KR20200043294A - 음나무발효물을 유효성분으로 포함하는 대사질환 치료용 약학조성물 - Google Patents
음나무발효물을 유효성분으로 포함하는 대사질환 치료용 약학조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 음나무발효물을 유효성분으로 포함하는 대사질환 치료용 약학조성물 및 식품조성물에 관한 것이다. 음나무의 약리작용과 관련하여 항염증 효과, 항당뇨 작용, 콜레스테롤 저하 및 고지혈증 억제 작용, 항류마티스 작용 등에 관한 연구가 일부 보고되었으나 실제 사람을 대상으로 대사질환과 관련하여 효과가 입증되거나, 처방 및 임상적용이 실제 이루어지지는 않고 있다. 한의학 분야에서는 음나무의 항균 · 항염 효능이 개시되어 음나무 추출물의 결핵 또는 여드름 치료 용도 등의 기술이 개발되었으며, 또한 음나무의 식용부위인 음나무순(개두릅)의 추출물이 인간의 대장에서 분리된 세포주인 NIC-H716세포에서 GLP-1의 분비를 촉진시키는 것으로부터 음나무순 추출물에 대해서 항당뇨 및 항비만 효과를 기대할 수 있다고 보고되어 있으나 동물실험을 통해 입증되지 않았다. 그러나 음나무의 이와 같은 약리효과는 거의 NF-κB의 저해 능력에 의한 항염증 효과와 관련되어 있어 일정 투여량 이상에서는 아무리 많은 양을 추가로 투여하여도 더 이상의 효과가 나타나지 않는 것으로 나타났으며, 이에 따라 음나무는 대사질환과 관련하여 많은 양을 섭취할 경우에도 미약한 한정적인 효과만을 보이고 있다.
본 발명의 음나무, 또는 음나무발효물은 고지방식이 유도된 대사질환 개체에서 다양한 대사질환 지표들의 완화 효과가 현저하다. 특히 담자균류균사로 발효하거나, 추가로 효소처리를 통해 생물전환된 음나무발효물은 발효되지 않은 음나무 원물에 비하여 대사질환 지표들의 완화 효과가 더욱 현저하므로, 의학 분야에서 복합적인 대사질환의 치료에 크게 이용될 것으로 기대된다.
본 발명의 음나무, 또는 음나무발효물은 고지방식이 유도된 대사질환 개체에서 다양한 대사질환 지표들의 완화 효과가 현저하다. 특히 담자균류균사로 발효하거나, 추가로 효소처리를 통해 생물전환된 음나무발효물은 발효되지 않은 음나무 원물에 비하여 대사질환 지표들의 완화 효과가 더욱 현저하므로, 의학 분야에서 복합적인 대사질환의 치료에 크게 이용될 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 음나무발효물을 유효성분으로 포함하는 대사질환 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
1988년 Reaven GM에 의해 대사질환(metabolic diseases)이 명명된 이후, 대사질환은 일차의료에서 흔하게 마주치는 건강 문제가 되었다. 대사질환이란 체지방 증가, 혈압 상승, 혈당 상승, 혈중 지질 이상 등의 이상 상태들의 집합을 의미하는 것으로, 단일한 질병이 아니라 유전적 소인과 식습관 등의 환경적 인자가 더해져 발생하는 포괄적 질병이다. 일차의료에서 대사질환의 유병률은 약 30%에 달하는 것으로 알려져 있으며 연령이 높을수록, 비만의 정도가 심할수록 유병률이 증가된다. 상기 대사질환의 의학적 중요성은 대사질환이 있는 경우가 대사질환이 없는 경우에 비해 심혈관질환의 사망률이 높다는 사실로부터 드러난다. 국내에서도 비만 인구가 점차 증가하고 있고, 고혈압이나 당뇨, 고지혈증 등과 같은 심혈관 질환의 유병률이 급격하게 증가하고 있으므로, 심혈관 질환에 의한 사망률이 남녀에서 2위에 해당하는 점 등을 고려하여, 최근 대사질환 관리 및 치료의 중요성이 대두되고 있다.
비만은 에너지 섭취, 소비, 저장이라는 에너지 균형이 깨어져 발생하며 만성적인 전신성 염증(chronic systemic inflammation)과 연관되어 있다. 비만의 원인은 다양하여 유전적인 요소와 환경적인 요소 모두를 포함한다. 최근의 연구들에서 장 미생물총(gut microbiota)들이 에너지 수확(energy harvest)과 항상성, 비만에 관여한다는 연구들이 보고되고 있으며 개개인의 세균종(bacterial species)뿐 아니라 미생물 집단의 기여도에도 관심이 집중되고 있다.
사람의 장에는 미생물총이라 불리는 39조 이상의 미생물들이 있으며 대부분 무산소성균(anaerobes)이고 그 중 90% 이상이 Bacteroidetes군과 Firmicutes군이다. 소장에서 대장으로 갈수록 미생물 수가 증가하며, 대부분을 차지하는 무산소성균은 short-chain fatty acid에 의한 발효 등을 포함한 여러 대사작용을 수행하고 비타민 생성, 상피의 영양작용을 증가시키고, 면역체계 형성에 도움을 준다.
이러한 장내 미생물의 존재는 숙주의 식이로부터 에너지 산출량을 증가시켜, 무균 쥐에게 정상 쥐의 장 미생물총을 이식하면 체지방의 60%가 증가하여 인슐린저항성이 생기며, 장 내강에서 단당류 흡수가 증가하고, 새로운 지방분해가 간에서 증가하며, Fiaf(fasting-induced adipocyte factor, 장상피에 존재하는 lipase inhibitor) 억제로 인해 LPL 지방분해효소의 활동이 증가하여 지방세포에서의 중성지방 저장이 증가하는 것을 보여주었다. 또한 미생물 집단의 구성도 비만과 연관되어 있는 것으로 보여 비만 쥐의 경우 마른 쥐보다 장내 Firmicutes 군의 분획이 더 높고, 마른 쥐는 Bacteroides군의 분획이 더 높았다. 같은 식이를 주었을 때 비만 쥐의 분변은 칼로리가 더 적고 발효산물이 더 많아 비만 쥐가 더 효과적으로 주어진 식이에서 칼로리를 추출하는 것을 보여주었다.
미생물 집단의 구성 변화도 비만에 선행한다는 연구들도 보고되고 있다. 비만 쥐와 마른 쥐 간의 장내 미생물총의 차이를 본 연구와 마찬가지로, 사람과 관련된 연구에서도 비만인 사람과 마른 사람에서 Firmicutes와 Bacteroides군의 차이가 있음을 보여주고 있다. 식이요법을 시행하기 전에는 비만인 사람의 장내 세균은 마른 사람에 비해 Firmicutes군이 더 많고 Bacteroides군이 적었다. 하지만 체중 감량에 성공한 비만한 사람은 상대적으로 Bacteroides군이 많아지고 Firmicutes군이 적어지는 양상을 보였다. 아마도 이는 미생물이 소화되지 않는 다당류를 발효시켜 단당류와 짧은 사슬 지방산이 장내로 흡수되어 결국 지방으로 전환되는 것 때문으로 생각하고 있다.
고지방식이를 하게 되면 장내세균의 변화가 일어나 LPS를 함유한 그람음성세균이 장내에서 증가되고, 장내세포를 연결하는 tight junction ZO-1 (Zonala Occludens-1)과 Occludin (Zonalin)의 발현이 감소하면서 장 투과성이 증가된다고 보고하고 있다. 장 투과성이 증가되면 혈청 지질다당체(LPS)가 증가되어 경도염증(low grade inflammation)이 발생되어 인슐린저항성과 같은 대사이상이 나타나 비만, 지방간, 당뇨병 등을 유발하게 된다.
마우스모델 연구에서 혈중 LPS 농도는 먹는 동안 증가하고 특히, 고지방식이를 할 때 혈중 LPS 농도가 증가하는데 이처럼 고지방식이로 인해 만성적으로 혈중 LPS 농도가 정상의 2~3배로 증가하게 될 때 metabolic endotoxemia(대사 내독소혈증)라 하며, metabolic endotoxemia 상태가 되면 염증의 정도를 조절하기 어렵게 되며 인슐린저항성과 비만, 지방간, 당뇨병 등을 유발한다고 보고하고 있다.
고지방식이를 하는 사람에서도 장내세균(그람음성세균)은 경도염증(low grade inflammation)을 유발함으로써 비만, 지방간, 당뇨병을 유발할 수 있다는 것이다. 고지방식이를 하면 그람음성세균의 세포벽 성분으로 내독소혈증(endotoxemia)을 유발하는 지질단백질 Lipopolysaccharide(LPS)가 더욱 증가되어 다양한 조직에서 염증성 사이토카인 (pro-inflammatory cytokine)의 생산을 자극한다는 것이다.
이때 LPS는 선천성면역을 활성화시키는 신호로 작용하여 혈액내 LPS-결합단백질(LPS-binding protein, LBP)와 결합한 후 대식세포막에 존재하는 MD2, CD-14 및 TLR4와의 결합을 통해 대식세포를 활성화시키고, 활성화된 대식세포는 염증을 유발하는 사이토카인인 TNF-α, IL-1, IL-6, MCP-1 (monocyte chemokine protein-1) 등과 같은 pro-inflammatory cytokine을 분비하여 이들 상호간의 작용을 통해 증폭이 일어나고 이를 통해 염증반응을 더욱 심하게 하여 지속적인 경도염증(low grade inflammation)이 유발되며, 이것이 인슐린저항성과 비만, 지방간, 당뇨병과 같은 대사이상의 원인이 된다고 설명하고 있다. 또한 이 과정에서 인플라마좀(inflammasome)이 관여한다는 연구가 이루어지고 있으며, 장내세균과 비만, 지방간염, 당뇨병에 대해 설명하고 있다.
이러한 결과로부터 장내세균에 의한 대사 내독소혈증(metabolic endotoxemia)의 기전을 설명하고 있으며, 고지방식이가 이러한 과정을 더욱 악화시킬 수 있는 주요 원인이 된다는 가설을 뒷받침해주고 있다. 이에 음식에 포함된 지방과 탄수화물의 양과 질에 따라 장내세균의 구성과 장 투과성이 변화되어 결국 만성적으로 증가된 혈중 LPS가 인슐린저항성과 비만, 지방간과 당뇨병을 일으키는 연결고리로 여겨지고 있다.
