于预期的给予形式选择的合适的药用盐、缓冲剂、稀释剂、增量剂、赋形剂和/或载体(在本文中统称为药学上可接受的载体或载体材料)的混合物给予，并与常规药学实践一致。根据给予的最佳位置，可以配制氘代-N-乙酰基半胱氨酸酰胺以为用于口服、直肠、局部(包括眼科)、吸入、鼻内、注射(静脉内或眼内)或肠胃外给予的特定形式提供例如最大和/或一致剂量。虽然氘代-N-乙酰基半胱氨酸酰胺可以单独给予，但其通常以与药学上可接受的载体混合的稳定形式或其衍生物提供。载体可以是固体或液体，这取决于所选择的给予类型和/或位置。
技术人员将认识到氘(2H)是1H氢的稳定的非放射性同位素并且具有2.014的原子量。氢天然地作为同位素：氢(1H)、氘(2H)和氚(3H)的混合物存在。技术人员认识到，在具有H原子的所有化学化合物中，H原子实际上代表1H、2H和3H的混合物，其中约0.015％是氘。因此，具有已被富集至大于其天然丰度0.015％的氘水平的化合物被认为是非天然的，并且因此相对于未富集的对应物是新的。
本文所述的富含氘的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺包括D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺和任选的在化合物中的其他位置的氘富集。氘富集降低了D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺的两种对映体可以相互转化的速率。此外，本文所述的富含氘的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺以对映体纯的形式提供。该对映体纯的富含氘的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺提供了比非氘代D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺和/或该化合物的外消旋混合物更好的治疗剂。
本发明提供了用于本文所述治疗方法和药物组合物的富含氘的化合物。该富含氘的化合物以高对映体纯度提供，以使治疗益处最大化，例如每剂量治疗剂的最大效力，以及使例如脱靶效应的不良副作用最小化。
在一个实施方案中，明胶胶囊(软胶囊)可包括氘代-N-乙酰基半胱氨酸酰胺，diNACA或两者以及粉末状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可用于制备压制片。片剂和胶囊均可被制成立即释放、混合释放或持续释放的制剂，以在数分钟至数小时的时间段内提供一系列药物释放。压制片可以是糖衣或薄膜包衣的，以掩盖任何令人不快的味道并保护片剂免受大气影响。肠溶包衣可用于在例如胃肠道中提供选择性崩解。
氘代-N-乙酰基半胱氨酸酰胺、diNACA或两者可以以脂质体递送系统的形式给予，例如小的单层囊泡、大的单层囊泡和多层囊泡，无论是带电的还是不带电的。脂质体可包括一种或多种：磷脂(例如胆固醇)、硬脂酰胺和/或磷脂酰胆碱、其混合物等。
氘代-N-乙酰基半胱氨酸酰胺、diNACA或两者也可以与一种或多种可溶的、可生物降解的、生物可接受的聚合物偶联，作为药物载体或作为前药。这些聚合物可包括：聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬氨酰胺苯酚、或用棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸、其混合物等。此外，氘代-N-乙酰基半胱氨酸酰胺可以与一种或多种可生物降解的聚合物偶联以实现氘代-N-乙酰基半胱氨酸酰胺的控制释放，用于本发明的可生物降解的聚合物包括：聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基酰化物、和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物，其混合物等。
口服溶液或悬浮液。对于以液体剂型口服给予，口服药物组分可以与任何口服的、无毒、药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等组合。合适的液体剂型的实例包括水、药学上可接受的脂肪和油、醇或其他有机溶剂包括酯中的溶液或悬浮液，乳液，糖浆或酏剂，悬浮液，由非泡腾颗粒重构的溶液和/或悬浮液，以及由泡腾颗粒重构的泡腾制剂。这样的液体剂型可含有例如，合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂、表面活性剂、着色剂和熔化剂、其混合物等。
用于口服给予的液体剂型还可以包括着色剂和调味剂，其增加患者的接受度并因此符合给药方案。
肠胃外溶液。用于肠胃外给予的溶液通常包括活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂、以及如果必需的话，缓冲盐。通常，水、合适的油、盐水、右旋糖水溶液(例如葡萄糖，乳糖和相关的糖溶液)和二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)可用作肠胃外溶液的合适载体。单独或组合的抗氧化剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和/或抗坏血酸是合适的稳定剂。还可包括柠檬酸及其盐和EDTA钠以增加稳定性。此外，肠胃外溶液可包含药学上可接受的防腐剂，例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和/或氯丁醇。合适的药物载体描述于该领域的标准参考文本Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，相关部分通过引用并入本文。
局部洗剂、凝胶、乳膏、溶液或悬浮液。对于以液体剂型局部给予，药物组分可以与许多无毒的药学上可接受的惰性赋形剂，例如乙醇、甘油、水和一些非水部分组合。制剂可以是无菌的或非无菌的。合适的液体剂型的实例包括水、药学上可接受的脂肪和油、醇或其他有机溶剂包括酯中溶液或悬浮液，乳液，糖浆或酏剂，悬浮液，由非泡腾颗粒重构的溶液和/或悬浮液，以及由泡腾颗粒重构的泡腾制剂。这样的液体剂型可含有例如，合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、增稠剂、粘度调节剂、表面活性剂、着色剂和熔化剂、其混合物等。
