KR20200064013A - 약물분자와의 결합에 용이한 위치특이적 작용기를 갖는 디에콜 유도체 - Google Patents

약물분자와의 결합에 용이한 위치특이적 작용기를 갖는 디에콜 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20200064013A
KR20200064013A KR1020190154918A KR20190154918A KR20200064013A KR 20200064013 A KR20200064013 A KR 20200064013A KR 1020190154918 A KR1020190154918 A KR 1020190154918A KR 20190154918 A KR20190154918 A KR 20190154918A KR 20200064013 A KR20200064013 A KR 20200064013A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
dieckol
functional group
diecol
compound
Prior art date
Application number
KR1020190154918A
Other languages
English (en)
Inventor
신현철
박광용
김용균
강문석
김주희
김성호
Original Assignee
주식회사 보타메디
중앙대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 보타메디, 중앙대학교 산학협력단 filed Critical 주식회사 보타메디
Publication of KR20200064013A publication Critical patent/KR20200064013A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/24—[b,e]-condensed with two six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 디에콜에 존재하는 11개의 페놀계 수산기 중 특정 위치에 에스테르 및 1° 알콜 작용기가 도입된 디에콜 유도체 및 이로부터 유도되는 디에콜 유도체에 관한 것으로서 한 분자의 디에콜을 다양한 의약 분자등과 위치특이적이고 효율적으로 연결시킬 수 있게 함으로써 디에콜의 다양한 약리작용과 시너지를 갖는 다양한 신규 컨쥬게이트 약물을 제조할 수 있게 한다.

