KR20200014501A - 나트륨 부티레이트를 포함하는 쇼그렌 증후군의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
나트륨 부티레이트를 포함하는 쇼그렌 증후군의 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 나트륨 부티레이트(butyrate)또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 쇼그렌 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 나트륨 부티레이트는 HDAC8을 억제하여, Th17 세포의 활성을 감소시키고, Treg 세포의 활성을 증가시켜 쇼그렌 증후군의 치료제로 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 나트륨 부티레이트를 포함하는 쇼그렌 증후군의 예방 및 치료용 조성물 및 이의 다양한 적용에 관한 것이다.
쇼그렌 증후군은 눈물샘(lacrimal gland)과 침샘(salivary gland)에 영향을 미치는 다양성 만성 염증(system chronic inflammatory) 질병이다. 쇼그렌 증후군은 미국에 4,000,000명의 환자를 포함하여 전세계 인구의 1-3%에 달하는 가장 널리 분포하는 자가면역질환이다. 쇼그렌 증후군을 가지고 있는 환자의 90% 이상이 여성이며, 이 질병은 다양한 다른 자가 면역현상과 동반되어 나타날 수도 있다. 쇼그렌 증후군의 생리학적인 원인에 대해서는 정확히 이해되지 않고 있지만 두 개의 구별되는 현상이 일어나는 것으로 보고 있다. 자가 반응성 림프세포의 활성이 유도되는 시작단계와 눈물샘과 침샘에 병원성의 림프세포가 침투하여 누적하게 됨으로써 각각 눈물의 양과 침의 양을 감소시키는 효과가 나타나는 두 가지 구별되는 시기가 있다.
즉, 증상의 진행단계에 따라 1차성 쇼그렌 증후군과 2차성 쇼그렌 증후군으로 구별되는데, 1차성 쇼그렌 증후군은 주로 안구, 구강, 피부 건조증이 나타나며, 눈의 건조감의 느낌이 있고 이물질이 들어있는 듯한 느낌이 들며 더 진행되면 눈이 따갑고 눈물이 나오지 않으며 충혈되거나 피로감이 있다. 그러나, 이러한 상태를 그대로 두면 각막과 결막 손상으로 이어지며 입은 침 분비 부족으로 치석이 많이 생기고 충치와 치주염도 자주 발생하게 된다. 또한, 피부의 땀샘과 피지선의 분비도 감소하여 피부가 마르는 것도 특징 중 하나이다.
2차성 쇼그렌 증후군은 류마티스 관절염, 루푸스, 전신성 경화증, 피부근염이 동반되기도 하는데, 병이 진행되면서 호흡기, 위장, 취장 등 소화기 내분비계 손상과 신장, 심장 등의 신경계에 손상이 온다. 또한 쇼그렌 증후군 환자의 약 5% 정도에서는 림프종이 발생하는 것으로 알려져 있고, 쇼그렌 증후군 환자는 일반인에 비해 약 2.7배정도 사망률이 높은 것으로 알려져 있다.
한편, 이러한 쇼그렌 증후군을 치료할 수 있는 근본적인 치료법은 아직 없는 상태로서 침범되는 각 부위별 증상의 진행을 완화시키고 합병증을 방지하기 위한 보조적인 약물 치료가 전부이며, 구강 건조는 평상시 물을 자주 마시거나 스프레이식 인공타액 생성제를 사용하도록 하며 필로카르핀(pilocarpine)을 투여하기도 한다. 또한, 건조한 피부에는 보습을 충분히 하도록 하며, 염증 완화를 위해 비스테로이드 계통의 소염진통제를 사용하고 있으나, 치료 효과가 미비하고 부작용이 있는 등 쇼그렌 증후군의 근본적인 치료 방법이라고 볼 수 없다. 따라서, 보다 근본적이면서 효과적인 새로운 쇼그렌 증후군의 치료제에 대한 개발이 시급한 실정이다.