胶囊。胶囊可以通过填充标准的两段式硬明胶或羟丙基甲基纤维素胶囊来制备，每个胶囊含有10至500毫克的粉末状活性成分、5至150毫克的乳糖、5至50毫克的纤维素和6毫克的硬脂酸镁。
软明胶胶囊。将活性成分的混合物溶解在可消化的油，例如大豆油、棉籽油或橄榄油中。制备活性成分并通过使用正位移泵将活性成分注入明胶中以形成含有例如100-500毫克活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。
片剂。通过常规过程制备大量片剂，使得剂量单位为100-500毫克活性成分、0.2毫克胶体二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、50-275毫克微晶纤维素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可以施加适当的涂层以增加适口性或延迟吸收。
为了提供泡腾片，将适量的例如柠檬酸单钠和碳酸氢钠混合在一起，然后在不存在水的情况下进行辊压，以形成薄片，然后将薄片粉碎以得到颗粒。然后将颗粒与活性成分、其药物和/或盐、常规成珠剂(beading agent)或填充剂以及任选的甜味剂、调味剂和润滑剂组合。
注射液。适合通过注射给予的肠胃外组合物通过在去离子水中搅拌1.5％重量的活性成分并与例如至多10％体积的丙二醇和水混合来制备。采用氯化钠将溶液制成等渗的，并使用例如超滤灭菌。
悬浮液。制备用于口服给予的水悬浮液，使每5ml含有100mg细碎活性成分、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇溶液、U.S.P.和0.025ml香草醛。
吸入或鼻内制剂。吸入或鼻内制剂包括溶液、悬浮液、半固体制剂、干粉或鼻内给予的其它制剂。
可注射制剂。无菌注射制剂包括适合肌肉内、静脉内、眼内(包括玻璃体内或前房内)或皮下给予的溶液或悬浮液。这样的注射制剂是等渗的，通常具有类似于等渗0.9％盐水溶液的渗透压，并且pH平衡，通常具有中性pH。
对于小片，将活性成分压制至6至12Kp范围内的硬度。最终片剂的硬度受制备颗粒中使用的线性辊压强度的影响，其受例如碳酸氢一钠和碳酸氢钠的颗粒尺寸的影响。对于较小的颗粒尺寸，可以使用约15至20KN/cm的线性辊压强度。
如本文所用，术语“可咀嚼的”是指不加水的半软的，适口的且稳定的可咀嚼治疗物(treat)。技术人员应该理解，可咀嚼组合物在不添加外来水的情况下通过挤出将是稳定且适口的、快速崩解的半软药用可咀嚼片剂(治疗物)。软的可咀嚼片剂在储存时不硬化并且耐受微生物污染。半软可咀嚼物含有粘合剂、调味剂、适口性增强剂、保湿剂、崩解剂、非水溶剂和稀释剂中的任何一种或多种的混合物，所述混合物用液体增塑剂如二醇和多元醇增塑以使其具有延展性和可挤压性。可咀嚼物可以通过挤出制成，例如包括脂肪或脂质作为增塑剂和粘合剂，在没有添加水的情况下制造，使用增塑剂代替可挤出基质中的水，含有保湿剂以使可挤出的咀嚼物在其保质期内保持柔顺和柔软的状态，或其任何组合。可咀嚼形式可以与一种或多种调味剂和/或掩味剂一起提供，所述调味剂和/或掩味剂改善大于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的制剂的味道。可咀嚼物可包括活性剂和增强掩味的离子交换树脂。
合适的液体剂型的实例包括水、药学上可接受的脂肪和油、醇或其他有机溶剂包括酯中的溶液或悬浮液，乳液，糖浆或酏剂，悬浮液，由非泡腾颗粒重构的溶液和/或悬浮液和由泡腾颗粒重构的泡腾制剂。这样的液体剂型可含有例如合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和熔化剂。口服剂型任选含有调味剂和着色剂。肠胃外和静脉内形式还可包括矿物质和其他材料，以使它们与所选择的注射或递送系统的类型相容。
对映纯。本发明涵盖diNACA的R和S对映体。天然对映体，即天然存在半胱氨酸的对映体是L-半胱氨酸。当通过化学合成将L-半胱氨酸转化为diNACA而不具有外消旋化时，结果是di-L-NACA，其相当于(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。当通过化学合成将D-半胱氨酸转化为NACA而没有外消旋化以得到相当于(2S,2S′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的di-D-NACA时，获得相反的对映体。
对映纯。本发明涵盖NACA-d3的R和S对映体。天然对映体，即天然存在的半胱氨酸的对映体是L-半胱氨酸。当L-半胱氨酸通过化学合成转化为NACA而没有外消旋化时，结果是N-乙酰基-L-半胱氨酸酰胺，其相当于(R)-2-乙酰氨基-3-巯基-丙酰胺。当通过化学合成将D-半胱氨酸转化为NACA而没有外消旋化以得到相当于(S)-2-乙酰氨基-3-巯基-丙酰胺的N-乙酰基-L-半胱氨酸酰胺时，获得相反的对映体。
代谢。与N-乙酰半胱氨酸酰胺(NACA)相比，diNACA相对于NACA的优势在于代谢率降低。DiNACA的血浆半衰期比NACA长。diNACA的主要代谢物是NACA和N-乙酰基半胱氨酸(NAC)，其通过裂解diNACA的硫键产生NACA和NAC得到。与使用NACA给药相比，给予患者diNACA在视网膜和房水(aqueous humore)等组织中得到了更高的生物利用度，可能是由于diNACA与NACA相比更高的亲脂性，并且导致在体内裂解成两个NACA样分子，从而有效地增加了NACA在体内的半衰期。
代谢。NACA代谢的氘抑制。与非氘代NACA相比，NACA-d3的优势在于代谢率降低。非氘代NACA在禁食受试者中具有约2小时的血浆半衰期，在进食受试者中具有约6小时的血浆半衰期。NACA的主要代谢物是N-乙酰基半胱氨酸(NAC)，其通过组织(例如，血浆或其他组织)酰胺酶对NACA的伯酰胺官能团的脱酰胺作用得到。NACA的另一代谢物是半胱氨酸，其通过(a)通过组织(例如，血浆或其他组织)酰胺酶对NACA的伯酰胺官能团的脱酰胺作用，和(b)通过组织(例如，血浆或其他组织)酰胺酶对NACA的仲酰胺官能团的去乙酰化作用得到。用氘原子替代乙酰基甲基氢原子减慢了组织酰胺酶对NACA-d3的两个(伯和仲)酰胺官能团的作用，从而延长其在体内的停留时间，即增加其体内的半衰期。
