KR20200042491A - 제초성 화합물 - Google Patents
제초성 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200042491A KR20200042491A KR1020207007187A KR20207007187A KR20200042491A KR 20200042491 A KR20200042491 A KR 20200042491A KR 1020207007187 A KR1020207007187 A KR 1020207007187A KR 20207007187 A KR20207007187 A KR 20207007187A KR 20200042491 A KR20200042491 A KR 20200042491A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- group
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/58—1,2-Diazines; Hydrogenated 1,2-diazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/60—1,4-Diazines; Hydrogenated 1,4-diazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
- A01N57/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds
- A01N57/24—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds containing heterocyclic radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
- A01N57/26—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-nitrogen bonds
- A01N57/32—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-nitrogen bonds containing heterocyclic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
살충제, 특히 제초제로서 유용한, 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(상기 식에서, 치환기는 제1항에 정의된 바와 같음).
[화학식 I]
(상기 식에서, 치환기는 제1항에 정의된 바와 같음).
Description
본 발명은 제초 활성이 있는 피리다진 유도체뿐만 아니라, 이러한 유도체의 제조에 사용되는 공정 및 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 이러한 유도체를 포함하는 제초성 조성물뿐만 아니라, 바람직하지 않은 식물 성장을 제어하는 데 있어서의 이러한 화합물 및 조성물의 용도, 특히 유용한 식물의 작물에서 잡초를 방제하는 데 있어서의 용도에까지 확대된다.
본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 피리다진 유도체가 놀랍게도 우수한 제초 활성을 나타낸다는 발견에 기초한다. 따라서, 본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 농업적으로 허용되는 염 또는 양쪽성 이온 종이 제공된다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, -OR7, -OR15a, -N(R6)S(O)2R15, -N(R6)C(O)R15, -N(R6)C(O)OR15, -N(R6)C(O)NR16R17, -N(R6)CHO, -N(R7a)2 및 -S(O)rR15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 -OR7, -OR15a, -N(R6)S(O)2R15, -N(R6)C(O)R15, -N(R6)C(O)OR15, -N(R6)C(O)NR16R17, -N(R6)CHO, -N(R7a)2 및 -S(O)rR15로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, R2는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R1 및 R2는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 고리, 또는 N 및 O로부터 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
Q는 (CR1aR2b)m이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R1a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, -OR7, -OR15a, -NH2, -NHR7, -NHR15a, -N(R6)CHO, -NR7bR7c 및 -S(O)rR15로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
각각의 R1a 및 R2b는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 고리, 또는 N 및 O로부터 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, -S(O)rR15, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬 및 -N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, -S(O)2R15, -C(O)R15, -C(O)OR15 및 -C(O)NR16R17로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R7a는 독립적으로 -S(O)2R15, -C(O)R15, -C(O)OR15 -C(O)NR16R17 및 -C(O)NR6R15a로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7b 및 R7c는 독립적으로 C1-C6 알킬, -S(O)2R15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)NR16R17 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나;
R7b 및 R7c는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
A는 6원 헤테로아릴이며, 이는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소 원자를 포함하고, 헤테로아릴은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R8 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고,
A가 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되는 경우, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -OH, -OR7, -S(O)rR15, -NR6S(O)2R15, -C(O)OR10, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 할로사이클로알킬, C3-C6 사이클로알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C3 알콕시 C1-C3 알킬-, 하이드록시 C1-C6 알킬-, C1-C3 알콕시 C1-C3 알콕시-, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 할로알콕시 C1-C3 알킬-, C3-C6 알케닐옥시, C3-C6 알키닐옥시, N-C3-C6 사이클로알킬아미노, -C(R6)=NOR6, 페닐, N 및 O로부터 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, 및 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나;
A가 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환되는 경우, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -OH, -OR7, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 시아노, -OH, -N(R6)2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 모이어티(moiety)는 R9로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 앞서 언급된 CR1R2, Q 및 Z 모이어티는 상기 사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 모이어티의 임의의 위치에 부착될 수 있고;
n은 0 또는 1이고;
Z는 -C(O)OR10, -CH2OH, -CHO, -C(O)NHOR11, -C(O)NHCN, -OC(O)NHOR11, -OC(O)NHCN, -NR6C(O)NHOR11, -NR6C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2R12, -OC(O)NHS(O)2R12, -NR6C(O)NHS(O)2R12, -S(O)2OR10, -OS(O)2OR10, -NR6S(O)2OR10, -NR6S(O)OR10, -NHS(O)2R14, -S(O)OR10, -OS(O)OR10, -S(O)2NHCN, -S(O)2NHC(O)R18, -S(O)2NHS(O)2R12, -OS(O)2NHCN, -OS(O)2NHS(O)2R12, -OS(O)2NHC(O)R18, -NR6S(O)2NHCN, -NR6S(O)2NHC(O)R18, -N(OH)C(O)R15, -ONHC(O)R15, -NR6S(O)2NHS(O)2R12, -P(O)(R13)(OR10), -P(O)H(OR10), -OP(O)(R13)(OR10), -NR6P(O)(R13)(OR10) 및 테트라졸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 수소, C1-C6 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐 또는 벤질은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R11은 수소, C1-C6 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R12는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, -OH, -N(R6)2 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R13은 -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 C1-C6 할로알킬이고;
R15는 C1-C6 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R15a는 페닐이며, 상기 페닐은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R16 및 R17은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R16 및 R17은 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
R18은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, -N(R6)2 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
r은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 제초 유효량의 화학식 I의 화합물 및 농업적으로 허용되는 희석제 또는 운반체를 포함하는 농약 조성물이 제공된다. 이러한 농업용 조성물은 적어도 하나의 추가의 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 제3 양태에 따르면, 바람직하지 않은 식물 성장을 제어하거나 예방하는 방법으로서, 제초 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이 화합물을 활성 성분으로 포함하는 조성물이 식물, 그 일부 또는 그 서식지(locus)에 적용되는, 방법이 제공된다.
본 발명의 제4 양태에 따르면, 제초제로서의 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 제5 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정이 제공된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소(플루오로), 염소(클로로), 브롬(브로모) 또는 요오드(요오도), 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 시아노는 -CN 기를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 하이드록시는 -OH 기를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 니트로는 -NO2 기를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C6 알킬"은, 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된, 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. C1-C4 알킬 및 C1-C2 알킬은 그에 따라 해석되어야 한다. C1-C6 알킬의 예에는 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, 및 1-디메틸에틸(t-부틸)이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C6 알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, Ra는 상기 일반적으로 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 라디칼이다. C1-C4 알콕시는 그에 따라 해석되어야 한다. C1-4 알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시 및 t-부톡시가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C6 할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 치환된 상기 일반적으로 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 라디칼을 지칭한다. C1-C4 할로알킬은 그에 따라 해석되어야 한다. C1-C6 할로알킬의 예에는 클로로메틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C2-C6 알케닐"은, 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, (E)- 또는 (Z)-배치일 수 있는 적어도 하나의 이중 결합을 함유하고, 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된, 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. C2-C4 알케닐은 그에 따라 해석되어야 한다. C2-C6 알케닐의 예에는 프로프-1-에닐, 알릴(프로프-2-에닐) 및 부트-1-에닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C2-C6 할로알케닐"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 치환된 상기 일반적으로 정의된 바와 같은 C2-C6 알케닐 라디칼을 지칭한다. C2-C6 할로알케닐의 예에는 클로로에틸렌, 플루오로에틸렌, 1,1-디플루오로에틸렌, 1,1-디클로로에틸렌 및 1,1,2-트리클로로에틸렌이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C2-C6 알키닐"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하고, 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된, 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. C2-C4 알키닐은 그에 따라 해석되어야 한다. C2-C6 알키닐의 예에는 프로프-1-이닐, 프로파르길(프로프-2-이닐) 및 부트-1-이닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C6 할로알콕시"는 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-C6 알콕시기를 지칭한다. C1-C4 할로알콕시는 그에 따라 해석되어야 한다. C1-C6 할로알콕시의 예에는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로에톡시가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C3 할로알콕시 C1-C3 알킬"은 화학식 Rb-O-Ra-의 라디칼을 지칭하며, Rb는 상기 일반적으로 정의된 바와 같은 C1-C3 할로알킬 라디칼이고, Ra는 상기 일반적으로 정의된 바와 같은 C1-C3 알킬렌 라디칼이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C3 알콕시 C1-C3 알킬"은 화학식 Rb-O-Ra-의 라디칼을 지칭하며, Rb는 상기 일반적으로 정의된 바와 같은 C1-C3 알킬 라디칼이고, Ra는 상기 일반적으로 정의된 바와 같은 C1-C3 알킬렌 라디칼이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C3 알콕시 C1-C3 알콕시-"는 화학식 Rb-O-Ra-O-의 라디칼을 지칭하며, Rb는 상기 일반적으로 정의된 바와 같은 C1-C3 알킬 라디칼이고, Ra는 상기 일반적으로 정의된 바와 같은 C1-C3 알킬렌 라디칼이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C3-C6 알케닐옥시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, Ra는 상기 일반적으로 정의된 바와 같은 C3-C6 알케닐 라디칼이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C3-C6 알키닐옥시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, Ra는 상기 일반적으로 정의된 바와 같은 C3-C6 알키닐 라디칼이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "하이드록시 C1-C6 알킬"은 하나 이상의 하이드록시기에 의해 치환된 상기 일반적으로 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C6 알킬카르보닐"은 화학식 -C(O)Ra의 라디칼을 지칭하며, Ra는 상기 일반적으로 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 라디칼이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C6 알콕시카르보닐"은 화학식 -C(O)ORa의 라디칼을 지칭하며, Ra는 상기 일반적으로 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 라디칼이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노카르보닐"은 화학식 -C(O)NH2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C3-C6 사이클로알킬"은 포화되거나 부분적으로 불포화되며 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 안정한 모노사이클릭 고리 라디칼을 지칭한다. C3-C4 사이클로알킬은 그에 따라 해석되어야 한다. C3-C6 사이클로알킬의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C3-C6 할로사이클로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 치환된 상기 일반적으로 정의된 바와 같은 C3-C6 사이클로알킬 라디칼을 지칭한다. C3-C4 할로사이클로알킬은 그에 따라 해석되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C3-C6 사이클로알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, Ra는 일반적으로 상기 일반적으로 정의된 바와 같은 C3-C6 사이클로알킬 라디칼이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "N-C3-C6 사이클로알킬아미노"는 화학식 -NHRa의 라디칼을 지칭하며, Ra는 상기 일반적으로 정의된 바와 같은 C3-C6 사이클로알킬 라디칼이다.
달리 명시적으로 언급된 경우를 제외하고, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 개별적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있다. 헤테로아릴의 예에는 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜 또는 피리딜이 포함된다.
달리 명시적으로 언급된 경우를 제외하고, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 질소, 산소 및 황으로부터 개별적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 4원 내지 6원 비-방향족 모노사이클릭 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클릴 라디칼은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있다. 헤테로사이클릴의 예에는 피롤리닐, 피롤리딜, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로이속사졸릴, 디옥솔라닐, 모르폴리닐 또는 δ-락타밀이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물에서의 하나 이상의 가능한 비대칭 탄소 원자의 존재는 화합물이 키랄 이성체 형태, 즉, 거울상 이성체 또는 부분입체 이성체 형태로 존재할 수 있음을 의미한다. 또한, 단일 결합을 중심으로 한 제한된 회전의 결과로서 회전장애 이성체가 존재할 수 있다. 화학식 I에는 모든 가능한 이성체 형태 및 이들의 혼합물이 포함되도록 하고자 한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물에 대한 모든 가능한 이성체 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다. 마찬가지로, 화학식 I에는 존재하는 경우 (락탐-락틴 호변이성 및 케토-에놀 호변이성을 포함하는) 모든 가능한 호변이성체가 포함되도록 하고자 한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물에 대한 모든 가능한 호변이성체 형태를 포함한다. 유사하게, 이치환된 알켄이 존재하는 경우, 이들은 E 또는 Z 형태로 또는 임의의 비율의 둘 모두의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물에 대한 이러한 모든 가능한 이성체 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 전형적으로 농업적으로 허용되는 염, 양쪽성 이온 또는 양쪽성 이온의 농업적으로 허용되는 염의 형태로 제공될 것이다. 본 발명은 이러한 모든 농업적으로 허용되는 염, 양쪽성 이온 및, 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함한다.
예를 들어, Z가 산성 양성자를 포함하는 화학식 I의 화합물은 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 I-I의 화합물인 양쪽성 이온, 또는 화학식 I-II의 화합물인 농업적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있다:
상기 식에서, Y는 농업적으로 허용되는 음이온을 나타내고, j 및 k는 각각의 음이온 Y의 전하에 따라 1, 2 또는 3으로부터 선택될 수 있는 정수를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 I-III의 화합물인 양쪽성 이온의 농업적으로 허용되는 염으로서 또한 존재할 수 있다:
상기 식에서, Y는 농업적으로 허용되는 음이온을 나타내고, M은 (피리다지늄 양이온 이외에) 농업적으로 허용되는 양이온을 나타내고, 정수 j, k 및 q는 각각의 음이온 Y 및 각각의 양이온 M의 전하에 따라 1, 2 또는 3으로부터 선택될 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물을 본 명세서에서 양성자화 형태로 나타내는 경우, 당업자는 이 화합물이 하나 이상의 관련 반대 이온을 갖는 비양성자화 또는 염 형태로 동일하게 표현될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 일 구현예에서, k는 2이고, j는 1이고, Y는 할로겐, 트리플루오로아세테이트 및 펜타플루오로프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택된, 화학식 I-II의 화합물이 제공된다. 이 구현예에서, 고리 A의 질소 원자는 양성자화되거나 R1, R2, Q 또는 X에 포함된 질소 원자는 양성자화될 수 있다(예를 들어, 표 A의 화합물 A234 또는 A235 참조). 바람직하게는, 화학식 I-II의 화합물에서, k는 2이고, j는 1이고, Y는 클로라이드이며, 고리 A의 질소 원자는 양성자화된다.
음이온 Y로 표시되는 본 발명의 적합한 농업적으로 허용되는 염에는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 2-나프탈렌설포네이트, 아세테이트, 아디페이트, 메톡사이드, 에톡사이드, 프로폭사이드, 부톡사이드, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르타레이트, 부틸설페이트, 부틸설포네이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄실레이트, 카프레이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카보네이트, 시트레이트, 디포스페이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에난테이트, 에탄디설포네이트, 에탄설포네이트, 에틸설페이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루코로네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헵타데카노에이트, 헥사데카노에이트, 황산수소, 하이드록사이드, 하이드록시나프토에이트, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄디설포네이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 미리스테이트, 나프실레이트, 니트레이트, 노나데카노에이트, 옥타데카노에이트, 옥살레이트, 펠라고네이트, 펜타데카노에이트, 펜타플루오로프로피오네이트, 퍼클로레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 프로필설페이트, 프로필설포네이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리데실레이트, 트리플레이트, 트리플루오로아세테이트, 운데실리네이트 및 발레레이트가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
M으로 표시되는 적합한 양이온에는 금속, 아민의 컨쥬게이트 산 및 유기 양이온이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 금속의 예에는 알루미늄, 칼슘, 세슘, 구리, 리튬, 마그네슘, 망간, 칼륨, 나트륨, 철 및 아연이 포함된다. 적합한 아민의 예에는 알릴아민, 암모니아, 아밀아민, 아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 부테닐-2-아민, 부틸아민, 부틸에탄올아민, 사이클로헥실아민, 데실아민, 디아밀아민, 디부틸아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 디에틸렌트리아민, 디헵틸아민, 디헥실아민, 디이소아밀아민, 디이소프로필아민, 디메틸아민, 디옥틸아민, 디프로판올아민, 디프로파길아민, 디프로필아민, 도데실아민, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸부틸아민, 에틸렌디아민, 에틸헵틸아민, 에틸옥틸아민, 에틸프로판올아민, 헵타데실아민, 헵틸아민, 헥사데실아민, 헥세닐-2-아민, 헥실아민, 헥실헵틸아민, 헥실옥틸아민, 히스티딘, 인돌린, 이소아밀아민, 이소부탄올아민, 이소부틸아민, 이소프로판올아민, 이소프로필아민, 라이신, 메글루민, 메톡시에틸아민, 메틸아민, 메틸부틸아민, 메틸에틸아민, 메틸헥실아민, 메틸이소프로필아민, 메틸노닐아민, 메틸옥타데실아민, 메틸펜타데실아민, 모르폴린, N,N-디에틸에탄올아민, N-메틸피페라진, 노닐아민, 옥타데실아민, 옥틸아민, 올레일아민, 펜타데실아민, 펜테닐-2-아민, 페녹시에틸아민, 피콜린, 피페라진, 피페리딘, 프로판올아민, 프로필아민, 프로필렌디아민, 피리딘, 피롤리딘, sec-부틸아민, 스테아릴아민, 탈로우아민, 테트라데실아민, 트리부틸아민, 트리데실아민, 트리메틸아민, 트리헵틸아민, 트리헥실아민, 트리이소부틸아민, 트리이소데실아민, 트리이소프로필아민, 트리메틸아민, 트리펜틸아민, 트리프로필아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 및 운데실아민이 포함된다. 적합한 유기 양이온의 예에는 벤질트리부틸암모늄, 벤질트리메틸암모늄, 벤질트리페닐포스포늄, 콜린, 테트라부틸암모늄, 테트라부틸포스포늄, 테트라에틸암모늄, 테트라에틸포스포늄, 테트라메틸암모늄, 테트라메틸포스포늄, 테트라프로필암모늄, 테트라프로필포스포늄, 트리부틸설포늄, 트리부틸설폭소늄, 트리에틸설포늄, 트리에틸설폭소늄, 트리메틸설포늄, 트리메틸설폭소늄, 트리프로필설포늄 및 트리프로필설폭소늄이 포함된다.
Z가 산성 양성자를 포함하는 바람직한 화학식 I의 화합물은 I-I 또는 I-II로 표현될 수 있다. 화학식 I-II의 화합물의 경우, j 및 k가 1인, Y가 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 하이드록사이드, 바이카보네이트, 아세테이트, 펜타플루오로프로피오네이트, 트리플레이트, 트리플루오로아세테이트, 메틸설페이트, 토실레이트 및 니트레이트일 때의 염이 강조된다. 바람직하게는, Y는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 하이드록사이드, 바이카보네이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메틸설페이트, 토실레이트 및 니트레이트이며, 여기서 j 및 k는 1이다. 화학식 I-II의 화합물의 경우, j가 2이고 k가 1인, Y가 카보네이트 및 설페이트일 때의 염, 및 j가 3이고 k가 1인, Y가 포스페이트일 때의 염이 또한 강조된다.
적절한 경우, 화학식 I의 화합물은 또한 (N-옥사이드로서 사용될 수 있고/있거나) N-옥사이드의 형태일 수 있다.
m이 0이고 n이 0인 화학식 I의 화합물은 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 I-Ia의 화합물로 표현될 수 있다:
[화학식 I-Ia]
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, A 및 Z는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
m이 1이고 n이 0인 화학식 I의 화합물은 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 I-Ib의 화합물로 표현될 수 있다:
[화학식 I-Ib]
상기 식에서, R1, R2, R1a, R2b, R3, R4, R5, A 및 Z는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
m이 2이고 n이 0인 화학식 I의 화합물은 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 I-Ic의 화합물로 표현될 수 있다:
[화학식 I-Ic]
상기 식에서, R1, R2, R1a, R2b, R3, R4, R5, A 및 Z는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
m이 3이고 n이 0인 화학식 I의 화합물은 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 I-Id의 화합물로 표현될 수 있다:
[화학식 I-Id]
상기 식에서, R1, R2, R1a, R2b, R3, R4, R5, A 및 Z는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
다음의 목록은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 참조하여 치환기 n, m, r, A, Q, X, Z, R1, R2, R1a, R2b, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7a, R7b, R7c, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R15a, R16, R17 및 R18에 대한 바람직한 정의를 포함한 정의를 제공한다. 이들 치환기 중 임의의 하나에 대해, 하기 제공된 임의의 정의는 하기에 또는 본원의 다른 곳에 제공된 임의의 다른 치환기의 임의의 정의와 조합될 수 있다.
R1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, -OR7, -OR15a, -N(R6)S(O)2R15, -N(R6)C(O)R15, -N(R6)C(O)OR15, -N(R6)C(O)NR16R17, -N(R6)CHO, -N(R7a)2 및 -S(O)rR15로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, -OR7, -NHS(O)2R15, -NHC(O)R15, -NHC(O)OR15, -NHC(O)NR16R17, -N(R7a)2 및 -S(O)rR15로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, -OR7 및 -N(R7a)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱더 바람직하게는, R1은 수소, C1-C6 알킬, -OR7 및 -N(R7a)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 훨씬 더욱더 바람직하게는, R1은 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 보다 훨씬 더욱더 바람직하게는, R1은 수소 또는 메틸이다. 가장 바람직하게는, R1은 수소이다.
R2는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R2는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 더욱더 바람직하게는, R2는 수소 또는 메틸이다. 가장 바람직하게는 R2는 수소이다.
R1이 -OR7, -OR15a, -N(R6)S(O)2R15, -N(R6)C(O)R15, -N(R6)C(O)OR15, -N(R6)C(O)NR16R17, -N(R6)CHO, -N(R7a)2 및 -S(O)rR15 로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, R2는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R1이 -OR7, -NHS(O)2R15, -NHC(O)R15, -NHC(O)OR15, -NHC(O)NR16R17, -N(R7a)2 및 -S(O)rR15로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, R2는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안적으로, R1 및 R2는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 고리, 또는 N 및 O로부터 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성한다. 바람직하게는, R1 및 R2는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 고리를 형성한다. 더 바람직하게는, R1 및 R2는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리를 형성한다.
일 구현예에서, R1 및 R2는 수소이다.
또 다른 구현예에서, R1은 메틸이고, R2는 수소이다.
또 다른 구현예에서, R1은 메틸이고, R2는 메틸이다.
Q는 (CR1aR2b)m이다.
m은 0, 1, 2 또는 3이다. 바람직하게는, m은 0, 1 또는 2이다. 더 바람직하게는, m은 1 또는 2이다. 가장 바람직하게는, m은 1이다.
각각의 R1a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, -OR7, -OR15a, -NH2, -NHR7, -NHR15a, -N(R6)CHO, -NR7bR7c 및 -S(O)rR15로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R1a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, -OH, -NH2 및 -NHR7로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 각각의 R1a 및 R2b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, -OH 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱더 바람직하게는, 각각의 R1a 및 R2b는 독립적으로 수소, 메틸, -OH 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 훨씬 더욱더 바람직하게는, 각각의 R1a 및 R2b는 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 R1a 및 R2b는 수소이다.
또 다른 구현예에서, 각각의 R1a 및 R2b는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안적으로, 각각의 R1a 및 R2b는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 고리, 또는 N 및 O로부터 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3-및 6원 헤테로사이클릴을 형성한다. 바람직하게는, 각각의 R1a 및 R2b는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 고리를 형성한다. 더 바람직하게는, 각각의 R1a 및 R2b는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리를 형성한다.
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, -S(O)rR15, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬 및 -N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬 및 -N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱더 바람직하게는, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 훨씬 더욱더 바람직하게는, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R3, R4 및 R5는 수소이다.
각각의 R6은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R6은 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택된다.
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, -S(O)2R15, -C(O)R15, -C(O)OR15 및 -C(O)NR16R17로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, -C(O)R15 및 -C(O)NR16R17로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 각각의 R7은 C1-C6 알킬이다. 가장 바람직하게는, 각각의 R7은 메틸이다.
각각의 R7a는 독립적으로 -S(O)2R15, -C(O)R15, -C(O)OR15 -C(O)NR16R17 및 -C(O)NR6R15a로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R7a는 독립적으로 -C(O)R15 또는 -C(O)NR16R17이다.
R7b 및 R7c는 독립적으로 C1-C6 알킬, -S(O)2R15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)NR16R17 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. 바람직하게는, R7b 및 R7c는 독립적으로 C1-C6 알킬, -C(O)R15 및 -C(O)NR16R17로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R7b 및 R7c는 C1-C6 알킬이다. 가장 바람직하게는, R7b 및 R7c는 메틸이다.
대안적으로, R7b 및 R7c는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 바람직하게는, R7b 및 R7c는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N 및 O로부터 개별적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5-내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 더 바람직하게는, R7b 및 R7c는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딜, 옥사졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 기를 형성한다.
A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴이며, 헤테로아릴은, 가능한 경우, 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R8 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴이며, 헤테로아릴은, 가능한 경우, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 R8 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
더 바람직하게는, A는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴이며, 헤테로아릴은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 R8 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
더욱더 바람직하게는, A는 하기 화학식 A-I 내지 화학식 A-VIII로 이루어진 군으로부터 선택된다:
상기 식에서, 톱니 모양의 선은 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 정의하고, p는 0, 1 또는 2이다.
훨씬 더욱더 바람직하게는, A는 하기 화학식 A-I 내지 화학식 A-VII로 이루어진 군으로부터 선택된다:
상기 식에서, 톱니 모양의 선은 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 정의하고, p는 0, 1 또는 2이다.
훨씬 더 바람직하게는, A는 하기 화학식 A-I 내지 화학식 A-V로 이루어진 군으로부터 선택된다:
상기 식에서, 톱니 모양의 선은 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 정의하고, p는 0, 1 또는 2이다.
보다 훨씬 더욱더 바람직하게는, A는 화학식 A-I 내지 화학식 A-V로 이루어진 군으로부터 선택되고 p는 0 또는 1이다.
가장 바람직하게는, A는 화학식 A-I 내지 화학식 A-V로 이루어진 군으로부터 선택되고, p는 0이다.