본 발명의 목적은 나트륨 부티레이트(sodium butyrate)를 유효성분으로 포함하는 쇼그렌 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 나트륨 부티레이트(sodium butyrate)를 유효성분으로 포함하는 쇼그렌 증후군의 예방 및 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 나트륨 부티레이트(sodium butyrate)를 유효성분으로 포함하는 쇼그렌 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 나트륨 부티레이트(sodium butyrate)를 유효성분으로 포함하는 쇼그렌 증후군의 예방 및 개선용 식품조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 나트륨 부티레이트(sodium butyrate)는 HDAC8을 억제하여 Th17 세포의 활성을 감소시키고, Treg 세포의 활성을 증가시켜 쇼그렌 증후군의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 쇼그렌 증후군 동물모델에 나트륨 부티레이트를 주입한 후, 타액분비능(도 1a, flow rate = 분 당 saliva/weight 수치), 타액량(도 1b), 무게(도 1c) 및 IgG 항체량(도 1d)을 측정한 결과이다.
도 2는 쇼그렌 증후군 동물 모델에 나트륨 부티레이트를 주입한 후, 눈물샘 및 침샘에서 세포 형태의 유지 및 염증세포의 침윤 여부를 확인한 결과이다.
도 3은 쇼그렌 증후군 동물 모델에 나트륨 부티레이트를 주입한 후, 비장(Spleen(SP)), 침샘(Salivary gland(SG)), 눈물샘(Lacrimal gland(LG))에서 IL-10의 발현량을 측정한 결과이다(검정색 표기=19주령(19w); 및 빨간색 표기=21주령(21w)).
도 4A는 나트륨 부티레이트가 쇼그렌 증후군 동물 모델의 비장 조직에서 Th17 세포(CD4:red; 및 IL-17:green) 및 Treg 세포(CD4:red; Foxp3:green; 및 CD25:blue)의 세포를 Confocal Microscopy를 통해 확인한 결과이다.
도 4B는 쇼그렌 증후군 마우스 모델의 비장 조직에서 CD4+CD62LhighCD44low-naive CD4+ T 세포를 분리하여 Th17 분화조건으로 100μM 또는 500μM의 나트륨 부티레이트와 함께 배양하고, 72시간 후 Th17 세포 및 Treg 세포를 Flow Cytometry를 통해 확인한 결과이다.
도 4C는 쇼그렌 증후군 마우스 모델의 비장 조직에서 CD4+CD62LhighCD44low-naive CD4+ T 세포를 분리하여 Th17 분화조건으로 나트륨 부티레이트와 함께 배양하고, 48시간 후 Treg 세포의 마커인 Foxp3 및 CTLA4의 mRNA 발현량을 real-time PCR을 통해 확인한 결과이다.
도 5A는 Naive CD4+ T 세포를 Th17 분화조건으로 배양하고, 24시간 후 HDAC(histone deacetylase) subtype 에 따른 mRNA의 발현량을 real time-PCR을 통해 확인한 결과이다.
도 5B는 EL4 세포(Mus musculus lymphoma, ATCC® TIB39™)를 anti-CD3, IL-6 및 나트륨 부티레이트와 함께 배양한 후, anti-ERRα(estrogen-related receptor alpha) 항체를 이용해 IP(immunoprecipitation)를 수행하고, anti-ERRα 항체 및 anti-acetyl lysine 항체를 이용해 IB(immuniblotting)을 수행한 결과이다.
도 5C는 Naive CD4+ T 세포를 Th17 분화조건으로 배양하고, 72시간 후 CPT IA 및 NR1D1의 발현 여부를 Confocal Microscopy를 통해 확인한 결과이다.
도 5D는 Naive CD4+ T 세포를 Th17 분화조건으로 배양하고, 24시간 후 CPT IA 및 NR1D1의 mRNA 발현량을 real time-PCR을 통해 확인한 결과이다.
도 5E는 Naive CD4+ T 세포를 Th17 분화조건에서 나트륨 부티레이트, Etomoxir 또는 SR8278를 단독 또는 나트륨 부티레이트와 함께 배양하고, 72시간 후 Th17 세포 및 Treg 세포를 Flow Cytometry를 통해 분석한 결과이다.
도 2는 쇼그렌 증후군 동물 모델에 나트륨 부티레이트를 주입한 후, 눈물샘 및 침샘에서 세포 형태의 유지 및 염증세포의 침윤 여부를 확인한 결과이다.
도 3은 쇼그렌 증후군 동물 모델에 나트륨 부티레이트를 주입한 후, 비장(Spleen(SP)), 침샘(Salivary gland(SG)), 눈물샘(Lacrimal gland(LG))에서 IL-10의 발현량을 측정한 결과이다(검정색 표기=19주령(19w); 및 빨간색 표기=21주령(21w)).