Description

약물분자와의 결합에 용이한 위치특이적 작용기를 갖는 디에콜 유도체 {Dieckol derivatives with a regiospecific functional group that facilitates conjugation with drug molecules}
본 발명은 디에콜에 존재하는 11개의 페놀계 수산기 중 특정 위치에 비페놀계 작용기가 도입되어 약물분자들과의 결합을 쉽게 해주는 디에콜 유도체에 관한 것이다.
디에콜(dieckol)은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물로 감태 등의 갈조류에서 추출될 수 있다.
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 디에콜(dieckol)은 항암특성 등 다양한 의학적 활성을 갖는데, 항암제의 경우 세포독성을 기반으로 하여 부작용과 내성, 재발, 전이 등의 문제가 심각한 기존 항암제와는 근본적으로 다른 항암특성을 갖는다. 디에콜은 특히 기존 항암제와 병행투여 시 부작용, 내성발생, 전이발생 문제를 극소화시켜주고, 항암효과를 증대 시킬 뿐 만 아니라, 그 자체적으로도 암세포와 정상세포를 구분하여 암세포는 파괴시키고 정상세포는 보호하는 매우 유용한 특성 등을 가진다. 하기 표 1에 항암치료와 연관된 디에콜의 주요활성을 정리하였다.
디에콜의 활성 참고 문헌
암세포 선택적 항종양 활성 Ahn JH, Yang YI, Lee KT, Choi JH. Dieckol, isolated from the edible brown algae Ecklonia cava, induces apoptosis of ovarian cancer cells and inhibits tumor xenograft growth. J Cancer Res Clin Oncol. 2015 Feb;141(2):255-68.
신생혈관생성 억제 작용 Li YX, Li Y, Je JY, Kim SK. Dieckol as a novel anti-proliferative and anti-angiogenic agent and computational anti-angiogenic activity evaluation. Environ Toxicol Pharmacol. 2015 Jan;39(1):259-70.
만성염증 억제를 통한 암 예방활성 Hwang H, Chen T, Nines RG, Shin HC, Stoner GD. (2006) Photochemoprevention of UVB-induced skin carcinogenesis in SKH-1 mice by brown algae polyphenols. Int J Cancer 119:2742-2749.
항 전이 활성 Kim EK, Tang Y, Kim YS, Hwang JW, Choi EJ, Lee JH, Lee SH, Jeon YJ, Park PJ. First Evidence that Ecklonia cava-Derived Dieckol Attenuates MCF-7 Human Breast Carcinoma Cell Migration. Mar Drugs. 2015 Mar 30;13(4):1785-97.
화학요법 부작용 감소 활성 Ahn, HS, Jeon, HK, Kim GH, Chung, WB, Cho, JS, Kim MJ, Cho, EJ, Jung, HO, Youn, HJ. J Am Coll Cardiol. 2014, 63(12_S) A873. Cardioprotective effects of Eckonia cava polyphenol against doxorubicin-induced cardiotoxicity in an amimal rat model with the evidence of electron microscopic finding.
화학요법 감작 (sensitizing) 활성 Yang YI, Ahn JH, Choi YS, Choi JH. Brown algae phlorotannins enhance the tumoricidal effect of cisplatin and ameliorate cisplatin nephrotoxicity. Gynecol Oncol. 2015 Feb;136(2):355-64.
따라서 기존 항암제에 디에콜을 적절히 결합함으로써 유래없는 안전성과 효과를 겸비한 신물질 항암제를 무궁무진하게 개발할 수 있다. 이러한 기존 항암제의 종류로서, 저분자량의 항암화합물 자체, 항체와 저분자량의 화합물이 결합된 항체-약물 컨쥬게이트, 나노입자에 약물이 포함된 나노항암제 등을 들 수 있는데, 항암제들이 가지고 있는 -OH, -SH, -NH2, carbonyl 등의 작용기와 디에콜 분자를 결합시킴으로써 이러한 목적을 달성할 수 있다.
그러나 디에콜을 제약학적 수준의 화학양론(stoichiometry), 위치특이성(regiospecificity) 등을 고려하여 고수율로 항암제등과 결합시키기 위해서는 천연 그대로의 디에콜로는 너무나 많은 부반응이 발생하므로 현실적으로 불가능하며, 이 목적을 달성하기 위한 특별한 디에콜 유도체가 필요하다.
공개특허번호 10-2016-0037311 공개특허번호 10-2010-0073528 국제 공개특허번호 WO 2018/089692
J Cancer Res Clin Oncol. 2015 Feb;141(2):255-68 Environ Toxicol Pharmacol. 2015 Jan;39(1):259-70 Mar Drugs. 2015 Mar 30;13(4):1785-97 J Am Coll Cardiol. 2014, 63(12_S) A873 Gynecol Oncol. 2015 Feb;136(2):355-64
본 발명의 목적은 디에콜이 항암제등과 특정 화학양론(stoichiometry), 위치특이성(regiospecificity) 등을 만족하고 고수율로 결합될 수 있도록 해 주는 특별한 "연결작용기" (Plug)가 도입된 디에콜 유도체 (Dieckol Plug-in Unit: DPU)를 개발하는 것이다 (도 1 참조). 즉, 본 발명은 디에콜이 갖는 항암분야의 유용한 특성이 기존의 주요 항암제들과 융합되어 발휘될 수 있게 해주는 신물질인 연결 작용기가 도입된 디에콜 유도체(DPU)를 개발하고자 한다.