특히, 정상 쥐에 LPS를 주입하면 인슐린저항성과 고혈당혈증, 비만이 생겼고, 고지방식이 쥐를 항생제로 치료했을 때 내독소와 염증과 관련된 여러 표지자들이 감소했으며 내당능이 개선되고 체중이 감소되었음을 보여주는 연구 결과들을 볼 때 LPS가 장내세균과 연관된 염증을 연결하는 중요한 고리임을 입증하는 것으로 볼 수 있다.
이처럼 혈중 내독소(LPS)와 염증 및 비만과의 연결고리를 바탕으로 성인을 대상으로 조사된 혈중 내독소(LPS)와 내장지방량의 연관성에 대한 연구에서도 혈중 내독소(LPS)와 내장지방량이 양의 상관관계가 있음이 확인되었고, 다중회귀분석을 통해 여러 대사증후군지표를 보정한 후에도 혈중 내독소(LPS)와 내장지방량과의 유의한 상관관계가 유지됨이 확인되었다.
내독소(LPS)에 의한 혈관-방수장벽의 파괴 및 대식세포 활성화 등은 여러가지 염증매개인자를 혈액 내로 방출하여 각종 면역반응과 염증반응을 초래하여 각종 질환을 야기하고 기존의 질환을 악화시키는 역할을 하는 것으로 보고 있다. 이를 바탕으로 내독소혈증과 비알코올성 지방간염과의 관련성이 보고되었으며, 장내세균의 과성장과 장관막의 투과성 증가로 인한 내독소(LPS)의 내장지방과 간으로의 과도한 흡수, 이로 인한 면역반응의 변화와 간조직의 손상을 보여주는 논문들이 보고되고 있다. 이는 내독소(LPS)가 중성지방, VLDL에 의해 영향을 받고, 또한 고지방식이로 유발된 대사증후군에서 염증을 일으키는 방아쇠 인자로서 작용할 것이라는 가설을 뒷받침하는 근거이다. 또한 내독소(LPS)에 의한 염증이 심혈관계의 중요한 위험인자라고 보고 동맥경화의 위험성 증가와 관련이 있다고 보고한 연구들도 있다.
한편, 음나무는 두릅나무과에 속하는 낙엽활엽교목으로, 학명은 Kalopanax septemlobus이다. 지방에 따라서는 엄나무, 엄목, 개두릅나무라고 부르기도 한다. 높이 25m, 지름 1m에 달하는 거목으로 군집성이 없는 수목이다. 한반도에서는 전국적으로 분포하며 극동러시아 및 쿠릴 남부, 일본 전역과 중국에 분포한다. 해발 400-500m 부근의 지대가 중심지이다.
음나무는 동의보감에서 '허리와 다리를 쓰지 못하고 마비되는 것을 예방하고, 이질이나 옴, 버짐, 눈에 핏발 서는 것 등을 치료하며 중풍을 없앤다'고 기록하고 있다. 한의학에서는 몸에 차고 축축한 기운이 침투하여 생긴 신경통, 관절염, 요통, 타박상, 근육마비, 만성위염, 만성대장염, 입안염증, 늑막염, 종기, 암 피부병, 염증질환 등에 효과가 있으며, 만성간염 같은 간장질환에도 효과가 크며, 풍습으로 인한 부종 등에도 효과가 있으며, 진통작용도 상당하며 또한 늘 복용하면 중풍을 예방한다고 알려져 있다.
음나무는 이러한 효능 때문에 국내에서는 일찍부터 연구가 진행되었으며, 음나무 Kalopanax pictum Nakai(두릅나무과)의 수피를 건조한 것을 해동피(Kalopanacis Cortex)라 하며 염증질환 치료 및 신경통약 등으로 사용되어 왔다. 음나무의 약리작용에 있어서 Kim 등은 항염증 효과가 있음을 발표하였고(Kim SH / 2007 / Oxidative Stress in the Cell and Antioxidant Activity of Kalopanax Pictus Extracts / J KSWST 35 (6) : 126 ~ 134), Park 등은 항당뇨 작용, 콜레스테롤 저하 및 고지혈증 억제 작용을 보고하고 있으며(Park HJ / 1998 / A potent antidiabetic agent from Kalopanax pictus / Arch Parm Res 21 : 24 ~ 29), Choi 등은 해동피의 항류머티즘 활성에 관한 연구보고를 하였다(Choi JW / 2002 / Antinociceptive and anti-rheumatioidal effects of Kalopanax pictus extract and its saponin components in experimental animals / J Ehnopharmacology 79 : 199 ~ 204). 또한 최근 한의학 분야에서는 음나무의 항균 · 항염 효능이 개시되어 "음나무 추출물의 결핵 치료 용도(한국 등록특허 KR 10-1751604 호)", 및 "음나무 추출물의 여드름 치료 용도(한국 공개특허 KR 2017-0032763 호)" 등의 기술이 개발되었으며, 또한 음나무의 식용부위인 음나무순(개두릅)의 추출물이 인간의 대장에서 분리된 세포주인 NCI-H716세포에서 GLP-1의 분비를 촉진시키는 것으로부터 음나무순 추출물에 대해서 항당뇨 및 항비만 효과를 기대할 수 있다고 보고되어 있으나 동물실험을 통해 입증되지는 않았다. 그러나 음나무의 이와 같은 약리효과는 거의 NF-κB의 저해 능력에 의한 항염증 효과와 관련되어 있어 일정 투여량 이상에서는 아무리 많은 양을 투여하여도 더 이상의 효과가 나타나지 않는 것으로 나타났으며, 이에 따라 음나무는 대사질환과 관련하여 많은 양을 섭취할 경우에도 미약한 한정적인 효과만을 보이고 있다.
본 발명을 통해 개발된 음나무(생물전환)산물은 음나무 원물에서는 나타나지 않는 활성인 고면역활성(TLR4 agonist, LPS competitive inhibitor의 Th1 adjuvant)에 의한 면역조절 효능을 획기적으로 향상시킨 소재로써, TLR4 작용제(agonist) 및 LPS 경쟁적 억제제(competitive inhibitor)로서 기대되는 생리효과 중 하나로 비알코올성 지방간/간염에 대한 개선효과이다. TLR4의 대표적인 작용제인 LPS를 마우스에 투여할 경우, 간세포의 자가 포식(autophagy) 활성을 증가시켜 혈중 지질을 에너지원으로 사용한다는 보고 (K. W. chung, et al. 2017, Autophagy)와 음나무 추출물이 HO-1의 발현을 증가시키고 NF-κB의 활성을 억제한다는 보고 (S. Y. Bang, et al. 2010, immune Network)를 참고할 때, 음나무 원물에 있는 활성성분과 함께 TLR4의 작용제로 작용할 수 있는 신규 활성성분이 함유된 생물전환산물의 경우 비만 및 비알코올성 지방간/간염에 대한 효과적인 억제 효과를 나타낼 것이라 기대하였다. 고지방식이를 이용하여 비만 및 비알코올성 지방간/간염을 유발함과 동시에 음나무(생물전환)산물을 포함하는 시료를 함께 식이하여 각 시료 별 억제 효과를 확인한 결과 모든 지표에서 억제 효과를 갖는 것으로 확인되었다.
따라서 본 발명은 상기와 같은 종래의 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 음나무발효물을 유효성분으로 포함하는 대사질환 치료용 약학조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 대사질환, 특히 고지방식이에 발생 또는 악화되는 비만, 당뇨병, 고지혈증, 지방간, 고혈압, 동맥경화증 등의 대사질환의 치료, 예방 또는 개선용 약학/식품 조성물 등으로 이용될 수 있다.
본 발명은 상기와 같은 종래의 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 담자균류 균사로 발효하거나, 추가로 효소처리를 통해 생물전환된 음나무발효물을 유효성분으로 포함하는 대사질환 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이하, 본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다.
다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.
명세서에서 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 일 구체예에서 "대사"란, 생물체 내에서 일어나는 물질의 분해나 합성과 같은 모든 물질적 변화를 총칭하는 것으로서, 주위로부터 흡수한 저분자 유기물이나 무기물을 이용해 고분자 화합물을 합성하는 동화작용과 반대로 고분자 화합물을 저분자 유기물이나 무기물로 분해하는 이화작용으로 구분된다. 생물체 내의 대사 과정에 이상이 생겨, 생물체의 에너지 균형이 깨지는 상태를 대사질환(metabolic diseases) 이라 한다. 보다 구체적으로, 대사질환이란, 동맥경화증 등 심혈관질환의 위험을 높이는 체지방 증가, 혈압 상승, 혈당 상승, 혈중 지질 이상 등의 이상 상태들의 집합을 의미한다. 대사질환이 있는 경우에는 심혈관질환의 위험을 두 배 이상 상승하며, 당뇨병의 발병을 10배 이상 증가된다. 대사질환은 단일한 질병이 아니라 유전적 소인과 식슴관 등의 환경적 인자가 더해져 발생하는 포괄적 질병으로 알려져 있다.
본 발명의 일 구체예에서 “담자균류”란, 진균류의 한 아문으로 유성생식 한 결과로 담자기라는 세포가 되어 홀씨를 만드는 균류이다. 스스로 양분을 만들지 못하여 다른 생물체에 붙어 기생하며, 버섯으로 알려진 것이 많은데 표고버섯, 상황버섯, 차가버섯, 잎새버섯, 목이버섯, 눈꽃송이버섯 및 치마버섯 따위가 대표적이다. 성숙한 버섯의 갓주름 면에는 담자기가 빽빽이 생긴다. 담자균류 버섯의 대부분은 고등식물의 유체에서 부생적으로 생활하며, 특히 셀룰로오스와 리그닌을 분해하여 물질의 생물학적 순환에 없어서는 안 될 중요한 역할을 하지만, 또 수목의 뿌리에 균근을 형성하여 공동생활을 하는 것도 많다. 그밖에 식용균으로 중요시되거나 독버섯으로 주의를 해야 할 종류도 있다.