도 4A는 나트륨 부티레이트가 쇼그렌 증후군 동물 모델의 비장 조직에서 Th17 세포(CD4:red; 및 IL-17:green) 및 Treg 세포(CD4:red; Foxp3:green; 및 CD25:blue)의 세포를 Confocal Microscopy를 통해 확인한 결과이다.
도 4B는 쇼그렌 증후군 마우스 모델의 비장 조직에서 CD4+CD62LhighCD44low-naive CD4+ T 세포를 분리하여 Th17 분화조건으로 100μM 또는 500μM의 나트륨 부티레이트와 함께 배양하고, 72시간 후 Th17 세포 및 Treg 세포를 Flow Cytometry를 통해 확인한 결과이다.
도 4C는 쇼그렌 증후군 마우스 모델의 비장 조직에서 CD4+CD62LhighCD44low-naive CD4+ T 세포를 분리하여 Th17 분화조건으로 나트륨 부티레이트와 함께 배양하고, 48시간 후 Treg 세포의 마커인 Foxp3 및 CTLA4의 mRNA 발현량을 real-time PCR을 통해 확인한 결과이다.
도 5A는 Naive CD4+ T 세포를 Th17 분화조건으로 배양하고, 24시간 후 HDAC(histone deacetylase) subtype 에 따른 mRNA의 발현량을 real time-PCR을 통해 확인한 결과이다.
도 5B는 EL4 세포(Mus musculus lymphoma, ATCC® TIB39™)를 anti-CD3, IL-6 및 나트륨 부티레이트와 함께 배양한 후, anti-ERRα(estrogen-related receptor alpha) 항체를 이용해 IP(immunoprecipitation)를 수행하고, anti-ERRα 항체 및 anti-acetyl lysine 항체를 이용해 IB(immuniblotting)을 수행한 결과이다.
도 5C는 Naive CD4+ T 세포를 Th17 분화조건으로 배양하고, 72시간 후 CPT IA 및 NR1D1의 발현 여부를 Confocal Microscopy를 통해 확인한 결과이다.
도 5D는 Naive CD4+ T 세포를 Th17 분화조건으로 배양하고, 24시간 후 CPT IA 및 NR1D1의 mRNA 발현량을 real time-PCR을 통해 확인한 결과이다.
도 5E는 Naive CD4+ T 세포를 Th17 분화조건에서 나트륨 부티레이트, Etomoxir 또는 SR8278를 단독 또는 나트륨 부티레이트와 함께 배양하고, 72시간 후 Th17 세포 및 Treg 세포를 Flow Cytometry를 통해 분석한 결과이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 나트륨 부티레이트(sodium butyrate)를 쇼그렌 증후군의 치료제로서 사용 가능함을 규명한 점에 특징이 있다. 나트륨 부티레이트는 HDAC8을 억제하여, Th17 세포의 활성을 감소시키고, Treg 세포의 활성을 증가시켜 쇼그렌 증후군의 치료제로 사용할 수 있다, 또한, 쇼그렌 증후군 동물모델에서 타액분비능, 타액량을 증가시키고, 염증세포의 침윤을 감소시키며, 항염증성 사이토카인인 IL-10의 발현량을 증가시켜 쇼그렌 증후군의 치료제로 사용할 수 있다는 점을 밝혀 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 나트륨 부티레이트(sodium butyrate)를 유효성분으로 포함하는 쇼그렌 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
[화학식 1]
상기에서 "약학적으로 허용되는"이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 또한 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체로는 예를 들면, 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등과 같은 경구 투여용 담체 및 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등과 같은 비경구 투여용 담체 등이 있으며 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르 브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack PublishingCompany, Easton, PA, 1995). 본 발명에 따른 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 적합한 형태로 제형화 될 수 있다.
즉, 본 발명의 약학적 조성물은 공지의 방법에 따라 다양한 비경구 또는 경구 투여용 형태로 제조될 수 있으며, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것으로는 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다. 주사용 제형은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 예를들면, 각 성분을 식염수 또는 완충액에 용해시켜 주사용으로 제형화될 수 있다. 또한 경구 투여용 제형으로는, 이에 한정되지는 않으나, 분말, 과립, 정제, 환약 및 캡슐 등이 있다.
