EA040308B1

EA040308B1 - Гербицидные соединения

Info

Publication number: EA040308B1
Application number: EA202090479
Authority: EA
Inventors: Джеймс Николас Скатт; Найджел Джеймс Уиллеттс; Равиндра Сонаване; Мангала Пхадте; Сандип Редди Кандукури; Сварненду Сасмал; Сара Армстронг; Андреа Макгранахан; Шон ЫН
Original assignee: Зингента Партисипейшнс Аг
Priority date: 2017-08-17
Filing date: 2018-08-16
Publication date: 2022-05-19

Description

Настоящее изобретение относится к гербицидно активным пиридазиновым производным, а также к способам и промежуточным соединениям, применяемым для получения таких производных. Настоящее изобретение дополнительно распространяется на гербицидные композиции, содержащие такие производные, а также на применение таких соединений и композиций для контроля роста нежелательных растений, в частности на применение для контроля сорняков в культурах полезных растений.

Настоящее изобретение основано на открытии того, что пиридазиновые производные формулы (I), определенные в данном документе, проявляют на удивление хорошую гербицидную активность. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением представлено соединение формулы (I) или его агрономически приемлемая соль или цвиттер-ионные формы:

R⁴

где

R¹ и R² независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C₁-С₆αлкила;

Q представляет собой (CR^1aR^2b)m;

m равняется 0,1,2 или 3;

каждый из R^1a и R^2b независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-С6алкила, CrС6галогенαлkuла, -ОН, -OR⁷, -OR^15a, -NH2, -NHR⁷, -NHR^15a, -N(R⁶)CHO, -NR7bR^7c и -S(O)_rR¹⁵; или каждый из R^1a и R^2b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образует С₃-С₆циклоалкильное кольцо или 3-6-членный гетероциклил, который содержит 1 или 2 гетероатома, по отдельности выбранные из N и О; и

R³, R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алкила и C₁-С₆алкокси;

каждый R⁶ независимо выбран из водорода и C₁-С₆αлкила;

каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, -S(O)₂R¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵и -C(O)NR¹⁶R¹⁷;

R^7b и R^7c независимо выбраны из группы, состоящей из C₁-С₆αлкила, -S(O)₂R¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -C(O)NR¹⁶R¹⁷ и фенила, и где указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными; или

R^7b и R^7c вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклильное кольцо, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом, по отдельности выбранный из N, О и S; и

А представляет собой 6-членный гетероарил, который содержит 1, 2, 3 или 4 атома азота, и где гетероарил может быть необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R⁸, которые могут быть одинаковыми или различными, и при этом, если А замещен 1 или 2 заместителями, каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, нитро, циано, -NH2, -NHR⁷, -N(R⁷)2, -ОН, -OR⁷, -S(O)rR¹⁵, -NR⁶S(O)2R¹⁵, -C(O)OR¹⁰, -C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁶R¹⁷, -S(O)2NR¹⁶R¹⁷, C1-С6алkuла, C1-С6галогеналкилα, С3С6циклоалкила, С3-С6галогенциклоалкила, С3-С6циклоалкокси, С2-С6алкенила, С2-С6галогеналкенила, С2С6алкинила, С₁-С₃алкоксиС₁-С₃алкил-, гидроксиС1-С₆алкил-, С₁-С₃алкоксиС₁-С₃алкокси-, C1С₆галогеналкокси, C₁-С₃гaлогеналкоксиС₁-С₃алкил-, С₃-С₆алкенилокси, С₃-С₆алкинилокси, N-С₃С₆циклоалкиламино, -C(R⁶)=NOR⁶, фенила, 3-6-членного гетероциклила, который содержит 1 или 2 гетероатома, по отдельности выбранные из N и О, и

5- или 6-членного гетероарила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, по отдельности выбранные из N, О и S, и при этом указанные фенил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными;

и при этом, если А замещен 3 или 4 заместителями, каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -NH2, -NHR⁷, -N(R⁷)2, -ОН, -OR⁷, -C(O)NR¹⁶R¹⁷, -S(O)2NR¹⁶R¹⁷, C1-С6алкила и C1С₆галогеналкила; и каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, -N(R⁶)2, С1-С4алкила, С1-С₄алкокси, С1-С₄алогеналкила и С1-С₄галогеналкокси;

X выбран из группы, состоящей из фенила и 4-6-членного гетероциклила, который содержит 1 или 2 гетероатома, по отдельности выбранные из N и О, и при этом указанные фенильные или гетероциклильные фрагменты необязательно замещены 1 или 2 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из R⁹, и где вышеуказанные фрагменты CR1R², Q и Z могут быть присоединены в любом положении указанных фенильных или гетероциклильных фрагментов;

n равняется 0 или 1;

Z выбран из группы, состоящей из -C(O)OR¹⁰, -СН₂ОН, -СНО, -C(O)NHOR¹¹, -C(O)NHCN, -OC(O)NHOR¹¹, -OC(O)NHCN, -NR⁶C(O)NHOR¹¹, -NR⁶C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2R¹²,

-OC(O)NHS(O)2R¹², -NR⁶C(O)NHS(O)2R¹², -S(O)2OR¹⁰, -OS(O)2OR¹⁰, -NR⁶S(O)2OR¹⁰, -NR⁶S(O)OR¹⁰, -NHS(O)2R¹⁴, -S(O)OR¹⁰, -OS(O)OR¹⁰, -S(O)2NHCN, -S(O)2NHC(O)R¹⁸, -S(O)2NHS(O)2R¹², -OS(O)2NHCN, -OS(O)2NHS(O)2R¹², -OS(O)2NHC(O)R¹⁸, -NR⁶S(O)2NHCN, -NR⁶S(O)2NHC(O)R¹⁸, -N(OH)C(O)R¹⁵,

- 1 040308

-ONHC(O)R¹⁵, -NR⁶S(O)2NHS(O)2R¹², -P(O)(R¹³)(OR¹⁰), -P(O)H(OR¹⁰), -OP(O)(R¹³)(OR¹⁰),

-NR⁶P(O)(R¹³)(OR¹⁰) и тетразола;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алкила, фенила и бензила, и где указанные фенил или бензил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆αлкила и фенила, и где указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными;

R¹² выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила, C1-С6галогеналкила, C1-С6αлкокси, -ОН, -N(R⁶)2 и фенила, и где указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными;

R¹³ выбран из группы, состоящей из -ОН, C1-С6алкила, C1-С6алкокси и фенила; R¹⁴ представляет собой C1-С₆галогеналкил;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила и фенила, и где указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными;

R^15a представляет собой фенил, где указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными;

R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C₁-С₆αлкила;

или

R¹⁶ и R¹⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклильное кольцо, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом, по отдельности выбранный из N, О и S; и

R¹⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, C₁-С₆алкокси, -N(R⁶)2 и фенила, и где указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными; и r равняется 0, 1 или 2.

В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения представлена агрохимическая композиция, содержащая гербицидно эффективное количество соединения формулы (I) и агрохимически приемлемый разбавитель или носитель. Такая композиция, предназначенная для применения в сельском хозяйстве, может дополнительно содержать по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент.

В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения представлен способ контроля или предупреждения роста нежелательных растений, где гербицидно эффективное количество соединения формулы (I) или композицию, содержащую данное соединение в качестве активного ингредиента, применяют в отношении растений, их частей или места их произрастания.

В соответствии с четвертым аспектом настоящего изобретения представлено применение соединения формулы (I) в качестве гербицида.

В соответствии с пятым аспектом настоящего изобретения представлен способ получения соединений формулы (I).

Применяемый в данном документе термин галоген или галогено относится ко фтору (фтор), хлору (хлор), брому (бром) или йоду (йод), предпочтительно фтору, хлору или брому.

Применяемый в данном документе термин циано означает группу -CN.

Применяемый в данном документе термин гидрокси означает группу -ОН.

Применяемый в данном документе термин нитро означает группу -NO2.

Применяемый в данном документе термин C₁-С₆αлкил относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенных связей, имеющему от одного до шести атомов углерода, и который присоединен к остальной части молекулы одинарной связью. С1-С₄алкил и С1-С₂алкил следует истолковывать соответствующим образом. Примеры C₁-С₆aлкила включают без ограничения метил (Me), этил (Et), нпропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил и 1-диметилэтил (трет-бутил).

Применяемый в данном документе термин C₁-С₆aлкокси относится к радикалу формулы -OR_a, где R_a представляет собой C₁-С₆αлкильный радикал, который в целом определен выше. С1-С₄алкокси следует истолковывать соответствующим образом. Примеры С_1-4алкокси включают без ограничения метокси, этокси, пропокси, изопропокси и трет-бутокси.

Применяемый в данном документе термин C₁-С₆галогеналкил относится к C₁-С₆αлкильному радикалу, который в целом определен выше, замещенному одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена. С1-С4алогеналкил следует истолковывать соответствующим образом. Примеры C₁-С₆галогеналкила включают без ограничения хлорметил, фторметил, фторэтил, дифторметил, трифторметил и 2,2,2-трифторэтил.

Применяемый в данном документе термин С2-С6алкенил относится к группе, представляющей собой углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну двойную связь, которая может находиться либо в (E)-, либо в ^-конфигурации, имеющей от двух до шести атомов углерода, которая присоединена к остальной части молекулы одинарной связью. С₂-С₄алкенил следует истолковывать соответствующим

- 2 040308 образом. Примеры С₂-С₆алкенила включают без ограничения проп-1-енил, аллил (проп-2-енил) и бут-1енил.

Применяемый в данном документе термин С₂-С₆галогеналкенил относится к С₂-С₆алкенильному радикалу, который в целом определен выше, замещенному одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена. Примеры С₂-С₆галогеналкенила включают без ограничения хлорэтилен, фторэтилен, 1,1-дифторэтилен, 1,1-дихлорэтилен и 1,1,2-трихлорэтилен.

Применяемый в данном документе термин С₂-С₆алкинил относится к группе, представляющей собой углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну тройную связь, имеющей от двух до шести атомов углерода, и которая присоединена к остальной части молекулы одинарной связью. С₂-С₄алкинил следует истолковывать соответствующим образом. Примеры С₂-С₆алкинила включают без ограничения, проп-1-инил, пропаргил (проп-2-инил) и бут-1-инил.

Применяемый в данном документе термин C₁-С₆галогеналкокси относится к C₁-С₆алкоксигруnпе, определенной выше, замещенной одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена. С1-С₄галогеналкокси следует истолковывать соответствующим образом. Примеры C₁-С₆галогеналкокси включают без ограничения фторметокси, дифторметокси, фторэтокси, трифторметокси и трифторэтокси.

Применяемый в данном документе термин С1-С₃галогеналкоксиС1-С₃алкил относится к радикалу формулы R_b-O-R_a-, где R_b представляет собой C₁-С₃галогеналкильный радикал, который в целом определен выше, и R_a представляет собой C₁-С₃алкиленовый радикал, который в целом определен выше.

Применяемый в данном документе термин С1-С₃алкоксиС1-С₃алкил относится к радикалу формулы R_b-O-R_a-, где R_b представляет собой C₁-С₃αлкильный радикал, который в целом определен выше, и R_aпредставляет собой C₁-С₃алкиленовый радикал, который в целом определен выше.

Применяемый в данном документе термин С1-С₃алкоксиС1-С₃алкокси- относится к радикалу формулы R_b-O-R_a-O-, где R_b представляет собой C₁-С₃алкильный радикал, который в целом определен выше, и R_a представляет собой C₁-С₃алкиленовый радикал, который в целом определен выше.

Применяемый в данном документе термин С₃-С₆алкенилокси относится к радикалу формулы -OR_a, где R_a представляет собой С₃-С₆алкенильный радикал, который в целом определен выше.

Применяемый в данном документе термин С₃-С₆алкинилокси относится к радикалу формулы -OR_a, где R_a представляет собой С₃-С₆алкинильный радикал, который в целом определен выше.

Применяемый в данном документе термин гидроксиС1-С₆алкил относится к C₁-С₆αлкильному радикалу, который в целом определен выше, замещенному одной или несколькими гидроксигруппами.

Применяемый в данном документе термин C₁-С₆алкилкарбонил относится к радикалу формулы -C(O)R_a, где R_a представляет собой C₁-С₆алкильный радикал, который в целом определен выше.

Применяемый в данном документе термин C₁-С₆алкоксикарбонил относится к радикалу формулы -C(O)OR_a, где R_a представляет собой C₁-С₆алкильный радикал, который в целом определен выше.

Применяемый в данном документе термин аминокарбонил относится к радикалу формулы -C(O)NH2.

Применяемый в данном документе термин С₃-С₆циклоалкил относится к стабильному моноциклическому кольцевому радикалу, который является насыщенным или частично ненасыщенным и содержит от 3 до 6 атомов углерода. С₃-С₄циклоалкил следует истолковывать соответствующим образом. Примеры С₃-С₆циклоалкила включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Применяемый в данном документе термин С₃-С₆галогенциклоалкил относится к С₃С6циклоалкильному радикалу, который в целом определен выше, замещенному одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена. С3-С4галогенциклоалкил следует истолковывать соответствующим образом.

Применяемый в данном документе термин С3-С6циклоалкокси относится к радикалу формулы -OR_a, где R_a представляет собой С₃-С₆циклоалкильный радикал, который в целом определен выше.

Применяемый в данном документе термин N-С₃-С₆циклоалкиламино относится к радикалу формулы -NHR_a, где R_a представляет собой С₃-С₆циклоалкильный радикал, который в целом определен выше.

За исключением случаев, когда явно указано иное, применяемый в данном документе термин гетероарил относится к 5- или 6-членному моноциклическому ароматическому кольцу, которое содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, по отдельности выбранные из азота, кислорода и серы. Гетероарильный радикал может быть связан с остальной частью молекулы посредством атома углерода или гетероатома. Примеры гетероарила включают фурил, пирролил, имидазолил, тиенил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразинил, пиридазинил, пиримидил или пиридил.

За исключением случаев, когда явно указано иное, применяемый в данном документе термин гетероциклил или гетероциклический относится к стабильному 4-6-членному неароматическому моноциклическому кольцевому радикалу, который содержит 1, 2 или 3 гетероатома, по отдельности выбранные из азота, кислорода и серы. Гетероциклильный радикал может быть связан с остальной частью моле- 3 040308 кулы посредством атома углерода или гетероатома. Примеры гетероциклила включают без ограничения пирролинил, пирролидил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, пиперазинил, тетрагидропиранил, дигидроизоксазолил, диоксоланил, морфолинил или 5-лактамил.

Наличие одного или нескольких возможных асимметричных атомов углерода в соединении формулы (I) означает, что соединения могут встречаться в хиральных изомерных формах, т.е. энантиомерных или диастереомерных формах. Также атропоизомеры могут возникать в результате ограниченного вращения вокруг одинарной связи. Предполагается, что формула (I) включает все такие возможные изомерные формы и их смеси. Настоящее изобретение включает все такие возможные изомерные формы соединения формулы (I) и их смеси. Аналогичным образом предполагается, что формула (I) включает все возможные таутомеры (включая лактам-лактимную таутомерию и кето-енольную таутомерию), если они присутствуют. Настоящее изобретение включает все возможные таутомерные формы соединения формулы (I). Аналогично, в случае дизамещенных алкенов, они могут быть представлены в Е- или Z-форме или в виде смесей обоих в любой пропорции. Настоящее изобретение включает все такие возможные изомерные формы соединения формулы (I) и их смеси.

Соединения формулы (I) будут, как правило, представлены в форме агрономически приемлемой соли, цвиттер-иона или агрономически приемлемой соли цвиттер-иона. Настоящее изобретение охватывает все такие агрономически приемлемые соли, цвиттер-ионы и их смеси во всех пропорциях.

Например, соединение формулы (I), где Z предусматривает кислотный протон, может существовать в виде цвиттер-иона, что соответствует соединению формулы (I-I), или в виде агрономически приемлемой соли, что соответствует соединению формулы (I-II), как показано ниже:

где Y представляет собой агрономически приемлемый анион, и j и k представляют собой целые числа, которые могут быть выбраны из 1, 2 или 3 в зависимости от заряда соответствующего аниона Y.

Соединение формулы (I) может также существовать в виде агрономически приемлемой соли цвиттер-иона, что соответствует соединению формулы (I-III), как показано ниже:

где Y представляет собой агрономически приемлемый анион, М представляет собой агрономически приемлемый катион (в дополнение к катиону пиридазиния), и целые числа j, k и q могут быть выбраны из 1, 2 или 3 в зависимости от заряда соответствующего аниона Y и соответствующего катиона М.

Таким образом, если соединение формулы (I) изображено в данном документе в протонированной форме, специалисту в данной области будет понятно, что оно может быть одинаково представлено в непротонированной или солевой форме с одним или несколькими соответствующими противоионами.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения представлено соединение формулы (I-II), где k равняется 2, j равняется 1, и Y выбран из группы, состоящей из галогена, трифторацетата и пентафторпропионата. В данном варианте осуществления атом азота в кольце А может быть протонированным, или атом азота, содержащийся в R¹, R², Q или X, может быть протонированным (например, см. соединение А234 или А235 в таблице А). Предпочтительно в соединении формулы (I-II) k равняется 2, j равняется 1 и Y представляет собой хлорид, где атом азота в кольце А является протонированным.

Подходящие агрономически приемлемые соли по настоящему изобретению, представленные анионом Y, включают без ограничения хлорид, бромид, йодид, фторид, 2-нафталинсульфонат, ацетат, адипат, метоксид, этоксид, пропоксид, бутоксид, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, бутилсульфат, бутилсульфонат, бутират, камфорат, камсилат, капрат, капроат, каприлат, карбонат, цитрат, дифосфат, эдетат, эдисилат, энантат, этандисульфонат, этансульфонат, этилсульфат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкоронат, глутамат, глицерофосфат, гептадеканоат, гексадеканоат, гидросульфат, гидроксид, гидроксинафтоат, изетионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метандисульфонат, метилсульфат, мукат, миристат, напсилат, нитрат, нонадеканоат, октадеканоат, оксалат, пеларгонат, пентадеканоат, пентафторпропионат, перхлорат, фосфат, пропионат, пропилсульфат, пропилсульфонат, сукцинат, сульфат, тартрат, тозилат, тридецилат, трифлат, трифтор ацетат, ундецилинат и валерат.

Подходящие катионы, представленные в виде М, включают без ограничения металлы, сопряженные

- 4 040308 с аминами кислоты и органические катионы. Примеры подходящих металлов включают алюминий, кальций, цезий, медь, литий, магний, марганец, калий, натрий, железо и цинк. Примеры подходящих аминов включают аллиламин, аммиак, амиламин, аргинин, бенетамин, бензатин, бутенил-2-амин, бутиламин, бутилэтаноламин, циклогексиламин, дециламин, диамиламин, дибутиламин, диэтаноламин, диэтиламин, диэтилентриамин, дигептиламин, дигексиламин, диизоамиламин, диизопропиламин, диметиламин, диоктиламин, дипропаноламин, дипропаргиламин, дипропиламин, додециламин, этаноламин, этиламин, этилбутиламин, этилендиамин, этилгептиламин, этилоктиламин, этилпропаноламин, гептадециламин, гептиламин, гексадециламин, гексенил-2-амин, гексиламин, гексилгептиламин, гексилоктиламин, гистидин, индолин, изоамиламин, изобутаноламин, изобутиламин, изопропаноламин, изопропиламин, лизин, меглюмин, метоксиэтиламин, метиламин, метилбутиламин, метилэтиламин, метилгексиламин, метилизопропиламин, метилнониламин, метилоктадециламин, метилпентадециламин, морфолин, N,N-диэтилэтаноламин, N-метилпиперазин, нониламин, октадециламин, октиламин, олеиламин, пентадециламин, пентенил-2-амин, феноксиэтиламин, пиколин, пиперазин, пиперидин, пропаноламин, пропиламин, пропилендиамин, пиридин, пирролидин, втор-бутиламин, стеариламин, талловый амин, тетрадециламин, трибутиламин, тридециламин, триметиламин, тригептиламин, тригексиламин, триизобутиламин, триизодециламин, триизопропиламин, триметиламин, трипентиламин, трипропиламин, трис(гидроксиметил)аминометан и ундециламин. Примеры подходящих органических катионов включают бензилтрибутиламмоний, бензилтриметиламмоний, бензилтрифенилфосфоний, холин, тетрабутиламмоний, тетрабутилфосфоний, тетраэтиламмоний, тетраэтилфосфоний, тетраметиламмоний, тетраметилфосфоний, тетрапропиламмоний, тетрапропилфосфоний, трибутилсульфоний, трибутилсульфоксоний, триэтилсульфоний, триэтилсульфоксоний, триметилсульфоний, триметилсульфоксоний, трипропилсульфоний и трипропилсульфоксоний.

Предпочтительные соединения формулы (I), где Z предусматривает кислотный протон, могут быть представлены в виде либо (I-I), либо (I-II). В случае соединений формулы (I-II) выделяют соли, если Y представляет собой хлорид, бромид, йодид, гидроксид, бикарбонат, ацетат, пентафторпропионат, трифлат, трифторацетат, метилсульфат, тозилат и нитрат, где j и k равняются 1. Предпочтительно Y представляет собой хлорид, бромид, йодид, гидроксид, бикарбонат, ацетат, трифторацетат, метилсульфат, тозилат и нитрат, где j и k равняются 1. В случае соединений формулы (I-II) выделяют также соли, если Y представляет собой карбонат и сульфат, где j равняется 2, и k равняется 1, и если Y представляет собой фосфат, где j равняется 3 и k равняется 1.

В соответствующем случае, соединения формулы (I) также могут находиться в форме (и/или применяться в виде) N-оксида.

Соединения формулы (I), где m равняется 0, и n равняется 0, могут быть представлены соединением формулы (I-Ia), как показано ниже:

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, А и Z определены для соединений формулы (I).

Соединения формулы (I), где m равняется 1 и n равняется 0, могут быть представлены соединением формулы (I-Ib), как показано ниже:

где R¹, R², R^1a, R^2b, R³, R⁴, R⁵, А и Z определены для соединений формулы (I).

Соединения формулы (I), где m равняется 2 и n равняется 0, могут быть представлены соединением формулы (I-Ic), как показано ниже:

Соединения формулы (I), где m равняется 3 и n равняется 0, могут быть представлены соединением

- 5 040308 формулы (I-Id), как показано ниже:

R⁴

В следующем перечне представлены определения, в том числе предпочтительные определения, для заместителей n, m, r, A, Q, X, Z, R¹, R², R^1a, R^2b, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R^7a, R^7b, R^7c, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R^15a, R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ со ссылкой на соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением. Применительно к любому из этих заместителей любое из определений, приведенных ниже, можно комбинировать с любым определением любого другого заместителя, приведенным ниже или в других частях данного документа.

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, Сз-СбЦиклоалкила, СгСбгалогеналкила, -OR⁷, -OR^15a, -N(R⁶)S(O)2R¹⁵, -N(R⁶)C(O)R¹⁵, -N(R⁶)C(O)OR¹⁵, -N(R⁶)C(O)NR¹⁶R¹⁷, -N(R⁶)CHO, -N(R^7a)2 и -S(O)_rR¹⁵ Предпочтительно R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С^алкила, С^фторалкила, -OR⁷, -NHS(O)2R¹⁵, -NHC(O)R¹⁵, -NHC(O)OR¹⁵, -NHC(O)NR¹⁶R¹⁷, -N(R^7a)2 и -S(O)rR¹⁵. Более предпочтительно R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С6алкила, С1-С₆фторалкила, -OR⁷ и -N(R^7a)2. Еще более предпочтительно R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6алкила, -OR⁷ и -N(R^7a)2. Еще более предпочтительно R¹ представляет собой водород или С1-С6алкил. Еще более предпочтительно R¹ представляет собой водород или метил. Наиболее предпочтительно R¹ представляет собой водород.

R² выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С6алкила и С1-С6галогеналкила. Предпочтительно R² выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С6алкила и С1-С₆фторалкила. Более предпочтительно R² представляет собой водород или С1-С₆алкил. Еще более предпочтительно R²представляет собой водород или метил. Наиболее предпочтительно R² представляет собой водород.

В случае если R¹ выбран из группы, состоящей из -OR⁷, -OR^15a, -N(R⁶)S(O)2R¹⁵, -N(R⁶)C(O)R¹⁵, -N(R⁶)C(O)OR¹⁵, -N(R⁶)C(O)NR¹⁶R¹⁷, -N(R⁶)CHO, -N(R^7a)2 и -S(O)_rR¹⁵, R² выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С6алкила. Предпочтительно, если R¹ выбран из группы, состоящей из -OR⁷, -NHS(O)2R¹⁵, -NHC(O)R¹⁵, -NHC(O)OR¹⁵, -NHC(O)NR¹⁶R¹⁷, -N(R^7a)₂ и -S(O)_rR¹⁵, R² выбран из группы, состоящей из водорода и метила.

Альтернативно R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3С6циклоалкильное кольцо или 3-6-членный гетероциклил, который содержит 1 или 2 гетероатома, по отдельности выбранные из N и О. Предпочтительно R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С₆циклоалкильное кольцо. Более предпочтительно R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В одном варианте осуществления R¹ и R² представляют собой водород.

В другом варианте осуществления R¹ представляет собой метил, и R² представляет собой водород.

В другом варианте осуществления R¹ представляет собой метил, и R² представляет собой метил.

Q представляет собой (CR^1aR^2b)_m.

m равняется 0, 1, 2 или 3. Предпочтительно m равняется 0, 1 или 2. Более предпочтительно m равняется 1 или 2. Наиболее предпочтительно m равняется 1.

Каждый из R^1a и R^2b независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С6алкила, С1-Сбгалогеналкила, -ОН, -OR⁷, -OR^15a, -NH2, -NHR⁷, -NHR^15a, -N(R⁶)CHO, -NR^7bR^7c и -S(O)rR¹⁵. Предпочтительно каждый из R^1a и R^2b независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, Сг С₆алкила, С1-С₆фторалкила, -ОН, -NH₂ и -NHR⁷. Более предпочтительно каждый из R^1a и R^2b независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С₆алкила, -ОН и -NH₂. Еще более предпочтительно каждый из R^1a и R^2b независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, -ОН и -NH2. Еще более предпочтительно каждый из R^1a и R^2b независимо выбран из группы, состоящей из водорода и метила. Наиболее предпочтительно R^1a и R^2b представляют собой водород.

В другом варианте осуществления каждый из R^1a и R^2b независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С₆алкила.

Альтернативно каждый из R^1a и R^2b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образует С3-С6циклоалкильное кольцо или 3-6-членный гетероциклил, который содержит 1 или 2 гетероатома, по отдельности выбранные из N и О. Предпочтительно каждый из R^1aи R^2b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образует С3-С₆циклоалкильное кольцо. Более предпочтительно каждый из R^1a и R^2b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образует циклопропильное кольцо.

R³, R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро, -S(O)rR¹⁵, С1-С6алкила, С1-С₆фторалкила, С1-С₆фторалкокси, С1-С₆алкокси, С₃-С₆циклоалкила и -N(R⁶)2. Предпочтительно R³, R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6алкила, С_гС₆фторалкила, С1-С₆фторалкокси, С1-С₆алкокси, С₃-С₆циклоалкила и -N(R⁶)₂. Более предпочтительно R³,

- 6 040308

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6алкила и C₁-С₆алкокси. Еще более предпочтительно R³, R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C₁-С₆алкила. Еще более предпочтительно R³, R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и метила.

Наиболее предпочтительно R³, R⁴ и R⁵ представляют собой водород.

Каждый R⁶ независимо выбран из водорода и C₁-С₆алкила. Предпочтительно каждый R⁶ независимо выбран из водорода и метила.

Каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила, -S(O)2R¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵ и -C(O)NR¹⁶R¹⁷. Предпочтительно каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из C1С₆алкила, -C(O)R¹⁵ и -C(O)NR¹⁶R¹⁷. Более предпочтительно каждый R⁷ представляет собой C₁-С₆алкил. Наиболее предпочтительно каждый R⁷ представляет собой метил.

Каждый R^7a независимо выбран из группы, состоящей из -S(O)2R¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -C(O)NR¹⁶R¹⁷ и -C(O)NR⁶R^15a. Предпочтительно каждый R^7a независимо представляет собой -C(O)R¹⁵ или -C(O)NR¹⁶R¹⁷.

R^7b и R^7c независимо выбраны из группы, состоящей из C1-С6алкила, -S(O)2R¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -C(O)NR¹⁶R¹⁷ и фенила, и где указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительно R^7b и R^7c независимо выбраны из группы, состоящей из C1-С₆алкила, -C(O)R¹⁵ и -C(O)NR¹⁶R¹⁷. Более предпочтительно R^7b и R^7c представляют собой C₁-С₆алкил. Наиболее предпочтительно R^7b и R^7c представляют собой метил.

Альтернативно R^7b и R^7c вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6членное гетероциклильное кольцо, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом, по отдельности выбранный из N, О и S. Предпочтительно R^7b и R^7c вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклильное кольцо, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом, по отдельности выбранный из N и О. Более предпочтительно R^7b и R⁷вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидильную, оксазолидинильную, имидазолидинильную, пиперидильную, пиперазинильную или морфолинильную группу.

А представляет собой 6-членный гетероарил, который содержит 1, 2, 3 или 4 атома азота, и где гетероарил, если это возможно, может быть необязательно замещен 1,2,3 или 4 заместителями R⁸, которые могут быть одинаковыми или различными.

Предпочтительно А представляет собой 6-членный гетероарил, который содержит 1, 2, 3 или 4 атома азота, и при этом гетероарил, если это возможно, может быть необязательно замещен 1 или 2 заместителями R⁸, которые могут быть одинаковыми или различными.

Более предпочтительно А представляет собой 6-членный гетероарил, который содержит 1 или 2 атома азота, и при этом гетероарил может быть необязательно замещен 1 или 2 заместителями R⁸, которые могут быть одинаковыми или различными.

Кроме того, более предпочтительно А выбран из группы, состоящей из формул A-I - А-VIII, указанных ниже

где изломанная линия обозначает точку присоединения к остальной части соединения формулы (I) и р равняется 0, 1 или 2.

Еще более предпочтительно А выбран из группы, состоящей из формул A-I - А-VII, указанных ни же

- 7 040308

Еще более предпочтительно А выбран из группы, состоящей из формул A-I - A-V, указанных ниже

A-V , где изломанная линия обозначает точку присоединения к остальной части соединения формулы (I) и р равняется 0, 1 или 2.

Еще более предпочтительно А выбран из группы, состоящей из формул A-I-A-V, и р равняется 0 или 1.

Наиболее предпочтительно А выбран из группы, состоящей из формул A-I-A-V, и р равняется 0.

Если А замещен 1 или 2 заместителями, каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, нитро, циано, -NH2, -NHR⁷, -N(R⁷)2, -ОН, -OR⁷, -S(O)rR¹⁵, -NR⁶S(O)2R¹⁵, -C(O)OR¹⁰, -C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁶R¹⁷, -S(O)2NR¹⁶R¹⁷, С1-С6алкила, C₁-С₆гαлогеналкила, С₃-С₆циклоалкила, С₂-С₆галогенциклоалкила, С₃-С₆циклоалкокси, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆галогеналкенила, С₂-С₆алкинила, С1-С₃алкоксиС1-С₃алкил-, гидроксиС1-С₆алкил-, С1-С₃алкоксиС1-С₃алкокси-, C₁-С₆галогеналкокси, C₁-С₃галогеналкоксиС1-С₃алкил-, С₃-С₆алкенилокси, С₃-С₆алкинилокси, N-С₃-С₆циклоалкиламино,

-C(R⁶)=NOR⁶, фенила, 3-6-членного гетероциклила, который содержит 1 или 2 гетероатома, по отдельности выбранные из N и О, и 5- или 6-членного гетероарила, который содержит 1,2,3 или 4 гетероатома, по отдельности выбранные из N, О и S, и при этом указанные фенил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными.

Предпочтительно, если А замещен 1 или 2 заместителями, каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, нитро, циано, -NH2, -NHR⁷, -N(R⁷)2, -ОН, -OR⁷, -S(O)rR¹⁵, -NR⁶S(O)2R¹⁵, -C(O)OR¹⁰, -C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁶R¹⁷, -S(O)2NR¹⁶R¹⁷, C1-С₆алкилα, C₁-С₆галогеналкила, С₃-С₆циклоалкила, С₃-С₆галогенциклоалкила, С₃-С₆циклоалкокси, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆галогеналкенила, С₂-С₆алкинила, C₁С₃алкоксиС1-С₃алкил-, гидроксиС1-С₆алкил-, С₁-С₃алкоксиС₁-С₃алкокси-, C₁-С₆галогеналкокси, С₁С₃галогеналкоксиС₁-С₃алкил-, С₃-С₆алкенилокси, С₃-С₆алкинилокси, -C(R⁶)=NOR⁶, фенила и 5- или 6членного гетероарила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, по отдельности выбранные из N, О и S, и при этом указанные фенил или гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными.

Более предпочтительно, если А замещен 1 или 2 заместителями, каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, нитро, циано, -NH2, -NHR⁷, -N(R⁷)2, -ОН, -OR⁷, -S(O)rR¹⁵, -NR⁶S(O)2R¹⁵, -C(O)OR¹⁰, -C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁶R¹⁷, -S(O)2NR¹⁶R¹⁷, C1-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкuла, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₃алкоксиС₁-С₃алкил-, гидроксиС1-С₆алкил-, С₁-С₃алкоксиС₁-С₃алкокси-, C₁-С₆галогеналкокси, фенила и 6-членного гетероарила, который содержит 1 или 2 атома азота, и при этом указанные фенил или гетероарил необязательно замещены 1 или 2 заместителями R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными.

Еще более предпочтительно, если А замещен 1 или 2 заместителями, каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, нитро, циано, -NH2, -NHR⁷, -N(R⁷)2, -ОН, -OR⁷, -S(O)rR¹⁵, -NR⁶S(O)2R¹⁵, -C(O)OR¹⁰, -C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁶R¹⁷, -S(O)2NR¹⁶R¹⁷, C1-С6алкила, C1-С6галогеналкила, С3С6циклоалкила, гидроксиС1-С₆алкил-, C₁-С₆галогеналкокси и 6-членного гетероарила, который содержит 1 или 2 атома азота, и при этом указанный гетероарил необязательно замещен 1 заместителем R⁹.

Еще более предпочтительно, если А замещен 1 или 2 заместителями, каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, нитро, циано, -NH2, -NHR⁷, -N(R⁷)2, -ОН, -OR⁷, -S(O)rR¹⁵, -NR⁶S(O)2R¹⁵, -C(O)OR¹⁰, -C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁶R¹⁷, -S(O)2NR¹⁶R¹⁷, C1-С6алкила и C1-С6галогенαлкила.

Кроме того, еще более предпочтительно, если А замещен 1 или 2 заместителями, каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из хлора, фтора, циано, -NH₂, -N(Me)₂, -ОН, -ОМе, -S(O)₂Me, -C(O)OMe, -C(O)OH, -C(O)Me, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2, метила и трифторметила.

Наиболее предпочтительно, если А замещен 1 или 2 заместителями, каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из хлора, фтора, циано, -NH₂, -N(Me)₂, -OMe, -S(O)₂Me, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)₂, метила и трифторметила.

В одном варианте осуществления, если А замещен 1 или 2 заместителями, каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, -NH2, -NHR , -N(R)2, -ОН, -OR⁷, -S(O)rR¹⁵, -NR⁶S(O)2R¹⁵, -C(O)OR¹⁰, -C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁶R¹⁷, -S(O)2NR¹⁶R¹⁷, C1-С6алkuла, C1-С6галогеналкилα, С3С₆циклоалкила, гидроксиС1-С₆алкил- и 6-членного гетероарила, который содержит 2 атома азота, и при этом указанный гетероарил необязательно замещен 1 заместителем R⁹. Предпочтительно, если А заме- 8 040308 щен 1 или 2 заместителями, каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из хлора, фтора, циано,

-NH2, -N(Me)₂, -ОН, -ОМе, -S(O)₂Me, -C(O)OMe, -C(O)OH, -C(O)Me, -C(O)NH₂, -C(O)NHMe,

-C(O)N(Me)₂, -S(O)₂NHMe, метила, трифторметила, циклопропила, гидроксиметил- и 6-хлорпиридазин-3ила.

Альтернативно, если А замещен 3 или 4 заместителями, каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -NH2, -NHR⁷, -N(R⁷)₂, -ОН, -OR⁷, -C(O)NR¹⁶R¹⁷, -S(O)2NR¹⁶R¹⁷, C1-С₆алкила и C₁С₆галогеналкила. Предпочтительно каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из -NH2, -NHR⁷, -N(R⁷)₂, -ОН, -OR⁷, C1-С6αлкила и C1-С6галогеналкила. Более предпочтительно каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из -NH2, -NHR⁷, -OR⁷, C1-С₆алкила и C₁-С₆галогеналкила. Еще более предпочтительно каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила и C₁-С₆галогеналкила.

Каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, -N(R⁶)2, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, С1-С4галогеналкила и С1-С4галогеналкокси. Предпочтительно каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, -N(R⁶)2, С1-С₄алкила, С1-С₄алкокси, С1-С₄галогеналкила и С 1 -С₄галогеналкокси.

Более предпочтительно каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1С4алкила, С1-С4алкокси и С1-С4алогеналкила. Еще более предпочтительно каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-С₄алкила.

X выбран из группы, состоящей из С₃-С₆циклоалкила, фенила, 5- или 6-членного гетероарила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, по отдельности выбранные из N, О и S, и 4-6-членного гетероциклила, который содержит 1, 2 или 3 гетероатома, по отдельности выбранные из N, О и S, и при этом указанные циклоалкильные, фенильные, гетероарильные или гетероциклильные фрагменты необязательно замещены 1 или 2 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из R⁹, и где вышеуказанные фрагменты CR¹R², Q и Z могут быть присоединены в любом положении указанных циклоалкильных, фенильных, гетероарильных или гетероциклильных фрагментов.

Предпочтительно X выбран из группы, состоящей из фенила и 4-6-членного гетероциклила, который содержит 1 или 2 гетероатома, по отдельности выбранные из N и О, и при этом указанные фенильные или гетероциклильные фрагменты необязательно замещены 1 или 2 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из R⁹, и где вышеуказанные фрагменты CR¹R², Q и Z могут быть присоединены в любом положении указанных фенильных или гетероциклильных фрагментов.

Более предпочтительно X представляет собой 4-6-членный гетероциклил, который содержит 1 или 2 гетероатома, по отдельности выбранные из N и О, и при этом указанные гетероциклильные фрагменты необязательно замещены 1 или 2 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из R⁹, и где вышеуказанные фрагменты CR¹R², Q и Z могут быть присоединены в любом положении указанного гетероциклильного фрагмента.

В одном варианте осуществления X представляет собой 5-членный гетероциклил, который содержит 1 гетероатом, где указанный гетероатом представляет собой N, и при этом вышеуказанные фрагменты CR¹R², Q и Z могут быть присоединены в любом положении указанного гетероциклильного фрагмента. Предпочтительно X представляет собой 5-членный гетероциклил, который содержит 1 гетероатом, где указанный гетероатом представляет собой N, и при этом вышеуказанные фрагменты CR¹R² И Q присоединены рядом с атомом N и фрагмент Z присоединен к атому N.