본 발명의 일 구체예에서 “균사”란, 사상균(곰팡이)의 영양세포이다. 영양적 기능이나 생리적 기능 같은 기능 분화도 볼 수 있다. 형태적으로는 격벽의 유무가 분류에 사용되고 있으며, 포자의 발아관에서 발육하여 선단생장에 의해서 신장한다. 분지한 균사의 집단을 균사체(mycelium)라고 한다. 생리적 기능에 따라 배지나 기주의 표면 또는 내부에 들어가면서 신장하는 기저균사와 공기 중에서 신장하는 기생균사로 구별된다. 기생균사는 영양을 기저균사로부터의 이송에 의존하고 있으며, 그 일부는 포자 형성기관 등으로 분화한다. 유기물이 있고 적당한 습도와 온도 등 환경조건이 양호하면 여러 가지 균사조직을 형성한다. 자낭균류의 균사의 격막은 단순하지만 담자균류에서는 꺽쇠연결을 형성하는 것을 많이 볼 수 있다. 곰팡이류에서는 여러 갈래로 분지하여 실처럼 엉겨 있고, 버섯류에서는 집합하여 자실체를 만든다. 엽록소가 없어 광합성을 하지 못하고 기주생물에 붙어서 영양분을 흡수한다. 버섯인 담자균류의 경우, 포자에서 발아한 균사는 핵을 1개 가지고, 이것이 다른 균사와 융합하면 1개의 세포에 핵을 2개 가지게 된다. 핵을 1개 가진 균사를 1차 균사, 핵을 2개 가진 균사를 2차 균사라고 한다. 균사의 세포벽은 일반적으로 키틴(chitin) 또는 헤미셀룰로오스(hemicellulose)가 주성분이며 이 둘을 합한 경우도 있다.
본 명세서에 있어서 담자균류균사는 구체적으로 약용 및 식용 가능한 담자균류인 표고버섯 또는 상황버섯, 표고버섯, 잎새버섯, 목이버섯, 눈꽃송이버섯, 치마버섯 등의 균사에서 어느 하나를 선택하여 사용할 수 있으며, 이들 담자균류 균사는 한국미생물보존센터(KCCM), 한국생명공학연구원 생명자원센터(KCTC), 한국세포주은행(KCLB), 한국농업미생물자원센터(KACC), 미국표준균주배양수록보존소(ATCC) 등의 기관에서 균주를 분양받아 사용할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서 “음나무”란, 두릅나무과에 속하는 낙엽활엽교목으로, 학명은 Kalopanax septemlobus이다. 지방에 따라서는 엄나무, 엄목, 개두릅나무라고 부르기도 한다. 높이 25m에 달하며, 가지는 굵고 밑이 퍼진 가시가 있다. 잎은 어긋나고 둥글며 가장자리가 5-9개로 깊게 갈라지고, 갈래조각에 톱니가 있으며, 잎자루는 잎보다 길다. 꽃은 8월초에 피고 황록색이며 복산형꽃차례에 달린다. 꽃잎과 수술은 5개씩이고 암술대는 2개이다. 열매는 핵과로 둥글며 9-10월 중순에 검게 익는다. 한반도에서는 전국적으로 분포하며 극동러시아 및 쿠릴 남부, 일본 전역과 중국에 분포한다. 잎 뒷면에 털이 밀생한 것을 털음나무(var. magnificus), 잎이 깊게 갈라지고 뒷면에 흰털이 다소 있는 것을 가는잎음나무(var. maximowiczii)라 하지만, 음나무 자체가 잎에 변이가 매우 심한 특징을 가지고 있어 모두 음나무의 이명으로 본다. 전통적으로 기구재 · 가구재 · 조각재 · 건축재 · 악기재 등의 재료로 이용되어 왔다.
본 발명의 일 구체예에서 “생물전환”이란, 생물의 생리적 기능을 이용해 첨가된 물질을 화학적으로 변형된 형태로 전환시키는 것을 말한다.
본 발명의 일 구체예에서 “발효”란, 미생물이 자신이 가지고 있는 효소를 이용해 유기물을 분해시키는 과정을 말한다. 발효라고 하는 것은 효소작용에 의해 유기물이 간단한 화합물로 변화해 자유에너지를 내놓는 현상이지만, 일반적으로는 미생물이 유기물을 분해해서 대사물을 축적하는 현상을 말한다. 즉, 효모가 당을 무산소적으로 분해해서 에틸알코올과 이산화탄소로 하는 알코올 발효, 락트산균이 당을 무산소적으로 분해해서 락트산으로 하는 락트산 발효 등이 전형적인 발효이지만, 현재는 아세트산균이 공기 중의 산소를 이용해서 알코올을 아세트산으로 산화시키는 현상, 곰팡이가 공기 중의 산소를 이용해서 글루코오스를 글루콘산으로 산화시키는 현상 등도 각각 아세트산 발효, 글루콘산 발효 등으로 부르고 있다. 또 이러한 것들을 혐기적 발효, 호기적 발효(산화 발효)로 나누어 논하기도 하고, 위에 언급한 것 외의 혐기적 발효로는 글리세롤 발효, 아세톤 발효, 부탄올 발효, 2, 3-부틸렌글리콜 발효, 부티르산 발효, 프로피온산 발효, 메탄 발효 등이, 또 호기적 발효로는 시트르산 발효, 이타콘산 발효, 효모산 발효, 2-케토글루타르산 발효, 옥살산 발효, 푸마르산 발효, 소르보오스 발효 등이 있다. 이외에 미생물에 의한 아미노산, 비타민, 항생물질의 생산도 예를 들면 글루탐산 발효, 리보플라빈 발효, 페니실린 발효 등으로 불리는데, 그다지 좋은 호칭은 아니다. 발효작용명은 생산물로 부르는 것이 원칙이나, 때로는 셀룰로오스 발효, 펙틴 발효 등으로 기질의 이름을 붙이기도 한다.
본 발명의 일 구체예에서 약학조성물이란, 특정한 목적을 위해 투여되는 조성물을 의미한다. 본 발명의 목적상, 본 발명의 약학조성물은 대사질환에 있어서 정상을 벗어난 대사 관련 지표의 수치를 정상 수치로 되돌리기 위해 사용되는 것이며, 이를 위한 조성물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 약학조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 본 발명의 약학조성물에 상응하는 유효성분을 0.1 내지 100 중량%로 포함한다. 본 발명의 약학조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘포스페이트, 칼슘실리케이트, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서 식품조성물이란, 대사질환의 개선을 위한 식품조성물로 다양하게 이용되는 것으로서, 본 발명의 조성물을 유효성분으로 포함하는 식품조성물은 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 과자, 떡, 빵 등의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 식품조성물은 독성 및 부작용이 거의 없는 천연식품 및 이의 발효물로 구성된 것이므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물이 식품 조성물에 포함될 때 그 양은 전체 중량의 0.1 내지 100%의 비율로 첨가할 수 있다. 여기서, 상기 식품조성물이 음료 형태로 제조되는 경우 지시된 비율로 상기 식품조성물을 함유하는 것 외에 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 즉, 천연탄수화물로서 포도당 등의 모노사카라이드, 과당 등의 디사카라이드, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 등을 포함할 수 있다. 상기 향미제로서는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등) 등을 들 수 있다. 그 외 본 발명의 식품조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성풍미제 및 천연풍미제 등의 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 100 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 일 구체예에서, (a) 음나무를 분말화한 음나무분말을 액상으로 배양배지화 하고 세포벽분해효소로 처리한 후 멸균하여 액상음나무배지로 제조하는 단계; (b) 상기 (a)단계의 배양배지화한 액상음나무배지에 담자균류균사를 접종하여 배양발효하는 생물전환 발효공정을 수행하는 단계; 및 (c) 상기 (b)단계의 생물전환 발효공정에 의해 생산된 발효물로부터 섬유소분해효소를 처리하는 생물전환 효소처리 공정을 통해 대사질환 치료 효능을 향상시킨 생물전환산물을 생산하는 단계를 포함하는 음나무발효물의 제조방법을 제공하고, 상기 음나무는 음나무 껍질인 것인 음나무발효물의 제조방법을 제공하며, 상기 음나무 껍질은 음나무 속껍질인 것인 음나무발효물의 제조방법을 제공한다.
상기 음나무발효물의 제조방법에 있어서, 상기 (a) 단계에서의 세포벽분해효소는 세포벽 구성성분을 분해할 수 있는 셀룰라아제, 헤미셀룰라아제, 펙티나아제, 글루카나아제 계열의 세포벽분해효소 중 하나 이상일 수 있고, 상기 (b) 단계에서의 담자균류균사는 표고버섯 또는 상황버섯, 차가버섯 잎새버섯, 목이버섯, 눈꽃송이버섯 및 치마버섯으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것이며, 상기 담자균류 균사는 1%(v/v) 내지 20%(v/v), 바람직하게는 5%(v/v) 내지 15%(v/v), 보다 바람직하게는 8%(v/v) 내지 12%(v/v)의 양으로 접종할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, 상기 (c) 단계에서의 섬유소분해효소는 셀룰라아제, 헤미셀룰라아제, 펙티나아제 및 글루카나아제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이며, 상기 섬유소분해효소는 0.01%(v/v) 내지 1%(v/v), 바람직하게는 0.01%(v/v)내지 0.1%(v/v)의 양으로 첨가될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 상기 (a) 및 (c) 단계의 효소처리공정은 50~60℃의 온도 조건 하에서 1~3시간 동안 교반시키며 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 대사질환은 비만, 당뇨, 지방간, 고지혈증, 심혈관질환, 페닐케톤뇨증, 갑상선 항진증, 갑상선 저하증, 고혈압, 저혈압, 고혈당, 저혈당, 통풍으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기의 방법으로 제조된 음나무발효물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기의 음나무발효물을 유효성분으로 포함하는 대사질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하고, 상기 대사질환은 비만, 당뇨, 고지혈증, 지방간, 심혈관질환, 페닐케톤뇨증, 갑상선 항진증, 갑상선 저하증, 고혈압, 저혈압, 고혈당, 저혈당, 통풍으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것인 대사질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기의 음나무발효물을 유효성분으로 포함하는 대사질환 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공하고, 상기 대사질환은 비만, 당뇨, 고지혈증, 지방간, 심혈관질환, 페닐케톤뇨증, 갑상선 항진증, 갑상선 저하증, 고혈압, 저혈압, 고혈당, 저혈당, 통풍으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것인 대사질환 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공한다.
