CN111000251B - 一种阿胶肽组合物及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于功能性食品技术领域，具体涉及一种阿胶肽组合物及其应用。所述阿胶肽组合物由阿胶肽和鱼胶原肽组成，所述阿胶肽和鱼胶原肽的质量比为1:0.2‑9。所述阿胶肽中分子量范围为1000‑10000的阿胶肽占80wt%‑100wt%时，所述鱼胶原肽中分子量＜3000的鱼胶原肽占80wt%‑100%；所述阿胶肽中分子量＜1000的阿胶肽占80wt%‑100wt%时，所述鱼胶原肽中分子量＜1000的鱼胶原肽占80wt%‑100%。所述阿胶肽组合物不仅有效改善缺铁性贫血等体虚症状，还能迅速、持久缓解冬季寒冷刺激诱发的血压升高，综合发挥增强体质和预防寒冷刺激损伤的作用，降低冬季寒冷诱发的死亡率。
Description
技术领域
本发明属于功能性食品技术领域，具体涉及一种阿胶肽组合物及其应用。
背景技术
冬季是大数据统计发现死亡率居高的季节，这与寒冷刺激诱发的系列复杂机体反应密切有关。气候寒冷刺激将会导致机体内环境发生变化，如血压、血流速度，甚至神经内分泌等系统都会产生相应的变化，可能形成局部血栓、血管壁斑块移动、血管破裂等危象。
大量流行病学资料表明，血压在寒冷季节明显变化，无论是高血压患者还是正常血压个体其收缩压均升高，同时缺血性心脏病和中风的发生率也增加。钟堃等在研究寒潮对北京市居民的心血管疾病死亡的影响中发现，寒潮对心血管疾病死亡有明显的增加，而且滞后期较短。王罗莎等研究分析了年龄>65岁的1701例急性冠状动脉综合征患者，春季与冬季的病死率较高。低温会引起血管痉挛、血压升高，造成血管舒张功能障碍，心肌对缺氧非常敏感，从而诱发死亡。在对死亡的226例患者病史进一步分析，发现死亡患者在冬春季的平均年龄较高。促成死亡的原因可能包括老年人的温度调节能力和温度敏感性均较差，使老年人维持身体正常体温的能力降低，使他们的体温调节系统处于“超负荷”状态，从而增加了死亡的危险。
国外Katz等研究已知有心脏病的患者猝死的季节变异中发现，在冷的天气(<15.4℃)猝死事件的发生比热的天气(>34.2℃)多，因为气温突然变冷可提高交感神经系统(SNS)和肾素-血管紧张素系统(RAS)的反应性，交感神经系统通过肾素-血管紧张素系统引起高血压，使高血压的严重程度加重，高血压和冠心病患者更加易感而发生心肌梗死，最终导致心血管疾病的超额死亡人数增加。
阿胶常应用于补血止血、调整钙平衡、增强免疫力、抗休克、改善微循环、延缓衰老、抗疲劳和保健等，是贵重的冬季进补佳品，补充人体在严寒冬季对营养和能量的需求。阿胶可经降解制成阿胶肽类产品，分子量变小，吸收和功效更好。但是尽管冬季花了重金来进补，却因为寒潮或室内外温差刺激诱发了高血压、心脑血管等危症而人财两空，那这样的结局不经济也不友好。除阿胶外的胶原肽类被报道具有抑制血管紧张素酶(ACE)活性，具有潜在的降血压作用。目前对阿胶或阿胶肽与胶原肽的组合中，大都用于研究提高免疫力或美容，还没有对冬季气候变化危及生命问题的应用研究。申请号为 CN201610563259的发明专利公开了利用仿生酶解技术生产阿胶小肽的方法及其应用，其中阿胶经酶解、截留相对分子量质量为3kD超滤、脱盐等步骤后得到相对分子质量小于2kD的小分子肽>80％的阿胶小肽，而对海洋鱼低聚肽没有质量要求，最后应用于提高人体免疫力，抗疲劳，抗衰老。申请号为CN201310090058的发明专利公开了一种胶原蛋白肽-阿胶口服液及制备方法，由阿胶原液、鱼皮胶原蛋白肽液、制何首乌液、熟地黄液、薏仁粉、茶多酚、维生素C、维生素E、山梨酸钾、蜂蜜和水组成，其中阿胶未经降解不是胶原肽，鱼皮胶原蛋白肽分子量为500-1000Da，将其应用于滋阴补血、美容护肤。每天早晚口服液，每次20ml，使用六个月后出现良好的反应，如面色苍白症状有明显改善、皮肤光泽鲜亮，弹性好、黑斑淡化等美容效果。