В другом варианте осуществления X представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из R⁹, и где вышеуказанные фрагменты CR¹R², Q и Z могут быть присоединены в любом положении указанного фенильного фрагмента. Предпочтительно X представляет собой фенил, и вышеуказанные фрагменты CR¹R² и Q присоединены в пара-положении к фрагменту Z.

n равняется 0 или 1. Предпочтительно n равняется 0.

Z выбран из группы, состоящей из -C(O)OR¹⁰, -СН2ОН, -СНО, -C(O)NHOR11, -C(O)NHCN, -OC(O)NHORn, -OC(O)NHCN, -NR⁶C(O)NHORn, -NR⁶C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2R¹²,

-OC(O)NHS(O)2R¹², -NR⁶C(O)NHS(O)2R¹², -S(O)2OR¹⁰, -OS(O)2OR¹⁰, -NR⁶S(O)2OR¹⁰, -NR⁶S(O)OR¹⁰, -NHS(O)2R¹⁴, -S(O)OR¹⁰, -OS(O)OR¹⁰, -S(O)2NHCN, -S(O)2NHC(O)R¹⁸, -S(O)2NHS(O)2R¹², -OS(O)2NHCN, -OS(O)2NHS(O)2R¹², OS(O)2NHC(O)R¹⁸, -NR⁶S(O)2NHCN, -NR⁶S(O)2NHC(O)R¹⁸, -N(OH)C(O)R¹⁵, -ONHC(O)R¹⁵, -NR⁶S(O)2NHS(O)2R¹², -P(O)(R¹³)(OR¹⁰), -P(O)H(OR¹⁰), -OP(O)(R¹³)(OR¹⁰),

-NR⁶P(O)(R¹³)(OR¹⁰) и тетразола.

Предпочтительно Z выбран из группы, состоящей из -C(O)OR¹⁰, -C(O)NHOR11, -OC(O)NHOR11, -NR⁶C(O)NHOR_n, -C(O)NHS(OhR¹², -OC(O)NHS(O)2R¹², NR⁶C(O)NHS(O)2R¹², -S(O)2OR¹⁰, -OS(O)2OR¹⁰, -NR⁶S(O)2OR¹⁰, -NR⁶S(O)OR¹⁰, -NHS(O)2R¹⁴, -S(O)OR¹⁰, -OS(O)OR¹⁰, -S(O)2NHC(O)R¹⁸, -S(O)2NHS(O)2R¹², -OS(O)2NHS(O)2R¹², -OS(O)2NHC(O)R¹⁸, -NR⁶S(O)2NHC(O)R¹⁸, -N(OH)C(O)R¹⁵, -ONHC(O)R¹⁵, -NR⁶S(O)2NHS(O)2R¹², -P(O)(R¹³)(OR¹⁰), -P(O)H(OR¹⁰), -OP(O)(R¹³)(OR¹⁰) и

-NR⁶P(O)(R¹³)(OR¹⁰).

Более предпочтительно Z выбран из группы, состоящей из -C(O)OR¹⁰, -C(O)NHOR₁₁, -C(O)NHS(O)2R¹², -S(O)2OR¹⁰, -OS(O)2OR¹⁰, -NR⁶S(O)2OR¹⁰, -NHS(O)2R¹⁴, -S(O)OR¹⁰ и -P(O)(R¹³)(OR¹⁰).

- 9 040308

Еще более предпочтительно Z выбран из группы, состоящей из -C(O)OR¹⁰, -C(O)NHS(O)2R¹²,

-S(O)2OR¹⁰, и -P(O)(R¹³)(OR¹⁰).

Еще более предпочтительно Z выбран из группы, состоящей из -С(О)ОН, -С(О)ОСН_з,

-С(О)ОСЩСНз, -С(О)ОСН(СНз)2, -С(О)ОС((СНз)з, -С(О)ОСЩС6Н5, -С(О)ОС6Н₅, -C(O)NHS(O)2CH3,

-S(O)2OH, -Р(О)(ОН)(ОСН2СНз) и -Р(О)(ОСН2СНз)(ОСН2СНз).

Наиболее предпочтительно Z представляет собой -С(О)ОН или -S(O)₂OH.

В одном варианте осуществления Z выбран из группы, состоящей из -C(O)OR¹⁰, -СН2ОН, -C(O)NHOR11, -C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2R¹², -S(O)2OR¹⁰, -OS(O)2OR¹⁰, -NR⁶S(O)2OR¹⁰, -NHS(O)2R¹⁴, -P(O)(R¹³)(OR¹⁰) и тетразола. Предпочтительно Z выбран из группы, состоящей из -С(О)ОН, -С(О)ОСН_з, -С(О)ОСН2СНз, -С(О)ОСН(СНз)2, -С(О)ОС((СНз)з, -С(О)ОСН2С6Н5, -С(О)ОС6Н5, -СН2ОН, -C(O)NHOMe, -C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2N(Me)2, -C(O)NHS(O)2Me, -C(O)NHS(O)2CH3, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -NHS(O)2OH, -NHS(O)2CF3, -P(O)(OH)(OH), -Р(О)(ОСНз)(ОСНз), -Р(О)(ОН)(ОСНз),

-Р(О)(ОН)(ОСН2СНз), -Р(О)(ОСН2СНз)(ОСН2СНз) и тетразола.

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6алкила, фенила и бензила, и где указанные фенил или бензил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительно R¹⁰ выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6алкила, фенила и бензила. Более предпочтительно R¹⁰ выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С₆алкила. Наиболее предпочтительно R¹⁰ представляет собой водород.

R¹¹ выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6алкила и фенила, и где указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительно R¹¹ выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6алкила и фенила. Более предпочтительно R¹¹ выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С6алкила. Еще более предпочтительно R¹¹представляет собой С1-С6алкил. Наиболее предпочтительно R¹¹ представляет собой метил.

R¹² выбран из группы, состоящей из С1-С6алкила, С1-С6галогеналкила, С1-С6алкокси, -ОН, -N(R⁶)2 и фенила, и где указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительно R¹² выбран из группы, состоящей из С1-С6алкила, C1С6галогеналкила, С1-С6алкокси, -ОН, -N(R⁶)2 и фенила. Более предпочтительно R¹² выбран из группы, состоящей из С1-С6алкила, С1-С6галогеналкила и -N(R⁶)2. Еще более предпочтительно R¹² выбран из группы, состоящей из метила, -N(Me)₂ и трифторметила. Наиболее предпочтительно R¹² представляет собой метил.

R¹³ выбран из группы, состоящей из -ОН, С1-С6алкила, С1-С6алкокси и фенила. Предпочтительно R¹³ выбран из группы, состоящей из -ОН, С1-С6алкила и С1-С₆алкокси. Более предпочтительно R¹³ выбран из группы, состоящей из -ОН и С1-С₆алкокси. Еще более предпочтительно R¹³ выбран из группы, состоящей из -ОН, метокси и этокси. Наиболее предпочтительно R¹³ представляет собой -ОН.

R¹⁴ представляет собой С1-С₆галогеналкил. Предпочтительно R¹⁴ представляет собой трифторметил.

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из С1-С6алкила и фенила, и где указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительно R выбран из группы, состоящей из С1-С6алкила и фенила. Более предпочтительно R¹⁵ представляет собой С1-С₆алкил. Наиболее предпочтительно R представляет собой метил.

R^15a представляет собой фенил, где указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительно R^15a представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 заместителем R⁹. Более предпочтительно R^15a представляет собой фенил.

R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-С₆алкила. Предпочтительно R¹ и R² независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и метила.

Альтернативно R¹⁶ и R¹⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6членное гетероциклильное кольцо, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом, по отдельности выбранный из N, О и S. Предпочтительно R¹⁶ и R¹⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклильное кольцо, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом, по отдельности выбранный из N и О. Более предпочтительно R¹ и R²вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидильную, оксазолидинильную, имидазолидинильную, пиперидильную, пиперазинильную или морфолинильную группу.

R¹⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6алкила, С1-С6галогеналкила, С1-С6алкокси, -N(R⁶)2 и фенила, и где указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительно R¹⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6алкила, С1-С6галогеналкила, С1-С6алкокси, -N(R⁶)2 и фенила. Более предпочтительно R¹⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6алкила и С1-С6галогеналкила. Кроме того, более предпочтительно R¹⁸ выбран из группы, состоящей из С1-С6алкила и С1-С₆галогеналкила. Наиболее предпочтительно R¹⁸ представляет собой метил или трифторметил.

r равняется 0, 1 или 2. Предпочтительно r равняется 0 или 2.

В группе предпочтительных вариантов осуществления в соединении в соответствии с формулой (I) настоящего изобретения

- 10 040308

R¹ представляет собой водород или С₁-С₆алкил;

R² представляет собой водород или метил;

Q представляет собой (CR^1aR^2b)m;

m равняется 0, 1 или 2;

R^1aи R^2b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алкила, -ОН и - NH₂;

R³, R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C₁-С₆алкила;

каждый R⁶ независимо выбран из водорода и метила;

каждый R⁷ представляет собой C₁-С₆алкил;

А представляет собой 6-членный гетероарил, который содержит 1 или 2 атома азота, и где гетероарил может быть необязательно замещен 1 или 2 заместителями R⁸, которые могут быть одинаковыми или различными;

каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, нитро, циано, -NH2, -NHR⁷, -N(R⁷)2, -ОН, -OR⁷, -S(O)rR¹⁵, -NR⁶S(O)2R¹⁵, -C(O)OR¹⁰, -C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁶R¹⁷, -S(O)2NR¹⁶R¹⁷, CiС6алкила и C₁-С₆галогеналкила;

n равняется О;

Z выбран из группы, состоящей из -C(O)OR¹⁰, -C(O)NHS(O)2R¹², -S(O)2OR¹⁰ и -P(O)(R¹³)(OR¹⁰);

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алкила, фенила и бензила;

R¹² выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила, C1-С6галогеналкила и -N(R⁶)2;

R¹³ выбран из группы, состоящей из -ОН и C₁-С₆алкокси;

R¹⁵ представляет собой C₁-С₆алкил;

R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и метила; и r равняется 0 или 2.

Более предпочтительно

R¹ представляет собой водород или метил;

R² представляет собой водород или метил;

Q представляет собой (CR^1aR^2b)_m;

m равняется 1 или 2;

R^1a и R^2b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и метила;

R³, R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и метила;

А выбран из группы, состоящей из формул A-I-A-V, и р равняется 0, 1 или 2;

каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из хлора, фтора, циано, -NH₂, -N(Me)₂, -ОН,

-ОМе, -S(O)2Me, -C(O)OMe, -C(O)OH, -C(O)Me, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2, метила и трифтор метила;

n равняется 0 и Z выбран из группы, состоящей из -С(О)ОН, -С(О)ОСНз, -С(О)ОСН2СНз, -С(О)ОСН(СНз)2, -С(О)ОС((СН3)3, -С(О)ОСН2С6Н5, -С(О)ОС6Н5, -C(O)NHS(O)2CH3, -S(O)2OH, -P(O)(OH)(OCH2CH3) и -Р(О)(ОСН2СНз)(ОСН2СНз)

В дополнительной группе предпочтительных вариантов осуществления соединение в соответствии с формулой (I) выбрано из соединения формулы (I-a), (I-b), (I-е), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j) или (I-k) (R⁸)P (Ec)

- 11 040308 где в соединении формулы (I-a), (I-b), (I-е), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j) или (I-k) p равняется 0, 1 или 2;

каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из хлора, фтора, циано, -NH₂, -N(Me)₂, -ОН, -ОМе, -S(O)₂Me, -C(O)OMe, -C(O)OH, -C(O)Me, -C(O)NH₂, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)₂, метила и трифтор метила; и

Z выбран из группы, состоящей из -С(О)ОН, -С(О)ОСН₃, -С(О)ОСН₂СН₃, -С(О)ОСН(СН₃)₂, -С(О)ОС((СН₃)₃, -С(О)ОСН₂С6Н5, -С(О)ОС6Н5, -C(O)NHS(O)₂CH₃, -S(O)₂OH, -P(O)(OH)(OCH₂CH₃) и -Р(О)(ОСН₂СН₃)(ОСН₂СН₃)

В дополнительной более предпочтительной группе вариантов осуществления соединение в соответствии с формулой (I) выбрано из соединения формулы (I-m), (I-n), (I-p), (I-q), (I-r), (I-s), (I-t), (I-u), (I-v) или (I-w)

(l-v) (l-w) где в соединении формулы (I-m), (I-n), (I-p), (I-q), (I-r), (I-s), (I-t), (I-u), (I-v) или (I-w) Z представляет собой -С(О)ОН или -S(O)₂OH.

В другой предпочтительной группе вариантов осуществления соединение в соответствии с формулой (I) выбрано из соединения формулы (I-aa), (I-bb), (I-cc), (I-dd) или (I-ее)

(Fee) , где в соединении формулы (I-aa), (I-bb), (I-cc), (I-dd) или (I-ee) р равняется 0, 1 или 2;

каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из хлора, фтора, циано, -NH₂, -N(Me)₂, -ОН, -ОМе, -S(O)2Me, -C(O)OMe, -C(O)OH, -C(O)Me, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2, метила и трифтор метила; и

Z выбран из группы, состоящей из -С(О)ОН, -С(О)ОСН₃, -С(О)ОСН₂СН₃, -С(О)ОСН(СН₃)₂, -С(О)ОС((СН3)3, -С(О)ОСН2С6Н5, -С(О)ОС6Н5, -C(O)NHS(O)2CH3, -S(O)2OH, -P(O)(OH)(OCH2CH3) и -Р(О)(ОСН2СН3)(ОСН2СН3)

- 12 040308

В одной группе вариантов осуществления соединение в соответствии с формулой (I) выбрано из соединений A1 - A251, перечисленных в таблице А.

В другой более предпочтительной группе вариантов осуществления соединение в соответствии с формулой (I) выбрано из соединения формулы (I-ff), (I-gg), (I-hh), (I-jj) или (I-kk)

где в соединении формулы (I-ff), (I-gg), (I-hh), (I-jj) или (I-kk) Z представляет собой -C(O)OH или -S(O)2OH.

Также представлен способ получения соединений формулы (I)

где Q, Z, X, n, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и А определены в данном документе; включающий (i) либо (а) осуществление реакции соединения формулы (Н)

A—Hal формула (Н), где А определен в данном документе и Hal представляет собой галоген или псевдогалоген, с соединением формулы (J)

формула (J), где R³, R⁴ и R⁵ определены в данном документе и М’ представляет собой органостаннан или органоборан (например, органобороновая кислота, сложный эфир органобороновой кислоты или органотрифторборат), в присутствии палладиевого катализатора с получением соединения формулы (X)

либо (b) осуществление реакции соединения формулы (K) R⁴

Hal R'

R⁵

формула (К), где R³, R⁴ и R⁵ определены в данном документе и Hal представляет собой галоген или псевдогалоген, с соединением формулы (L)

А—М' формула (L),

- 13 040308 где А определен в данном документе и М' представляет собой органостаннан или органоборан (например, органобороновая кислота, сложный эфир органобороновой кислоты или органотрифторборат), в присутствии палладиевого катализатора с получением соединения формулы (X), (ii) осуществление реакции соединения формулы (X) с алкилирующим средством формулы (W)

формула (W), где R¹, R², Q, X, Z и n определены в данном документе и LG представляет собой подходящую уходящую группу, в инертном растворителе или смеси инертных растворителей при температуре от -78 до 150°С с получением соединения формулы (I);

(iii) необязательно осуществление частичного или полного гидролиза соединения формулы (I) в присутствии подходящей кислоты.

В соответствии с настоящим изобретением также представлено применение соединения формулы (J), определенного в данном документе, в способе изготовления соединения формулы (I), определенного в данном документе. Предпочтительно в соединении формулы (J) M' представляет собой органостаннан, органобороновую кислоту, сложный эфир органобороновой кислоты или органотрифторборат. Более предпочтительно в соединении формулы (J) M' представляет собой органостаннан. Наиболее предпочтительно в соединении формулы (J) M' представляет собой трибутилстаннан.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения также представлено применение соединения формулы (X), определенного в данном документе, в способе изготовления соединения формулы (I), определенного в данном документе. Предпочтительно соединение формулы (X) выбрано из группы, состоящей из 2-пиридазин-4-илпиримидина, 4-пиридазин-4-илпиримидина, 3-пиридазин-4-илпиридазина, 2-пиридазин-4-илпиразина и 4-пиридазин-4-илпиридазина.

В соответствии с настоящим изобретением также представлены новые промежуточные соединения формулы (X), где соединение формулы (X) выбрано из группы, состоящей из 2-пиридазин-4илпиримидина, 4-пиридазин-4-илпиримидина, 3-пиридазин-4-илпиридазина и 2-пиридазин-4 илпиразина.

Следует понимать, что соединения формулы (I) могут существовать/быть изготовленными в форме-предшественнике гербицида, в которой они содержат группу G. Такие соединения называют в данном документе соединениями формулы (I-IV).

G представляет собой группу, которая может быть удалена в растении путем любого соответствующего механизма, в том числе без ограничения метаболизма и химического расщепления, с получением соединения формулы (I-I), (I-II) или (I-III), где Z содержит кислотный протон, например, см. схему ниже.

Тогда как такие группы G могут рассматриваться как предшествующие гербицидам, и, таким образом, обеспечивают получение активных гербицидных соединений после удаления, соединения, содержащие такие группы, могут также проявлять гербицидную активность сами по себе. В таких случаях в соединении формулы (I-IV) Z-G может включать без ограничения любую из (G1)-(G7), указанных ниже, и Е указывает на точку присоединения к остальной части соединения формулы (I).

В вариантах осуществления, где Z-G предусматривает (G1)-(G7), G, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²² и R²³ определяются следующим образом:

G представляет собой C₁-С₆aлкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, -C(R²¹R²²)OC(O)R¹⁹, фенил или фе- 14 040308 нил-С1-С₄алкил-, где указанный фенильный фрагмент необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила или C₁-С₆алкокси.

R¹⁹ представляет собой C₁-С₆алкил или фенил,

R²⁰ представляет собой гидрокси, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси или фенил,

R²¹ представляет собой водород или метил,

R²² представляет собой водород или метил,

R²³ представляет собой водород или C₁-С₆алкил.

Соединения в табл. 1-27 ниже иллюстрируют соединения по настоящему изобретению. Специалисту в данной области техники будет понятно, что соединения формулы (I) могут существовать в виде агрономически приемлемой соли, цвиттер-иона или агрономически приемлемой соли цвиттер-иона, как описано в данном документе ранее.

Таблица 1

В данной таблице раскрыты 53 конкретные соединения формулы (Т-1)

R⁴

(Т-1), где m, Q, R³, R⁴, R⁵ и Z определены в табл. 1, R¹ и R² представляют собой водород и n равняется 0.

Номер соединения	R³	R⁴	R^s	Z	m	Q
1.001	н	н	н	-С(О)ОН	0	-
1.002	н	н	н	-С(О)ОМе	0	-

- 15 040308

1.003	Η	Η	Η	-C(O)NHOMe	0	-
1.004	Η	Η	Η	-OC(O)NHOMe	0	-
1.005	Η	Η	Η	-NHC(O)NHOMe	0	-
1.006	Η	Η	Η	-NMeC(O)NHOMe	0	-
1.007	Η	Η	Η	-C(O)NHS(O)₂Me	0	-
1.008	Η	Η	Η	-OC(O)NHS(O)₂Me	0	-
1.009	Η	Η	Η	-NHC(O)NHS(O)₂Me	0	-
1.010	Η	Η	Η	-NMeC(O)NHS(O)₂Me	0	-
1.011	Η	Η	Η	-S(O)₂OH	0	-
1.012	Η	Η	Η	-OS(O)₂OH	0	-
1.013	Η	Η	Η	-NHS(O)₂OH	0	-
1.014	Η	Η	Η	-NMeS(O)₂OH	0	-
1.015	Η	Η	Η	-S(O)OH	0	-
1.016	Η	Η	Η	-OS(O)OH	0	-
1.017	Η	Η	Η	-NHS(O)OH	0	-
1.018	Η	Η	Η	-NMeS(O)OH	0	-
1.019	Η	Η	Η	-NHS(O)₂CF₃	0	-
1.020	Η	Η	Η	-S(O)₂NHC(O)Me	0	-
1.021	Η	Η	Η	-OS(O)₂NHC(O)Me	0	-
1.022	Η	Η	Η	-NHS(O)₂NHC(O)Me	0	-
1.023	Η	Η	Η	-NMeS(O)₂NHC(O)Me	0	-
1.024	Η	Η	Η	-P(O)(OH)(OMe)	0	-
1.025	Η	Η	Η	-P(O)(OH)(OH)	0	-
1.026	Η	Η	Η	-OP(O)(OH)(OMe)	0	-
1.027	Η	Η	Η	-OP(O)(OH)(OH)	0	-
1.028	Η	Η	Η	-NHP(O)(OH)(OMe)	0	-
1.029	Η	Η	Η	-NHP(O)(OH)(OH)	0	-
1.030	Η	Η	Η	-NMeP(O)(OH)(OMe)	0	-
1.031	Η	Η	Η	-NMeP(O)(OH)(OH)	0	-
1.032	Η	Η	Η	-тетразол	0	-
1.033	Η	Η	Η	-S(O)₂OH	1	CH(NH₂)

- 16 040308

1.033	Н	н	н	-С(О)ОН	1	CH(NH₂)
1.035	н	н	н	-S(O)₂OH	2	CH(OH)CH₂
1.036	н	н	н	-С(О)ОН	2	CH(OH)CH₂
1.037	н	н	н	-S(O)₂OH	1	CH(OH)
1.038	н	н	н	-С(О)ОН	1	CH(OH)
1.039	н	н	н	-C(O)NHCN	0	-
1.040	н	н	н	-OC(O)NHCN	0	-
1.041	н	н	н	-NHC(O)NHCN	0	-
1.042	н	н	н	-NMeC(O)NHCN	0	-
1.043	н	н	н	-S(O)₂NHCN	0	-
1.044	н	н	н	-OS(O)₂NHCN	0	-
1.045	н	н	н	-NHS(O)₂NHCN	0	-
1.046	н	н	н	-NMeS(O)₂NHCN	0	-
1.047	н	н	н	-S(O)₂NHS(O)₂Me	0	-
1.048	н	н	н	-OS(O)₂NHS(O)₂Me	0	-
1.049	н	н	н	-NHS(O)₂NHS(O)₂Me	0	-
1.050	н	н	н	-NMeS(O)₂NHS(O)₂Me	0	-
1.051	н	н	н	-P(O)H(OH)	0	-
1.052	н	н	н	-N(OH)C(O)Me	0	-
1.053	н	н	н	-ONHC(O)Me	0	-

Таблица 2

В данной таблице раскрыты 49 конкретных соединений формулы (Т-2) r<^N R⁴

(Т-2), где m, Q, R³, R⁴, R⁵ и Z определены в табл. 2, R¹ и R² представляют собой водород и n равняется 0.

- 17 040308

Номер соединения	R³	R⁴	R⁵	Z	m	Q
2.001	Н	н	н	-С(О)ОН	1	CH₂
2.002	Н	н	н	-С(О)ОМе	1	CH₂
2.003	н	н	н	-C(O)NHOMe	1	CH₂
2.004	н	н	н	-OC(O)NHOMe	1	CH₂
2.005	н	н	н	-NHC(O)NHOMe	1	CH₂
2.006	н	н	н	-NMeC(O)NHOMe	1	CH₂
2.007	н	н	н	-C(O)NHS(O)₂Me	1	CH₂
2.008	н	н	н	-OC(O)NHS(O)₂Me	1	CH₂
2.009	н	н	н	-NHC(O)NHS(O)₂Me	1	CH₂
2.010	н	н	н	-NMeC(O)NHS(O)₂Me	1	CH₂
2.011	н	н	н	-S(O)₂OH	1	CH₂
2.012	н	н	н	-OS(O)₂OH	1	CH₂
2.013	н	н	н	-NHS(O)₂OH	1	CH₂
2.014	н	н	н	-NMeS(O)₂OH	1	CH₂
2.015	н	н	н	-S(O)OH	1	CH₂
2.016	н	н	н	-OS(O)OH	1	CH₂
2.017	н	н	н	-NHS(O)OH	1	CH₂
2.018	н	н	н	-NMeS(O)OH	1	CH₂
2.019	н	н	н	-NHS(O)₂CF₃	1	CH₂
2.020	н	н	н	-S(O)₂NHC(O)Me	1	CH₂
2.021	н	н	н	-OS(O)₂NHC(O)Me	1	CH₂
2.022	н	н	н	-NHS(O)₂NHC(O)Me	1	CH₂
2.023	н	н	н	-NMeS(O)₂NHC(O)Me	1	CH₂
2.024	н	н	н	-P(O)(OH)(OMe)	1	CH₂
2.025	н	н	н	-P(O)(OH)(OH)	1	CH₂
2.026	н	н	н	-OP(O)(OH)(OMe)	1	CH₂
2.027	н	н	н	-OP(O)(OH)(OH)	1	CH₂
2.028	н	н	н	-NHP(O)(OH)(OMe)	1	CH₂
2.029	н	н	н	-NHP(O)(OH)(OH)	1	CH₂
2.030	н	н	н	-NMeP(O)(OH)(OMe)	1	CH₂
2.031	н	н	н	-NMeP(O)(OH)(OH)	1	CH₂
2.032	н	н	н	-тетразол	1	CH₂
2.033	н	н	н	-S(O)₂OH	2	CH₂CH(NH₂)
2.034	н	н	н	-C(O)OH	2	CH₂CH(NH₂)
2.035	н	н	н	-C(O)NHCN	1	CH₂
2.036	н	н	н	-OC(O)NHCN	1	CH₂
2.037	н	н	н	-NHC(O)NHCN	1	CH₂
2.038	н	н	н	-NMeC(O)NHCN	1	CH₂
2.039	н	н	н	-S(O)₂NHCN	1	CH₂
2.040	н	н	н	-OS(O)₂NHCN	1	CH₂
2.041	н	н	н	-NHS(O)₂NHCN	1	CH₂
2.042	н	н	н	-NMeS(O)₂NHCN	1	CH₂
2.043	н	н	н	-S(O)₂NHS(O)₂Me	1	CH₂
2.044	н	н	н	-OS(O)₂NHS(O)₂Me	1	CH₂
2.045	н	н	н	-NHS(O)₂NHS(O)₂Me	1	CH₂
2.046	н	н	н	NMeS(O)₂NHS(O)₂Me	1	CH₂
2.047	н	н	н	-P(O)H(OH)	1	CH₂
2.048	н	н	н	-N(OH)C(O)Me	1	CH₂
2.049	н	н	н	-ONHC(O)Me	1	CH₂

- 18 040308

Таблица 3

В данной таблице раскрыты 49 конкретных соединений формулы (Т-3)

где m, Q, R³, R⁴, R⁵ и Z определены в табл. 3, R¹ и R² представляют собой водород и n равняется 0.

Номер соединения	R³	R⁴	R⁵	Z	m	Q
3.001	Н	н	н	-С(О)ОН	2	CH₂CH₂
3.002	Н	н	н	-С(О)ОМе	2	CH₂CH₂
3.003	н	н	н	-C(O)NHOMe	2	CH₂CH₂
3.004	н	н	н	-OC(O)NHOMe	2	CH₂CH₂
3.005	н	н	н	-NHC(O)NHOMe	2	CH₂CH₂
3.006	н	н	н	-NMeC(O)NHOMe	2	CH₂CH₂
3.007	н	н	н	-C(O)NHS(O)₂Me	2	CH₂CH₂
3.008	н	н	н	-OC(O)NHS(O)₂Me	2	CH₂CH₂
3.009	н	н	н	-NHC(O)NHS(O)₂Me	2	CH₂CH₂
3.010	н	н	н	-NMeC(O)NHS(O)₂Me	2	CH₂CH₂
3.011	н	н	н	-S(O)₂OH	2	CH₂CH₂
3.012	н	н	н	-OS(O)₂OH	2	CH₂CH₂
3.013	н	н	н	-NHS(O)₂OH	2	CH₂CH₂
3.014	н	н	н	-NMeS(O)₂OH	2	CH₂CH₂
3.015	н	н	н	-S(O)OH	2	CH₂CH₂
3.016	н	н	н	-OS(O)OH	2	CH₂CH₂
3.017	н	н	н	-NHS(O)OH	2	CH₂CH₂
3.018	н	н	н	-NMeS(O)OH	2	CH₂CH₂
3.019	н	н	н	-NHS(O)₂CF₃	2	CH₂CH₂
3.020	н	н	н	-S(O)₂NHC(O)Me	2	CH₂CH₂
3.021	н	н	н	-OS(O)₂NHC(O)Me	2	CH₂CH₂
3.022	н	н	н	-NHS(O)₂NHC(O)Me	2	CH₂CH₂
3.023	н	н	н	-NMeS(O)₂NHC(O)Me	2	CH₂CH₂
3.024	н	н	н	-P(O)(OH)(OMe)	2	CH₂CH₂
3.025	н	н	н	-P(O)(OH)(OH)	2	CH₂CH₂
3.026	н	н	н	-OP(O)(OH)(OMe)	2	CH₂CH₂
3.027	н	н	н	-OP(O)(OH)(OH)	2	CH₂CH₂
3.028	н	н	н	-NHP(O)(OH)(OMe)	2	CH₂CH₂

- 19 040308

3.029	Н	н	н	-NHP(O)(OH)(OH)	2	CH₂CH₂
3.030	Н	н	н	-NMeP(O)(OH)(OMe)	2	CH₂CH₂
3.031	н	н	н	-NMeP(O)(OH)(OH)	2	CH₂CH₂
3.032	н	н	н	-тетразол	2	CH₂CH₂
3.033	н	н	н	-S(O)₂OH	3	CH₂CH₂CH(NH₂)
3.034	н	н	н	-С(О)ОН	3	CH₂CH₂CH(NH₂)
3.035	н	н	н	-C(O)NHCN	2	CH₂CH₂
3.036	н	н	н	-OC(O)NHCN	2	CH₂CH₂
3.037	н	н	н	-NHC(O)NHCN	2	CH₂CH₂
3.038	н	н	н	-NMeC(O)NHCN	2	CH₂CH₂
3.039	н	н	н	-S(O)₂NHCN	2	CH₂CH₂
3.040	н	н	н	-OS(O)₂NHCN	2	CH₂CH₂
3.041	н	н	н	-NHS(O)₂NHCN	2	CH₂CH₂
3.042	н	н	н	-NMeS(O)₂NHCN	2	CH₂CH₂
3.043	н	н	н	-S(O)₂NHS(O)₂Me	2	CH₂CH₂
3.044	н	н	н	-OS(O)₂NHS(O)₂Me	2	CH₂CH₂
3.045	н	н	н	-NHS(O)₂NHS(O)₂Me	2	CH₂CH₂
3.046	н	н	н	NMeS(O)₂NHS(O)₂Me	2	CH₂CH₂
3.047	н	н	н	-P(O)H(OH)	2	CH₂CH₂
3.048	н	н	н	-N(OH)C(O)Me	2	CH₂CH₂
3.049	н	н	н	-ONHC(O)Me	2	CH₂CH₂

Таблица 4.

В данной таблице раскрыты 53 конкретные соединения формулы (Т-4)

где m, Q, R³, R⁴, R⁵ и Z определены выше в табл. 1, R¹ и R² представляют собой водород и n равняется 0.

Таблица 5.

В данной таблице раскрыты 49 конкретных соединений формулы (Т-5)

где m, Q, R³, R⁴, R⁵ и Z определены выше в табл. 2, R¹ и R² представляют собой водород и n равняется 0.

Таблица 6.

В данной таблице раскрыты 49 конкретных соединений формулы (Т-6),

где m, Q, R³, R⁴, R⁵ и Z определены выше в табл. 3, R¹ и R² представляют собой водород и n равняется 0.

Таблица 7.

В данной таблице раскрыты 53 конкретные соединения формулы (Т-7)

- 20 040308 где m, Q, R³, R⁴, R⁵ и Z определены выше в табл. 1, R¹ и R² представляют собой водород и n равняется 0.

Таблица 8.

В данной таблице раскрыты 49 конкретных соединений формулы (Т-8)

(Т-8), где m, Q, R³, R⁴, R⁵ и Z определены выше в табл. 2, R¹ и R² представляют собой водород и n равняется 0.

Таблица 9.

В данной таблице раскрыты 49 конкретных соединений формулы (Т-9)

(Т-9), где m, Q, R³, R⁴, R⁵ и Z определены выше в табл. 3, R¹ и R² представляют собой водород и n равняется 0.

Таблица 10.

В данной таблице раскрыты 53 конкретные соединения формулы (Т-10)

(Т-10), где m, Q, R³, R⁴, R⁵ и Z определены выше в табл. 1, R¹ и R² представляют собой водород и n равняется 0.

Таблица 11.

В данной таблице раскрыты 49 конкретных соединений формулы (Т-11)

(Т-11), где m, Q, R³, R⁴, R⁵ и Z определены выше в табл. 2, R¹ и R² представляют собой водород и n равняется 0.

Таблица 12.

В данной таблице раскрыты 49 конкретных соединений формулы (Т-12)

(Т-12), где m, Q, R³, R⁴, R⁵ и Z определены выше в табл. 3, R¹ и R² представляют собой водород и n равняется 0.

Таблица 13.

В данной таблице раскрыты 53 конкретные соединения формулы (Т-13)

(Т-13), где m, Q, R³, R⁴, R⁵ и Z определены выше в табл. 1, R¹ и R² представляют собой водород и n равняется 0.

- 21 040308

Таблица 14.

В данной таблице раскрыты 49 конкретных соединений формулы (Т-14)

(Т-14), где m, Q, R³, R⁴, R⁵ и Z определены выше в табл. 2, R¹ и R² представляют собой водород и n равняется 0.

Таблица 15.

В данной таблице раскрыты 49 конкретных соединений формулы (Т-15)

(Т-15), где m, Q, R³, R⁴, R⁵ и Z определены выше в табл. 3, R¹ и R² представляют собой водород и n равняется 0.

Таблица 16.

В данной таблице раскрыты 53 конкретные соединения формулы (Т-16)

Таблица 17.

В данной таблице раскрыты 49 конкретных соединений формулы (Т-17)

Таблица 18.

В данной таблице раскрыты 49 конкретных соединений формулы (Т-18)

Мп (Т-18), где m, Q, R³, R⁴, R⁵ и Z определены выше в табл. 3, R¹ и R² представляют собой водород и n равняется 0.

Таблица 19.

В данной таблице раскрыты 53 конкретные соединения формулы (Т-19)

Таблица 20.

В данной таблице раскрыты 49 конкретных соединений формулы (Т-20)

- 22 040308 где m, Q, R³, R⁴, R⁵ и Z определены выше в табл. 2, R¹ и R² представляют собой водород и n равняется 0.

Таблица 21.

В данной таблице раскрыты 49 конкретных соединений формулы (Т-21)

Таблица 22.

В данной таблице раскрыты 53 конкретные соединения формулы (Т-22)

Таблица 23.

В данной таблице раскрыты 49 конкретных соединений формулы (Т-23)

Таблица 24.

В данной таблице раскрыты 49 конкретных соединений формулы (Т-24)

Таблица 25.

В данной таблице раскрыты 53 конкретные соединения формулы (Т-25)

- 23 040308 где m, Q, R³, R⁴, R⁵ и Z определены выше в табл. 1, R¹ и R² представляют собой водород и n равняется 0.

Таблица 26.

В данной таблице раскрыты 49 конкретных соединений формулы (Т-26)

(Т-26), где m, Q, R³, R⁴, R⁵ и Z определены выше в табл. 2, R¹ и R² представляют собой водород и n равняется 0.

Таблица 27.

В данной таблице раскрыты 49 конкретных соединений формулы (Т-27)

(Т-27), где m, Q, R³, R⁴, R⁵ и Z определены выше в табл. 3, R¹ и R² представляют собой водород и n равняется 0.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со следующими схемами, на которых заместители n, m, r, A, Q, X, Z, R¹, R², R^1a, R^2b, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R^7a, R^7b, R^7c, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R^15a, R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ определены в данном документе ранее, если явно не указано иное. Таким образом, соединения из предыдущих табл. 1-27 могут быть получены аналогичным образом.

Соединения формулы (I) могут быть получены путем алкилирования соединений формулы (X), где R³, R⁴, R⁵ и А определены для соединений формулы (I), с помощью подходящего алкилирующего средства формулы (W), где R¹, R², Q, X, n и Z определены для соединений формулы (I), и LG представляет собой подходящую уходящую группу, например галогенид или псевдогалогенид, такой как трифлат, мезилат или тозилат, в подходящем растворителе при подходящей температуре, как описано на схеме реакции 1. Иллюстративные условия включают перемешивание соединения формулы (X) с алкилирующим средством формулы (W) в растворителе или смеси растворителей, таких как ацетон, дихлорметан, дихлорэтан, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, 1,4-диоксан, вода, уксусная кислота или трифторуксусная кислота, при температуре от -78°С и 150°С. Алкилирующее средство формулы (W) может включать без ограничения бромуксусную кислоту, метилбромацетат, 3-бромпропионовую кислоту, метил-3бромпропионат, 2-бром-N-метоксиацетамид, 2-бромэтансульфонат натрия, 2,2-диметилпропил-2(трифторметилсульфонилокси)этансульфонат, 2-бром-N-метансульфонилацетамид, 3-бром-N-метансульфонилпропанамид, диметоксифосфорилметилтрифторметансульфонат, диметил-3-бромпропилфосфонат, 3-хлор-2,2-диметилпропановую кислоту и диэтил-2-бромэтилфосфонат. Такие алкилирующие средства и родственные соединения либо известны из литературы, либо могут быть получены посредством известных из литературы способов. Соединения формулы (I), которые могут быть описаны как сложные эфиры N-алкильных кислот, которые включают без ограничения сложные эфиры карбоновых кислот, фосфоновых кислот, фосфиновых кислот, сульфоновых кислот и сульфиновых кислот, могут быть затем частично или полностью гидролизованы путем обработки подходящим реагентом, например водным раствором хлористоводородной кислоты или триметилсилилбромидом, в подходящем растворителе при подходящей температуре от 0 до 100°С.

Схема реакции 1.

формула (X) формула (I)

Кроме того, соединения формулы (I) могут быть получены путем осуществления реакции соединений формулы (X), где R³, R⁴, R⁵ и А определены для соединений формулы (I), с соответствующим образом активированным электрофильным алкеном формулы (В), где Z представляет собой -S(O)₂OR¹⁰,

- 24 040308

-P(O)(R¹³)(OR¹⁰) или -C(O)OR¹⁰, и R¹, R², R^1a, R¹⁰ и R¹³ определены для соединений формулы (I), в подходящем растворителе при подходящей температуре. Соединения формулы (В) известны из литературы или могут быть получены посредством известных способов. Иллюстративные реагенты включают без ограничения акриловую кислоту, метакриловую кислоту, кротоновую кислоту, 3,3-диметилакр иловую кислоту, метилакрилат, этенсульфоновую кислоту, изопропилэтиленсульфонат, 2,2-диметилпропилэтенсульфонат и диметилвинилфосфонат. Непосредственные продукты данных реакций, которые могут быть описаны как сложные эфиры N-алкильных кислот, которые включают без ограничения сложные эфиры карбоновых кислот, фосфоновых кислот, фосфиновых кислот, сульфоновых кислот и сульфиновых кислот, могут быть затем частично или полностью гидролизованы путем обработки подходящим реагентом в подходящем растворителе при подходящей температуре, как описано на схеме реакции 2.