이하 상기 본 발명을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명의 음나무, 또는 음나무발효물은 고지방식이 유도된 대사질환 개체에서 다양한 대사질환 지표들의 완화 효과가 현저하다. 특히 담자균류균사로 발효하거나, 추가로 효소처리를 통해 생물전환된 음나무발효물은 발효되지 않은 음나무 원물에 비하여 대사질환 지표들의 완화 효과가 더욱 현저하므로, 의학 분야에서 복합적인 대사질환의 치료에 크게 이용될 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른, 음나무의 배양배지화, 생물전환공정 및 생물전환된 발효분말 수득 과정을 나타낸 모식도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른, 생물전환된 음나무발효물의 대식세포에서의 사이토카인 분비능 평가를 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른, TLR4의 선택적 억제제인 TAK242를 함께 처리한 결과 생물전환된 음나무발효물의 활성이 완벽하게 억제되는 것과, 음나무발효물 내의 면역활성 유효성분이 다당체분획물인 것을 확인한 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른, LPS와 동시 처리 시 LPS에 의한 호중구 침윤을 억제하는 것을 확인한 그래프이다. 도 4의 (a)는 LPS 복강투여에 따른 복강내 호중구 침윤 유도능을 평가하였다. 도 4의 (b)는 생물전환된 음나무발효물 다당체분획물의 호중구 침윤 유도능 및 항LPS 효능을 평가하였다.
도 5a 내지 도 5d는 본 발명의 일 구체예에 따른, 음나무 겉껍질 또는 속껍질의 원물 또는 발효물 일일투여량 40 mg/kg 식이가 주간 식이섭취량 및 주간 체중변화에 미치는 효과를 나타낸 결과이다.
도 6a 내지 도 6d는 본 발명의 일 구체예에 따른, 음나무 겉껍질 또는 속껍질의 원물 또는 발효물 일일투여량 40 mg/kg 식이가 10주 후 체중, 체중 증가량, 지방조직 무게 및 간조직 무게에 미치는 효과를 나타낸 결과이다.
도 7a와 도 7b는 본 발명의 일 구체예에 따른, 음나무 겉껍질 또는 속껍질의 원물 또는 발효물 일일투여량 40 mg/kg 식이가 간조직 내 지질함량 변화에 미치는 효과를 나타낸 결과이다.
도 8a 내지 도 8e는 본 발명의 일 구체예에 따른, 음나무 겉껍질 또는 속껍질의 원물 또는 발효물 일일투여량 40 mg/kg 식이가 혈중지질, 혈당 및 조직손상지표인 혈중 GOT 농도 및 혈중 GPT 농도의 변화에 미치는 효과를 나타낸 결과이다.
도 9a 내지 9d는 본 발명의 일 구체예에 따른, 음나무 속껍질의 원물 또는 발효물 일일투여량 10, 40, 또는 160 mg/kg 식이가 10주 후 체중, 체중 증가량, 지방조직 무게 및 간조직 무게에 미치는 효과를 나타낸 결과이다.
도 10은 본 발명의 일 구체예에 따른, 음나무 속껍질의 원물 또는 발효물 일일투여량 10, 40, 또는 160 mg/kg 식이가 지방조직 내 중성지방 함량 변화에 미치는 효과를 나타낸 결과이다.
도 11a 내지 11d는 본 발명의 일 구체예에 따른, 음나무 속껍질의 원물 또는 발효물 일일투여량 10, 40, 또는 160 mg/kg 식이가 혈당, 혈중 인슐린 농도, 비만 관련 단백질인 Leptin및 Adiponectin의 혈중 농도의 변화에 미치는 효과를 나타낸 결과이다.
도 12a 내지 12f는 본 발명의 일 구체예에 따른, 음나무 속껍질의 원물 또는 발효물의 일일투여량 10, 40, 또는 160 mg/kg 식이와 일일투여량 10, 40, 또는 160 mg/kg에 해당하는 발효물로부터 추출한 주정추출물 및 다당체분획물의 식이가 지방조직 및 혈중 내 염증성 cytokine TNF-α, IL-1β, IL-6의 생성에 미치는 효과를 나타낸 결과이다.
도 13a와 도 13b는 본 발명의 일 구체예에 따른, 음나무 속껍질 원물 일일투여량 120, 240, 480 mg/kg에 해당하는 원물 주정추출물, 또는 음나무 속껍질 발효물 일일투여량 10, 20, 40 mg/kg 식이가 주간 체중변화에 미치는 효과를 나타낸 결과이다.
도 14a 내지 도 14d는 본 발명의 일 구체예에 따른, 음나무 속껍질 원물 일일투여량 120, 240, 480 mg/kg에 해당하는 원물 주정추출물, 또는 음나무 속껍질 발효물 일일투여량 10, 20, 40 mg/kg 식이가 10주 후 체중, 체중 증가량, 지방조직 무게 및 간조직 무게에 미치는 효과를 나타낸 결과이다.
도 15a와 도 15b는 본 발명의 일 구체예에 따른, 음나무 속껍질 원물 일일투여량 120, 240, 480 mg/kg에 해당하는 원물 주정추출물, 또는 음나무 속껍질 발효물 일일투여량 10, 20, 40 mg/kg 식이가 간조직 내 지질함량 변화에 미치는 효과를 나타낸 결과이다.
도 16a와 도 16b는 본 발명의 일 구체예에 따른, 음나무 속껍질 원물 일일투여량 120, 240, 480 mg/kg에 해당하는 원물 주정추출물, 또는 음나무 속껍질 발효물 일일투여량 10, 20, 40 mg/kg 식이가 혈중 지질함량 변화에 미치는 효과를 나타낸 결과이다.
도 17a와 도 17b는 본 발명의 일 구체예에 따른, 음나무 속껍질 원물 일일투여량 120, 240, 480 mg/kg에 해당하는 원물 주정추출물, 또는 음나무 속껍질 발효물 일일투여량 10, 20, 40 mg/kg 식이가 간 손상 지표인 혈중 GOT 농도 및 혈중 GPT 농도의 변화에 미치는 효과를 나타낸 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른, 생물전환된 음나무발효물의 대식세포에서의 사이토카인 분비능 평가를 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른, TLR4의 선택적 억제제인 TAK242를 함께 처리한 결과 생물전환된 음나무발효물의 활성이 완벽하게 억제되는 것과, 음나무발효물 내의 면역활성 유효성분이 다당체분획물인 것을 확인한 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른, LPS와 동시 처리 시 LPS에 의한 호중구 침윤을 억제하는 것을 확인한 그래프이다. 도 4의 (a)는 LPS 복강투여에 따른 복강내 호중구 침윤 유도능을 평가하였다. 도 4의 (b)는 생물전환된 음나무발효물 다당체분획물의 호중구 침윤 유도능 및 항LPS 효능을 평가하였다.
도 5a 내지 도 5d는 본 발명의 일 구체예에 따른, 음나무 겉껍질 또는 속껍질의 원물 또는 발효물 일일투여량 40 mg/kg 식이가 주간 식이섭취량 및 주간 체중변화에 미치는 효과를 나타낸 결과이다.
도 6a 내지 도 6d는 본 발명의 일 구체예에 따른, 음나무 겉껍질 또는 속껍질의 원물 또는 발효물 일일투여량 40 mg/kg 식이가 10주 후 체중, 체중 증가량, 지방조직 무게 및 간조직 무게에 미치는 효과를 나타낸 결과이다.
도 7a와 도 7b는 본 발명의 일 구체예에 따른, 음나무 겉껍질 또는 속껍질의 원물 또는 발효물 일일투여량 40 mg/kg 식이가 간조직 내 지질함량 변화에 미치는 효과를 나타낸 결과이다.
도 8a 내지 도 8e는 본 발명의 일 구체예에 따른, 음나무 겉껍질 또는 속껍질의 원물 또는 발효물 일일투여량 40 mg/kg 식이가 혈중지질, 혈당 및 조직손상지표인 혈중 GOT 농도 및 혈중 GPT 농도의 변화에 미치는 효과를 나타낸 결과이다.
도 9a 내지 9d는 본 발명의 일 구체예에 따른, 음나무 속껍질의 원물 또는 발효물 일일투여량 10, 40, 또는 160 mg/kg 식이가 10주 후 체중, 체중 증가량, 지방조직 무게 및 간조직 무게에 미치는 효과를 나타낸 결과이다.
도 10은 본 발명의 일 구체예에 따른, 음나무 속껍질의 원물 또는 발효물 일일투여량 10, 40, 또는 160 mg/kg 식이가 지방조직 내 중성지방 함량 변화에 미치는 효과를 나타낸 결과이다.
도 11a 내지 11d는 본 발명의 일 구체예에 따른, 음나무 속껍질의 원물 또는 발효물 일일투여량 10, 40, 또는 160 mg/kg 식이가 혈당, 혈중 인슐린 농도, 비만 관련 단백질인 Leptin및 Adiponectin의 혈중 농도의 변화에 미치는 효과를 나타낸 결과이다.
도 12a 내지 12f는 본 발명의 일 구체예에 따른, 음나무 속껍질의 원물 또는 발효물의 일일투여량 10, 40, 또는 160 mg/kg 식이와 일일투여량 10, 40, 또는 160 mg/kg에 해당하는 발효물로부터 추출한 주정추출물 및 다당체분획물의 식이가 지방조직 및 혈중 내 염증성 cytokine TNF-α, IL-1β, IL-6의 생성에 미치는 효과를 나타낸 결과이다.
도 13a와 도 13b는 본 발명의 일 구체예에 따른, 음나무 속껍질 원물 일일투여량 120, 240, 480 mg/kg에 해당하는 원물 주정추출물, 또는 음나무 속껍질 발효물 일일투여량 10, 20, 40 mg/kg 식이가 주간 체중변화에 미치는 효과를 나타낸 결과이다.