상기와 같은 방법으로 제형화된 약학적 조성물은 유효량으로 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러경로를 통해 투여될 수 있다. 상기에서 "유효량" 이란 환자에게 투여하였을 때, 예방 또는 치료 효과를 나타내는 양을 말한다. 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여량은 투여 경로, 투여 대상, 연령, 성별 체중, 개인차 및 질병 상태에 따라 적절히 선택할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있으나, 바람직하게는 1~10000㎍/체중kg/day, 더욱 바람직하게는 10~1000㎎/체중 kg/day의 유효용량으로 하루에 수회 반복 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 조성물은 면역질환을 예방, 개선 또는 치료하는 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명은 나트륨 부티레이트(sodium butyrate)를 유효성분으로 포함하는 쇼그렌 증후군의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공할 수 있으며, 본 발명에 따른 식품용 조성물은 쇼그렌 증후군을 예방 또는 개선할 수 있는 식품, 예컨대, 식품의 주원료, 부원료, 식품 첨가제, 기능성 식품 또는 음료로 용이하게 활용할 수 있다.
본원에서 상기 "식품"이란, 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성 식품 및 음료를 모두 포함하는 것을 말한다.
본원발명에 따른 상기 식품용 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 본원발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 빵류, 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 캔디류, 쵸코렛류, 껌류, 아이스크림류, 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실 음료, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 "기능성 식품"이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체내조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 구체적으로는 건강 기능성 식품일 수 있다. 상기 기능성 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
또한, 본원발명에서 상기 "음료"란 갈증을 해소하거나 맛을 즐기기 위하여 마시는 것의 총칭을 의미하며 기능성 음료를 포함한다. 상기 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 쇼그렌 증후군 개선 또는 예방용 조성물을 포함하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
나아가 상기 기술한 것 이외에 본원발명의 쇼그렌 증후군 개선 또는 예방을 위한 식품용 조성물을 함유하는 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있으며, 상기 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 본원발명의 식품용 조성물을 함유하는 식품에 있어서, 상기 본 발명에 따른 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.001중량% 내지 90중량%로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.1중량% 내지 40중량%로 포함할 수 있고, 음료의 경우, 100ml를 기준으로 0.001g 내지 2g, 바람직하게는 0.01g 내지 0.1g의 비율로 포함할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로 사용될 수 있으므로 상기 범위에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 쇼그렌 증후군 동물모델에서 부티레이트의 타액분비능 및 분비유지능
본 발명자들은 쇼그렌 증후군의 치료에 위한 나트륨 부티레이트의 효과를 확인하기 위하여, 쇼그렌 증후군의 동물 모델인 NOD(Non-obese diabetic) 마우스에 나트륨 부티레이트(sodium buryrate, Sigma-Aldrich)를 주입한 후, 마우스의 쇼그렌 증후군의 발병척도인 타액분비능 및 분비유지능을 조사하였다. 대조군(vehicle) 또는 1 g/kg의 나트륨 부티레이트를 NOD/ShiLtJ 마우스에 복강내주사(intraperitoneal injection)로 주 3회 주입하여 실험하였다.
타액량은 0.1 mg의 필로카르핀(pilocarpine)을 투여한 후 타액을 수집하여 측정하였다. 그 결과, 나트륨 부티레이트를 처리한 군에서는 대조군(vehicle)에 비하여 타액분비능(도 1a, 분 당 saliva/weight 수치인 flow rate으로 측정) 및 타액량(도 1b, 분 당 saliva)이 현저히 증가됨을 확인하였다. 마우스 무게에서는 큰 차이가 없음을 확인하였다(도 1c).
또한, 마우스의 혈청(23주령의 마우스)으로부터 IgG 항체량(IgG2a)을 당업계에 공지된 ELISA 방법을 통해 측정하였다. 그 결과, 나트륨 부티레이트를 주입한 경우 대조군에 비해 IgG 항체량이 감소됨을 확인하였다(도 1d).
따라서, 나트륨 부티레이트는 타액분비를 증가 및 유지시키는 효과가 있어 자가면역질환의 일종인 쇼그렌 증후군의 치료에 사용될 수 있음을 확인하였다.
실시예 2. 쇼그렌 증후군 동물 모델에서 나트륨 부티레이트에 의한 눈물샘 및 침샘에서 세포 형태의 유지 효과 및 염증세포의 침윤 감소 효과
본 발명자들은 쇼그렌 증후군의 치료를 위한 나트륨 부티레이트의 효과를 확인하기 위하여, 쇼그렌 증후군의 동물 모델인 마우스의 눈물샘(Lacrimal gland) 및 침샘(Salivary gland)에서 세포의 형태를 유지하는지 여부 및 염증세포의 침윤이 되었는지 여부를 당업계에 공지된 H&E 염색법을 통해 확인하는 실험을 수행하였다.