目前市场上还没有兼顾预防冬季严寒刺激损害和食疗进补的阿胶类保健食品，开发一种降低冬季寒冷刺激诱发死亡率的阿胶肽组合物具有显著的经济效益和社会效益。
发明内容
为解决现有技术的缺陷，本发明开发了一种降低冬季寒冷刺激诱发死亡率的阿胶肽组合物，所述阿胶肽组合物不仅有效改善缺铁性贫血等体虚症状，还能迅速、持久缓解冬季寒冷刺激诱发的血压升高，综合发挥增强体质和预防寒冷刺激损伤的作用，降低冬季寒冷诱发的死亡率。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种阿胶肽组合物，所述组合物由阿胶肽和鱼胶原肽组成；所述阿胶肽和鱼胶原肽的质量比为1:0.2-9。
优选地，所述阿胶肽中分子量范围为1000-10000的阿胶肽占 80wt％-100wt％时，所述鱼胶原肽中分子量＜3000的鱼胶原肽占 80wt％-100％；所述阿胶肽中分子量＜1000的阿胶肽占80wt％-100wt％时，所述鱼胶原肽中分子量＜1000的鱼胶原肽占80wt％-100％。
优选地，所述阿胶肽和鱼胶原肽的质量比为1:0.9-2。
更优选地，所述阿胶肽中分子量范围为1000-10000的阿胶肽占 80wt％-100wt％时，所述鱼胶原肽中分子量＜1000占80％-100％的鱼胶原肽占80wt％-100％；阿胶肽和鱼胶原肽的质量比为1:1。
更优选地，所述阿胶肽中分子量范围为1000-3000占80％-100％时，所述鱼胶原肽中分子量范围为1000-3000占80％-100％时；所述阿胶肽和鱼胶原肽的质量比为1:1.4-1.6。
优选地，所述鱼胶原肽来源为鱼皮、鱼鳞、鱼骨或鱼肉。
优选地，所述鱼胶原肽来源为鱼鳞。
一种上述的阿胶肽组合物的服用方法，连续服用所述阿胶肽8周以上，第1-2周选用阿胶肽和鱼胶原肽质量比为1:1-2的配方；第3-4 周选用阿胶肽和鱼胶原肽质量比为1:0.9-1的配方，第5周后选用阿胶肽和鱼胶原肽质量比为1:1的配方。
优选地，人用每天口服剂量11.7-140.0mg/kg·bw，优选23.4-70.0 mg/kg·bw。
一种上述阿胶肽组合物在降低寒冷诱发死亡率药物或食物中的应用。
有益效果
(1)本发明制备的阿胶肽组合物中阿胶肽改善骨髓造血微环境，以及提供血红蛋白优质“原料”，早期鱼胶原肽入血迅速参与降低寒冷刺激诱发的高血压，中后期鱼源胶原可从营养组成上协助阿胶肽持续改善营养环境，发挥补血等功效，增强造血等机体功能，增强造血等机体功能，通过逐步持续滋补而增强体质，提高机体耐受刺激的能力。
(2)本发明制备的阿胶肽组合物中阿胶肽和鱼胶原肽二者配伍后不仅有效改善缺铁性贫血等体虚症状，还能迅速、持久缓解冬季寒冷刺激诱发的血压升高，综合发挥增强体质和预防寒冷刺激损伤的作用，降低冬季寒冷诱发的死亡率。
具体实施方式
为了进一步了解本发明的特征、技术手段以及所达到的具体目的、功能，解析本发明的优点和精神，通过下面的实施例和对比例对本发明的上述内容在作进一步的详细说明。但是，不应该将此理解为本发明上述主体范围仅仅局限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
采购符合分子量范围的市售阿胶肽和鱼胶原肽，分子量范围要求见表1：
表1阿胶肽和鱼胶原肽的分子量范围选择
| 规格 | 分子量范围# |
| 高分子量 | 3000-10000占80％-100％ |
| 中分子量 | 1000-3000占80％-100％ |
| 低分子量 | 1000以下占80％-100％ |
#检验方法见《GB 31645-2018食品安全国家标准胶原蛋白肽》中附录A相对分子质量小于10000的胶原蛋白肽所占比例的检测方法。
阿胶肽可通过阿胶或驴皮降解得到。鱼胶原肽可通过降解鱼皮、鱼鳞、鱼骨获得，优选鱼鳞来源，因为鱼鳞中杂蛋白、油脂等杂质含量低。