A가 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되는 경우, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -OH, -OR7, -S(O)rR15, -NR6S(O)2R15, -C(O)OR10, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 할로사이클로알킬, C3-C6 사이클로알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C3 알콕시 C1-C3 알킬-, 하이드록시 C1-C6 알킬-, C1-C3 알콕시 C1-C3 알콕시-, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 할로알콕시 C1-C3 알킬-, C3-C6 알케닐옥시, C3-C6 알키닐옥시, N-C3-C6 사이클로알킬아미노, -C(R6)=NOR6, 페닐, N 및 O로부터 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, 및 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 페닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
바람직하게는, A가 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되는 경우, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -OH, -OR7, -S(O)rR15, -NR6S(O)2R15, -C(O)OR10, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 할로사이클로알킬, C3-C6 사이클로알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C3 알콕시 C1-C3 알킬-, 하이드록시 C1-C6 알킬-, C1-C3 알콕시 C1-C3 알콕시-, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 할로알콕시 C1-C3 알킬-, C3-C6 알케닐옥시, C3-C6 알키닐옥시, -C(R6)=NOR6, 페닐, 및 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
더 바람직하게는, A가 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되는 경우, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -OH, -OR7, -S(O)rR15, -NR6S(O)2R15, -C(O)OR10, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 C1-C3 알킬-, 하이드록시 C1-C6 알킬-, C1-C3 알콕시 C1-C3 알콕시-, C1-C6 할로알콕시, 페닐, 및 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
더욱더 바람직하게는, A가 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되는 경우, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -OH, -OR7, -S(O)rR15, -NR6S(O)2R15, -C(O)OR10, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬-, C1-C6 할로알콕시, 및 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 1개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
훨씬 더욱더 바람직하게는, A가 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되는 경우, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -OH, -OR7, -S(O)rR15, -NR6S(O)2R15, -C(O)OR10, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
훨씬 더욱더 바람직하게는, A가 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되는 경우, 각각의 R8은 독립적으로 클로로, 플루오로, 시아노, -NH2, -N(Me)2, -OH, -OMe, -S(O)2Me, -C(O)OMe, -C(O)OH, -C(O)Me, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, A가 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되는 경우, 각각의 R8은 독립적으로 클로로, 플루오로, 시아노, -NH2, -N(Me)2, -OMe, -S(O)2Me, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, A가 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되는 경우, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 시아노, -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -OH, -OR7, -S(O)rR15, -NR6S(O)2R15, -C(O)OR10, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬-, 및 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 1개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. 바람직하게는, A가 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되는 경우, 각각의 R8은 독립적으로 클로로, 플루오로, 시아노, -NH2, -N(Me)2, -OH, -OMe, -S(O)2Me, -C(O)OMe, -C(O)OH, -C(O)Me, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2, -S(O)2NHMe, 메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, 하이드록시메틸- 및 6-클로로피리다진-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안적으로, A가 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환되는 경우, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -OH, -OR7, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R8은 독립적으로 -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -OH, -OR7, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 각각의 R8은 독립적으로 -NH2, -NHR7, -OR7, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 훨씬 더욱더 바람직하게는, 각각의 R8은 독립적으로 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 시아노, -OH, -N(R6)2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 시아노, -N(R6)2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 각각의 R9는 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱더 바람직하게는, 각각의 R9는 독립적으로 할로겐 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
X는 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 모이어티는 R9로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 앞서 언급된 CR1R2, Q 및 Z 모이어티는 상기 사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 모이어티의 임의의 위치에 부착될 수 있다.
바람직하게는, X는 페닐, 및 N 및 O로부터 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐 또는 헤테로사이클릴 모이어티는 R9로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 앞서 언급된 CR1R2, Q 및 Z 모이어티는 상기 페닐 또는 헤테로사이클릴 모이어티의 임의의 위치에 부착될 수 있다.
더 바람직하게는, X는 N 및 O로부터 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴이며, 상기 헤테로사이클릴 모이어티는 R9로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 앞서 언급된 CR1R2, Q 및 Z 모이어티는 상기 헤테로사이클릴 모이어티의 임의의 위치에 부착될 수 있다.
일 구현예에서, X는 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로사이클릴이며, 상기 헤테로원자는 N이고, 앞서 언급된 CR1R2, Q 및 Z 모이어티는 상기 헤테로사이클릴 모이어티의 임의의 위치에 부착될 수 있다. 바람직하게는, X는 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로사이클릴이며, 상기 헤테로원자는 N이고, 앞서 언급된 CR1R2 및 Q 모이어티는 N 원자에 인접하게 부착되고 Z 모이어티는 N 원자에 부착된다.
또 다른 구현예에서, X는 R9로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고, 앞서 언급된 CR1R2, Q 및 Z 모이어티는 상기 페닐 모이어티의 임의의 위치에 부착될 수 있다. 바람직하게는, X는 페닐이고, 앞서 언급된 CR1R2 및 Q 모이어티는 Z 모이어티에 파라 위치로 부착된다.
n은 0 또는 1이다. 바람직하게는, n은 0이다.
Z는 -C(O)OR10, -CH2OH, -CHO, -C(O)NHOR11, -C(O)NHCN, -OC(O)NHOR11, -OC(O)NHCN, -NR6C(O)NHOR11, -NR6C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2R12, -OC(O)NHS(O)2R12, -NR6C(O)NHS(O)2R12, -S(O)2OR10, -OS(O)2OR10, -NR6S(O)2OR10, -NR6S(O)OR10, -NHS(O)2R14, -S(O)OR10, -OS(O)OR10, -S(O)2NHCN, -S(O)2NHC(O)R18, -S(O)2NHS(O)2R12, -OS(O)2NHCN, -OS(O)2NHS(O)2R12, -OS(O)2NHC(O)R18, -NR6S(O)2NHCN, -NR6S(O)2NHC(O)R18, -N(OH)C(O)R15, -ONHC(O)R15, -NR6S(O)2NHS(O)2R12, -P(O)(R13)(OR10), -P(O)H(OR10), -OP(O)(R13)(OR10), -NR6P(O)(R13)(OR10) 및 테트라졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, Z는 -C(O)OR10, -C(O)NHOR11, -OC(O)NHOR11, -NR6C(O)NHOR11, -C(O)NHS(O)2R12, -OC(O)NHS(O)2R12, -NR6C(O)NHS(O)2R12, -S(O)2OR10, -OS(O)2OR10, -NR6S(O)2OR10, -NR6S(O)OR10, -NHS(O)2R14, -S(O)OR10, -OS(O)OR10, -S(O)2NHC(O)R18, -S(O)2NHS(O)2R12, -OS(O)2NHS(O)2R12, -OS(O)2NHC(O)R18, -NR6S(O)2NHC(O)R18, -N(OH)C(O)R15, -ONHC(O)R15, -NR6S(O)2NHS(O)2R12, -P(O)(R13)(OR10), -P(O)H(OR10), -OP(O)(R13)(OR10) 및 -NR6P(O)(R13)(OR10)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더 바람직하게는, Z는 -C(O)OR10, -C(O)NHOR11, -C(O)NHS(O)2R12, -S(O)2OR10, -OS(O)2OR10, -NR6S(O)2OR10, -NHS(O)2R14, -S(O)OR10 및 -P(O)(R13)(OR10)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱더 바람직하게는, Z는 -C(O)OR10, -C(O)NHS(O)2R12, -S(O)2OR10, 및 -P(O)(R13)(OR10)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
훨씬 더욱더 바람직하게는, Z는 -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5, -C(O)OC6H5, -C(O)NHS(O)2CH3, -S(O)2OH, -P(O)(OH)(OCH2CH3) 및 -P(O)(OCH2CH3)(OCH2CH3)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는 Z는 -C(O)OH 또는 -S(O)2OH이다.
일 구현예에서 Z는 -C(O)OR10, -CH2OH, -C(O)NHOR11, -C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2R12, -S(O)2OR10, -OS(O)2OR10, -NR6S(O)2OR10, -NHS(O)2R14, -P(O)(R13)(OR10) 및 테트라졸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, Z는 -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5, -C(O)OC6H5, -CH2OH, -C(O)NHOMe, -C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2N(Me)2, -C(O)NHS(O)2Me, -C(O)NHS(O)2CH3, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -NHS(O)2OH, -NHS(O)2CF3, -P(O)(OH)(OH), -P(O)(OCH3)(OCH3), -P(O)(OH)(OCH3), -P(O)(OH)(OCH2CH3), -P(O)(OCH2CH3)(OCH2CH3) 및 테트라졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R10은 수소, C1-C6 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐 또는 벤질은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. 바람직하게는, R10은 수소, C1-C6 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R10은 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R10은 수소이다.
R11은 수소, C1-C6 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. 바람직하게는, R11은 수소, C1-C6 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R11은 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱더 바람직하게는, R11은 C1-C6 알킬이다. 가장 바람직하게는, R11은 메틸이다.
R12는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, -OH, -N(R6)2 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. 바람직하게는, R12는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, -OH, -N(R6)2 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R12는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 -N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱더 바람직하게는, R12는 메틸, -N(Me)2 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R12는 메틸이다.
R13은 -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 R13은 -OH, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R13은 -OH 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱더 바람직하게는, R13은 -OH, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R13은 -OH이다.
R14는 C1-C6 할로알킬이다. 바람직하게는, R14는 트리플루오로메틸이다.
R15는 C1-C6 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. 바람직하게는, R15는 C1-C6 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R15는 C1-C6 알킬이다. 가장 바람직하게는 R15는 메틸이다.
R15a는 페닐이며, 상기 페닐은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. 바람직하게는, R15a는 1개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다. 더 바람직하게는, R15a는 페닐이다.
R16 및 R17은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R16 및 R17은 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안적으로, R16 및 R17은 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 바람직하게는, R16 및 R17은 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N 및 O로부터 개별적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5-내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 더 바람직하게는, R16 및 R17은 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딜, 옥사졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 기를 형성한다.
R18은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, -N(R6)2 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. 바람직하게는, R18은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, -N(R6)2 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R18은 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱더 바람직하게는, R18은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R18은 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
r은 0, 1 또는 2이다. 바람직하게는, r은 0 또는 2이다.
한 세트의 바람직한 구현예들에 있어, 본 발명의 화학식 I에 따른 화합물에서,
R1은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
Q는 (CR1aR2b)m이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R1a 및 R2b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, -OH 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
각각의 R7은 C1-C6 알킬이고;
A는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴이며, 헤테로아릴은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 R8 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -OH, -OR7, -S(O)rR15, -NR6S(O)2R15, -C(O)OR10, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0이고;
Z는 -C(O)OR10, -C(O)NHS(O)2R12, -S(O)2OR10, 및 -P(O)(R13)(OR10)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 수소, C1-C6 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 -N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13은 -OH 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 C1-C6 알킬이고;
R16 및 R17은 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
r은 0 또는 2이다.
더 바람직하게는,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
Q는 (CR1aR2b)m이고;
m은 1 또는 2이고;
R1a 및 R2b는 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는 화학식 A-I 내지 화학식 A-V로 이루어진 군으로부터 선택되고, p는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R8은 독립적으로 클로로, 플루오로, 시아노, -NH2, -N(Me)2, -OH, -OMe, -S(O)2Me, -C(O)OMe, -C(O)OH, -C(O)Me, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0이고;
Z는 -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5, -C(O)OC6H5, -C(O)NHS(O)2CH3, -S(O)2OH, -P(O)(OH)(OCH2CH3) 및 -P(O)(OCH2CH3)(OCH2CH3)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 세트의 바람직한 구현예들에서, 화학식 I에 따른 화합물은 화학식 I-a의 화합물, 화학식 I-b의 화합물, 화학식 I-c의 화합물, 화학식 I-d의 화합물, 화학식 I-e의 화합물, 화학식 I-f의 화합물, 화학식 I-g의 화합물, 화학식 I-h의 화합물, 화학식 I-j의 화합물 또는 화학식 I-k의 화합물로부터 선택되며,
화학식 I-a의 화합물, 화학식 I-b의 화합물, 화학식 I-c의 화합물, 화학식 I-d의 화합물, 화학식 I-e의 화합물, 화학식 I-f의 화합물, 화학식 I-g의 화합물, 화학식 I-h의 화합물, 화학식 I-j의 화합물 또는 화학식 I-k의 화합물에서,
p는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R8은 독립적으로 클로로, 플루오로, 시아노, -NH2, -N(Me)2, -OH, -OMe, -S(O)2Me, -C(O)OMe, -C(O)OH, -C(O)Me, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5, -C(O)OC6H5, -C(O)NHS(O)2CH3, -S(O)2OH, -P(O)(OH)(OCH2CH3) 및 -P(O)(OCH2CH3)(OCH2CH3)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 더 바람직한 세트의 구현예들에서, 화학식 I에 따른 화합물은 화학식 I-m의 화합물, 화학식 I-n의 화합물, 화학식 I-p의 화합물, 화학식 I-q의 화합물, 화학식 I-r의 화합물, 화학식 I-s의 화합물, 화학식 I-t의 화합물, 화학식 I-u의 화합물, 화학식 I-v의 화합물 또는 화학식 I-w의 화합물로부터 선택되며,
화학식 I-m의 화합물, 화학식 I-n의 화합물, 화학식 I-p의 화합물, 화학식 I-q의 화합물, 화학식 I-r의 화합물, 화학식 I-s의 화합물, 화학식 I-t의 화합물, 화학식 I-u의 화합물, 화학식 I-v의 화합물 또는 화학식 I-w의 화합물에서,
Z는 -C(O)OH 또는 -S(O)2OH이다.
또 다른 바람직한 세트의 구현예들에서, 화학식 I에 따른 화합물은 화학식 I-aa의 화합물, 화학식 I-bb의 화합물, 화학식 I-cc의 화합물, 화학식 I-dd의 화합물 또는 화학식 I-ee의 화합물로부터 선택되며,
화학식 I-aa의 화합물, 화학식 I-bb의 화합물, 화학식 I-cc의 화합물, 화학식 I-dd의 화합물 또는 화학식 I-ee의 화합물에서,
p는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R8은 독립적으로 클로로, 플루오로, 시아노, -NH2, -N(Me)2, -OH, -OMe, -S(O)2Me, -C(O)OMe, -C(O)OH, -C(O)Me, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5, -C(O)OC6H5, -C(O)NHS(O)2CH3, -S(O)2OH, -P(O)(OH)(OCH2CH3) 및 -P(O)(OCH2CH3)(OCH2CH3)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 세트의 구현예들에서, 화학식 I에 따른 화합물은 표 A에 열거된 화합물 A1 내지 화합물 A251로부터 선택된다.
또 다른 더 바람직한 세트의 구현예들에서, 화학식 I에 따른 화합물은 화학식 I-ff의 화합물, 화학식 I-gg의 화합물, 화학식 I-hh의 화합물, 화학식 I-jj의 화합물 또는 화학식 I-kk의 화합물로부터 선택되며,
화학식 I-ff의 화합물, 화학식 I-gg의 화합물, 화학식 I-hh의 화합물, 화학식 I-jj의 화합물 또는 화학식 I-kk의 화합물에서, Z는 -C(O)OH 또는 -S(O)2OH이다.
또한, 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정으로서,
[화학식 I]
(상기 식에서, Q, Z, X, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 A는 본 명세서에 정의된 바와 같음)
(i)
(a) 팔라듐 촉매의 존재 하에서 화학식 H의 화합물을 화학식 J의 화합물과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 제공하거나:
[화학식 H]
(상기 식에서,
A는 본 명세서에 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 또는 유사 할로겐임)
[화학식 J]
(상기 식에서,
R3, R4 및 R5는 본 명세서에 정의된 바와 같고, M'는 유기 스탄난(organostannane) 또는 유기 보란(organoborane)(예를 들어, 유기 보론산, 유기 보론산 에스테르 또는 유기 트리플루오로보레이트)임)
[화학식 X]
(b) 팔라듐 촉매의 존재 하에서 화학식 K의 화합물을 화학식 L의 화합물과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 제공하는 단계:
[화학식 K]
(상기 식에서, R3, R4 및 R5는 본 명세서에 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 또는 유사 할로겐임)
[화학식 L]
(상기 식에서,
A는 본 명세서에 정의된 바와 같고, M'는 유기 스탄난 또는 유기 보란(예를 들어, 유기 보론산, 유기 보론산 에스테르 또는 유기 트리플루오로보레이트)임);
(ii) -78℃ 내지 150℃의 온도에서 비활성 용매 또는 비활성 용매들의 혼합물 중에서 화학식 X의 화합물을 화학식 W의 알킬화제와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계:
[화학식 W]
(상기 식에서, R1, R2, Q, X, Z 및 n은 본 명세서에 정의된 바와 같고, LG는 적합한 이탈기임);
(iii) 선택적으로, 적합한 산의 존재 하에서 화학식 I의 화합물을 부분적으로 또는 완전히 가수 분해하는 단계를 포함하는, 공정이 제공된다.
본 발명에 따르면, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 J의 화합물의 용도가 또한 제공된다. 바람직하게는, 화학식 J의 화합물에서, M'는 유기 스탄난, 유기 보론산, 유기 보론산 에스테르 또는 유기 트리플루오로보레이트이다. 더 바람직하게는, 화학식 J의 화합물에서, M'는 유기 스탄난이다. 가장 바람직하게는, 화학식 J의 화합물에서, M'는 트리부틸스탄난이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물의 용도가 또한 제공된다. 바람직하게는, 화학식 X의 화합물은 2-피리다진-4-일피리미딘, 4-피리다진-4-일피리미딘, 3-피리다진-4-일피리다진, 2-피리다진-4-일피라진 및 4-피리다진-4-일피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 화학식 X의 신규 중간체가 또한 제공되며, 화학식 X의 화합물은 2-피리다진-4-일피리미딘, 4-피리다진-4-일피리미딘, 3-피리다진-4-일피리다진 및 2-피리다진-4-일피라진으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물은 '프로시달 형태(procidal form)'로 존재하거나 제조될 수 있으며, 이들은 'G' 기를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 이러한 화합물은 본 명세서에서 화학식 I-IV의 화합물로 지칭된다.
G는, 대사 및 화학적 분해를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적절한 메카니즘에 의해 식물에서 제거되어 화학식 I-I의 화합물, 화학식 I-II의 화합물 또는 화학식 I-III의 화합물을 제공하는 기이고, 여기서 Z는 산성 양성자를 함유하며, 예를 들어 하기 반응식을 참조한다:
이러한 G 기는 '프로시달'로 간주됨에 따라 일단 제거되면 활성 제초성 화합물을 생성할 수 있지만, 이러한 기를 포함하는 화합물도 그 자체로 제초 활성을 나타낼 수 있다. 이러한 경우, 화학식 I-IV의 화합물에서, Z-G는 하기 G1 내지 G7 중 어느 하나를 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않고, E는 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다:
Z-G가 G1 내지 G7인 구현예들에서, G, R19, R20, R21, R22 및 R23은 다음과 같이 정의된다:
G는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(R21R22)OC(O)R19, 페닐 또는 페닐-C1-C4 알킬-이며, 상기 페닐 모이어티는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
R19는 C1-C6 알킬 또는 페닐이고,
R20은 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 페닐이고,
R21은 수소 또는 메틸이고,
R22는 수소 또는 메틸이고,
R23은 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
하기 표 1 내지 표 27의 화합물은 본 발명의 화합물을 예시한다. 당업자는 화학식 I의 화합물이 앞서 기재된 바와 같은 농업적으로 허용되는 염, 양쪽성 이온 또는 양쪽성 이온의 농업적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있음을 이해할 것이다.
표 1:
이 표는 53개의 특정한 화학식 T-1의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-1]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 1에 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
표 2:
이 표는 49개의 특정한 화학식 T-2의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-2]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 2에 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
표 3:
이 표는 49개의 특정한 화학식 T-3의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-3]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 3에 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
표 4:
이 표는 53개의 특정한 화학식 T-4의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-4]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 1에서 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
표 5:
이 표는 49개의 특정한 화학식 T-5의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-5]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 2에서 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
표 6:
이 표는 49개의 특정한 화학식 T-6의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-6]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 3에서 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
표 7:
이 표는 53개의 특정한 화학식 T-7의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-7]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 1에서 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
표 8:
이 표는 49개의 특정한 화학식 T-8의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-8]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 2에서 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
표 9:
이 표는 49개의 특정한 화학식 T-9의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-9]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 3에서 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
표 10:
이 표는 53개의 특정한 화학식 T-10의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-10]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 1에서 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
표 11:
이 표는 49개의 특정한 화학식 T-11의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-11]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 2에서 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
표 12:
이 표는 49개의 특정한 화학식 T-12의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-12]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 3에서 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
표 13:
이 표는 53개의 특정한 화학식 T-13의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-13]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 1에서 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
표 14:
이 표는 49개의 특정한 화학식 T-14의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-14]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 2에서 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
표 15:
이 표는 49개의 특정한 화학식 T-15의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-15]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 3에서 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
표 16:
이 표는 53개의 특정한 화학식 T-16의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-16]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 1에서 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
표 17:
이 표는 49개의 특정한 화학식 T-17의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-17]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 2에서 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
표 18:
이 표는 49개의 특정한 화학식 T-18의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-18]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 3에서 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
표 19:
이 표는 53개의 특정한 화학식 T-19의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-19]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 1에서 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
표 20:
이 표는 49개의 특정한 화학식 T-20의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-20]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 2에서 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
표 21:
이 표는 49개의 특정한 화학식 T-21의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-21]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 3에서 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
표 22:
이 표는 53개의 특정한 화학식 T-22의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-22]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 1에서 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
표 23:
이 표는 49개의 특정한 화학식 T-23의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-23]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 2에서 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
표 24:
이 표는 49개의 특정한 화학식 T-24의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-24]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 3에서 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
표 25:
이 표는 53개의 특정한 화학식 T-25의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-25]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 1에서 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
표 26:
이 표는 49개의 특정한 화학식 T-26의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-26]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 2에서 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
표 27:
이 표는 49개의 특정한 화학식 T-27의 화합물을 개시한다:
[화학식 T-27]
상기 식에서, m, Q, R3, R4, R5 및 Z는 표 3에서 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 수소이고, n은 0이다.
본 발명의 화합물은 다음과 같은 반응식들에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 치환기 n, m, r, A, Q, X, Z, R1, R2, R1a, R2b, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7a, R7b, R7c, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R15a, R16, R17 및 R18은 달리 명시되지 않는 한 앞서 정의된 바와 같다. 그에 따라 전술한 표 1 내지 표 27의 화합물은 유사한 방식으로 수득될 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 반응식 1에 설명된 바와 같이, 적합한 온도에서 적합한 용매 중에서, 화학식 X(R3, R4, R5 및 A는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 화합물을 화학식 W(R1, R2, Q, X, n 및 Z는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, LG는 적합한 이탈기, 예를 들어, 할라이드 또는 유사 할라이드, 예컨대 트리플레이트, 메실레이트 또는 토실레이트임)의 적합한 알킬화제로 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 예시적인 조건에는 -78℃ 내지 150℃의 온도에서 아세톤, 디클로로메탄, 디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 물, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 용매 또는 용매들의 혼합물 중에서 화학식 X의 화합물을 화학식 W의 알킬화제와 함께 교반하는 것이 포함된다. 화학식 W의 알킬화제에는 브로모아세트산, 메틸 브로모아세테이트, 3-브로모프로피오산, 메틸 3-브로모프로피오네이트, 2-브로모-N-메톡시아세트아미드, 소듐 2-브로모에탄설포네이트, 2,2-디메틸프로필 2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)에탄설포네이트, 2-브로모-N-메탄설포닐아세트아미드, 3-브로모-N-메탄설포닐프로판아미드, 디메톡시포스포릴메틸 트리플루오로메탄설포네이트, 디메틸 3-브로모프로필포스포네이트, 3-클로로-2,2-디메틸-프로판산 및 디에틸 2-브로모에틸포스포네이트가 포함될 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 알킬화제 및 관련 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 공지된 문헌 방법에 의해 제조될 수 있다. 카르복실산, 포스폰산, 포스핀산, 설폰산 및 설핀산의 에스테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는 N-알킬산의 에스테르로서 기재될 수 있는 화학식 I의 화합물은 후속하여 0℃ 내지 100℃의 적합한 온도에서 적합한 용매 중에서 적합한 시약, 예를 들어, 수성 염산 또는 트리메틸실릴 브로마이드으로 처리함으로써 부분적으로 또는 완전히 가수 분해될 수 있다.
[반응식 1]
추가적으로, 화학식 I의 화합물은 적합한 온도에서 적합한 용매 중에서 화학식 X(R3, R4, R5 및 A는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 화합물을 화학식 B(Z는 -S(O)2OR10, -P(O)(R13)(OR10) 또는 -C(O)OR10이고, R1, R2, R1a, R10 및 R13은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 적합하게 활성화된 친전자성 알켄과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 B의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나, 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예시적인 시약에는 아크릴산, 메타크릴산, 크로톤산, 3,3-디메틸아크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에텐 설폰산, 이소프로필 에틸렌설포네이트, 2,2-디메틸프로필 에텐설포네이트 및 디메틸 비닐포스포네이트가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 카르복실산, 포스폰산, 포스핀산, 설폰산 및 설핀산의 에스테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는 N-알킬산의 에스테르로서 기재될 수 있는 이들 반응의 직접 생성물은 후속하여 반응식 2에 설명된 바와 같이 적합한 온도에서 적합한 용매 중에서 적합한 시약으로 처리함으로써 부분적으로 또는 완전히 가수분해될 수 있다.