实施例1
(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的制备。描述了制备(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的方法。发明人使用了多种方法制备diNACA并找到了最有利的途径，如步骤1-3所示。为了产生diNACA，使用67kg的L-胱氨酸在2000L玻璃衬里的反应器中进行步骤1(01NPI01-01)。将该物质用甲醇(1323kg，25体积)和亚硫酰氯(80kg，2.41当量)处理并搅拌1小时，然后加热至回流。一旦过程中控制(IPC)样品满足少于1％的剩余L-胱氨酸的标准，则认为反应完成。冷却至20±5℃后，用甲基叔丁基醚交换甲醇，并通过过滤分离产物。由于规模，分离成三个部分，第一部分和第二部分中的一些在没有干燥的情况下向前运送。将剩余的材料在真空下干燥以得到L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐。
步骤1L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐的生成
Figure BDA0002367854580000171
Figure BDA0002367854580000172
Figure BDA0002367854580000173
Figure BDA0002367854580000181
步骤2在2000L玻璃衬里的反应器中通过用乙腈(799kg，23体积)处理44kg L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐，冷却至0±5℃并用氮气鼓泡30分钟进行。加入三乙胺(55kg，4.2当量)，接着缓慢加入醋酸酐(28kg，2.1当量)，同时保持内部温度≤5℃。将反应物搅拌30分钟，然后取样直至IPC满足完成标准，剩余少于1％的L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐。反应完成后，将反应物用乙酸乙酯(396kg，10体积)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(2x 92kg)洗涤。将水层用乙酸乙酯(198kg，5体积)反萃取，并将合并的有机层用硫酸钠干燥。过滤掉干燥剂，使溶液经历由乙腈(2x139kg)，接着是乙酸乙酯(4x 238kg)组成的连续溶剂交换，得到DiNACMe在EtOAc中的浆液。过滤物质，用乙酸乙酯洗涤并真空干燥，得到45.05kg(100％)的DiNACMe。如所述进行第二轮，得到42.05kg(100％)的DiNACMe。
步骤2Di-NACMe的形成
Figure BDA0002367854580000191
Figure BDA0002367854580000192
Figure BDA0002367854580000193
Figure BDA0002367854580000201
Figure BDA0002367854580000211
步骤3通过首先用氮气鼓泡28-30％氢氧化铵(244kg，8.44eq)30分钟来进行。然后将溶液冷却至0±5℃并加入87.1kg DiNACMe。在取样之前，将溶液在0±5℃下搅拌4小时。IPC显示剩余0.1％DiNACMe，认为反应完成。将氢氧化铵蒸馏至～87L并用脱气乙醇(3×344kg)交换至～87L的体积。完成溶剂交换后，加入脱气乙醇(344kg，4体积)并将浆液在0±5℃下搅拌1小时。过滤物质，用脱气乙醇洗涤并在真空下干燥，得到50.25kg(63％)的diNACA。
步骤3A，从水中重结晶diNACA在200L玻璃衬里的反应器中进行。批次01NPI03A-01涉及从脱气的水(151kg，6体积)中重结晶25.1kg的diNACA，得到17.05kg的diNACA。剩余的25.1kg diNACA在批次01NPI03A-02中重结晶，得到17.5kg diNACA。将两批重结晶的diNACA合并(34.55kg)并在批次01NPI03A-03中最后一次重结晶，得到28.3kg纯化的diNACA。
步骤3diNACA的产生
Figure BDA0002367854580000212
Figure BDA0002367854580000213
Figure BDA0002367854580000221
Figure BDA0002367854580000222
步骤3A DiNACA的纯化
Figure BDA0002367854580000231
<u>试剂/材料</u> <u>分子量</u> <u>当量</u> <u>摩尔</u> <u>密度</u> <u>预期量(kg)</u>
DiNACA 322.40 1.0 77.9 -- 25.1
工艺用水，经过滤 18.02 8体积 -- 1.0 201
Figure BDA0002367854580000232
图1是本发明的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的X射线粉末衍射图。
图2示出了本发明的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的质子核磁共振谱。
图3示出了本发明的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的异核单量子相关谱。
图4示出了本发明的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的异核多键相关谱。
图5示出了本发明的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的组合热重和差热分析。
图6示出了本发明的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的液相色谱质谱数据。
实施例1
眼用混悬液
将磷酸钠、丙二醇、普朗尼克(Pluronic)F127、依地酸二钠苯扎氯铵溶于800ml水中。用稀HCl或NaOH调节pH。加入DiNACA。渗透压在250至350mOsm Kg内。溶液是适量的，加水至总共1升。制剂通过高压灭菌器灭菌。这仅是一种眼科制剂，并不排除其他溶液制剂。
组分 量