도 14a 내지 도 14d는 본 발명의 일 구체예에 따른, 음나무 속껍질 원물 일일투여량 120, 240, 480 mg/kg에 해당하는 원물 주정추출물, 또는 음나무 속껍질 발효물 일일투여량 10, 20, 40 mg/kg 식이가 10주 후 체중, 체중 증가량, 지방조직 무게 및 간조직 무게에 미치는 효과를 나타낸 결과이다.
도 15a와 도 15b는 본 발명의 일 구체예에 따른, 음나무 속껍질 원물 일일투여량 120, 240, 480 mg/kg에 해당하는 원물 주정추출물, 또는 음나무 속껍질 발효물 일일투여량 10, 20, 40 mg/kg 식이가 간조직 내 지질함량 변화에 미치는 효과를 나타낸 결과이다.
도 16a와 도 16b는 본 발명의 일 구체예에 따른, 음나무 속껍질 원물 일일투여량 120, 240, 480 mg/kg에 해당하는 원물 주정추출물, 또는 음나무 속껍질 발효물 일일투여량 10, 20, 40 mg/kg 식이가 혈중 지질함량 변화에 미치는 효과를 나타낸 결과이다.
도 17a와 도 17b는 본 발명의 일 구체예에 따른, 음나무 속껍질 원물 일일투여량 120, 240, 480 mg/kg에 해당하는 원물 주정추출물, 또는 음나무 속껍질 발효물 일일투여량 10, 20, 40 mg/kg 식이가 간 손상 지표인 혈중 GOT 농도 및 혈중 GPT 농도의 변화에 미치는 효과를 나타낸 결과이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
실시예 1. 발효 및 효소처리의 생물전환공정
실시예 1-1. 음나무 전처리 작업
먼저 음나무 껍질을 겉껄집과 속껍질로 분리하고, 원물로부터 분말화하기까지의 전처리 작업을 위하여 원재료 상태의 곰팡이 오염도를 측정한 후, 천연물 원재료의 이물 및 오염물 제거를 위한 수세작업을 하였다. 수세작업은 총 3단계를 거쳐 수행하였으며 ①이물 및 곰팡이 포자를 제거하기 위한 공기 세척 단계, ②잔류 농약 등의 제거를 위한 물 세척 단계, ③미생물 등의 오염을 제거하기 위한 알코올(Et-OH) 세척 단계를 통해 원재료의 수세작업을 수행하였다. 수세 및 절단작업을 마친 원재료는 대량건조가 가능한 열풍건조기에서 건조작업을 수행한 후 조분쇄 및 미분쇄 공정을 거쳐 각각의 천연물 원재료의 분말화 작업을 수행하였다.
실시예 1-2. 음나무의 발효분말 수득
이물 및 곰팡이 오염을 제거한 음나무는 액상 배양배지화를 위해 효소처리 및 열처리 살균공정을 수행하였다. 효소는 나무껍질, 근피, 뿌리, 잎 등에서 세포벽 구성성분을 분해할 수 있는 셀룰로오스 및 헤미셀룰로오스 가수분해효소와 텍티나아제(pectinase), 글루코시다아제(glucosidase) 를 함유하는 세포벽분해효소를 사용하였고, 상기 효소를 첨가 후 60℃에서 1시간 반응시키고, 고온에서 30분간 멸균처리하여 음나무의 배양(발효)배지화를 수행하였다.
이 때, 상업적으로 판매되고 있는 효소제품을 사용할 수 있다. 이 경우, 적당량(각 효소제품의 제품설명서에서 제시하는 최적량) 및 적정조건(각 효소제품의 제품설명서에서 제시하는 적정 온도 및 pH)에서 실시하였다.
이후, 상기 배양(발효)배지에 별도로 배양한 표고버섯균사를 첨가하였다. 표고버섯균사 종균배양액을 10%(v/v) 접종하고 28~30℃ 및 pH 4.5~7의 조건에서 잔류 탄소원의 농도가 일정농도 이하로 고갈되는 시점까지 2~10일간 배양하였다. 상기의 표고버섯균사 외에도 약용 및 식용 가능한 담자균류인 상황버섯, 차가버섯, 표고버섯, 잎새버섯, 목이버섯, 눈꽃송이버섯, 치마버섯 등의 균사에서 어느 하나를 선택하여 사용할 수 있으며, 이들 담자균류 균사는 한국미생물보존센터(KCCM), 한국생명공학연구원 생명자원센터(KCTC), 한국세포주은행(KCLB), 한국농업미생물자원센터(KACC), 미국표준균주배양수록보존소(ATCC) 등의 기관에서 균주를 분양 받아 사용할 수 있다.
상기 발효물에 대한 생물전환공정의 효소처리는 열수추출 후 섬유소분해효소 즉, 셀룰라아제(cellulase), 헤미셀룰라아제(hemicellulase), 펙티나아제(pectinase), 글루카나아제(glucanase) 등의 다양한 효소제를 각 효소제의 제품설명서에서 제시하는 최적량으로 첨가하여 실시하였다. 효소로는 상업적으로 판매되고 있는 효소제 즉, 섬유소분해효소인 비스코자임(Viscozyme:Aspergillus 유래 복합물), 셀룰라아제(Cellulase: Aspergillus niger 유래), 필트라제(Filtrase:Tricoderma reesei 유래 복합물), 라피다제(Rapidase:Aspergillus niger 유래 복합물) 및 스미자임(Sumizyme:Aspergillus niger 유래 펙티나아제를 함유한 복합물)을 각 효소제의 제품설명서에서 제시하는 추천 농도(0.05% v/v)로 첨가하고, 50~60℃조건에서 1~3시간 동안 250 rpm으로 회전시키며 효소/기질반응을 수행하였다.
생물전환공정에 의해 생산된 음나무발효물은 90℃, 1시간 효소 불활성화 과정 및 살균과정을 거친 후 동결건조하여 분말화 하였다. 또한 상기 면역활성 효능을 가지는 음나무발효물 분말을 20배의 물에 녹여 10,000rpm, 30분간 원심분리하여 불용성 잔사를 제거하고, 상등액을 동결 건조하여 수용성분말로 수득하거나 혹은 상등액에 5배의 에탄올을 첨가하여 4℃에서 24시간 이상 침전을 유도하고 침전물을 동결건조하여 면역활성을 갖는 고분자성 다당체 분획의 분말을 수득하였다. 상기의 음나무의 배양배지화, 생물전환공정, 및 생물전환된 발효분말(다당체 분획물) 수득 과정을 도 1에 기재하였다.
실시예 2. 생물전환시킨 음나무발효물의 체외(in vitro) 효능 평가
실시예 2-1. 세포배양
실험에 사용한 RAW264.7 세포주는 ATCC (Manassas, VA)에서 구입하였다. DMEM 배지는 웰진 (Gyeongsan, Korea)에서 구입하여 사용하였고, fetal bovine serum (FBS) 및 배지에 첨가하는 항생물질은 모두 Thermo Fisher Scientific (Waltham, MA)에서 구입하여 사용하였으며, 5% CO2를 함유하는 37℃ 포화습도 공기조건에서 배양하였다.
실시예 2-2. RAW264.7 세포주에서의 사이토카인 측정
RAW264.7 세포주를 24웰 플레이트에 2x105개 세포/웰로 접종한 뒤 하룻밤 배양하고, 각 시료를 농도에 맞게 희석하여 처리하였다. 16시간 뒤, 상층액을 회수하여 TNF-α, IL-6, IL-10, IFN-β를 ELISA 키트(mouse quantikine ELISA kit, R&D systems, Minneapolis, MN)를 이용하여 측정하였다.
실시예 2-3. 생물전환된 음나무발효물의 TLR4 작용제 입증
음나무 원물과 본 발명에 따른 생물전환된 음나무발효물의 대식세포 활성화 효과를 확인하기 위하여, RAW264.7 세포주에 각 소재를 농도별로 처리하여 TNF-α, IL-6, IL-10, IFN-β의 발현량을 ELISA 방법으로 확인하였다. 그 결과, 본 발명에 따른 생물전환된 음나무발효물 처리 시 양성대조군으로 사용한 LPS와 유사한 패턴의 사이토카인 발현 증가를 보였으며, 음나무 원물과 비교하여 최소 100배 이상의 활성 증가가 나타나는 것을 확인하였다. 상기 결과들을 도 2에 나타내었다.
실시예 2-4. 생물전환된 음나무발효물 내의 유효성분 입증
음나무발효물의 선천성 면역활성 효능을 확인하기 위하여 대식세포주인 RAW264.7 세포에서의 사이토카인 분비능 및 분비패턴을 조사하였으며, 분비패턴을 통해 작용부위(특이수용체, specific receptor)를 유추하고, 이를 확인하기 위하여 유추된 특이수용체에 대한 억제제를 처리하여 신호전달이 차단되는지를 확인함으로써 작용부위를 확인하였다.
사이토카인 분비패턴을 조사한 결과, LPS와 동일하게 TNF-α, IL-6, IL-10 및 IFN-β가 분비되고, IL-1β, IL-4, IL-5, IL-12p70 및 IFN-α는 분비되지 않음을 확인할 수 있었다. LPS는 TLR4에 의해 인식되는 대표적인 리간드로 잘 알려져 있는 바, 이를 통해 음나무발효물은 TLR4에 인식되어 신호를 매개할 것이라 유추할 수 있었다.
음나무발효물의 처리가 대식세포주에서 4가지 사이토카인의 생산을 효과적으로 유도함에 따라, 음나무발효물 내 유효성분을 확인하고자 하였다. 음나무발효물 내 다당체분획물을 분리·정제하고 대식세포주에 처리하여 4가지 사이토카인의 발현량을 측정하였으며, 다당체분획물의 회수율을 고려하여 음나무발효물의 1/100 농도로 처리하였다. 그 결과, 다당체분획물만 처리하였을 경우에도 음나무발효물을 처리한 것과 유사한 수준의 사이토카인이 생성되어 음나무발효물의 유효성분은 다당체인 것으로 확인되었다.