配制实施例和对比例产品，调配比例见表2：
表2产品原料组成及比例
实验一：原料组成对寒冷刺激条件下血压和死亡率的影响
1.实验动物及分组
2-3月龄健康雄性大鼠随机分组。正常对照组(n＝30)：给予正常饮食、正常环境。动物均饲养于温度为25±1℃，湿度为65％的饲养室内，8:00至20:00给予照明。
总的寒冷干预时间为8周，检测收缩压，测算死亡率，然后动物恢复正常环境2周。
(1)寒冷组(n＝30)：每天将动物置于4±2℃的环境4小时，给予正常饮食。
(2)营养干预试验组(n＝30)：每天将动物置于4±2℃的环境4小时，除正常饮食外，给各试验组大鼠灌胃对应肽制剂。用水溶解各组肽制剂，按437.6mg/kg·bw灌胃，每天1次，喂养8周。其中营养干预组1-5，给予实施例1-5；营养干预组6-11，给予对比例1-6，见表3。
表3营养干预组1-11选用的太组合组
(3)卡托普利组(n＝30)：每天放置在4±2℃的环境4小时，除正常饮食外，还按20mg/kg·bw灌胃卡托普利，每天1次，喂养8周。卡托普利是阳性对照药，是血管紧张素酶抑制剂，具有降低血压作用。
2.观测指标：一般情况干预后观察动物的精神状态、进食、活动情况、体征、并发症,统计实验过程中动物死亡率。
3.血压：干预前所有动物收缩压(大鼠尾压测定仪)干预后每周至少测一次血压。
实验结果见表4。
表4不同干预条件下大鼠血压(mmHg)随时间的变化及死亡率
*：与正常组相比具有差异，P<0.1
**：与正常组相比具有显著差异，P<0.05
结果：
1.寒冷组的死亡率23.3％，正常组没有死亡，表明实验条件下寒冷刺激对大鼠生命有威胁。
2.与服用实施例的营养干预组相比，寒冷组、对比例组进食量减少，活动减少，精神状态不佳，实验中末期还陆续出现偏瘫。
3.营养干预组1-5中：与寒冷组死亡率23.3％相比，服用实施例1-5 组死亡率0-3.3％，表明营养干预组1-5具有明显保护作用。
4.营养干预组6-9中：服用对比例1-3的死亡率从6.7-20.0％，控制血压升高的能力不及营养干预组1-5，但比寒冷组稍有优势，显现部分保护作用；服用对比例4(低分子量阿胶肽+高分子量鱼胶原肽)没有明显保护作用。
5.营养干预组10-11中：与寒冷组死亡率23.3％相比，服用对比例5 (低分子阿胶肽)死亡率20.0％没有明显保护作用，对比例6(低分子鱼胶原肽)为6.7％显现少许保护作用，而与正常组和实施例相比保护作用还不足够。
6.卡托普利组死亡率26.7％，超过寒冷组。表明单纯扩张血管能够降低血压，但没有明显降低寒冷刺激死亡率。
现有技术认为蛋白肽分子量越小，吸收越容易，效果越好。营养干预组1-3中，营养干预组3选用实施例3(低分子量阿胶肽与低分子量鱼胶原肽)血压在第7、8周比正常组高(P<0.1)，而营养干预组1-2选用实施例1(高分子量阿胶肽与低分子量鱼胶原肽)施例2 (中分子量阿胶肽与低分子量鱼胶原肽)血压未见明显升高，因此两种低分子量肽的组合物控制血压的效果并不是最佳的。
由此可见，寒冷刺激对机体有一定生命威胁，长期口服实施例1-5制品可明显降低长期寒冷刺激诱发的死亡率，其中实施例1-2效果更佳；而单独使用阿胶肽没有明显保护作用，单独使用鱼胶原肽的保护作用很有限，降压药物卡托普利未见明显的保护作用。虽然都是ACE抑制剂，卡托普利能降低高血压模型和正常对照组动物血压，而文献报道鱼胶原肽对正常实验动物没有降压作用，因此鱼胶原肽对动物的调节作用与卡托普利仍存在未完全知晓的不同机制。