diNACA 1g至100g
磷酸钠 0.8g
丙二醇 18g
普朗尼克F127 50g
依地酸二钠 0.1g
苯扎氯铵 0.1g
0.1N HCl或NaOH 调节pH至7.4
注射用水 适量至1000ml
本文描述的化合物可以分离的或纯化的形式提供。分离的或纯化的化合物是已经与其环境分开的一组化合物，例如如果在实验室环境中制备则与粗反应混合物分开，或者如果天然存在则其从天然环境移出。分离的化合物的纯度的实例包括例如，至少50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、至100％重量。
本发明的另一方面提供了本文所述化合物的单位量子(unit quantum)，例如至少(a)1微克所公开化合物，(b)1mg或(c)1克的量。在进一步的实施方案中，该量子为例如至少0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5或1摩尔化合物。目前的数量还涵盖实验室规模(例如，包括1、2、3、4、5g等的克规模)，千克实验室规模(例如，包括1、2、3、4、5kg等的千克规模)，以及工业或商业规模(例如，包括100、200、300、400、500kg等的数千克或以上规模)的量，因为这些量在实际制造药物中更有用。工业/商业规模是指将以为临床测试、制剂、销售/向公众分销等而设计的批量生产的产品的量。
本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的剂量根据诸如以下因素而变化：待治疗的具体适应症；患者的年龄和状况；和如果有的话，使用的第二活性剂的量。通常，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐可以以每天约0.1mg至约1g，或每天约0.1mg至约500mg的量使用，并且可以以常规方式(例如，治疗的每天给予相同的量)，以周期(例如，一周用，一周不用)，或以在治疗过程中增加或减少的量调整。在其他实施方案中，剂量可以为约1mg至1000mg、约1mg至约450mg、约0.1mg至约150mg、约1mg至约300mg、约10mg至约100mg、约0.1mg至约50mg、约1mg至约50mg、约10mg至约50mg、约20mg至约30mg、或约1mg至约20mg。在另外的其他实施方案中，日剂量可以为约50mg至75mg、75mg至100mg、100mg至125mg、125mg至150mg、150mg至175mg、175mg至200mg、200mg至225mg、225mg至250mg、250mg至275mg、275mg至300mg、300mg至325mg、325mg至350mg、350mg至375mg、375mg至400mg、400mg至425mg、或425mg至450mg。在某些实施方案中，(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)以范围为约125mg至150mg、150mg至175mg、175mg至200mg、200mg至225mg、225mg至250mg、250mg至275mg、或275mg至300mg的日剂量给予。在某些实施方案中，(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)以范围为约50mg至75mg、75mg至100mg、100mg至125mg、125mg至150mg、150mg至175mg、175mg至200mg、200mg至225mg、225mg至250mg、250mg至275mg、或275mg至300mg的日剂量给予。在某些实施方案中，(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)以范围为约125mg至150mg或150mg至175mg的日剂量给予。在某些实施方案中，(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)以范围为约125mg至175mg的日剂量给予。在某些实施方案中，(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)以范围为约140mg至160mg的日剂量给予。在另外的其他实施方案中，(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)以范围为约50mg至175mg，或约125mg至175mg的日剂量给予。在另外的其他实施方案中，日剂量小于约50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、或450mg。在另外的其他实施方案中，日剂量小于约125mg、150mg、或175mg。制剂还可以排除非活性成分，在这种情况下，制剂将“基本上”由本文要求保护的活性剂组成，作为非活性成分。制剂还可以排除所有其他成分，在这种情况下制剂将“由活性剂组成”。本文考虑了这些变形中的每一种。
实施例2
NACA-d3的制备。描述了制备10mg D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺5(NACA-d3)的方法。发明人通过使用方案1中所示的化学方法使用多种方式制备D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺。在每种情况下，发明人都在形成甲酯3的同时观察到化合物的混合物，并且LCMS表明制备了几种其他化合物，除了所需的3之外还包括4。用氢氧化铵处理该混合物得到6，通过LCMS没有观察到所需的5。
方案1
Figure BDA0002367854580000261
半胱氨酸甲酯7(方案2)使得2至3的有问题的转化消除。直接由7乙酰化得到3，然后与氢氧化铵反应得到目标化合物5。
方案2
Figure BDA0002367854580000271
Figure BDA0002367854580000272
Figure BDA0002367854580000273
表2 N-2-乙酰基-L-半胱氨酸酰胺-d3
Figure BDA0002367854580000281
1.1H NMR谱也显示了1.52％w/w的水和0.28％w/w乙醇。没有可见的醋酸盐质子。