또한, TLR4의 특이적 억제제인 TAK242를 함께 처리하여 사이토카인의 양을 측정한 결과, TAK242 처리 시 음나무발효물 및 다당체분획물의 처리에 의해 유도된 4가지 사이토카인 모두 생성이 완벽히 억제되는 것을 확인하였다. 따라서, 음나무발효물 및 음나무발효물의 다당체분획물은 TLR4에 결합하여 대식세포의 활성화를 유도하는 TLR4 작용제(agonist)을 확인하였다. 상기 결과들을 도 3에 나타내었다.
음나무발효물의 대식세포에서의 면역활성 관련 사이토카인 분비패턴을 조사한 결과, TNF-α, IL-6, IL-10 및 IFN-β의 발현을 매우 높게 유도하는 것을 확인할 수 있었으며, 이 중 IFN-β는 I형 인터페론으로 항균, 항바이러스 효과가 있으며 Th1 세포의 분화에 기여하여 Th1 면역반응을 유도하는 대표적인 사이토카인으로 Th1 면역반응을 유도하는 반면, Th2 및 Th17 면역반응을 억제하는 면역조절 기능이 있는 사이토카인이다.
따라서 음나무발효물은 Th1 면역반응을 특이적으로 활성화시킬 수 있는 TLR4 작용제의 Th1 어주번트(adjuvant)이며, 대식세포에서 PGE2 및 NO 생성 등을 억제하는 일반적인 염증억제제와는 다른 기전을 갖는 물질인 것으로 평가할 수 있었다.
실시예 3. 생물전환된 음나무발효물의 LPS 경쟁적 저해제 입증 체내(in vivo) 실험
실시예 3-1. 실험동물
실험에 사용한 마우스는 6주령의 암컷 BALB/c 마우스를 오리엔트바이오 (Seongnam, Korea)에서 구입하였고, 실험에 사용하기 전까지 실내온도를 22±2℃로 유지하면서, 충분한 물과 사료를 공급하여 사육하였다.
실시예 3-2. 복강 내 호중구 침윤 유도능 및 항LPS 효능 평가 동물실험
LPS 유도 호중구 유도능 측정을 위하여, 마우스는 그룹 당 10마리로 무작위적으로 분리하였으며, 1주일 적응식이 후 복강에 LPS (SIGMA, St. Louis, MO) 및 개발소재를 농도별로 주사하였다. 6시간 뒤, 마우스를 희생하고, 복강을 PBS로 세척하여 복강 내로 침윤된 세포를 회수하였으며, 김자 염색을 통해 호중구의 수를 계수하였다.
실시예 3-2. 생물전환된 음나무발효물의 LPS 경쟁적 억제제 입증
LPS 복강투여에 따른 복강 내 호중구 침윤 유도 효과를 확인한 결과, 200ng의 LPS를 주사했을 경우, 호중구의 침윤이 최대로 일어나고 이후 일정하게 유지되는 것을 확인하였다. 하지만, 생물전환된 음나무발효물 다당체분획은 동일량을 주사했을 경우 LPS와 달리 복강 내 호중구 침윤을 거의 유도하지 않았으며, LPS와 동시 처리 시 LPS에 의한 호중구 침윤을 억제하는 것을 확인하였다. 상기 결과를 도 4에 나타내었다.
생물전환된 음나무발효물 다당체분획물은 LPS와 달리 복강 내 호중구 침윤을 유도하지 않으며, 오히려 LPS에 의해 유도된 복강 내 호중구 침윤이 생물전환된 음나무발효물 다당체분획물에 의해 억제되어 LPS에 대한 경쟁적 억제제임을 입증하였다. 따라서, 생물전환된 음나무발효물은 체내에서 염증반응을 유도하지 않는 안전한 물질이며, 오히려 LPS와 경쟁적으로 작용할 수 있는 물질인 것으로 평가할 수 있었다.
실시예 4. 대사질환 동물모델의 준비 및 대사지표 측정
실시예 4-1. 대사질환 동물모델의 제조
실험에 사용한 마우스는 6주령의 암컷 BALB/c 마우스를 오리엔트바이오(Seongnam, Korea)에서 구입하였고, 실험에 사용하기 전까지 실내온도를 22±2
로 유지하면서, 충분한 물과 사료를 공급하여 사육하였다. 마우스는 그룹 당 10마리로 무작위적으로 분리하였으며, 1주일 적응식이 후 60%의 지방이 포함된 고지방식이를 9주 또는 10주간 식이하여 비만 및 지방간 생성을 유도하였다. 음나무 개발소재는 음나무 겉껍질 또는 속껍질을 원물 또는 생물전환산물로 분리하여 일일투여량으로 고지방식이와 함께 식이 투여하였으며, 일주일에 한번씩 체중과 먹이 섭취량을 측정하였다.
실시예 4-2. 혈청 및 간조직 내 지질 측정
비만 및 비알코올성 지방간이 유도된 동물모델을 CO2의 흡입으로 희생시키고, 심장에서 채혈 후 30분간 4℃에서 혈액 응고를 유도하고, 3,000g에서 30분간 원심분리하여 혈청을 분리하였다. 혈청 내 중성지방의 양은 효소 분석 키트(enzymatic assay kit, Wako, Osaka, Japan)을 이용하여 측정하였으며, 총콜레스테롤의 양은 총콜레스테롤 검출 키트(total cholesterol detection kit, Asan Pharmaceuticals, Seoul, Korea)를 이용하여 측정하였다. 간조직 내 지질 측정은 간조직을 균질화한 후 상기 키트들을 이용하여 제조사의 지시에 따라 측정하였다.
실시예 4-3. 간조직 글루타티온 측정
간조직 0.1g에 5% 설포살리실산(sulfosalicylic acid) 1mL을 첨가하고 균질화한후, 12,000rpm에서 3분간 원심분리 하였다. 이후 상층액을 취하여 글루타티온 분석 키트(glutathione assay kit, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)를 이용하여 측정하였다.
실시예 4-4. 혈청 내 생물학적 지표 측정
혈청 내 간 손상 지표인 GOT/GPT(glutamate oxaloacetate transaminase/glutamate pyruvate transaminase)의 양은 GOT/GPT 분석 키트(GOT/GPT assay kit, Asan Pharmaceuticals, Seoul, Korea)를 이용하여 측정하였으며, 총 빌리루빈(total bilirubin)의 양은 빌리루빈 분석 키트(bilirubin assay kit, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)를 이용하여 제조사의 지시에 따라 측정하였다.
또한 혈청 내 체내 지방 용해 물질인 렙틴(leptin)의 양은 렙틴 ELISA 키트(mouse/rat leptin quantikine ELISA kit, R&D systems, Minneapolis, MN)을 이용하여 측정하였으며, 아디포넥틴(adiponectin)의 양은 아디포넥틴 ELISA 키트(mouse adiponectin/acrp30 quantikine ELISA kit, R&D systems, Minneapolis, MN)을 이용하여 측정하였다.
실시예 5. 음나무 개발소재의 사용부위에 따른 대사질환 치료 효능 평가
실시예 5-1. 고지방식이로 유도된 비알코올성 지방간/간염 마우스 실험동물모델에서 음나무 개발소재의 비만 및 지방간 생성 억제능 평가
고지방식이로 유도된 비알코올성 지방간/간염 마우스 실험동물모델에서 음나무 개발소재의 비만 및 지방간 생성 억제 효과를 평가하였다. 음나무 개발소재로는 음나무 겉껍질 및 속껍질의 원물, 생물전환산물을 사용하여 겉껍질과 속껍질의 효과 차이를 비교하고자 하였다. 6주령 수컷 C57BL/6 마우스에 10주간 60%의 지방이 포함된 고지방식이(Research Diets, D12492)를 투여하여 비만 및 지방간 생성을 유도하였으며, 음나무 원물과 생물전환산물을 40 mg/kg의 일일투여량으로 식이와 함께 투여하여 비만 억제 효과 및 지방간 생성 억제 효과를 확인하였다. 이를 위해, 마우스의 체중 및 백색지방 무게, 간 무게를 측정하여 음나무 개발소재의 40 mg/kg의 일일투여량에서의 비만 억제 효과를 확인하고, 상기 체중값, 체중변화량, 및 식이량과 관련된 지표들을 도 5와 도 6에 나타내었다.
실험 결과, 음나무 겉껍질 원물은 체중증가를 6.9% 억제하였으며, 음나무 겉껍질 생물전환산물은 20%, 음나무 속껍질 원물은 36.9%, 음나무 속껍질 생물전환산물은 70.6%의 체중 증가 억제 효과가 있는 것으로 확인되었다. 또한, 간 무게는 음나무 겉껍질 원물에서 7% 증가하는 것으로 확인되었으나, 음나무 겉껍질 생물전환산물에서는 39.5% 억제, 음나무 속껍질 원물에서 67.4% 억제, 음나무 속껍질 생물전환산물에서 86% 억제되는 것으로 확인되었다. 백색지방(white adipose tissue, WAT)의 무게는 음나무 겉껍질 원물 투여 시 17.9% 억제되었으며, 음나무 겉껍질 생물전환산물 투여 시 28.3% 억제, 음나무 속껍질 원물 투여 시 41.3% 억제, 음나무 속껍질 생물전환산물 투여 시 60% 억제되는 것으로 확인되었다. 따라서, 음나무 겉껍질을 이용한 개발소재보다 속껍질을 이용한 개발소재에서 더 뛰어난 억제 효과를 갖는 것으로 확인되었으며, 속껍질 개발소재 중에서는 생물전환산물이 가장 뛰어난 것으로 확인되었다.
실시예 5-2. 음나무 개발소재의 간조직 내 지질함량 및 항산화 관련 효소 활성에 미치는 영향 평가
음나무 개발소재의 40 mg/kg의 일일투여량 투여에 따른 간조직 내 지질함량 변화를 확인하고, 그 결과를 도 7에 나타내었다. 중성지방(Triglyceride; TG)과 총콜레스테롤(total cholesterol; TC)의 양을 측정한 결과, 음나무 겉껍질 원물은 각각 25.6%와 12.5%의 억제 효과를 보였으며, 음나무 겉껍질 생물전환산물은 각각 27.1%와 21.9%의 억제 효과를 보았다. 또한 음나무 속껍질 원물은 각각 38.3%와 56.3%의 억제 효과를 보았으며, 음나무 속껍질 생물전환산물은 각각 79.7%와 75%의 억제 효과를 보이는 것으로 확인되어 음나무 개발소재 중 음나무 속껍질 생물전환산물이 가장 뛰어난 효과를 갖는 것으로 확인되었다.