Схема реакции 2.

формула (X) формула (I), где т=1, п=0, и

Z=S(O)₂OR¹<>, P(O)(R¹3)(OR¹°),

C(O)OR¹⁰ ,ζ (Х)п

R R формула (I), где ш=1, п=0, и Z=SO₃H, P(O)(R¹³)(OH), С(О)ОН

В родственных реакциях соединения формулы (I), где Q представляет собой C(R^1aR^2b), m равняется 1, 2 или 3, n=0 и Z представляет собой -S(O)2OH, -OS(O)2OH или -NR⁶S(O)2OH, могут быть получены путем осуществления реакции соединений формулы (X), где R³, R⁴, R⁵ и А определены для соединений формулы (I), с циклическим алкилирующим средством формулы (Е), (F) или (AF), где Y^a представляет собой C(R^1aR^2b), О или NR⁶, и R¹, R², R^1a и R^2b определены для соединений формулы (I), в подходящем растворителе при подходящей температуре, как описано на схеме реакции 3. Подходящие растворители и подходящие температуры описаны ранее. Алкилирующее средство формулы (Е) или (F) может включать без ограничения 1,3-пропансультон, 1,4-бутансультон, этиленсульфат, 1,3-пропиленсульфат и 1,2,3оксатиазолидин-2,2-диоксид. Такие алкилирующие средства и родственные соединения либо известны из литературы, либо могут быть получены посредством известных из литературы способов.

Схема реакции 3.

формула (AF), где m= 1, и п=0 формула (1), где т=1,2 или 3, п=0, и Z=SO₃H, OSO₃H или NR⁶SO₃H

Соединение формулы (I), где m равняется 0, n равняется 0, и Z представляет собой -S(O)₂OH, может быть получено из соединения формулы (I), где m равняется 0, n равняется 0 и Z представляет собой C(O)OR¹⁰, путем обработки с помощью триметилсилилхлорсульфоната в подходящем растворителе при подходящей температуре, как описано на схеме реакции 4. Предпочтительные условия включают нагревание карбоксилатного предшественника в чистом триметилсилилхлорсульфонате при температуре от 25 до 150°С.

- 25 040308

Схема реакции 4.

Кроме того, соединения формулы (I) могут быть получены путем осуществления реакций соединений формулы (X), где R³, R⁴, R⁵ и А определены для соединений формулы (I), с подходящим спиртом формулы (WW), где R¹, R², Q, X, n и Z определены для соединений формулы (I), в условиях типа реакции Мицунобу, таких как условия, описанные Petit et al, Tet. Lett. 2008, 49 (22), 3663. Подходящие фосфины включают трифенилфосфин, подходящие азодикарбоксилаты включают диизопропилазодикарбоксилат, и подходящие кислоты включают фторборную кислоту, трифлатную кислоту и бис(трифторметилсульфонил)амин, как описано на схеме реакции 5. Такие спирты либо известны из литературы, либо могут быть получены посредством известных из литературы способов.

Схема реакции 5.

кислота, Ph₃P

Соединения формулы (I) также могут быть получены путем осуществления реакции соединений формулы (С), где Q, Z, X, n, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и А определены для соединений формулы (I), с гидразином формулы (D) в подходящем растворителе или смеси растворителей в присутствии подходящей кислоты при подходящей температуре от -78 до 150°С, как описано на схеме реакции 6. Подходящие растворите ли или их смеси включают без ограничения спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол, воду, вод ный раствор хлористоводородной кислоты, водный раствор серной кислоты, уксусную кислоту и триф торуксусную кислоту. Гидразиновые соединения формулы (D), например 2,2-диметилпропил-2 гидразиноэтансульфонат, либо известны из литературы, либо могут быть получены посредством известных из литературы способов.

Схема реакции 6.

С1 -С₄алкилкарбонил

Соединения формулы (С) могут быть получены путем осуществления реакции соединений формулы (G), где R³, R⁴, R⁵ и А определены для соединений формулы (I), с окисляющим средством в подходя щем растворителе при подходящей температуре от -78 до 150°С необязательно в присутствии подходящего основания, как описано на схеме реакции 7. Подходящие окисляющие средства включают без ограничения бром, и подходящие растворители включают без ограничения спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол. Подходящие основания включают без ограничения бикарбонат натрия, карбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат калия и ацетат калия. Подобные реакции известны в литературе (например, Hufford D. L.; Tarbell D. S.; Koszalka Т. R. J. Amer. Chem. Soc, 1952, 3014). Фураны формулы (G) известны из литературы или могут быть получены с применением способов известных из литературы. Иллюстративные способы включают без ограничения реакции кросс-сочетания, в которых используют переходные металлы, такие как реакция Стилле (например, Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. Organic Reactions, Vol. 50. 1997 и Gazzard, L. et al. J. Med. Chem., 2015, 5053), Сузуки-Мияуры (например, Ando, S.; Matsunaga, H.; Ishizuka, T. J. Org. Chem. 2017, 1266-1272 и Ernst, J. В.; Rakers, L.; Glorius, F. Synthesis, 2017, 260), Негиши (например, Yang, Y.; Oldenhius, N. J.; Buchwald, S. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 615 и Braendvang, M.; Gundersen, L. Bioorg. Med. Chem. 2005, 6360) и Кумада (например, Heravi, M. M.; Hajiabbasi, P. Monatsh. Chem., 2012, 1575). Компоненты для реакции сочетания могут быть выбраны на основании конкретной реакции кросс-сочетания и целевого продукта. Катализаторы на основе переходных

- 26 040308 металлов, лиганды, основания, растворители и значения температуры могут быть выбраны на основании необходимого кросс-сочетания и известны в литературе. Реакции кросс-сочетания с применением псевдогалогенов, в том числе без ограничения трифлатов, мезилатов, тозилатов и анизолов, также могут быть обеспечены в соответствующих условиях.

Схема реакции 7.

В другом подходе соединение формулы (I), где Q, Z, X, n, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и А определены для соединений формулы (I), может быть получено из соединения формулы (R) и окислителя в подходящем растворителе при подходящей температуре, как указано на схеме реакции 8. Иллюстративные окислители включают без ограничения 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон, тетрахлор-п-бензохинон, перманганат калия, диоксид марганца, 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси и бром. Родственные реакции известны в литературе.

Схема реакции 8.

формула (R) формула (I)

Соединение формулы (R), где Q, Z, X, n, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и А определены для соединений формулы (I), может быть получено из соединения формулы (S), где Q, Z, X, n, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены для соединений формулы (I), и металлоорганического соединения формулы (Т), где М включает без ограничения магнийогранические, литийорганические, медьорганические и цинкорганические реагенты, в подходящем растворителе при подходящей температуре необязательно в присутствии дополнительной добавки на основе переходного металла, как указано на схеме реакции 9. Иллюстративные условия включают обработку соединения формулы (S) реактивом Гриньяра формулы (Т) в присутствии 0,05-100 мол.% йодида меди в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от -78 до 100°С. Металлоорганические соединения формулы (Т) известны в литературе или могут быть получены посредством известных из литературы способов. Соединения формулы (S) могут быть получены посредством реакций, аналогичных реакциям для получения соединений формулы (I) из соединения формулы (XX).

Схема реакции 9.

формула (S) формула (R)

Биарилпиридазины формулы (X) известны в литературе или могут быть получены с применением известных из литературы способов. Иллюстративные способы включают без ограничения реакцию кросс-сочетания, в которой используют переходные металлы, соединений формулы (Н) и формулы (J) или альтернативно соединений формулы (K) и формулы (L), где в соединениях формулы (J) и формулы (L) М' представляет собой любое из органостаннана, органобороновой кислоты или сложного эфира, органотрифторбората, магнийорганического соединения, медьорганического соединения или цинкорганического соединения, как указано на схеме реакции 10. Hal определен как галоген или псевдогалоген, например трифлат, мезилат и тозилат. Такие реакции кросс-сочетания включают реакции Стилле (например, Sauer J.; Heldmann D. K. Tetrahedron, 1998, 4297), Сузуки-Мияуры (например, Luebbers Т.; Flohr A.; Jolidon S.; David-Pierson P.; Jacobsen H.; Ozmen L.; Baumann K. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 6554), Негиши (например, Imahori, Т.; Suzawa, K.; Kondo, Y. Heterocycles, 2008, 1057) и Кумада (например, Heravi M. M.; Hajiabbasi P. Monatsh. Chem., 2012, 1575). Компоненты для реакции сочетания могут быть выбраны на основании конкретной реакции кросс-сочетания и целевого продукта. Катализаторы на основе переходных металлов, лиганды, основания, растворители и значения температуры могут быть выбраны на основании необходимого кросс-сочетания и известны в литературе.

- 27 040308

Соединения формулы (Н), формулы (K) и формулы (L) известны в литературе или могут быть получены посредством известных из литературы способов.

Схема реакции 10.

формула (Н) формула (J) формула (X)

Соединение формулы (J), где М' представляет собой любое из органостаннана, органобороновой кислоты или сложного эфира, органотрифторбората, магнийорганического соединения, медьорганического соединения или цинкорганического соединения, может быть получено из соединения формулы (XX), где R³, R⁴ и R⁵ определены для соединений формулы (I), путем металлирования, как указано на схеме реакции 11. Аналогичные реакции известны в литературе (например, Ramphal et al., WO 2015/153683, Unsinn et al., Organic Letters, 15(5), 1128-1131; 2013, Sadler et al., Organic & Biomolecular Chemistry, 12(37), 7318-7327; 2014. Альтернативно металлоорганическое соединение формулы (J) может быть получено из соединений формулы (K), где R³, R⁴, R⁵ определены для соединений формулы (I), и Hal определен как галоген или псевдогалоген, например, трифлат, мезилат и тозилат, как описано на схеме 11. Иллюстративные условия получения соединения формулы (J), где М' представляет собой органостаннан, включают обработку соединения формулы (K) комплексом лития с трибутилоловом в соответствующем растворителе при соответствующей температуре (например, см. WO 2010/038465). Иллюстративные условия получения соединения формулы (J), где М' представляет собой органобороновую кислоту или сложный эфир, включают обработку соединения формулы (K) с помощью бис(пинаколато)дибора в присутствии соответствующего катализатора на основе переходного металла, соответствующего лиганда, соответствующего основания в соответствующем растворителе при соответствующей температуре (например, KR 2015135626). Соединения формулы (K) и формулы (XX) либо известны в литературе, либо могут быть получены посредством известных способов.

Схема реакции 11.

В другом подходе металлоорганическое соединение формулы (J), в котором М' представляет собой либо органостаннан, либо органобороновую кислоту или сложный эфир, может быть получено из соединения формулы (N) и соединения формулы (О), где R³, R⁴ и R⁵ определены для соединений формулы (I), как указано на схеме реакции 12. Примеры такой реакции известны в литературе, например, Helm et al., Org. and Biomed. Chem., 2006, 4 (23), 4278, Sauer et al., Eur. J. Org. Chem., 1998, 12, 2885 и Helm, M. D.; Moore, J. E.; Plant, A.; Harrity, J. P. A., Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 3889. Соединения формулы (N) и формулы (О) известны в литературе.

Схема реакции 12.

Соединения формулы (X), где R³, R⁴, R⁵ и А определены ранее, может быть получено из соединений формулы (Р) и формулы (О) в соответствующем растворителе при соответствующей температуре, как указано на схеме реакции 13. Примеры такой реакции известны в литературе, например, Sauer et al., Eur. J. Org. Chem., 1998, 12, 2885. Соединения формулы (Р) известны в литературе или могут быть получены посредством осуществления известных способов.

- 28 040308

Схема реакции 13.

R⁴

формула (Р) формула (О) формула (X)

В дополнительном подходе соединение формулы (X), где R³, R⁴, R⁵ и А определены для соединений формулы (I), может быть получено из соединений формулы (С) и гидразина в соответствующем растворителе при соответствующей температуре, как указано на схеме реакции 14. Также необязательно данная реакция может быть осуществлена в присутствии кислоты, например водного раствора серной кислоты или водного раствора хлористоводородной кислоты. Аналогичные реакции известны в литературе (например, DE 102005029094 и Chen, В.; Bohnert, Т.; Zhou, X.; Dedon, P. С. Chem. Res. Toxicol., 2004, 1406). Соединения формулы (С) могут быть получены, как указано ранее.

Схема реакции 14.

формула (С) формула (X)

R' = Н, С₍-С₄алкил, С ] -С₄алкилкарбонил

Соединения в соответствии с настоящим изобретением можно применять в качестве гербицидных средств в немодифицированной форме, но, как правило, их различными способами составляют в компо зиции с применением вспомогательных веществ для составления, таких как носители, растворители и поверхностно-активные вещества. Составы могут находиться в различных физических формах, например, в форме распыляемых порошков, гелей, смачиваемых порошков, диспергируемых в воде гранул, диспергируемых в воде таблеток, шипучих драже, эмульгируемых концентратов, концентратов микроэмульсий, эмульсий типа масло в воде, масляных текучих составов, водных дисперсий, масляных дисперсий, суспоэмульсий, капсульных суспензий, эмульгируемых гранул, растворимых жидкостей, водорастворимых концентратов (с водой или смешиваемым с водой органическим растворителем в качестве носителя), пропитанных полимерных пленок или в других формах, известных, например, из Manual on Development and Use of FAO and WHO Specifications for Pesticides, United Nations, First Edition, Second Revision (2010). Такие составы можно либо применять непосредственно, либо разбавлять перед применением. Разбавления можно осуществлять, например, с помощью воды, жидких удобрений, питательных микроэлементов, биологических организмов, масла или растворителей.

Составы можно получать, например, путем смешивания активного ингредиента со вспомогательными веществами для составления с получением композиций в форме тонкодисперсных твердых веществ, гранул, растворов, дисперсий или эмульсий. Активные ингредиенты также можно составлять с другими вспомогательными веществами, например тонкодисперсными твердыми веществами, минеральными маслами, маслами растительного или животного происхождения, модифицированными маслами растительного или животного происхождения, органическими растворителями, водой, поверхностно-активными веществами или их комбинациями.

Активные ингредиенты также могут содержаться в очень мелких микрокапсулах. Микрокапсулы содержат активные ингредиенты в пористом носителе. Это обеспечивает возможность высвобождения активных ингредиентов в окружающую среду в регулируемых количествах (например, медленного высвобождения). Микрокапсулы обычно имеют диаметр от 0,1 до 500 мкм. Они содержат активные ингредиенты в количестве от приблизительно 25 до 95% по весу от веса капсулы. Активные ингредиенты могут находиться в форме монолитного твердого вещества, в форме мелких частиц в твердой или жидкой дисперсии или в форме подходящего раствора. Инкапсулирующие мембраны могут содержать, например, природные и синтетические каучуки, целлюлозу, сополимеры стирола и бутадиена, полиакрилонитрил, полиакрилат, сложные полиэфиры, полиамиды, полимочевины, полиуретан или химически модифицированные полимеры и ксантаты крахмала или другие полимеры, которые известны специалисту в данной области техники. Альтернативно могут быть образованы очень мелкие микрокапсулы, в которых активный ингредиент содержится в форме тонкодисперсных частиц в твердой матрице основного вещества, однако микрокапсулы сами по себе не являются инкапсулированными.

Вспомогательные вещества для составления, которые являются подходящими для получения композиций в соответствии с настоящим изобретением, являются известными per se. В качестве жидких носителей можно применять воду, толуол, ксилол, петролейный эфир, растительные масла, ацетон, метилэтилкетон, циклогексанон, ангидриды кислот, ацетонитрил, ацетофенон, амилацетат, 2-бутанон, бутилен

- 29 040308 карбонат, хлорбензол, циклогексан, циклогексанол, алкиловые сложные эфиры уксусной кислоты, диацетоновый спирт, 1,2-дихлорпропан, диэтаноламин, п-диэтилбензол, диэтиленгликоль, абиетат диэтиленгликоля, бутиловый простой эфир диэтиленгликоля, этиловый простой эфир диэтиленгликоля, метиловый простой эфир диэтиленгликоля, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, дипропиленгликоль, метиловый эфир дипропиленгликоля, дибензоат дипропиленгликоля, дипрокситол, алкилпирролидон, этилацетат, 2-этилгексанол, этиленкарбонат, 1,1,1-трихлорэтан, 2-гептанон, альфа-пинен, dлимонен, этиллактат, этиленгликоль, бутиловый простой эфир этиленгликоля, метиловый простой эфир этиленгликоля, гамма-бутиролактон, глицерин, ацетат глицерина, диацетат глицерина, триацетат глицерина, гексадекан, гексиленгликоль, изоамилацетат, изоборнилацетат, изооктан, изофорон, изопропилбензол, изопропилмиристат, молочную кислоту, лауриламин, мезитилоксид, метоксипропанол, метилизоамилкетон, метилизобутилкетон, метиллаурат, метилоктаноат, метилолеат, метиленхлорид, м-ксилол, нгексан, н-октиламин, октадекановую кислоту, октиламинацетат, олеиновую кислоту, олеиламин, оксилол, фенол, полиэтиленгликоль, пропионовую кислоту, пропиллактат, пропиленкарбонат, пропиленгликоль, метиловый эфир пропиленгликоля, п-ксилол, толуол, триэтилфосфат, триэтиленгликоль, ксилолсульфоновую кислоту, парафин, минеральное масло, трихлорэтилен, перхлорэтилен, этилацетат, амилацетат, бутилацетат, метиловый простой эфир пропиленгликоля, метиловый простой эфир диэтиленгликоля, метанол, этанол, изопропанол и высокомолекулярные спирты, такие как амиловый спирт, тетрагидрофурфуриловый спирт, гексанол, октанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, К-метил-2пирролидон и т.п.

Подходящими твердыми носителями являются, например, тальк, диоксид титана, пирофиллитовая глина, диоксид кремния, аттапульгитовая глина, кизельгур, известняк, карбонат кальция, бентонит, кальциевый монтмориллонит, шелуха семян хлопчатника, пшеничная мука, соевая мука, пемза, древесная мука, измельченная скорлупа грецких орехов, лигнин и подобные вещества.

Большое количество поверхностно-активных веществ можно успешно использовать как в твердых, так и в жидких составах, особенно в тех составах, которые можно разбавлять носителем перед применением. Поверхностно-активные вещества могут быть анионными, катионными, неионогенными или полимерными, и их можно применять в качестве эмульгаторов, смачивающих средств или суспендирующих средств или для других целей. Типичные поверхностно-активные вещества включают, например, соли алкилсульфатов, такие как лаурилсульфат диэтаноламмония; соли алкиларилсульфонатов, такие как додецилбензолсульфонат кальция; продукты присоединения алкилфенола/алкиленоксида, такие как этилоксилат нонилфенола; продукты присоединения спирта/алкиленоксида, такие как этоксилат тридецилового спирта; мыла, такие как стеарат натрия; соли алкилнафталинсульфонатов, такие как дибутилнафталинсульфонат натрия; диалкиловые сложные эфиры сульфосукцинатных солей, такие как ди(2этилгексил)сульфосукцинат натрия; сложные эфиры сорбита, такие как сорбитолеат; четвертичные амины, такие как хлорид лаурилтриметиламмония, полиэтиленгликолевые сложные эфиры жирных кислот, такие как стеарат полиэтиленгликоля; блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида и соли моно- и диалкилфосфатных сложных эфиров; а также дополнительные вещества, описанные, например, в McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual, MC Publishing Corp., Ridgewood New Jersey (1981).

Дополнительные вспомогательные вещества, которые можно использовать в пестицидных составах, включают ингибиторы кристаллизации, модификаторы вязкости, суспендирующие средства, красители, антиоксиданты, вспенивающие средства, поглотители света, вспомогательные средства для смешивания, противовспениватели, комплексообразующие средства, нейтрализующие или рН-модифицирующие вещества и буферы, ингибиторы коррозии, отдушки, смачивающие средства, усилители поглощения, питательные микроэлементы, пластификаторы, вещества, способствующие скольжению, смазывающие вещества, диспергирующие вещества, загустители, антифризы, микробиоциды, а также жидкие и твердые удобрения.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать добавку, предусматривающую масло растительного или животного происхождения, минеральное масло, алкиловые сложные эфиры таких масел или смеси таких масел и производных масел. Количество масляной добавки в композиции в соответствии с настоящим изобретением обычно составляет от 0,01 до 10% в пересчете на смесь, подлежащую применению. Например, масляную добавку можно вносить в резервуар опрыскивателя в требуемой концентрации после получения смеси для опрыскивания. Предпочтительные масляные добавки включают минеральные масла или масло растительного происхождения, например рапсовое масло, оливковое масло или подсолнечное масло, эмульгированное растительное масло, алкиловые сложные эфиры масел растительного происхождения, например метиловые производные, или масло животного происхождения, такое как рыбий жир или говяжий жир. Предпочтительные масляные добавки включают алкиловые сложные эфиры С₈-С₂₂-жирных кислот, особенно метальные производные С₈-С₂₂-жирных кислот, например, метиловые сложные эфиры лауриновой кислоты, пальмитиновой кислоты и олеиновой кислоты (метиллаурат, метилпальмитат и метилолеат соответственно). Многие производные масел известны из Compendium of Herbicide Adjuvants, 10^th Edition, Southern Illinois University, 2010.

Гербицидные композиции, как правило, содержат от 0,1 до 99 вес.%, в частности от 0,1 до 95 вес.% соединений формулы (I) и от 1 до 99,9 вес.% вспомогательного вещества для составления, которое пред

- 30 040308 почтительно включает от 0 до 25 вес.% поверхностно-активного вещества. Композиции по настоящему изобретению, как правило, содержат от 0,1 до 99 вес.%, в частности от 0,1 до 95 вес.% соединений по настоящему изобретению и от 1 до 99,9 вес.% вспомогательного вещества для составления, которое предпочтительно включает от 0 до 25 вес.% поверхностно-активного вещества. Поскольку коммерческие продукты предпочтительно могут быть составлены в виде концентратов, то конечный потребитель обычно будет использовать разбавленные составы.

Нормы применения варьируются в широких пределах и зависят от свойств почвы, способа применения, культурного растения, вредителя, подлежащего контролю, преобладающих климатических условий и других факторов, определяемых способом применения, временем применения и целевой сельскохозяйственной культурой. В качестве общего руководства, соединения можно применять в норме от 1 до 2000 л/га, в частности, от 10 до 1000 л/га.

Предпочтительные составы могут характеризоваться следующими композициями (вес.%).

Эмульгируемые концентраты: активный ингредиент:	1-95%, предпочтительно 60-90%;
поверхностно-активное вещество: жидкий носитель:	1-30%, предпочтительно 5-20%; 1-80%, предпочтительно 1-35%.

Пылевидные препараты:

активный ингредиент:	0,1-10%, предпочтительно 0,1-5%;
твердый носитель:	99,9-90%, предпочтительно 99,9-99%.
Суспензионные концентраты: активный ингредиент:	5-75%, предпочтительно 10-50%;
вода:	94-24%, предпочтительно 88-30%;
поверхностно-активное вещество:	1-40%, предпочтительно 2-30%.

Смачиваемые порошки:

активный ингредиент: 0,5-90%, предпочтительно 1-80%;

поверхностно-активное вещество: 0,5-20%, предпочтительно 1-15%;

твердый носитель: 5-95%, предпочтительно 15-90%.

Гранулы:

активный ингредиент: твердый носитель:

0,1-30%, предпочтительно 0,1-15%;

99,5-70%, предпочтительно 97-85%.

Композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать по меньшей мере один дополнительный пестицид. Например, соединения в соответствии с настоящим изобретением также можно применять в комбинации с другими гербицидами или регуляторами роста растений. В предпочтительном варианте осуществления дополнительным пестицидом является гербицид и/или антидот герби цида.

Таким образом, соединения формулы (I) могут использоваться в комбинации с одним или несколькими другими гербицидами для обеспечения различных гербицидных смесей. Конкретные примеры таких смесей включают (где I представляет собой соединение формулы (I)): I + ацетохлор; I + ацифлуорфен (в том числе ацифлуорфен-натрий); I + аклонифен; I + алахлор; I + аллоксидим; I + аметрин; I+ амикарбазон; I + амидосульфурон; I + аминоциклопирахлор ; I + аминопиралид; I + амитрол; I + асулам; I + атразин; I + бенсульфурон (в том числе бенсульфурон-метил); I + бентазон; I + бициклопирон; I + биланафос; I + бифенокс; I + биспирибак-натрий; I + бикслозон; I + бромацил; I + бромоксинил; I + бутахлор; I + бутафенацил; I + кафенстрол; I + карфентразон (в том числе карфентразон-этил); клорансулам (в том числе клорансулам-метил); I + хлоримурон (в том числе хлоримурон-этил); I + хлоротолурон; I + циносульфурон; I + хлорсульфурон; I + цинметилин; I + клацифос; I + клетодим; I + клодинафоп (в том числе клодинафоп-пропаргил); I + кломазон; I + клопиралид; I + циклопиранил; I + циклопириморат; I + циклосульфамурон; I + цигалофоп (в том числе цигалофоп-бутил); I + 2,4-D (в том числе соль холина и ее 2этилгексиловый сложный эфир); I + 2,4-DB; I + даимурон; I + десмедифам; I + дикамба (в том числе ее соли с алюминием, аминопропилом, бис-аминопропилметилом, холином, дихлорпропом, дигликольамином, диметиламином, диметиламмонием, калием и натрием); I + диклофоп-метил; I + диклосулам; I + дифлуфеникан; I + дифензокват; I + дифлуфеникан; I + дифлуфензопир; I + диметахлор; I + диметена

- 31 040308 мид-Р; I + дикват дибромид; I + диурон; I + эспрокарб; I + эталфлуралин; I + этофумезат; I + феноксапроп (в том числе феноксапроп-Р-этил); I + феноксасульфон; I + фенквинотрион; I + фентразамид; I + флазасульфурон; I + флорасулам; I + флорпирауксифен; I + флуазифоп (в том числе флуазифоп-Р-бутил); I + флукарбазон (в том числе флукарбазон-натрий); I + флуфенацет; I + флуметралин; I + флуметсулам; I + флумиоксазин; I + флупирсульфурон (в том числе флупирсульфурон-метил-натрий); I + флуроксипир (в том числе флуроксипир-мептил); I + флутиацет-метил; I + фомесафен; I + форамсульфурон; I + глюфосинат (в том числе его аммониевая соль); I + глифосат (в том числе его диаммониевые, изопропиламмониевые и калиевые соли); I + галауксифен (в том числе галауксифен-метил); I + галосульфурон-метил; I + галоксифоп (в том числе галоксифоп-метил); I + гексазинон; I + гидантоцидин; I + имазамокс; I + имазапик; I + имазапир; I + имазаквин; I + имазетапир; I + индазифлам; I + йодосульфурон (в том числе йодосульфурон-метил-натрий); I + иофенсульфурон; I + иофенсульфурон-натрий; I + иоксинил; I + ипфенкарбазон; I + изопротурон; I + изоксабен; I + изоксафлютол; I + лактофен; I + ланкотрион; I + линурон; I + МСРА; I + МСРВ; I + мекопроп-Р; I + мефенацет; I + мезосульфурон; I + мезосульфурон-метил; I + мезотрион; I + метамитрон; I + метазахлор; I + метиозолин; I + метобромурон; I + метолахлор; I + метосулам; I + метоксурон; I + метрибузин; I + метсульфурон; I + молинат; I + напропамид; I + никосульфурон; I + норфлуразон; I + ортосульфамурон; I+ оксадиаргил; I + оксадиазон; I + оксасульфурон; I + оксифлуорфен; I + паракват дихлорид; I + пендиметалин; I + пеноксулам; I + фенмедифам; I + пихлорам; I + пиколинафен; I + пиноксаден; I + претилахлор; I + примисульфурон-метил; I + продиамин; I + прометрин; I + пропахлор; I + пропанил; I + пропаквизафоп; I + профам; I + пропирисульфурон, I + пропизамид; I + просульфокарб; I + просульфурон; I + пираклонил; I + пирафлуфен (в том числе пирафлуфен-этил); I + пирасульфотол; I + пиразолинат, I + пиразосульфурон-этил; I + пирибензоксим; I + пиридат; I + пирифталид; I + пиримисульфан, I + пиритиобак-натрий; I + пироксасульфон; I + пироксулам ; I + квинклорак; I + квинмерак; I + квизалофоп (в том числе квизалофоп-Р-этил и квизалофоп-Р-тефурил); I + римсульфурон; I + сафлуфенацил; I + сетоксидим; I + симазин; I + ^л-метолахлор; I + сулькотрион; I + сульфентразон; I + сульфосульфурон; I + тебутиурон; I + тефурилтрион; I + темботрион; I + тербутилазин; I + тербутрин; I + тиенкарбазон; I + тифенсульфурон; I + тиафенацил; I + толпиралат; I + топрамезон; I + тралкоксидим; I + триафамон; I + триаллат; I + триасульфурон; I + трибенурон (в том числе трибенурон-метил); I + трихлопир; I + трифлоксисульфурон (в том числе трифлоксисульфурон-натрий); I + трифлудимоксазин; I + трифлуралин; I + трифлусульфурон; I + тритосульфурон; I + 4-гидрокси-1-метокси-5-метил-3-[4(трифторметил)-2-пиридил]имидазолидин-2-он; I + 4-гидрокси-1,5-диметил-3-[4-(трифторметил)-2пиридил]имидазолидин-2-он; I + 5-этокси-4-гидрокси-1-метил-3-[4-(трифторметил)-2пиридил]имидазолидин-2-он; I + 4-гидрокси-1-метил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]имидазолидин-2он; I + 4-гидрокси-1,5-диметил-3-[1-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]имидазолидин-2-он; I + (4R)1(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-4-этокси-5-гидрокси-3-метилимидазолидин-2-он; I + 3-[2-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-3-оксопиридазин-4-карбонил]бицикло[3.2.1]октан-2,4-дион; I + 2-[2-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-3 -оксопиридазин-4-карбонил] -5-метилциклогексан-1,3-дион; I + 2-[2-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-3-оксопиридазин-4-карбонил]циклогексан-1,3-дион; I + 2-[2-(3,4-диметоксифенил)-6метил-3-оксопиридазин-4-карбонил]-5,5-диметилциклогексан-1,3-дион; I + 6-[2-(3,4-диметоксифенил)-6метил-3-оксопиридазин-4-карбонил]-2,2,4,4-тетраметилциклогексан-1,3,5-трион; I + 2-[2-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-3-оксопиридазин-4-карбонил]-5-этилциклогексан-1,3-дион; I + 2-[2-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-3-оксопиридазин-4-карбонил]-4,4,6,6-тетраметилциклогексан-1,3-дион; I + 2-[6циклопропил-2-(3,4-диметоксифенил)-3-оксопиридазин-4-карбонил]-5-метилциклогексан-1,3-дион; I + 3[6-циклопропил-2-(3,4-диметоксифенил)-3-оксопиридазин-4-карбонил]бицикло[3.2.1]октан-2,4-дион; I + 2-[6-циклопропил-2-(3,4-диметоксифенил)-3 -оксопиридазин-4-карбонил] -5,5 -диметилциклогексан-1,3дион; I + 6-[6-циклопропил-2-(3,4-диметоксифенил)-3-оксопиридазин-4-карбонил]-2,2,4,4-тетраметилциклогексан-1,3,5-трион; I + 2-[6-циклопропил-2-(3,4-диметоксифенил)-3-оксопиридазин-4-карбонил]циклогексан-1,3-дион; I + 4-[2-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-3-оксопиридазин-4-карбонил]-2,2,6,6тетраметилтетрагидропиран-3,5-дион и I + 4-[6-циклопропил-2-(3,4-диметоксифенил)-3-оксопиридазин4-карбонил] -2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-3,5-дион.

Компоненты, смешиваемые с соединением формулы (I), также могут находиться в форме сложных эфиров или солей, как упоминается, например, в The Pesticide Manual, Fourteenth Edition, British Crop Protection Council, 2006.

Соединение формулы (I) также можно применять в смесях с другими агрохимическими средствами, такими как фунгициды, нематоциды или инсектициды, примеры которых приведены в The Pesticide Manual.

Соотношение в смеси соединения формулы (I) и смешиваемого компонента предпочтительно составляет от 1: 100 до 1000:1.

Смеси преимущественно можно применять в упомянутых выше составах (в случае чего активный ингредиент относится к соответствующей смеси соединения формулы (I) со смешиваемым компонентом).

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут также быть объединены с антидотами гербицидов. Предпочтительные комбинации (где I представляет собой соединение формулы (I)) вклю- 32 040308 чают: I + беноксакор, I + клоквинтосет (в том числе клоквинтосет-мексил); I + ципросульфамид; I + дихлормид; I + фенхлоразол (в том числе фенхлоразол-этил); I + фенклорим; I + флуксофеним; 1+ фурилазол I + изоксадифен (в том числе изоксадифен-этил); I + мефенпир (в том числе мефенпир-диэтил); I + меткамифен; I + N-(2-метоксибензоил)-4-[(метиламинокарбонил)амино]бензолсульфонамид и I + оксабетринил.

В частности, предпочтительными являются смеси соединения формулы (I) с ципросульфамидом, изоксадифеном (в том числе изоксадифен-этилом), клоквинтосетом (в том числе клоквинтосетмексилом) и/или N-(2-метоксибензоил)-4-[(метиламинокарбонил)амино]бензолсульфонамидом.

Антидоты для соединения формулы (I) также могут находиться в форме сложных эфиров или солей, как упоминается, например, в The Pesticide Manual, 14^th Edition (BCPC), 2006. Ссылка на клоквинтосет-мексил также относится к его соли с литием, натрием, калием, кальцием, магнием, алюминием, железом, аммонием, четвертичным аммонием, сульфонием или фосфонием, как раскрыто в WO 02/34048, а ссылка на фенхлоразол-этил также относится к фенхлоразолу и т.д.

Предпочтительно соотношение в смеси соединения формулы (I) и антидота составляет от 100:1 до 1:10, в частности от 20:1 до 1:1.

Смеси преимущественно можно применять в вышеупомянутых составах (в случае чего выражение активный ингредиент относится к соответствующей смеси соединения формулы (I) с антидотом).

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению являются пригодными в качестве гербицидов. Следовательно, в настоящем изобретении дополнительно предусмотрен способ контроля нежелательных растений, включающий применение в отношении указанных растений или места произрастания, содержащего их, эффективного количества соединения по настоящему изобретению или гербицидной композиции, содержащей указанное соединение. Контроль означает уничтожение, снижение или замедление роста или предупреждение или снижение прорастания. Обычно растениями, подлежащими контролю, являются нежелательные растения (сорняки). Место произрастания означает территорию, на которой растения произрастают или будут произрастать.

Нормы применения соединений формулы (I) могут варьироваться в широких пределах и зависят от свойств почвы, способа применения (до появления всходов; после появления всходов; применение по отношению к борозде для семян; применение при беспахотной обработке и т.д.), культурного растения, сорняка(сорняков), подлежащего(подлежащих) контролю, преобладающих климатических условий и других факторов, определяемых способом применения, временем применения и целевой сельскохозяйственной культурой. Соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, как правило, применяют при норме от 10 до 2000 г/га, в частности от 50 до 1000 г/га.

Применение обычно осуществляют посредством распыления композиции, как правило, с помощью установленного на тракторе опрыскивателя для больших площадей, но также можно применять и другие способы, такие как опыление (для порошков), капельный полив или орошение.

Полезные растения, по отношению к которым можно применять композицию в соответствии с настоящим изобретением, включают сельскохозяйственные культуры, такие как зерновые, например ячмень и пшеница, хлопчатник, масличный рапс, подсолнечник, маис, рис, соя, сахарная свекла, сахарный тростник и дерновой покров.

Культурные растения могут также включать деревья, такие как плодовые деревья, пальмовые деревья, кокосовые пальмы или другие орехоплодные культуры. Также включены вьющиеся растения, такие как виноград, плодовые кустарники, плодовые растения и овощные культуры.

Следует понимать, что сельскохозяйственные культуры также включают те сельскохозяйственные культуры, которым придали выносливость к гербицидам или классам гербицидов (например, ALS-, GS-, EPSPS-, РРО-, АССаза- и HPPD-ингибиторы) с помощью традиционных способов селекции или с помощью генетической инженерии. Примером сельскохозяйственной культуры, которой придали выносливость к имидазолинонам, например, имазамоксу, с помощью традиционных способов селекции, является сурепица (канола) Clearfield®. Примеры сельскохозяйственных культур, которым придали выносливость к гербицидам с помощью способов генной инженерии, включают, например, устойчивые к глифосату и глюфосинату сорта маиса, коммерчески доступные под товарными знаками RoundupReady® и LibertyLink®.

Под сельскохозяйственными культурами также следует понимать те, которым с помощью способов генетической инженерии была придана устойчивость к вредным насекомым, например, Bt-маис (устойчивый к мотыльку кукурузному), Bt-хлопчатник (устойчивый к долгоносику хлопковому), а также разновидности Bt-картофеля (устойчивые к колорадскому жуку). Примерами Bt-маиса являются гибриды маиса Bt 176 NK® (Syngenta Seeds). Токсин Bt представляет собой белок, который в природе образуют почвенные бактерии Bacillus thuringiensis. Примеры токсинов или трансгенных растений, способных синтезировать такие токсины, описаны в ЕР-А-451878, ЕР-А-374753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 и ЕР-А-427529. Примерами трансгенных растений, содержащих один или несколько генов, кодирующих устойчивость к насекомым, и экспрессирующих один или несколько токсинов, являются KnockOut® (маис), Yield Gard® (маис), NuCOTIN33B® (хлопчатник), Bollgard® (хлопчатник),

- 33 040308

NewLeaf® (разновидности картофеля), NatureGard® и Protexcta®. Растительные культуры или их семенной материал могут быть устойчивыми к гербицидам и в то же время устойчивыми к поеданию насекомыми (трансгенные объекты с пакетированными генами). Например, семя может обладать способностью экспрессировать инсектицидный белок Cry3, в то же время будучи выносливым к глифосату.

Также следует понимать, что сельскохозяйственные культуры включают те, которые получены традиционными способами селекции или генетической инженерии и обладают так называемыми привнесенными признаками (например, улучшенной стабильностью при хранении, более высокой питательной ценностью и улучшенным вкусом).

Другие полезные растения включают газонную траву, например, на гольф-площадках, лужайках, в парках и на обочинах дороги или коммерчески выращиваемую для газона, и декоративные растения, такие как цветы или кустарники.

Соединения формулы (I) и композиции по настоящему изобретению, как правило, можно применять для контроля большого разнообразия однодольных и двудольных видов сорняков. Примеры однодольных видов, которые обычно можно контролировать, включают

Alopecurus myosuroides, Avena fatua, Brachiaria plantaginea, Bromus tectorum, Cyperus esculentus, Digitaria sanguinalis, Echinochloa crus-galli, Lolium perenne, Lolium multiflorum, Panicum miliaceum, Poa annua, Setaria viridis, Setaria faberi и Sorghum bicolor. Примеры двудольных видов, которые можно контролировать, включают Abutilon theophrasti, Amaranthus retroflexus, Bidens pilosa, Chenopodium album, Euphorbia heterophylla, Galium aparine, Ipomoea hederacea, Kochia scoparia, Polygonum convolvulus, Sida spinosa, Sinapis arvensis, Solanum nigrum, Stellaria media, Veronica persica и Xanthium strumarium.