상기 목적 달성을 위하여 본 발명은 하기 화학식 1 화합물, 화학식 2 화합물. 화학식 3 화합물, 화학식 4 화합물 및 화학식 5 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 디에콜 유도체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
[화학식 2]
Figure pat00003
[화학식 3]
Figure pat00004
[화학식 4]
Figure pat00005
[화학식 5]
Figure pat00006
본 발명은 하기 화학식 6 의 작용기, 화학식 7 의 작용기. 화학식 8의 작용기, 화학식 9의 작용기 및 화학식 10의 작용기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 디에콜 작용기로 이루어진 항암활성 강화 또는 항암제 부작용 저감제를 제공한다.
[화학식 6]
Figure pat00007
[화학식 7]
Figure pat00008
[화학식 8]
Figure pat00009
[화학식 9]
Figure pat00010
[화학식 10]
Figure pat00011
본 발명은 디에콜에 위치특이적인 결합작용기를 도입함으로써, 항암효과를 증폭시키고 부작용을 저감시키는 효과를 갖는 디에콜을 항암제 등의 의약물질과 분자수준에서 효율적으로 공유결합할 수 있게 해 준다. 항암제뿐만 아니라 각종 의약품과의 위치특이적 공유결합을 통하여 디에콜의 항산화 효과, 항염증 효과 등이 도입된 새로운 컨쥬게이트 의약품을 용이하게 제조할 수 있는 효과가 있다. 디에콜 작용기로 이루어진 항암활성 강화 또는 항암제 부작용 저감제를 제공하는 효과가 있다. 이로 인하여 염증, 암 등으로부터 고통 받는 수많은 환자들을 구할 수 있다.
도 1은 디에콜에 항암제/항체 등을 연결해주는 플러그가 결합된 디에콜 유도체(DPU)의 개념도이다.
도 2는 항암제와 디에콜이 결합된 항암전구의약 개념도이다.
도 3은 디에콜, 화학식 1 화합물 및 화학식 2 화합물의 DPPH 소거율 결과이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다. 하기의 구체적 설명은 본 발명의 일 실시예에 대한 설명이므로, 비록 한정적 표현이 있더라도 특허청구범위로부터 정해지는 권리범위를 제한하는 것은 아니다.
디에콜의 항암효과 및/또는 항암효과증강 특성이 충분히 발휘되도록 하기 위해서는 디에콜이 본래의 구조를 최대한 유지한 상태로 항암제 등과 결합되고 분리될 수 있어야 한다. 그러나 디에콜에는 화학적으로 거의 동등한 페놀성(phenolic) OH기가 11개나 존재하므로, 그대로 결합 반응을 시키게 되면, 여러 개의 OH 에 약물분자가 연결되어 매우 복잡하고 약학적으로 제어할 수 없는 혼합물을 형성하게 되어 약학적으로 유의미한 의약을 제조하는 것이 불가능해 진다.
이러한 문제점을 극복하기 위하여 본 발명은 디에콜에 존재하는 11개의 페놀성 OH와의 반응성이 차별화되어 링커와 선택적으로 결합할 수 있는 "연결작용기" 한 개를 특정 위치에 도입하기 위한 합성 조건을 찾아내어 하기 화학식 1 및 화학식 2의 화합물을 제조하고 그 구조를 확인하였다.
[화학식 1]
Figure pat00012
[화학식 2]
Figure pat00013
상기 화학식 1의 디에콜 유도체는 에스테르 작용기를 통하여 아미노기 등 호핵성 (nucleophilic) 작용기를 가진 각종 의약품 또는 그 파생 화합물과 디에콜을 위치선택적이면서도 효율적으로 결합시킬 수 있다. 즉, 상기 화학식 1의 화합물은 각종 항암치료제의 아미노기나 알콜(alcohol) 등과 결합하기 용이하며, 각각 시스테아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민을 도입하여 화학식 3, 4 및 5의 화합물을 용이하게 합성할 수 있는 중간체로 이용할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1의 디에콜 유도체는 디에콜과 에틸-4-브로모뷰티레이트와의 반응을 통하여 제조할 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물은 각종 항암치료제의 활성화된 카르보닐기 및 케톤기와의 결합하기 용이하다. 즉, 상기 화학식 2의 디에콜 유도체는 1차 알콜 작용기를 통하여 호전자성 (electrophilic) 작용기를 가진 각종 의약품 또는 그 파생 화합물과 디에콜을 위치선택적이면서도 효율적으로 결합시킬 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 2의 디에콜 유도체는 디에콜과 3-브로모프로폭시기(3-bromopropoxy)를 가진 화합물과의 반응을 통해 제조할 수 있다.
또한 본 발명은 위치선택적으로 에스테르 작용기가 도입된 화학식 1의 디에콜 유도체를 시스테아민(cysteamine), 에탄올아민(ethanolamine) 및 에틸렌디아민(ethylene diamine)과 각각 반응시킴으로써 각각 티올(thiol), 1° 알콜 및 1° 아미노 작용기가 도입된 하기 화학식 3, 화학식 4 및 화학식 5의 디에콜 유도체를 제조하였다.
[화학식 3]
Figure pat00014
[화학식 4]
Figure pat00015
[화학식 5]
Figure pat00016
화학식 3의 화합물은 각종 항암치료제의 티올기와의 디설파이드(disulfide) 결합에 용이하게 사용될 수 있다. 화학식 4의 화합물은 화학식 2의 화합물과 유사한 용도지만 수용성이 개선되고 약물과 디에콜간의 거리를 커지게 하는 효과가 있다. 화학식 5의 화합물은 각종 항암치료제의 케톤 및 에스테르기와 용이하게 결합할 수 있다. 즉, 상기 화학식 3, 화학식 4 및 화학식 5의 디에콜 유도체는 티올(thiol), 1° 알콜 및 1° 아미노 작용기와 결합할 수 있는 의약분자와의 컨쥬게이트 의약을 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명의 일 예로 도 2에 항암제와 디에콜이 결합된 항암전구의약 개념도를 도시하였다.
본 발명은 하기 화학식 6 의 작용기, 화학식 7 의 작용기. 화학식 8의 작용기, 화학식 9의 작용기 및 화학식 10의 작용기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 디에콜 작용기로 이루어진 항암활성 강화 또는 부작용 저감제를 제공한다. 하기 식에서 *는 항암제 또는 항암제와 연결해주는 링커가 결합되는 위치를 의미한다.
[화학식 6]
Figure pat00017
[화학식 7]
Figure pat00018