[반응식 2]
관련 반응에서, 화학식 I(Q는 C(R1aR2b)이고, m은 1, 2 또는 3이고, n은 0이고, Z는 -S(O)2OH, -OS(O)2OH 또는 -NR6S(O)2OH임)의 화합물은, 반응식 3에 설명된 바와 같이, 적합한 온도에서 적합한 용매 중에서, 화학식 X(R3, R4, R5 및 A는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 화합물을 화학식 E, 화학식 F 또는 화학식 AF(Ya는 C(R1aR2b), O 또는 NR6이고, R1, R2, R1a 및 R2b는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 사이클릭 알킬화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 용매 및 적합한 온도는 전술한 바와 같다. 화학식 E 또는 화학식 F의 알킬화제에는 1,3-프로판설톤, 1,4-부탄설톤, 에틸렌설페이트, 1,3-프로필렌 설페이트 및 1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥사이드가 포함될 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 알킬화제 및 관련 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 공지된 문헌 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 3]
화학식 I(m은 0이고, n은 0이고, Z는 -S(O)2OH임)의 화합물은, 반응식 4에 설명된 바와 같이, 적합한 온도에서 적합한 용매 중에서 트리메틸실릴클로로설포네이트로 처리함으로써 화학식 I(m은 0이고, n은 0이고, Z가 C(O)OR10임)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건에는 25℃ 내지 150℃의 온도에서 순수한 트리메틸실릴클로로설포네이트 중에서 카르복실레이트 전구체를 가열하는 것이 포함된다.
[반응식 4]
또한, 화학식 I의 화합물은, 미츠노부(Mitsunobu)-타입 조건, 예컨대 문헌[Petit et al, Tet. Lett. 2008, 49 (22), 3663]에 보고된 조건 하에서 화학식 X의 화합물(R3, R4, R5 및 A는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)을 적합한 화학식 WW(R1, R2, Q, X, n 및 Z는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 알코올과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응식 5에 설명된 바와 같이, 적합한 포스핀에는 트리페닐포스핀이 포함되고, 적합한 아조디카르복실레이트에는 디이소프로필아조디카르복실레이트가 포함되고, 적합한 산에는 플루오로붕산, 트리플산 및 비스(트리플루오로메틸설포닐)아민이 포함된다. 이러한 알코올은 문헌에 공지되어 있거나 공지된 문헌 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 5]
또한 화학식 I의 화합물은, 반응식 6에 설명된 바와 같이, -78℃ 내지 150℃의 적합한 온도에서 적합한 산의 존재 하에서, 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물 중에서 화학식 C(Q, Z, X, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 A는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 화합물을 화학식 D의 하이드라진과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 용매들, 또는 이들의 혼합물에는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올, 물, 수성 염산, 수성 황산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 화학식 D의 하이드라진 화합물, 예를 들어, 2,2-디메틸프로필 2-하이드라지노에탄설포네이트는 문헌에 공지되어 있거나 공지된 문헌 절차에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 6]
화학식 C의 화합물은, 반응식 7에 설명된 바와 같이, 선택적으로 적합한 염기의 존재 하에서, -78℃ 내지 150℃의 적합한 온도에서 적합한 용매 중에서 화학식 G(R3, R4, R5 및 A는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 화합물을 산화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 산화제에는 브롬이 포함되지만, 이에 제한되지는 않고, 적합한 용매에는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 염기에는 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨 및 아세트산칼륨이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 유사한 반응이 문헌에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Hufford, D. L.; TaRbell, D. S.; Koszalka, T. R. J. Amer. Chem. Soc., 1952, 3014]). 화학식 G의 푸란은 문헌에 공지되어 있거나 문헌 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예시적인 방법에는 전이 금속 교차-커플링, 예컨대 스틸(Stille)(예를 들어, 문헌[Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. Organic Reactions, Vol. 50. 1997] 및 문헌[Gazzard, L. et al. J. Med. Chem., 2015, 5053]), 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura)(예를 들어, 문헌[Ando, S.; Matsunaga, H.; Ishizuka, T. J. Org. Chem. 2017, 1266-1272] 및 문헌[Ernst, J. B.; Rakers, L.; Glorius, F. Synthesis, 2017, 260]), 네기시(Negishi)(예를 들어, 문헌[Yang, Y.; Oldenhius, N. J.; Buchwald, S. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 615] 및 문헌[Braendvang, M.; Gundersen, L. Bioorg. Med. Chem. 2005, 6360]), 및 구마다(Kumada)(예를 들어, 문헌[Heravi, M. M.; Hajiabbasi, P. Monatsh. Chem., 2012, 1575])가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 커플링 파트너는 특정 교차-커플링 반응 및 표적 생성물을 참조하여 선택될 수 있다. 전이 금속 촉매, 리간드, 염기, 용매 및 온도는 원하는 교차-커플링을 참조하여 선택될 수 있으며 문헌에 공지되어 있다. 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트 및 아니솔을 포함하지만 이에 제한되지 않는 유사 할로겐을 사용한 교차-커플링 반응은 또한 관련 조건 하에서 또한 달성될 수 있다.
[반응식 7]
또 다른 접근법에서, 화학식 I(Q, Z, X, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 A는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 화합물은, 반응식 8에 요약된 바와 같이, 적합한 온도에서 적합한 용매 중에서 화학식 R의 화합물 및 산화제로부터 제조될 수 있다. 예시적인 산화제에는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, 테트라클로로-p-벤조퀴논, 과망간산칼륨, 이산화망간, 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 및 브롬이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 관련 반응은 문헌에 공지되어 있다.
[반응식 8]
화학식 R(Q, Z, X, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 A는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 화합물은, 반응식 9에 요약된 바와 같이, 선택적으로 추가의 전이 금속 첨가제의 존재 하에서, 적합한 온도에서, 적합한 용매 중에서, 화학식 S(Q, Z, X, n, R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 화합물, 및 화학식 T(M"에는 유기 마그네슘, 유기 리튬, 유기 구리 및 유기 아연 시약이 포함되지만 이에 제한되지는 않음)의 유기 금속으로부터 제조될 수 있다. 예시적인 조건에는, -78℃ 내지 100℃의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서, 0.05 내지 100 몰%의 요오드화구리의 존재 하에서, 화학식 S의 화합물을 화학식 T의 그리냐르(Grignard)로 처리하는 것이 포함된다. 화학식 T의 유기 금속은 문헌에 공지되어 있거나, 공지된 문헌 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 S의 화합물은 화학식 XX의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 반응과 유사한 반응에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 9]
화학식 X의 바이아릴 피리다진은 문헌에 공지되어 있거나 문헌 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예시적인 방법에는, 반응식 10에 요약된 바와 같이, 화학식 H의 화합물과 화학식 J의 화합물, 또는 대안적으로 화학식 K의 화합물과 화학식 L의 화합물의 전이 금속 교차-커플링이 포함되지만, 이에 제한되지는 않으며, 화학식 J의 화합물 및 화학식 L의 화합물에서, M'는 유기 스탄난, 유기 보론산 또는 에스테르, 유기 트리플루오로보레이트, 유기 마그네슘, 유기 구리 또는 유기 아연이다. Hal은 할로겐 또는 유사 할로겐, 예를 들어, 트리플레이트, 메실레이트 및 토실레이트로 정의된다. 이러한 교차-커플링에는 스틸(예를 들어, 문헌[Sauer, J.; Heldmann, D. K. TetRahedron, 1998, 4297]), 스즈키-미야우라(예를 들어, 문헌[Luebbers, T.; Flohr, A.; Jolidon, S.; David-Pierson, P.; Jacobsen, H.; Ozmen, L.; Baumann, K. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 6554]), 네기시(예를 들어, 문헌[Imahori, T.; Suzawa, K.; Kondo, Y. Heterocycles, 2008, 1057]), 및 쿠마다(예를 들어, 문헌[HeRavi, M. M.; Hajiabbasi, P. Monatsh. Chem., 2012, 1575])가 포함된다. 커플링 파트너는 특정 교차-커플링 반응 및 표적 생성물을 참조하여 선택될 수 있다. 전이 금속 촉매, 리간드, 염기, 용매 및 온도는 원하는 교차-커플링을 참조하여 선택될 수 있으며 문헌에 공지되어 있다. 화학식 H의 화합물, 화학식 K의 화합물 및 화학식 L의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나, 공지된 문헌 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 10]
화학식 J(M'은 유기 스탄난, 유기 보론산 또는 에스테르, 유기 트리플루오로보레이트, 유기 마그네슘, 유기 구리 또는 유기 아연임)의 화합물은, 반응식 11에 요약된 바와 같이, 금속화 반응에 의해 화학식 XX(R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 유사한 반응이 문헌에 공지되어 있다(예를 들어, 람팔(Ramphal) 등의 WO2015/153683, 문헌[Unsinn et al., Organic Letters, 15(5), 1128-1131; 2013], 문헌[Sadler et al., Organic & Biomolecular Chemistry, 12(37), 7318-7327; 2014]). 대안적으로, 화학식 J의 유기 금속은, 반응식 11에 설명된 바와 같이, 화학식 K(R3, R4, R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 또는 유사 할로겐, 예를 들어, 트리플레이트, 메실레이트 및 토실레이트로 정의됨)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 J(M'은 유기 스탄난임)의 화합물을 제조하기 위한 예시적인 조건에는 적절한 온도에서 적절한 용매 중에서 리튬 트리부틸 주석에 의한 화학식 K의 화합물의 처리가 포함된다(예를 들어 WO 2010/038465 참조). 화학식 J(M'은 유기 보론산 또는 에스테르임)의 화합물을 제조하기 위한 예시적인 조건에는, 적절한 온도에서 적절한 용매 중에서, 적절한 전이 금속 촉매, 적절한 리간드, 적절한 염기의 존재 하에서, 비스(피나콜라토)디보론에 의한 화학식 K의 화합물의 처리가 포함된다(예를 들어, KR 2015135626). 화학식 K의 화합물 및 화학식 XX의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 11]
또 다른 접근법에서, 화학식 J(M'은 유기 스탄난 또는 유기 보론산 또는 에스테르임)의 유기 금속은, 반응식 12에 요약된 바와 같이, 화학식 N의 화합물 및 화학식 O의 화합물(R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)로부터 제조될 수 있다. 이러한 반응의 예는 문헌, 예를 들어, [Helm et al., Org. and Biomed. Chem., 2006, 4 (23), 4278], 문헌[Sauer et al., Eur. J. Org. Chem., 1998, 12, 2885], 및 문헌[Helm, M. D.; Moore, J. E.; Plant, A.; Harrity, J. P. A., Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 3889]에 공지되어 있다. 화학식 N의 화합물 및 화학식 O의 화합물은 문헌에 공지되어 있다.
[반응식 12]
화학식 X(R3, R4, R5 및 A는 앞서 정의된 바와 같음)의 화합물은, 반응식 13에 요약된 바와 같이, 적절한 온도에서, 적절한 용매 중에서, 화학식 P의 화합물 및 화학식 O의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 반응의 예는 문헌, 예를 들어, 문헌[Sauer et al., Eur. J. Org. Chem., 1998, 12, 2885]에 공지되어 있다. 화학식 P의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나, 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 13]
추가의 접근법에서, 화학식 X(R3, R4, R5 및 A는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 화합물은, 반응식 14에 요약된 바와 같이, 적절한 온도에서, 적절한 용매 중에서, 화학식 C의 화합물 및 하이드라진으로부터 제조될 수 있다. 이 반응은 또한 선택적으로 산, 예를 들어, 수성 황산 또는 수성 염산의 존재 하에서 수행될 수 있다. 유사한 반응이 문헌에 공지되어 있다(예를 들어, DE 102005029094 및 문헌[Chen, B.; Bohnert, T.; Zhou, X.; Dedon, P. C. Chem. Res. Toxicol., 2004, 1406]). 화학식 C의 화합물은 앞서 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 14]
본 발명에 따른 화합물은 변형되지 않은 형태로 제초제로서 사용될 수 있지만, 이것은 일반적으로 제형화 애쥬번트(formulation adjuvant), 예컨대 운반체, 용매 및 표면활성 물질을 사용하여 다양한 방식으로 조성물로 제형화된다. 제형은 다양한 물리적 형태일 수 있으며, 예를 들어 살포성 분말, 겔, 습윤성 분말, 수분산성 과립, 수분산성 정제, 발포성 펠릿, 유화성 농축물, 미세유화성 농축물, 수중유 에멀젼, 오일 유동액(oil-flowable), 수성 분산물, 유성 분산물, 유현탁액(suspo-emulsion), 캡슐 현탁액, 유화성 과립, 가용성 액체, 수용성 농축물(운반체로서 물 또는 수혼화성 유기 용매를 함유함), 함침된 중합체 필름의 형태, 또는, 예를 들어 문헌[Manual on Development and Use of FAO and WHO Specifications for Pesticides, United Nations, First Edition, Second Revision (2010)]으로부터 알려진 기타 다른 형태일 수 있다. 이러한 제형은 직접 사용될 수 있거나 사용 전에 희석될 수 있다. 희석물은, 예를 들어 물, 액체 비료, 미량영양소, 생물학적 유기체, 오일 또는 용매를 사용하여 제조될 수 있다.
제형은, 예를 들어 미분형 고체, 과립, 용액, 분산물 또는 에멀젼 형태의 조성물을 수득하기 위하여 활성 성분을 제형화 애쥬번트와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 활성 성분은 또한 기타 다른 애쥬번트, 예컨대 미분형 고체, 광유, 식물 또는 동물 기원의 오일, 식물 또는 동물 기원의 변성유, 유기 용매, 물, 표면활성 물질 또는 이들의 조합을 사용하여 제형화될 수 있다.
활성 성분은 또한 매우 미세한 마이크로캡슐 내에 함유될 수 있다. 마이크로캡슐은 다공성 운반체 중에 활성 성분을 함유한다. 이것은 활성 성분이 제어된 양으로(예를 들어, 서방-방출) 환경 내로 방출될 수 있게 한다. 마이크로캡슐은 통상 직경이 0.1 미크론 내지 500 미크론이다. 이것은 활성 성분을 캡슐 중량의 약 25 중량% 내지 95 중량%의 양으로 함유한다. 활성 성분은 일체형(monolithic) 고체의 형태, 고체 또는 액체 분산물 중의 미세 입자의 형태 또는 적합한 용액의 형태일 수 있다. 캡슐화 막(encapsulating membrane)은, 예를 들어 천연 또는 합성 고무, 셀룰로스, 스티렌/부타디엔 공중합체, 폴리아크릴로니트릴, 폴리아크릴레이트, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리우레아, 폴리우레탄 또는 화학적으로 개질된 중합체 및 전분 잔테이트 또는 당업자에게 알려진 기타 다른 중합체를 포함할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분이 베이스 물질의 고체 매트릭스 내에 미분형 입자의 형태로 함유된 매우 미세한 마이크로캡슐이 형성될 수 있지만, 마이크로캡슐은 그 자체가 캡슐화되지는 않는다.
본 발명에 따른 조성물의 제조에 적합한 제형화 애쥬번트는 그 자체로 알려져 있다. 액체 운반체로서는 하기가 사용될 수 있다: 물, 톨루엔, 자일렌, 석유 에테르, 식물성 오일, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 사이클로헥사논, 산 무수물, 아세토니트릴, 아세토페논, 아밀 아세테이트, 2-부타논, 부틸렌 카르보네이트, 클로로벤젠, 사이클로헥산, 사이클로헥산올, 아세트산의 알킬 에스테르, 디아세톤 알코올, 1,2-디클로로프로판, 디에탄올아민, p-디에틸벤젠, 디에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 아비에테이트, 디에틸렌 글리콜 부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 메틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, 디프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 디벤조에이트, 디프록시톨, 알킬피롤리돈, 에틸 아세테이트, 2-에틸헥산올, 에틸렌 카르보네이트, 1,1,1-트리클로로에탄, 2-헵타논, 알파-피넨, d-리모넨, 에틸 락테이트, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 메틸 에테르, 감마-부티로락톤, 글리세롤, 글리세롤 아세테이트, 글리세롤 디아세테이트, 글리세롤 트리아세테이트, 헥사데칸, 헥실렌 글리콜, 이소아밀 아세테이트, 이소보르닐 아세테이트, 이소옥탄, 이소포론, 이소프로필벤젠, 이소프로필 미리스테이트, 락트산, 라우릴아민, 메시틸 옥사이드, 메톡시프로판올, 메틸 이소아밀 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 라우레이트, 메틸 옥타노에이트, 메틸 올레에이트, 메틸렌 클로라이드, m-자일렌, n-헥산, n-옥틸아민, 옥타데칸산, 옥틸아민 아세테이트, 올레산, 올레일아민, o-자일렌, 페놀, 폴리에틸렌 글리콜, 프로피온산, 프로필 락테이트, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르, p-자일렌, 톨루엔, 트리에틸 포스페이트, 트리에틸렌 글리콜, 자일렌설폰산, 파라핀, 광유, 트리클로로에틸렌, 퍼클로로에틸렌, 에틸 아세테이트, 아밀 아세테이트, 부틸 아세테이트, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 메틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 더 고분자량의 알코올, 예컨대 아밀 알코올, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 헥산올, 옥탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, N-메틸-2-피롤리돈 등.
적합한 고체 운반체는, 예를 들어 활석, 이산화티타늄, 피로필라이트 점토, 실리카, 애타펄자이트 점토, 키젤구르(kieselguhr), 석회석, 탄산칼슘, 벤토나이트, 칼슘 몬모릴로나이트, 면실피(cottonseed husk), 밀가루, 대두분, 부석, 목분, 그라인딩된 호두 껍질, 리그닌 및 유사한 물질이다.
대다수의 표면활성 물질이 고체 및 액체 제형 둘 모두에, 특히 사용 전에 운반체를 사용하여 희석될 수 있는 제형에 유리하게 사용될 수 있다. 표면활성 물질은 음이온성, 양이온성, 비이온성 또는 중합체성일 수 있고, 이것은 유화제, 습윤제 또는 현탁화제로서 또는 기타 다른 목적으로 사용될 수 있다. 통상적인 표면활성 물질은, 예를 들어 알킬 설페이트의 염, 예컨대 디에탄올암모늄 라우릴 설페이트; 알킬아릴설포네이트의 염, 예컨대 칼슘 도데실벤젠설포네이트; 알킬페놀/알킬렌 옥사이드 부가 생성물, 예컨대 노닐페놀 에톡실레이트; 알코올/알킬렌 옥사이드 부가 생성물, 예컨대 트리데실알코올 에톡실레이트; 비누, 예컨대 스테아르산나트륨; 알킬나프탈렌설포네이트의 염, 예컨대 소듐 디부틸나프탈렌설포네이트; 설포석시네이트 염의 디알킬 에스테르, 예컨대 소듐 디(2-에틸헥실) 설포석시네이트; 소르비톨 에스테르, 예컨대 소르비톨 올레에이트; 4차 아민, 예컨대 라우릴트리메틸암모늄 클로라이드; 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트; 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체; 및 모노- 및 디-알킬 포스페이트 에스테르의 염; 및 또한, 예를 들어 문헌[McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual, MC Publishing Corp., Ridgewood New Jersey (1981)]에 기재된 추가의 물질을 포함한다.
살충 제형에 사용될 수 있는 추가의 애쥬번트는 결정화 억제제, 점도 조절제, 현탁화제, 염료, 산화방지제, 발포제, 광 흡수제, 혼합 보조제, 소포제, 착화제, 중성화 또는 pH-조절 물질 및 완충제, 부식 억제제, 방향제, 습윤제, 흡수 향상제, 미량영양소, 가소제, 활택제, 윤활제, 분산제, 증점제, 동결방지제, 살미생물제, 및 액체 및 고체 비료를 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 식물 또는 동물 기원의 오일, 광유, 이러한 오일의 알킬 에스테르, 또는 이러한 오일 및 오일 유도체의 혼합물을 포함하는 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물 내의 오일 첨가제의 양은 적용되는 혼합물을 기준으로 일반적으로 0.01% 내지 10%이다. 예를 들어, 오일 첨가제는 분무 혼합물이 제조된 후에 원하는 농도로 분무 탱크에 첨가될 수 있다. 바람직한 오일 첨가제는 광유 또는 식물 기원의 오일, 예를 들어 채종유, 올리브유 또는 해바라기유, 유화된 식물성 오일, 식물 기원의 오일의 알킬 에스테르, 예를 들어 메틸 유도체, 또는 동물 기원의 오일, 예컨대 어유 또는 우지(beef tallow)를 포함한다. 바람직한 오일 첨가제는 C8-C22 지방산의 알킬 에스테르, 특히 C12-C18 지방산의 메틸 유도체, 예를 들어 라우르산, 팔미트산 및 올레산의 메틸 에스테르(각각 메틸 라우레이트, 메틸 팔미테이트 및 메틸 올레에이트)를 포함한다. 많은 오일 유도체가 문헌[Compendium of Herbicide Adjuvants, 10th Edition, Southern Illinois University, 2010]으로부터 알려져 있다.
제초성 조성물은 일반적으로 0.1 중량% 내지 99 중량%, 특히 0.1 중량% 내지 95 중량%의 화학식 I의 화합물 및 1 중량% 내지 99.9 중량%의 제형화 애쥬번트를 포함하며, 제형화 애쥬번트는 바람직하게는 0 중량% 내지 25 중량%의 표면활성 물질을 포함한다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 0.1 중량% 내지 99 중량%, 특히 0.1 중량% 내지 95 중량%의 본 발명의 화합물 및 1 중량% 내지 99.9 중량%의 제형화 애쥬번트를 포함하며, 제형화 애쥬번트는 바람직하게 0 중량% 내지 25 중량%의 표면활성 물질을 포함한다. 시판 제품은 바람직하게 농축물로서 제형화될 수 있지만, 최종 사용자는 통상적으로 희석된 제형을 사용할 것이다.
적용률은 광범위한 한계 내에서 다양하며, 토양의 성질, 적용 방법, 작물 식물, 방제하고자 하는 해충, 우세한 기후 조건, 및 적용 방법, 적용 시간 및 표적 작물에 의해 지배되는 기타 다른 인자에 좌우된다. 일반적인 지침으로서, 화합물은 1 l/ha 내지 2000 l/ha, 특히 10 l/ha 내지 1000 l/ha의 비율로 적용될 수 있다.