실시예 5-3. 음나무 개발소재의 혈중지질, 혈당, 및 혈중 간손상지표에 미치는 영향 평가
음나무 개발소재 투여 시 백색지방의 축적이 억제됨에 따라, 혈중지질의 양과 혈당량을 측정하여 음나무 각 소재의 비만 억제 효과를 평가하고자 하였다. 혈중 TG와 TC, 혈당을 측정한 결과, 음나무 겉껍질 원물 투여 시 각각 3.2%, 5.4%, 9.4%의 억제 효과를 보였으며, 음나무 겉껍질 생물전환산물 투여 시 각각 13.2%, 13.5%, 38.8%, 음나무 속껍질 원물 투여 시 각각 57.7%, 57.2%, 47.8%, 음나무 속껍질 생물전환산물 투여 시 각각 74.3%, 72.5%, 63.8% 억제되는 것으로 확인되어 네가지 소재 중 음나무 속껍질 생물전환산물이 가장 뛰어난 억제 효과를 갖는 것으로 평가되었다.
또한 비알코올성 지방간이 유도됨에 따라 발생하는 간 손상에 음나무 개발소재의 투여가 미치는 효과를 확인하기 위하여 혈중 GOT와 GPT, 총 빌리루빈의 양을 측정하였다. 그 결과, 음나무 겉껍질 원물 투여 시 혈중 GOT와 GPT, 빌리루빈의 양이 각각 10.4%, 12.2%, 2% 억제되는 것으로 확인되었으며, 음나무 겉껍질 생물전환산물 투여 시에는 각각 27.4%, 22.1%, 20.4%, 음나무 속껍질 원물 투여 시에는 각각 52.9%. 39.3%, 42.9%, 음나무 속껍질 생물전환산물 투여 시에는 각각 82.2%, 67.2%, 67.3% 억제되는 것으로 확인되어, 음나무 속껍질의 생물전환산물이 가장 뛰어난 효과를 갖는 것으로 평가되었다.
결론적으로 고지방식이로 유도된 비만 및 비알코올성 지방간/간염 마우스 동물모델에서 음나무 겉껍질과 속껍질 개발소재의 효과를 비교한 결과, 음나무 겉껍질 원물에서 가장 낮은 활성을 나타냈으며 속껍질 생물전환산물이 가장 높은 활성을 갖는 것으로 확인되었다. 특히, 음나무 겉껍질의 경우 생물전환 하더라도 음나무 속껍질 원물에 비해 낮은 활성을 갖는 것으로 확인되어, 음나무 겉껍질과 속껍질이 갖는 기본적인 생리활성의 차이가 큰 것으로 분석되었다. 상기 결과들을 도 8에 나타내었다.
실시예 5-4. 음나무 원물 및 원물 주정추출물의 효능 비교
음나무 겉껍질 및 속껍질에 대한 원물 및 원물의 주정추출물에 대해, 실시예 3-1의 비만 및 지방간 생성 억제능 평가, 실시예 5-2의 간조직 내 지질함량 및 항산화 관련 효소 활성에 미치는 영향 평가, 실시예 5-3의 혈중지질, 혈당 및 간 손상지표에 미치는 영향 평가를 실시한 결과 원물 및 원물의 주정추출물에서 거의 차이가 없는 것으로 나타났다.
실시예 6. 음나무 속껍질의 원물 및 생물전환산물의 투여용량에 따른 대사질환 치료 효능 평가
실시예 6-1. 고지방식이로 유도된 비알코올성 지방간/간염 마우스 실험동물모델에서 음나무 속껍질의 원물 및 생물전환산물의 비만 및 지방간 생성 억제능 평가
음나무 겉껍질과 속껍질의 비교 결과, 음나무 속껍질이 뛰어난 억제 활성을 가짐에 따라 음나무 속껍질의 원물과 생물전환산물의 투여량을 다양하게 하여 비만 및 비알코올성 지방간/간염에 대한 억제 효과를 평가하고자 하였다. 6주령 수컷 C57BL/6 마우스에 9주간 60%의 지방이 포함된 고지방식이를 투여하여 비만 및 지방간 생성을 유도하였으며, 음나무 속껍질의 원물과 생물전환산물을 10, 40, 160 mg/kg의 일일투여량으로 식이와 함께 투여 하여 비만 억제 효과 및 지방간 생성 억제 효과를 확인하였다. 이를 위해, 마우스에서 체중, 백색지방의 무게, 간 무게를 측정하여 개발소재의 투여용량에 따른 효과를 평가하고, 그 결과를 도9에 나타내었다.
실험 결과, 음나무 원물을 투여한 경우 최대 32.7%의 체중 증가 억제 효과를 보였으며, 백색지방은 28.7%, 간 무게는 44.6% 억제되는 결과를 보였다. 생물전환산물의 경우 최대 59.1%의 체중 증가가 억제되었으며, 백색지방은 42.5%, 간 무게는 67.9% 억제되는 것으로 확인되어 원물에 비해 뛰어난 효과를 갖는 것으로 확인되었으며 특히, 생물전환산물의 일일투여량 10 mg/kg에서의 억제 효과와 원물의 일일투여량 160 mg/kg에서의 효과가 비슷하게 나타나 생물전환산물이 원물에 비해 뛰어난 효과를 나타냄을 재차 확인할 수 있었다. 다만, 음나무원물의 경우 투여용량에 비례하여 효과가 증가되는 것으로 확인되었으나, 음나무 생물전환산물의 경우에는 40 mg/kg의 일일투여량과 160 mg/kg의 일일투여량의 효과 차이는 크지 않은 것으로 확인되어, 음나무 생물전환산물의 경우 40 mg/kg의 일일투여량에서 억제 효과는 포화되는 것으로 보인다.
실시예 6-2. 음나무 속껍질의 원물 및 생물전환산물의 지방조직 내 지질함량에 미치는 효능 평가
음나무 원물 및 생물전환산물을 투여한 마우스에서 지방조직 내 중성지방의 양을 측정한 결과, 생물전환산물을 투여한 경우 최대 61.3%의 억제율을 보이는 것으로 확인되었다. 또한 음나무 원물 및 생물전환산물 10, 40, 160 mg/kg의 일일투여량에서 음나무 원물과 생물전환산물의 효과를 비교한 결과, 앞선 실험과 마찬가지로 음나무 원물에 비해 생물전환산물의 효과가 뛰어난 것으로 확인되었다. 음나무 생물전환산물의 경우 40 mg/kg에서 효과가 포화되는 경향을 보였으며, 음나무 원물의 경우 투여량 의존적으로 효과가 증가되는 것으로 확인되었다. 하지만, 생물전환산물 10 mg/kg의 효과가 음나무 원물의 최대 투여량인 160 mg/kg에서 나타나는 효과와 유사한 수준인 것으로 확인되어, 음나무 원물과 생물전환산물은 최소 10배 이상의 활성 차이가 있는 것으로 평가된다. 상기 결과를 도 10에 나타내었다.
실시예 6-3. 음나무 속껍질의 원물 및 생물전환산물의 혈당, 혈중 인슐린 농도 및 혈중에서의 비만 관련 단백질의 발현량 확인
혈당 측정 결과, 고지방식이 마우스의 경우 정상마우스에 비해 공복혈당이 약 1.92배 증가하였으나, 음나무 생물전환산물을 투여 시 최대 73.5% 억제율을 보이는 것으로 확인되었다.
혈중 인슐린농도는 고지방식이 마우스의 경우 정상마우스에 비해 약 10.8배 증가되었으나, 음나무 생물전환산물 투여 시 최대 36.6% 억제율을 보이는 것으로 나타났다.
비만 관련 단백질 중 렙틴, 아디포넥틴의 양을 측정하여 음나무 속껍질 원물 및 생물전환산물의 비만 억제 경로를 확인하고자 하였다. 비만이 유도됨에 따라 증가하는 렙틴은 음나무 원물 투여 시 36.8% 억제되었으나, 음나무 생물전환산물 투여 시 70.6% 억제되는 것으로 확인되었다. 또한, 비만이 유도됨에 따라 감소하는 아디포넥틴의 경우, 음나무 원물 투여 시 31.4% 회복되는 것으로 확인되었으며, 음나무 생물전환산물 투여 시 52.9% 회복되는 것으로 확인되어, 렙틴과 아디포넥틴의 조절 모두 음나무 생물전환산물의 활성이 뛰어난 것으로 평가되었다. 또한 음나무 원물 및 생물전환산물 10, 40, 160 mg/kg의 일일투여량에서 음나무 원물과 생물전환산물의 효과를 비교한 결과, 앞선 실험과 마찬가지로 음나무 원물에 비해 생물전환산물의 효과가 뛰어난 것으로 확인되었다. 음나무 생물전환산물의 경우 40 mg/kg에서 효과가 포화되는 경향을 보였으며, 음나무 원물의 경우 투여량 의존적으로 효과가 증가되는 것으로 확인되었다. 하지만, 생물전환산물 10 mg/kg의 효과가 음나무 원물의 최대 투여량인 160 mg/kg에서 나타나는 효과와 유사한 수준인 것으로 확인되어, 음나무 원물과 생물전환산물은 최소 10배 이상의 활성 차이가 있는 것으로 평가된다. 상기 결과를 도 11에 나타내었다.