[화학식 8]
Figure pat00019
[화학식 9]
Figure pat00020
[화학식 10]
Figure pat00021
본 발명의 화학식 6 의 작용기, 화학식 7 의 작용기. 화학식 8의 작용기, 화학식 9의 작용기 및 화학식 10의 작용기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 디에콜 작용기는 직접 의약분자와 결합할 수 있고 의약분자와의 사이에 링커(Linker)를 매개로 결합할 수도 있다. 상기 디에콜 작용기로 이루어진 항암활성 강화 또는 항암제 부작용 저감제는 각종 의약품과 결합하여 항암활성을 증가시키고 항암제에 따른 부작용은 저감시킬 수 있다. 또한 각종 의약품과의 위치특이적 공유결합을 통하여 디에콜의 항산화 효과, 항염증 효과 등이 도입된 새로운 컨쥬게이트 의약품을 제공할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 기초하여 더욱 상세하게 설명하지만, 하기에 개시되는 본 발명의 실시 형태는 어디까지 예시로써, 본 발명의 범위는 이들의 실시 형태에 한정되지 않는다. 본 발명의 범위는 특허청구범위에 표시되었고, 더욱이 특허 청구범위 기록과 균등한 의미 및 범위 내에서의 모든 변경을 함유하고 있다.
실시예 1: 화학식 1의 화합물의 합성
콘덴서(Condenser)와 연결된 2-neck round-bottom flask에 디에콜을 1 당량 넣은 뒤, 탄산칼륨(potassium carbonate)를 5 당량 넣고 진공펌프를 이용하여 5분 간 공기를 제거한 후, 질소가스를 주입하는 방법을 3번 반복하여 반응이 질소분위기로 진행될 수 있도록 하였다. 주사기를 사용하여 molecular sieve(4Å)에 의해 수분이 제거된 dry acetone 100 ml를 주입 후 heating mantle을 통해 reflux 상태로 10분간 교반 후, 에틸-4-브로모부티레이트(ethyl-4-bromobutyrate)를 10 당량 투입하고 상온에서 1일 동안 교반시켰다. 반응 후, 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 희석한 뒤, 유기층을 1% HCl 수용액과 물, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4를 이용하여 미세수분을 제거한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 그런 다음, Column chromatography를 이용하여 chloroform : methanol = 30 : 1 에서 10 : 1의 비율로 변화시켜가며 분리 및 정제한 결과 57%의 옅은 노란색 파우더의 화합물을 얻었으며, 구조를 확인하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 9.63 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.25 (s, 2H), 9.18 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.05 (d, J = 2.59Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.80Hz, 1H), 5.99 (d, J = 2.59Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.80 (t, J = 1.90Hz, 1H), 5.75 (d, J = 2.80Hz, 1H), 5.72 (d, J = 1.90Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.13Hz, 3H), 3.82 (t, J = 6.28Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.29Hz, 2H), 1.79 (m, J = 6.77Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.13Hz, 3H);13C-NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 173.02, 160.70, 159.19, 156.30, 154.63, 153.74, 151.57, 147.72, 146.45, 146.32, 142.78, 142.45, 142.28, 137.47, 137.29, 124.67, 124.47, 123.67, 123.58, 122.69, 122.62, 98.75, 98.51, 96.63, 96.28, 94.70, 94.08, 93.73, 68.74, 60.23, 60.19, 30.06, 24.74, 22.50, 21.20, 14.53, 14.47
LC Mass 분자량: 856g/mol
실시예 2: 화학식 2의 화합물 합성
Condenser와 연결된 2-neck round-bottom flask에 디에콜을 1 당량 넣은 뒤, 탄산칼륨(potassium carbonate)를 7 당량 넣고 진공펌프를 이용하여 5분간 공기를 제거한 후, 질소가스를 주입하는 방법을 3번 반복하여 반응이 질소분위기로 진행될 수 있도록 하였다. 주사기를 사용하여 molecular sieve(4Å)에 의해 수분이 제거된 dry acetone 주입 후 heating mantle을 통해 reflux 상태로 10분간 교반 후, 2-(3-Bromopropoxy)tetrahydro-2H-pyran를 10 당량 투입하고 상온에서 1일 동안 교반시켰다. 반응 후, 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 희석한 뒤, 유기층을 1% HCl 수용액과 물, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4를 이용하여 미세수분을 제거한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 그런 다음, Column chromatography를 이용하여 chloroform : methanol = 30 : 1 에서 10 : 1의 비율로 변화시켜가며 분리 및 정제한 결과 58%의 옅은 노란색 파우더의 화합물을 얻었다.