2.C8H7D3N2O2S m/z的MS(ESI+)是188.0(M+Na)+，C8H7D3N2O2S m/z的MS(ESI-)是164.0(M-H)+。
3.质量峰可见于185.0(ESI+)和162.0(ESI-)，但我们不认为这些是分别归因于物质D0或D1。
图7示出了本发明的一批N-2-乙酰基-L-半胱氨酸酰胺-d3(NACA-d3)的化学位移数据。
图8示出了本发明的另一批N-2-乙酰基-L-半胱氨酸酰胺-d3的化学位移数据。
图9示出了本发明的N-2-乙酰基-L-半胱氨酸酰胺-d3的质谱结果。
图10示出了本发明的N-2-乙酰基-L-半胱氨酸酰胺-d3的质谱结果。
实施例。口服制剂。将NACA-d3溶于水和
Figure BDA0002367854580000282
的混合物中。Ora-Sweet是一种市售的糖浆载体，包含水、蔗糖、甘油、山梨醇、调味剂、缓冲剂(柠檬酸和/或磷酸钠)、对羟基苯甲酸甲酯和山梨酸钾，pH 4.2，由明尼苏达州明尼阿波利斯的PaddockLaboratories，Inc制造。ORA-SWEET有樱桃糖浆味。纯净的NACA-d3具有温和的硫磺气味。当与ORA-SWEET混合时，没有气味，只是ORA-SWEET的味道。ORA-SWEET是淡粉色透明溶液。最低浓度的NACA-d3(250mg/100ml ORA-SWEET)是淡粉色透明溶液，而最高浓度的NACA-d3(4,000mg/100ml ORA-SWEET)是非常淡的粉色透明溶液。
制备NACA-d3口服液的说明：
称取NACA-d3[适用于特定剂量组，250、750、1500、3000或4000mg(±1mg)]并放入125mL(大约)容量的标记的不透明高密度聚乙烯瓶中，带有不透明的聚丙烯螺旋盖。
量取50mL纯净水并倒入每个包含NACA-d3的瓶中，用手剧烈摇动(至少30秒)使其溶解。
量取50mL Ora-Sweet并倒入包含NACA-d3的每个瓶中。
用手剧烈摇动(至少30秒)使其溶解。
该溶液可在室温(20℃±5℃)下避光储存长达8小时。(如果溶液在这些储存条件下未消耗，不使用，即处置和记录。
在即将给药之前，充分摇动10秒钟。
提供给受试者。
让受试者饮用瓶中全部内容物。
将另外20ml的Ora-Sweet倒入瓶中，盖上盖并剧烈摇动5秒钟(这是“冲洗#1)
让受试者饮用瓶中全部内容物。
将另外20ml的Ora-Sweet倒入瓶中，盖上盖并剧烈摇动5秒钟(这是“冲洗#2)。
让受试者饮用瓶中全部内容物。(结果是每个剂量方案的每个受试者消耗总体积大约为140ml Ora-Sweet混合物)。
实施例2NACA-d3滴眼液
将磷酸钠、丙二醇、普朗尼克F127、依地酸二钠苯扎氯铵溶于800ml水中。用稀HCl或NaOH调节pH。加入NACA-d3。渗透压在250至350mOsm Kg内。溶液是适量的，加水至总共1升。该制剂通过高压灭菌器灭菌。这仅是一种眼科制剂，并不排除其他溶液制剂。
Figure BDA0002367854580000291
Figure BDA0002367854580000301
本文描述的化合物可以以分离的或纯化的形式提供。分离的或纯化的化合物是已经与其环境分开的一组化合物，例如如果在实验室环境中制备则与粗反应混合物分开，或者如果天然存在则将其从天然环境移出。分离的化合物的纯度的实例包括例如，至少50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％重量。
本发明的另一方面提供了本文所述富含氘的化合物的单位量子，例如至少(a)1微克所公开的富含氘的化合物，(b)1mg或(c)1克的量。在进一步的实施方案中，该量子为例如至少0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5或1摩尔的化合物。目前的量还涵盖实验室规模(例如，包括1、2、3、4、5g等的克规模)，千克实验室规模(例如，包括1、2、3、4、5kg等的千克规模)，以及工业或商业规模(例如，包括100、200、300、400、500kg等的数千克或以上规模)的量，因为这些量在实际制造药物中更有用。工业/商业规模是指将以为临床测试、制剂、销售/向公众分销等设计的批量生产的产品的量。
本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的剂量根据诸如以下因素变化：待治疗的具体适应症；患者的年龄和状况；和如果有的话，使用的第二活性剂的量。通常，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐可以以每天约0.1mg至约1g，或每天约0.1mg至约500mg的量使用，并且可以以常规方式(例如，治疗的每天施用相同的量)，以周期(例如，一周用，一周不用)，或以在治疗过程中增加或减少的量调整。在其他实施方案中，剂量可以为约1mg至1000mg、约1mg至约450mg、约0.1mg至约150mg、约1mg至约300mg、约10mg至约100mg、约0.1mg至约50mg、约1mg至约50mg、约10mg至约50mg、约20mg至约30mg、或约1mg至约20mg。在另外的其他实施方案中，日剂量可以为约50mg至75mg、75mg至100mg、100mg至125mg、125mg至150mg、150mg至175mg、175mg至200mg、200mg至225mg、225mg至250mg、250mg至275mg、275mg至300mg、300mg至325mg、325mg至350mg、350mg至375mg、375mg至400mg、400mg至425mg、或425mg至450mg。在某些实施方案中，富含氘的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺以范围为约125mg至150mg、150mg至175mg、175mg至200mg、200mg至225mg、225mg至250mg、250mg至275mg、或275mg至300mg的日剂量给予。在某些实施方案中，富含氘的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺以范围为约50mg至75mg、75mg至100mg、100mg至125mg、125mg至150mg、150mg至175mg、175mg至200mg、200mg至225mg、225mg至250mg、250mg至275mg、或275mg至300mg的日剂量给予。