바람직한 제형은 하기의 조성(중량%)을 가질 수 있다:
유화성 농축물:
활성 성분:
1% 내지 95%, 바람직하게는 60% 내지 90%
표면활성제:
1% 내지 30%, 바람직하게는 5% 내지 20%
액체 운반체:
1% 내지 80%, 바람직하게는 1% 내지 35%
분제:
활성 성분:
0.1% 내지 10%, 바람직하게는 0.1% 내지 5%
고체 운반체:
99.9% 내지 90%, 바람직하게는 99.9% 내지 99%
현탁액 농축물:
활성 성분:
5% 내지 75%, 바람직하게는 10% 내지 50%
물:
94% 내지 24%, 바람직하게는 88% 내지 30%
표면활성제:
1% 내지 40%, 바람직하게는 2% 내지 30%
습윤성 분말:
활성 성분:
0.5% 내지 90%, 바람직하게는 1% 내지 80%
표면활성제:
0.5% 내지 20%, 바람직하게는 1% 내지 15%
고체 운반체:
5% 내지 95%, 바람직하게는 15% 내지 90%
입제(granule):
활성 성분:
0.1% 내지 30%, 바람직하게는 0.1% 내지 15%
고체 운반체:
99.5% 내지 70%, 바람직하게는 97% 내지 85%
본 발명의 조성물은 적어도 하나의 추가의 살충제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 또한 기타 다른 제초제 또는 식물 성장 조절제와 병용하여 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 추가의 살충제는 제초제 및/또는 제초제 약해경감제(safener)이다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 다양한 제초성 혼합물을 제공하기 위해 하나 이상의 기타 다른 제초제와 병용하여 사용될 수 있다. 이러한 혼합물의 구체적인 예에는 하기가 포함된다(여기서, "I"는 화학식 I의 화합물을 나타냄): I + 아세토클로르; I + 아시플루오르펜(아시플루오르펜-소듐을 포함함); I + 아클로니펜; I + 알라클로르; I + 알록시딤; I + 아메트린; I + 아미카르바존; I + 아미도설푸론; I + 아미노사이클로피라클로르; I + 아미노피랄리드; I + 아미트롤; I + 아설람; I + 아트라진; I + 벤설푸론(벤설푸론-메틸을 포함함); I + 벤타존; I + 바이사이클로피론; I + 바이라나포스; I + 비페녹스; I + 비스피리박-소듐; I + 빅슬로존; I + 브로마실; I + 브로목시닐; I + 부타클로르; I + 부타페나실; I + 카펜스트롤; I + 카르펜트라존(카르펜트라존-에틸을 포함함); 클로란설람(클로란설람-메틸을 포함함); I + 클로리무론(클로리무론-에틸을 포함함); I + 클로로톨루론; I + 시노설푸론; I + 클로르설푸론; I + 신메틸린; I + 클라시포스; I + 클레토딤; I + 클로디나폽(클로디나폽-프로파르길을 포함함); I + 클로마존; I + 클로피랄리드; I + 사이클로피라닐; I + 사이클로피리모레이트; I + 사이클로설파무론; 사이할로폽(사이할로폽-부틸을 포함함); I + 2,4-D(이의 콜린 염 및 2-에틸헥실 에스테르를 포함함); I + 2,4-DB; I + 다이무론; I + 데스메디팜; I + 디캄바(이의 알루미늄, 아미노프로필, 비스-아미노프로필메틸, 콜린, 디클로로프로프, 디글리콜아민, 디메틸아민, 디메틸암모늄, 칼륨 및 나트륨 염을 포함함); I + 디클로폽-메틸; I + 디클로설람; I + 디플루페니칸; I + 디펜조쿼트; I + 디플루페니칸; I + 디플루펜조피르; I + 디메타클로르; I + 디메테나미드-P; I + 디쿼트 디브로마이드; I + 디우론; I + 에스프로카르브; I + 에탈플루랄린; I + 에토푸메세이트; I + 페녹사프로프(페녹사프로프-P-에틸을 포함함); I + 페녹사설폰; I + 펜퀴노트리온; I + 펜트라자미드; I + 플라자설푸론; I + 플로라설람; I + 플로르피라욱시펜; I + 플루아지폽(플루아지폽-P-부틸을 포함함); I + 플루카르바존(플루카르바존-소듐을 포함함);; I + 플루페나세트; I + 플루메트랄린; I + 플루메트설람; I + 플루미옥사진; I + 플루피르설푸론(플루피르설푸론-메틸-소듐을 포함함);; I + 플루록시피르(플루록시피르-멥틸을 포함함);; I + 플루티아세트-메틸; I + 포메사펜; I + 포람설푸론; I + 글루포시네이트(이의 암모늄 염을 포함함); I + 글리포세이트(이의 이암모늄, 이소프로필암모늄 및 칼륨 염을 포함함); I + 할라욱시펜(할라욱시펜-메틸을 포함함); I + 할로설푸론-메틸; I + 할록시폽(할록시폽-메틸을 포함함); I + 헥사지논; I + 히단토시딘; I + 이마자목스; I + 이마자픽; I + 이마자피르; I + 이마자퀸; I + 이마제타피르; I + 인다지플람; I + 요오도설푸론(요오도설푸론-메틸-소듐을 포함함); I + 이오펜설푸론; I + 이오펜설푸론-소듐; I + 이옥시닐; I + 입펜카르바존; I + 이소프로투론; I + 이속사벤; I + 이속사플루톨; I + 락토펜; I + 란코트리온; I + 리누론; I + MCPA; I + MCPB; 메코프로프-P; I + 메페나세트; I + 메소설푸론; I + 메소설푸론-메틸; I + 메소트리온; I + 메타미트론; I + 메타자클로르; I + 메티오졸린; I + 메토브로무론; I + 메톨라클로르; I + 메토설람; I + 메톡수론; I + 메트리부진; I + 메트설푸론; I + 몰리네이트; I + 나프로파미드; I + 니코설푸론; I + 노르플루라존; I + 오르토설파무론; I + 옥사디아르길; I + 옥사디아존; I + 옥사설푸론; I + 옥시플루오르펜; I + 파라쿼트 디클로라이드; I + 펜디메탈린; I + 페녹스설람; I + 펜메디팜; I + 피클로람; I + 피콜리나펜; I + 피녹사덴; I + 프레틸라클로르; I + 프리미설푸론-메틸; I + 프로디아민; I + 프로메트린; I + 프로파클로르; I + 프로파닐; I + 프로파퀴자폽; I + 프로팜; I + 프로피리설푸론, I + 프로피자미드; I + 프로설포카르브; I + 프로설푸론; I + 피라클로닐; I + 피라플루펜(피라플루펜-에틸을 포함함): I + 피라설포톨; I + 피라졸리네이트, I + 피라조설푸론-에틸; I + 피리벤족심; I + 피리데이트; I + 피리프탈리드; I + 피리미설판, I + 피리티오박-소듐; I + 피록사설폰; I + 피록스설람; I + 퀸클로락; I + 퀸메락; I + 퀴잘로폽(퀴잘로폽-P-에틸 및 퀴잘로폽-P-테푸릴을 포함함),; I + 림설푸론; I + 사플루페나실; I + 세톡시딤; I + 시마진; I + S-메톨라클로르; I + 설코트리온; I + 설펜트라존; I + 설포설푸론; I + 테부티우론; I + 테푸릴트리온; I + 템보트리온; I + 터부틸라진; I + 터부트린; I + 티엔카르바존; I + 티펜설푸론; I + 티아페나실; I + 톨피랄레이트; I + 토프라메존; I + 트랄콕시딤; I + 트리아파몬; I + 트리알레이트; I + 트리아설푸론; I + 트리베누론(트리베누론-메틸을 포함함); I + 트리클로피르; I + 트리플록시설푸론(트리플록시설푸론-소듐을 포함함); I + 트리플루디목사진; I + 트리플루랄린; I + 트리플루설푸론; I + 트리토설푸론; I + 4-하이드록시-1-메톡시-5-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다졸리딘-2-온; I + 4-하이드록시-1,5-디메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다졸리딘-2-온; I + 5-에톡시-4-하이드록시-1-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다졸리딘-2-온; I + 4-하이드록시-1-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다졸리딘-2-온; I + 4-하이드록시-1,5-디메틸-3-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]이미다졸리딘-2-온; I + (4R)1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-4-에톡시-5-하이드록시-3-메틸-이미다졸리딘-2-온; I + 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온; I + 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]-5-메틸-사이클로헥산-1,3-디온; I + 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]사이클로헥산-1,3-디온; I + 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]-5,5-디메틸-사이클로헥산-1,3-디온; 1 + 6-[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]-2,2,4,4-테트라메틸-사이클로헥산-1,3,5-트리온; I + 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]-5-에틸-사이클로헥산-1,3-디온; I + 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]-4,4,6,6-테트라메틸-사이클로헥산-1,3-디온; I + 2-[6-사이클로프로필-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]-5-메틸-사이클로헥산-1,3-디온; I + 3-[6-사이클로프로필-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-피라다진-4-카르보닐]바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온; I + 2-[6-사이클로프로필-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]-5,5-디메틸-사이클로헥산-1,3-디온; 1 + 6-[6-사이클로프로필-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]-2,2,4,4-테트라메틸-사이클로헥산-1,3,5-트리온; I + 2-[6-사이클로프로필-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]사이클로헥산-1,3-디온; I + 4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]-2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로피란-3,5-디온 및 I + 4-[6-사이클로프로필-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]-2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로피란-3,5-디온.
화학식 I의 화합물의 혼합 파트너는 또한, 예를 들어 문헌[The Pesticide Manual, Fourteenth Edition, British Crop Protection Council, 2006]에 언급된 바와 같이 에스테르 또는 염의 형태일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 기타 다른 농약, 예컨대 살진균제, 살선충제 또는 살곤충제와의 혼합물에 사용될 수 있으며, 이들의 예는 문헌[The Pesticide Manual]에 제공되어 있다.
화학식 I의 화합물 대 혼합 파트너의 혼합비는 바람직하게는 1:100 내지 1000:1이다.
이들 혼합물은 상기 언급된 제형(이 경우에, "활성 성분"은 화학식 I의 화합물과 혼합 파트너의 각각의 혼합물에 관한 것임)에 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한 제초제 약해경감제와 병용될 수 있다. 바람직한 병용물(여기서, "I"는 화학식 I의 화합물을 나타냄)은 하기를 포함한다:- I + 베녹사코르, I + 클로퀸토세트(클로퀸토세트-멕실을 포함함); I + 시프로설파미드; I + 디클로르미드; I + 펜클로라졸(펜클로라졸-에틸을 포함함); I + 펜클로림; I + 플룩소페님; I+ 푸릴라졸 I + 이속사디펜(이속사디펜-에틸을 포함함); I + 메펜피르(메펜피르-디에틸을 포함함); I + 메트카미펜; I + N-(2-메톡시벤조일)-4-[(메틸아미노카르보닐)아미노] 벤젠설폰아미드 및 I + 옥사베트리닐.
화학식 I의 화합물과 시프로설파미드, 이속사디펜(이속사디펜-에틸을 포함함), 클로퀸토세트(클로퀸토세트-멕실을 포함함) 및/또는 N-(2-메톡시벤조일)-4-[(메틸-아미노카르보닐)아미노]벤젠설폰아미드의 혼합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 약해경감제는 또한, 예를 들어 문헌[The Pesticide Manual, 14th Edition (BCPC), 2006]에 언급된 바와 같이 에스테르 또는 염의 형태일 수 있다. 클로퀸토세트-멕실에 대한 언급은 WO 02/34048에 개시된 바와 같은 이의 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 철, 암모늄, 4차 암모늄, 설포늄 또는 포스포늄 염에도 적용되고, 펜클로라졸-에틸에 대한 언급은 또한 펜클로라졸 등에도 적용된다.
바람직하게, 화학식 I의 화합물 대 약해경감제의 혼합비는 100:1 내지 1:10, 특히 20:1 내지 1:1이다.
이들 혼합물은 상기 언급된 제형(이 경우에, "활성 성분"은 화학식 I의 화합물과 약해경감제의 각각의 혼합물에 관한 것임)에 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 제초제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 원치 않는 식물을 방제하기 위한 방법을 추가로 포함하며, 본 방법은 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 제초성 조성물의 유효량을 상기 식물에 또는 이를 포함하는 서식지에 적용하는 것을 포함한다. '방제'는 성장을 중지, 감소 또는 지연시키거나 발아를 방지 또는 감소시키는 것을 의미한다. 일반적으로, 방제하고자 하는 식물은 원치 않는 식물(잡초)이다. '서식지'는 식물이 성장하고 있거나 성장하게 될 영역을 의미한다.
화학식 I의 화합물의 적용률은 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있으며, 토양의 성질, 적용 방법(출아전; 출아후; 종자 고랑에 대한 적용; 무경운(no tillage) 적용 등), 작물 식물, 방제하고자 하는 잡초(들), 우세한 기후 조건, 및 적용 방법, 적용 시간 및 표적 작물에 의해 지배되는 기타 다른 인자에 좌우될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 일반적으로 10 g/ha 내지 2000 g/ha, 특히 50 g/ha 내지 1000 g/ha의 비율로 적용된다.
적용은 일반적으로 조성물을 분무함으로써(통상적으로는 대면적의 경우 트랙터에 장착된 분무기에 의해) 이루어지지만, 산분(분말의 경우), 적하(drip) 또는 관주(drench)와 같은 기타 다른 방법이 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물이 사용될 수 있는 유용한 식물은 작물, 예컨대 곡류, 예를 들어 보리 및 밀, 목화, 유채, 해바라기, 옥수수, 벼, 대두, 사탕무, 사탕수수 및 떼잔디(turf)를 포함한다.
작물 식물은 또한 나무, 예컨대 과실수, 야자 나무, 코코넛 나무 또는 기타 다른 견과류 나무를 포함할 수 있다. 또한, 덩굴식물(vine), 예컨대 포도나무, 과실 덤불(fruit bush), 과실 식물 및 채소류가 포함된다.
작물은 통상적인 육종 방법에 의해 또는 유전자 조작에 의해 제초제 또는 제초제 부류(예를 들어, ALS-, GS-, EPSPS-, PPO-, ACCase- 및 HPPD-억제제)에 대해 내성을 갖게 한 작물을 또한 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 통상적인 육종 방법에 의해 이미다졸리논, 예를 들어 이마자목스에 대해 내성을 갖게 한 작물의 한 예는 Clearfield® 여름 유채(카놀라)이다. 유전 공학 방법에 의해 제초제에 대해 내성을 갖게 한 작물의 예에는, 예를 들어, 상표명 RoundupReady® 및 LibertyLink®로 구매가능한 글리포세이트- 및 글루포시네이트-저항성 옥수수 변종이 포함된다.
작물은 또한 유전자 조작 방법에 의해 유해 곤충에 대해 저항성을 갖게 한 것들, 예를 들어 Bt 옥수수(유럽 옥수수 천공충에 대해 저항성을 나타냄), Bt 목화(목화 바구미에 대해 저항성을 나타냄) 및 또한 Bt 감자(콜로라도 잎벌레에 대해 저항성을 나타냄)인 것으로 이해되어야 한다. Bt 옥수수의 예는 NK®(Syngenta Seeds)의 Bt 176 옥수수 하이브리드이다. Bt 독소는 바실루스 투린기엔시스(Bacillus thuringiensis) 토양 세균에 의해 천연적으로 형성되는 단백질이다. 독소, 또는 이러한 독소를 합성할 수 있는 유전자도입 식물의 예는 EP-A-451 878, EP-A-374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 및 EP-A-427 529에 기재되어 있다. 살곤충 저항성을 코딩하고 하나 이상의 독소를 발현하는 하나 이상의 유전자를 포함하는 유전자도입 식물의 예는 KnockOut®(옥수수), Yield Gard®(옥수수), NuCOTIN33B®(목화), Bollgard®(목화), NewLeaf®(감자), NatureGard® 및 Protexcta®이다. 식물 작물 또는 이의 종자 재료는 제초제에 대해 저항성을 나타내고, 동시에 곤충 섭식에 대해 저항성을 나타낼 수 있다("다형질" 유전자도입 품종("stacked" transgenic event)). 예를 들어, 종자는 살곤충 Cry3 단백질을 발현하는 능력을 가지면서, 동시에 글리포세이트에 대해 내성을 나타낼 수 있다.
작물은 또한, 통상적인 육종 또는 유전자 조작 방법에 의해 수득되고 이른바 산출 특성(output trait)(예를 들어, 개선된 저장 안정성, 더 높은 영양가 및 개선된 향미)을 갖는 것들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
기타 다른 유용한 식물은 잔디(turf grass), 예를 들어 골프-코스, 잔디밭, 공원 및 길가에 존재하거나, 떼장(sod)을 위해 상업용으로 성장된 것들, 및 관상용 식물, 예컨대 꽃 또는 관목을 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 조성물은 통상적으로 매우 다양한 단자엽 및 쌍자엽 잡초종을 방제하는 데 사용될 수 있다. 통상적으로 방제될 수 있는 단자엽 종의 예에는 알로페쿠루스 미오수로이데스(Alopecurus myosuroides), 아베나 파투아(Avena fatua), 브라키아리아 플란타기네아(Brachiaria plantaginea), 브로무스 텍토룸(Bromus tectorum), 시페루스 에스쿨렌투스(Cyperus esculentus), 디기타리아 산구이날리스(Digitaria sanguinalis), 에키노클로아 크루스-갈리(Echinochloa crus-galli), 롤리움 페렌네(Lolium perenne), 롤리움 물티플로룸(Lolium multiflorum), 파니쿰 밀리아세움(Panicum miliaceum), 포아 안누아(Poa annua), 세타리아 비리디스(Setaria viridis), 세타리아 파베리(Setaria faberi) 및 소르굼 비콜로르(Sorghum bicolor)가 포함된다. 방제될 수 있는 쌍자엽 종의 예에는 아부틸론 테오프라스티(Abutilon theophrasti), 아마란투스 레트로플렉수스(Amaranthus retroflexus), 비덴스 필로사(Bidens pilosa), 케노포디움 알붐(Chenopodium album), 에우포르비아 헤테로필라(Euphorbia heterophylla), 갈리움 아파린(Galium aparine), 이포모에아 헤데라세아(Ipomoea hederacea), 코키아 스코파리아(Kochia scoparia), 폴리고눔 콘볼불루스(Polygonum convolvulus), 시다 스피노사(Sida spinosa), 시나피스 아르벤시스(Sinapis arvensis), 솔라눔 니그룸(Solanum nigrum), 스텔라리아 메디아(Stellaria media), 베로니카 페르시카(Veronica persica) 및 크산티움 스트루마리움(Xanthium strumarium)이 포함된다.
본 발명의 화합물/조성물은 비-선택적 번-다운(burn-down) 적용에 특히 유용하며, 그에 따라 자원((volunteer) 또는 탈출(escape) 작물 식물을 방제하는 데에도 사용될 수 있다.
본 발명의 다양한 양태 및 구현예가 이제 예로서 더 상세히 설명될 것이다. 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않고서 세부사항의 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
제형예
병용물을 애쥬번트와 완전히 혼합하고, 혼합물을 적합한 밀(mill) 내에서 완전히 그라인딩하여 습윤성 분말을 수득하는데, 이 분말을 물로 희석시켜 원하는 농도의 현탁액을 제공할 수 있다.
식물 보호에 사용될 수 있는 임의의 필요한 희석률의 에멀젼을, 이러한 농축물로부터 물로 희석하여 수득할 수 있다.
병용물을 운반체와 혼합하고 혼합물을 적합한 밀 내에서 그라인딩함으로써 즉시 사용가능한 분제를 수득한다.
병용물을 애쥬번트와 혼합하고 그라인딩하고, 혼합물을 물로 가습시킨다. 혼합물을 압출하고, 이어서 공기 스트림 중에서 건조시킨다.
미세하게 그라인딩된 병용물을 혼합기 내에서, 폴리에틸렌 글리콜로 가습된 카올린에 균일하게 적용한다. 이러한 방식으로 비분진성(non-dusty) 코팅된 과립을 수득한다.
미세하게 그라인딩된 병용물을 애쥬번트와 친밀하게 혼합하여, 현탁액 농축물을 제공하고, 이로부터 물로 희석함으로써 임의의 원하는 희석률의 현탁액을 수득할 수 있다.
서방형 캡슐 현탁액
28부의 병용물을 2부의 방향족 용매 및 7부의 톨루엔 디이소시아네이트/폴리메틸렌-폴리페닐이소시아네이트-혼합물(8:1)과 혼합한다. 이 혼합물을 원하는 입자 크기가 달성될 때까지 1.2부의 폴리비닐알코올, 0.05부의 소포제 및 51.6부의 물의 혼합물 중에 유화한다. 이 유화액에, 5.3부의 물 중 2.8부의 1,6-디아미노헥산의 혼합물을 첨가한다. 혼합물을 중합 반응이 완료될 때까지 교반한다.
수득된 캡슐 현탁액을 0.25부의 증점제 및 3부의 분산제를 첨가함으로써 안정화시킨다. 캡슐 현탁액 제형은 28%의 활성 성분을 함유한다. 중간 캡슐 직경은 8 미크론 내지 15 미크론이다.
생성된 제형은 그러한 목적에 적합한 장치에서 수성 현탁액으로서 종자에 적용된다.
약어 목록:
Boc = tert-부틸옥시카르보닐
br = 광대역(broad)
CDCl3 = 클로로포름-d
CD3OD = 메탄올-d
℃ = 섭씨 온도
D2O = 물-d
DCM = 디클로로메탄
d = 이중선
dd = 이중 이중선
dt = 이중 삼중선
DMSO = 디메틸설폭사이드
EtOAc = 에틸 아세테이트
h = 시간
HCl = 염산
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC에 사용된 장치 및 방법에 대한 설명은 아래에 제공됨)
m = 다중선
M = 몰
min = 분
MHz = 메가 헤르츠
mL = 밀리리터
mp = 융점
ppm = 백만분율
q = 사중선
quin = 오중선
rt = 실온
s = 단일선
t = 삼중선
THF = 테트라하이드로푸란
LC/MS = 액체 크로마토그래피 질량 분석법
분취용 역상 HPLC 방법:
2545 기울기 펌프, 2개의 515 등용매 펌프, SFO, 2998 광다이오드 어레이(파장 범위(nm): 210 내지 400), 2424 ELSD 및 QDa 질량 분석기가 있는 2767 인젝터/컬렉터를 포함하는 워터스 프랙션링스 오토퓨리피케이션(Waters FRactionLynx Autopurification) 시스템에서 ES +/ES-를 사용하는 질량 유도 분취용 HPLC에 의해 화합물들을 정제하였다. 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) T3 5 마이크론 19 x 10 mm 가드 컬럼(guard column)을 워터스 아틀란티스 T3 OBD, 5 마이크론 30 x 100 mm prep 컬럼과 함께 사용하였다.
이온화 방법: 전기분무 양성 및 음성: 콘(Cone)(V) 20.00, 소스 온도(℃) 120, 콘 가스 유량(L/Hr.) 50
질량 범위(Da): 양성 100 내지 800, 음성 115 내지 800.
하기 구배 표에 따라, 11.4분의 실행 시간을 사용하여 분취용 HPLC를 수행하였다(컬럼 희석을 사용하지 않고, 컬럼 셀렉터(selector)로 바이패스됨):
515 펌프 0 ml/분의 아세토니트릴(ACD)
515 펌프 1 ml/분의 90% 메탄올/10% 물(메이크 업(make up) 펌프)
용매 A: 0.05% 트리플루오로아세트산이 함유된 물
용매 B: 0.05% 트리플루오로아세트산이 함유된 아세토니트릴
제조예
실시예 1: 2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)에탄설포네이트 A1의 제조
단계 1: 트리부틸(피리다진-4-일)스탄난의 제조
질소 하에서 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드의 용액(테트라하이드로푸란 중 1 M 용액, 125 mL)에 THF(100 mL) 중 피리다진(10 g) 및 트리-n-부틸 주석 클로라이드(44.6 g)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 포화 수성 암모늄 클로라이드(100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3×150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 담갈색 액체로서 트리부틸(피리다진-4-일)스탄난을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 9.17 (t, 1H) 9.02 (dd, 1H) 7.54 (dd, 1H) 1.57-1.49 (m, 6H) 1.37-1.29 (m, 6H) 1.19-1.13 (m, 6H) 0.92-0.86 (m, 9H).
단계 2: 2-피리다진-4-일피리미딘의 제조
테트라하이드로푸란(25 mL) 중 2-브로모피리미딘(2.50 g) 및 트리부틸(피리다진-4-일)스탄난(5.80 g)의 용액을 아르곤으로 20분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0)(1.80 g)을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 120℃에서 30분 동안 마이크로파에서 조사하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 헥산 중 80% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 베이지색 고체로서 2-피리다진-4-일피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 10.17 (dd, 1H) 9.39 (dd, 1H) 8.92 (d, 2H) 8.43 (dd, 1H) 7.39 (t, 1H).
단계 3: 2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)에탄설포네이트 A1의 제조
2-피리다진-4-일피리미딘(0.120 g)과 소듐 2-브로모에탄설포네이트(0.196 g)의 혼합물을 100℃에서 42시간 동안 물(2.3 mL)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여, 베이지색 고체로서 2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)에탄설포네이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, D2O) 10.19 (d, 1H) 9.84 (d, 1H) 9.20 (dd, 1H) 8.99 (d, 2H) 7.64 (t, 1H) 5.27-5.18 (m, 2H) 3.71-3.63 (m, 2H).
실시예 2: 4-피리다진-4-일피리미딘의 제조
마이크로파 바이알에 트리부틸(피리다진-4-일)스탄난(0.387 g), 4-클로로피리미딘(0.100 g), 팔라듐 (0) 테트라키스(트리페닐포스핀)(0.101 g), 세슘 플루오라이드(0.265 g), 요오드화구리(0.00665 g) 및 1,4-디옥산(4.37 mL)을 채우고, 1시간 동안 마이크로파 조건 하에서 140℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 중 0% 내지 70% 아세토니트릴의 구배로 용리시키면서 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오렌지색 고체로서 4-피리다진-4-일피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 9.90-9.83 (m, 1H) 9.41 (dd, 2H) 8.97 (d, 1H) 8.21-8.13 (m, 1H) 7.89 (dd, 1H).
실시예 3: 메틸 2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)아세테이트 브로마이드 A2의 제조
메틸 브로모아세테이트(0.755 g)를 아세톤(6.4 mL) 중 2-피리다진-4-일피리미딘(0.505 g)의 용액에 적가하고, 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 연화 처리(trituration)하였다. 생성된 고체를 여과하고, 아세톤으로 세척하고 건조시켜, 갈색 고체로서 메틸 2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)아세테이트 브로마이드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, D2O) 10.22 (d, 1H) 9.84 (d, 1H) 9.30 (dd, 1H) 9.01 (d, 2H) 7.66 (t, 1H) 5.84 (s, 2H) 3.79 (s, 3H).
실시예 4: (4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)메탄설포네이트 A3의 제조
메틸 2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)아세테이트 브로마이드(0.420 g)를 트리메틸실릴클로로설포네이트(4.96 g) 중에서 80℃에서 66시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 조심스럽게 켄칭하고, 농축시키고, 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여, 담갈색 고체로서 (4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)메탄설포네이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, D2O) 10.26 (brs, 1H) 9.94 (brd, 1H) 9.27-9.39 (m, 1H) 8.96-9.14 (m, 2H) 7.56-7.73 (m, 1H) 5.97 (s, 2H).
실시예 5: 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판-1-설포네이트 A6의 제조
1,4-디옥산(3.79 mL) 중 2-피리다진-4-일피리미딘(0.200 g)의 용액에 1,3-프로판설톤(0.189 g)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 44시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과해내고, 아세톤으로 세척하였다. 고체를 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여, 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판-1-설포네이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, D2O) 10.18 (d, 1H) 9.80 (d, 1H) 9.19 (dd, 1H) 9.00 (d, 2H) 7.64 (t, 1H) 5.01 (t, 2H) 2.98 (t, 2H) 2.53 (quin, 2H).
실시예 6: 3-(4-피라진-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 2,2,2-트리플루오로아세테이트 A9의 제조
단계 1: 2-피리다진-4-일피라진의 제조
트리부틸(피리다진-4-일)스탄난(3.87 g), 2-클로로피라진(1.00 g), 팔라듐 (0) 테트라키스(트리페닐포스핀)(1.03 g) 및 1,4-디옥산(43.7 mL)의 혼합물을 1시간 동안 마이크로파 조건에서 140℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 중 0% 내지 50% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 실리카 상에서 정제하여, 회백색 고체로서 2-피리다진-4-일피라진을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 9.87 (dd, 1H) 9.39 (dd, 1H) 9.19 (d, 1H) 8.81-8.75 (m, 1H) 8.72 (d, 1H) 8.11 (dd, 1H).