그 결과, 나트륨 부티레이트를 주입한 경우에는 대조군에 비해 눈물샘 및 침샘에서의 세포의 형태가 잘 유지되고 있음을 확인하였고, 또한, 염증세포의 침윤이 현저히 감소됨을 확인하였다(도 2). 더욱이, 면역기관인 비장(Spleen)에서도 염증세포의 침윤히 현저하게 감소됨을 확인하였다(도 2).
따라서, 나트륨 부티레이트는 눈물샘 및 침샘의 세포형태를 유지시키고, 염증세포의 침윤을 감소시킴으로써 쇼그렌 증후군의 치료에 효과적임을 확인하였다.
실시예 3. 쇼그렌 증후군 동물 모델에서 나트륨 부티레이트에 의한 비장, 침샘 및 눈물샘에서의 IL-10 발현량 증가 효과
본 발명자들은 쇼그렌 증후군 마우스 모델에 나트륨 부티레이트를 주입한 후 비장(Spleen(SP)), 침샘(Salivary gland(SG)), 눈물샘(Lacrimal gland(LG))에서 항염증성 사이토카인인 IL-10 발현량을 비교하기 위해 당업계에 공지된 real-time PCR를 수행하였다.
그 결과, 나트륨 부티레이트를 주입한 경우에는 대조군(vehicle)에 비해 비장(SP) 및 눈물샘(LG)에서 IL-10 발현량이 증가됨을 확인하였다(도 3).
따라서, 나트륨 부티레이트는 비장 및 눈물샘에서 항염증성 사이토카인인 IL-10의 발현량을 증가시킴으로써 쇼그렌 증후군의 치료에 효과적임을 확인하였다.
실시예 4. 나트륨 부티레이트에 의한 마우스 T 세포에서 Th17/Treg 세포 조절 효과
본 발명자들은 쇼그렌 증후군 마우스 모델의 비장 조직에서 Th17 세포 (CD4 및 IL-17 항체로 면역염색) 및 Treg 세포 (CD4, CD25, 및 Foxp3 항체로 면역염색)를 확인하기 위하여 Confocal Microscopy를 수행하였다. 그 결과, 나트륨 부티레이트는 비장 조직에서 Th17 세포를 감소시키고, Treg 세포를 증가시켰음을 확인하였다(도 4A). Th17/Treg 세포의 비율에 있어, 나트륨 부티레이트를 주입한 경우 대조군에 비해 4배 정도 감소됨을 확인하였다.
또한, 본 발명자들은 쇼그렌 증후군 마우스 모델의 비장 조직에서 CD4+CD62LhighCD44low-naive CD4+ T 세포를 분리하여 Th17 분화조건으로 100μM 또는 500μM의 나트륨 부티레이트와 함께 배양하였고, 72시간 후 Th17 세포 및 Treg 세포를 확인하기 위하여 CD4, CD25 및 Foxp3 에 대한 항체로 면역 염색한 후, Flow Cytometry 분석을 수행하였다. 그 결과, 나트륨 부티레이트를 주입한 경우에는 대조군에 비하여 Th17 세포가 감소되고, Treg 세포가 증가됨을 확인하였다(도 4B).
또한, 본 발명자들은 쇼그렌 증후군 마우스 모델의 비장 조직에서 CD4+CD62LhighCD44low-naive CD4+ T 세포를 분리하여 Th17 분화조건으로 나트륨 부티레이트와 함께 배양하였고, 48시간 후 Treg 세포의 마커인 Foxp3 및 CTLA4의 mRNA 발현량을 확인하기 위하여 real-time PCR을 수행하였다. 그 결과, 나트륨 부티레이트를 주입한 경우에는 대조군에 비해 Treg 세포의 마커인 Foxp3 및 CTLA4의 mRNA 발현량이 증가됨을 확인하였다(도 4C).
따라서, 나트륨 부티레이트는 Th17 세포를 감소시키고 Treg 세포를 증가시킴으로써 쇼그렌 증후군의 치료에 효과적임을 확인하였다.