이렇게 얻어진 화합물을 condenser와 연결된 2-neck round-bottom flask에 넣고 pyridium p-toluenesulfonate를 10 mol% 넣어준 뒤 진공펌프를 이용하여 5분 간 공기를 제거한 후, 질소가스를 주입하는 방법을 3번 반복하여 반응이 질소분위기로 진행될 수 있도록 하였다. 주사기를 사용하여 에탄올(ethanol)을 주입 후 oil bath를 통해 55 ℃ 에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 후, 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 희석한 뒤, 유기층을 1% HCl 수용액과 물, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4를 이용하여 미세수분을 제거한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 그런 다음, Column chromatography를 이용하여 chloroform : methanol = 100 : 1 에서 10 : 1의 비율로 변화시켜가며 분리 및 정제한 결과 중간 생성물 기준 82%의 옅은 노란색 파우더의 화합물을 얻었으며 구조를 확인하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 9.65 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 9.19 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.06 (d, J = 2.64Hz, 1H), 6.03 (d, J = 2.84Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.64Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.80 (t, J = 2.08Hz, 1H), 5.78 (d, J = 2.84Hz, 1H), 5.72 (d, J = 2.08Hz, 2H), 4.49 (t, J = 5.27Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.25Hz, 2H), 3.47 (q, J = 5.74Hz, 2H), 1.70 (m, J = 6.25Hz, 2H);13C-NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 160.69, 159.20, 156.35, 154.64, 153.73, 151.53, 148.03, 146.60, 146.47, 146.32, 142.82, 142.43, 142.27, 137.47, 137.32, 124.66, 124.46, 124.38, 123.69, 123.58, 122.77, 122.64, 98.76, 98.70, 98.62, 97.92, 96.64, 95.85, 94.84, 94.08, 93.83, 66.48, 57.34, 32.54
LC-Mass 분자량: 800g/mol
실시예 3. 화학식 3의 화합물의 합성
콘덴서(Condenser)와 연결된 2-neck round-bottom flask에 디에콜을 1 당량 넣은 뒤, 진공펌프를 이용하여 5분 간 공기를 제거한 후, 질소가스를 주입하는 방법을 3번 반복하여 반응이 질소분위기로 진행될 수 있도록 하였다. 주사기를 사용하여 molecular sieve(4Å)에 의해 수분이 제거된 dry acetone 100 ml를 주입 후 heating mantle을 통해 reflux 상태로 10분간 교반 후, 시스테아민 (HSCH2CH2NH2) 5 당량을 투입하고 상온에서 1일 동안 교반시켰다. 반응 후, 에틸 아세테이트(ethyl acetate)로 희석한 뒤, 유기층을 1% HCl 수용액과 물, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4를 이용하여 미세수분을 제거한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 그런 다음, Column chromatography를 이용하여 chloroform : methanol = 30 : 1 에서 10 : 1의 비율로 변화시켜가며 분리 및 정제한 결과 87%의 수율로 옅은 노란색 파우더의 화학식 3의 화합물을 얻고 구조를 확인하였다.
LC-Mass 분자량: 887g/mol
실시예 4. 화학식 4의 화합물의 합성
시스테아민 (HSCH2CH2NH2) 5 당량 대신 에탄올아민 (HOCH2CH2NH2) 5당량을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일하게 수행하여 92%의 수율로 옅은 노란색 파우더의 화학식 4의 화합물을 얻고 구조를 확인하였다.
LC-Mass 분자량: 871g/mol
실시예 5. 화학식 5의 화합물의 합성
시스테아민 (HSCH2CH2NH2) 5 당량 대신 에틸렌디아민(H2NCH2CH2NH2) 10당량을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일하게 수행하여 85%의 수율로 옅은 노란색 파우더의 화학식 5의 화합물을 얻고 구조를 확인하였다.
LC-Mass 분자량: 870g/mol
실험예 1: 디에콜과의 생화학적 동등성 비교
디에콜의 항암 sensitizing 효과 및 정상세포 보호 능력 등 생화학적 활성은 라디칼 소거 (radical scavenging) 능력에서 비롯되므로 디에콜에서 유도된 DPU 가 항암제와 결합된 후 분리되었을 때 DPU 의 라디칼 소거 능력이 발휘되는 것이 중요하다. 따라서 디에콜과 비교하여 합성된 DPU 들의 라디칼 소거 능력이 동등한 수준에 있는지 아래와 같이 평가하였다. 디에콜, 화학식 1 화합물 및 화학식 2 화합물의 최종농도가 각각 5, 10, 25 μg/ml 이 되도록 하여 DPPH(1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl)와 15분간 반응시켜 518 nm 에서 흡광도를 측정하여 DPPH 소거율을 계산한 결과, 화학식 1 화합물 및 화학식 2 화합물 모두 디에콜과 유사하거나 더욱 큰 활성을 나타내었다.(도 3) 따라서 한 개의 수산기가 치환된 디에콜 유도체도 디에콜의 약리학적 기본 특성을 유지하는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1 화합물, 화학식 2 화합물. 화학식 3 화합물, 화학식 4 화합물 및 화학식 5 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 디에콜 유도체
    [화학식 1]
    Figure pat00022