Соединения/композиции по настоящему изобретению особенно пригодны в неселективных контактных вариантах применения со сплошным действием и, как таковые, также могут применяться для контроля самосева или культурных растений-беглецов.

Различные аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения далее будут более подробно проиллюстрированы с помощью примера. Следует понимать, что можно осуществлять модификацию некоторых подробностей без отступления от объема настоящего изобретения.

Примеры

Следующие примеры служат для иллюстрации, но не для ограничения настоящего изобретения.

Примеры составов

Смачиваемые порошки	а)	Ь)	с)
Активные ингредиенты	25%	50%	75%
Лигносульфонат натрия	5%	5%	-
Лаурилсульфат натрия	3%	-	5%
Диизобутилнафталинсульфонат натрия	-	6%	10%
Феноловый эфир полиэтиленгликоля	-	2%	-
(7-8 моль этиленоксида)
Высокодисперсная кремниевая кислота	5%	10%	10%
Каолин	62%	27%	-

Комбинацию тщательно смешивают со вспомогательными веществами и смесь тщательно измельчают в подходящей мельнице с получением смачиваемых порошков, которые можно разбавлять водой с получением суспензии с необходимой концентрацией.

Эмульгируемый концентрат

Активные ингредиенты 10%

Октилфеноловый эфир полиэтиленгликоля 3% (4-5 моль этиленоксида)

Додецилбензолсульфонат кальция 3%

Полигликолевый эфир касторового масла (35 моль 4% этиленоксида)

Циклогексанон 30%

Смесь ксилолов 50%

- 34 040308

Из этого концентрата путем разбавления водой можно получить эмульсии любого необходимого разбавления, которые можно применять для защиты растений.

Пылевидные препараты	а)	Ь)	с)
Активные ингредиенты	5%	6%	4%
Тальк	95%	-	-
Каолин	-	94%	-
Минеральный наполнитель	-	-	96%

смешивания

Г отовые к применению пылевидные препараты получают путем лем и измельчения смеси в подходящей мельнице.

комбинации с носите-

Экструдированные гранулы
Активные ингредиенты	15%
Лигносульфонат натрия	2%
Карбоксиметилцеллюлоза	1%
Каолин	82%

Комбинацию смешивают и измельчают со вспомогательными веществами и смесь увлажняют водой. Смесь экструдируют и затем высушивают в потоке воздуха.

Покрытые оболочкой гранулы

Активные ингредиенты 8%

Полиэтиленгликоль (молекулярная масса 3%

200)

Каолин 89%

Тонкоизмельченную комбинацию в перемешивающем устройстве равномерно наносят на увлажненный полиэтиленгликолем каолин. Таким способом получают непылевидные покрытые оболочкой гранулы.

Суспензионный концентрат

Активные ингредиенты 40%

Пропиленгликоль 10%

Полиэтиленгликолевый эфир нонилфенола (15 моль 6% этиленоксида)

Лигносульфонат натрия 10%

Карбоксиметил целлюлоза 1%

Силиконовое масло (в виде 75% эмульсии в воде) 1%

Вода 32%

Тонкоизмельченную комбинацию тщательно смешивают со вспомогательными веществами с получением суспензионного концентрата, из которого путем разбавления водой можно получать суспензии любого требуемого разбавления.

Капсульная суспензия медленного высвобождения

Смешивают 28 частей комбинации с 2 частями ароматического растворителя и 7 частями смеси толуолдиизоцианат/полиметиленполифенил-изоцианат (8:1). Эту смесь эмульгируют в смеси 1,2 части поливинилового спирта, 0,05 части пеногасителя и 51,6 части воды до получения частиц необходимого размера. К этой эмульсии добавляют смесь 2,8 части 1,6-диаминогексана в 5,3 части воды. Смесь пере мешивают до завершения реакции полимеризации.

Полученную капсульную суспензию стабилизируют путем добавления 0,25 части загустителя и 3 частей диспергирующего средства. Состав капсульной суспензии содержит 28% активных ингредиентов. Средний диаметр капсул составляет 8-15 микрон.

Полученный состав применяют в виде водной суспензии в отношении семян в устройстве, подходящем для этой цели.

- 35 040308

	Перечень сокращений
Вос	= отреот-бутилоксикарбонил
br	= широкий
CDC1₃	= хлороформ-d
CD3OD	= метанол-d
°C	= градусы Цельсия
D₂O	= вода-d
DCM	= дихлорметан
d	= дублет
dd	= дублет дублетов
dt	= дублет триплетов
DMSO	= диметилсульфоксид
EtOAc	= этилацетат
4.	= час(часы)
HCl	= хлористоводородная кислота
HPLC	= высокоэффективная жидкостная хроматография (описание устройства и

способов, применяемых для HPLC, приведены ниже)

m	= мультиплет
М	= молярность
мин.	= минуты
МГц	= мегагерц
мл	= миллилитр
т. пл.	= точка плавления
РРт	= частей на миллион
q	= квартет
quin	=квинтет
к. т.	= комнатная температура
S	=синглет
t	= триплет
THF	= тетрагидрофуран
LC/MS	= жидкостная хроматография с масс-спектрометрией

Способ препаративной HPLC с обращенной фазой

Соединения очищали с помощью массонаправленной препаративной HPLC с применением ES+/ESна системе Waters FractionLynx Autopurification, содержащей дозатор/сборник 2767 с градиентным насосом 2545, двумя изократическими насосами 515, SFO, фотодиодную матрицу 2998 (диапазон длин волн (нм): 210-400), ELSD 2424 и масс-спектрометр QDa. Применяли защитную колонку Waters Atlantis T3, 5 микрон 19x10 мм, с препаративной колонкой Waters Atlantis Т3 OBD, 5 мкм 30x100 мм.

Способ ионизации: положительное и отрицательное электрораспыление: напряжение на конусе (В) 20,00, температура источника (°С) 120, скорость потока газа в конусе (л/ч) 50.

Диапазон масс (Да): положительный 100-800, отрицательный 115-800.

Препаративную HPLC проводили с применением времени хроматографирования 11,4 мин (без применения разбавления в колонке, с обходом селектором колонки) в соответствии со следующей таблицей градиентов.

- 36 040308

Время (минуты)	Растворитель A (%)	Растворитель в (%)	Скорость потока (мл/мин.)
0,00	100	0	35
2,00	100	0	35
2,01	100	0	35
7,0	90	10	35
7,3	0	100	35
9,2	0	100	35
9,8	99	1	35
11,35	99	1	35
11,40	99	1	35

насос 515, 0 мл/мин., ацетонитрил (ACD) насос 515, 1 мл/мин., 90% метанола/10% воды, (подкачивающий насос)

Растворитель А: вода с 0,05% трифторуксусной кислотой

Растворитель В: ацетонитрил с 0,05% трифторуксусной кислотой

Примеры получения

Пример 1. Получение 2-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)этансульфоната А1

О

Стадия 1. Получение трибутил(пиридазин-4-ил)станнана

К раствору диизопропиламида лития (1 М раствор в тетрагидрофуране, 125 мл) при -78°С в атмосфере азота по каплям добавляли раствор пиридазина (10 г) и хлорида три-н-бутилолова (44,6 г) в THF (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния с элюированием с помощью 30% этилацетата в гексанах с получением трибутил(пиридазин-4-ил)станнана в виде бледно-коричневой жидкости.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 9,17 (t, 1Н) 9,02 (dd, 1H) 7,54 (dd, 1H) 1,57-1,49 (m, 6H) 1,37-1,29 (m, 6H) 1,19-1,13 (m, 6H) 0,92-0,86 (m, 9H).

Стадия 2. Получение 2-пиридазин-4-илпиримидина

Раствор 2-бромпиримидина (2,50 г) и трибутил(пиридазин-4-ил)станнана (5,80 г) в тетрагидрофуране (25 мл) дегазировали аргоном в течение 20 мин. Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,80 г) добавляли к реакционной смеси при комнатной температуре и затем подвергали облучению в микроволновой печи при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой концентрировали и очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния с элюированием с помощью 80% этилацетата в гексанах с получением 2-пиридазин-4илпиримидина в виде бежевого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 10,17 (dd, 1Н) 9,39 (dd, 1H) 8,92 (d, 2H) 8,43 (dd, 1H) 7,39 (t, 1H).

Стадия 3. Получение 2-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)этансульфоната A1 Смесь 2пиридазин-4-илпиримидина (0,120 г) и 2-бромэтансульфоната натрия (0,196 г) перемешивали в воде (2,3 мл) при 100°С в течение 42 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой с получением 2-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)этансульфоната в виде бежевого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, D2O) 10,19 (d, 1Н) 9,84 (d, 1H) 9,20 (dd, 1H) 8,99 (d, 2H) 7,64 (t, 1H) 5,27-5,18 (m, 2H) 3,71-3,63 (m, 2H).

- 37 040308

Пример 2. Получение 4-пиридазин-4-илпиримидина

В сосуд для микроволновой обработки загружали трибутил(пиридазин-4-ил)станнан (0,387 г), 4хлорпиримидин (0,100 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,101 г), фторид цезия (0,265 г), йодид меди (0,00665 г) и 1,4-диоксан (4,37 мл) и нагревали до 140°С в условиях облучения микроволнами в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния с элюированием градиентом от 0 до 70% ацетонитрила в дихлорметане с получением 4пиридазин-4-илпиримидина в виде оранжевого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 9,90-9,83 (m, 1Н) 9,41 (dd, 2H) 8,97 (d, 1H) 8,21-8,13 (m, 1H) 7,89 (dd, 1H).

Пример 3. Получение метил-2-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)ацетата бромида А2

Метилбромацетат (0,755 г) добавляли по каплям к раствору 2-пиридазин-4-илпиримидина (0,505 г) в ацетоне (6,4 мл) и нагревали при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток растирали в порошок с дихлорметаном. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали ацетоном и высушивали с получением метил-2-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)ацетата бромида в виде коричневого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, D2O) 10,22 (d, 1Н) 9,84 (d, 1H) 9,30 (dd, 1H) 9,01 (d, 2H) 7,66 (t, 1H) 5,84 (s, 2H) 3,79 (s, 3H).

Пример 4. Получение (4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)метансульфоната A3

Метил-2-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)ацетата бромид (0,420 г) перемешивали в триметилсилилхлорсульфонате (4,96 г) при 80°С в течение 66 ч. Реакционную смесь осторожно гасили водой, концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой с получением (4пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)метансульфоната в виде бледно-коричневого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, D2O) 10,26 (brs, 1Н) 9,94 (brd, 1H) 9,27-9,39 (m, 1H) 8,96-9,14 (m, 2H) 7,56-7,73 (m, 1H) 5,97 (s, 2H).

Пример 5. Получение 3-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропан-1-сульфоната А6

К раствору 2-пиридазин-4-илпиримидина (0,200 г) в 1,4-диоксане (3,79 мл) добавляли 1,3пропансультон (0,189 г). Смесь перемешивали при 90°С в течение 44 ч. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали ацетоном. Твердое вещество очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой с получением 3-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропан-1-сульфоната.

1Н ЯМР (400 МГц, D2O) 10,18 (d, 1Н) 9,80 (d, 1H) 9,19 (dd, 1H) 9,00 (d, 2H) 7,64 (t, 1H) 5,01 (t, 2H) 2,98 (t, 2H) 2,53 (quin, 2H).

Пример 6. Получение 3-(4-пиразин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропановой кислоты 2,2,2трифторацетата А9

Стадия 1. Получение 2-пиридазин-4-илпиразина

Смесь трибутил(пиридазин-4-ил)станнана (3,87 г), 2-хлорпиразина (1,00 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (1,03 г) и 1,4-диоксана (43,7 мл) нагревали до 140°С в условиях облучения микроволнами в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали на диоксиде кремния с применением градиента от 0 до 50% ацетонитрила в дихлорметане с получением 2-пиридазин-4илпиразина в виде грязно-белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 9,87 (dd, 1Н) 9,39 (dd, 1H) 9,19 (d, 1H) 8,81-8,75 (m, 1H) 8,72 (d, 1H) 8,11 (dd, 1H).

- 38 040308

Стадия 2. Получение метил-3-(4-пиразин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропаноата бромида о-

Метил-3-бромпропаноат (0,518 мл) добавляли к раствору 2-пиридазин-4-илпиразина (0,250 г) в ацетонитриле (15,8 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток поглощали в воде и промывали дихлорметаном. Водную фазу концентрировали с получением неочищенного метил-3-(4-пиразин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропаноата бромида (в виде смеси 1:1 с 3-(5-пиразин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропановой кислоты бромидом) в виде коричневой смолы, которую применяли в неочищенном виде в последующих реакциях.

Стадия 3. Получение 3-(4-пиразин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропановой кислоты 2,2,2трифторацетата А9

Неочищенную смесь метил-3-(4-пиразин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропаноата бромида (0,515 г) и конц. хлористоводородной кислоты (11,1 мл) нагревали до 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и обеспечивали ее отстаивание в течение ночи.

Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой с получением 3-(4-пиразин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропановой кислоты 2,2,2-трифторацетата в виде коричневой смолы.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) 10,28 (d, 1Н) 10,00 (d, 1H) 9,62 (d, 1H) 9,28 (dd, 1H) 8,96-8,93 (m, 1H) 8,90 (d, 1H) 5,19-5,12 (t, 2H) 3,28 (t, 2H).

Пример 7. Получение 2-(4-пиридазин-4-илпиридазин-1-ий-1-ил)этансульфоната

O' /

Стадия 1. Получение 2,2-диметилпропил-2-(2-трет-бутоксикарбонилгидразино)этансульфоната

Вос-гидразид (1,00 г) добавляли к раствору 2,2-диметилпропилэтенсульфоната (1,35 г) в метаноле (10,1 мл) и нагревали до 70°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением 2,2диметилпропил-2-(2-трет-бутоксикарбонилгидразино)этансульфоната в виде густой желтой жидкости.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 3,90 (s, 2H) 3,38-3,30 (m, 4H) 1,50-1,43 (s, 9H) 1,00-0,97 (s, 9Н).

Стадия 2. Получение хлорида [2-(2,2-диметилпропоксисульфонил)этиламино]аммония

Смесь 2,2-диметилпропил-2-(2-трет-бутоксикарбонилгидразино)этансульфоната (1,00 г) и 3 М метанольного раствора хлороводорода (24,2 мл) нагревали до 70°С в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением хлорида [2-(2,2-диметилпропоксисульфонил)этиламино]аммония в виде розовой смолы, которая затвердевала при отстаивании.

1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 3,95 (s, 2H) 3,59-3,53 (m, 2H) 3,44-3,39 (m, 2H) 1,00 (s, 9H), образец содержал -20% метанола и применялся как таковой.

Стадия 3. Получение 4-(3-фурил)пиридазина

К смеси 4-бромпиридазин-1-ия бромида (2,50 г), карбоната натрия (2,2 г), дегазированного толуола (17,3 мл) и дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) (0,634 г) добавляли раствор 3фурилбороновой кислоты (1,00 г) в этаноле (17,3 мл). Смесь нагревали до 80°С в атмосфере азота в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Остаток разделяли между водой и дихлорметаном, затем экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали с помощью сульфата магния. Концентрированный фильтрат очищали на диоксиде кремния с элюированием посредством градиента 0100% этилацетата в изогексане с получением 4-(3-фурил)пиридазина в виде темно-красного полутвердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 9,45 (s, 1Н) 9,03-9,16 (m, 1H) 8,36 (s, 1H) 7,86 (dd, 1 H) 7,71 (t, 1H) 7,04 (d, 1H).

Стадия 4. Получение 4-(2,5-диметокси-2,5-дигидрофуран-3-ил)пиридазина

- 39 040308

Смесь 4-(3-фурил)пиридазина (0,025 г) и бикарбоната натрия (0,14 г) в метаноле (0,5 мл) охлаждали до -10°С и по каплям добавляли бром (0,069 г). Через 30 мин реакционную смесь гасили с помощью смеси 1:1 насыщ. водного раствора бикарбоната натрия и 1М водного раствора тиосульфата натрия (3 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали с получением неочищенного 4-(2,5-диметокси-2,5-дигидрофуран-3-ил)пиридазина.

1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 9,42-9,41 (m, 1Н) 9,20-9,19 (m, 1H) 7,85 (dt, 1H) 7,02-6,94 (m, 1H) 6,085,77 (m, 2H) 3,46 (d, 3H) 3,42 (d, 3H).

Стадия 5. Получение 2-(4-пиридазин-4-илпиридазин-1-ий-1-ил)этансульфоната A11

Смесь 4-(2,5-диметокси-2,5-дигидрофуран-3-ил)пиридазина (0,500 г) и хлорида [2-(2,2диметилпропоксисульфонил)этиламино]аммония (0,658 г) нагревали в 3 М водном растворе хлористоводородной кислоты (12 мл) при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой с получением 2-(4-пиридазин-4-илпиридазин-1-ий1-ил)этансульфоната в виде коричневого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, D₂O) 9,80-9,97 (m, 2H) 9,62-9,75 (m, 1H) 9,35-9,50 (m, 1H) 8,97 (dd, 1H) 8,19-8,42 (m, 1H) 5,20-5,29 (m, 2H) 3,59-3,73 (m, 2H).

Пример 8. Получение 3-(4-пиразин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропановой кислоты хлорида А29 он

N—л / ν / / \=Ν \=|/ _СГ

Колонку, заполненную ионообменной смолой (5,84 г, Discovery DSC-SCX), промывали водой (3 объема колонки). 3-(4-Пиразин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропановой кислоты 2,2,2-трифторацетат (0,292 г), растворенный в минимальном количестве воды, загружали в колонку. Колонку сначала элюировали водой (3 объема колонки), а затем элюировали с помощью 2 М хлористоводородной кислоты (3 объема колонки). Собранные смывы концентрировали с получением 3-(4-пиразин-2-илпиридазин-1-ий-1ил)пропановой кислоты хлорида в виде желтого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, D2O) 10,03 (d, 1Н) 9,80 (d, 1H) 9,35 (d, 1H) 9,05 (dd, 1H) 8,87-8,82 (m, 1H) 8,76 (d, 1H) 5,08 (t, 2H) 3,22 (t, 2H).

Пример 9. Получение метил-3-(4-пиразин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропаноата хлорида А30

Ν—λ / ч / / \=Ν _сГ

Колонку, заполненную ионообменной смолой (1,6 г, Discovery DSC-SCX), промывали метанолом (3 объема колонки). 3-(4-Пиразин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропановой кислоты 2,2,2-трифторацетат (0,081 г), растворенный в минимальном количестве метанола, загружали в колонку. Колонку сначала элюировали метанолом (3 объема колонки), а затем элюировали с помощью 3 М метанольного раствора хлористоводородной кислоты (3 объема колонки). Собранные смывы концентрировали с получением метил-3-(4-пиразин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропаноата хлорида в виде синей смолы.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 10,30-10,26 (m, 1Н) 10,04-10,00 (m, 1H) 9,66-9,64 (m, 1H) 9,33-9,30 (m, 1H) 8,97-8,93 (m, 1H) 8,91-8,88 (m, 1H) 5,25-5,14 (m, 2H) 3,71-3,68 (m, 3H) 3,35-3,27 (m, 2H).

Пример 10. Получение изопропил-3-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропаноата 2,2,2трифторацетата А81 z—N ----_ч , / \ г II

Г \=N \=N F

Йодид натрия (0,24 г) и изопропил-3-хлорпропаноат (0,357 г) добавляли к раствору 2-пиридазин-4илпиримидина (0,25 г) в ацетонитриле (6 мл) и нагревали при 80°С в течение 25 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой с получением изопропил-3-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропаноата 2,2,2-трифторацетата в виде коричневой смолы.

1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 10,29-10,43 (m, 1Н) 10,02 (d, 1H) 9,36-9,49 (m, 1H) 9,04-9,18 (m, 2H) 7,63-7,76 (m, 1H) 5,10-5,24 (m, 2H) 4,92-5,04 (m, 1H) 3,14-3,41 (m, 2H) 1,12-1,25 (m, 6H).

Пример 11. Получение 3-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропановой кислоты бромида

А107

- 40 040308

Смесь метил-3 -(4-пиримидин-2-илпиридазин-1 -ий-1 -ил)пропаноата 2,2,2-трифторацетата (0,2 г), концентрированного бромоводорода (1 мл, 48 мас. %) и воды (5 мл) нагревали до 80°С в течение 4 ч и обеспечивали ее охлаждение в течение ночи. После дополнительных 4 ч нагревания при 80°С реакционную смесь концентрировали и полученную желтую смолу растирали в порошок с ацетоном с получением 3-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропановой кислоты бромида в виде кремового твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, D2O) 10,16 (d, 1Н) 9,86 (d, 1H) 9,21-9,15 (m, 1H) 8,99 (d, 2H) 7,64 (t, 1H) 5,11 (t,2H) 3,24 (t,2H).

Пример 12. Получение 1-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропан-2-сульфоната А134

Стадия 1. Получение метил-2-(2,2-диметилпропоксисульфонил)ацетата

Метил-2-хлорсульфонилацетат (0,5 г) добавляли по каплям к охлажденному (ледяная баня) раствору 2,2-диметилпропан-1-ола (0,306 г) и пиридина (0,284 мл) в дихлорметане (14,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в охлажденном состоянии в течение дополнительных 2 ч, затем разделяли с помощью водного насыщ. раствора хлорида аммония. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (х2). Объединенные органические экстракты концентрировали и пропускали через слой диоксида кремния с элюированием диэтиловым эфиром. Фильтрат концентрировали с получением метил-2-(2,2-диметилпропоксисульфонил)ацетата в виде желтой жидкости.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 4,11 (s, 2H) 4,00 (s, 2H) 3,84 (s, 3Н) 1,01 (s, 9H).

Стадия 2. Получение метил-2-(2,2-диметилпропоксисульфонил)пропаноата

Смесь гидрида натрия (60% в минеральном масле, 0,039 г) в тетрагидрофуране (4,46 мл) охлаждали (ледяная баня) до 0°С в атмосфере азота. К полученному добавляли раствор метил-2-(2,2диметилпропоксисульфонил)ацетата (0,2 г) в тетрагидрофуране (1,78 мл) и перемешивали при данной температуре в течение 5 мин. Добавляли йодметан (0,067 мл) и обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разделяли между 2 М хлористоводородной кислотой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (х2). Объединенные органические экстракты высушивали с помощью сульфата магния и концентрировали с получением метил-2-(2,2-диметилпропоксисульфонил)пропаноата в виде желтой жидкости.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 4,12-4,09 (m, 1Н) 3,97 (d, 2H) 3,83 (s, 3Н) 1,69 (d, 3Н) 0,99 (s, 9H).

Стадия 3. Получение 2,2-диметилпропил-1-гидроксипропан-2-сульфоната

К охлажденному (ледяная баня) раствору метил-2-(2,2-диметилпропоксисульфонил)пропаноата (1 г) в дихлорметане (126 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли гидрид диизобутилалюминия (1M в дихлорметане, 10,5 мл) с поддержанием температуры на уровне ниже 5°С в ходе добавления. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли пропан-2-ол (12,6 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем обеспечивали нагревание до комнатной температуры. Реакционную смесь разделяли между 2 М водным раствором хлористоводородной кислоты и дихлорметаном. Органическую фазу высушивали с помощью сульфата магния, концентрировали и хроматографировали на диоксиде кремния с применением градиента от 0 до 100% EtOAc в изогексане с получением 2,2диметилпропил-1-гидроксипропан-2-сульфоната в виде бесцветной жидкости.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 4,03-3,84 (m, 4H) 3,43-3,33 (m, 1H) 2,60-2,52 (m, 1H) 1,45 (d, 3H) 1,00 (s, 9H).

- 41 040308

Стадия 4. Получение 1-гидроксипропан-2-сульфоновой кислоты

Смесь 2,2-диметилпропил-1-гидроксипропан-2-сульфоната (0,25 г) и 6М водного раствора хлористоводородной кислоты (9,51 мл) нагревали до 95°С в течение 4 ч.

Реакционную смесь охлаждали и концентрировали посредством сублимационного высушивания.

1Н ЯМР (400 МГц, D₂O) 3,88-3,78 (m, 1Н) 3,56-3,47 (m, 1H) 2,98-2,89 (m, 1H) 1,18 (d, 3H).

Стадия 5. Получение 1-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропан-2-сульфоната A134

К охлажденному (ледяная баня) раствору 2-пиридазин-4-илпиримидина (0,1 г) в сухом ацетонитриле (6,32 мл) добавляли 1,1,1-трифтор-К-(трифторметилсульфонил)метансульфонамид (0,131 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К данной смеси добавляли трифенилфосфин (0,332 г) и раствор 1-гидроксипропан-2-сульфоновой кислоты (0,133 г) в ацетонитриле (0,5 мл) с последующим добавлением по каплям диизопропилазодикарбоксилата (0,25 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 170 ч. Реакционную смесь концентрировали и разделяли между водой и диэтиловым эфиром. Водный слой концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой с получением 1-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропан-2-сульфоната в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, D2O) 10,20-10,18 (m, 1Н) 9,81 (dd, 1H) 9,19 (dd, 1H) 9,00 (d, 2H) 7,65 (t, 1H) 5,105,07 (m, 2H) 3,84-3,74 (m, 1H) 1,39 (d, 3H).

Пример 13. Получение 3-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)бутановой кислоты 2,2,2трифторацетата А40

К смеси 2-пиридазин-4-илпиримидина (0,5 г) в воде (10 мл) добавляли бут-2-еновую кислоту (0,816 г). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 40 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученное твердое вещество растирали в порошок с трет-бутилметиловым эфиром и ацетоном. Твердое вещество очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой с получением 3-(4пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)бутановой кислоты 2,2,2-трифторацетата.

1Н ЯМР (400 МГц, D₂O) 10,22 (d, 1Н) 9,92 (d, 1H) 9,18-9,26 (m, 1H) 8,99-9,05 (m, 2H) 7,68 (t, 1H) 5,49-5,60 (m, 1H) 3,39 (dd, 1H) 3,10-3,21 (m, 1H) 1,71 (d, 3H).

Пример 14. Получение 2-(3-метил-4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)этансульфоната А88

Стадия 1. Получение трибутил-(3-хлор-6-метоксипиридазин-4-ил)станнана

Раствор диизопропиламида лития (1M в тетрагидрофуране, 1,7 мл) охлаждали до -78°С. К полученному добавляли раствор 3-хлор-6-метоксипиридазина (0,2 г) в тетрагидрофуране (2 мл) с поддержанием при этом температуры на уровне ниже -70°С.

Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 40 мин. К полученному медленно добавляли хлорид три-н-бутилолова (0,47 мл) при -78°С в течение периода, составляющего 10 мин, затем перемешивание продолжали при -78 °С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и хроматографировали на диоксиде кремния с применением градиента от 0 до 100% этилацетата в изогексане с получением неочищенного трибутил-(3-хлор-6-метоксипиридазин-4-ил)станнана (время удерживания HPLC 2,07 мин.) в соотношении 2:1 с изомером, трибутил-(6-хлор-3-метоксипиридазин-4-ил)станнаном (время удерживания HPLC, 1,79 мин.).

Стадия 2. Получение 3-хлор-6-метокси-4-пиримидин-2-илпиридазина

- 42 040308

Раствор неочищенного трибутил-(3-хлор-6-метоксипиридазин-4-ил)станнана (15,2 г) в 1,4-диоксане (304 мл) дегазировали с помощью азота в течение 20 мин. К полученному добавляли йодид меди(I) (1,02 г) трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1,65 г) и трифенилфосфин (0,763 г) и снова дегазировали в течение 20 мин. После добавления 2-бромпиримидина (6,13 г) реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали и хроматографировали на диоксиде кремния с применением градиента от 0 до 100% этилацетата в изогексане с получением смеси изомеров, 3-хлор-6-метокси-4-пиримидин-2-илпиридазина и 6-хлор-3-метокси-4-пиримидин-2илпиридазина, в виде грязно-белого твердого вещества, которое применяли в неочищенном виде на следующей стадии.

Стадия 3. Получение 6-метокси-3-метил-4-пиримидин-2-илпиридазина \ о оА

К раствору неочищенного 3-хлор-6-метокси-4-пиримидин-2-илпиридазина (1,5 г) в 1,4-диоксане (45 мл) в атмосфере азота добавляли метилбороновую кислоту (1,2 г) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (0,49 г). Смесь дегазировали с помощью азота в течение 15 мин, затем нагревали до 100°С. Добавляли карбонат цезия (4,4 г) на протяжении 5 мин и смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали и хроматографировали на диоксиде кремния с применением градиента от 0 до 100% этилацетата в изогексане с получением 6-метокси-3-метил-4-пиримидин-2-илпиридазина.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,91 (d, 1Н) 8,82-8,99 (m, 1H) 7,52 (s, 1H) 7,37 (t, 1H) 4,17 (s, 3H) 2,88 (s, 3H).

Стадия 4. Получение 6-метил-5-пиримидин-2-илпиридазин-3-ола он

Смесь 6-метокси-3-метил-4-пиримидин-2-илпиридазина (0,5 г) в концентрированном бромоводороде (10 мл, 48 мас.%) нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали и подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2x30 мл) с получением неочищенного 6-метил-5пиримидин-2-илпиридазин-3-ола, который применяли на следующей стадии без дополнительной очист ки.

Стадия 5. Получение 6-хлор-3-метил-4-пиримидин-2-илпиридазина

Смесь 6-метил-5-пиримидин-2-илпиридазин-3-ола (0,025 г) в оксихлориде фосфора (0,25 мл) нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли ледяной водой (2 мл) и нейтрализовали раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением 6-хлор-3-метил-4-пиримидин-2-илпиридазина, который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 8,94 (d, 2Н) 8,13 (s, 1Н) 7,41 (t, 1H) 3,03 (s, 3H).

Стадия 6. Получение 3-метил-4-пиримидин-2-илпиридазина

К раствору 6-хлор-3-метил-4-пиримидин-2-илпиридазина (0,37 г) в этаноле (15 мл) добавляли триэтиламин (0,24 г) и 10% палладий на угле (0,035 г). Смесь гидрогенизировали в атмосфере под давлением в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этанолом (10 мл) и фильтровали через целит, промывали дополнительным количеством этанола (2x20 мл). Фильтрат концентрировали и хроматографировали на диоксиде кремния с применением градиента от 0 до 100% этилацетата в изогексане с получением 3метил-4-пиримидин-2-илпиридазина в виде белого твердого вещества.

- 43 040308 ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 9,25 (d, 1Н) 8,93 (d, 2H) 8,02 (d, 1H) 7,38 (t, 1H) 3,04 (s, 3H).

Стадия 7. Получение 2-(3-метил-4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)этансульфоната А88

Смесь 3-метил-4-пиримидин-2-илпиридазина (0,125 г) и 2-бромэтансульфоната натрия (0,153 г) в воде (2,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой с получением 2-(3-метил-4пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1- ил)этансульфоната А88.

1Н ЯМР (400 МГц, D₂O) 9,76 (d, 1Н) 9,69-9,88 (m, 1H) 9,02 (d, 1H) 8,77 (d, 1H) 7,69 (t, 1H) 5,21 (t, 2H) 3,71 (t, 2H) 2,94 (s, 3H).

Пример 15. Получение 3-бром-N-метилсульфонилпропанамида

К раствору метансульфонамида (0,5 г) в толуоле (25,8 мл) по каплям добавляли 3бромпропионилхлорид (1,77 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали с использованием льда и полученное твердое вещество фильтровали и промывали холодным толуолом с получением 3-бром-N-метилсульфонилпропанамида в виде бесцветного твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 8,28 (br s, 1Н) 3,62 (t, 2H) 3,34 (s, 3H) 2,94 (t, 2H).

Пример 16. Получение 2-гидрокси-3-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропан-1-сульфоната А143

Смесь 2-пиридазин-4-илпиримидина (0,3 г), воды (6 мл) и 3-хлор-2-гидроксипропан-1-сульфоната натрия (0,45 г) нагревали с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали и полученное твердое вещество промывали трет-бутилметиловым эфиром и ацетоном. Твердое вещество очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой с получением 2-гидрокси-3(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропан-1-сульфоната А143.

1Н ЯМР (400 МГц, D₂O) 10,24 (d, 1Н) 9,80 (d, 1H) 9,25 (dd, 1H) 9,04 (d, 2H) 7,68 (t, 1H) 5,21 (dd, 1H) 4,93 (dd, 1H) 4,64-4,71 (m, 1H) 3,19-3,36 (m, 2H).

Пример 17. Получение 3-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропановой кислоты 2,2,2трифторацетата А125

3-(4-Пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропановой кислоты хлорид (0,119 г) перемешивали в 2,2,2-трифторуксусной кислоте (4 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и высушивали сублимацией с получением 3-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1ил)пропановой кислоты 2,2,2-трифторацетата А125 в виде бледно-желтой смолы, которая затвердевала при отстаивании.

1Н ЯМР (400 МГц, D2O) 10,18-10,13 (m, 1Н) 9,87-9,82 (m, 1H) 9,20-9,14 (m, 1H) 8,98 (d, 2H) 7,63 (s, 1H) 5,10 (s, 2H) 3,24 (t, 2H).

Пример 18. Получение 3-метил-3-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)бутановой кислоты 2,2,2трифторацетата А131

Смесь 2-пиридазин-4-илпиримидина (1 г), 3,3-диметилакриловой кислоты (1,96 г), 2,2,2трифторуксусной кислоты (5 мл) и воды (5 мл) нагревали при 100°С в условиях облучения микроволнами в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром (5x10 мл). Твердое вещество очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой с получением 3-метил-3-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)бутановой кислоты 2,2,2трифторацетата А131.

1Н ЯМР (400 МГц, D₂O) 10,18 (m, 1Н) 9,97 (m, 1H) 9,21 (m, 1H) 8,98 (m, 2H) 7,61 (m, 1H) 3,36 (s, 2H) 1,94 (s, 6H).

Пример 19. Получение 5-метилсульфонил-2-пиридазин-4-илпиримидина

- 44 040308

Стадия 1. Получение 5-хлор-2-пиридазин-4-илпиримидина

Раствор 2,5-дихлорпиримидина (6 г) в 1,4-диоксане (60 мл) дегазировали с помощью азота в течение 20 мин. К полученному добавляли трибутил(пиридазин-4-ил)станнан (14,87 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (4,66 г) и смесь нагревали при 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические слои концентрировали и хроматографировали на диоксиде кремния с элюированием с помощью 75% этилацетата в гексанах с получением 5-хлор-2-пиридазин-4-илпиримидина в виде розоватого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 10,12 (dd, 1Н) 9,38 (dd, 1H) 8,86 (s, 2H) 8,38 (dd, 1H)

Стадия 2. Получение 5-метилсульфонил-2-пиридазин-4-илпиримидина

К раствору 5-хлор-2-пиридазин-4-илпиримидина (0,8 г) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли метансульфинат натрия (1 г) и смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду (50 мл). Полученное твердое вещество фильтровали и высушивали с получением 5-метилсульфонил-2-пиридазин-4-илпиримидина в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO) 10,01-10,10 (m, 1Н) 9,45-9,60 (m, 3H) 8,46-8,55 (m, 1H), 3,48 (s, 3Н).

Пример 20. Получение N,N-диметил-2-пиридазин-4-илпиримидин-5-амина

К смеси 5-хлор-2-пиридазин-4-илпиримидина (0,035 г) в диметиламине (40 мас.% в воде, 1 мл) в сосуде для микроволновой обработки добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,16 мл). Смесь нагревали в условиях облучения микроволнами при 150°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (15 мл). Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (30 мл). Органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением N,Nдиметил-2-пиридазин-4-илпиримидин-5-амина в виде желтого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 10,05 (s, 1Н) 9,24 (d, 1H) 8,30 (s, 2H) 8,25 (dd, 1H) 3,12 (s, 6H).

Пример 21. Получение 2-пиридазин-4-илпиримидин-5-карбонитрила

Смесь 5-хлор-2-пиридазин-4-илпиримидина (2 г), цианида цинка (0,75 г), цинка (0,068 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,98 г) и дициклогексил-[2-(2,4,6-триизопропилфенил)фенил]фосфана (0,99 г) в N,N-диметилацетамиде (16 мл) нагревали при 120°С в атмосфере азота в течение 12 ч. После охлаждения реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и хроматографировали на диоксиде кремния с элюированием с помощью 20-100% этилацетата в гексанах с получением 2-пиридазин-4илпиримидин-5-карбонитрила в виде желтого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 10,19-10,20 (m, 1Н) 9,50 (d, 1H) 9,19 (s, 2H) 8,47-8,49 (m, 1H).

Пример 22. Получение 5-циклопропил-2-пиридазин-4-илпиримидина

Смесь 5-хлор-2-пиридазин-4-илпиримидина (0,05 г), трициклогексилфосфана (0,007 г), циклопропилбороновой кислоты (0,045 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,024 г) и фосфата калия (0,07 г) в диоксане (0,5 мл) нагревали при 120°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали и хроматографировали на диоксиде кремния с элюированием с помощью 60% этилацетата в циклогексане с получением 5-циклопропил-2-пиридазин-4-илпиримидина в виде желтого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 10,00-10,21 (m, 1Н) 9,27-9,40 (m, 1H) 8,54-8,67 (m, 2H) 8,35-8,46 (m, 1H) 2,14-2,22 (m, 1H) 1,18-1,24 (m, 2H) 0,87-0,93 (m, 2H).

Пример 23. Получение 1-(2-пиридазин-4-илпиримидин-5-ил)этанона

Стадия 1. Получение 5-(1-этоксивинил)-2-пиридазин-4-илпиримидина

Смесь 5-хлор-2-пиридазин-4-илпиримидина (1 г), трибутил(1-этоксивинил)станнана (2,062 г), ди- 45 040308 хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П) (0,368 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) нагревали при

70°С в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и хроматографировали на диоксиде кремния с элюированием с помощью 20-100% этилацетата в гексанах с получением 5-(1этоксивинил)-2-пиридазин-4-илпиримидина в виде желтого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 10,17 (s, 1Н) 9,36-9,47 (m, 1H) 9,09 (s, 2H) 8,87 (s, 1H) 4,83-4,88 (m, 1H) 4,46-4,49 (m, 1H) 3,97-4,04 (m, 2H) 1,45-1,51 (m, 3H).

Стадия 2. Получение 1-(2-пиридазин-4-илпиримидин-5-ил)этанона

Раствор 5-(1-этоксивинил)-2-пиридазин-4-илпиримидина (0,4 г), ацетона (4 мл) и 2М водной хлористоводородной кислоты (0,88 мл) нагревали при 65°С в течение 18 ч. После охлаждения реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом.

Органический слой промывали дополнительным количеством воды и солевого раствора. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и хроматографировали на диоксиде кремния с элюированием с помощью 20-100% этилацетата в гексанах с получением 1-(2-пиридазин-4илпиримидин-5 -ил)этанона.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 10,15 (s, 1Н) 9,41 (d, 1H) 8,88 (s, 2H) 8,42-8,44 (m, 1H) 2,10 (s, 3H).