在某些实施方案中，富含氘的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺以范围为约125mg至150mg或150mg至175mg的日剂量给予。在某些实施方案中，富含氘的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺以范围为约125mg至175mg的日剂量给予。在某些实施方案中，富含氘的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺以范围为约140mg至160mg的日剂量给予。在另外的其他实施方案中，富含D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺以范围为约50mg至175mg，或约125mg至175mg的日剂量给予。在另外的其他实施方案中，日剂量小于约50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、或450mg。在另外的其他实施方案中，日剂量小于约125mg、150mg、或175mg。制剂还可以排除非活性成分，在这种情况下，制剂将“基本上”由本文要求保护的活性剂组成，作为非活性成分。制剂还可以排除所有其他成分，在这种情况下制剂将“由活性剂组成”。本文考虑了这些变形中的每一种。
预期就本发明的任何方法、试剂盒、试剂或组合物而言，本说明书中讨论的任何实施方案都可以实施，反之亦然。此外，本发明的组合物可用于实现本发明的方法。
应当理解，本文所述的特定实施方案是以举例说明的方式显示的，而不作为对本发明的限制。在不脱离本发明范围的情况下，可以在各个实施方案中采用本发明的主要特征。本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规的实验确定本文所述具体过程的许多等同方案。这样的等同方案被认为是在本发明的范围内并且被权利要求覆盖。
说明书中提及的所有出版物和专利申请显示本发明所属领域的技术人员的技术水平。所有出版物和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体和单独地指示为通过引用并入。
当在权利要求和/或说明书中与术语“包含”结合使用时，使用词语“一(a)”或“一(an)”可以意指“一个”，但它也与“一个或多个”、“至少一个”、和“一个或多于一个”的含义一致。权利要求中使用术语“或”用于意指“和/或”，除非明确指出仅指供选择的方案或供选择的方案是相互排斥的，尽管本发明支持仅涉及供选择的方案和“和/或”的定义。在整个本申请中，术语“约”用于显示包括装置，用于确定值的方法的误差的值的固有变化，或研究对象之间存在的变化的值。
如在本说明书和权利要求(多项权利要求)中所使用的，词语“包含(comprising)”(和任何形式的包含(comprising)，例如“包含(comprise)”和“包含(comprises)”)、“具有(having)”(和任何形式的具有(having)，例如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including)”(以及任何形式的包括(including)，例如“包括(includes)”和“包括(include)”)或“含有(containing)”(以及任何形式的含有(containing)，例如“含有(contains)”和“含有(contain)”)都是包括的或开放式的并且不排除另外的未提及的要素或方法步骤。在本文提供的任何组合物和方法的实施方案中，“包含”可以替换为“基本上由......组成”或“由......组成”。如本文所用，短语“基本上由......组成”要求指定的整体(多个整体)或步骤以及不会实质上影响所要求保护的发明的特征或功能的那些。如本文所用，术语“由......组成”仅用于显示所列举的整体(例如，特性、要素、特征、性质、方法/处理步骤或限定)或整体组(例如，特性(多个特性)、要素(多个要素)、特征(多个特征)、性质(多个性质)、方法/处理步骤或限定(多个限定))的存在。
这里使用的术语“或其组合”是指该术语之前列出的项目的所有排列和组合。例如，“A、B、C或其组合”旨在包括以下中的至少一个：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，并且如果顺序在特定上下文中是重要的，那么也包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。继续该实例，明确包括含有一个或多个项目或术语的重复的组合，例如BB、AAA、AB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等。技术人员将理解，除非从上下文另外显而易见，通常对任何组合中的项目或术语的数量没有限制。
如本文所使用的，近似的词语，例如但不限于，“大约”、“实质的”或“实质上”是指当被如此修饰时被理解为不一定是绝对的或完美的，但将被视为足够接近使本领域普通技术人员确认指定条件存在。描述可以变化的程度将取决于可以实施多大的变化，并且本领域普通技术人员仍然认识到修饰的特征仍然具有未修饰特征的所要求的特征和能力。一般而言，但根据前面的讨论，本文通过诸如“约”的近似词修饰的数值可以从所述值变化至少±1、2、3、4、5、6、7、10、12或15％。
根据本发明，无需过度实验即可形成和实施本文公开和要求保护的所有组合物和/或方法。虽然已经就优选实施方案描述了本发明的组合物和方法，但是对于本领域技术人员显而易见的是，可以在不脱离本发明的构思、精神和范围的情况下，对本文描述的组合物和/或方法以及在本文描述的方法的步骤中或步骤顺序中施加变化。对于本领域技术人员显而易见的所有这样的类似的替代和修改都被认为是在由所附权利要求限定的本发明的精神、范围和概念内。
为了帮助专利局以及基于本申请发布的任何专利的任何读者解释其所附的权利要求，申请人希望注明，他们并不打算使任何所附权利要求援引在本申请提交之日存在的35U.S.C§112的第6段，除非在特定权利要求中明确使用词语“用于......的手段”或“用于......的步骤”。
对于每项权利要求，每项从属权利要求可以从属于独立权利要求和每项在先从属权利要求，对于每项和每个权利要求，只要在先权利要求为权利要求术语或要素提供适当的引用基础即可。