실시예 5. 나트륨 부티레이트의 HDAC8(histone deacetylase 8) 억제를 통한 T 세포의 조절 효과
본 발명자들은 Naive CD4+ T 세포를 Th17 분화조건으로 배양하고, 24시간 후 자극 없이 배양한 조건 대비 Th17 분화조건으로 배양한 세포에서의 HDAC(histone deacetylase) subtype 에 따른 mRNA의 발현량을 확인하기 위하여 real time-PCR을 수행하였다. 그 결과, Th17 분화조건으로 배양한 세포에서는 HDAC8(histone deacetylase 8)의 mRNA 발현량이 유의하게 증가됨을 확인하였다(도 5A).
또한, 본 발명자들은 EL4 세포(Mus musculus lymphoma, ATCC® TIB39™)를 anti-CD3, IL-6 및 나트륨 부티레이트와 함께 배양한 후, anti-ERRα(estrogen-related receptor alpha) 항체를 이용해 IP(immunoprecipitation)를 수행하였고, anti-ERRα 항체 및 anti-acetyl lysine 항체를 이용해 IB(immuniblotting)을 수행하였다. 그 결과, 나트륨 부티레이트를 처리한 경우에는 대조군에 비해 아세틸화된 ERRα가 증가됨을 확인하였다(도 5B).
또한, 본 발명자들은 Naive CD4+ T 세포를 Th17 분화조건으로 배양하고, 72시간 후 CPT IA(Carnitine Palmitoyltransferase IA) 및 NR1D1(Nuclear receptor subfamily 1 group D member 1)의 발현을 확인하기 위하여 Confocal Microscopy를 수행하였다. 그 결과, 나트륨 부티레이트를 처리한 경우에는 CPT IA가 증가되고, NR1D1가 감소됨을 확인하였다(도 5C).
또한, 본 발명자들은 Naive CD4+ T 세포를 Th17 분화조건으로 배양하고, 24시간 후 CPT IA 및 NR1D1의 mRNA 발현량을 확인하기 위하여 real time-PCR을 수행하였다. 그 결과, 나트륨 부티레이트를 처리한 경우에는 CPT IA가 증가되고, NR1D1가 감소됨을 확인하였다(도 5D).
또한, 분 발명자들은 Naive CD4+ T 세포를 Th17 분화조건에서 나트륨 부티레이트, Etomoxir(carnitine palmitoyltransferase-1의 inhibitor) 또는 SR8278(antagonist of REV-ERBα)를 단독 또는 나트륨 부티레이트와 함께 배양하고, 72시간 후 Th17 세포 및 Treg 세포를 확인하기 위하여 Flow Cytometry 분석을 수행하였다. 그 결과, Etomoxir를 처리한 경우에는 Treg 세포가 감소되었고, SR8278를 처리한 경우에는 Th17 세포가 감소됨을 확인하였다(도 5E).
따라서, 나트륨 부티레이트는 HDAC8(histone deacetyltransferase 8)를 억제하여 Th17 세포를 억제하고, Treg 세포의 활성을 증가시킴으로써 쇼그렌 증후군의 치료에 효과적임을 확인하였다.
Claims (4)
- 하기 화학식 1로 표시되는 나트륨 부티레이트(sodium butyrate)를 유효성분으로 포함하는 쇼그렌 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
.
- 제 1 항에 있어서,
상기 나트륨 부티레이트는 Th17 세포를 억제하고, Treg 세포의 활성을 증가시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항에 있어서,
상기 나트륨 부티레이트는 HDAC8(histone deacetyltransferase 8)를 억제하여 Th17 세포를 억제하고, Treg 세포의 활성을 증가시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 나트륨 부티레이트(sodium butyrate)를 유효성분으로 포함하는 쇼그렌 증후군의 예방 또는 개선용 식품 조성물:
[화학식 1]
.
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|---|---|---|---|---|
| WO2021177779A1 (ko) * | 2020-03-05 | 2021-09-10 | 성균관대학교산학협력단 | 스핑고실포스포릴콜린을 유효성분으로 함유하는 쇼그렌 증후군의 예방 및 치료용 조성물 |
| CN117653631A (zh) * | 2023-12-19 | 2024-03-08 | 河南省人民医院 | Sr8278在制备治疗时差导致泪腺损伤药物中的应用 |
Citations (1)
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| WO2017091072A1 (en) * | 2015-11-27 | 2017-06-01 | Birrbeheer B.V. | Butyrate salts for use in inflammatory diseases |
-
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