단계 2: 메틸 3-(4-피라진-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로파노에이트 브로마이드의 제조
메틸 3-브로모프로파노에이트(0.518 mL)를 아세토니트릴(15.8 mL) 중 2-피리다진-4-일피라진(0.250 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물에 취하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 수성상을 농축시켜, 갈색 검(gum)으로서 (3-(5-피라진-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 브로마이드와의 1:1 혼합물로서의) 미정제(crude) 메틸 3-(4-피라진-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로파노에이트 브로마이드를 수득하였고, 이를 후속 반응에서 미정제 상태로 사용하였다.
단계 3: 3-(4-피라진-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 2,2,2-트리플루오로아세테이트 A9의 제조
메틸 3-(4-피라진-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로파노에이트 브로마이드(0.515 g)와 진한 염산(11.1 mL)의 미정제 혼합물을 4시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 밤새 정치시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여, 갈색 검으로서 3-(4-피라진-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) 10.28 (d, 1H) 10.00 (d, 1H) 9.62 (d, 1H) 9.28 (dd, 1H) 8.96-8.93 (m, 1H) 8.90 (d, 1H) 5.19-5.12 (t, 2H) 3.28 (t, 2H).
실시예 7: 2-(4-피리다진-4-일피리다진-1-이움-1-일)에탄설포네이트 A11의 제조
단계 1: 2,2-디메틸프로필 2-(2-tert-부톡시카르보닐하이드라지노)에탄설포네이트의 제조
Boc-하이드라지드(1.00 g)를 메탄올(10.1 mL) 중 2,2-디메틸프로필 에텐설포네이트(1.35 g)의 용액에 첨가하고, 24시간 동안 70℃까지 가열하였다. 반응물을 농축시켜, 진한 황색 액체로서 2,2-디메틸프로필 2-(2-tert-부톡시카르보닐하이드라지노)에탄설포네이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 3.90 (s, 2H) 3.38-3.30 (m, 4H) 1.50-1.43 (s, 9H) 1.00-0.97 (s, 9H).
단계 2: [2-(2,2-디메틸프로폭시설포닐)에틸아미노]암모늄 클로라이드의 제조
2,2-디메틸프로필 2-(2-tert-부톡시카르보닐하이드라지노)에탄설포네이트(1.00 g)와 3 M 메탄올성 염화수소(24.2 mL)의 혼합물을 7시간 동안 70℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 정치시 고체화되는 분홍색 검으로서 [2-(2,2-디메틸프로폭시설포닐)에틸아미노]암모늄 클로라이드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) 3.95 (s, 2H) 3.59-3.53 (m, 2H) 3.44-3.39 (m, 2H) 1.00 (s, 9H) 샘플은 약 20% 메탄올을 함유하였고 이를 그대로 사용하였다.
단계 3: 4-(3-푸릴)피리다진의 제조
4-브로모피리다진-1-이움 브로마이드(2.50 g), 탄산나트륨(2.2 g), 탈기된 톨루엔(17.3 mL) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 (II) 디클로라이드(0.634 g)의 혼합물에 에탄올(17.3 mL) 중 3-푸릴보론산(1.00 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 24시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(celite)를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 이어서 추가의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 농축 여과액을 이소-헥산 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 실리카 상에서 정제하여, 암적색 반고체로서 4-(3-푸릴)피리다진을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 9.45 (s, 1H) 9.03-9.16 (m, 1H) 8.36 (s, 1H) 7.86 (dd, 1 H) 7.71 (t, 1H) 7.04 (d, 1H).
단계 4: 4-(2,5-디메톡시-2,5-디하이드로푸란-3-일)피리다진의 제조
메탄올(0.5 mL) 중 4-(3-푸릴)피리다진(0.025 g)과 중탄산나트륨(0.14 g)의 혼합물을 -10℃까지 냉각시키고, 브롬(0.069 g)을 적가하였다. 30분 후, 반응을 1:1 포화 수성 중탄산나트륨 및 1 M 수성 티오황산나트륨(3 mL)으로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜, 미정제 4-(2,5-디메톡시-2,5-디하이드로푸란-3-일)피리다진을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 9.42-9.41 (m, 1H) 9.20-9.19 (m, 1H) 7.85 (dt, 1H) 7.02-6.94 (m, 1H) 6.08-5.77 (m, 2H) 3.46 (d, 3H) 3.42 (d, 3H).
단계 5: 2-(4-피리다진-4-일피리다진-1-이움-1-일)에탄설포네이트 A11의 제조
4-(2,5-디메톡시-2,5-디하이드로푸란-3-일)피리다진(0.500 g)과 [2-(2,2-디메틸프로폭시설포닐)에틸아미노]암모늄 클로라이드(0.658 g)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 수성 3 M 염산(12 mL) 중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여, 갈색 고체로서 2-(4-피리다진-4-일피리다진-1-이움-1-일)에탄설포네이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, D2O) 9.80-9.97 (m, 2H) 9.62-9.75 (m, 1H) 9.35-9.50 (m, 1H) 8.97 (dd, 1H) 8.19-8.42 (m, 1H) 5.20-5.29 (m, 2H) 3.59-3.73 (m, 2H).
실시예 8: 3-(4-피라진-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 클로라이드 A29의 제조
이온 교환 수지(5.84g, Discovery DSC-SCX)로 충진된 칼럼을 물(3 칼럼 부피)로 세척하였다. 최소량의 물에 용해된 3-(4-피라진-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 2,2,2-트리플루오로아세테이트(0.292 g)를 컬럼에 로딩하였다. 컬럼을 먼저 물(3 컬럼 부피)로 용리시키고, 이어서 2 M 염산(3 컬럼 부피)으로 용리시켰다. 수집된 세척액을 농축시켜, 황색 고체로서 3-(4-피라진-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 클로라이드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, D2O) 10.03 (d, 1H) 9.80 (d, 1H) 9.35 (d, 1H) 9.05 (dd, 1H) 8.87-8.82 (m, 1H) 8.76 (d, 1H) 5.08 (t, 2H) 3.22 (t, 2H).
실시예 9: 메틸 3-(4-피라진-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로파노에이트 클로라이드 A30의 제조
이온 교환 수지(1.6g, Discovery DSC-SCX)로 충진된 칼럼을 메탄올(3 칼럼 부피)로 세척하였다. 최소량의 메탄올에 용해된 3-(4-피라진-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 2,2,2-트리플루오로아세테이트(0.081 g)를 컬럼에 로딩하였다. 칼럼을 먼저 메탄올(3 칼럼 부피)로 용리시키고, 이어서 3 M 메탄올성 염산(3 칼럼 부피)으로 용리시켰다. 수집된 세척액을 농축시켜, 청색 검으로서 메틸 3-(4-피라진-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로파노에이트 클로라이드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) 10.30-10.26 (m, 1H) 10.04-10.00 (m, 1H) 9.66-9.64 (m, 1H) 9.33-9.30 (m, 1H) 8.97-8.93 (m, 1H) 8.91-8.88 (m, 1H) 5.25-5.14 (m, 2H) 3.71-3.68 (m, 3H) 3.35-3.27 (m, 2H).
실시예 10: 이소프로필 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로파노에이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 A81의 제조
요오드화나트륨(0.24 g) 및 이소프로필 3-클로로프로파노에이트(0.357 g)를 아세토니트릴(6 mL) 중 2-피리다진-4-일피리미딘(0.25 g)의 용액에 첨가하고 80℃에서 25시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여, 갈색 검으로서 이소프로필 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로파노에이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 10.29-10.43 (m, 1H) 10.02 (d, 1H) 9.36-9.49 (m, 1H) 9.04-9.18 (m, 2H) 7.63-7.76 (m, 1H) 5.10-5.24 (m, 2H) 4.92-5.04 (m, 1H) 3.14-3.41 (m, 2H) 1.12-1.25 (m, 6H).
실시예 11: 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 브로마이드 A107의 제조
메틸 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로파노에이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트(0.2 g), 진한 브롬화수소(1 mL, 48 질량%) 및 물(5 mL)의 혼합물을 4시간 동안 80℃까지 가열하고 밤새 냉각되게 하였다. 80℃에서 추가로 4시간 가열한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 황색 검을 아세톤으로 연화 처리하여, 크림색 고체로서 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 브로마이드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, D2O) 10.16 (d, 1H) 9.86 (d, 1H) 9.21-9.15 (m, 1H) 8.99 (d, 2H) 7.64 (t, 1H) 5.11 (t, 2H) 3.24 (t, 2H).
실시예 12: 1-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판-2-설포네이트 A134의 제조
단계 1: 메틸 2-(2,2-디메틸프로폭시설포닐)아세테이트의 제조
메틸 2-클로로설포닐아세테이트(0.5 g)를 디클로로메탄(14.5 mL) 중 2,2-디메틸프로판-1-올(0.306 g) 및 피리딘(0.284 mL)의 냉각된(빙욕) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 차가운 상태로 교반하고, 이어서 수성 포화 암모늄 클로라이드로 분배시켰다. 수성상을 추가의 디클로로메탄(×2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 디에틸 에테르로 용리시키면서 실리카의 플러그를 통과시켰다. 여과액을 농축시켜, 황색 액체로서 메틸 2-(2,2-디메틸프로폭시설포닐)아세테이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 4.11 (s, 2H) 4.00 (s, 2H) 3.84 (s, 3H) 1.01 (s, 9H).
단계 2: 메틸 2-(2,2-디메틸프로폭시설포닐)프로파노에이트의 제조
테트라하이드로푸란(4.46 mL) 중 수소화나트륨(광유 중 60%, 0.039 g)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 0℃까지 냉각(빙욕)시켰다. 여기에 테트라하이드로푸란(1.78 mL) 중 메틸 2-(2,2-디메틸프로폭시설포닐)아세테이트(0.2 g)의 용액을 첨가하고, 이 온도에서 5분 동안 교반하였다. 요오도메탄(0.067 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M 염산과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(×2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켜, 황색 액체로서 메틸 2-(2,2-디메틸프로폭시설포닐)프로파노에이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 4.12-4.09 (m, 1H) 3.97 (d, 2H) 3.83 (s, 3H) 1.69 (d, 3H) 0.99 (s, 9H).
단계 3: 2,2-디메틸프로필 1-하이드록시프로판-2-설포네이트의 제조
디클로로메탄(126 mL) 중 메틸 2-(2,2-디메틸프로폭시설포닐)프로파노에이트(1 g)의 냉각된(빙욕) 용액에 질소 분위기 하에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(디클로로메탄 중 1 M, 10.5 mL)을 적가하면서 첨가 동안 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 프로판-2-올(12.6 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 2 M 수성 염산과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시키고, 이소헥산 중 0% 내지 100% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 무색 액체로서 2,2-디메틸프로필 1-하이드록시프로판-2-설포네이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 4.03-3.84 (m, 4H) 3.43-3.33 (m, 1H) 2.60-2.52 (m, 1H) 1.45 (d, 3H) 1.00 (s, 9H).
단계 4: 1-하이드록시프로판-2-설폰산의 제조
2,2-디메틸프로필 1-하이드록시프로판-2-설포네이트(0.25 g)와 6 M 수성 염산(9.51 mL)의 혼합물을 4시간 동안 95℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 동결 건조에 의해 농축시켰다.
1H NMR (400MHz, D2O) 3.88-3.78 (m, 1H) 3.56-3.47 (m, 1H) 2.98-2.89 (m, 1H) 1.18 (d, 3H).
단계 5: 1-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판-2-설포네이트 A134의 제조
건조 아세토니트릴(6.32 mL) 중 2-피리다진-4-일피리미딘(0.1 g)의 냉각된(빙욕) 용액에 1,1,1-트리플루오로-N-(트리플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드(0.131 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 트리페닐포스핀(0.332 g), 및 아세토니트릴(0.5 mL) 중 1-하이드록시프로판-2-설폰산(0.133 g)의 용액을 첨가한 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.25 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 170시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물과 디에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 수성 층을 농축시키고, 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 1-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판-2-설포네이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, D2O) 10.20-10.18 (m, 1H) 9.81 (dd, 1H) 9.19 (dd, 1H) 9.00 (d, 2H) 7.65 (t, 1H) 5.10-5.07 (m, 2H) 3.84-3.74 (m, 1H) 1.39 (d, 3H).
실시예 13: 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)부탄산 2,2,2-트리플루오로아세테이트 A40의 제조
물(10 mL) 중 2-피리다진-4-일피리미딘(0.5 g)의 혼합물에 부트-2-엔산(0.816 g)을 첨가하였다. 혼합물을 40시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 고체를 tert-부틸메틸에테르 및 아세톤으로 연화 처리하였다. 고체를 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여, 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)부탄산 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, D2O) 10.22 (d, 1H) 9.92 (d, 1H) 9.18-9.26 (m, 1H) 8.99-9.05 (m, 2H) 7.68 (t, 1H) 5.49-5.60 (m, 1H) 3.39 (dd, 1H) 3.10-3.21 (m, 1H) 1.71 (d, 3H).
실시예 14: 2-(3-메틸-4-피리미딘-2-일-피리다진-1-이움-1-일)에탄설포네이트 A88의 제조
단계 1: 트리부틸-(3-클로로-6-메톡시-피리다진-4-일)스탄난의 제조
리튬 디이소프로필아미드의 용액(테트라하이드로푸란 중 1 M, 1.7 mL)을 -78℃까지 냉각시켰다. 여기에 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 테트라하이드로푸란(2 mL) 중 3-클로로-6-메톡시-피리다진(0.2 g)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반하였다. 여기에 10분에 걸쳐 -78℃에서 트리-n-부틸주석 클로라이드(0.47 mL)를 천천히 첨가하고, 이어서 -78℃에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 이소헥산 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 이성체 트리부틸-(6-클로로-3-메톡시-피리다진-4-일)스탄난(HPLC 체류 시간 1.79분)과의 2:1 비로 미정제 트리부틸-(3-클로로-6-메톡시-피리다진-4-일)스탄난(HPLC 체류 시간 2.07분)을 수득하였다.
단계 2: 3-클로로-6-메톡시-4-피리미딘-2-일-피리다진의 제조
1,4-디옥산(304 mL) 중 미정제 트리부틸-(3-클로로-6-메톡시-피리다진-4-일)스탄난(15.2 g)의 용액을 20분 동안 질소로 탈기하였다. 여기에 요오드화구리(1.02 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(1.65 g) 및 트리페닐포스핀(0.763 g)을 첨가하고, 다시 20분 동안 탈기하였다. 2-브로모피리미딘(6.13 g)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 18시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 이소헥산 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 황백색(off-white) 고체로서 이성체 3-클로로-6-메톡시-4-피리미딘-2-일-피리다진과 6-클로로-3-메톡시-4-피리미딘-2-일-피리다진의 혼합물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 미정제 상태로 사용하였다.
단계 3: 6-메톡시-3-메틸-4-피리미딘-2-일-피리다진의 제조
질소 분위기 하에서 1,4-디옥산(45 mL) 중 미정제 3-클로로-6-메톡시-4-피리미딘-2-일-피리다진(1.5 g)의 용액에 메틸보론산(1.2 g) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.49 g)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기하고, 이어서 100℃까지 가열하였다. 탄산세슘(4.4 g)을 5분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 이소헥산 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 6-메톡시-3-메틸-4-피리미딘-2-일-피리다진을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.91 (d, 1H) 8.82-8.99 (m, 1H) 7.52 (s, 1H) 7.37 (t, 1H) 4.17 (s, 3H) 2.88 (s, 3H).
단계 4: 6-메틸-5-피리미딘-2-일-피리다진-3-올의 제조
진한 브롬화수소(10 mL, 48 질량%) 중 6-메톡시-3-메틸-4-피리미딘-2-일-피리다진(0.5 g)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 톨루엔(2×30 mL)과 함께 공비시켜, 미정제 6-메틸-5-피리미딘-2-일-피리다진-3-올을 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 6-클로로-3-메틸-4-피리미딘-2-일-피리다진의 제조
옥시염화인(0.25 mL) 중 6-메틸-5-피리미딘-2-일-피리다진-3-올(0.025 g)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 빙냉수(2 mL)로 희석하고, 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 수성을 에틸 아세테이트(2×15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜, 6-클로로-3-메틸-4-피리미딘-2-일-피리다진을 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.94 (d, 2H) 8.13 (s, 1H) 7.41 (t, 1H) 3.03 (s, 3H).
단계 6: 3-메틸-4-피리미딘-2-일-피리다진의 제조
에탄올(15 mL) 중 6-클로로-3-메틸-4-피리미딘-2-일-피리다진(0.37 g)의 용액에 트리에틸아민(0.24 g) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(0.035 g)을 첨가하였다. 혼합물을 벌룬(balloon) 압력 하에서 1시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 에탄올(10 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 추가 에탄올(2×20 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 이소헥산 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 3-메틸-4-피리미딘-2-일-피리다진을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 9.25 (d, 1H) 8.93 (d, 2H) 8.02 (d, 1H) 7.38 (t, 1H) 3.04 (s, 3H).
단계 7: 2-(3-메틸-4-피리미딘-2-일-피리다진-1-이움-1-일)에탄설포네이트 A88의 제조
물(2.5 mL) 중 3-메틸-4-피리미딘-2-일-피리다진(0.125 g)과 소듐 2-브로모에탄설포네이트(0.153 g)의 혼합물을 18시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여, 2-(3-메틸-4-피리미딘-2-일-피리다진-1-이움-1-일)에탄설포네이트, A88을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, D2O) 9.76 (d, 1H) 9.69-9.88 (m, 1H) 9.02 (d, 1H) 8.77 (d, 1H) 7.69 (t, 1H) 5.21 (t, 2H) 3.71 (t, 2H) 2.94 (s, 3H).
실시예 15: 3-브로모-
N
-메틸설포닐-프로판아미드의 제조
톨루엔(25.8 mL) 중 메탄설폰아미드(0.5 g)의 용액에 3-브로모프로피오닐 클로라이드(1.77 g)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 얼음에서 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하고, 차가운 톨루엔으로 세척하여, 무색 고체로서 3-브로모-N-메틸설포닐-프로판아미드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.28 (br s, 1H) 3.62 (t, 2H) 3.34 (s, 3H) 2.94 (t, 2H).
실시예 16: 2-하이드록시-3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판-1-설포네이트 A143의 제조
2-피리다진-4-일피리미딘(0.3 g), 물(6 mL) 및 소듐 3-클로로-2-하이드록시-프로판-1-설포네이트(0.45 g)의 혼합물을 3 일 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 고체를 t-부틸메틸 에테르 및 아세톤으로 세척하였다. 고체를 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여, 2-하이드록시-3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판-1-설포네이트, A143을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, D2O) 10.24 (d, 1H) 9.80 (d, 1H) 9.25 (dd, 1H) 9.04 (d, 2H) 7.68 (t, 1H) 5.21 (dd, 1H) 4.93 (dd, 1H) 4.64-4.71 (m, 1H) 3.19-3.36 (m, 2H).
실시예 17: 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 2,2,2-트리플루오로아세테이트 A125의 제조
3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 클로라이드(0.119 g)를 2,2,2-트리플루오로아세트산(4 mL) 중에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 동결 건조시켜, 정치시 고체화되는 담황색 검으로서 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 2,2,2-트리플루오로아세테이트, A125를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, D2O) 10.18-10.13 (m, 1H) 9.87-9.82 (m, 1H) 9.20-9.14 (m, 1H) 8.98 (d, 2H) 7.63 (s, 1H) 5.10 (s, 2H) 3.24 (t, 2H).
실시예 18: 3-메틸-3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)부탄산 2,2,2-트리플루오로아세테이트 A131의 제조
2-피리다진-4-일피리미딘(1 g), 3,3-디메틸아크릴산(1.96 g), 2,2,2-트리플루오로아세트산(5 mL) 및 물(5 mL)의 혼합물을 100℃에서 마이크로파 조건 하에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 고체를 디에틸 에테르(5×10 mL)로 세척하였다. 고체를 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여, 3-메틸-3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)부탄산 2,2,2-트리플루오로아세테이트, A131을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, D2O) 10.18 (m, 1H) 9.97 (m, 1H) 9.21 (m, 1H) 8.98 (m, 2H) 7.61 (m, 1H) 3.36 (s, 2H) 1.94 (s, 6H).
실시예 19: 5-메틸설포닐-2-피리다진-4-일-피리미딘의 제조
단계 1: 5-클로로-2-피리다진-4-일-피리미딘의 제조
1,4-디옥산(60 mL) 중 2,5-디클로로피리미딘(6 g)의 용액을 20분 동안 질소로 탈기하였다. 여기에 트리부틸(피리다진-4-일)스탄난(14.87 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(4.66 g)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(3×100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 헥산 중 75% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 분홍색을 띠는 고체로서 5-클로로-2-피리다진-4-일-피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 10.12 (dd, 1H) 9.38 (dd, 1H) 8.86 (s, 2H) 8.38 (dd, 1H)
단계 2: 5-메틸설포닐-2-피리다진-4-일-피리미딘의 제조
N,N-디메틸포름아미드(8 mL) 중 5-클로로-2-피리다진-4-일-피리미딘(0.8 g)의 용액에 소듐 메탄설피네이트(1 g)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 빙냉수(50 mL)에 부었다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켜, 백색 고체로서 5-메틸설포닐-2-피리다진-4-일-피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 10.01-10.10 (m, 1H) 9.45-9.60 (m, 3H) 8.46-8.55 (m, 1H), 3.48 (s, 3H).
실시예 20:
N,N
-디메틸-2-피리다진-4-일-피리미딘-5-아민의 제조
마이크로파 바이알 내의 디메틸아민(물 중 40 질량%, 1 mL) 중 5-클로로-2-피리다진-4-일-피리미딘(0.035 g)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.16 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조건 하에서 150℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)와 물(15 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜, 황색 고체로서 N,N-디메틸-2-피리다진-4-일-피리미딘-5-아민을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 10.05 (s, 1H) 9.24 (d, 1H) 8.30 (s, 2H) 8.25 (dd, 1H) 3.12 (s, 6H).
실시예 21: 2-피리다진-4-일피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
N,N-디메틸아세트아미드(16 mL) 중 5-클로로-2-피리다진-4-일-피리미딘(2 g), 시안화아연(0.75 g), 아연(0.068 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.98 g) 및 디사이클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판(0.99 g)의 혼합물을 120℃에서 질소 분위기 하에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 헥산 중 20% 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 황색 고체로서 2-피리다진-4-일피리미딘-5-카르보니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 10.19-10.20 (m, 1H) 9.50 (d, 1H) 9.19 (s, 2H) 8.47-8.49 (m, 1H).
실시예 22: 5-사이클로프로필-2-피리다진-4-일-피리미딘의 제조
디옥산(0.5 mL) 중 5-클로로-2-피리다진-4-일-피리미딘(0.05 g), 트리사이클로헥실포스판(0.007 g), 사이클로프로필보론산(0.045 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.024 g) 및 인산칼륨(0.07 g)의 혼합물을 120℃에서 질소 분위기 하에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 사이클로헥산 중 60% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 황색 고체로서 5-사이클로프로필-2-피리다진-4-일-피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 10.00-10.21 (m, 1H) 9.27-9.40 (m, 1H) 8.54-8.67 (m, 2H) 8.35-8.46 (m, 1H) 2.14-2.22 (m, 1H) 1.18-1.24 (m, 2H) 0.87-0.93 (m, 2H).
실시예 23: 1-(2-피리다진-4-일피리미딘-5-일)에타논의 제조
단계 1: 5-(1-에톡시비닐)-2-피리다진-4-일-피리미딘의 제조
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 5-클로로-2-피리다진-4-일-피리미딘(1 g), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난(2.062 g), 팔라듐(II)비스(트리페닐포스핀) 디클로라이드(0.368 g)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 헥산 중 20% 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 황색 고체로서 5-(1-에톡시비닐)-2-피리다진-4-일-피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 10.17 (s, 1H) 9.36-9.47 (m, 1H) 9.09 (s, 2H) 8.87 (s, 1H) 4.83-4.88 (m, 1H) 4.46-4.49 (m, 1H) 3.97-4.04 (m, 2H) 1.45-1.51 (m, 3H).
단계 2: 1-(2-피리다진-4-일피리미딘-5-일)에타논의 제조
5-(1-에톡시비닐)-2-피리다진-4-일-피리미딘(0.4 g), 아세톤(4 mL) 및 2 M 수성 염산(0.88 mL)의 용액을 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 추가로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 헥산 중 20% 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 1-(2-피리다진-4-일피리미딘-5-일)에타논을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 10.15 (s, 1H) 9.41 (d, 1H) 8.88 (s, 2H) 8.42-8.44 (m, 1H) 2.10 (s, 3H).
실시예 24:
N,N
-디메틸-2-피리다진-4-일-피리미딘-5-카르복스아미드의 제조
단계 1: 메틸 2-피리다진-4-일피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
메탄올(5.2 mL) 중 2-피리다진-4-일피리미딘-5-카르보니트릴(0.52 g)의 용액에 0℃에서 물(5.2 mL) 중 수산화칼륨(0.023 g)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 90분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 아세트산으로 pH 3까지 산성화시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2×200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜, 갈색 고체로서 메틸 2-피리다진-4-일피리미딘-5-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 10.22 (s, 1H) 9.41-9.46 (m, 3H) 8.50 (dd, 1H) 4.05 (s, 3H).
단계 2: N,N-디메틸-2-피리다진-4-일-피리미딘-5-카르복스아미드의 제조
밀봉된 바이알 내의 메틸 2-피리다진-4-일피리미딘-5-카르복실레이트(0.02 g)와 N-메틸메탄아민(2 mL)의 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 백색 고체로서 N,N-디메틸-2-피리다진-4-일-피리미딘-5-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) 9.82-9.88 (m, 1H) 9.28-9.32 (m, 1H) 8.98 (s, 2H) 8.42-8.44 (m, 1H) 2.98-3.02 (m, 6H).