Claims (37)

1.一种药物组合物，其包含(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)(diNACA)及其衍生物或固体。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)具有以下结构：
Figure FDA0002367854570000011
3.权利要求1所述的药物组合物，其包含百分之0.1摩尔(mol％)至97mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)；5mol％至95mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)；78mol％至95mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)；88mol％至92mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)；或78mol％至82mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。
4.权利要求1所述的药物组合物，其包含90mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)和10mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)；80mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)和20mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)；85mol％的(2R,2R')-3,(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)N-乙酰基半胱氨酸酰胺；或70mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)和30mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。
5.权利要求1所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种药学上可接受的盐、赋形剂、佐剂或添加剂。
6.权利要求1所述的药物组合物，其中所述diNACA是对映纯的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。
7.权利要求1所述的药物组合物，其中所述diNACA是对映纯的(2S,2S')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。
8.权利要求1所述的药物组合物，其中所述diNACA是(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)和(2S,2S')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的外消旋混合物。
9.权利要求1所述的药物组合物，其中所述diNACA是对映纯(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。
10.权利要求1所述的药物组合物，其中所述diNACA是对映纯(2S,2S')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。
11.权利要求1所述的药物组合物，其中所述diNACA是(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)和(2S,2S')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的外消旋混合物。
12.一种治疗与氧化损伤相关的疾病的方法，其包括向有需要的患者给予包含(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的药物组合物。
13.权利要求12所述的方法，其中所述疾病是眼部疾病或障碍。
14.权利要求12所述的方法，其中所述疾病是色素性视网膜炎。
15.权利要求12所述的方法，其中所述疾病是抗蛇毒素、β-地中海贫血、白内障、慢性阻塞性肺病、黄斑变性、造影剂诱发的肾病、哮喘、肺挫伤、甲基苯丙胺诱导的氧化应激、多发性硬化、帕金森病、血小板凋亡、迟发性运动障碍、阿尔茨海默病、HIV-1相关性痴呆、线粒体疾病、心肌病、神经退行性疾病、肺纤维化、皮肤色素沉着、需要恢复的皮肤、抗微生物感染、弗里德赖希共济失调。
16.一种制备(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的方法，其包括以下步骤：
通过以下反应由L-胱氨酸形成L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐：
Figure FDA0002367854570000021
通过以下反应由L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐形成Di-NACMe：
Figure FDA0002367854570000031
通过以下反应由Di-NACMe生成DiNACA：
Figure FDA0002367854570000032
17.权利要求16所述的方法，其进一步包括通过以下反应纯化DiNACA的步骤：
Figure FDA0002367854570000033
18.权利要求16所述的方法，其中所述纯化的diNACA包含0.1mol％至97mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)；5mol％至95mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)；78mol％至95mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)；88mol％至92mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)；或78mol％至82mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。