    [화학식 2]
    Figure pat00023


    [화학식 3]
    Figure pat00024


    [화학식 4]
    Figure pat00025


    [화학식 5]
    Figure pat00026

  2. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 1 의 디에콜 유도체
    [화학식 1]
    Figure pat00027
  3. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 2의 디에콜 유도체
    [화학식 2]
    Figure pat00028
  4. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 3의 디에콜 유도체
    [화학식 3]
    Figure pat00029
  5. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 4의 디에콜 유도체
    [화학식 4]
    Figure pat00030
  6. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 5의 디에콜 유도체
    [화학식 5]
    Figure pat00031
  7. 하기 화학식 6 의 작용기, 화학식 7 의 작용기. 화학식 8의 작용기, 화학식 9의 작용기 및 화학식 10의 작용기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 디에콜 작용기로 이루어진 항암활성 강화 또는 항암제 부작용 저감제
    [화학식 6]
    Figure pat00032


    [화학식 7]
    Figure pat00033


    [화학식 8]
    Figure pat00034


    [화학식 9]
    Figure pat00035


    [화학식 10]
    Figure pat00036

    상기 식에서 *는 항암제 또는 항암제와 연결해주는 링커가 결합되는 위치를 의미한다.
KR1020190154918A 2018-11-28 2019-11-27 약물분자와의 결합에 용이한 위치특이적 작용기를 갖는 디에콜 유도체 KR20200064013A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180149737 2018-11-28
KR20180149737 2018-11-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200064013A true KR20200064013A (ko) 2020-06-05