Пример 24. Получение N,N-диметил-2-пиридазин-4-илпиримидин-5-карбоксамида

Стадия 1. Получение метил-2-пиридазин-4-илпиримидин-5-карбоксилата

К раствору 2-пиридазин-4-илпиримидин-5-карбонитрила (0,52 г) в метаноле (5,2 мл) добавляли раствор гидроксида калия (0,023 г) в воде (5,2 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 90 мин реакционную смесь подкисляли с помощью уксусной кислоты до рН3. Реакционную смесь концентрировали и разделяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (2x200 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением метил-2-пиридазин-4-илпиримидин-5-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 10,22 (s, 1Н) 9,41-9,46 (m, 3Н) 8,50 (dd, 1H) 4,05 (s, 3H).

Стадия 2. Получение N,N-диметил-2-пиридазин-4-илпиримидин-5-карбоксамида

Смесь метил-2-пиридазин-4-илпиримидин-5-карбоксилата (0,02 г) и N-метилметанамина (2 мл) в герметизированном сосуде нагревали при 85°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением N,N-диметил-2-пиридазин-4-илпиримидин-5-карбоксамида в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, D2O) 9,82-9,88 (m, 1Н) 9,28-9,32 (m, 1H) 8,98 (s, 2H) 8,42-8,44 (m, 1H) 2,98-3,02 (m, 6H).

Пример 25. Получение N-метил-2-пиридазин-4-илпиримидин-5-карбоксαмида

Смесь метил-2-пиридазин-4-илпиримидин-5-карбоксилата (0,02 г) и метиламина в метаноле (2 М раствор, 0,2 мл) в герметизированном сосуде нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением N-метил-2-пиридазин-4-илпиримидин-5-карбоксамида в виде коричневого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 10,05-10,20 (m, 1Н) 9,40-9,45 (m, 1H) 9,27-9,39 (m, 2H) 8,66 (dd, 1H) 2,99 (s, 3H).

Пример 26. Получение (2-пиридазин-4-илпиримидин-4-ил)метанола

Стадия 1. Получение 2-пиридазин-4-илпиримидин-4-карбонитрила

Раствор 2-хлорпиримидин-4-карбонитрила (4,89 г) в тетрагидрофуране (50 мл) дегазировали азотом в течение 30 мин. К полученному добавляли трибутил(пиридазин-4-ил)станнан (12,9 г) и тетра- 46 040308 кис(трифенилфосфин)палладий(0) (4,06 г) и реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После охлаждения реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом и экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (2x200 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и хроматографировали на диоксиде кремния с элюированием с помощью 20-100% этилацетата в гексанах с получением 2-пиридазин-4-илпиримидин-4-карбонитрила в виде коричневого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 10,17 (dd, 1Н) 9,46 (dd, 1H) 9,09-9,20 (m, 1H) 8,36-8,53 (m, 1H) 7,72 (d, 1H).

Стадия 2. Получение метил-2-пиридазин-4-илпиримидин-4-карбоксилата

К раствору 2-пиридазин-4-илпиримидин-4-карбонитрила (2,7 г) в метаноле (27 мл) добавляли раствор гидроксида калия (0,55 г) в воде (27 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 90 мин реакционную смесь подкисляли с помощью уксусной кислоты до рН 3. Реакционную смесь концентрировали и разделяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (2x200 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением метил-2-пиридазин-4-илпиримидин-4-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества.

‘Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 10,24 (s, 1Н) 9,44 (dd, 1H) 9,17 (d, 1H) 8,53 (dd, 1H) 8,06 (d, 1H) 4,11 (s, 3H).

Стадия 3. Получение (2-пиридазин-4-илпиримидин-4-ил)метанола

К раствору метил-2-пиридазин-4-илпиримидин-4-карбоксилата (0,05 г) в метаноле (0,5 мл) в атмосфере азота медленно добавляли боргидрид натрия (0,018 г) с поддержанием температуры реакции на уровне ниже 20°С. Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали с помощью 10% изопропанола в хлороформе (100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и хроматографировали на диоксиде кремния с элюированием с помощью 20-100% этилацетата в гексанах с получением (2-пиридазин-4-илпиримидин-4-ил)метанола в виде желтого твердого вещества.

‘Н ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO) ‘0,00 (s, 1H) 9,45 (d, 1H) 9,02 (d, 1H) 8,40-8,44 (m, 1H) 7,68 (d, 1H) 4,70 (d, 2H).

Пример 27. Получение 2-метил-1-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропан-2-сульфоната

А114

Стадия 1. Получение метил-2-(2,2-диметилпропоксисульфонил)-2-метилпропаноата

В атмосфере азота к гидриду натрия (60% в минеральном масле, 0,392 г), охлажденному на ледяной бане, добавляли тетрагидрофуран (22,3 мл) с последующим добавлением раствора метил-2-(2,2диметилпропоксисульфонил)ацетата (1 г) в тетрагидрофуране (8,92 мл). Реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 5 мин и затем добавляли йодметан (0,694 мл). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (x3). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением метил-2-(2,2-диметилпропоксисульфонил)-2метилпропаноата в виде желтой жидкости.

‘Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 3,95 (s, 2H) 3,82 (s, 3Н) 1,71 (s, 6H) 0,98 (s, 9H).

Стадия 2. Получение 2,2-диметилпропил-1-гидрокси-2-метилпропан-2-сульфоната

Гидрид диизобутилалюминия (1M в дихлорметане, 6,62 мл) по каплям добавляли к охлажденному (ледяная баня) раствору метил-2-(2,2-диметилпропоксисульфонил)-2-метилпропаноата (0,668 г) в дихлорметане (79,4 мл) в атмосфере азота с поддержанием температуры на уровне ниже 5°С в ходе добав

- 47 040308 ления. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Пропан-2-ол (7,94 мл) добавляли к реакционной смеси и перемешивание продолжали при 0°С в течение дополнительного часа, затем обеспечивали ее нагревание до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали с помощью 2 М водного раствора хлористоводородной кислоты. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и хроматографировали на диоксиде кремния с элюированием с помощью 0-100% этилацетата в гексанах с получением 2,2-диметилпропил-1-гидрокси-2-метилпропан2-сульфоната в виде прозрачной бесцветной жидкости.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 3,94 (s, 2Н) 3,80 (d, 2Н) 2,53 (t, 1Н) 1,46 (s, 6H) 1,00 (s, 9H).

Стадия 3. Получение 1-гидрокси-2-метилпропан-2-сульфоновой кислоты

Смесь 2,2-диметилпропил-1-гидрокси-2-метилпропан-2-сульфоната (0,393 г) и 6М водного раствора хлористоводородной кислоты (14,0 мл) нагревали до 95 °С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Остаток поглощали в ацетонитриле, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением 1-гидрокси-2-метилпропан-2-сульфоновой кислоты в виде бесцветной смолы.

1Н ЯМР (400 МГц, D2O) 3,93-3,86 (m, 2H) 1,15-1,08 (m, 6H).

Стадия 4. Получение 2-метил-1-(трифторметилсульфонилокси)пропан-2-сульфоната

Смесь 2,6-диметилпиридина (0,278 г) и 1-гидрокси-2-метилпропан-2-сульфоновой кислоты (0,200 г) в дихлорметане (2,33 мл) охлаждали до 0°С на ледяной бане. По каплям добавляли трифторметилсульфонилтрифторметансульфонат (0,403 г) и реакционную смесь перемешивали в холодном состоянии в течение 15 мин, затем обеспечивали ее нагревание до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали дихлорметаном (х3). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением 2-метил-1-(трифторметилсульфонилокси)пропан-2сульфоната в виде коричневой смолы.

' Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 4,09 (s, 2H) 1,77 (s, 6H).

Стадия 5. Получение 2-метил-1-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропан-2-сульфоната А114

Смесь 2-пиридазин-4-илпиримидина (0,040 г), 2-метил-1-(трифторметилсульфонилокси)пропан-2сульфоната (0,072 г) и 1,4-диоксана (2,0 мл) нагревали до 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой с получением 2-метил-1-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропан-2-сульфоната А114 в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, D₂O) 10,17-10,12 (m, 1Н) 9,75-9,71 (m, 1H) 9,15 (dd, 1H) 8,97 (d, 2H) 7,61 (t, 1H) 5,04 (s, 2H) 1,37 (s, 6H).

Пример 28. Получение этокси-[2-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)этил]фосфината А113

Стадия 1. Получение 1-(2-диэтоксифосфорилэтил)-4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ия А124

К смеси 2-пиридазин-4-илпиримидина (0,5 г) в ацетонитриле (10 мл) добавляли 1-бром-2диэтоксифосфорилэтан (0,929 г). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток промывали этилацетатом и ацетоном. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой (трифторуксусная кислота присутствовала в элюенте) с получением 1 -(2-диэтоксифосфорилэтил)-4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ия А124.

1Н ЯМР (400 МГц, D2O) 10,26 (d, 1Н) 9,89 (d, 1H) 9,27 (dd, 1H) 9,00-9,06 (m, 2H) 7,69 (t, 1H) 5,115,23 (m, 2H) 4,03-4,15 (m, 4H) 2,84 (dt, 2H) 1,21 (t, 6H).

Стадия 2. Получение этокси-[2-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)этил]фосфината А113

Смесь 1-(2-диэтоксифосфорилэтил)-4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ия (0,2 г) в 2М водном растворе хлористоводородной кислоты (4 мл) нагревали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой (трифторуксусная кислота присутствует в элюенте) с получением этокси-[2-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)этил]фосфината А113.

- 48 040308

1Н ЯМР (400 МГц, D2O) 10,22 (d, 1Н) 9,86 (d, 1H) 9,23 (dd, 1H) 9,04 (d, 2H) 7,69 (t, 1H) 5,06 (dt, 2H)

3,85 (quin, 2H) 2,44-2,53 (m, 2H) 1,13 (t, 3H).

Пример 29. Получение 3-(4-пиридазин-3-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропановой кислоты хлорида

А138

ΙίΑ %ДД ^сг^ХАдД

О

Стадия 1. Получение 3-пиридазин-4-илпиридазина ^Ν тО

В сосуд для микроволновой обработки в атмосфере азота загружали трибутил(пиридазин-4ил)станнан (0,697 г), 3-бромпиридазин (0,25 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,185 г) и 1,4диоксан (7,86 мл) и нагревали при 140°С в микроволновой печи в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали на диоксиде кремния с применением градиента от 0 до 50% ацетонитрила в дихлорметане с получением 3-пиридазин-4-илпиридазина в виде оранжевого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 9,94-9,89 (m, 1Н) 9,42 (dd, 1H) 9,35 (dd, 1H) 8,24 (dd, 1H) 8,09 (dd, 1H) 7,79-7,72 (m, 1H).

Стадия 2. Получение 3-(4-пиридазин-3-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропановой кислоты 2,2,2трифторацетата А182 он о f>A N=N --У F

Смесь 3-пиридазин-4-илпиридазина (0,25 г), воды (15 мл) и 3-бромпропановой кислоты (0,363 г) нагревали при 100°С в течение 25 часов. Смесь концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой (трифторуксусная кислота присутствует в элюенте) с получением 3-(4пиридазин-3-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропановой кислоты 2,2,2-трифторацетата А182.

1Н ЯМР (400 МГц, D2O) 10,11 (d, 1Н) 9,88 (d, 1H) 9,32 (dd, 1H) 9,10 (dd, 1H) 8,50 (dd, 1H) 7,99 (dd, 1H) 5,13 (t, 2H) 3,26 (t, 2H) (один протон СО₂Н отсутствует).

Стадия 3. Получение 3-(4-пиридазин-1-ий-3-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропановой кислоты дихлорида А234

Смесь 3-(4-пиридазин-3-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропановой кислоты 2,2,2-трифторацетата (6,56 г) и 2М водного раствора хлористоводородной кислоты (114 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали и остаток поглощали в небольшом количестве воды и высушивали сублимацией. Полученное стеклообразное желтое твердое вещество перемешивали в ацетоне (105 мл) в течение ночи. Твердый материал собирали путем фильтрации, промывали дополнительным количеством ацетона и высушивали под вакуумом с получением 3-(4-пиридазин-1-ий-3-илпиридазин-1-ий-1ил)пропановой кислоты дихлорида А234 в виде бежевого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, D₂O) 10,11 (d, 1Н) 9,88 (d, 1H) 9,36 (br d, 1H) 9,10 (dd, 1H) 8,48-8,56 (m, 1H) 7,928,07 (m, 1H) 4,98-5,20 (m, 2H) 3,18-3,32 (m, 2H) (один протон СО₂Н отсутствует)

Стадия 4. Получение 3-(4-пиридазин-3-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропановой кислоты хлорида А138

Смесь 3-(4-пиридазин-1-ий-3-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропановой кислоты дихлорида (0,541 г) и 2пропанола (10 мл) нагревали при 90°С. По каплям добавляли воду до получения прозрачного раствора, для этого потребовалось —0,8 мл. К полученному добавляли дополнительное количество горячего 2пропанола (10 мл) и обеспечивали охлаждение раствора. Осадок отфильтровывали и промывали холодным 2-пропанолом и ацетоном и высушивали под вакуумом с получением 3-(4-пиридазин-3илпиридазин-1-ий-1-ил)пропановой кислоты хлорида А138 в виде бежевого твердого вещества.

- 49 040308 ‘Н ЯМР (400 МГц, D₂O) 10,11 (d, 1Н) 9,87 (d, 1H) 9,32 (dd, 1H) 9,12-9,08 (m, 1H) 8,50 (dd, 1H) 7,99 (dd, 1H) 5,12 (t, 2H) 3,24 (t, 2H) (один протон СО₂Н отсутствует)

Пример 30. Получение 2-(4-пиридазин-1-ий-3-илпиридазин-1-ий-1-ил)этансульфоната хлорида

А213

Стадия 1. Получение 2-(4-пиридазин-3-илпиридазин-1-ий-1-ил)этансульфоната А5

Смесь 3-пиридазин-4-илпиридазина (0,41 г), натриевой соли 2-бромэтансульфоновой кислоты (0,656 г) и воды (7,78 мл) нагревали при 100°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через шприцевой фильтр и очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой (трифторуксусная кислота присутствует в элюенте) с получением 2-(4-пиридазин-3-илпиридазин-1-ий-1ил)этансульфоната в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, D₂O) 10,15 (d, 1Н) 9,87 (d, 1H) 9,33 (dd, 1H) 9,12 (dd, 1H) 8,52 (dd, 1H) 7,99 (dd, 1H) 5,32-5,19 (m, 2H) 3,73-3,65 (m, 2H)

Стадия 2. Получение 2-(4-пиридазин-1-ий-3-илпиридазин-1-ий-1-ил)этансульфоната хлорида А213

Раствор 2-(4-пиридазин-3-илпиридазин-1-ий-1-ил)этансульфоната (0,2 г) и 2 М водной хлористоводородной кислоты (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали и остаток поглощали в небольшом количестве воды и высушивали сублимацией с получением 2-(4пиридазин-1-ий-3-илпиридазин-1-ий-1-ил)этансульфоната хлорида в виде кремового стеклообразного твердого вещества.

‘Н ЯМР (400 МГц, D₂O) 10,13 (d, 1Н) 9,86 (d, 1H) 9,35 (dd, 1H) 9,11 (dd, 1H) 8,57 (dd, 1H) 8,05 (dd, 1H) 5,27-5,21 (m, 2H) 3,71-3,64 (m, 2H) (один протон NH отсутствует)

Пример 31. Получение 4-пиридазин-4-илпиримидин-2-амина

В сосуд для микроволновой обработки в атмосфере азота загружали трибутил(пиридазин-4ил)станнан (3,42 г), 4-пиридазин-4-илпиримидин-2-амин (0,727 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,892 г), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,35 мл) и 1,4-диоксан (38,6 мл) и нагревали до 140°С в микроволновой печи в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали на диоксиде кремния с применением градиента от 0 до 70% ацетонитрила в дихлорметане с получением 4пиридазин-4-илпиримидин-2-амина в виде бежевого твердого вещества.

‘Н ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) 9,82 (dd, 1Н) 9,41 (dd, 1H) 8,47 (d, 1H) 8,22 (dd, 1H) 7,38 (d, 1H) 6,98 (br s, 2H)

Пример 32. Получение 2-пиридазин-4-илпиримидин-4-ола

К смеси 2-пиридазин-4-илпиримидин-4-амина (0,1 г) и уксусной кислоты (1 мл) по каплям при комнатной температуре добавляли раствор нитрита натрия (0,12 г) в воде (1 мл). Смесь нагревали до 90°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и полученное твердое вещество промывали водой и трет-бутилметиловым эфиром с получением 2-пиридазин-4-илпиримидин-4-ола.

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO) 12,39-13,52 (m, 1Н) 9,82-9,86 (m, 1H) 9,46 (d, 1H) 8,37 (d, 1H) 8,30 (d, 1H) 6,64 (d, 1H)

Пример 33. Получение 4-метил-5-пиримидин-2-илпиридазина

- 50 040308

Стадия 1. Получение 2-(5-метил-1,4-дигидропиридазин-4-ил)пиримидина

В атмосфере азота раствор 2-пиридазин-4-илпиримидина (2 г) в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали до 0°С и к полученному добавляли хлорид метилмагния (3 М в тетрагидрофуране, 8,4 мл). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разделяли между водным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором (2х), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного 2-(5-метил-1,4-дигидропиридазин-4-ил)пиримидина, который применяли без дополнительной очистки.

Стадия 2. Получение 4-метил-5-пиримидин-2-илпиридазина

В атмосфере азота к раствору 2-(5-метил-1,2-дигидропиридазин-4-ил)пиримидина (1 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (2,61 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали на диоксиде кремния с применением 20% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Полученное твердое вещество растирали в порошок с этилацетатом с получением 4-метил-5-пиримидин-2-илпиридазина.

1Н ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO) 9,54 (m, 1Н) 9,28-9,31 (m, 1H) 9,02-9,07 (m, 2H) 7,60-7,68 (m, 1H) 2,62 (s, 3H)

Пример 34. Получение 3-[4-(5-хлор-6-оксо-1Н-пиримидин-2-ил)пиридазин-1-ий-1-ил]пропановой кислоты 2,2,2-трифторацетата А161

Стадия 1. Получение этил-3-[4-(5-хлор-4-метоксипиримидин-2-ил)пиридазин-1-ий-1-ил]пропаноата бромида

К смеси 5-хлор-4-метокси-2-пиридазин-4-илпиримидина (0,4 г) в ацетонитриле (4 мл) в атмосфере азота добавляли этил-3-бромпропаноат (0,346 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение 48 ч и концентрировали с получением неочищенного этил-3-[4-(5-хлор-4-метоксипиримидин-2-ил)пиридазин-1-ий-1ил]пропаноата бромида, который применяли без дополнительной очистки.

Стадия 2. Получение 3-[4-(5-хлор-6-оксо-1H-пиримидин-2-ил)пиридазин-1-ий-1-ил]пропановой кислоты 2,2,2-трифторацетата А161

Смесь этил-3-[4-(5-хлор-4-метоксипиримидин-2-ил)пиридазин-1-ий-1-ил]пропаноата (0,88 г) и 2М водного раствора хлористоводородной кислоты (8,8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой (трифторуксусная кислота присутствует в элюенте) с получением 3-[4-(5-хлор-6-оксо-1Нпиримидин-2- ил)пиридазин-1-ий-1-ил]пропановой кислоты 2,2,2-трифторацетата.

¹Н ЯМР (400 МГц, D₂O) 9,95 (s, 1Н) 9,87 (d, 1H) 9,00 (dd, 1H) 8,44 (s, 1H) 5,09 (t, 2H) 3,22 (t, 2H) (один протон NH и один протон СО₂Н отсутствуют)

Пример 35. Получение 2-метил-2-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропан-1-сульфоната А184

Стадия 1. Получение 2,2-диметилпропилметансульфоната

Раствор триэтиламина (8,1 мл) и 2,2-диметилпропан-1-ола (2,3 г) в дихлорметане (40 мл) охлаждали до 0°С в бане со льдом/ацетоном. К полученному по каплям добавляли метансульфонилхлорид (2,2 мл).

- 51 040308

Реакционную смесь перемешивали в холодном состоянии в течение 2 ч и промывали водным раствором хлорида аммония. Органический слой концентрировали и остаток растворяли в простом эфире. Раствор простого эфира пропускали через слой диоксида кремния с элюированием с помощью дополнительного количества простого эфира. Концентрирование фильтрата на основе простого эфира обеспечивало получение 2,2-диметилпропилметансульфоната в виде светло-желтой жидкости.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 3,90-3,85 (m, 2H) 3,01 (s, 3Н) 1,00 (s, 9H)

Стадия 2. Получение 2,2-диметилпропил-2-гидрокси-2-метилпропан-1-сульфоната

Раствор 2,2-диметилпропилметансульфоната (1,75 г) в тетрагидрофуране (22,1 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере азота. К полученному по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 моль/л в гексане, 5,1 мл). Реакционную смесь постепенно нагревали до -30°С на протяжении 2 ч и добавляли ацетон (7,73 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 1,5 ч. Реакционную смесь гасили 2М водным раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические экстракты высушивали сульфатом магния, концентрировали и очищали на диоксиде кремния с применением градиента от 0 до 100% этилацетата в изогексане с получением 2,2-диметилпропил-2-гидрокси-2-метилпропан-1-сульфоната в виде бесцветной жидкости.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 3,90 (s, 2Н) 3,32 (s, 2Н) 2,79 (br s, 1Н) 1,44 (s, 6H) 0,99 (s, 9H)

Стадия 3. Получение 2-гидрокси-2-метилпропан-1-сульфоновой кислоты

I θ⁴ /^он —А но о

Смесь 2,2-диметилпропил-2-гидрокси-2-метилпропан-1-сульфоната (1,84 г) и 6М водного раствора хлористоводородной кислоты (32,8 мл) нагревали при 95°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и высушивали сублимацией в течение ночи с получением 2-гидрокси-2метилпропан-1-сульфоновой кислоты в виде грязно-белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, D₂O) 2,99 (s, 2H) 1,24 (s, 6H) (один протон ОН и один протон SO₃H отсутствуют) Стадия 4. Получение 2-метил-2-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропан-1-сульфоната А184 Смесь 2-пиридазин-4-илпиримидина (0,507 г) в сухом ацетонитриле (32,1 мл) охлаждали на ледяной бане. К полученному добавляли 1,1,1-трифтор-N-(трифторметилсульфонил)метансульфонамид (0,663 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К полученному добавляли трифенилфосфин (1,68 г) и раствор 2-гидрокси-2-метилпропан-1-сульфоновой кислоты (0,741 г) в сухом ацетонитриле (0,5 мл) с последующим добавлением по каплям диизопропилазодикарбоксилата (1,26 мл, 1,30 г). Реакционную смесь затем нагревали при 80°С в течение 144 ч. Реакционную смесь разделяли между водой и дихлорметаном и водный слой очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой (трифторуксусная кислота присутствует в элюенте) с получением 2-метил-2(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропан-1-сульфоната в виде желтого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 10,41-10,35 (m, 1H) 10,05-9,99 (m, 1H) 9,31 (dd, 1H) 9,12 (d, 2H) 7,67 (t, 1H) 3,67 (s, 2H) 2,10 (s, 6H)

Пример 36. Получение 2-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропан-1-сульфоната А181

Стадия 1. Получение 2,2-диметилпропил-2-гидроксипропан-1-сульфоната

Раствор 2,2-диметилпропилметансульфоната (2 г) в тетрагидрофуране (25 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере азота и по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 моль/л в гексане, 5,8 мл). Реакционную смесь постепенно нагревали до -30°С на протяжении 1 ч и добавляли ацетальдегид (6,8 мл).

Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 2,5 ч. Реакционную смесь гасили 2 М водным раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические экстракты высушивали с помощью сульфата магния, концентрировали и очищали на диоксиде кремния с применением градиента от 0 до 100% этилацетата в изогексане с получением 2,2-диметилпропил-2-гидроксипропан-1-сульфоната в виде желтой

- 52 040308 жидкости.

1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 4,47-4,34 (m, 1Н) 3,96-3,87 (m, 2H) 3,25-3,17 (m, 2H) 3,01 (br s, 1H) 1,34 (d, 3H) 1,00 (s, 9H)

Стадия 2. Получение 2-гидроксипропан-1-сульфоновой кислоты

I Α^Η

Λ нет \\ о

Смесь 2,2-диметилпропил-2-гидроксипропан-1-сульфоната (1,35 г) и 6М водного раствора хлористоводородной кислоты (32,8 мл) нагревали при 95°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и высушивали сублимацией в течение ночи с получением 2-гидроксипропан-1сульфоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества.

‘Н ЯМР (400 МГц, D₂O) 4,17-4,06 (m, 1H) 2,99-2,85 (m, 2H) 1,16 (d, 3Н) (один протон ОН и один протон SO3H отсутствуют)

Стадия 3. Получение 2-(трифторметилсульфонилокси)пропан-1-сульфоновой кислоты

К смеси 2-гидроксипропан-1-сульфоновой кислоты (0,2 г) в дихлорметане (2,57 мл) добавляли 2,6диметилпиридин (0,33 мл) и полученную смесь охлаждали до 0°С. К полученному по каплям добавляли трифторметилсульфонилтрифторметансульфонат (0,264 мл) и перемешивание продолжали при данной температуре в течение 15 мин. Охлаждение прекращали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительного часа. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали дихлорметаном (х3). Объединенные органические экстракты высушивали с помощью сульфата магния и концентрировали с получением 2-(трифторметилсульфонилокси)пропан-1-сульфоновой кислоты в виде коричневой смолы, чистота ~50%. Продукт применяли непосредственно в последующих реакциях без дополнительной очистки.

1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) исключительно пики продукта 5,57-5,41 (m, 1H) 4,18-3,98 (m, 1H) 3,583,35 (m, 1H) 1,76-1,65 (m, 3Н) (один протон SO3H отсутствует)

Стадия 4. Получение 2-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропан-1-сульфоната А181

Смесь 2-пиридазин-4-илпиримидина (0,15 г), 2-(трифторметилсульфонилокси)пропан- 1сульфоната (0,55 г) и 1,4-диоксана (7,8 мл) нагревали при 90°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разделяли между водой и дихлорметаном и водный слой очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой (трифторуксусная кислота присутствует в элюенте) с получением 2-(4-пиримидин-2илпиридазин-1-ий-1-ил)пропан-1-сульфоната в виде желтого твердого вещества.

‘Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) ‘0,43-10,37 (m, ‘Н) 9,93 (dd, 1H) 9,34 (dd, 1H) 9,11 (d, 2H) 7,68 (t, 1H) 5,66-5,53 (m, 1H) 3,66 (dd, 1H) 3,43 (dd, 1H) ‘,83 (d, 3H)

Пример 37. Получение 2-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)этанола 2,2,2-трифторацетата А195

Стадия 1. Получение 2-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)этилсульфата А194

Смесь 2-пиридазин-4-илпиримидина (0,2 г), 1,2-дихлорэтана (3,8 мл) и 1,3,2-диоксатиолан-2,2диоксида (0,198 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Полученный осадок отфильтровывали и промывали дихлорметаном с получением смеси региоизомеров. Данную смесь растирали в порошок с водой и фильтровали с получением 2-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1ил)этилсульфата в виде бледно-серого твердого вещества.

‘Н ЯМР (400 МГц, D₂O) ‘0,28 (d, 1Н) 9,87 (d, 1H) 9,29 (dd, 1H) 9,07 (d, 2H) 7,72 (t, 1H) 5,18-5,28 (m, 2H) 4,62-4,72 (m, 2H)

Стадия 2. Получение 2-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)этанола 2,2,2-трифторацетата А195

Смесь неочищенного 2-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)этилсульфата (0,25 г, смесь региои зомеров) и 2 М водного раствора хлористоводородной кислоты (5 мл) нагревали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали, промывали циклогексаном и трет-бутилметиловым эфиром и очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой (трифторуксусная кислота присутствует в элюенте) с получением 2-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)этанола 2,2,2- трифторацетата.

- 53 040308

1Н ЯМР (400 МГц, D₂O) 10,25 (d, 1Н) 9,81 (d, 1H) 9,26 (dd, 1H) 9,05 (d, 2H) 7,70 (t, 1H) 4,94-5,08 (m,

2H) 4,17-4,22 (m, 2H)

Пример 38. Получение 3-[4-(5-карбамоилпиразин-2-ил)пиридазин-1-ий-1-ил]пропановой кислоты

2,2,2-трифторацетата А202

Смесь этил-3-[4-(5-цианопиразин-2-ил)пиридазин-1-ий-1-ил] пропаноата бромида (0,33 г) и 2 М водного раствора хлористоводородной кислоты (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 40 ч. Реакционную смесь концентрировали, промывали циклогексаном и трет-бутилметиловым эфиром и очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой (трифторуксусная кислота присутствует в элюенте) с получением 3-[4-(5-карбамоилпиразин-2-ил)пиридазин-1-ий-1-ил]пропановой кислоты 2,2,2-трифторацетата.

1Н ЯМР (400 МГц, D₂O) 10,18 (d, 1Н) 9,92 (d, 1H) 9,51 (d, 1H) 9,43 (d, 1H) 9,20 (dd, 1H) 5,18 (t, 2H) 3,31 (t, 2H) (два протона NH и один протон СО₂Н отсутствуют)

Пример 39. Получение [(18)-1-карбокси-3-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропил]аммония 2,2,2-трифторацетата А201

Стадия 1. Получение [(1S)-3-бром-1-метоксикарбонилпропил]аммония хлорида

К смеси (2S)-2-амино-4-бромбутановой кислоты (0,2 г) в сухом метаноле (4 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли тионилхлорид (0,392 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали с получением неочищенного [(1S)-3-6pom-1метоксикарбонилпропил]аммония хлорида в виде оранжевой смолы, которую применяли без дополнительной очистки.

Стадия 2. Получение метил-(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-4-бромбутаноата

Неочищенный [(18)-3-бром-1-метоксикарбонилпропил]аммония хлорид перемешивали в дихлорметане (4 мл) и добавляли раствор гидрокарбоната натрия (0,28 г) в воде (4 мл). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли бензилкарбонохлоридат (0,225 г). Реакционную массу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и очищали на диоксиде кремния с применением градиента от 0 до 100% этилацетата в циклогексане с получением метил-(28)-2-(бензилоксикарбониламино)-4-бромбутаноата.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,30-7,40 (m, 5Н) 5,37-5,43 (m, 1Н) 5,13 (s, 2H) 3,78 (s, 3Н) 3,42-3,46 (m, 2H) 2,25-2,49 (m, 2H)

Стадия 3. Получение метил-(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-4-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1ий-1-ил)бутаноата йодида

- 54 040308

К раствору метил-(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-4-бромбутаноата (0,1 г) в сухом ацетоне (2 мл) в атмосфере азота добавляли йодид натрия (0,054 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К полученному добавляли 2-пиридазин-4-илпиримидин (0,048 г) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный метил-(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-4-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1 -ий-1 -ил)бутаноата йодид применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 4. Получение [(1S)-1-карбокси-3-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропил]аммония 2,2,2-трифторацетата А201

Смесь метил-(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-4-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1 -ий-1 -ил)бутаноата йодида (0,5 г) и концентрированной хлористоводородной кислоты (4,9 мл) нагревали при 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Водный слой очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой (трифторуксусная кислота присутствует в элюенте) с получением [(1S)-1-карбокси-3-(4-пиримидин-2-илпиридазин1-ий-1-ил)пропил]аммония 2,2,2-трифторацетата.

¹Н ЯМР (400 МГц, D₂O) 10,26 (d, 1Н) 9,90 (d, 1H) 9,27 (dd, 1H) 9,06 (d, 2H) 7,72 (t, 1H) 5,17 (t, 2H) 4,09 (dd, 1H) 2,76-2,79 (m, 2H) (три протона NH и один протон СО₂Н отсутствуют)

Пример 40. Получение [(1R)-1-карбокси-3-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1ил)пропил]аммония 2,2,2-трифторацетата А207 о r JL о

СаУ' ^n^A^n он

и. I

А Ж Ах

О NH3

0°· F

Стадия 1. Получение [(1R)-3-бром-1-метоксикарбонилпропил]аммония хлорида о

Br JL /

ХА nhJ сг

К смеси [(1R)-3-бром-1-карбоксипропил]аммония бромида (0,1 г) в сухом метаноле (2 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли тионилхлорид (0,083 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали с получением неочищенного [(18)-3-бромl-метоксикарбонилпропил]аммония хлорида в виде желтого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки.

Стадия 2. Получение [(1R)-1-метоксикарбонил-3-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1ил)пропил]аммония бромида хлорида

К смеси 2-пиридазин-4-илпиримидина (0,1 г) в ацетонитриле (3,16 мл) добавляли [(1R)-3-6pom-1метоксикарбонилпропил]аммония хлорид (0,16 г). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного [(1R)-1 -метоксикарбонил-3(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропил]аммония бромида в виде темно-коричневой смолы, которую применяли без дополнительной очистки.

Стадия 3. Получение [(1R)-1-карбокси-3-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропил]аммония 2,2,2-трифторацетата А207

Смесь [(1R)-1 -метоксикарбонил-3 -(4-пиримидин-2-илпиридазин-1 -ий-1 -ил)пропил] аммония бромида (0,5 г) и 2 М водного раствора хлористоводородной кислоты (7,29 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой (трифторуксусная кислота присутствует в элюенте) с получением [(1R)-1-карбокси-3-(4пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропил]аммония 2,2,2-трифторацетата.

1Н ЯМР (400 МГц, D2O) 10,22 (s, 1Н) 9,87 (d, 1H) 9,24 (d, 1H) 8,99-9,04 (m, 2H) 7,66 (t, 1H) 5,16 (t, 2H) 4,17 (dd, 1H) 2,69-2,85 (m, 2H) (три протона NH и один протон СО₂Н отсутствуют)

- 55 040308

Пример 41. Получение гидрокси-[(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)метил]фосфината А205

Стадия 1. Получение 1-(диэтоксифосфорилметил)-4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ия 2,2,2трифторацетата А230

К раствору диэтоксифосфорилметанола (0,2 г) в дихлорметане (3,57 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,244 мл) с последующим добавлением трифторметилсульфонилтрифторметансульфоната (0,24 мл).

Реакционную смесь медленно нагревали до 0°С на протяжении 2 ч. К данной смеси добавляли раствор 2-пиридазин-4-илпиримидина (0,188 г) в дихлорметане (3,57 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.

Реакционную смесь гасили водой, разбавляли этанолом, концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой (трифторуксусная кислота присутствует в элюенте) с получением 1-(диэтоксифосфорилметил)-4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ия 2,2,2-трифторацетата в виде коричневой смолы.

% ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) 10,39-10,35 (m, 1H) 10,01 (d, 1H) 9,47 (dd, 1H) 9,22 (d, 2H) 7,84 (t, 1H) 5,78 (d, 2H) 4,24-4,13 (m, 4H) 1,27 (t, 6H)

Стадия 2. Получение гидрокси-[(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)метил]фосфината А205

К смеси 1-(диэтоксифосфорилметил)-4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ия 2,2,2-трифторацетата (0,17 г) в сухом ацетонитриле (7,42 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли бром(триметил)силан (0,049 мл). После перемешивания в течение ночи добавляли дополнительное количество бром(триметил)силана (0,049 мл). После перемешивания в течение ночи снова добавляли заключительную порцию бром(триметил)силана (0,049 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь гасили водой и очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой (трифторуксусная кислота присутствует в элюенте) с получением гидрокси-[(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1ил)метил]фосфината в виде грязно-белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, D2O) 10,16-10,13 (m, 1Н) 9,72-9,68 (m, 1H) 9,20 (dd, 1H) 8,99 (d, 2H) 7,64 (t, 1H) 5,11 (d, 2H) (один протон ОН отсутствует)

Пример 42. Получение [(1S)-1-карбокси-2-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)этил]аммония 2,2,2-трифторацетата А208

Стадия 1. Получение (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1ил)пропаноата

К смеси 2-пиридазин-4-илпиримидина (0,05 г) в сухом ацетонитриле (1 мл) добавляли трет-бутилN-[(3S)-2-оксооксетан-3-ил]карбамат (0,071 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Концентрирование реакционной смеси обеспечивало получение неочищенного (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропаноата, который применяли без дополнительной очистки.

Стадия 2. Получение [(1S)-1-карбокси-2-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)этил]аммония 2,2,2-трифторацетата А208

- 56 040308

Смесь (2 S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3 -(4-пиримидин-2-илпиридазин-1 -ий-1 -ил)пропаноата (0,4 г) и 2М водного раствора хлористоводородной кислоты (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством препаративной

HPLC с обращенной фазой (трифторуксусная кислота присутствует в элюенте) с получением [(1S)-1карбокси-2-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)этил]аммония 2,2,2-трифторацетата.

1Н ЯМР (400 МГц, D₂O) 10,26 (s, 1Н) 9,94 (d, 1H) 9,31-9,34 (m, 1H) 9,04 (dd, 2H) 7,69 (t, 1H) 5,48 (d, 2H) 4,75 (t, 1H) (три протона NH и один протон СО₂Н отсутствуют)

Пример 43. Получение N-метил-2-пиридазин-4-илпиримидин-5-сульфонамида \

O_X/^NH ⁰ IL А Μ

Стадия 1. Получение 2-хлор-N-метилпиримидин-5-сульфонамида \ _ ΝΗ

Охлаждали раствор 2-хлорпиримидин-5-сульфонилхлорида (0,05 г) в тетрагидрофуране (1 мл) при -78°С в атмосфере азота и добавляли метанамин (2M в тетрагидрофуране, 0,117 мл) с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина (0,065 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин и гасили ледяной водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением неочищенного 2-хлор-N-метилпиримидин-5-сульфонамида.

1Н ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO) 9,10 (s, 2H) 7,96-8,00 (m, 1H) 2,54 (d, 3H)

Стадия 2. Получение N-метил-2-пиридазин-4-илпиримидин-5-сульфонамида

В сосуд для микроволновой обработки в атмосфере азота загружали трибутил(пиридазин-4ил)станнан (0,64 г), 2-хлор-N-метилпиримидин-5-сульфонамид (0,3 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,167 г) и 1,4-диоксан (4,5 мл) и нагревали при 130°С в микроволновой печи в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и растирали в порошок с трет-бутилметиловым эфиром с получением N-метил-2-пиридазин-4-илпиримидин-5-сульфонамида в виде черного твердого веще ства.

1Н ЯМР (400 МГц, 4-DMSO) 10,03-10,04 (m, 1H) 9,53-9,54 (m, 1H) 9,35 (s, 2H) 8,49-8,51 (m, 1H) 8,04-8,05 (m, 1H) 2,58 (d, 3H)

Пример 44. Получение 2-(6-метил-4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)этансульфоната А212

Стадия 1. Получение 3-метил-5-пиримидин-2-ил-1Н-пиридазин-6-она

К смеси 5-бром-3-метил-1H-пиридазин-6-она (0,1 г) в дегазированном 1,4-диоксане (2 мл) в атмосфере азота добавляли трибутил(пиримидин-2-ил)станнан (0,234 г), дихлорпалладия трифенилфосфан (0,038 г) и йодид меди(I) (0,02 г) и смесь нагревали при 130°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли 1,4-диоксаном, фильтровали с применением шприцевого фильтра с удалением нерастворимого материала и очищали на диоксиде кремния с применением градиента от 0 до 10% метанола в дихлорметане с получением 3-метил-5-пиримидин-2-ил-1Н-пиридазин-6-она в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) 12,90-13,20 (br s, 1H) 8,92-8,93 (m, 2H) 7,68 (s, 1H) 7,53-7,54 (m, 1H)2,31 (s, 3Н)

Стадия 2. Получение 3-хлор-6-метил-4-пиримидин-2-илпиридазина

Смесь 3-метил-5-пиримидин-2-ил-Ш-пиридазин-6-она (1,93 г) и оксихлорида фосфора (1,93 мл) на- 57 040308 гревали при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали, выливали на лед и повышали ее основность с помощью холодного водного раствора бикарбоната натрия до рН 8.

Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x150 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x40 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением 3-хлор-6-метил-4пиримидин-2-илпиридазина.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 8,94-8,95 (m, 2Н) 7,78 (s, 1Н) 7,42-7,44 (m, 1H) 2,80 (s, 3H)

Стадия 3. Получение 3-метил-5-пиримидин-2-илпиридазина

Триэтиламин (1,32 мл) добавляли к раствору 3-хлор-6-метил-4-пиримидин-2-илпиридазина (1,5 г) в смеси этанола (40 мл) и этилацетата (10 мл). Данную смесь дегазировали азотом и добавляли 10% палладий на угле (0,2 г). Данную смесь гидрогенизировали в атмосфере водорода в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли дополнительное количество катализатора (0,2 г) и гидрогенизацию продолжали в течение дополнительных 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этанолом (50 мл) и фильтровали через целит, промывали этанолом (2x40 мл). Фильтрат концентрировали и очищали на диоксиде кремния с применением градиента от 0 до 10% метанола в дихлорметане с получением 3-метил-5-пиримидин-2илпиридазина в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 9,97 (d, 1Н) 8,89 (d, 2H) 8,27 (d, 1H) 7,35-7,38 (m, 1H) 2,82 (s, 3H)

Стадия 4. Получение 2-(6-метил-4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)этансульфоната А212

Смесь 3-метил-5-пиримидин-2-илпиридазина (0,8 г) и 2-бромэтансульфоната натрия (1,078 г) в воде (16 мл) нагревали при 120°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, промывали третбутилметиловым эфиром и очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой (трифторуксусная кислота присутствует в элюенте) с получением 2-(6-метил-4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1ил)этансульфоната.

1Н ЯМР (400 МГц, D-O) 10,00 (d, 1Н) 9,08 (d, 1H) 9,00 (d, 2H) 7,65 (t, 1H) 5,16 (t, 2H) 3,68 (t, 2H)3,12(s, 3H)

Пример 45. Получение диметилсульфамоил-[2-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1ил)ацетил] азанида А214

Стадия 1. Получение 2-бром-N-(диметилсульфамоил)ацетамида

К раствору диметилсульфамида (0,5 г) и 4-(диметиламино)пиридина (0,541 г) в дихлорметане (19,9 мл) при 0°С по каплям добавляли бромацетилбромид (0,903 г). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь разделяли с использованием 0,5 М водного раствора хлористоводородной кислоты. Органический слой высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением неочищенного 2-бром-И-(диметилсульфамоил)ацетамида в виде бледно-желтого масла. Продукт использовали без дополнительной очистки.

Стадия 2. Получение диметилсульфамоил-[2-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)ацетил]азанида А214

К раствору 2-пиридазин-4-илпиримидина (0,15 г) в ацетонитриле (10 мл) добавляли 2-6pom-N(диметилсульфамоил)ацетамид (0,21 г) и смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Полученный осадок фильтровали, промывали ацетонитрилом (2x20 мл) с получением диметилсульфамоил-[2-(4-пиримидин2-илпиридазин-1-ий-1-ил)ацетил]азанида в виде светло-зеленого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO) 10,36 (s, 1Н) 10,06-10,10 (m, 1H) 9,56-9,62 (m, 1H) 9,18-9,22 (m, 2H) 7,82-7,86 (m, 1H) 5,88-5,94 (m, 2H) 2,80-2,86 (m, 6H)

Пример 46. Получение П-(2-бромэтил)-1,1,1-трифторметансульфонамида

Смесь 2-бромэтанамина бромида (1 г) и N,N-диизопропилэтиламина (1,42 г) перемешивали в дихлорметане (24,5 мл) при 0°С до достижения гомогенности реакционной смеси. По каплям добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (1,55 г) и перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь

- 58 040308 концентрировали и разделяли между 1 М водным раствором хлористоводородной кислоты и диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой, 1 М водным раствором хлористоводородной кислоты и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением N-(2бромэтил)-1,1,1-трифторметансульфонамида в виде бледно-желтого масла.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5,44 (br. s., 1Н) 3,71 (q, 2H) 3,53 (t, 2H).

Пример 47. Получение 2-бром-N-метоксиацетамида

К суспензии метоксиамина гидрохлорида (0,248 г) и N,N-диизопропилэтиламина (2,29 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С по каплям добавляли 2-бромацетилбромид (0,5 г). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали на диоксиде кремния с применением смеси 2:1 изогексан:этилацетат с получением 2-6pom-Nметоксиацетамида в виде бледно-желтой жидкости.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 4,48 (s, 2H) 4,24-4,28 (m, 1H) 3,88-3,92 (m, 3H)

Пример 48. Получение 3-бром-N-цианопропанамида

К перемешиваемому раствору цианамида (0,5 г) в воде (10 мл) и тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляли гидроксид натрия (1,427 г). Через 10 мин при 0°С по каплям добавляли раствор 3бромпропаноилхлорида (1,27 мл) в тетрагидрофуране (5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном (2x75 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением 3-бром-N-цианопропанамида в виде светло-желтой жидкости.

’Н ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO) 12,40 (br s, 1H) 3,54-3,70 (m, 2H) 2,80-2,94 (m, 2H)

Пример 49. Получение [(18)-1-карбокси-4-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)бутил]аммония дихлорида А211 ίο L x^k ci ₊

NH₃

I = cr T

Стадия 1. Получение диметил-(28)-2-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]пентандиоата

К раствору диметил-(28)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пентандиоата (0,3 г) в ацетонитриле (6 мл) в атмосфере азота добавляли 4-диметиламинопиридин (0,028 г). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,264 г). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом (80 мл) и экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (80 мл). Объединенные органические слои промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, а затем насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и очищали на диоксиде кремния с применением этилацетата в циклогексане с получением диметил-(28)-2-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]пентандиоата в виде бесцветной смолы.

‘Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 4,95 (dd, 1H) 3,73 (s, 3H) 3,68 (s, 3Н) 2,36-2,54 (m, 3Н) 2,15-2,23 (m, 1H)

1,50 (s, 18H)

Стадия 2. Получение метил-(28)-2-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-оксопентаноата

Раствор диметил-(28)-2-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]пентандиоата (0,28 г) в диэтиловом эфи- 59 040308 ре (5,6 мл) в атмосфере азота охлаждали до -78°С и медленно добавляли гидрид диизобутилалюминия (1M в толуоле, 0,82 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, затем гасили водой (0,094 мл) и перемешивали в течение дополнительных 30 мин. После нагревания до комнатной температуры добавляли твердый сульфат натрия. Смесь фильтровали через целит, промывали третбутилметиловым эфиром и фильтрат концентрировали с получением метил-(28)-2-[бис(третбутоксикарбонил)амино]-5-оксопентаноата.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 9,78 (s, 1Н) 4,90 (dd, 1H) 3,73 (m, 3H) 2,45-2,66 (m, 3H) 2,11-2,28 (m, 1H) 1,42-1,63 (m, 18H)

Стадия 3. Получение метил-(28)-2-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-гидроксипентаноата

Раствор метил-(28)-2-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-оксопентаноата (0,2 г) в сухом метаноле (4 мл) в атмосфере азота охлаждали до 0°С, и частями добавляли боргидрид натрия (0,025 г), и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали на диоксиде кремния с применением этилацетата в циклогексане с получением метил-(28)-2-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-5гидроксипентаноата в виде бесцветной смолы.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 4,90 (dd, 1Н) 3,74-3,67 (m, 5H) 2,30-2,20 (m, 1H) 1,99-1,89 (m, 1H) 1,681,41 (s, 20H) (один протон ОН отсутствует)

Стадия 4. Получение метил-(28)-2-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-бромпентаноата

Раствор метил-(28)-2-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-гидроксипентаноата (4 г) в сухом тетрагидрофуране (40 мл) охлаждали до 0°С и добавляли тетрабромид углерода (5,728 г). К полученному по каплям добавляли раствор трифенилфосфина (4,576 г) в тетрагидрофуране (40 мл). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали на диоксиде кремния с применением этилацетата в циклогексане с получением метил-(28)-2-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-бромпентаноата.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 4,88 (dd, 1Н) 3,73 (s, 3H) 3,38-3,50 (m, 2H) 2,24-2,27 (m, 1H) 1,85-2,12 (m, 3H) 1,51 (s, 18H)

Стадия 5. Получение [(18)-1-метоксикарбонил-4-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1ил)бутил]аммония 2,2,2-трифторацетата

К смеси 2-пиридазин-4-илпиримидина (0,4 г) в ацетонитриле (12,6 мл) добавляли метил-(28)-2[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-бромпентаноат (1,141 г) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой (трифторуксусная кислота присутствовала в элюенте, что приводило к потере ВОС-защитных групп) с получением [(18)-1-метоксикарбонил-4-(4-пиримидин-2илпиридазин-1-ий-1-ил)бутил]аммония 2,2,2-трифторацетата.

¹Н ЯМР (400 МГц, D₂O) 10,22 (d, 1Н) 9,80-9,86 (m, 1H) 9,20-9,27 (m, 1H) 8,99-9,06 (m, 2H) 7,66-7,73 (m, 1H) 4,90-5,01 (m, 2H) 4,20 (t, 1H) 3,76-3,84 (m, 3H) 2,20-2,40 (m, 2H) 1,97-2,18 (m, 2H) (протоны NH отсутствуют)

Стадия 6. Получение [(18)-1-карбокси-4-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)бутил]аммония дихлорида А211

Смесь [(18)-1-метоксикарбонил-4-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1- ил)бутил] аммония 2,2,2трифторацетата (0,1 г) и 4М водного раствора хлористоводородной кислоты (0,78 мл) нагревали при 60°С в течение 14 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением [(18)-1-карбокси-4-(4пиримидин- 2-илпиридазин-1-ий-1-ил)бутил] аммония дихлорида.

¹Н ЯМР (400 МГц, D₂O) 10,24 (dd, 1Н) 9,87 (dd, 1H) 9,27 (dd, 1H) 9,06 (d, 2H) 7,72 (t, 1H) 4,99 (t, 2H)

- 60 040308

4,08 (t, 1H) 2,23-2,44 (m, 2H) 2,00-2,16 (m, 2H) (три протона NH и один протон СО₂Н отсутствуют)

Пример 50. Получение 3-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропановой кислоты хлорида А26

Стадия 1. Получение метил-3-(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропаноата 2,2,2трифторацетата А54

Смесь метил-3-бромпропаноата (1,58 г), 2-пиридазин-4-илпиримидина (0,5 г) в ацетонитриле (31,6 мл) нагревали при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали и разделяли между водой (10 мл) и дихлорметаном (20 мл). Водный слой очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой (трифторуксусная кислота присутствует в элюенте) с получением метил-3-(4- пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропаноата 2,2,2-трифторацетата в виде оранжевой смолы.

‘Н ЯМР (400 МГц, D₂O) 10,15 (d, 1Н) 9,85 (d, 1H) 9,18 (dd, 1H) 8,98 (d, 2H) 7,63 (t, 1H) 5,12 (t, 2H) 3,59 (s, 3H) 3,25 (t, 2H) ‘Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 10,43-10,32 (m, 1H) 10,04 (d, 1H) 9,43 (dd, 1H) 9,12 (d, 2H) 7,65 (t, 1H) 5,18 (t, 2H) 3,70 (s, 3H) 3,36-3,27 (m, 2H)

Стадия 2. 3-(4-Пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропановой кислоты хлорид А26

Смесь метил-3 -(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)пропаноата 2,2,2- трифторацетата (0,392 г) и конц. хлористоводородной кислоты (7,66 мл) нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали и растирали в порошок с ацетоном с получением 3-(4-пиримидин-2илпиридазин-1-ий-1- ил)пропановой кислоты хлорида в виде бежевого твердого вещества.

‘Н ЯМР (400 МГц, D2O) 10,16 (d, 1Н) 9,85 (d, 1H) 9,18 (dd, 1H) 8,99 (d, 2H) 7,64 (t, 1H) 5,11 (t, 2H) 3,24 (t, 2H) (один протон СО₂Н отсутствует) ‘Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 10,43-10,32 (m, 1Н) 10,02 (d, 1H) 9,36 (dd, 1H) 9,09 (d, 2H) 7,68 (t, 1H) 5,16 (t, 2H) 3,29-3,21 (m, 2H) (один протон СО₂Н отсутствует)

Пример 51. Получение метокси-[(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)метил]фосфината А245

Стадия 1. Получение диметоксифосфорилметилтрифторметансульфоната

V о 1 /θ и ^чо /

Раствор диметоксифосфорилметанола (1 г) в дихлорметане (20 мл) охлаждали до -78°С и добавляли 2,6-лутидин (1,32 мл) с последующим добавлением трифторметилсульфонилтрифторметансульфоната (1,91 г). Обеспечивали нагревание полученной реакционной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органический слой промывали с помощью 1 М водного раствора хлористоводородной кислоты (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением диметоксифосфорилметилтрифторметансульфоната в виде бледно-желтой жидкости.

‘Н ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) 4,82 (d, 2H) 3,78 (s, 3Н) 3,74 (s, 3Н)

Стадия 2. Получение 1-(диметоксифосфорилметил)-4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ия трифторметансульфоната А238

К перемешиваемому раствору 2-пиридазин-4-илпиримидина (0, 6 г) в ацетонитриле (15 мл) добавляли диметоксифосфорилметилтрифторметансульфонат (1,549 г) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток разделяли между водой (75 мл) и дихлорметаном (75 мл). Водный слой промывали дополнительным количеством дихлорметана (75 мл), концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с применением 100% воды (примечание: не добавляли трифторуксусной кислоты) с получением 1-(диметоксифосфорилметил)-4-пиримидин-2-илпиридазин-1- 61 040308 ия трифторметансульфоната в виде коричневой жидкости.

'Н ЯМР (400 МГц, D2O) 10,37 (d, 1Н) 10,00 (d, 1H) 9,48-9,42 (m, 1H) 9,23-9,20 (m, 2H) 7,83 (t, 1H)

5,82 (d, 2H) 3,83 (s, 3H) 3,82-3,78 (m, 3H)

Стадия 3. Получение метокси-[(4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ий-1-ил)метил]фосфината А245

К перемешиваемому раствору 1-(диметоксифосфорилметил)-4-пиримидин-2-илпиридазин-1-ия трифторметансульфоната (0,1 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли бромтриметилсилан (0,097 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в воде (25 мл) и промывали дихлорметаном (2x25 мл). Водный слой концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой (трифторуксусная кислота присутствует в элюенте) с получением метокси-[(4-пиримидин-2илпиридазин-'-ий-1-ил)метил]фосфината в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, D₂O) 10,19-10,15 (m, 1Н) 9,73-9,69 (m, 1H) 9,25-9,20 (m, 1H) 9,01 (d, 2H) 7,68-7,62 (m, 1H) 5,19 (d, 2H) 3,61 (d, 3H)

Дополнительные соединения в табл. А (ниже) получали посредством аналогичных процедур из соответствующих исходных материалов. Специалисту в данной области техники будет понятно, что соединения формулы (I) могут существовать в виде агрономически приемлемой соли, цвиттер-иона или агрономически приемлемой соли цвиттер-иона, как описано в данном документе ранее. При упоминании конкретный противоион не считается ограничивающим и соединение формулы (I) может быть образовано с любым подходящим противоионом.

ЯМР-спектры, приведенные в данном документе, регистрировали либо на Bruker AVANCE III HD, работающем при 400 МГц, оснащенном зондом Bruker SMART, если не указано иное. Химические сдвиги выражали в ppm для слабопольного сдвига от TMS, либо с TMS, либо с сигналами остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Следующие мультиплетности применяют для описания пиков: s = синглет, d = дублет, t = триплет, dd = дублет дублетов, dt = дублет триплетов, q = квартет, quin = квинтет, m = мультиплет. Дополнительно br. применяют для описания широкого сигнала и арр. применяют для описания кажущейся мультиплетности.

Дополнительные соединения в табл. А получали посредством аналогичных процедур из соответствующих исходных материалов.

- 62 040308

Таблица А. Физические данные для соединений по настоящему изобретению

Номер соединения	Структура	Ή ямр
А1	/ Аса о О 1	(400 МГц, D₂O) 10,19 (d, 1Н) 9,84 (d, 1H) 9,20 (dd, 1H) 8,99 (d, 2H) 7,64 (t, 1H) 5,27- 5,18 (m, 2H) 3,71-3,63 (m, 2H)
А2	ρ z=z А °\	(400 МГц, D₂O) 10,22 (d, 1H) 9,84 (d, 1H) 9,30 (dd, 1H) 9,01 (d, 2H) 7,66 (t, 1H) 5,84 (s, 2H) 3,79 (s, 3H)
АЗ	р о <4 А о \\ 1 о	(400 МГц, D₂O) 10,26 (brs, 1H) 9,94 (br d, 1H) 9,27-9,39 (m, 1H) 8,96-9,14 (m, 2H) 7,56-7,73 (m, 1H) 5,97 (s, 2H)
А4	/=\ \J •ω // о О 1	(400 МГц, D₂O) 10,09 (d, 1H) 9,87 (d, 1H) 9,35 (d, 1H) 9,12 (dd, 1H) 9,04 (d, 1H) 8,29 (dd, 1H) 5,24 (t, 2H) 3,67 (t, 2H)
А5	z=\ / \ W Р •ω // о О 1	(400 МГц, D₂O) 10,15 (d, 1H) 9,87 (d, 1H) 9,33 (dd, 1H) 9,12 (dd, 1H) 8,52 (dd, 1H) 7,99 (dd,lH) 5,32-5,19 (m, 2H) 3,73-3,65 (m, 2H)
Аб	О 1 \\ А .ω у	(400 МГц, D₂O) 10,18 (d, 1H) 9,80 (d, 1H) 9,19 (dd, 1H) 9,00 (d, 2H) 7,64 (t, 1H) 5,01 (t, 2H) 2,98 (t, 2H) 2,53 (quin, 2H)
А7	(А ^Ν ΤΊ J.+ он о С / aF	(400 МГц, D₂O) 10,08 (d, 1H) 9,79 (d, 1H) 9,39 (d, 1H) 9,08 (dd, 1H) 8,89-8,83 (m, 1H) 8,78 (d, 1H) 5,24-5,16 (t, 2H) 3,65 (t, 2H)

- 63 040308

- 64 040308

-65 040308

- 66 040308

- 67 040308

A34	лЧ	(400 МГц, D₂O) 10,20 (m, 1Н) 9,80 (m, 1Н) 9,10 (ш, 1Н) 8,76 (s, 2Н) 5,30 (m, 2Н) 3,70 (ш, 2Н) 2,10 (ш, 1Н) 1,20 (m, 2Н) 0,95 (ш, 2Н)
АЗ 5	Ζ=< / \ w 4 </ Z—Z О_х^ ^чи J о о ।	(400 МГц, D₂O) 10,12 (d, 1Н) 9,83 (d, 1H) 9,08 (dd, 1H) 8,42 (d, 1H) 7,89 (d, 1H) 5,285,19 (m, 2H) 3,71-3,64 (m, 2H) 2,74 (s, 3H)
АЗ 6	г %	(400 МГц, D₂O) 10,15 (s, 1H) 9,84 (d, 1H) 9,15 (dd, 1H) 8,86 (s, 2H) 5,13 (t, 2H) 3,27 (t, 2H) 2,40 (s, ЗН) (один протон CO₂H отсутствует)
АЗ 7	'о г ζ=ζ у	(400 МГц, D₂O) 10,20 (d, 1Н) 9,91 (d, 1H) 9,22 (dd, 1H) 8,86 (d, 1H) 7,58 (d, 1H) 5,18 (t, 2H) 3,31 (t, 2H) 2,66 (s, 3H)
АЗ 8	j о \	(400 МГц, D₂O) 10,15 (d, 1H) 9,79 (d, 1H) 9,12 (dd, 1H) 8,73 (s, 2H) 5,12 (t, 2H) 4,06 (s, 3H) 3,29 (t, 2H)
АЗ 9	'о г z=z нЧ	(400 МГц, D₂O) 10,32 (d, 1H) 9,96 (d, 1H) 9,32-9,38 (m, 2H) 8,10 (d,lH) 5,19 (t, 2H) 3,30 (t, 2H)
А40		(400 МГц, D₂O) 10,22 (d, 1H) 9,92 (d, 1H) 9,18-9,26 (m, 1H) 8,99-9,05 (m, 2H) 7,68 (t, 1H) 5,49-5,60 (m, 1H) 3,39 (dd, 1H) 3,103,21 (m, 1H) 1,71 (d, ЗН) (один протон CO₂H отсутствует)

- 68 040308

A41	A, 1 i₊ ;U F	(400 МГц, D₂O) 10,06 (s, 1H) 10,00 (d, 1H) 9,13 (dd, 1H) 8,28 (d, 1H) 6,85 (d, 1H) 5,20 (t, 2H) 3,31 (t, 2H) (два протона NH₂ и один протон СО₂Н отсутствуют)
A42	d³о / о	(400 МГц, D₂O) 9,93 (d, 1Н) 9,53 (d, 1H) 8,80 (dd, 1H) 8,35 (s, 2H) 5,01 (t, 2H) 3,23 (t, 2H) 3,14 (s, 6H)
A43	CL ____ OL n₊ _ о	(400 МГц, D₂O) 10,18 (s, 1H) 9,86 (brd, 1H) 9,21 (dd, 1H) 9,03 (s, 2H) 5,12 (t, 2H) 3,25 (t, 2H)
A44	ZE *z z^ A o—/ о	(400 МГц, D₂O) 9,98 (br s, 1H) 9,60 (br d, 1H) 8,88 (br d, 1H) 8,37 (s, 2H) 5,03 (br t, 2H) 3,20 (br t, 2H) (два протона NH₂отсутствуют)
A45	о у— о w ч z-- /	(400 МГц, D₂O) 10,07 (s, 1H) 9,83 (d, 1H) 9,07 (dd, 1H) 8,15 (d, 1H) 6,76 (d, 1H) 5,10 (t, 2H) 3,20 (t, 2H) 3,16 (s, 6H)

- 69 040308

- 70 040308

A52	-О _ОЛ 1 о	(400 МГц, D₂O) 9,91 (d, 1Н) 9,67 (d, 1H) 8,83 (dd, 1H) 8,22 (d, 1H) 7,19 (d, 1H) 4,93 (t, 2H) 2,95 (t, 2H) 2,49 (quin, 2H)
A53	о ^z о о \ ζθ Ч '’о	(400 МГц, D₂O) 10,05 (d, 1H) 9,84 (d, 1H) 9,11 (dd, 1H) 8,93 (d, 1H) 8,23 (d, 1H) 5,01 (t, 2H) 2,96 (t, 2H) 2,51 (quin, 2H)
A54	т Ϋ Α· LL LL	(400 МГц, D₂O) 10,15 (d,lH) 9,85 (d, 1H) 9,18 (dd, 1H) 8,98 (d, 2H) 7,63 (t, 1H) 5,12 (t, 2H) 3,59 (s, 3H) 3,25 (t, 2H)
A55	θ ^^Ν^^γ°^Η° ^F F	(400 МГц, CD₃OD) 10,26 (d, 1H) 10,05 (d, 1H) 9,30 (dd, 1H) 9,03 (d, 1H) 8,24 (d, 1H) 5,17 (t, 2H) 3,26 (t, 2H) 2,85 (s, 3H)
A56	Я ъ	(400 МГц, CD₃OD) 10,21-10,34 (m, 1H) 9,97 (d, 1H) 9,25-9,35 (m, 1H) 9,10-9,15 (m, 2H) 7,60-7,76 (m, 1H) 7,16-7,34 (m, 5H) 5,16-5,24 (m, 2H) 5,05-5,15 (m, 2H) 3,31-3,39 (m, 2H)
A57	т ид О ^νω // О О 1	(400 МГц, D₂O) 9,94 (d, 1H) 9,81 (d, 1H) 8,97 (dd, 1H) 8,43 (d, 1H) 7,36 (d, 1H) 5,22 (t, 2H) 3,66 (t, 2H) (один протон NH отсутствует)
A58	7 z=z о— о	(400 МГц, D₂O) 10,29 (m, 1H) 9,91 (m, 1H) 9,49 (s, 2H) 9,31 (m, 1H) 5,14 (m, 2H) 3,26(m, 2H) 2,74 (s, 3H)

- 71 040308

- 72 040308

A65	н₊ 0	(400 МГц, D₂0) 9,82 (d, 1Н) 9,68 (m, 1H) 8,73-8,74 (m, 1H) 8,56-8,57 (m, 1H) 7,917,93 (m, 1H) 7,54-7,56 (m, 1H) 5,13 (t, 2H) 3,27 (t, 2H) 2,45 (s, 3H)
A66	η ΙΙ₊ ο ¹ Υ .Ж // Ws₀-	(400 МГц, D₂O) 9,80 (d, 1H) 9,71 (d, 1H) 8,75 (dd, 1H) 8,52-8,58 (m, 1H) 7,85-7,94 (m, 1H) 7,53 (dd, 1H) 5,21-5,30 (m, 2H) 3,66-3,75 (m, 2H) 2,44 (s, 3H)
A67	Cl 1 ιι₊ - F ЧУхХу'⁰ о	(400 МГц, D₂O) 9,91 (d, 1H) 9,72 (d, 1H) 8,91 (dd, 1H) 8,55 (dt, 1H) 7,74-7,82 (m, 1H) 7,61-7,67 (m, 1H) 5,00-5,05 (m, 2H) 3,18 (t, 2H)
A68	α τ ο^Λο’	(400 МГц, D₂O) 10,05-10,10 (d, 1H) 9,80 (d, 1H) 8,02 (m, 1H) 8,60-8,69 (m, 1H) 7,83-7,93 (m, 1H) 7,67-7,79 (m, 1H) 5,155,35 (m, 2H) 3,69-3,73 (m, 2H)
A69	Ύχ ζΧΧ /°'	(400 МГц, D₂O) 10,03 (d, 1H) 9,74 (d, 1H) 8,98 (dd, 1H) 8,80 (d, 1H) 8,25 (d, 1H) 8,11 (dd, 1H) 5,17-5,24 (m, 2H) 3,65-3,72 (m, 2H)
A70	γχ 1 Εχ^/Ρ о °’	(400 МГц, D₂O) 10,03 (d,lH) 9,77 (d, 1H) 8,99 (dd, 1H) 8,63 (d, 1H) 7,77 (d dd, 1H) 5,19-5,29 (m, 2H) 3,66-3,72 (m, 2H)
A71	Ύχ о	(400 МГц, D₂O) 9,99 (d, 1H) 9,75 (d, 1H) 8,94 (dd, 1H) 8,70 (d, 1H) 8,34 (dd, 1H) 7,67-7,90 (m, 1H) 5,09 (t, 2H) 3,24 (t, 2H)

- 73 040308

- 74 040308

A78	\ Ζ__ VY О -5.° o4 1 о	(400 МГц, D₂O) 9,98-9,93 (m, 1H) 9,58 (d, 1H) 8,98 (d, 1H) 8,89 (dd, 1H) 8,42 (d, 1H) 4,91 (t, 2H) 4,01 (s, 3H) 2,95 (t, 2H) 2,48 (quin, 2H)
A79	A v 0	(400 МГц, D₂O) 10,06-10,04 (m, 1H) 9,769,72 (m, 1H) 9,21 (d, 1H) 9,05 (dd, 1H) 8,88 (d, 1H) 4,97 (t, 2H) 2,96 (t, 2H) 2,51 (quin, 2H)
A80	O_ ψ. rr L О ^N oY :A-·	(400 МГц, D₂O) 10,28-10,42 (m, 1H) 9,9310,10 (m, 1H) 9,37-9,45 (m, 1H) 9,12 (d, 2H) 7,70 (t, 1H) 5,06-5,20 (m, 2H) 3,21 (t, 2H) 1,40-1,46 (m, 9H)
A81	A LL LL	(400 МГц, CD₃OD) 10,29-10,43 (m, 1H) 10,02 (d, 1H) 9,36-9,49 (m, 1H) 9,04-9,18 (m, 2H) 7,63-7,76 (m, 1H) 5,10-5,24 (m, 2H) 4,92-5,04 (m, 1H) 3,14-3,41 (m, 2H) 1,12-1,25 (m, 6H)
A82	Yv/ >A ¹ F	(400 МГц, D₂O) 10,07-10,18 (m, 1H) 9,779,90 (m, 1H) 9,12-9,23 (m, 1H) 8,96 (d, 2H) 7,52-7,70 (m, 1H) 5,04-5,17 (m, 2H) 4,03 (q, 2 H) 3,14-3,30 (m, 2H) 1,01-1,13 (m, 3H)
A83	Y' // о	(400 МГц, D₂O) 10,09-10,03 (m, 1H) 9,809,76 (m, 1H) 9,15 (s, 1H) 9,04 (dd, 1H) 8,66 (s, 1H) 5,20 (t, 2H) 3,65 (t, 2H) 2,62 (s, 3H)
A84	°\\ '° \ ό m^zо	(400 МГц, D₂O) 10,08-10,04 (m, 1H) 9,78 (d, 1H) 9,32 (s, 1H) 9,08 (dd, 1H) 8,82 (s, 1H) 4,99 (t, 2H) 2,96 (t, 2H) 2,57-2,46 (m, 2H)

- 75 040308

A85	о __/ Ό J о I	(400 МГц, CD₃OD) 10,29-10,24 (m, 1H) 10,02-9,95 (m, 1H) 9,41 (s, 1H) 9,29-9,25 (m, 1H) 8,79 (s, 1H) 5,16 (t, 2H) 3,30-3,23 (m, 2H) 2,73 (s, ЗН) (один протон CO₂H отсутствует)
A86	т о г 0 / 'о ^гЧ т	(400 МГц, CD₃OD) 10,16-10,12 (m, 1Н) 10,09 (d, 1H) 9,22 (dd, 1H) 8,36 (d, 1H) 7,44 (d, 1H) 5,18 (t, 2H) 3,27 (t, 2H) (один протон CO₂H и один протон ОН отсутствуют)
A87	CV IL 0 _Ν* // Г °’	(400 МГц, D₂O) 9,83-9,86 (m, 1Н) 9,629,75 (m, 1H) 9,01-9,04 (m, 2H) 7,40-7,83 (m, 1H) 5,18-5,25 (m, 2H) 3,57-3,80 (m, 2H) 2,64-2,87 (m, 3H)
A88	Сл^. ^N \|Ч. Αχ X θ < ^,f	(400 МГц, D₂O) 9,76 (d, 1H) 9,69-9,88 (m, 1H) 9,02 (d, 1H) 8,77 (d, 1H) 7,69 (t, 1H) 5,21 (t, 2H) 3,71 (t, 2H) 2,94 (s, 3H)
A89	CV ' NT Χ^ Ν O=S=O IL 1 ⁰ Ar ⁰F	(400 МГц, D₂O) 10,22 (d, 1H) 9,93 (d, 1H) 9,25 (dd, 1H) 9,05 (d, 2H) 7,70 (t, 1H) 5,22 (t, 2H) 3,30-3,40 (m, 2H) 3,27 (s, ЗН) (один протон NH отсутствует)
A90	О 1 w^o .co o^x \ ό о--	(400 МГц, D₂O) 10,10-10,04 (m, 1H) 9,67 (d, 1H) 9,05 (dd, 1H) 8,91 (s, 1H) 8,34 (s, 1H) 4,94 (t, 2H) 4,01 (s, 3H) 2,97-2,90 (m, 2H) 2,54-2,44 (m, 2H)
A91	; uuv ^Tf ° F	(400 МГц, D₂O) 9,98 (m, 1H) 9,78 (m, 1H) 8,98 (m, 1H) 8,76 (s, 1H) 8,24 (m, 1H) 8,10 (m, 1H) 7,68 (m, 1H) 5,12 (m, 2H) 4,10 (m, 2H) 3,26 (m, 2H) 1,14 (m, 3H)

- 76 040308

- 77 040308

A98	Π о \ /О o4 1 о	(400 МГц, D₂0) 10,06-10,03 (m, 1Н) 9,759,71 (m, 1H) 9,12-9,09 (m, 1H) 9,04 (dd, 1H) 8,74 (dd, 1H) 4,97 (t, 2H) 3,00-2,94 (m, 2H) 2,56-2,47 (m, 2H)
A99	< /° σχ / О о	(400 МГц, D₂O) 10,23 (d, 1H) 9,85 (d, 1H) 9,22 (dd, 1H) 8,89 (s, 1H) 5,25 (m, 2H) 3,70 (m, 2H) 2,70 (s, 3H)
A100	V у о	(400 МГц, D₂O) 10,53 (br s, 1H) 9,58 (br s, 1H) 9,16 (br s, 1H) 8,85-8,92 (m, 1H) 5,155,22 (m, 2H) 3,23 (br s, 2H) 2,69 (s, 3H)
AIOI	~^О (V ^N [ГЧ - о	(400 МГц, D₂O) 10,20 (d, 1H) 9,85 (d, 1H) 9,21 (dd, 1H) 8,66 (d, 1H) 7,05 (d, 1H) 5,13 (t, 2H) 4,08 (s, 3H) 3,26 (t, 2H)
A102	о у—«=о / И У z=z о лко	(400 МГц, D₂O) 9,65-9,81 (m, 2H) 8,678,77 (m, 1H) 8,53-8,61 (m, 1H) 7,91-8,00 (m, 1H) 4,95-5,10 (m, 2H) 2,98-3,02 (m, 2H) 2,54-2,56 (m, 2H) 2,43-2,45 (m, 3H)
A103	। О Οχ // ^wx / ό /к— о	(400 МГц, D₂O) 9,77 (d, 1H) 9,68 (s, 1H) 8,72 (d, 1H) 8,54 (s, 1H) 7,92 (s, 1H) 5,22 (t, 2H) 3,67 (t, 2H) 2,42 (s, 3H)
A104	П “О О ^сл // ° о ।	(400 МГц, D₂O) 9,77-9,85 (m, 1H) 9,72 (br s, 1H) 8,74 (br s, 1H) 8,52-8,59 (m, 1H) 7,73 (br s, 1H) 5,26 (br s, 2H) 3,71 (br s, 2H) 2,49 (br s, 3H)

- 78 040308

A105	г А / \=/	(400 МГц, D₂O) 10,19 (d, 1Н) 9,83 (d, 1H) 9,19 (dd, 1H) 6,92 (s, 1H) 5,11 (s, 2H) 4,05 (s, 3H) 3,22 (t, 2H) 2,52 (s, 3H)
A106	^хо ^N 0	(400 МГц, D₂O) 10,40-10,51 (m, 1H) 9,489,65 (m, 1H) 8,99-9,23 (m, 1H) 8,36-8,54 (m, 1H) 5,13-5,30 (m, 2H) 3,97-4,21 (m, 3H) 3,17-3,37 (m, 2H) 2,14-2,25 (m, 3H)
A107	т О 4~\ *	(400 МГц, D₂O) 10,16 (d, 1H) 9,86 (d, 1H) 9,21-9,15 (m, 1H) 8,99 (d, 2H) 7,64 (t, 1H) 5,11 (t, 2H) 3,24 (t, 2H) (один протон CO₂H отсутствует)
A108	к /° ^wx / ^ХО и_ ш	(400 МГц, D₂O) 10,21-10,16 (m, 1Н) 9,92 (d, 1H) 9,25-9,20 (m, 2H) 8,51 (d, 1H) 5,26 (t, 2H) 3,68 (t, 2H)
A109	1 О А // / ^хо о δ_α Y z=/	(400 МГц, D₂O) 10,20-10,14 (m, 1H) 9,93 (d, 1H) 9,56-9,53 (m, 1H) 9,21 (dd, 1H) 8,79-8,74 (m, 1H) 5,25 (t, 2H) 3,67 (t, 2H)
АПО	°х /° / -о 0 JT~\ 1_	(400 МГц, D₂O) 10,19-10,16 (m, 1H) 9,87 (d, 1H) 9,65 (s, 1H) 9,22 (s, 1H) 9,19 (dd, 1H) 5,23 (t, 2H) 3,66 (t, 2H)

- 79 040308

АШ	^ХО rS N xjJL ^N Ti N о L It .Nt A V	(400 МГц, D₂O) 10,08-10,04 (m, 1Н), 9,849,79 (m, 1H) 9,06 (dd, 1H) 9,01 (d, 1H) 7,95 (d, 1H) 5,01 (t, 2H) 4,01 (s, 3H) 3,01-2,95 (m, 2H) 2,58-2,49 (m, 2H)
А112	1 О // / о / LL LL	(400 МГц, D₂O) 10,18-10,15 (m, 1H) 9,909,85 (m, 1H) 9,56-9,53 (m, 1H) 9,30-9,27 (m, 1H) 9,19 (dd, 1H) 5,23 (t, 2H) 3,67 (t, 2H)
А113	p AX z=z / -Π -П Z^O -п-У Г F	(400 МГц, D₂O) 10,22 (d, 1H) 9,86 (d, 1H) 9,23 (dd, 1H) 9,04 (d, 2H) 7,69 (t, 1H) 5,06 (dt, 2H) 3,85 (quin, 2H) 2,44-2,53 (m, 2H) 1,13 (t, ЗН) (один протон ОН отсутствует)
А114	A z=z // о O 1	(400 МГц, D₂O) 10,17-10,12 (m, 1Н) 9,759,71 (m, 1H) 9,15 (dd, 1H) 8,97 (d, 2H) 7,61 (t, 1H) 5,04 (s, 2H) 1,37 (s, 6H)
А115	^Ν Τι Ί о „ ₊ W	(400 МГц, D₂O) 10,00-10,13 (m, 1H) 9,679,78 (m, 1H) 8,93-9,06 (m, 1H) 8,30-8,44 (m, 1H) 7,40 (d, 1H) 4,98 (t, 2H) 4,11 (s, 3H) 2,97 (t, 2H) 2,52 (quin, 2H)
А116	О 1 \ ό ^о=О т	(400 МГц, D₂O) 9,86-9,98 (m, 1H) 9,729,81 (m, 1H) 8,96 (dd, 1H) 8,34-8,48 (m, 1H) 7,35 (d, 1H) 4,86-5,10 (m, 2H) 2,843,05 (m, 2H) 2,43 (s, 2H) (один протон NH отсутствует)
А117	/=\ XJ V ~ω // о О 1	(400 МГц, D₂O) 9,98-10,10 (m, 1H) 9,85 (d, 1H) 9,13-9,22 (m, 1H) 9,06 (dd, 1H) 8,128,24 (m, 1H) 5,16-5,31 (m, 2H) 3,58-3,73 (m, 2H) 2,57-2,69 (m, 3H)