19.权利要求16所述的方法，其中所述纯化的diNACA包含90mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)和10mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)；80mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)和20mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)；85mol％的(2R,2R')-3,(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)N-乙酰基半胱氨酸酰胺；或70mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)和30mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。
20.权利要求16所述的方法，其进一步包括通过将diNACA与药学上可接受的佐剂或添加剂混合来配制药物组合物的步骤。
21.一种药物组合物，其包含氘富集程度高于氘的天然丰度的氘代N-乙酰基半胱氨酸酰胺(NACA-d3)或其生理学上可接受的盐；和氘富集程度高于氘的天然丰度的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺或其生理学上可接受的衍生物。
22.权利要求21所述的药物组合物，其中所述氘代N-乙酰基半胱氨酸酰胺具有以下结构：
Figure FDA0002367854570000041
23.权利要求21所述的药物组合物，其包含0.1摩尔/百分比(mol％)至97mol％的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺；5mol％至95mol％的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺；78mol％至95mol％的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺；88mol％至92mol％的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺；或78mol％至82mol％的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺。
24.权利要求21所述的药物组合物，其包含90mol％的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺和10mol％的N-乙酰基半胱氨酸酰胺；80mol％的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺和20mol％的N-乙酰基半胱氨酸酰胺；85mol％的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺和15mol％的N-乙酰基半胱氨酸酰胺；或70mol％的D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺和30mol％的N-乙酰基半胱氨酸酰胺。
25.权利要求21所述的药物组合物，其中所述D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺中D3-位的氘富集程度为约90mol％至98mol％。
26.权利要求21所述的药物组合物，其中所述D3-N-乙酰基半胱氨酸酰胺中D3-位的氘富集程度差异为约8至10个百分点。
27.权利要求21所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的佐剂或添加剂。
28.权利要求21所述的药物组合物，其中所述高于氘的天然丰度的氘富集程度在0.02mol％至100mol％氘的预定范围内，其通过NMR光谱法在d6-二甲基亚砜中使用500MHz光谱仪测定。
29.权利要求21所述的药物组合物，其中NACA-d3是对映纯的(R)-2-乙酰氨基-3-巯基-丙酰胺。
30.权利要求21所述的药物组合物，其中NACA-d3是对映纯的(S)-2-乙酰氨基-3-巯基-丙酰胺。
31.权利要求21所述的药物组合物，其中NACA-d3是(R)-2-乙酰氨基-3-巯基-丙酰胺和(S)-2-乙酰氨基-3-巯基-丙酰胺的外消旋混合物。
32.一种治疗与氧化损伤相关的疾病的方法，其包括将权利要求21所述的药物组合物给予有需要的患者。
33.权利要求32所述的方法，其中所述疾病是眼部疾病。
34.权利要求32所述的方法，其中所述疾病是色素性视网膜炎。
35.权利要求32所述的方法，其中所述疾病是抗蛇毒素、β-地中海贫血、白内障、慢性阻塞性肺病、黄斑变性、造影剂诱发的肾病、哮喘、肺挫伤、甲基苯丙胺诱导的氧化应激、多发性硬化、帕金森病、血小板凋亡、迟发性运动障碍、阿尔茨海默病、HIV-1相关性痴呆、线粒体疾病、心肌病、神经退行性疾病、肺纤维化、或弗里德赖希共济失调。
36.一种制备富含氘的N-乙酰基半胱氨酸酰胺(NACA-d3)的方法，其包括以下步骤：
Figure FDA0002367854570000051
37.一种制备富含氘的N-乙酰基半胱氨酸酰胺(NACA-d3)的方法，其包括以下步骤：
Figure FDA0002367854570000061
CN201880047207.0A 2017-11-09 2018-11-06 制备富含氘的n-乙酰基半胱氨酸酰胺(d-naca)和(2r,2r′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)(dinaca)及使用d-naca和dinaca治疗涉及氧化应激的疾病的方法 Pending CN111201017A (zh)

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