Family

ID=71089028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020190154918A KR20200064013A (ko) 2018-11-28 2019-11-27 약물분자와의 결합에 용이한 위치특이적 작용기를 갖는 디에콜 유도체

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20200064013A (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111718321A (zh) * 2020-06-18 2020-09-29 中国农业科学院农业质量标准与检测技术研究所 一种二噁英抗体及其制备方法与应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100073528A (ko) 2008-12-23 2010-07-01 조선대학교산학협력단 디에콜 화합물을 함유하는 퇴행성 신경질환 치료 및 예방용조성물
KR20160037311A (ko) 2014-09-26 2016-04-06 주식회사 보타메디 형광 표지된 신규 디에콜 유도체
WO2018089692A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Phloronol, Inc. Eckol derivatives, methods of synthesis and uses thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100073528A (ko) 2008-12-23 2010-07-01 조선대학교산학협력단 디에콜 화합물을 함유하는 퇴행성 신경질환 치료 및 예방용조성물
KR20160037311A (ko) 2014-09-26 2016-04-06 주식회사 보타메디 형광 표지된 신규 디에콜 유도체
WO2018089692A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Phloronol, Inc. Eckol derivatives, methods of synthesis and uses thereof

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Environ Toxicol Pharmacol. 2015 Jan;39(1):259-70
Gynecol Oncol. 2015 Feb;136(2):355-64
J Am Coll Cardiol. 2014, 63(12_S) A873
J Cancer Res Clin Oncol. 2015 Feb;141(2):255-68
Mar Drugs. 2015 Mar 30;13(4):1785-97

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111718321A (zh) * 2020-06-18 2020-09-29 中国农业科学院农业质量标准与检测技术研究所 一种二噁英抗体及其制备方法与应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zahrani et al. Recent developments of gallic acid derivatives and their hybrids in medicinal chemistry: A review
Liang et al. Novel cathepsin B-sensitive paclitaxel conjugate: Higher water solubility, better efficacy and lower toxicity
Chaturvedi Sesquiterpene lactones: structural diversity and their biological activities, In-Opportunity, Challanges and Scope of Natural Products in Medicinal Chemistry
Baumert et al. Recent advances in the development of P-gp inhibitors
Biasutto et al. Improving the efficacy of plant polyphenols
IE922213A1 (en) New compositions containing taxane derivatives
AU3574097A (en) Soluble prodrugs of paclitaxel
WO1995028404A1 (en) 7,11 disubstituted camptothecin derivatives, formulations containing such derivatives and their use
AU2012275953B2 (en) Acid-labile lipophilic prodrugs of cancer chemotherapeutic agents
Li et al. Pharmacokinetic properties of pure xanthones in comparison to a mangosteen fruit extract in rats
CN1318425C (zh) 具有镇咳祛痰活性的岩白菜素类化合物及其药物组合物
KR20200064013A (ko) 약물분자와의 결합에 용이한 위치특이적 작용기를 갖는 디에콜 유도체
CN102343099A (zh) 叶酸介导的肿瘤靶向阿霉素前体药物的制备及其应用
Zhang et al. Organometallic gold (I) and gold (III) complexes for lung cancer treatment
CA2570961C (en) Anticancer and antiprotozoal dihydroartemisinene and dihydroartemisitene dimers with desirable chemical functionalities
Seligson et al. A new prodrug of paclitaxel: synthesis of Protaxel
CN109790140B (zh) 二萜类衍生物及其合成方法和作为抗癌剂的用途
CN103113218A (zh) 一种对映贝壳杉型二萜化合物及其制备方法和应用
CN112062738A (zh) 暗绿蒿醇a-b及其药物组合物和其制备方法与应用
KR102037937B1 (ko) 찰콘 유도체를 포함하는 신장 보호용 조성물
CN105435241A (zh) 一种iRGD-抗癌药物偶联物及其制备方法和应用
CN108129653A (zh) 一种peg化姜黄素衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
Vishal et al. Exploration of heterocyclic compounds in cancer therapeutics
CN1520823A (zh) 一种新型的抗肿瘤药物复方制备方法
US6153756A (en) Soluble prodrugs of paclitaxel

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application