실시예 25:
N
-메틸-2-피리다진-4-일-피리미딘-5-카르복스아미드의 제조
밀봉된 바이알 내의 메탄올(2 M 용액, 0.2 mL) 중 메틸 2-피리다진-4-일피리미딘-5-카르복실레이트(0.02 g)와 메틸아민의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 갈색 고체로서 N-메틸-2-피리다진-4-일-피리미딘-5-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 10.05-10.20 (m, 1H) 9.40-9.45 (m, 1H) 9.27-9.39 (m, 2H) 8.66 (dd, 1H) 2.99 (s, 3H).
실시예 26: (2-피리다진-4-일피리미딘-4-일)메탄올의 제조
단계 1: 2-피리다진-4-일피리미딘-4-카르보니트릴의 제조
테트라하이드로푸란(50 mL) 중 2-클로로피리미딘-4-카르보니트릴(4.89 g)의 용액을 30분 동안 질소로 탈기하였다. 여기에 트리부틸(피리다진-4-일)스탄난(12.9 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(4.06 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 물과 에틸 아세테이트로 분배하고, 추가의 에틸 아세테이트(2×200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 헥산 중 20% 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 갈색 고체로서 2-피리다진-4-일피리미딘-4-카르보니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 10.17 (dd, 1H) 9.46 (dd, 1H) 9.09-9.20 (m, 1H) 8.36-8.53 (m, 1H) 7.72 (d, 1H).
단계 2: 메틸 2-피리다진-4-일피리미딘-4-카르복실레이트의 제조
메탄올(27 mL) 중 2-피리다진-4-일피리미딘-4-카르보니트릴(2.7 g)의 용액에 물(27 mL) 중 수산화칼륨(0.55 g)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 90분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 아세트산으로 pH 3까지 산성화시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2×200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜, 갈색 고체로서 메틸 2-피리다진-4-일피리미딘-4-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 10.24 (s, 1H) 9.44 (dd, 1H) 9.17 (d, 1H) 8.53 (dd, 1H) 8.06 (d, 1H) 4.11 (s, 3H).
단계 3: (2-피리다진-4-일피리미딘-4-일)메탄올의 제조
질소 분위기 하에서 메탄올(0.5 mL) 중 메틸 2-피리다진-4-일피리미딘-4-카르복실레이트(0.05 g)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(0.018 g)를 천천히 첨가하면서 반응 온도를 20℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3×30 mL)로 추출하였다. 수성 층을 클로로포름 (100 mL) 중 10% 이소프로판올로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 헥산 중 20% 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 황색 고체로서 (2-피리다진-4-일피리미딘-4-일)메탄올을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 10.00 (s, 1H) 9.45 (d, 1H) 9.02 (d, 1H) 8.40-8.44 (m, 1H) 7.68 (d, 1H) 4.70 (d, 2H).
실시예 27: 2-메틸-1-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판-2-설포네이트 A114의 제조
단계 1: 메틸 2-(2,2-디메틸프로폭시설포닐)-2-메틸-프로파노에이트의 제조
질소 분위기 하에서 빙욕에서 냉각시킨 수소화나트륨(광유 중 60%, 0.392 g)에 테트라하이드로푸란(22.3 mL)을 첨가한 후, 테트라하이드로푸란(8.92 mL) 중 메틸 2-(2,2-디메틸프로폭시설포닐)아세테이트(1 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 5분 동안 교반하고, 이어서 요오도메탄(0.694 mL)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜, 황색 액체로서 메틸 2-(2,2-디메틸프로폭시설포닐)-2-메틸-프로파노에이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 3.95 (s, 2H) 3.82 (s, 3H) 1.71 (s, 6H) 0.98 (s, 9H).
단계 2: 2,2-디메틸프로필 1-하이드록시-2-메틸-프로판-2-설포네이트의 제조
디이소부틸알루미늄 하이드라이드(디클로로메탄 중 1 M, 6.62 mL)를 질소 분위기 하에서 디클로로메탄(79.4 mL) 중 메틸 2-(2,2-디메틸프로폭시설포닐)-2-메틸-프로파노에이트(0.668 g)의 냉각된(빙욕) 용액에 적가하면서 첨가 동안 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 프로판-2-올(7.94 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 0℃에서 추가 1시간 동안 계속 교반하고, 이어서 실온까지 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 2 M 수성 염산으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 헥산 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 투명한 무색 액체로서 2,2-디메틸프로필 1-하이드록시-2-메틸-프로판-2-설포네이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 3.94 (s, 2H) 3.80 (d, 2H) 2.53 (t, 1H) 1.46 (s, 6H) 1.00 (s, 9H).
단계 3: 1-하이드록시-2-메틸-프로판-2-설폰산의 제조
2,2-디메틸프로필 1-하이드록시-2-메틸-프로판-2-설포네이트(0.393 g)와 6 M 수성 염산(14.0 mL)의 혼합물을 4시간 동안 95℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴에 취하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜, 무색 검으로서 1-하이드록시-2-메틸-프로판-2-설폰산을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, D2O) 3.93-3.86 (m, 2H) 1.15-1.08 (m, 6H).
단계 4: 2-메틸-1-(트리플루오로메틸설포닐옥시)프로판-2-설포네이트의 제조
디클로로메탄(2.33 mL) 중 2,6-디메틸피리딘(0.278 g)과 1-하이드록시-2-메틸-프로판-2-설폰산(0.200 g)의 혼합물을 빙욕에서 0℃까지 냉각시켰다. 트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트(0.403 g)를 적가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 차가운 상태로 교반하고, 이어서 실온까지 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄(×3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜, 갈색 검으로서 2-메틸-1-(트리플루오로메틸설포닐옥시)프로판-2-설포네이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 4.09 (s, 2H) 1.77 (s, 6H).
단계 5: 2-메틸-1-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판-2-설포네이트 A114의 제조
2-피리다진-4-일피리미딘(0.040 g), 2-메틸-1-(트리플루오로메틸설포닐옥시)프로판-2-설포네이트(0.072 g) 및 1,4-디옥산(2.0 mL)의 혼합물을 밤새 90℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 2-메틸-1-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판-2-설포네이트 A114를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, D2O) 10.17-10.12 (m, 1H) 9.75-9.71 (m, 1H) 9.15 (dd, 1H) 8.97 (d, 2H) 7.61 (t, 1H) 5.04 (s, 2H) 1.37 (s, 6H).
실시예 28: 에톡시-[2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)에틸]포스피네이트 A113의 제조
단계 1: 1-(2-디에톡시포스포릴에틸)-4-피리미딘-2-일-피리다진-1-이움 A124의 제조
아세토니트릴(10 mL) 중 2-피리다진-4-일피리미딘(0.5 g)의 혼합물에 1-브로모-2-디에톡시포스포릴-에탄(0.929 g)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 아세톤으로 세척하였다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(트리플루오로아세트산이 용리액에 존재함)에 의해 정제하여, 1-(2-디에톡시포스포릴에틸)-4-피리미딘-2-일-피리다진-1-이움, A124를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, D2O) 10.26 (d, 1H) 9.89 (d, 1H) 9.27 (dd, 1H) 9.00-9.06 (m, 2H) 7.69 (t, 1H) 5.11-5.23 (m, 2H) 4.03-4.15 (m, 4H) 2.84 (dt, 2H) 1.21 (t, 6H).
단계 2: 에톡시-[2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)에틸]포스피네이트 A113의 제조
2 M 수성 염산(4 mL) 중 1-(2-디에톡시포스포릴에틸)-4-피리미딘-2-일-피리다진-1-이움(0.2 g)의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 분취용 역상 HPLC(트리플루오로아세트산이 용리액에 존재함)에 의해 정제하여, 에톡시-[2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)에틸]포스피네이트, A113을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, D2O) 10.22 (d, 1H) 9.86 (d, 1H) 9.23 (dd, 1H) 9.04 (d, 2H) 7.69 (t, 1H) 5.06 (dt, 2H) 3.85 (quin, 2H) 2.44-2.53 (m, 2H) 1.13 (t, 3H).
실시예 29: 3-(4-피리다진-3-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 클로라이드 A138의 제조
단계 1: 3-피리다진-4-일피리다진의 제조
질소 분위기 하에서 마이크로파 바이알에 트리부틸(피리다진-4-일)스탄난(0.697 g), 3-브로모피리다진(0.25 g), 팔라듐 (0) 테트라키스(트리페닐포스핀)(0.185 g) 및 1,4-디옥산(7.86 mL)을 채우고, 마이크로파에서 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 중 0% 내지 50% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 실리카 상에서 정제하여, 오렌지색 고체로서 3-피리다진-4-일피리다진을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 9.94-9.89 (m, 1H) 9.42 (dd, 1H) 9.35 (dd, 1H) 8.24 (dd, 1H) 8.09 (dd, 1H) 7.79-7.72 (m, 1H).
단계 2: 3-(4-피리다진-3-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 2,2,2-트리플루오로아세테이트 A182의 제조
3-피리다진-4-일피리다진(0.25 g), 물(15 mL) 및 3-브로모프로판산(0.363 g)의 혼합물을 100℃에서 25시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 분취용 역상 HPLC(트리플루오로아세트산이 용리액에 존재함)에 의해 정제하여, 3-(4-피리다진-3-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 2,2,2-트리플루오로아세테이트, A182를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, D2O) 10.11 (d, 1H) 9.88 (d, 1H) 9.32 (dd, 1H) 9.10 (dd, 1H) 8.50 (dd, 1H) 7.99 (dd, 1H) 5.13 (t, 2H) 3.26 (t, 2H)(하나의 CO2H 양성자가 없음).
단계 3: 3-(4-피리다진-1-이움-3-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 디클로라이드 A234의 제조
3-(4-피리다진-3-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 2,2,2-트리플루오로아세테이트(6.56 g)와 2 M 수성 염산(114 mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 소량의 물에 취하여 동결 건조시켰다. 생성된 유리질 황색 고체를 아세톤(105 mL) 중에서 밤새 교반하였다. 고체 물질을 여과에 의해 수집하고, 추가 아세톤으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 베이지색 고체로서 3-(4-피리다진-1-이움-3-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 디클로라이드, A234를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, D2O) 10.11 (d, 1H) 9.88 (d, 1H) 9.36 (br d, 1H) 9.10 (dd, 1H) 8.48-8.56 (m, 1H) 7.92-8.07 (m, 1H) 4.98-5.20 (m, 2H) 3.18-3.32 (m, 2H)(하나의 CO2H 양성자가 없음)
단계 4: 3-(4-피리다진-3-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 클로라이드 A138의 제조
3-(4-피리다진-1-이움-3-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 디클로라이드(0.541 g)와 2-프로판올(10 mL)의 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 투명한 용액이 얻어질 때까지 물을 적가하였는데, 이에 약 0.8 mL가 소요되었다. 여기에 추가의 뜨거운 2-프로판올(10 mL)을 첨가하고, 용액이 냉각되게 하였다. 침전물을 여과해내고, 차가운 2-프로판올 및 아세톤으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 베이지색 고체로서 3-(4-피리다진-3-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 클로라이드, A138을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) 10.11 (d, 1H) 9.87 (d, 1H) 9.32 (dd, 1H) 9.12-9.08 (m, 1H) 8.50 (dd, 1H) 7.99 (dd, 1H) 5.12 (t, 2H) 3.24 (t, 2H)(하나의 CO2H 양성자가 없음)
실시예 30: 2-(4-피리다진-1-이움-3-일피리다진-1-이움-1-일)에탄설포네이트 클로라이드 A213의 제조
단계 1: 2-(4-피리다진-3-일피리다진-1-이움-1-일)에탄설포네이트 A5의 제조
3-피리다진-4-일피리다진(0.41 g), 소듐 2-브로모에탄설폰산(0.656 g) 및 물(7.78 mL)의 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, 분취용 역상 HPLC(트리플루오로아세트산이 용리액에 존재함)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 2-(4-피리다진-3-일피리다진-1-이움-1-일)에탄설포네이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, D2O) 10.15 (d, 1H) 9.87 (d, 1H) 9.33 (dd, 1H) 9.12 (dd, 1H) 8.52 (dd, 1H) 7.99 (dd, 1H) 5.32-5.19 (m, 2H) 3.73-3.65 (m, 2H)
단계 2: 2-(4-피리다진-1-이움-3-일피리다진-1-이움-1-일)에탄설포네이트 클로라이드 A213의 제조
2-(4-피리다진-3-일피리다진-1-이움-1-일)에탄설포네이트(0.2 g)와 2 M 수성 염산(5 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 소량의 물에 취하여 동결 건조시켜, 크림색 유리 유사 고체로서 2-(4-피리다진-1-이움-3-일피리다진-1-이움-1-일)에탄설포네이트 클로라이드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, D2O) 10.13 (d, 1H) 9.86 (d, 1H) 9.35 (dd, 1H) 9.11 (dd, 1H) 8.57 (dd, 1H) 8.05 (dd, 1H) 5.27-5.21 (m, 2H) 3.71-3.64 (m, 2H)(하나의 NH 양성자가 없음)
실시예 31: 4-피리다진-4-일피리미딘-2-아민의 제조
질소 분위기 하에서 마이크로파 바이알에 트리부틸(피리다진-4-일)스탄난(3.42 g), 4-피리다진-4-일피리미딘-2-아민(0.727 g), 팔라듐 (0) 테트라키스(트리페닐포스핀)(0.892 g), N,N-디이소프로필에틸아민(1.35 mL) 및 1,4-디옥산(38.6 mL)을 채우고, 마이크로파에서 1시간 동안 140℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 중 0% 내지 70% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 실리카 상에서 정제하여, 베이지색 고체로서 4-피리다진-4-일피리미딘-2-아민을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 9.82 (dd, 1H) 9.41 (dd, 1H) 8.47 (d, 1H) 8.22 (dd, 1H) 7.38 (d, 1H) 6.98 (br s, 2H)
실시예 32: 2-피리다진-4-일피리미딘-4-올의 제조
2-피리다진-4-일피리미딘-4-아민(0.1 g)과 아세트산(1 mL)의 혼합물에 물(1 mL) 중 아질산나트륨(0.12 g)의 용액을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 90℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 고체를 물 및 t-부틸메틸에테르로 세척하여, 2-피리다진-4-일피리미딘-4-올을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 12.39-13.52 (m, 1H) 9.82-9.86 (m, 1H) 9.46 (d, 1H) 8.37 (d, 1H) 8.30 (d, 1H) 6.64 (d, 1H)
실시예 33: 4-메틸-5-피리미딘-2-일-피리다진의 제조
단계 1: 2-(5-메틸-1,4-디하이드로피리다진-4-일)피리미딘의 제조
질소 분위기 하에서 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 2-피리다진-4-일피리미딘(2 g)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 여기에 염화메틸마그네슘(테트라하이드로푸란 중 3 M, 8.4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 암모늄 클로라이드와 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수(2×)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 농축시켜, 미정제 2-(5-메틸-1,4-디하이드로피리다진-4-일)피리미딘을 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다
단계 2: 4-메틸-5-피리미딘-2-일-피리다진의 제조
질소 분위기 하에서 디클로로메탄(20 mL) 중 2-(5-메틸-1,2-디하이드로피리다진-4-일)피리미딘(1 g)의 용액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(2.61 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 용리액으로서 디클로로메탄 중 20% 메탄올을 사용하여 실리카 상에서 정제하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 연화 처리하여, 4-메틸-5-피리미딘-2-일-피리다진을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 9.54 (m, 1H) 9.28-9.31 (m, 1H) 9.02-9.07 (m, 2H) 7.60-7.68 (m, 1H) 2.62 (s, 3H)
실시예 34: 3-[4-(5-클로로-6-옥소-1H-피리미딘-2-일)피리다진-1-이움-1-일]프로판산 2,2,2-트리플루오로아세테이트 A161의 제조
단계 1: 에틸 3-[4-(5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일)피리다진-1-이움-1-일]프로파노에이트 브로마이드의 제조
질소 분위기 하에서 아세토니트릴(4 mL) 중 5-클로로-4-메톡시-2-피리다진-4-일-피리미딘(0.4 g)의 혼합물에 에틸 3-브로모프로파노에이트(0.346 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 가열하고 농축시켜, 미정제 에틸 3-[4-(5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일)피리다진-1-이움-1-일]프로파노에이트 브로마이드를 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2: 3-[4-(5-클로로-6-옥소-1H-피리미딘-2-일)피리다진-1-이움-1-일]프로판산;2,2,2-트리플루오로아세테이트 A161의 제조
에틸 3-[4-(5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일)피리다진-1-이움-1-일]프로파노에이트(0.88 g)와 2 M 수성 염산(8.8 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 분취용 역상 HPLC(트리플루오로아세트산이 용리액에 존재함)에 의해 정제하여, 3-[4-(5-클로로-6-옥소-1H-피리미딘-2-일)피리다진-1-이움-1-일]프로판산 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, D2O) 9.95 (s, 1H) 9.87 (d, 1H) 9.00 (dd, 1H) 8.44 (s, 1H) 5.09 (t, 2H) 3.22 (t, 2H)(하나의 NH 양성자 및 하나의 CO2H 양성자가 없음)
실시예 35: 2-메틸-2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판-1-설포네이트 A184의 제조
단계 1: 2,2-디메틸프로필 메탄설포네이트의 제조
디클로로메탄(40 mL) 중 트리에틸아민(8.1 mL)과 2,2-디메틸프로판-1-올(2.3 g)의 용액을 얼음/아세톤 욕에서 0℃까지 냉각시켰다. 여기에 메탄설포닐 클로라이드(2.2 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 차가운 상태로 교반하고, 수성 암모늄 클로라이드로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 에테르에 용해시켰다. 에테르 용액을 추가의 에테르로 용리시키면서 실리카의 플러그를 통과시켰다. 에테르 여과액을 농축시켜, 연황색 액체로서 2,2-디메틸프로필 메탄설포네이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 3.90-3.85 (m, 2H) 3.01 (s, 3H) 1.00 (s, 9H)
단계 2: 2,2-디메틸프로필 2-하이드록시-2-메틸-프로판-1-설포네이트의 제조
테트라하이드로푸란(22.1 mL) 중 2,2-디메틸프로필 메탄설포네이트(1.75 g)의 용액을 질소 분위기 하에서 -78℃까지 냉각시켰다. 여기에 n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 mol/L, 5.1 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 서서히 -30℃까지 가온시키고, 아세톤(7.73 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 추가 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 2 M 수성 염산으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시키고, 이소-헥산 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 상에서 정제하여, 무색 액체로서 2,2-디메틸프로필 2-하이드록시-2-메틸-프로판-1-설포네이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 3.90 (s, 2H) 3.32 (s, 2H) 2.79 (br s, 1H) 1.44 (s, 6H) 0.99 (s, 9H)
단계 3: 2-하이드록시-2-메틸-프로판-1-설폰산의 제조
2,2-디메틸프로필 2-하이드록시-2-메틸-프로판-1-설포네이트(1.84 g)와 6 M 수성 염산(32.8 mL)의 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 밤새 동결 건조시켜, 황백색 고체로서 2-하이드록시-2-메틸-프로판-1-설폰산을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) 2.99 (s, 2H) 1.24 (s, 6H)(하나의 OH 양성자 및 하나의 SO3H 양성자가 없음)
단계 4: 2-메틸-2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판-1-설포네이트 A184의 제조
건조 아세토니트릴(32.1 mL) 중 2-피리다진-4-일피리미딘(0.507 g)의 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. 여기에 1,1,1-트리플루오로-N-(트리플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드(0.663 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 여기에 트리페닐포스핀(1.68 g)과 건조 아세토니트릴(0.5 mL) 중 2-하이드록시-2-메틸-프로판-1-설폰산(0.741 g)의 용액을 첨가한 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.26 mL, 1.30 g)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 144시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 수성 층을 분취용 역상 HPLC(트리플루오로아세트산이 용리액에 존재함)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 2-메틸-2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판-1-설포네이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) 10.41-10.35 (m, 1H) 10.05-9.99 (m, 1H) 9.31 (dd, 1H) 9.12 (d, 2H) 7.67 (t, 1H) 3.67 (s, 2H) 2.10 (s, 6H)
실시예 36: 2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판-1-설포네이트 A181의 제조
단계 1: 2,2-디메틸프로필 2-하이드록시프로판-1-설포네이트의 제조
테트라하이드로푸란(25 mL) 중 2,2-디메틸프로필 메탄설포네이트(2 g)의 용액을 질소 분위기 하에서 -78℃까지 냉각시키고, n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 mol/L, 5.8 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 서서히 -30℃까지 가온시키고, 아세트알데히드(6.8 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 추가 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 2 M 수성 염산으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시키고, 이소-헥산 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 상에서 정제하여, 황색 액체로서 2,2-디메틸프로필 2-하이드록시프로판-1-설포네이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 4.47-4.34 (m, 1H) 3.96-3.87 (m, 2H) 3.25-3.17 (m, 2H) 3.01 (br s, 1H) 1.34 (d, 3H) 1.00 (s, 9H)
단계 2: 2-하이드록시프로판-1-설폰산의 제조
2,2-디메틸프로필 2-하이드록시프로판-1-설포네이트(1.35 g)와 6 M 수성 염산(32.8 mL)의 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 밤새 동결 건조시켜, 갈색 고체로서 2-하이드록시프로판-1-설폰산을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) 4.17-4.06 (m, 1H) 2.99-2.85 (m, 2H) 1.16 (d, 3H)(하나의 OH 양성자 및 하나의 SO3H 양성자가 없음)
단계 3: 2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)프로판-1-설폰산의 제조
디클로로메탄(2.57 mL) 중 2-하이드록시프로판-1-설폰산(0.2 g)의 혼합물에 2,6-디메틸 피리딘(0.33 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 여기에 트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트(0.264 mL)를 적가하고, 이 온도에서 15분 동안 교반을 계속하였다. 냉각을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄(×3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켜, 약 50% 순도의 갈색 검으로서 2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)프로판-1-설폰산을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제없이 후속 반응에 바로 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 생성물은 단지 5.57-5.41 (m, 1H) 4.18-3.98 (m, 1H) 3.58-3.35 (m, 1H) 1.76-1.65 (m, 3H)(하나의 SO3H 양성자가 없음)에서 피크를 나타냄
단계 4: 2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판-1-설포네이트 A181의 제조
2-피리다진-4-일피리미딘(0.15 g), 2-(트리플루오로메틸 설포닐옥시)프로판-1-설포네이트(0.55 g) 및 1,4-디옥산(7.8 mL)의 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 수성 층을 분취용 역상 HPLC(트리플루오로아세트산이 용리액에 존재함)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판-1-설포네이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) 10.43-10.37 (m, 1H) 9.93 (dd, 1H) 9.34 (dd, 1H) 9.11 (d, 2H) 7.68 (t, 1H) 5.66-5.53 (m, 1H) 3.66 (dd, 1H) 3.43 (dd, 1H) 1.83 (d, 3H)
실시예 37: 2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)에탄올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 A195의 제조
단계 1: 2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)에틸 설페이트 A194의 제조
2-피리다진-4-일피리미딘(0.2 g), 1,2-디클로로에탄(3.8 mL) 및 1,3,2-디옥사티올란 2,2-디옥사이드(0.198 g)의 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과해내고, 디클로로메탄으로 세척하여, 위치 이성체들의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 물로 연화 처리하고 여과하여, 담회색 고체로서 2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)에틸 설페이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) 10.28 (d, 1H) 9.87 (d, 1H) 9.29 (dd, 1H) 9.07 (d, 2H) 7.72 (t, 1H) 5.18-5.28 (m, 2H) 4.62-4.72 (m, 2H)
단계 2: 2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)에탄올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 A195의 제조
미정제 2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)에틸 설페이트(0.25g, 위치 이성체들의 혼합물)와 2 M 수성 염산(5 mL)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 사이클로헥산 및 tert-부틸메틸에테르로 세척하고, 분취용 역상 HPLC(트리플루오로아세트산이 용리액에 존재함)에 의해 정제하여, 2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)에탄올 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) 10.25 (d, 1H) 9.81 (d, 1H) 9.26 (dd, 1H) 9.05 (d, 2H) 7.70 (t, 1H) 4.94-5.08 (m, 2H) 4.17-4.22 (m, 2H)
실시예 38: 3-[4-(5-카르바모일피라진-2-일)피리다진-1-이움-1-일]프로판산 2,2,2-트리플루오로아세테이트 A202의 제조
에틸 3-[4-(5-시아노피라진-2-일)피리다진-1-이움-1-일]프로판산 브로마이드(0.33 g)와 2 M 수성 염산(5 mL)의 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 사이클로헥산 및 tert-부틸메틸에테르로 세척하고, 분취용 역상 HPLC(트리플루오로아세트산이 용리액에 존재함)에 의해 정제하여, 3-[4-(5-카르바모일피라진-2-일)피리다진-1-이움-1-일]프로판산 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) 10.18 (d, 1H) 9.92 (d, 1H) 9.51 (d, 1H) 9.43 (d, 1H) 9.20 (dd, 1H) 5.18 (t, 2H) 3.31 (t, 2H)(2개의 NH 양성자 및 하나의 CO2H 양성자가 없음)
실시예 39: [(1S)-1-카르복시-3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로필]암모늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 A201의 제조
단계 1: [(1S)-3-브로모-1-메톡시카르보닐-프로필]암모늄 클로라이드의 제조
질소 분위기 하에서 0℃에서 건조 메탄올(4 mL) 중 (2S)-2-아미노-4-브로모-부탄산(0.2 g)의 혼합물에 염화티오닐(0.392 g)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 농축하여, 오렌지색 검으로서 미정제 [[1S)-3-브로모-1-메톡시카르보닐-프로필]암모늄 클로라이드를 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2: 메틸 (2S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-브로모-부타노에이트의 제조
미정제 [(1S)-3-브로모-1-메톡시카르보닐-프로필]암모늄 클로라이드를 디클로로메탄(4 mL) 중에서 교반하고, 물(4 mL) 중 탄산수소나트륨(0.28 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 벤질 카르보노클로리데이트(0.225 g)를 첨가하였다. 반응 덩어리를 실온까지 가온시키고, 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(3×20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 상에서 정제하여, 메틸 (2S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-브로모-부타노에이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.30-7.40 (m, 5H) 5.37-5.43 (m, 1H) 5.13 (s, 2H) 3.78 (s, 3H) 3.42-3.46 (m, 2H) 2.25-2.49 (m, 2H)