- 80 040308

A118	дЪ °' /=\ f о I	(400 МГц, CD₃OD) 10,28 (d, 1Н) 10,14 (d, 1Н) 9,40-9,32 (ш, 2Н) 8,67 (d, 1Н) 5,21 (t, 2Н) 3,34-3,26 (ш, 2Н) (один протон СО₂Н отсутствует)
A119	I о ,г о / 'о - н=/ Д	(400 МГц, CD3OD) 10,39-10,33 (m, 1Н) 10,14 (d, 1Н) 9,71-9,68 (m, 1Н) 9,44 (dd, 1Н) 8,93 (d, 1Н) 5,20 (t, 2Н) 3,35-3,24 (ш, 2Н) (один протон СО₂Н отсутствует)
A120	т о г € ° Ш LL.	(400 МГц, CD3OD) 10,31-10,23 (m, 1Н) 10,08 (d, 1Н) 9,89 (s, 1Н) 9,38-9,31 (m, 2Н) 5,19 (t, 2Н) 3,34-3,26 (m, 2Н) (один протон СО₂Н отсутствует)
A121	Ад о II А ___ он А γ ^F>( °’	(400 МГц, CD3OD) 10,35-10,28 (m, 1Н) 10,09 (d, 1Н) 9,77 (d, 1Н) 9,40-9,34 (m, 2Н) 5,19 (t, 2Н) 3,34-3,23 (m, 2Н) (один протон СО₂Н отсутствует)
A122	1 А °’ о °	(400 МГц, D₂O) 10,24-10,20 (m, 1Н) 9,91 (d, 1Н) 9,20 (dd, 1Н) 8,76 (d, 1Н) 8,40 (d, 1Н) 5,26 (t, 2Н) 3,68 (t, 2Н)
A123	I 7 Л\ / °^\ ⁴⁼⁷ 1	(400 МГц, D₂O) 10,16 (d, 1Н) 9,79 (d, 1H) 9,20 (dd, 1H) 9,00 (d, 2H) 7,64 (t, 1H) 5,04 (s, 2H) 1,25 (s, 6H) (один протон CO₂H отсутствует)

- 81 040308

A124	A .г a	(400 МГц, D₂O) 10,26 (d, 1H) 9,89 (d, 1H) 9,27 (dd, 1H) 9,00-9,06 (m, 2H) 7,69 (t, 1H) 5,11-5,23 (m, 2H) 4,03-4,15 (m, 4H) 2,84 (dt, 2H) 1,21 (t, 6H)
A125	о г /— \ W' / ° о°Р LL LL	(400 МГц, D₂O) 10,18-10,13 (m, 1H) 9,879,82 (m, 1H) 9,20-9,14 (m, 1H) 8,98 (d, 2H) 7,63 (s, 1H) 5,10 (s, 2H) 3,24 (t, 2H) (один протон CO₂H отсутствует)
A126	П “П °, /=\ \J 4' О I	(400 МГц, CD₃OD) 10,39 (d, 1Н) 10,15 (d, 1H) 9,40 (dd, 1H) 8,89 (d, 1H) 8,45 (d, 1H) 5,22 (t, 2H) 3,34-3,25 (m, 2H) (один протон CO₂H отсутствует)
A127	7 ( А ^о=\ ^z	(400 МГц, D₂O) 9,99 (d, 1Н) 9,91 (d, 1H) 9,04 (d, 1H) 8,34 (d, 1H) 6,74 (d, 1H) 5,13 (t, 2H) 3,24 (t, 2H) (один протон NH и один протон СО₂Н отсутствуют)
A128	о Cl ^°’ VV\ f IL A A^H F^Z\|^XF --- γ О	(400 МГц, D₂O) 9,99 (s, 1Н) 9,62 (d, 1H) 8,88 (d, 1H) 8,71 (dd, 1H) 8,37 (d, 1H) 7,79 (dd, 1H) 5,14 (t, 2H) 3,25 (t, 2H) (один протон CO₂H отсутствует)
A129	r о r z=z o, 0 V LL LL	(400 МГц, D₂O) 10,29 (d, 1Н) 9,95-10,00 (m, 1H) 9,32-9,41 (m, 3H) 5,18 (t, 2H) 3,253,35 (m, 2H) (один протон CO₂H отсутствует)

- 82 040308

A130	_:/dV^H	(400 МГц, D₂O) 10,16-10,25 (m, 1Н) 9,819,89 (ш, 1Н) 9,19-9,27 (m, 1Н) 8,97-9,09 (ш, 2Н) 7,63-7,74 (ш, 1Н) 5,08-5,20 (ш, 1Н) 4,92-5,01 (ш, 1Н) 3,35-3,47 (m, 1Н) 1,31 (d, ЗН) (один протон СО₂Н отсутствует)
A131	cv o ll₊ II U .он 4· ky F	(400 МГц, D₂O) 10,18 (m, 1Н) 9,97 (m, 1Н) 9,21 (ш, 1Н) 8,98 (m, 2Н) 7,61 (m, 1Н) 3,36 (s, 2Н) 1,94 (s, 6Н) (один протон СО₂Н отсутствует)
A132	Π i У- I F	(400 МГц, D₂O) 9,72 (d, 1Н) 8,98 (d, 1H) 8,66-8,74 (m, 1H) 8,71 (d, 1H) 7,65 (t, 1H) 5,06 (t, 2H) 3,21 (t, 2H) 2,87 (s, ЗН) (один протон CO₂H отсутствует)
A133	^N \|ί^ + cr о	(400 МГц, D₂O) 9,72 (d, 1Н) 8,98 (d, 1H) 8,66-8,74 (m, 1H) 8,71 (d, 1H) 7,65 (t, 1H) 5,06 (t, 2H) 3,21 (t, 2H) 2,87 (s, ЗН) (один протон CO₂H отсутствует)
A134	A w A ,^w^ // о ο i	(400 МГц, D₂O) 10,20-10,18 (m, 1Н) 9,81 (dd, 1H) 9,19 (dd, 1H) 9,00 (d, 2H), 7,65 (t, 1H) 5,10-5,07 (m, 2H) 3,84-3,74 (m, 1H) 1,39 (d, 3H)
A135	1 О СЧ // J θ-“·	(400 МГц, D₂O) 10,00 (d, 1H) 9,73 (d,lH) 8,96 (d, 1H) 8,50 (s, 1H) 7,69 (d, 1H) 5,185,23 (m, 2H) 3,66-3,71 (m, 2H) 2,45 (s, 3H)
A136	1 О <% // «к К у/ гр	(400 МГц, D₂O) 9,85 (s, 1H) 9,80 (d, 1H) 8,95 (dd, 1H) 8,52 (s, 1H) 7,95 (s, 1H) 5,24 (t, 2H) 3,67-3,72 (m, 2H) 2,40 (s, 3H)

- 83 040308

A137	YX τμ^ΐ₊ ^{F ci}о	(400 МГц, D₂O) 9,78-9,89 (m, 1H) 8,96 (dd, 1H) 8,87-9,00 (m, 1H) 8,53 (d, 1H) 7,96 (d, 1H) 5,14 (t, 2H) 3,28 (t, 2H) 2,41 (s, 3H) (один протон CO₂H отсутствует)
A138	У z=z о о Cv	(400 МГц, D₂O) 10,11 (d, 1Н) 9,87 (d, 1H) 9,32 (dd, 1H) 9,12-9,08 (m, 1H) 8,50 (dd, 1H) 7,99 (dd, 1H) 5,12 (t, 2H) 3,24 (t, 2H) (один протон CO₂H отсутствует)
A139	”4° s о—	(400 МГц, D₂O) 10,05-10,15 (m, 1Н) 9,849,94 (m, 1H) 9,28-9,39 (m, 1H) 9,05-9,14 (m, 1H) 8,41-8,56 (m, 1H) 7,90-8,06 (m, 1H) 5,07-5,21 (m, 2H) 3,56-3,67 (m, 3H) 3,22-3,34 (m, 2H)
AMO	^F o* °’	(400 МГц, D₂O) 9,86 (d, 1H) 9,62 (d, 1H) 8,85 (d, 1H) 8,70 (m, 1H) 8,35 (d, 1H) 7,77 (m, 1H) 5,24 (m, 2H) 3,65 (m, 2H)
AMI	1 О // z=z	(400 МГц, D₂O) 9,83-9,92 (m, 2H) 8,98 (d, 1H) 8,68 (d, 1H) 8,12 (d, 1H) 7,59-7,66 (m, 1H) 5,27 (t, 2H) 3,71 (t, 2H)
AM2	CL z\ ΥΊ Y>An 1 H₊ θ- α A A / _oAo	(400 МГц, D₂O) 9,87 (d, 1H) 9,83 (d, 1H) 8,99 (dd, 1H) 8,71 (d, 1H) 8,23 (d, 1H) 5,25 (t, 2H) 3,70 (t, 2H)
AM3	cv N ОН о MAT о	(400 МГц, D₂O) 10,24 (d, 1H) 9,80 (d, 1H) 9,25 (dd, 1H) 9,04 (d, 2H) 7,68 (t, 1H) 5,21 (dd, 1H) 4,93 (dd, 1H) 4,64-4,71 (m, 1H) 3,19-3,36 (m, 2H) (один протон ОН отсутствует)

- 84 040308

A144	-Π ο ζ=ζ J' А ^ο=\ / ° Ζ	(400 МГц, D₂O) 9,95 (d, 1Η) 9,74 (d, 1H) 8,93 (dd, 1H) 8,58 (d, 1H) 7,67-7,83 (m, 1H) 5,06 (t, 2H) 3,26 (t, 2H) (один протон CO₂H отсутствует)
A145	Cl ι f ϊΐί ϋ₊	(400 МГц, D₂O) 9,68 (d, 1Н) 8,73 (d, 1H) 8,49 (d, 1H) 8,09 (td, 1H) 7,80 (d, 1H) 7,65 (dd, 1H) 5,07 (t, 2H) 3,26 (t, 2H) 2,77 (s, ЗН) (один протон CO₂H отсутствует)
A146	° ^ΟΗ СА Α ^Ν -_ο 1 ιι₊ ' а W ο	(400 МГц, D₂O) 10,23-10,33 (d, 1Н) 9,81 (d, 1H) 9,30 (dd, 1H) 9,15 (d, 1H) 8,06 (d, 1H) 5,01 (t, 2H) 2,97 (t, 2H) 2,52 (m, 2H) (один протон CO₂H отсутствует)
A147	Ν Ϋ ^Ν Ίί Ί 0 _ ₊ * A IL AL ₀	(400 МГц, D₂O) 10,23 (d, 1Н) 9,85 (d, 1H) 9,25 (m, 2H) 8,06 (d, 1H) 5,02 (t, 2H) 2,98 (t, 2H) 2,53 (t, 2H)
A148	Cl χζΑΑν >Λ- F	(400 МГц, D₂O) 9,99 (s, 1H) 9,77 (d, 1H) 8,96 (dd, 1H) 8,80 (d, 1H) 8,25 (d, 1H) 8,068,12 (m, 1H) 7,68 (t, 1H) 5,10 (t, 2H) 3,25 (t, 2H) (один протон CO₂H отсутствует)
A149	Ο ΟΑ A Ίτ Ίκ ^ν F 1 ιι₊ ⁰¹ 4/^Ν\Αγ^ΟΗο	(400 МГц, D₂O) 9,78-9,88 (m, 2Н) 8,95 (dd, 1Н) 8,66 (d, 1H) 8,10 (d, 1H) 7,56-7,65 (m, 1H) 5,12 (t, 2H) 3,23 (t, 2H) (один протон CO₂H отсутствует)

- 85 040308

A150	CL ΤΓ II он ο	(400 МГц, D₂0) 9,99 (d, 1Η) 9,75 (d, 1H) 8,96 (dd, 1H) 8,80 (d, 1H) 8,24 (d, 1H) 8,10 (dd, 1H) 5,09 (t, 2H) 3,25 (t, 2H) (один протон CO₂H отсутствует)
A151	I ш и. Ο /—□- /=О ^Ο=\ \ ι / ζ=ζ А LL·	(400 МГц, D₂O) 9,80 (d, 1Н) 9,68 (s, 1H) 8,72 (d, 1H) 8,46-8,54 (m, 1H) 7,71 (d, 1H) 5,12 (t, 2H) 3,26 (t, 2H) 2,48 (s, ЗН) (один протон CO₂H отсутствует)
A152	ι О // Иs гЧ	(400 МГц, D₂O) 9,75 (d, 1Н) 9,69 (d, 1H) 8,70 (dd, 1H) 8,42 (s, 1H) 7,74 (s, 1H) 5,23 (t, 2H) 3,69 (t, 2H) 2,42 (s, 3H) 2,36 (s, 3H)
A153	F Г ^Ν^ί?^⁴><^ίίΓΧ'Ν О он	(400 МГц, D₂O) 9,84 (s, 1H) 9,64-9,69 (m, 1H) 8,99-9,05 (m, 1H) 9,02 (d, 1H) 7,67 (t, 1H) 5,09 (t, 2H) 3,26 (t, 2H) 2,78 (s, 3H)
A154	ζ=ζ	(400 МГц, D₂O) 10,25 (s, 1H) 9,84 (d, 1H) 9,26 (d, 1H) 8,97 (d, 1H) 7,72 (d, 1H) 5,05 (t, 2H) 4,86 (s, 2H) 3,02 (t, 2H) 2,59 (t, 2H) (один протон ОН отсутствует)
A155	ΎΊ UW θ' °’	(400 МГц, D₂O) 9,96 (d, 1Н) 9,69 (d, 1H) 8,90 (dd, 1H) 8,62 (s, 1H) 8,14 (d, 1H) 7,89 (dd, 1H) 5,19 (t, 2H) 3,67 (t, 2H) 2,40 (s, 3H)
A156	ο -Q ο ζ=ζ \ °' / )=° ° \ ήΥ ο -Π τι I	(400 МГц, D₂O) 9,81 (d, 1H) 9,68 (d, 1H) 8,73 (dd, 1H) 8,57 (d, 1H) 7,95 (d, 1H) 5,12 (t, 2H) 3,26 (t, 2H) 2,44 (s, ЗН) (один протон CO₂H отсутствует)

- 86 040308

A157	OS- А 0	(400 МГц, D₂O) 9,86 (d, 1Н) 9,81 (d, 1H) 8,90 (dd, 1H) 8,73 (d, 1H) 8,63 (d, 1H) 7,89 (t, 1H) 5,16 (br t, 2H) 3,29 ppm (t, 2H) (один протон CO₂H отсутствует)
A158	I N) S^Wx // О О 1	(400 МГц, D₂O) 10,04-9,99 (m, 1Н) 9,87 (d, 1H) 9,07 (dd, 1H) 8,51 (d, 1H) 7,57 (d, 1H) 5,23 (t, 2H) 3,66 (t, 2H) (два протона NH отсутствуют)
A159	V А У—U- «χ / / о ^о=\ \ р у ζ—ζ \7 Z=/	(400 МГц, D₂O) 9,90 (d, 1H) 9,85 (d, 1H) 8,93 (dd, 1H) 8,79 (d, 1H) 8,67 (d, 1H) 8,01 (t, 1H) 5,12-5,35 (m, 2H) 3,63-3,81 (m, 2H) (один протон SO₃H отсутствует)
A160	^=^z А о 4Т О ¹ I	(400 МГц, CD₃OD) 10,16 (d, 1Н) 10,00 (d, 1H) 9,18 (dd, 1H) 8,57 (d, 1H) 7,53 (d, 1H) 5,12 (t, 2H) 3,25 (t, 2H) (два протона NH₂и один протон СО₂Н отсутствуют)
A161	0г -А: ^н о	(400 МГц, D₂O) 9,95 (s, 1Н) 9,87 (d, 1H) 9,00 (dd, 1H) 8,44 (s, 1H) 5,09 (t, 2H) 3,22 (t, 2H) (один протон CO₂H отсутствует)
A162	4 ζ—ζ 4ό _ζ -П -П	(400 МГц, D₂O) 10,21 (s, 1Н) 9,87 (d, 1H) 9,23 (dd, 1H) 9,02 (s, 2H) 5,16 (t, 2H) 4,81 (s, 2H) 3,26 (t, 2H) (один протон ОН и один протон СО₂Н отсутствуют)
A163	νη₂ 0 А, А ^Ν \|0₊ к .А ^х дэн 0	(400 МГц, CD3OD) 10,12-10,06 (m, 1Н) 10,01-9,93 (m, 1Н) 9,10 (dd, 1Н) 8,63 (d, 1Н) 7,43 (d, 1Н) 5,14 (t, 2Н) 3,26 (t, 2Н) (два протона NH₂ и один протон СО₂Н отсутствуют)

- 87 040308

A164	< /° <ζκ J Су \=/	(400 МГц, D₂O) 9,92-9,86 (m, 1H) 9,829,76 (m, 1H) 8,90 (dd, 1H) 8,58-8,49 (m, 1H) 7,32 (d, 1H) 5,23-5,18 (m, 2H) 3,673,63 (m, 2H) (два протона NH₂ отсутствуют)
A165	F Ol o °'	(400 МГц, D₂O) 9,82-10,02 (m, 2H) 8,869,05 (m, 2H) 8,44 (s, 1H) 8,22 (dd, 1H) 5,24-5,34 (m, 2H) 3,66-3,77 ppm (m, 2H)
A166	F ^F\U^F Λ >A°· X^Xfii^M IL 0	(400 МГц, D₂O) 9,78-9,94 (m, 2H) 8,849,04 (m, 2H) 8,43 (s,lH) 8,21 (dd, 1H) 5,15 (t, 2H) 3,28 (t, 2H) (один протон CO₂H отсутствует)
A167	о N^N о	(400 МГц, D₂O) 10,03-10,10 (m, 1Н) 9,839,89 (m, 1H) 9,38 (s, 1H) 9,15 (dd, 1H) 9,07 (d, 1H) 8,31 (dd, 1H) 5,08 (s, 2H) 1,28 (s, 6H) (один протон CO₂H отсутствует)
A168	Xu Чх ..	(400 МГц, D₂O) 10,23 (d, 1Н) 9,86 (d, 1H) 9,20 (dd, 1H) 8,82 (d, 1H) 8,70 (d, 2H) 8,03 (d, 1H) 5,04 (t, 2H) 3,00 (t, 2H) 2,56 (quin, 2H)
A169	A° Wx J /	(400 МГц, D₂O) 10,1 (d, 1H) 9,85 (d, 1H) 9,14-9,13 (m, 1H) 9,09 (dd, 1H) 8,47-8,41 (m, 2H) 5,25 (t, 2H) 3,70 (t, 2H)

- 88 040308

A170	τ О А ^XW // о о i	(400 МГц, D₂O) 10,24 (d, 1H) 9,87 (d, 1H) 9,24 (m, 1H) 9,02 (s, 2H) 5,26 (m, 2H) 4,80 (s, 2H) 3,70 (m, 2H) (один протон ОН отсутствует)
A171	N^N Χνχ A 0	(400 МГц, D₂O) 10,07 (d, 1Н) 9,88 (d, 1H) 9,37 (s, 1H) 9,13 (dd, 1H) 9,03-9,08 (m, 1H) 8,26-8,33 (m, 1H) 5,14 (dd, 1H) 4,98 (dd, 1H) 3,41-3,45 (m, 1H) 1,30 (d, ЗН) (один протон CO₂H отсутствует)
A172	N^N ιχ Ϊ IL X 1 о ^F	(400 МГц, D₂O) 10,12 (d, 1Н) 9,95 (d, 1H) 9,39 (d, 1H) 9,06-9,16 (m, 2H) 8,31 (dd, 1H) 5,50-5,60 (m, 1H) 3,37 (dd, 1H) 3,14 (dd, 1H) 1,72 (d, ЗН) (один протон CO₂H отсутствует)
A173	О “Δ ₀ Т II ₊ ° X VwA о	(400 МГц, D₂O) 10,24 (m, 1Н) 9,80 (m, 1H) 9,04 (m, 1H) 8,44 (s, 1H) 5,03 (m, 2H) 3,04 (m, 2H) 2,50 (m, 2H) (один протон NH отсутствует)
A174	С/ О °х^ ⁴ω // ° О 1	(400 МГц, D₂O) 10,10 (d, 1H) 9,84 (d, 1H) 9,13 (s, 1H) 9,08 (dd, 1H) 8,45-8,39 (m, 2H) 5,25 (t, 2H) 3,71 (t, 2H)
A175	1 О Οχ // ω_χ / ^хо 0 θζ LL LL	(400 МГц, D₂O) 9,91-9,89 (m, 2H) 9,049,02 (m, 2H) 8,51 (s, 1H) 5,27 (t, 2H) 3,71 (t, 2H)
A176	О Αλγ хД-	(400 МГц, D₂O) 10,07 (d, 1H) 9,86 (d, 1H) 9,14-9,13 (m, 1H) 9,08 (dd, 1H) 8,47-8,40 (m, 2H) 5,13 (t, 2H) 3,25 (t, 2H) (один протон CO₂H отсутствует)
A177	i? \|\|Al ^_°0<^F ¹ Af о	(400 МГц, D₂O) 9,77 (d, 1Н) 9,65 (d, 1H) 8,69 (dd, 1H) 8,42 (s, 1H) 7,76 (s, 1H) 5,10 (t, 2H) 3,24 (t, 2H) 2,41 (s, 3H) 2,36 ppm (s, ЗН) (один протон CO₂H отсутствует)

- 89 040308

A178	Cl Τι	l ₊ о	О	(400 МГц, D₂O) 9,95 (s, 1Н) 9,74 (d, 1H) 8,93 (dd, 1H) 8,48 (s, 1H) 7,70 (s, 1H) 5,07 (t, 2H) 3,22 (m, 2H) 2,44 (s, ЗН) (один протон CO₂H отсутствует)
A179	-N. q	о <	О х\ // А⁰	(400 МГц, D₂O) 10,36 (d, 1Н) 9,66 (d, 1H) 9,29 (d, 1H) 8,97 (dd, 1H) 8,92 (dd, 1H) 8,85 (m, 1H) 8,12 (m, 1H) 5,36 (t, 2H) 3,76 (t, 2H)
A180		ОН W о	О X	(400 МГц, D₂O) 10,25 (d, 1H) 9,83 (dd, 1H) 9,28 (dd, 1H) 9,06 (m, 2H) 7,73 (dd, 1H) 5,33 (dd, 1H) 5,23 (dd, 1H) 4,98 (m, 1H) (один протон ОН и один протон СО₂Н отсутствуют)
A181	Q	о	°х / №	(400 МГц, CD₃OD) 10,43-10,37 (m, 1Н) 9,93 (dd, 1Н) 9,34 (dd, 1Н) 9,11 (d, 2Н) 7,68 (t, 1Н) 5,66-5,53 (ш, 1Н) 3,66 (dd, 1Н) 3,43 (dd, 1Н) 1,83 (d, ЗН)
A182	Oy	о		(400 МГц, D₂O) 10,11 (d, 1Н) 9,88 (d, 1H) 9,32 (dd, 1H) 9,10 (dd, 1H) 8,50 (dd, 1H) 7,99 (dd, 1H) 5,13 (t, 2H) 3,26 (t, 2H) (один протон CO₂H отсутствует)
A183	h₂n	ч_о^0	(400 МГц, D₂O) 9,83 (d, 1Н) 9,54 (d, 1H) 8,92 (d, 1H) 8,81 (dd, 1H) 8,17-8,23 (m, 1H) 8,10-8,16 (m, 1H) 4,79-4,81 (m, 2H) 2,78 (t, 2H) 2,33 (q, 2H) (два протона NH отсутствуют)
A184	Q NT	О	°< / /Ло О 1	(400 МГц, CD₃OD) 10,41-10,35 (m, 1H) 10,05-9,99 (m, 1H) 9,31 (dd, 1H) 9,12 (d, 2H) 7,67 (t, 1H) 3,67 (s, 2H) 2,10 (s, 6H)
A185	rT^N Ц	о* ГГ —	О 1 \\^о .сл \___	(400 МГц, D₂O) 10,22-10,14 (m, 1H) 9,859,77 (m, 1H) 9,24-9,16 (m, 1H) 9,04-8,95 (m, 2H) 7,70-7,60 (m, 1H) 5,13-4,96 (m, 2H) 3,05-2,91 (m, 1H) 2,66-2,51 (m, 1H) 2,42-2,25 (m, 1H) 1,36-1,26 (m, 3H)

- 90 040308

A186	О г о I о' _^=о -П “П	(400 МГц, D₂0) 10,25 (s, 1H) 9,82 (d, 1H) 9,30 (dd, 1H) 9,27 (d, 1H) 8,08 (d, 1H) 4,98 (t, 2H) 4,15 (t, 2H) (один протон ОН отсутствует)
A187	I rF м Z С) О ' \ r > X о. / 2! ° О 1	(400 МГц, CD₃OD) 10,01 (d, 1Н) 9,94 (d, 1H) 9,00-8,95 (m, 1H) 6,87 (s, 1H) 5,395,25 (m, 2H) 3,30-3,22 (m, 2H) (четыре протона NH отсутствуют) [выделено в виде смеси 1:1 изомеров с 10,36 (s, 1Н) 9,71 (d, 1Н) 8,95-8,90 (m, 1Н) 6,82 (s, 1Н), 5,39-5,25 (m, 2Н) 3,30-3,22 (т, 2Н) (четыре протона NH отсутствуют)]
A188	nh₂ ² рР°- о ^F	(400 МГц, CD₃OD) 10,00-9,98 (m, 1Н) 9,96 (d, 1Н) 9,01 (dd, 1Н) 6,78 (s, 1Н) 5,13 (t, 2Н) 3,29-3,23 (ш, 2Н) (четыре NH протона и один протон СО₂Н отсутствуют)
A189	N^N Wy™ >a	(400 МГц, D₂O) 10,13 (d, 1Н) 10,03 (d, 1H) 9,42 (d, 1H) 9,17 (dd, 1H) 9,10 (d, 1H) 8,35 (dd, 1H) 3,39 (s, 2H) 1,96 (s, 6H) (один протон CO₂H отсутствует)
A190	An 0	(400 МГц, D₂O) 10,12 (d, 1Н) 9,83 (d, 1H) 9,41 (s, 1H) 9,19 (dd, 1H) 9,10 (br s, 1H) 8,34 (dd, 1H) 5,30 (dd, 1H) 5,18 (dd, 1H) 4,86 (dd, 1H) (один протон ОН и один протон СО₂Н отсутствуют)
A191	^ν ίγ π II ₊ о к о N^z ,s. o °’	(400 МГц, D₂O) 10,21 (d, 1Н) 9,94 (d, 1H) 9,61 (d, 1H) 9,31 (d, 1H) 9,24 (dd, 1H) 5,30 (t, 2H) 3,73 (t, 2H)
A192	$=° о % c>	(400 МГц, CD₃OD) 10,47-10,41 (m, 1H) 10,07-10,00 (m, 1H) 9,49 (dd, 1H) 9,13 (d, 2H) 7,71 (t, 1H) 6,14 (q, 1H) 3,84 (s, 3H) 2,07 (d, 3H)
A193	^ЦлЛ A’’	(400 МГц, CD₃OD) 10,50-10,40 (m, 1H) 10,07-9,98 (m, 1H) 9,51 (dd, 1H) 9,15 (d, 2H) 7,70 (t, 1H) 6,02 (q, 1H) 2,02 (d, 3H) 1,48 (s, 9H)

- 91 040308

A194	Сч/ о _о II ₊ w	(400 МГц, D₂0) 10,28 (d, 1H) 9,87 (d, 1H) 9,29 (dd, 1H) 9,07 (d, 2H) 7,72 (t, 1H) 5,18- 5,28 (m, 2H) 4,62-4,72 (m, 2H)
A195	Ρ. Ρ-	(400 МГц, D₂O) 10,25 (d, 1H) 9,81 (d, 1H) 9,26 (dd, 1H) 9,05 (d, 2H) 7,70 (t, 1H) 4,945,08 (m, 2H) 4,17-4,22 (m, 2H) (один протон ОН отсутствует)
A196	-π ΥΡ (ζ Ζ=Ζ \ .ω 8 'Ο	(400 МГц, D₂O) 9,75 (m, 1Н) 9,70 (m, 1H) 8,75 (m, 1H) 8,49 (m, 1H) 7,72 (m, 1H) 5,04 (m, 2H) 3,03 (m, 2H) 2,57 (m, 2H) 2,48 (m, 3H)
A197	“Π “Π /Q Ο 4% ο °,	(400 МГц, D₂O) 9,92 (d, 1H) 9,89 (d, 1H) 9,04 (td, 2H) 8,54 (d, 1H) 5,16 (t, 2H) 3,24 (t, 2H) (один протон CO₂H отсутствует)
A198	I ι ¹ Ο Ο °\/ Ο=ζ у 7	(400 МГц, D₂O) 10,21 (d, 1Н) 9,81-9,89 (m, 1H) 9,18-9,26 (m, 1H) 9,02 (d, 2H) 7,67 (t, 1H) 5,09 (dt, 2H) 2,46-2,60 (m, 2H) (два протона РОН отсутствуют)
A199	О ΊΧ,-Χ X XL .O XX XX OH	(400 МГц, D₂O) 9,95 (d, 1Н) 9,72 (d, 1H) 8,91 (dd, 1H) 8,65 (d, 1H) 8,16 (d, 1H) 7,987,87 (m, 1H) 5,08 (t, 2H) 3,26 (t, 2H) 2,42 (s, ЗН) (один протон CO₂H отсутствует)
A200	Lx-A ^[1 L ^F Χ^Ν/^/χ^⁰OH	(400 МГц, D₂O) 10,07 (d, 1Н) 9,86 (d, 1H) 9,13 (s, 1H) 9,07 (dd, 1H) 8,44-8,38 (m, 2H) 5,14 (t, 2H) 3,28 (t, 2H) (один протон CO₂H отсутствует)
A201	Ct -A OH	(400 МГц, D₂O) 10,26 (d, 1Н) 9,90 (d, 1H) 9,27 (dd, 1H) 9,06 (d, 2H) 7,72 (t, 1H) 5,17 (t, 2H) 4,09 (dd, 1H) 2,76-2,79 (m, 2H) (три протона NH и один протон СО₂Н отсутствуют)

- 92 040308

A202	nh_{2 o} Ад -“A: N. A. F 0	(400 МГц, D₂0) 10,18 (d, 1H) 9,92 (d, 1H) 9,51 (d, 1H) 9,43 (d, 1H) 9,20 (dd, 1H) 5,18 (t, 2H) 3,31 (t, 2H) (два протона NH и один протон СО₂Н отсутствуют)
A203	0 \|^₊ 1 A A О γ 0	(400 МГц, D₂O) 9,84-9,78 (m, 2Н) 8,87 (dd, 1Н) 8,80-8,75 (ш, 2Н) 8,02-7,96 (m, 2Н) 5,10 (t, 2Н) 3,61 (s, ЗН) 3,26 (t, 2Н)
A204	CV r ^XN^Z ДМ о I 0 V\/\A Αθ- F	(400 МГц, D₂O) 10,23 (d, 1Н) 9,83 (d, 1H) 9,24 (dd, 1H) 9,04 (d, 2H) 7,69 (t, 1H) 4,97 (t, 2H) 4,05-4,15 (m, 4H) 2,35-2,48 (m, 2H) 1,93-2,09 (m, 2H) 1,27 (t, 6H)
A205	\C^XN 0 Ад°^н'0-	(400 МГц, D₂O) 10,16-10,13 (m, 1H) 9,72- 9,68 (m, 1H) 9,20 (dd, 1H) 8,99 (d, 2H) 7,64 (t, 1H) 5,11 (d, 2H) (один протон ОН отсутствует)
A206	Cv >A ^N UVA-	(400 МГц, D₂O) 10,21 (d, 1Н) 9,85 (d, 1H) 9,22 (dd, 1H) 9,04 (d, 2H) 7,69 (t, 1H) 5,00 (t, 2H) 3,70 (t, 2H) 2,31-2,39 (m, 2H) (один протон ОН отсутствует)
A207	> sA.. A j⁵ z=z A LL Ll_	(400 МГц, D₂O) 10,22 (s, 1Н) 9,87 (d, 1H) 9,24 (d, 1H) 8,99-9,04 (m, 2H) 7,66 (t, 1H) 5,16 (t, 2H) 4,17 (dd, 1H) 2,69-2,85 (m, 2H) (три протона NH и один протон СО₂Н отсутствуют)

- 93 040308

A208	о θ °ч LL LL	(400 МГц, D₂0) 10,26 (s, 1H) 9,94 (d, 1H) 9,31-9,34 (m, 1H) 9,04 (dd, 2H) 7,69 (t, 1H) 5,48 (d, 2H) 4,75 (t, 1H) (три протона NH и один протон СО₂Н отсутствуют)
A209	О^° Τ' ζ—ζ 22 Π Π	(400 МГц, D₂O) 10,34 (s, 1H) 9,99 (d, 1H) 9,46 (s, 2H) 9,39 (m, 1H) 5,21 (t, 2H) 3,28 (t, 2H) 2,72 (s, ЗН) (один протон NH и один протон СО₂Н отсутствуют)
A210	ο °=\ ^τ \ ° A” y=o ζ=ζ ο ζαΗ Ν \ / τ ζ—/	(400 МГц, D₂O) 9,93 (d, 1H) 9,83 (d, 1H) 8,90 (dd, 1H) 8,03 (d, 1H) 7,53 (d, 1H) 7,30 (d, 1H) 5,23-5,15 (m, 2H) 3,29 (t, 2H) (два протона NH и один протон CO₂H отсутствуют)
A211	ί^τ % - ^ΗΟ^ CI L Ν⁺ ί⁰¹	(400 МГц, D₂O) 10,24 (dd, 1H) 9,87 (dd, 1H) 9,27 (dd, 1H) 9,06 (d, 2H) 7,72 (t, 1H) 4,99 (t, 2H) 4,08 (t, 1H) 2,23-2,44 (m, 2H) 2,00-2,16 (m, 2H) (три протона NH и один протон СО₂Н отсутствуют)
A212	Сл^ ο к ^Ζ/ % ο °’	Ή ЯМР (400 МГц, D₂O) 10,00 (d, 1H) 9,08 (d, 1H) 9,00 (d, 2H) 7,65 (t, 1H) 5,16 (t, 2H) 3,68 (t, 2H)3,12(s, 3H)
A213	^cr IL о о⁰’	(400 МГц, D₂O) 10,13 (d, 1H) 9,86 (d, 1H) 9,35 (dd, 1H) 9,11 (dd, 1H) 8,57 (dd, 1H) 8,05 (dd, 1H) 5,27-5,21 (m, 2H) 3,71-3,64 (m, 2H) (один протон NH отсутствует)

- 94 040308

A214	rUN A	\^_J	о 1 v^zx ° 'z °4	(400 МГц, d₆-DMSO) 10,36 (s, 1H) 10,0610,10 (m, 1H) 9,56-9,62 (m, 1H) 9,18-9,22 (m, 2H) 7,82-7,86 (m, 1H) 5,88-5,94 (m, 2H) 2,80-2,86 (m, 6H)
A215	U	tk	0 ⁷л°	(400 МГц, D₂O) 10,18 (s, 1H) 9,78-9,82 (m, 1H) 9,16-9,20 (m, 1H) 8,96-9,02 (m, 2H) 7,62-7,66 (m, 1H) 4,86-4,94 (m, 2H) 2,882,94 (m, 2H) 2,18-2,28 (m, 2H) 1,72-1,82 (m, 2H)
A216	u	X	°ч /° σ> J °	(400 МГц, D₂O) 10,16 (s, 1H) 9,80 (d, 1H) 9,14-9,20 (m, 1H) 8,96-9,00 (m, 2H) 7,607,66 (m, 1H) 4,96-5,04 (m, 2H) 4,06-4,12 (m, 2H) 2,44-2,52 (m, 2H)
A217	P	X	О о * . ЭР .в** X^N \	(400 МГц, D₂O) 10,16 (s, 1H) 9,78-9,82 (m, 1H) 9,16-9,20 (m, 1H) 8,96-9,00 (m, 2H) 7,62-7,66 (m, 1H) 4,88-4,94 (m, 2H) 3,16 (s, 3H) 2,52-2,58 (m, 2H) 2,36-2,42 (m, 2H)
A218	ζχ	о c	ТГ ° о	(400 МГц, D₂O) 10,18 (s, 1H) 9,82-9,86 (m, 1H) 9,18-9,24 (m, 1H) 8,98-9,02 (m, 2H) 7,64-7,68 (m, 1H) 5,12-5,18 (m, 2H) 3,60 (s, 3H) 3,00-3,04 (m, 2H)
A219	XU V	d / ⁺	0 JI x X x~ X	(400 МГц, D₂O) 10,22 (s, 1H) 9,84-9,88 (m, 1H) 9,28-9,32 (m, 1H) 8,99-9,04 (m, 2H) 7,64-7,68 (m, 1H) 5,64-5,68 (m, 2H) 3,72 (s, 3H)
A220	d	cv	0 \/^O	(400 МГц, D₂O) 10,18 (s, 1H) 9,81 (d, 1H) 9,18-9,22 (m, 1H) 8,98-9,02 (m, 2H) 7,647,68 (m, 1H) 4,90-4,96 (m, 2H) 2,50-2,56 (m, 2H) 2,34-2,42 (m, 2H)
A221	ζχ	d / ⁺	1 V kH о	(400 МГц, D₂O) 10,18 (s, 1H) 9,68-9,76 (m, 1H) 9,18-9,22 (m, 1H) 9,00-9,06 (m, 2H) 7,64-7,70 (m, 1H) 4,96-5,04 (d, 1H) 4,604,68 (m, 1H) 3,82-3,92 (m, 1H) 1,36 (d, 3H) (один протон NH отсутствует)

- 95 040308

A222	ζχ	о с	А/ Ο^Υ°“ о	(400 МГц, D₂0) 10,12 (s, 1H) 9,62-9,68 (m, 1H) 9,12-9,18 (m, 1H) 8,94-9,02 (m, 2H) 7,60-7,66 (m, 1H) 4,94 (d, 1H) 4,58-4,66 (m, 1H) 4,04-4,14 (m, 1H) 3,16-3,28 (m, 2H) 2,04-2,18 (m, 1H) 1,72-1,98 (m, 3H)
A223	kA	с	Лу X _ Н 0	(400 МГц, D₂0) 10,18 (s, 1H) 9,68-9,74 (m, 1H) 9,14-9,18 (m, 1H) 8,96-9,02 (m, 2H) 7,62-7,66 (m, 1H) 5,14-5,24 (m, 1H) 3,383,54 (m, 2H) 1,68 (d, ЗН) (один протон NH отсутствует)
A224	о	о г	Л Я X^хГ о Д^он	(400 МГц, D₂O) 10,16 (d, 1H) 9,85 (dd, 1H) 9,41-9,44 (m, 1H) 9,21 (dd, 1H) 9,11 (d, 1H) 8,36 (dd, 1H) 5,26 (dd, 1H) 4,97 (dd, 1H) 4,71-4,78 (m, 1H) 3,21-3,37 (m, 2H) (один протон ОН отсутствует)
A225	кА	о	X V ^N' X^F F F	(400 МГц, D₂O) 10,14-10,18 (m, 1Н) 9,649,68 (m, 1H) 9,16-9,22 (m, 1H) 8,96-9,00 (m, 2H) 7,60-7,64 (m, 1H) 4,82-4,88 (m, 2H) 3,58-3,64 (m, 2H)
A226	ДА ζχ	о г	N A О	(400 МГц, D₂O) 10,16 (s, 1H) 9,86 (d, 1H) 9,16-9,20 (m, 1H) 8,96-9,02 (m, 2H) 7,607,66 (m, 1H) 5,08-5,14 (m, 2H) 3,20-3,28 (m, 2H)
A227	О	о / ⁺	Ду JL z^N	(400 МГц, D₂O) 10,18 (s, 1H) 10,00-10,04 (m, 1H) 9,26-9,30 (m, 1H) 8,96-9,02 (m, 2H) 7,62-7,66 (m, 1H) 6,42-6,48 (m, 2H)
A228	ц	о V CU	Ό j-	(400 МГц, CD₃OD) 10,44-10,30 (m, 1H) 10,12-10,05 (m, 1H) 9,42 (dd, 1H) 9,10 (d, 2H) 8,10 (d, 2H) 7,74-7,67 (m, 3H) 6,19 (s, 2H)