실시예 6-4. 음나무 속껍질의 원물 및 생물전환산물의 지방조직 및 혈중에서의 염증성 사이토카인 분석
2형 당뇨병에서는 지방조직에서 분비되는 염증성 사이토카인에 기인한 지방조직에서의 만성적인 염증반응은 인슐린 저항성을 유도하여 2형 당뇨를 유발하는 요인이기 때문에, 고지방식이로 유도된 지방조직 및 혈청에서의 염증성 사이토카인을 분석하여 비만에 의한 2형 당뇨의 유발 여부를 확인하고 있다. 이에 고지방식이에 의한 비만 및 비알콜성 지방간 마우스모델의 경우에도 지방조직에서 염증반응이 유도되어 인슐린저항성이 유도되고 있는지 확인하기 위하여 지방조직 및 혈청에서의 TNF-α, IL-1β, IL-6 등 염증성 사이토카인의 발현 정도를 조사하였다. 지방조직과 혈청에서의 TNF-α, IL-1β, IL-6의 양을 측정한 결과, 세가지 염증성 사이토카인 모두 음성대조군에 비해 양성대조군에서 증가하는 것으로 나타났으며 특히, 혈중에서의 증가폭이 최대 2배 정도 증가되는 것으로 나타났다. 고지방식이로 유도된 2형 당뇨 마우스의 경우, 염증성 사이토카인의 증가량이 3~7배 정도인 것을 볼 때, 본 실험에서는 비만으로 인한 전형적인 2형 당뇨의 유발은 일어나지 않은 것으로 판단되나, 지방조직에서의 염증반응은 일정 부분 나타난 것으로 볼 수 있다. 또한 소폭 증가한 염증성 사이토카인이 음나무(생물전환)산물 투여 시 농도 의존적으로 감소하는 것으로 나타났으며, 지방조직에서 보다 혈청에서의 감소 폭이 더 크게 나타났고, 음나무 원물보다는 음나무(생물전환)산물에서의 감소 폭이 더 크게 나타났다. 특히, 음나무(생물전환)산물의 주정추출물과 다당체분획에서도 모두 감소하는 것으로 나타나 염증반응 유도에 있어서 (생물전환)산물의 경우 원물이 가지고 있던 생리활성물질로부터 나타나는 효과와 함께 발효공정을 통하여 추가적인 생리활성(TLR4 agonist, LPS competitive inhibitor)이 부가됨으로써 나타나는 효과가 시너지 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었다. 따라서 음나무(생물전환)산물은 고지방식이로 유도된 지방조직에서의 염증반응을 완화시킬 수 있는 우수한 효과가 있는 것으로 판단할 수 있다. 상기 결과를 도 12에 나타내었다.
실시예 7. 음나무 속껍질의 원물과 생물전환산물의 대사질환 치료를 위한 유효 투여량 조사
실시예 7-1. 고지방식이로 유도된 비알코올성 지방간/간염 마우스 실험동물모델에서 음나무 속껍질의 원물 및 생물전환산물의 비만 및 지방간 생성 억제능 평가
앞선 실험에서 음나무 속껍질의 원물과 생물전환산물의 활성이 최소 10배 이상 차이가 나타나는 것으로 확인됨에 따라, 원물을 10배 이상 많은 양으로 투여하기 위하여 원물 대신 원물 주정추출물을 사용하여 원물의 주정추출물과 생물전환산물의 비알코올성 지방간/간염 억제 효과를 비교 평가함으로써 일일투여량 별 각 소재의 효과를 평가하고 원물의 주정추출물과 생물전환산물간의 활성 차이를 비교하고자 하였다. 실시예 6에서 음나무 원물의 경우 10, 40, 160 mg/kg의 일일투여량에서 농도 의존적으로 효과가 증대됨에 따라, 본 실시예에서는 음나무 생물전환산물 투여량(10, 20, 40 mg/kg)의 12배에 해당하는 원물(120, 240, 480 mg/kg)에서 추출한 주정추출물(15, 30, 60 mg/kg)을 투여하였다. 생물전환산물의 경우 효과가 포화되는 40 mg/kg의 일일투여량을 최대로 하여 10, 20, 40 mg/kg의 세가지 일일투여량을 사용하였다. 원물 대신 사용한 원물의 주정추출물의 경우 원물 120 mg/kg에 해당하는 주정추출물 15 mg/kg, 원물 240 mg/kg에 해당하는 주정추출물 30 mg/kg, 원물 480 mg/kg에 해당하는 주정추출물 60 mg/kg의 세가지 일일투여량을 사용하였다. 8주간 식이 후 체중을 측정한 결과, 음나무 원물의 주정추출물을 식이한 마우스의 경우 최대 투여량에서 43.3%의 체중 증가 억제 효과를 나타내는 것으로 확인되었으며, 주정추출물 30 mg/kg(원물 240 mg/kg에 해당) 이상의 농도에서는 효과가 포화되는 것으로 평가되었다. 반면, 음나무(생물전환)산물을 투여한 마우스에서는 최대 64.2%의 체중 증가가 억제되어 원물의 주정추출물에 비해 더 뛰어난 활성을 갖는 것으로 확인되었으며, 10, 20, 40 mg/kg의 일일투여량에서 최대 농도까지 농도 의존적으로 활성이 증가하는 것으로 확인되었다.
또한 농도별 음나무 원물과 생물전환산물의 투여가 간 무게 및 백색지방의 무게 증가에 미치는 효과를 확인하였다. 체중 증가와 마찬가지로 음나무 원물의 주정추출물은 30 mg/kg 이상 농도에서는 효과가 포화되는 결과를 나타내었으며 간 무게는 최대 51.6%, 백색지방 무게는 최대 22.1% 억제되는 것으로 확인되었다. 음나무(생물전환)산물의 경우 투여량 의존적으로 활성이 증가하였으며 최대 투여량인 40 mg/kg에서 백색지방 무게는 51.6%, 간 무게는 83.5% 억제하는 것으로 확인되었다. 상기 결과를 도 13과 도 14에 나타내었다.
실시예 7-2. 음나무 속껍질의 원물 및 생물전환산물의 간조직 내 지질함량, 혈중지질, 및 혈당에 미치는 영향 평가
농도별 음나무 속껍질의 원물 및 생물전환산물의 개발소재의 투여가 간조직 내 지질함량과 함께 혈중지질 및 혈당에 미치는 효과를 확인하여, 그 결과를 도 15 내지 도 17에 나타내었다. 음나무 원물의 주정추출물의 경우 최대 투여량에서 간조직 내 TG 및 TC에 대해 각각 63.5% 및 56.4%의 억제 효과를 보였으며, 혈중 TG 및 TC와 혈당량에 대해 각각 65.7%, 43.9%, 44.9%의 억제 효과를 보이는 것으로 확인되었다. 반면, 음나무(생물전환)산물은 최대 투여량에서 간조직 내 TG 및 TC에 대해 각각 91% 및 84.6%의 억제 효과를 보였으며, 혈중 TG 및 TC와 혈당량에 대해 각각 89.1%, 73.3%, 72%의 억제 효과를 보이는 것으로 확인되어, 음나무(생물전환)산물 투여량의 12배에 해당하는 원물에서 추출한 주정추출물보다 뛰어난 효과를 갖는 것으로 평가되었다.
결과적으로, 음나무 원물의 주정추출물과 음나무(생물전환)산물의 일일투여량 별 비만 및 지방간 억제효과를 확인한 결과, 원물 대신 사용한 원물의 주정추출물의 경우 원물 240 mg/kg에 해당하는 주정추출물 30 mg/kg의 일일투여량에서 효과가 포화되는 것으로 확인되었다. 반면, 생물전환산물의 경우 최대 투여량으로 설정한 40 mg/kg까지 농도 의존적으로 효과가 증가하는 것으로 확인되었으며, 생물전환산물 10 mg/kg은 원물 주정추출물 60 mg/kg(원물 480 mg/kg에 해당)과 비슷한 효과를 갖는 것으로 확인되었다. 원물 주정추출물 60 mg/kg의 경우 원물 480 mg/kg에 해당하기 때문에, 음나무 생물전환산물은 음나무 원물에 비해 약 50배 가까운 활성을 갖는다고 평가할 수 있다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (12)
- (a) 음나무를 분말화한 음나무분말을 액상으로 배양배지화 하고 세포벽분해효소로 처리한 후 멸균하여 액상음나무배지로 제조하는 단계;
(b) 상기 (a)단계의 배양배지화한 액상음나무배지에 담자균류균사를 접종하여 배양발효하는 생물전환 발효공정을 수행하는 단계; 및
(c) 상기 (b)단계의 생물전환 발효공정에 의해 생산된 발효물로부터 섬유소분해효소를 처리하는 생물전환 효소처리 공정을 통해 대사질환 치료 효능을 향상시킨 생물전환산물을 생산하는 단계를 포함하는, 음나무발효물의 제조방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 음나무는 음나무 껍질인 것인, 음나무발효물의 제조방법.
- 제 2항에 있어서,
상기 음나무 껍질은 음나무 속껍질인 것인, 음나무발효물의 제조방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 (a) 단계에서의 세포벽분해효소는 세포벽 구성성분을 분해할 수 있는 섬유소분해효소인 것인, 음나무발효물의 제조방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 (b) 단계에서의 담자균류균사는 표고버섯, 상황버섯, 차가버섯, 잎새버섯, 목이버섯, 눈꽃송이버섯 및 치마버섯으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것인, 음나무발효물의 제조방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 (c) 단계에서의 섬유소분해효소는 셀룰라아제, 헤미셀룰라아제, 펙티나아제 및 글루카나아제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 음나무발효물의 제조방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 대사질환은 비만, 당뇨, 지방간, 고지혈증, 심혈관질환, 페닐케톤뇨증, 갑상선 항진증, 갑상선 저하증, 고혈압, 저혈압, 고혈당, 저혈당, 통풍으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것인, 음나무발효물의 제조방법.
- 제 1항의 제조방법으로 제조된, 음나무발효물.
- 제 8항의 음나무발효물을 유효성분으로 포함하는, 대사질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제 9항에 있어서,
상기 대사질환은 비만, 당뇨, 지방간, 고지혈증, 심혈관질환, 페닐케톤뇨증, 갑상선 항진증, 갑상선 저하증, 고혈압, 저혈압, 고혈당, 저혈당, 통풍으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것인, 대사질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제 8항의 음나무발효물을 유효성분으로 포함하는, 대사질환 예방 또는 개선용 식품조성물.
- 제 11항에 있어서,
상기 대사질환은 비만, 당뇨, 지방간, 고지혈증, 심혈관질환, 페닐케톤뇨증, 갑상선 항진증, 갑상선 저하증, 고혈압, 저혈압, 고혈당, 저혈당, 통풍으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것인, 대사질환 예방 또는 개선용 식품조성물.
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