단계 3: 메틸 (2S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)부타노에이트 요오다이드의 제조
질소 분위기 하에서 건조 아세톤(2 mL) 중 메틸 (2S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-브로모-부타노에이트(0.1 g)의 용액에 요오드화나트륨(0.054 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여기에 2-피리다진-4-일피리미딘(0.048 g)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 메틸 (2S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)부타노에이트 요오다이드를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: [(1S)-1-카르복시-3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로필]암모늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 A201의 제조
메틸 (2S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)부타노에이트 요오다이드(0.5 g)와 진한 염산(4.9 mL)의 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트(3×20 mL)로 추출하였다. 수성 층을 분취용 역상 HPLC(트리플루오로아세트산이 용리액에 존재함)에 의해 정제하여, [(1S)-1-카르복시-3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로필]암모늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) 10.26 (d, 1H) 9.90 (d, 1H) 9.27 (dd, 1H) 9.06 (d, 2H) 7.72 (t, 1H) 5.17 (t, 2H) 4.09 (dd, 1H) 2.76-2.79 (m, 2H)(3개의 NH 양성자 및 하나의 CO2H 양성자가 없음)
실시예 40: [(1R)-1-카르복시-3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로필]암모늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 A207의 제조
단계 1: [(1R)-3-브로모-1-메톡시카르보닐-프로필]암모늄 클로라이드의 제조
질소 분위기 하에서 0℃에서 건조 메탄올(2 mL) 중 [(1R)-3-브로모-1-카르복시-프로필]암모늄 브로마이드(0.1 g)의 혼합물에 염화티오닐(0.083 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 농축시켜, 황색 고체로서 미정제 [(1S)-3-브로모-1-메톡시카르보닐-프로필]암모늄 클로라이드를 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2: [(1R)-1-메톡시카르보닐-3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로필]암모늄 브로마이드 클로라이드의 제조
아세토니트릴(3.16 mL) 중 2-피리다진-4-일피리미딘(0.1 g)의 혼합물에 [(1R)-3-브로모-1-메톡시카르보닐-프로필]암모늄 클로라이드(0.16 g)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 암갈색 검으로서 미정제 [(1R)-1-메톡시카르보닐-3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로필]암모늄 브로마이드를 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 3: [(1R)-1-카르복시-3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로필]암모늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 A207의 제조
[(1R)-1-메톡시카르보닐-3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로필]암모늄 브로마이드(0.5 g)와 2 M 수성 염산(7.29 mL)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 역상 HPLC(트리플루오로아세트산이 용리액에 존재함)에 의해 정제하여, [(1R)-1-카르복시-3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로필]암모늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) 10.22 (s, 1H) 9.87 (d, 1H) 9.24 (d, 1H) 8.99-9.04 (m, 2H) 7.66 (t, 1H) 5.16 (t, 2H) 4.17 (dd, 1H) 2.69-2.85 (m, 2H)(3개의 NH 양성자 및 하나의 CO2H 양성자가 없음)
실시예 41: 하이드록시-[(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)메틸]포스피네이트 A205의 제조
단계 1: 1-(디에톡시포스포릴메틸)-4-피리미딘-2-일-피리다진-1-이움 2,2,2-트리플루오로아세테이트 A230의 제조
질소 분위기 하에서 -78℃에서 디클로로메탄(3.57 mL) 중 디에톡시포스포릴메탄올(0.2 g)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.244 mL)을 첨가한 후, 트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트(0.24 mL)를 첨가하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐 0℃까지 천천히 가온시켰다. 이 혼합물에 디클로로메탄(3.57 mL) 중 2-피리다진-4-일피리미딘(0.188 g)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에탄올로 희석하고, 농축시키고, 분취용 역상 HPLC(트리플루오로아세트산이 용리액에 존재함)에 의해 정제하여, 갈색 검으로서 1-(디에톡시포스포릴메틸)-4-피리미딘-2-일-피리다진-1-이움 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 10.39-10.35 (m, 1H) 10.01 (d, 1H) 9.47 (dd, 1H) 9.22 (d, 2H) 7.84 (t, 1H) 5.78 (d, 2H) 4.24-4.13 (m, 4H) 1.27 (t, 6H)
단계 2: 하이드록시-[(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)메틸]포스피네이트 A205의 제조
질소 분위기 하에서 실온에서 건조 아세토니트릴(7.42 mL) 중 1-(디에톡시포스포릴메틸)-4-피리미딘-2-일-피리다진-1-이움 2,2,2-트리플루오로아세테이트(0.17 g)의 혼합물에 브로모(트리메틸)실란(0.049 mL)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 추가의 브로모(트리메틸)실란(0.049 mL)을 첨가하였다. 다시 밤새 교반한 후, 브로모(트리메틸)실란(0.049 mL)의 최종 부분을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 분취용 역상 HPLC(트리플루오로아세트산이 용리액에 존재함)에 의해 정제하여, 황백색 고체로서 하이드록시-[(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)메틸]포스피네이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) 10.16-10.13 (m, 1H) 9.72-9.68 (m, 1H) 9.20 (dd, 1H) 8.99 (d, 2H) 7.64 (t, 1H) 5.11 (d, 2H)(하나의 OH 양성자가 없음)
실시예 42: [(1S)-1-카르복시-2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)에틸]암모늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 A208의 제조
단계 1: (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로파노에이트의 제조
건조 아세토니트릴(1 mL) 중 2-피리다진-4-일피리미딘(0.05 g)의 혼합물에 tert-부틸 N-[(3S)-2-옥소세탄-3-일]카르바메이트(0.071 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 미정제 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로파노에이트를 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2: [(1S)-1-카르복시-2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)에틸]암모늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 A208의 제조
(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로파노에이트(0.4 g)와 2 M 수성 염산(10 mL)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 역상 HPLC(트리플루오로아세트산이 용리액에 존재함)에 의해 정제하여, [(1S)-1-카르복시-2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)에틸]암모늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) 10.26 (s, 1H) 9.94 (d, 1H) 9.31-9.34 (m, 1H) 9.04 (dd, 2H) 7.69 (t, 1H) 5.48 (d, 2H) 4.75 (t, 1H)(3개의 NH 양성자 및 하나의 CO2H 양성자가 없음)
실시예 43:
N
-메틸-2-피리다진-4-일-피리미딘-5-설폰아미드의 제조
단계 1: 2-클로로-N-메틸-피리미딘-5-설폰아미드의 제조
질소 분위기 하에서 -78℃에서 테트라하이드로푸란(1 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-설포닐 클로라이드(0.05 g)의 용액을 냉각시키고, 메탄아민(테트라하이드로푸란 중 2 M, 0.117 mL)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸 아민(0.065 mL)을 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, 빙냉수(20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜, 미정제 2-클로로-N-메틸-피리미딘-5-설폰아미드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 9.10 (s, 2H) 7.96-8.00 (m, 1H) 2.54 (d, 3H)
단계 2: N-메틸-2-피리다진-4-일-피리미딘-5-설폰아미드의 제조
질소 분위기 하에서 마이크로파 바이알에 트리부틸(피리다진-4-일)스탄난(0.64 g), 2-클로로-N-메틸-피리미딘-5-설폰아미드(0.3 g), 팔라듐 (0) 테트라키스(트리페닐포스핀)(0.167 g) 및 1,4-디옥산(4.5 mL)을 채우고, 마이크로파에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, tert-부틸메틸에테르로 연화 처리하여, 흑색 고체로서 N-메틸-2-피리다진-4-일-피리미딘-5-설폰아미드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 10.03-10.04 (m, 1H) 9.53-9.54 (m, 1H) 9.35 (s, 2H) 8.49-8.51 (m, 1H) 8.04-8.05 (m, 1H) 2.58 (d, 3H)
실시예 44: 2-(6-메틸-4-피리미딘-2-일-피리다진-1-이움-1-일)에탄설포네이트 A212의 제조
단계 1: 3-메틸-5-피리미딘-2-일-1H-피리다진-6-온의 제조
질소 분위기 하에서 탈기된 1,4-디옥산(2 mL) 중 5-브로모-3-메틸-1H-피리다진-6-온(0.1 g)의 혼합물에 트리부틸(피리미딘-2-일)스탄난(0.234 g), 디클로로팔라듐 트리페닐포스판(0.038 g) 및 요오드화구리(0.02 g)를 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1,4-디옥산으로 희석하고, 시린지 필터를 사용하여 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 디클로로메탄 중 0% 내지 10% 메탄올의 구배를 사용하여 실리카 상에서 정제하여, 백색 고체로서 3-메틸-5-피리미딘-2-일-1H-피리다진-6-온을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 12.90-13.20 (br s, 1H) 8.92-8.93 (m, 2H) 7.68 (s, 1H) 7.53-7.54 (m, 1H) 2.31 (s, 3H)
단계 2: 3-클로로-6-메틸-4-피리미딘-2-일-피리다진의 제조
3-메틸-5-피리미딘-2-일-1H-피리다진-6-온(1.93 g)과 옥시염화인(1.93 mL)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 얼음에 붓고, 차가운 중탄산나트륨 수용액으로 pH 8까지 염기성화시켰다. 수성을 에틸 아세테이트(2×150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2×40 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜, 3-클로로-6-메틸-4-피리미딘-2-일-피리다진을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.94-8.95 (m, 2H) 7.78 (s, 1H) 7.42-7.44 (m, 1H) 2.80 (s, 3H)
단계 3: 3-메틸-5-피리미딘-2-일-피리다진의 제조
트리에틸아민(1.32 mL)을 에탄올(40 mL)과 에틸 아세테이트(10 mL)의 혼합물 중 3-클로로-6-메틸-4-피리미딘-2-일-피리다진(1.5 g)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 탈기하고, 탄소 상의 10% 팔라듐(0.2 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 수소의 벌룬 분위기 하에서 실온에서 1시간 동안 수소화시켰다. 추가의 촉매(0.2 g)를 첨가하고, 추가 3시간 동안 수소화를 계속하였다. 반응 혼합물을 에탄올(50 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올(2×40 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 디클로로메탄 중 0% 내지 10% 메탄올의 구배를 사용하여 실리카 상에서 정제하여, 백색 고체로서 3-메틸-5-피리미딘-2-일-피리다진을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 9.97 (d, 1H) 8.89 (d, 2H) 8.27 (d, 1H) 7.35-7.38 (m, 1H) 2.82 (s, 3H)
단계 4: 2-(6-메틸-4-피리미딘-2-일-피리다진-1-이움-1-일)에탄설포네이트 A212의 제조
물(16 mL) 중 3-메틸-5-피리미딘-2-일-피리다진(0.8 g)과 소듐 2-브로모에탄설포네이트(1.078 g)의 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, tert-부틸메틸에테르로 세척하고, 분취용 역상 HPLC(트리플루오로아세트산이 용리액에 존재함)에 의해 정제하여, 2-(6-메틸-4-피리미딘-2-일-피리다진-1-이움-1-일)에탄설포네이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) 10.00 (d, 1H) 9.08 (d, 1H) 9.00 (d, 2H) 7.65 (t, 1H) 5.16 (t, 2H) 3.68 (t, 2H) 3.12 (s, 3H)
실시예 45: 디메틸설파모일-[2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)아세틸]아자나이드 A214의 제조
단계 1: 2-브로모-N-(디메틸설파모일)아세트아미드의 제조
0℃에서 디클로로메탄(19.9 mL) 중 디메틸설파미드(0.5 g)와 4-(디메틸아미노)피리딘(0.541 g)의 용액에 브로모아세틸 브로마이드(0.903 g)를 적가하였다. 반응물을 실온까지 천천히 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 0.5 M 수성 염산으로 분배하였다. 유기 층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜, 담황색 오일로서 미정제 2-브로모-N-(디메틸설파모일)아세트아미드를 수득하였다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2: 디메틸설파모일-[2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)아세틸]아자나이드 A214의 제조
아세토니트릴(10 mL) 중 2-피리다진-4-일피리미딘(0.15 g)의 용액에 2-브로모-N-(디메틸설파모일)아세트아미드(0.21 g)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴(2×20 mL)로 세척하여, 연녹색 고체로서 디메틸설파모일-[2-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)아세틸]아자나이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 10.36 (s, 1H) 10.06-10.10 (m, 1H) 9.56-9.62 (m, 1H) 9.18-9.22 (m, 2H) 7.82-7.86 (m, 1H) 5.88-5.94 (m, 2H) 2.80-2.86 (m, 6H)
실시예 46:
N
-(2-브로모에틸)-1,1,1-트리플루오로-메탄설폰아미드의 제조
2-브로모에탄아민 브로마이드(1 g)와 N,N-디이소프로필에틸아민(1.42 g)의 혼합물을 반응이 균질해질 때까지 0℃에서 디클로로메탄(24.5 mL) 중에서 교반하였다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.55 g)을 적가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 1 M 수성 염산과 디에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물, 1 M 수성 염산 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜, 담황색 오일로서 N-(2-브로모에틸)-1,1,1-트리플루오로-메탄설폰아미드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 5.44 (br. s., 1H) 3.71 (q, 2H) 3.53 (t, 2H).
실시예 47: 2-브로모-
N
-메톡시-아세트아미드의 제조
0℃에서 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 메톡시아민 하이드로클로라이드(0.248 g)와 N,N-디이소프로필에틸아민(2.29 mL)의 현탁액에 2-브로모아세틸 브로마이드(0.5 g)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 2:1의 이소-헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 정제하여, 담황색 액체로서 2-브로모-N-메톡시-아세트아미드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 4.48 (s, 2H) 4.24-4.28 (m, 1H) 3.88-3.92 (m, 3H)
실시예 48: 3-브로모-
N
-시아노-프로판아미드의 제조
0℃에서 물(10 mL) 및 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 시안아미드(0.5 g)의 교반된 용액에 수산화나트륨(1.427 g)을 첨가하였다. 0℃에서 10분 후, 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 3-브로모프로파노일 클로라이드(1.27 mL)의 용액을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(2×75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜, 연황색 액체로서 3-브로모-N-시아노-프로판아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.40 (br s, 1H) 3.54-3.70 (m, 2H) 2.80-2.94 (m, 2H)
실시예 49: [(1S)-1-카르복시-4-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)부틸]암모늄 디클로라이드 A211의 제조
단계 1: 디메틸 (2S)-2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜탄디오에이트의 제조
질소 분위기 하에서 아세토니트릴(6 mL) 중 디메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜탄디오에이트(0.3 g)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘(0.028 g)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.264 g)를 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트(80 mL) 사이에 분배시키고, 추가의 에틸 아세테이트(80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 수성 시트르산으로 세척한 후, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 정제하여, 무색 검으로서 디메틸 (2S)-2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜탄디오에이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 4.95 (dd, 1H) 3.73 (s, 3H) 3.68 (s, 3H) 2.36-2.54 (m, 3H) 2.15-2.23 (m, 1H) 1.50 (s, 18H)
단계 2: 메틸 (2S)-2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-옥소-펜타노에이트의 제조
질소 분위기 하에서 디에틸 에테르(5.6 mL) 중 디메틸 (2S)-2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜탄디오에이트(0.28 g)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중 1 M, 0.82 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 물(0.094 mL)로 켄칭하고 추가 30분 동안 교반하였다. 실온까지 가온시킨 후, 고체 황산나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, tert-부틸메틸에테르로 세척하고, 여과액을 농축시켜, 메틸 (2S)-2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-옥소-펜타노에이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 9.78 (s, 1H) 4.90 (dd, 1H) 3.73 (m, 3H) 2.45-2.66 (m, 3H) 2.11-2.28 (m, 1H) 1.42-1.63 (m, 18H)
단계 3: 메틸 (2S)-2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-하이드록시-펜타노에이트의 제조
무수 메탄올(dry methanol)(4 mL) 중 메틸 (2S)-2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-옥소-펜타노에이트(0.2 g)의 용액을 질소 분위기 하에서 0℃까지 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(0.025 g)을 일부분씩 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 정제하여, 무색 검으로서 메틸 (2S)-2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-하이드록시-펜타노에이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 4.90 (dd, 1H) 3.74-3.67 (m, 5H) 2.30-2.20 (m, 1H) 1.99-1.89 (m, 1H) 1.68-1.41 (s, 20H)(하나의 OH 양성자가 없음)
단계 4: 메틸 (2S)-2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-브로모-펜타노에이트의 제조
건조 테트라하이드로푸란(40 mL) 중 메틸 (2S)-2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-하이드록시-펜타노에이트(4 g)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 사브롬화탄소(5.728 g)를 첨가하였다. 여기에 테트라하이드로푸란(40 mL) 중 트리페닐포스핀(4.576 g)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 정제하여, 메틸 (2S)-2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-브로모-펜타노에이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 4.88 (dd, 1H) 3.73 (s, 3H) 3.38-3.50 (m, 2H) 2.24-2.27 (m, 1H) 1.85-2.12 (m, 3H) 1.51 (s, 18H)
단계 5: [(1S)-1-메톡시카르보닐-4-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)부틸]암모늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
아세토니트릴(12.6 mL) 중 2-피리다진-4-일피리미딘(0.4 g)의 혼합물에 메틸 (2S)-2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-브로모-펜타노에이트(1.141 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 역상 HPLC(트리플루오로아세트산이 용리액에 존재하여 BOC-보호기의 손실을 초래함)에 의해 정제하여, [(1S)-1-메톡시카르보닐-4-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)부틸]암모늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) 10.22 (d, 1H) 9.80-9.86 (m, 1H) 9.20-9.27 (m, 1H) 8.99-9.06 (m, 2H) 7.66-7.73 (m, 1H) 4.90-5.01 (m, 2H) 4.20 (t, 1H) 3.76-3.84 (m, 3H) 2.20-2.40 (m, 2H) 1.97-2.18 (m, 2H)(NH 양성자가 없음)
단계 6: [(1S)-1-카르복시-4-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)부틸]암모늄 디클로라이드 A211의 제조
[(1S)-1-메톡시카르보닐-4-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)부틸]암모늄;2,2,2-트리플루오로아세테이트(0.1 g)와 4 M 수성 염산(0.78 mL)의 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, [(1S)-1-카르복시-4-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)부틸]암모늄 디클로라이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) 10.24 (dd, 1H) 9.87 (dd, 1H) 9.27 (dd, 1H) 9.06 (d, 2H) 7.72 (t, 1H) 4.99 (t, 2H) 4.08 (t, 1H) 2.23-2.44 (m, 2H) 2.00-2.16 (m, 2H)(3개의 NH 양성자 및 하나의 CO2H 양성자가 없음)
실시예 50: 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 클로라이드 A26의 제조
단계 1: 메틸 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로파노에이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 A54의 제조
아세토니트릴(31.6 mL) 중 메틸 3-브로모프로파노에이트(1.58 g), 2-피리다진-4-일피리미딘(0.5 g)의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 물(10 mL)과 디클로로메탄(20 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 분취용 역상 HPLC(트리플루오로아세트산이 용리액에 존재함)에 의해 정제하여, 오렌지색 검으로서 메틸 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로파노에이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, D2O) 10.15 (d, 1H) 9.85 (d, 1H) 9.18 (dd, 1H) 8.98 (d, 2H) 7.63 (t, 1H) 5.12 (t, 2H) 3.59 (s, 3H) 3.25 (t, 2H)
1H NMR (400MHz, CD3OD) 10.43-10.32 (m, 1H) 10.04 (d, 1H) 9.43 (dd, 1H) 9.12 (d, 2H) 7.65 (t, 1H) 5.18 (t, 2H) 3.70 (s, 3H) 3.36-3.27 (m, 2H)
단계 2: 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 클로라이드 A26
메틸 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로파노에이트;2,2,2-트리플루오로아세테이트(0.392 g)와 진한 염산(7.66 mL)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 아세톤으로 연화 처리하여, 베이지색 고체로서 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 클로라이드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, D2O) 10.16 (d, 1H) 9.85 (d, 1H) 9.18 (dd, 1H) 8.99 (d, 2H) 7.64 (t, 1H) 5.11 (t, 2H) 3.24 (t, 2H)(하나의 CO2H 양성자가 없음)
1H NMR (400MHz, CD3OD) 10.43-10.32 (m, 1H) 10.02 (d, 1H) 9.36 (dd, 1H) 9.09 (d, 2H) 7.68 (t, 1H) 5.16 (t, 2H) 3.29-3.21 (m, 2H)(하나의 CO2H 양성자가 없음)
실시예 51: 메톡시-[(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)메틸]포스피네이트 A245의 제조
단계 1: 디메톡시포스포릴메틸 트리플루오로메탄설포네이트의 제조
디클로로메탄(20 mL) 중 디메톡시포스포릴메탄올(1 g)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 2,6-루티딘(1.32 mL)에 이어서 트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트(1.91 g)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄(50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 1 M 수성 염산(50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜, 담황색 액체로서 디메톡시포스포릴메틸 트리플루오로메탄설포네이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 4.82 (d, 2H) 3.78 (s, 3H) 3.74 (s, 3H)
단계 2: 1-(디메톡시포스포릴메틸)-4-피리미딘-2-일-피리다진-1-이움 트리플루오로메탄설포네이트 A238의 제조
아세토니트릴(15 mL) 중 2-피리다진-4-일피리미딘(0.6 g)의 교반된 용액에 디메톡시포스포릴메틸 트리플루오로메탄설포네이트(1.549 g)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 물(75 mL)과 디클로로메탄(75 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 디클로로메탄(75 mL)으로 세척하고, 농축시키고, 100% 물(주: 트리플루오로아세트산을 첨가하지 않음)을 사용한 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 갈색 액체로서 1-(디메톡시포스포릴메틸)-4-피리미딘-2-일-피리다진-1-이움 트리플루오로메탄설포네이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) 10.37 (d, 1H) 10.00 (d, 1H) 9.48-9.42 (m, 1H) 9.23-9.20 (m, 2H) 7.83 (t, 1H) 5.82 (d, 2H) 3.83 (s, 3H) 3.82-3.78 (m, 3H)
단계 3: 메톡시-[(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)메틸]포스피네이트 A245의 제조
디클로로메탄(10 mL) 중 1-(디메톡시포스포릴메틸)-4-피리미딘-2-일-피리다진-1-이움 트리플루오로메탄설포네이트(0.1 g)의 교반된 용액에 브로모트리메틸실란(0.097 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물(25 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄(2×25 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 농축시키고, 분취용 역상 HPLC(트리플루오로아세트산이 용리액에 존재함)에 의해 정제하여, 연갈색 고체로서 메톡시-[(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)메틸]포스피네이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) 10.19-10.15 (m, 1H) 9.73-9.69 (m, 1H) 9.25-9.20 (m, 1H) 9.01 (d, 2H) 7.68-7.62 (m, 1H) 5.19 (d, 2H) 3.61 (d, 3H)
적절한 출발 물질로부터 유사한 절차에 의해 표 A(아래)의 추가의 화합물들을 제조하였다. 당업자는 화학식 I의 화합물이 상기 기재된 바와 같이 농업적으로 허용되는 염, 양쪽성 이온 또는 양쪽성 이온의 농업적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 언급된 경우, 특정 반대 이온은 제한적인 것으로 간주되지 않으며, 화학식 I의 화합물은 임의의 적합한 반대 이온으로 형성될 수 있다.
본 명세서에 포함된 NMR 스펙트럼은 달리 언급되지 않는 한 Bruker SMART 프로브가 장착된 400MHz Bruker AVANCE III HD로 기록되었다. 화학적 이동은, TMS 또는 잔류 용매 신호의 내부 참조와 함께, TMS로부터의 ppm 다운필드(downfield)로 표현된다. 하기 다중도가 피크를 설명하는 데 사용된다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, dd = 이중 이중선, dt = 이중 삼중선, q = 사중선, quin = 오중선, m = 다중선. 추가적으로 br.은 광대역 신호를 설명하는 데 사용되고, app.은 겉보기(apparent) 다중도 및 설명하는 데 사용된다.
적절한 출발 물질로부터 유사한 절차에 의해 표 A의 추가의 화합물들을 제조하였다.
[표 A]
본 발명의 화합물에 대한 물리적 데이터
생물학적 실시예
출아후 효능
방법 A
다양한 시험종의 종자를 포트 내의 표준 토양에 파종하였다. (24℃/16℃, 주/야; 14시간 명; 65% 습도에서) 유리온실 내의 제어된 조건 하에서 (출아후) 14 일의 재배 후, 소량의 아세톤, 및 IF50(11.12% 에멀소겐(Emulsogen) EL360 TM + 44.44% N-메틸피롤리돈 + 44.44% 도와놀(Dowanol) DPM 글리콜 에테르)로 지칭되는 특수 용매 및 유화제 혼합물 중 기술적 활성 성분 화학식 I의 용해물로부터 유래된 수성 분무 용액을 식물에 분무하여, 50g/l 용액을 생성시키고, 이어서 이를 희석제로서의 0.25% 또는 1% 엠피콜(Empicol) ESC70(소듐 라우릴 에테르 설페이트) + 1% 황산암모늄을 사용하여 필요한 농도까지 희석하였다. 이어서, 시험 식물을 (24℃/16℃, 주/야; 14시간 명; 65% 습도에서) 제어된 조건 하에서 유리온실 내에서 성장시키고, 일일 2 회 물을 주었다. 13 일 후에 시험을 평가하였다(100 = 식물에 대한 완전한 손상; 0 = 식물에 대한 손상 없음).