- 96 040308

A229	0 \|Υ^Ν F ⁰ ΥχΛ	(400 МГц, CD₃OD) 10,40-10,35 (m, 1H) 10,10-10,05 (m, 1H) 9,43 (dd, 1H) 9,11 (d, 2H) 8,14-8,08 (m, 2H) 7,75-7,68 (m, 3H) 6,18 (s, 2H)3,91 (s, 3H)
A230	о о Г Т ll₊ \\_ХО % Ж Р X/ X/ \ о—\	(400 МГц, d₆-DMSO) 10,39-10,35 (m, 1H) 10,01 (d, 1H) 9,47 (dd, 1H) 9,22 (d, 2H) 7,84 (t, 1H) 5,78 (d, 2H) 4,24-4,13 (m, 4H) 1,27 (t, 6H)
A231	^AVh о- 0	(400 МГц, D₂O) 10,04-9,99 (m, 1H) 9,85 (d, 1H) 9,05 (dd, 1H) 8,03 (s, 1H) 5,23 (t, 2H) 3,66 (t, 2H) 2,71 (s, 3H) 2,59 (s, 3H)
A232	οχΓ _r	(400 МГц, D₂O) 10,24 (dd, 1H) 9,86 (dd, 1H) 9,26 (dd, 1H) 9,06 (d, 2H) 7,71 (t, 1H) 4,98 (t, 2H) 3,92 (quin, 2H) 2,37 (ddd, 2H) 1,69-1,80 (m, 2H) 1,23 (t, ЗН) (один протон РОН отсутствует)
A233	Y. V> °i °^x\ X О X	(400 МГц, D₂O) 10,22 (d, 1Н) 9,84 (d, 1H) 9,23 (dd, 1H) 9,03 (d, 2H) 7,68 (t, 1H) 4,97 (t, 2H) 2,33-2,46 (m, 2H) 1,77-1,89 (m, 2H) (два протона ОН отсутствуют)
A234	H .4 СГ ( 7 IL ^Cl OH	(400 МГц, D₂O) 10,11 (d, 1Н) 9,88 (d, 1H) 9,36 (br d, 1H) 9,10 (dd, 1H) 8,48-8,56 (m, 1H) 7,92-8,07 (m, 1H) 4,98-5,20 (m, 2H) 3,18-3,32 (m, 2H) (один протон CO₂H отсутствует)

- 97 040308

A235	C Ύ	(400 МГц, D₂O) 10,14 (d, 1H) 9,92 (d, 1H) 9,42 (d, 1H) 9,18 (dd, 1H) 9,10 (d, 1H) 8,35 (dd, 1H) 5,09-5,21 (m, 2H) 3,87 (dd, 1H) 2,72 (dd, 2H) (три протона NH и один протон СО2Н отсутствуют) [примечание: вместо трифторуксусной кислоты в элюенте для HPLC применяли пентафторпропионовую кислоту]
A236	Jp 0 Co °C I	(400 МГц, D₂O) 10,03 (d, 1Н) 9,74-9,69 (m, 1H) 9,34 (s, 1H) 9,14-9,09 (m, 1H) 9,049,00 (m, 1H) 8,30-8,26 (m, 1H) 5,11 (d, 2H) (один протон РОН отсутствует)
A237	0 oui и ]C ⁰ 1 ^F Ci % I- \ X E \\ 0	(400 МГц, D₂O) 10,19-10,13 (m, 1Н) 9,939,87 (m, 1H) 9,43-9,38 (m, 1H) 9,27-9,22 (m, 1H) 9,11-9,05 (m, 1H) 8,34 (dd, 1H) 5,72-5,65 (m, 2H) 3,90-3,84 (m, 6H)
A238	0 oui и Чс °“ Up. °'7 c *₀	(400 МГц, D₂O) 10,37 (d, 1H) 10,00 (d, 1H) 9,48-9,42 (m, 1H) 9,23-9,20 (m, 2H) 7,83 (t, 1H) 5,82 (d, 2H) 3,83 (s, 3H) 3,82-3,78 (m, 3H)
A239	A ^чл / о О 1 )	(400 МГц, D₂O) 10,09 (d, 1H) 9,86 (d, 1H) 9,40-9,35 (m, 1H) 9,13 (dd, 1H) 9,06 (d, 1H) 8,31 (dd, 1H) 5,11-4,98 (m, 2H) 3,88-3,76 (m, 2H) 2,44 (td, 2H) 1,11 (t, 3H)
A240	iC^N \|i 7 40 ₀°	(400 МГц, D₂O) 10,10-10,06 (m, 1H) 9,899,85 (m, 1H) 9,39-9,36 (m, 1H) 9,15-9,10 (m, 1H) 9,07-9,04 (m, 1H) 8,33-8,28 (m, 1H) 5,11-5,02 (m, 2H) 2,51-2,40 (m, 2H) (один протон ОН отсутствует)

- 98 040308

A241	nA_n 1! JL ⁰ ή К / А ?^pX° о	(400 МГц, D₂O) 10,11-10,08 (m, 1Н) 9,809,75 (m, 1H) 9,41-9,38 (m, 1H) 9,20-9,15 (m, 1H) 9,10-9,06 (m, 1H) 8,36-8,31 (m, 1H) 5,26-5,20 (m, 2H) 3,67-3,61 (m, 3H)
A242	о Ο А	(400 МГц, D₂O) 10,02-9,98 (m, 1H) 9,7ΙΟ,64 (m, 1H) 9,33-9,28 (m, 1H) 9,11-9,06 (m, 1H) 9,01-8,96 (m, 1H) 8,26-8,21 (m, 1H) 5,15-5,08 (m, 2H) 3,94-3,84 (m, 2H) 1,12 (t, 3H)
A243	Н ,[ ^Вг“ /	(400 МГц, D₂O) 10,14-10,11 (m, 1H) 9,929,88 (m, 1H) 9,37 (d, 1H) 9,19-9,14 (m, 1H) 9,05 (d, 1H) 8,32-8,28 (m, 1H) 5,20-5,10 (m, 2H) 4,12-4,02 (m, 4H) 2,88-2,76 (m, 2H) 1,18 (t, 6H)
A244	° ΥΎ А °->	(400 МГц, D₂O) 10,17-10,13 (m, 1H) 9,919,85 (m, 1H) 9,40-9,36 (m, 1H) 9,25-9,19 (m, 1H) 9,08-9,04 (m, 1H) 8,34-8,29 (m, 1H) 5,66-5,58 (m, 2H) 4,32-4,14 (m, 4H) 1,25 (brt,6H)
A245	сж, ^N Il Ί “° 1 L \ /° С /N* О	(400 МГц, D₂O) 10,19-10,15 (m, 1H) 9,739,69 (m, 1H) 9,25-9,20 (m, 1H) 9,01 (d, 2H) 7,68-7,62 (m, 1H) 5,19 (d, 2H) 3,61 (d, 3H)
A246	р О / + от /=° О \	(400 МГц, D₂O) 10,20 (d, 1H) 10,00 (dd, 1H) 9,45 (d, 1H) 9,28 (dd, 1H) 9,13 (d, 1H) 8,39 (dd, 1H) 6,15 (d, 1H) 3,82 (s, 3H) 2,05 (d, 3H)

- 99 040308

Биологические примеры Послевсходовая эффективность

Способ Аю

Семена сортов тестируемых видов высевали в стандартную почву в горшках. После культивирования в течение 14 дней (после появления всходов) в контролируемых условиях в теплице (при 24/16°С, день/ночь; 14-часовой световой период; влажность 65%) на растения распыляли водный раствор для распыления, полученным посредством растворения технического активного ингредиента формулы (I) в небольшом количестве ацетона и специальной смеси растворителя и эмульгатора, называемой IF50 (11,12% Emulsogen EL360 ТМ + 44,44% N-метилпирролидона + 44,44% гликолевого эфира Dowanol DPM), с получением 50 г/л раствора, который затем разбавляли до необходимой концентрации с применением 0,25% или 1% Empicol ESC70 (лаурилэфирсульфат натрия) +1% сульфата аммония в качестве разбавителя. Затем тестируемые растения выращивали в теплице в контролируемых условиях (при 24/16°С, день/ночь; 14-часовой световой период; влажность 65%) и поливали дважды в день. Через 13 дней проводили оценку результатов тестирования (100 = повреждение всего растения; 0 = отсутствие повреждения у растения).

Результаты показаны в табл. В (ниже). Значение н. д. указывает на то, что данную комбинацию сорняка и тестируемого соединения не тестировали/оценивали.

Тестируемые растения:

Ipomoea hederacea (IPOHE), Euphorbia heterophylla (EPHHL), Chenopodium album (CHEAL), Amaranthus palmeri (AMAPA), Lolium perenne (LOLPE), Digitaria sanguinalis (DIGSA), Eleusine indica (ELEIN), Echinochloa crus-galli (ECHCG), Setaria faberi (SETFA).

- 100 040308

Таблица В. Контроль некоторых видов сорняков с помощью соединений формулы (I) после _________________послевсходового применения_________________

Номер соединения	Норма применения, г/га	АМАРА	CHEAL	EPHHL	IPOHE	SETFA	ECHCG	ELEIN	DIGSA	LOLPE
А1	500	100	100	100	100	100	70	100	100	70
А2	500	60	20	90	10	80	50	30	40	0
А4	500	100	80	100	90	60	60	100	80	100
А5	500	100	100	100	40	90	100	100	100	100
Аб	500	100	100	100	60	100	80	100	100	60
А7	500	100	100	100	60	90	80	100	100	60
А8	500	10	10	10	10	20	10	20	20	0
А9	500	100	100	70	30	60	100	100	100	80
АЮ	500	100	100	100	40	60	30	50	60	90
АН	500	100	100	100	100	30	60	100	80	80
А12	500	100	100	40	30	70	80	100	100	90
А13	500	100	50	70	50	60	50	100	70	50
А14	500	80	60	20	40	60	60	90	90	40
А15	500	н. д.	90	20	10	50	40	80	60	10
А16	500	60	30	50	40	50	60	70	50	10
А17	500	100	30	30	30	40	40	60	60	10
А18	500	н. д.	0	10	10	40	30	60	50	10
А19	500	100	60	60	40	60	40	60	50	20
А20	500	н. д.	100	80	40	100	100	100	100	60
А21	500	100	80	80	40	90	60	100	90	80
А22	500	н. д.	100	70	30	100	100	100	100	80
А23	500	н. д.	80	90	60	100	70	100	80	70
А24	500	90	70	80	70	70	60	40	40	60
А25	500	100	60	40	50	60	70	50	50	40
А26	500	н. д.	100	100	40	100	100	100	100	90
А28	500	100	100	100	100	100	90	100	90	70
А29	500	100	100	100	20	90	90	90	100	50

- 101 040308

Номер соединения	Норма применения, г/га	АМАРА	CHEAL	EPHHL	IPOHE	SETFA	ECHCG	ELEIN	DIGSA	LOLPE
АЗО	500	100	90	100	80	100	80	100	100	70
А31	500	100	100	50	100	50	60	80	90	60
А32	500	н. д.	70	70	40	80	70	100	90	30
АЗЗ	500	100	80	60	40	60	40	80	60	50
А34	500	100	70	70	70	70	30	90	60	60
АЗ 5	500	100	100	100	Н. д.	100	80	90	100	90
АЗ 6	500	100	90	90	30	100	90	100	90	80
АЗ 7	500	н. д.	100	80	30	100	100	100	100	80
АЗ 8	500	100	50	30	20	70	30	70	100	40
АЗ 9	500	100	90	90	0	40	30	80	70	60
А40	500	90	70	90	100	100	90	90	90	90
А41	500	н. д.	90	90	30	100	100	100	100	70
А42	500	50	0	30	20	50	30	20	50	0
А43	500	н. д.	90	80	30	100	70	100	90	20
А44	500	40	10	20	20	60	30	20	40	20
А45	500	Н. д.	60	50	20	100	90	80	80	30
А46	500	70	10	60	10	50	30	50	50	20
А47	500	Н. д.	100	80	50	100	70	100	100	60
А48	500	Н. д.	100	90	20	100	70	100	90	70
А49	500	100	80	70	60	100	60	100	90	50
А50	500	100	20	90	50	60	40	90	50	60
А51	500	н. д.	70	30	20	70	60	90	90	60
А52	500	н. д.	60	60	20	70	60	70	70	10
А53	500	Н. д.	100	80	70	80	70	70	80	40
А54	500	90	90	70	10	100	90	100	100	70
А55	500	Н. д.	80	70	70	100	90	100	100	60
А56	500	90	90	100	30	100	80	100	100	40
А57	500	Н. д.	60	60	10	60	40	40	80	10
А58	500	100	80	60	10	90	60	80	90	50
А59	500	90	90	100	80	100	80	90	100	70

- 102 040308

Номер соединения	Норма применения, г/га	АМАРА	CHEAL	EPHHL	IPOHE	SETFA	ECHCG	ELEIN	DIGSA	LOLPE
А60	500	Н д.	100	70	60	90	90	100	100	70
А61	500	Н д.	80	90	50	100	90	100	100	70
А62	500	Н. д.	100	100	60	100	70	90	100	30
А63	500	40	30	30	20	40	40	50	30	20
А64	500	90	90	100	20	90	60	100	80	80
А65	500	40	10	20	10	40	30	40	30	10
А66	500	40	20	50	40	60	50	40	30	50
А67	500	60	50	80	20	70	80	70	60	40
А68	500	60	70	100	50	60	70	70	40	60
А69	500	100	60	50	40	40	40	60	50	50
А70	500	90	70	50	20	30	30	20	30	20
А71	500	100	60	40	40	30	30	30	30	10
А72	500	60	40	70	40	40	40	30	30	20
А73	500	40	30	60	30	60	60	60	30	40
А74	500	60	30	60	50	80	60	80	50	60
А75	500	60	30	60	20	70	50	60	50	50
А76	500	30	20	30	20	40	30	30	20	30
А77	500	100	80	80	30	100	90	100	100	80
А78	500	0	10	20	20	40	30	30	40	20
А79	500	10	30	10	0	10	10	20	20	0
А81	500	100	90	100	40	90	90	80	100	40
А82	500	70	80	40	20	60	30	60	30	0
А83	500	90	80	90	40	90	50	100	100	70
А84	500	100	80	90	30	50	20	20	50	30
А85	500	90	90	100	30	90	70	90	90	70
А86	500	30	40	50	40	40	20	10	30	10
А87	500	50	30	50	40	70	70	60	70	70
А88	500	100	70	60	30	70	60	90	90	60
А89	500	100	40	100	70	70	60	40	50	40
А90	500	40	20	60	30	30	20	20	30	20

- 103 040308

Номер соединения	Норма применения, г/га	АМАРА	CHEAL	EPHHL	IPOHE	SETFA	ECHCG	ELEIN	DIGSA	LOLPE
А91	500	40	20	40	20	60	60	60	50	20
А92	500	90	90	70	100	90	80	90	60	50
А93	500	90	80	40	20	100	80	100	100	80
А94	500	70	90	40	30	40	30	20	30	20
А95	500	30	40	40	30	50	50	30	40	20
А96	500	70	20	90	40	70	70	40	40	60
А97	500	90	20	70	30	90	90	90	90	70
А98	500	40	20	40	30	20	20	20	10	0
А99	500	80	30	90	30	50	50	80	40	20
А100	500	60	60	90	20	20	70	60	40	10
А101	500	80	70	80	10	80	60	40	60	70
А102	500	20	50	20	0	10	10	10	10	10
А103	500	0	50	50	30	10	30	30	20	10
А104	500	10	0	20	30	30	30	50	30	10
А105	500	90	20	50	0	90	40	20	60	50
А106	500	80	20	20	10	60	50	80	60	60
А107	500	100	100	100	100	100	100	100	100	70
А108	500	40	80	80	70	60	40	60	50	40
А109	500	60	60	60	50	30	40	50	50	30
А110	500	100	100	80	80	50	50	90	40	50
А112	500	100	100	80	40	70	40	50	40	40
А113	500	40	90	100	60	50	60	40	60	10
А114	500	100	60	80	60	40	60	90	80	70
А115	500	100	100	30	40	60	50	30	30	30
А116	500	100	80	50	10	30	20	20	30	10
А117	500	90	90	100	80	100	90	90	70	50
А118	500	80	80	90	60	70	40	70	90	90
А119	500	100	100	70	50	40	30	30	40	30
А120	500	90	70	50	10	40	40	30	40	20
А121	500	100	80	80	20	30	40	20	40	30

- 104 040308

Номер соединения	Норма применения, г/га	АМАРА	CHEAL	ω	ΙΡΟΗΕ	SETFA	ECHCG	ELEIN	DIGSA	LOLPE
А122	500	100	100	100	70	60	40	90	40	70
А123	500	100	80	100	100	100	90	100	100	60
А124	500	0	0	0	0	20	0	0	10	0
А125	500	100	80	100	30	100	100	100	100	90
А126	500	100	80	100	30	100	80	90	80	70
А127	500	10	20	20	10	30	40	20	80	10
А128	500	30	10	0	0	30	30	50	30	40
А129	500	70	50	70	10	60	90	40	60	80
А130	500	100	90	100	40	100	100	100	90	80
А131	500	100	70	40	50	100	100	100	90	30
А132	500	90	30	30	10	100	70	90	90	50
А133	500	60	40	20	20	90	70	90	70	40
А134	500	100	80	90	70	100	80	100	100	80
А135	500	60	20	50	30	50	50	70	30	60
А136	500	60	30	30	30	70	40	50	60	20
А137	500	60	20	20	10	40	30	40	40	20
А138	500	100	100	100	30	100	100	80	100	100
А139	500	80	100	90	10	100	100	100	100	90
А140	500	60	50	50	20	30	20	10	10	0
А141	500	100	60	20	30	50	50	60	40	30
А142	500	10	20	60	20	30	40	60	40	10
А143	500	100	90	80	30	100	100	100	90	70
А144	500	20	10	20	10	20	20	20	30	10
А145	500	10	10	10	10	0	0	0	10	0
А146	500	90	40	50	30	100	90	80	80	50
А147	500	40	50	70	60	40	30	20	20	40
А148	500	100	40	60	20	50	50	40	50	20
А149	500	30	40	30	10	40	50	60	50	40
А151	500	20	20	40	10	20	20	20	20	10
А152	500	20	10	20	0	20	20	20	30	10

- 105040308

Номер соединения	Норма применения, г/га	АМАРА	CHEAL	EPHHL	IPOHE	SETFA	ECHCG	ELEIN	DIGSA	LOLPE
А153	500	90	60	40	20	20	40	20	20	0
А154	125	40	50	70	20	30	20	10	20	10
А155	500	20	10	30	20	40	40	30	50	50
А156	500	30	50	50	10	20	10	20	20	0
А157	500	100	100	80	60	80	80	90	70	30
А158	500	100	80	80	30	40	20	50	30	30
А159	500	100	100	80	50	60	70	50	30	40
А160	500	100	100	90	70	90	70	80	70	70
А161	500	30	70	50	20	10	20	20	20	10
А162	500	100	70	80	10	70	90	80	70	90
А163	500	100	60	50	30	Н. д.	40	90	50	70
А164	500	100	80	90	40	50	30	80	30	40
А165	500	100	50	50	40	60	70	70	60	60
А166	500	30	50	60	60	40	50	60	70	70
А167	500	20	70	90	100	40	60	80	50	40
А168	500	0	40	30	20	10	20	20	10	10
А169	500	100	70	Н. д.	40	50	40	90	50	50
А170	500	100	100	70	40	80	80	40	40	50
А171	500	100	80	Н. д.	80	60	60	80	60	70
А172	500	30	60	50	40	50	50	70	80	20
А173	500	30	50	40	20	30	30	10	20	10
А174	500	100	40	60	50	60	50	60	50	60
А175	500	30	60	30	20	30	30	40	40	10
А176	500	40	30	н. д.	40	40	30	70	30	40
А177	500	60	50	30	20	0	0	10	10	0
А178	500	90	70	40	20	10	10	0	10	0
А179	500	30	30	60	20	60	40	50	50	10
А180	500	100	90	80	20	70	70	90	60	30
А181	500	90	90	н. д.	80	60	100	100	80	90
А183	500	10	0	Н. д.	20	10	20	10	30	10

- 106 040308

Номер соединения	Норма применения, г/га	АМАРА	CHEAL	EPHHL	IPOHE	SETFA	ECHCG	ELEIN	DIGSA	LOLPE
А185	500	100	80	Н. д.	30	50	40	30	30	30
А186	500	70	70	30	30	60	30	50	60	10
А187	500	50	40	50	20	10	20	10	20	10
А188	500	90	50	30	20	30	50	20	40	20
А189	500	100	100	90	70	70	80	90	50	30
А190	500	100	80	80	70	40	60	70	60	40
А191	500	100	30	30	30	20	10	30	20	30
А192	500	90	60	40	30	20	30	30	30	10
А193	500	70	60	60	30	10	10	30	30	10
А194	500	100	70	70	60	50	70	90	50	50
А195	500	н. д.	60	н. д.	20	н. д.	10	10	20	0
А196	500	30	40	30	20	0	0	10	0	0
А197	500	100	10	10	10	0	0	10	20	0
А198	500	100	100	100	50	90	80	80	80	50
А199	500	н. д.	40	н. д.	10	30	20	10	50	0
А200	500	100	70	70	10	50	40	30	40	40
А201	500	100	100	90	40	80	70	100	80	30
А202	500	100	90	100	60	70	80	20	60	70
А203	500	100	90	50	20	60	50	60	70	0
А204	500	10	20	0	0	0	0	0	0	0
А205	500	80	60	н. д.	80	80	60	60	80	40
А206	500	60	90	60	20	10	20	10	20	0
А207	500	100	100	90	90	100	60	100	90	20
А208	500	100	80	50	20	60	30	60	40	10
А209	125	30	10	0	0	20	10	0	30	10
А210	500	70	10	10	10	30	10	20	60	20
А211	500	100	100	100	60	100	100	90	100	60
А212	500	100	100	100	30	80	70	90	90	70
А213	500	100	90	100	70	100	100	100	100	90
А214	500	100	100	100	40	90	100	100	100	80

- 107 040308

A215	500	100	60	90	60	20	30	30	60	20
A216	500	100	90	100	60	90	70	100	100	70
A218	500	100	80	80	70	60	60	60	70	70
A219	500	100	80	90	60	90	40	100	70	70
A220	500	100	100	90	80	60	40	20	90	60
A221	500	100	90	90	60	80	60	100	100	60
A222	500	80	60	H. д.	70	80	70	60	90	20
A223	500	100	90	80	60	80	70	90	90	80
A224	500	100	90	H. д.	80	40	40	80	80	40
A225	500	100	90	100	70	30	30	90	60	30
A226	500	100	100	100	50	90	90	100	100	90
A228	500	80	60	H. д.	60	10	10	10	20	0
A229	500	10	0	H. д.	10	10	0	0	20	0
A230	500	50	60	H. д.	20	50	60	10	70	0
A231	500	100	90	H. д.	60	60	50	60	80	60
A232	500	100	90	H. д.	0	80	100	50	90	20
A233	500	100	100	H. д.	70	70	60	50	60	20
A234	500	100	100	100	60	100	100	100	100	90
A235	500	10	40	20	20	30	30	10	40	0
A236	500	90	20	30	40	30	50	10	80	0
A237	500	60	10	0	50	20	10	70	50	10
A238	500	50	20	50	40	50	40	30	50	10

Способ В.

Состав мгновенного приготовления, известный как IF50, содержащий 50 г/л технического (т.е. несоставленного) активного ингредиента, получали путем растворения активного ингредиента в смеси органических растворителей и эмульгатора, подробности чего представлены в таблице. Данный IF50 затем смешивали с небольшим изменяемым количеством ацетона для способствования растворению перед добавлением водного раствора 1% об./об. сульфата аммония + 1% об./об. вспомогательного вещества Empicol ESC70 (лаурилэфирсульфат натрия) в качестве водного разбавителя с образованием водного раствора для распыления, который имеет предварительно определенную концентрацию активного ингредиента (которая варьируется в зависимости от нормы применения активного ингредиента для растений).

Состав смеси органических растворителей и эмульгатора, применяемого в качестве основы для состава мгновенного приготовления

Компонент	Поставщик	Химическое описание	Регистрационный номер CAS	Количество/% вес/вес
Emulsogen EL360™	Clariant	Этоксилат касторового масла	61791-12-6	10,6
А-метилпирролидон	Широко доступен	1-Мети л-2 пирролидон	872-50-4	42,2
Гликолевый эфир Dowanol DPM	Dow	Дипропиленгликоля монометиловый эфир	34590-94-8	42,2

Затем через приблизительно 12 дней культивирования на растения распыляли данный водный раствор для распыления. Растения выращивали из семян, высеянных в стандартную почву, расположенную в теплице в контролируемых условиях (при 24/18°С или 20/16°С, день/ночь; 16-часовой световой период; влажность 65%). После нанесения распылением растения затем выращивали в теплице в таких же условиях и их поливали дважды в день. Через 15 дней проводили оценку результатов тестирования (100 = повреждение всего растения; 0 = отсутствие повреждения у растения).

Результаты показаны в табл. С (ниже). Значение н.д. указывает на то, что данную комбинацию сорняка и тестируемого соединения не тестировали/оценивали.

Тестируемые растения:

Ipomoea hederacea (IPOHE), Euphorbia heterophylla (EPHHL), Chenopodium album (CHEAL), Amaranthus retroflexus (AMARE), Lolium perenne (LOLPE), Digitaria sanguinalis (DIGSA), Eleusine indica (ELEIN), Echinochloa crus-galli (ECHCG), Setaria faberi (SETFA).

- 108 040308

Таблица С. Контроль некоторых видов сорняков с помощью соединений формулы (I) после послевсходового применения

Номер соединения	Норма применени я, г/га	AMARE	СНЕ AL	EPHHL	IPOHE	SETFA	ECHCG	ELEIN	DIGSA	LOLPE
А4	500	100	80	100	100	40	70	80	100	90
А28	1000	100	90	100	100	40	100	100	100	70
А41	1000	100	90	100	20	100	100	50	100	60
А138	1000	100	100	100	40	100	100	100	100	100
А207	1000	100	90	70	100	100	100	100	90	20
А211	500	100	90	80	100	100	100	100	100	10
А213	1000	100	80	100	80	100	100	100	100	90
А220	1000	100	90	100	30	30	90	100	100	90
А226	1000	100	100	н. д.	100	70	100	н. д.	100	70

Способ С.

Состав мгновенного приготовления, известный как IF50, содержащий 50 г/л технического (т.е. несоставленного) активного ингредиента, получали путем растворения активного ингредиента в смеси органических растворителей и эмульгатора, подробности чего представлены в таблице. Данный IF50 затем смешивали с небольшим изменяемым количеством ацетона для способствования растворению перед добавлением 1% об./об. водного раствора вспомогательного вещества Empicol ESC703EO (лаурилэфирсульфат натрия) и 1% об./об. сульфата аммония в качестве водного разбавителя с образованием водного раствора для распыления, который имеет предварительно определенную концентрацию активного ингредиента (которая варьируется в зависимости от нормы применения активного ингредиента для растений).

Затем через приблизительно 21 дней культивирования на растения распыляли данный водный раствор для распыления. Растения выращивали из семян, высеянных в стандартную почву, расположенную в теплице в контролируемых условиях (при 24/18°С, день/ночь; 14-часовой световой период; влажность 65%). После нанесения распылением растения затем выращивали в теплице в таких же условиях и их поливали дважды в день. Результаты теста оценивали через 21 день (100 = повреждение всего растения, 0 = отсутствие повреждения у растения).

Результаты показаны в табл. D (ниже). Значение н.д. указывает на то, что данную комбинацию сорняка и тестируемого соединения не тестировали/оценивали.

Тестируемые растения:

Ipomoea hederacea (IPOHE), Amaranthus palmeri (AMAPA), Lolium perenne (LOLPE), Eleusine indica (ELEIN), Echinochloa crus-galli (ECHCG), Conyza canadensis (ERICA)

Таблица D. Контроль некоторых видов сорняков с помощью соединений формулы (I) ________после послевсходового применения________

Номер соединения	Норма применения, г/га	АМАРА	IPOHE	ECHCG	ELEIN	LOLPE	ERICA
АЗ	400	65	83	13	15	25	100
А27	400	77	90	43	80	68	65

- 109 -

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) или его агрономически приемлемая соль или цвиттер-ионные формы R⁴

где

R¹ и R² независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C₁-С₆алкила;

Q представляет собой (CR^1aR^2b)m;

m равняется 0, 1, 2 или 3;

каждый из R^1a и R^2b независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-С6алкила, C1-С6галогеналкила, -ОН, -OR⁷, -OR^15a, -NH2, -NHR⁷, -NHR^15a, -N(R⁶)CHO, -NR^7bR^7c и -S(O)rR¹⁵; или каждый из R^1a и R^2b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образует С₃-С₆циклоалкильное кольцо или 3-6-членный гетероциклил, который содержит 1 или 2 гетероатома, по отдельности выбранные из N и О; и

R³, R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алкила и C₁-С₆алкокси;

каждый R⁶ независимо выбран из водорода и C₁-С₆алкила;

каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, -S(O)₂R¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵и -C(O)NR¹⁶R¹⁷;

R^7b и R^7c независимо выбраны из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, -S(O)₂R¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -C(O)NR¹⁶R¹⁷ и фенила и где указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными; или

R^7b и R^7c вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклильное кольцо, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом, по отдельности выбранный из N, О и S; и

А представляет собой 6-членный гетероарил, который содержит 1, 2, 3 или 4 атома азота и где гетероарил может быть необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R⁸, которые могут быть одинаковыми или различными, и при этом, если А замещен 1 или 2 заместителями, каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, нитро, циано, -NH2, -NHR⁷, -N(R⁷)2, -ОН, -OR⁷, -S(O)rR¹⁵, -NR⁶S(O)2R¹⁵, -C(O)OR¹⁰, -C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁶R¹⁷, -S(O)2NR¹⁶R¹⁷, C1-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, С3-С6циклоалкила, С3-С6галогенциклоалкила, С3-С6циклоалкокси, С2-С6алкенила, С2-С6галогеналкенила, С₂-С₆алкинила, С₁-С₃алкоксиС₁-С₃алкил-, гидроксиС₁-С₆алкил-, С₁-С₃алкоксиС₁-С₃алкокси-,

C₁-С₆галогеналкокси, C₁-С₃галогеналкоксиС₁-С₃алкил-, С₃-С₆алкенилокси, С₃-С₆алкинилокси, N-СзС₆циклоалкиламино, -C(R⁶)=NOR⁶, фенила, 3-6-членного гетероциклила, который содержит 1 или 2 гетероатома, по отдельности выбранные из N и О, и 5- или 6-членного гетероарила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, по отдельности выбранные из N, О и S, и при этом указанные фенил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными;

и при этом, если А замещен 3 или 4 заместителями, каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -NH2, -NHR⁷, -N(R⁷)2, -ОН, -OR⁷, -C(O)NR¹⁶R¹⁷, -S(O)2NR¹⁶R¹⁷, C1-С₆алкила и C₁-С₆галогеналкила; и каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, -N(R⁶)₂, С1-С₄алкила, С1-С₄алкокси, С1-С₄галогеналкила и С1-С₄галогеналкокси;

X выбран из группы, состоящей из фенила и 4-6-членного гетероциклила, который содержит 1 или 2 гетероатома, по отдельности выбранные из N и О, и при этом указанные фенильные или гетероциклильные фрагменты необязательно замещены 1 или 2 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из R⁹, и где вышеуказанные фрагменты CR1R², Q и Z могут быть присоединены в любом положении указанных фенильных или гетероциклильных фрагментов;

n равняется 0 или 1;

Z выбран из группы, состоящей из -C(O)OR¹⁰, -СН2ОН, -СНО, -C(O)NHOR11, -C(O)NHCN, -OC(O)NHOR¹¹, -OC(O)NHCN, -NR⁶C(O)NHOR¹¹, -NR⁶C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2R¹²,

-OC(O)NHS(O)2R¹², -NR⁶C(O)NHS(O)2R¹², -S(O)2OR¹⁰, -OS(O)2OR¹⁰, -NR⁶S(O)2OR¹⁰, -NR⁶S(O)OR¹⁰, -NHS(O)2R¹⁴, -S(O)OR¹⁰, -OS(O)OR¹⁰, -S(O)2NHCN, -S(O)₂NHC(O)R¹⁸, -S(O)2NHS(O)2R¹², -OS(O)2NHCN, -OS(O)2NHS(O)2R¹², -OS(O)2NHC(O)R¹⁸, -NR⁶S(O)2NHCN, -NR⁶S(O)2NHC(O)R¹⁸, -N(OH)C(O)R¹⁵, -ONHC(O)R¹⁵, -NR⁶S(O)₂NHS(O)₂R¹², -P(O)(R¹³)(OR¹⁰), -P(O)H(OR¹⁰), -OP(O)(R¹³)(OR¹⁰),

-NR⁶P(O)(R¹³)(OR¹⁰) и тетразола;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алkuлα, фенила и бензила и где указанные фенил или бензил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алкила и фенила и где указанный фенил необя- 110 040308 зательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными;

R¹² выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила, C1-С6галогеналкила, C1-С6алкокси, -ОН, -N(R⁶)2 и фенила и где указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными;

R¹³ выбран из группы, состоящей из -ОН, О₁-С₆алкила, О₁-С₆алкокси и фенила;

R¹⁴ представляет собой C₁-С₆галогеналкил;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила и фенила и где указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными;

R^15a представляет собой фенил, где указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными;

R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и О₁-С₆алкила; или

R¹⁶ и R¹⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклильное кольцо, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом, по отдельности выбранный из N, О и S; и

R¹⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, О1-С6алкила, О1-С6галогеналкила, О1-С6алкокси, -N(R⁶)2 и фенила, и где указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными; и r равняется 0, 1 или 2.
2. Соединение по п.1, где каждый из R^1a и R^2b независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алкила, -ОН и -NH₂.
3. Соединение по п.1 или 2, где m равняется 1 или 2.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R³, R⁴ и R⁵ представляют собой водород.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где А выбран из группы, состоящей из формул A-I - А-VII, ука занных ниже

где изломанная линия обозначает точку присоединения к остальной части соединения формулы (I), р равняется 0, 1 или 2 и R⁸ определен в п.1.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где А выбран из группы, состоящей из формул A-I-A-V, ука занных ниже

где изломанная линия обозначает точку присоединения к остальной части соединения формулы (I), р равняется 0, 1 или 2 и R⁸ определен в п.1.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где если А замещен 1 или 2 заместителями, каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, нитро, циано, -NH2, -NHR⁷, -N(R⁷)2, -OH, -OR⁷, -S(O)rR¹⁵, -NR⁶S(O)2R¹⁵, -C(O)OR¹⁰, -C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁶R¹⁷, -S(O)2NR¹⁶R¹⁷, C -С(.ллкила и ^-Сгалогеналкила.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где если А замещен 1 или 2 заместителями, каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из хлора, фтора, циано, -NH₂, -N(Me)₂, -OMe, -S(O)₂Me, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)₂, метила и трифторметила.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где А выбран из группы, состоящей из формул A-I - A-V, и р равняется 0.
10. Соединение по любому из пп.1-9, где Z выбран из группы, состоящей из -C(O)OR¹⁰, -C(O)NHS(O)2R¹², -S(O)2OR¹⁰, и -P(O)(R¹³)(OR¹⁰).
11. Соединение по любому из пп.1-10, где Z представляет собой -С(О)ОН или -S(O)₂OH.
12. Соединение по любому из пп.1-11, где n равняется 0.
13. Гербицидная композиция, содержащая гербицидно эффективное количество соединения форму-

- 111 040308 лы (I) по любому из пп.1-12 и агрохимически приемлемый разбавитель или носитель.
14. Способ контроля роста нежелательных растений, включающий применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-12 или гербицидной композиции по п.13 в отношении нежелательных растений или места их произрастания.
15. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-12, включающий (а) осуществление реакции соединения формулы (Н)

A—Hal формула (Н), где А определен в любом из пп. 1, 5 или 6 и Hal представляет собой галоген или псевдогалоген, выбранный из трифлата, мезилата и тозилата, с соединением формулы (J)

R⁴

R⁵

Μ'

R³ формула (J), где R³, R⁴ и R⁵ определены в любом из пп.1 или 4 и М' представляет собой органостаннан или органоборан, в присутствии палладиевого катализатора с получением соединения формулы (X)

R⁴

R‘ формула (X) , (ii) осуществление реакции соединения формулы (X) с алкилирующим средством формулы (W),

LG Q Л ^Х(Х)п

R R²

формула (W), где R¹, R², Q, X, Z и n определены в любом из пп.1, 2, 3, 10, 11 или 12 и LG представляет собой подходящую уходящую группу, в инертном растворителе или смеси инертных растворителей при температуре от -78 до 150°С с получением соединения формулы (I).
16. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-12, включающий (b) осуществление реакции соединения формулы (K)

Hal

R⁵

R³ формула (К), где R³, R⁴ и R⁵ определены в любом из пп.1 или 4 и Hal представляет собой галоген или псевдогалоген, выбранный из трифлата, мезилата и тозилата, с соединением формулы (L)

А—М‘ формула (L), где А определен в любом из пп. 1, 7 или 8 и М' представляет собой органостаннан или органоборан, в присутствии палладиевого катализатора с получением соединения формулы (X)

R⁴

R³

формула (X) .

(ii) осуществление реакции соединения формулы (X) с алкилирующим средством формулы (W)

- 112 040308

„Ζ (X)n формула (W), где R¹, R², Q, X, Z и n определены в любом из пп.1, 2, 3, 10, 11 или 12 и LG представляет собой подходящую уходящую группу, в инертном растворителе или смеси инертных растворителей при температуре от -78 до 150°С с получением соединения формулы (I).
17. Применение соединения формулы (J)

формула (J), определенного в п.15, в способе получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-12.
18. Применение по п.17, где М' представляет собой трибутилстаннан в случае соединения формулы (J).
19. Применение соединения формулы (X)

формула(X) определенного в п.15 или 16, в способе получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-12.
20. Применение по п.19, где соединение формулы (X) выбрано из группы, состоящей из 2пиридазин-4-илпиримидина, 4-пиридазин-4-илпиримидина, З-пиридазин-4-илпиридазина, 2-пиридазин4-илпиразина и 4-пиридазин-4-илпиридазина.
21. Соединение, выбранное из группы, состоящей из 2-пиридазин-4-илпиримидина, 4-пиридазин-4илпиримидина, З-пиридазин-4-илпиридазина и 2-пиридазин-4-илпиразина.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2

-113-