결과는 표 B(아래)에 나타나 있다. n/a 값은 잡초와 시험 화합물의 이 조합이 시험/평가되지 않았음을 나타낸다.
시험 식물:
이포모에아 헤데라세아(IPOHE), 유포르비아 헤테로필라(EPHHL), 케노포디움 알붐(CHEAL), 아마란투스 팔메리(AMAPA), 롤리움 페렌네(LOLPE), 디기타리아 상귀날리스(DIGSA), 엘레우시네 인디카(ELEIN), 에키노클로아 크루스-갈리(ECHCG), 세타리아 파베리(SETFA)
[표 B]
출아후 적용 후의 화학식 I의 화합물에 의한 잡초종의 방제
방법 B
50 g/L의 "기술적"(즉, 제형화되지 않은) 활성 성분을 함유하는, IF50으로 알려진 "인스턴트 제형(instant formulation)"은 활성 성분을 유기 용매와 유화제의 혼합물에 용해시킴으로써 제조하였고, 이 혼합물의 세부 사항은 표에 제공된다. 이어서, 이 IF50을 가변적인 소량의 아세톤과 혼합하여 용해를 도운 후, 1% v/v 황산암모늄 + 1% v/v 엠피콜 ESC70(소듐 라우릴 에테르 설페이트) 애쥬번트의 수용액을 수성 희석제로서 첨가하여 수성 분무 용액을 형성하였으며, 이 수성 분무 용액은 미리 결정된 농도(이는 식물에 대한 활성 성분의 적용률에 따라 달라짐)의 활성 성분을 함유한다.
인스턴트 제형의 베이스로서 사용되는 유기 용매와 유화제의 혼합물의 조성.
이어서, 이 수성 분무 용액을 약 12 일의 배양 후에 식물에 분무하였다. 식물은 표준 토양에 파종된 종자로부터 성장시키고, (24℃/18℃ 또는 20℃/16℃, 주/야; 16시간 명; 65% 습도의) 제어된 조건 하에서 유리온실 내에 두었다. 분무 적용 후, 이어서 식물을 동일한 조건 하에서 유리온실 내에서 성장시키고, 일일 2 회 물을 주었다. 15 일 후에 시험을 평가하였다(100 = 식물에 대한 완전한 손상; 0 = 식물에 대한 손상 없음).
결과는 표 C(아래)에 나타나 있다. n/a 값은 잡초와 시험 화합물의 이 조합이 시험/평가되지 않았음을 나타낸다.
시험 식물:
이포모에아 헤데라세아(IPOHE), 유포르비아 헤테로필라(EPHHL), 케노포디움 알붐(CHEAL), 아마란투스 레트로플렉수스(AMARE), 롤리움 페렌네(LOLPE), 디기타리아 상귀날리스(DIGSA), 엘레우시네 인디카(ELEIN), 에키노클로아 크루스-갈리(ECHCG), 세타리아 파베리(SETFA)
[표 C]
출아후 적용 후의 화학식 I의 화합물에 의한 잡초종의 방제
방법 C
50 g/L의 "기술적"(즉, 제형화되지 않은) 활성 성분을 함유하는, IF50으로 알려진 "인스턴트 제형"은 활성 성분을 유기 용매와 유화제의 혼합물에 용해시킴으로써 제조하였고, 이 혼합물의 세부 사항은 표에 제공된다. 이어서, 이 IF50을 가변적인 소량의 아세톤과 혼합하여 용해를 도운 후, 1% v/v 황산암모늄 및 애쥬번트인 엠피콜 ESC70 3EO(소듐 라우릴 에테르 설페이트)의 1% v/v 수용액을 수성 희석제로서 첨가하여 수성 분무 용액을 형성하였으며, 이 수성 분무 용액은 미리 결정된 농도(이는 식물에 대한 활성 성분의 적용률에 따라 달라짐)의 활성 성분을 함유한다.
인스턴트 제형의 베이스로서 사용되는 유기 용매와 유화제의 혼합물의 조성.
이어서, 이 수성 분무 용액을 약 21 일의 배양 후에 식물에 분무하였다. 식물은 표준 토양에 파종된 종자로부터 성장시키고, (24℃/18℃, 주/야; 14시간 명; 65% 습도에서) 제어된 조건 하에서 유리온실 내에 두었다. 분무 적용 후, 이어서 식물을 동일한 조건 하에서 유리온실 내에서 성장시키고, 일일 2 회 물을 주었다. 21 일째에 시험을 평가하였다(100 = 식물에 대한 완전한 손상; 0 = 식물에 대한 손상 없음).
결과는 표 D(아래)에 나타나 있다. n/a 값은 잡초와 시험 화합물의 이 조합이 시험/평가되지 않았음을 나타낸다.
시험 식물:
이포모에아 헤데라세아(IPOHE), 아마란투스 팔레리(AMAPA), 롤리움 페렌네(LOLPE), 엘레우시네 인디카(ELEIN), 에키노클로아 크루스-갈리(ECHCG), 코니자 카나덴시스(ERICA)
[표 D]
출아후 적용 후의 화학식 I의 화합물에 의한 잡초종의 방제
Claims (22)
- 화학식 I의 화합물, 또는 이의 농업적으로 허용되는 염 또는 양쪽성 이온 종:
[화학식 I]
(상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, -OR7, -OR15a, -N(R6)S(O)2R15, -N(R6)C(O)R15, -N(R6)C(O)OR15, -N(R6)C(O)NR16R17, -N(R6)CHO, -N(R7a)2 및 -S(O)rR15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 -OR7, -OR15a, -N(R6)S(O)2R15, -N(R6)C(O)R15, -N(R6)C(O)OR15, -N(R6)C(O)NR16R17, -N(R6)CHO, -N(R7a)2 및 -S(O)rR15로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, R2는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R1 및 R2는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 고리, 또는 N 및 O로부터 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
Q는 (CR1aR2b)m이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R1a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, -OR7, -OR15a, -NH2, -NHR7, -NHR15a, -N(R6)CHO, -NR7bR7c 및 -S(O)rR15로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
각각의 R1a 및 R2b는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 고리, 또는 N 및 O로부터 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, -S(O)rR15, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬 및 -N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, -S(O)2R15, -C(O)R15, -C(O)OR15 및 -C(O)NR16R17로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R7a는 독립적으로 -S(O)2R15, -C(O)R15, -C(O)OR15 -C(O)NR16R17 및 -C(O)NR6R15a로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7b 및 R7c는 독립적으로 C1-C6 알킬, -S(O)2R15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)NR16R17 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나;
R7b 및 R7c는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
A는 6원 헤테로아릴이며, 이는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소 원자를 포함하고, 헤테로아릴은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R8 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고,
A가 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되는 경우, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -OH, -OR7, -S(O)rR15, -NR6S(O)2R15, -C(O)OR10, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 할로사이클로알킬, C3-C6 사이클로알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C3 알콕시 C1-C3 알킬-, 하이드록시 C1-C6 알킬-, C1-C3 알콕시 C1-C3 알콕시-, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 할로알콕시 C1-C3 알킬-, C3-C6 알케닐옥시, C3-C6 알키닐옥시, N-C3-C6 사이클로알킬아미노, -C(R6)=NOR6, 페닐, N 및 O로부터 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, 및 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
A가 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환되는 경우, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -OH, -OR7, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 시아노, -OH, -N(R6)2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 모이어티(moiety)는 1개 또는 2개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 언급된 CR1R2, Q 및 Z 모이어티는 상기 사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 모이어티의 임의의 위치에 부착될 수 있고;
n은 0 또는 1이고;
Z는 -C(O)OR10, -CH2OH, -CHO, -C(O)NHOR11, -C(O)NHCN, -OC(O)NHOR11, -OC(O)NHCN, -NR6C(O)NHOR11, -NR6C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2R12, -OC(O)NHS(O)2R12, -NR6C(O)NHS(O)2R12, -S(O)2OR10, -OS(O)2OR10, -NR6S(O)2OR10, -NR6S(O)OR10, -NHS(O)2R14, -S(O)OR10, -OS(O)OR10, -S(O)2NHCN, -S(O)2NHC(O)R18, -S(O)2NHS(O)2R12, -OS(O)2NHCN, -OS(O)2NHS(O)2R12, -OS(O)2NHC(O)R18, -NR6S(O)2NHCN, -NR6S(O)2NHC(O)R18, -N(OH)C(O)R15, -ONHC(O)R15, -NR6S(O)2NHS(O)2R12, -P(O)(R13)(OR10), -P(O)H(OR10), -OP(O)(R13)(OR10), -NR6P(O)(R13)(OR10) 및 테트라졸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 수소, C1-C6 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐 또는 벤질은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R11은 수소, C1-C6 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R12는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, -OH, -N(R6)2 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R13은 -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 C1-C6 할로알킬이고;
R15는 C1-C6 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R15a는 페닐이며, 상기 페닐은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R16 및 R17은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R16 및 R17은 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
R18은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, -N(R6)2 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 R9 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
r은 0, 1 또는 2임). - 제1항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R1a 및 R2b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, -OH 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1 또는 2인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4 및 R5는 수소인, 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A는 하기 화학식 A-I 내지 화학식 A-VII로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
(상기 식에서, 톱니 모양의 선은 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 정의하고, p는 0, 1 또는 2이고, R8은 제1항에 정의된 바와 같음). - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A는 하기 화학식 A-I 내지 화학식 A-V로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
(상기 식에서, 톱니 모양의 선은 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 정의하고, p는 0, 1 또는 2이고, R8은 제1항에 정의된 바와 같음). - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A가 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되는 경우, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -OH, -OR7, -S(O)rR15, -NR6S(O)2R15, -C(O)OR10, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, A가 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되는 경우, 각각의 R8은 독립적으로 클로로, 플루오로, 시아노, -NH2, -N(Me)2, -OMe, -S(O)2Me, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A는 화학식 A-I 내지 화학식 A-V로 이루어진 군으로부터 선택되고, p는 0인, 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -C(O)OR10, -C(O)NHS(O)2R12, -S(O)2OR10, 및 -P(O)(R13)(OR10)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -C(O)OH 또는 -S(O)2OH인, 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인, 화합물.
- 제초 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 농업적으로 허용되는 희석제 또는 운반체를 포함하는, 농약 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 제15항에 따른 제초성 조성물을, 원치 않는 식물 또는 그의 서식지(locus)에 적용하는 단계를 포함하는, 원치 않는 식물 성장을 방제하는 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정으로서,
(i) (a) 팔라듐 촉매의 존재 하에서 화학식 H의 화합물을 화학식 J의 화합물과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 제공하거나:
[화학식 H]
(상기 식에서,
A는 제1항, 제7항 또는 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 또는 유사 할로겐임)
[화학식 J]
(상기 식에서,
R3, R4 및 R5는 제1항, 제5항 또는 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, M'는 유기 스탄난(organostannane) 또는 유기 보란(organoborane)임)
[화학식 X]
(b) 팔라듐 촉매의 존재 하에서 화학식 K의 화합물을 화학식 L의 화합물과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 제공하는 단계:
[화학식 K]
(상기 식에서,
R3, R4 및 R5는 제1항, 제5항 또는 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 또는 유사 할로겐임)
[화학식 L]
(상기 식에서,
A는 제1항, 제7항 또는 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, M'는 유기 스탄난 또는 유기 보란임);
(ii) -78℃ 내지 150℃의 온도에서 비활성 용매 또는 비활성 용매들의 혼합물 중에서 화학식 X의 화합물을 화학식 W의 알킬화제와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계:
[화학식 W]
(상기 식에서, R1, R2, Q, X, Z 및 n은 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제12항, 제13항 또는 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, LG는 적합한 이탈기임);
(iii) 선택적으로, 적합한 산의 존재 하에서 화학식 I의 화합물을 부분적으로 또는 완전히 가수 분해하는 단계를 포함하는, 공정. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정에서, 제17항에 정의된 바와 같은 화학식 J의 화합물의 용도.
- 제18항에 있어서, 화학식 J의 화합물의 경우, M'은 트리부틸스탄난인, 용도.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정에서, 제17항에 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물의 용도.
- 제20항에 있어서, 상기 화학식 X의 화합물은 2-피리다진-4-일피리미딘, 4-피리다진-4-일피리미딘, 3-피리다진-4-일피리다진, 2-피리다진-4-일피라진 및 4-피리다진-4-일피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 2-피리다진-4-일피리미딘, 4-피리다진-4-일피리미딘, 3-피리다진-4-일피리다진 및 2-피리다진-4-일피라진으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화학식 X의 화합물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201711029217 | 2017-08-17 | ||
| IN201711029217 | 2017-08-17 | ||
| PCT/EP2018/072280 WO2019034757A1 (en) | 2017-08-17 | 2018-08-16 | HERBICIDE COMPOUNDS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200042491A true KR20200042491A (ko) | 2020-04-23 |
Family
ID=63244619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207007187A KR20200042491A (ko) | 2017-08-17 | 2018-08-16 | 제초성 화합물 |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11618743B2 (ko) |
| EP (1) | EP3668855B1 (ko) |
| JP (1) | JP7289827B2 (ko) |
| KR (1) | KR20200042491A (ko) |
| CN (1) | CN111032640B (ko) |
| AR (1) | AR112682A1 (ko) |
| AU (1) | AU2018316526B2 (ko) |
| BR (1) | BR112020003047A2 (ko) |
| CA (1) | CA3071643A1 (ko) |
| CL (1) | CL2020000357A1 (ko) |
| CO (1) | CO2020001631A2 (ko) |
| CR (1) | CR20200075A (ko) |
| CU (1) | CU24612B1 (ko) |
| DK (1) | DK3668855T3 (ko) |
| EA (1) | EA202090479A1 (ko) |
| EC (1) | ECSP20011470A (ko) |
| ES (1) | ES2905904T3 (ko) |
| HR (1) | HRP20220140T1 (ko) |
| HU (1) | HUE057239T2 (ko) |
| IL (1) | IL272665B (ko) |
| MA (1) | MA49900A (ko) |
| MX (1) | MX2020001731A (ko) |
| NI (1) | NI202000012A (ko) |
| PH (1) | PH12020500150A1 (ko) |
| PL (1) | PL3668855T3 (ko) |
| PT (1) | PT3668855T (ko) |
| RS (1) | RS62888B1 (ko) |
| TW (1) | TWI784038B (ko) |
| UA (1) | UA125599C2 (ko) |
| UY (1) | UY37849A (ko) |
| WO (1) | WO2019034757A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA202000717B (ko) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR114422A1 (es) * | 2018-03-30 | 2020-09-02 | Syngenta Participations Ag | Compuestos herbicidas |
| JP2022507262A (ja) | 2018-11-12 | 2022-01-18 | シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト | 除草化合物 |
| WO2020161209A1 (en) * | 2019-02-06 | 2020-08-13 | Syngenta Crop Protection Ag | Herbicidal fused pyridazine compounds |
| GB201901617D0 (en) * | 2019-02-06 | 2019-03-27 | Syngenta Crop Protection Ag | Herbicidal compounds |
| WO2020161208A1 (en) * | 2019-02-06 | 2020-08-13 | Syngenta Crop Protection Ag | Herbicidal fused pyridazine compounds |
| GB201901760D0 (en) * | 2019-02-08 | 2019-03-27 | Syngenta Crop Protection Ag | Herbicidal compounds |
| GB201901866D0 (en) * | 2019-02-11 | 2019-04-03 | Syngenta Crop Protection Ag | Pre-harvest desiccation method |
| GB201902064D0 (en) * | 2019-02-14 | 2019-04-03 | Syngenta Crop Protection Ag | Herbicidal compounds |
| BR112021015914A2 (pt) * | 2019-02-15 | 2021-10-05 | Syngenta Crop Protection Ag | Composições herbicidas |
| JP2022520969A (ja) * | 2019-02-15 | 2022-04-04 | シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト | 除草組成物 |
| GB201902107D0 (en) * | 2019-02-15 | 2019-04-03 | Syngenta Crop Protection Ag | Herbicidal compounds |
| BR112021016029A2 (pt) * | 2019-02-15 | 2021-10-05 | Syngenta Crop Protection Ag | Composições herbicidas |
| BR112021016003A2 (pt) * | 2019-02-15 | 2021-11-09 | Syngenta Crop Protection Ag | Composições herbicidas |
| JP2022520645A (ja) * | 2019-02-15 | 2022-03-31 | シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト | 除草組成物 |
| GB201903000D0 (en) * | 2019-03-06 | 2019-04-17 | Syngenta Crop Protection Ag | Herbicidal compounds |
| CN111820225B (zh) * | 2019-04-22 | 2022-04-05 | 江苏清原农冠杂草防治有限公司 | 包含3-芳基-6-三氟甲基哒嗪醇类化合物的除草组合物及其应用 |
| GB201913750D0 (en) * | 2019-09-24 | 2019-11-06 | Syngenta Crop Protection Ag | Herbicidal compounds |
| GB201913752D0 (en) * | 2019-09-24 | 2019-11-06 | Syngenta Crop Protection Ag | Herbicidal compounds |
| GB202000878D0 (en) * | 2020-01-21 | 2020-03-04 | Syngenta Crop Protection Ag | Chemical process |
| GB202007595D0 (en) | 2020-05-21 | 2020-07-08 | Syngenta Crop Protection Ag | Chemical process |
| GB202007594D0 (en) | 2020-05-21 | 2020-07-08 | Syngenta Crop Protection Ag | Chemical process |
| TW202214106A (zh) | 2020-08-14 | 2022-04-16 | 瑞士商先正達農作物保護公司 | 化學方法 |
| TW202222163A (zh) | 2020-08-14 | 2022-06-16 | 瑞士商先正達農作物保護公司 | 化學方法 |
| CA3221686A1 (en) | 2021-07-09 | 2023-01-12 | Philip Matthew JOYCE | Herbicidal compositions |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3702361A (en) * | 1969-11-21 | 1972-11-07 | Monsanto Co | Insecticidal methods using n-substituted heterocyclic phenacyl halides and ylids |
| DE2003461A1 (de) * | 1970-01-27 | 1971-08-05 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Alkylpyridaziniumverbindungen |
| CH621348A5 (ko) * | 1976-05-04 | 1981-01-30 | Ciba Geigy Ag | |
| BR8600161A (pt) | 1985-01-18 | 1986-09-23 | Plant Genetic Systems Nv | Gene quimerico,vetores de plasmidio hibrido,intermediario,processo para controlar insetos em agricultura ou horticultura,composicao inseticida,processo para transformar celulas de plantas para expressar uma toxina de polipeptideo produzida por bacillus thuringiensis,planta,semente de planta,cultura de celulas e plasmidio |
| EP0374753A3 (de) | 1988-12-19 | 1991-05-29 | American Cyanamid Company | Insektizide Toxine, Gene, die diese Toxine kodieren, Antikörper, die sie binden, sowie transgene Pflanzenzellen und transgene Pflanzen, die diese Toxine exprimieren |
| DK0427529T3 (da) | 1989-11-07 | 1995-06-26 | Pioneer Hi Bred Int | Larvedræbende lactiner og planteinsektresistens baseret derpå |
| UA48104C2 (uk) | 1991-10-04 | 2002-08-15 | Новартіс Аг | Фрагмент днк, який містить послідовність,що кодує інсектицидний протеїн, оптимізовану для кукурудзи,фрагмент днк, який забезпечує направлену бажану для серцевини стебла експресію зв'язаного з нею структурного гена в рослині, фрагмент днк, який забезпечує специфічну для пилку експресію зв`язаного з нею структурного гена в рослині, рекомбінантна молекула днк, спосіб одержання оптимізованої для кукурудзи кодуючої послідовності інсектицидного протеїну, спосіб захисту рослин кукурудзи щонайменше від однієї комахи-шкідника |
| US5530195A (en) | 1994-06-10 | 1996-06-25 | Ciba-Geigy Corporation | Bacillus thuringiensis gene encoding a toxin active against insects |
| US5466697A (en) | 1994-07-13 | 1995-11-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 8-phenyl-1,6-naphthyridin-5-ones |
| DE10024938A1 (de) * | 2000-05-19 | 2001-11-22 | Bayer Ag | Substituierte Iminoazine |
| AR031027A1 (es) | 2000-10-23 | 2003-09-03 | Syngenta Participations Ag | Composiciones agroquimicas |
| AU2002361696A1 (en) | 2001-12-17 | 2003-06-30 | Syngenta Participations Ag | Novel corn event |
| DE102005029094A1 (de) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Pyridazin |
| PL2366699T3 (pl) | 2008-10-02 | 2013-12-31 | Asahi Kasei Pharma Corp | 8-podstawiona pochodna izochinoliny i jej zastosowanie |
| WO2015066371A1 (en) * | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Forum Pharmaceuticals, Inc. | SPIRO-OXADIAZOLINE COMPOUNDS AS AGONISTS OF α-7-NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS |
| CN106459042B (zh) | 2014-04-02 | 2019-06-28 | 英特穆恩公司 | 抗纤维化吡啶酮类 |
| KR102164031B1 (ko) | 2014-05-22 | 2020-10-13 | 덕산네오룩스 주식회사 | 유기전기 소자용 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치 |
| GB201419826D0 (en) * | 2014-11-07 | 2014-12-24 | Syngenta Participations Ag | Herbicidal compounds |
| CN104961686B (zh) * | 2015-05-18 | 2017-12-05 | 华中师范大学 | 1,6‑二氢哒嗪和哒嗪类化合物的合成方法及其在五种常见致病真菌生长活性抑制中的应用 |
| AR114422A1 (es) * | 2018-03-30 | 2020-09-02 | Syngenta Participations Ag | Compuestos herbicidas |
-
2018
- 2018-08-14 AR ARP180102305 patent/AR112682A1/es unknown
- 2018-08-15 TW TW107128463A patent/TWI784038B/zh active
- 2018-08-16 KR KR1020207007187A patent/KR20200042491A/ko active IP Right Grant
- 2018-08-16 PL PL18755818T patent/PL3668855T3/pl unknown
- 2018-08-16 UA UAA202001679A patent/UA125599C2/uk unknown
- 2018-08-16 UY UY0001037849A patent/UY37849A/es not_active Application Discontinuation
- 2018-08-16 BR BR112020003047-3A patent/BR112020003047A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2018-08-16 HU HUE18755818A patent/HUE057239T2/hu unknown
- 2018-08-16 EP EP18755818.4A patent/EP3668855B1/en active Active
- 2018-08-16 PT PT187558184T patent/PT3668855T/pt unknown
- 2018-08-16 DK DK18755818.4T patent/DK3668855T3/da active
- 2018-08-16 RS RS20220116A patent/RS62888B1/sr unknown
- 2018-08-16 CU CU2020000013A patent/CU24612B1/es unknown
- 2018-08-16 AU AU2018316526A patent/AU2018316526B2/en active Active
- 2018-08-16 EA EA202090479A patent/EA202090479A1/ru unknown
- 2018-08-16 HR HRP20220140TT patent/HRP20220140T1/hr unknown
- 2018-08-16 ES ES18755818T patent/ES2905904T3/es active Active
- 2018-08-16 CR CR20200075A patent/CR20200075A/es unknown
- 2018-08-16 WO PCT/EP2018/072280 patent/WO2019034757A1/en unknown
- 2018-08-16 US US16/639,723 patent/US11618743B2/en active Active
- 2018-08-16 MX MX2020001731A patent/MX2020001731A/es unknown
- 2018-08-16 CN CN201880053132.7A patent/CN111032640B/zh active Active
- 2018-08-16 CA CA3071643A patent/CA3071643A1/en active Pending
- 2018-08-16 JP JP2020508608A patent/JP7289827B2/ja active Active
- 2018-08-16 MA MA049900A patent/MA49900A/fr unknown
-
2020
- 2020-01-21 PH PH12020500150A patent/PH12020500150A1/en unknown
- 2020-02-04 ZA ZA2020/00717A patent/ZA202000717B/en unknown
- 2020-02-11 CL CL2020000357A patent/CL2020000357A1/es unknown
- 2020-02-13 IL IL272665A patent/IL272665B/en unknown
- 2020-02-13 CO CONC2020/0001631A patent/CO2020001631A2/es unknown
- 2020-02-14 NI NI202000012A patent/NI202000012A/es unknown
- 2020-02-14 EC ECSENADI202011470A patent/ECSP20011470A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018316526B2 (en) | Herbicidal compounds | |
| KR20200139142A (ko) | 제초성 화합물 | |
| WO2020164971A1 (en) | Pre-harvest desiccation method | |
| WO2021058592A1 (en) | Herbicidal compounds | |
| OA19408A (en) | Herbicidal compounds. | |
| WO2021064073A1 (en) | Herbicidal compounds | |
| WO2020161248A1 (en) | Herbicidal compounds | |
| WO2020099407A1 (en) | Herbicidal compounds | |
| WO2020161163A1 (en) | Herbicidal compounds | |
| WO2020099406A1 (en) | Herbicidal compounds | |
| EP3924344A1 (en) | Cinnolinium compounds for use in a method of controlling unwanted plant growth | |
| WO2021110890A1 (en) | Pyridinium derivatives as herbicides | |
| EA040308B1 (ru) | Гербицидные соединения | |
| WO2020127168A1 (en) | Herbicidal cinnolinium compounds | |
| AU2019377986A1 (en) | Herbicidal compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right |