寒冷刺激试验中大鼠死亡原因复杂，包括脑卒中、肺部感染以及不明原因的死亡。目前文献报道寒冷刺激造成的死亡与血压升高引发的心脑血管疾病密切相关，实验中大部分死亡率的升高与血压升高有关。但降压药物卡托普利组虽降压却没有降低死亡率，以及出现脑卒中的大鼠血压并不是很高，都表明寒冷刺激诱发的死亡原因中除血压升高以外还有其他原因。这也解释了单独使用具有ACE抑制活性的阿胶肽或鱼胶原肽，虽然具有一定降压作用但也没有达到最佳保护效果的原因。实施例的组合具有明显保护作用的机制可能在于，较大分子量的阿胶肽具有较好补血等滋补作用，逐步提高体能和耐受寒冷能力；同时较小分子量的鱼胶原肽吸收入血快，并且耐受酶解而停留时间长，能及时和持续应对不定时的寒冷刺激，二者协同的效果就是明显提高了机体应对寒冷刺激的适应能力，降低了相应死亡率。
实验二：原料配比对寒冷刺激条件下死亡率的影响
1.实验动物及分组：2-3月龄健康雄性大鼠随机分组。营养干预组12-20 (n＝100)：按437.6mg/kg·bw灌胃，每天1次，喂养8周。灌胃给予实施例6-14，正常饮食、正常环境。每天将动物置于4±2℃的环境4小时，除正常饮食外，给各试验组大鼠灌胃对应肽制剂。用水溶解各组肽制剂，按437.6mg/kg·bw灌胃，每天1次，喂养8周。其中营养干预组12-20，分别给予实施例6-14；营养干预组21-22，分别给予对比例7-8，都是“中分子量阿胶肽+中分子量鱼胶原肽”组合。
2.观测指标：统计实验过程中动物死亡率。
实验结果见表5。
表5原料配比对寒冷刺激条件下死亡率的影响
| 服用肽组合物 | 质量比例 | 死亡率(％) | |
| 营养干预组12 | 实施例6 | 1:09 | 6 |
| 营养干预组13 | 实施例7 | 1:05 | 5 |
| 营养干预组14 | 实施例8 | 1:02 | 3 |
| 营养干预组15 | 实施例9 | 1：1.6 | 0 |
| 营养干预组16 | 实施例10 | 1：1.4 | 0 |
| 营养干预组17 | 实施例11 | 1：1.2 | 3 |
| 营养干预组18 | 实施例12 | 1：0.9 | 3 |
| 营养干预组19 | 实施例13 | 1:0.5 | 5 |
| 营养干预组20 | 实施例14 | 1:0.2 | 6 |
| 营养干预组21 | 对比例7 | 1:20 | 11 |
| 营养干预组22 | 对比例8 | 1:0.05 | 15 |
结果：营养干预组12-20中：服用实施例6-14的死亡数量不同，表明原料质量比例的变化能影响死亡率。受试各组的死亡率低于寒冷组 (参见实验一)，表明具有保护作用。其中服用实施例6-14的死亡率(<6.7％)比单用阿胶肽和鱼胶原肽的对比例5、6(参见实验一) 低，特别是服用实施例8-12的死亡率更低(本次实验中<3.3％)。与配方中某种成分占绝大部分比例(如对比例7、8)相比，实验表明阿胶肽与鱼胶原肽质量比例接近时，特别是鱼胶原肽含量略高的产品能提供更佳的保护作用，这说明二者成分具有不可替代性，在一定比例下显现最佳联合保护效果。
由此可见，与实验一的对比例7、8的阿胶肽和鱼胶原肽相比，服用实施例4-14具有一定保护作用；与其中实施例9-10具有本组试验的最低死亡率。
实验三：使用方案对寒冷刺激条件下死亡率的影响
1.实验动物及分组：2-3月龄健康雄性大鼠随机分组，实施营养干预组12-20(n＝100)。
(1)实施例15-16(方案一、二)：每天将动物置于4±2℃的环境4 小时，除正常饮食外，给各试验组大鼠灌胃对应肽制剂，每天1次，喂养8周。选用的肽制剂和剂量随试验进程有所变化，按下表实施例 15-16分别灌胃。即使用方法为1-2周选用鱼胶原肽占比相对高的配方，3-4周选用阿胶肽占比相等或相对高的配方，5-8周都用占比相等的配方。
(2)对比例9(方案三)：每天将动物置于4±2℃的环境4小时，除正常饮食外，给各试验组大鼠灌胃对应肽制剂，每天1次，喂养8 周。选用的肽制剂和剂量随试验进程有所变化，按下表对比例9进行灌胃。即1-4周选用阿胶肽占比相对高的配方，5-8周都用占比相等的 2.观测指标：统计实验过程中动物死亡率。
实验结果见表6。
表6使用方案对寒冷刺激条件下死亡率的影响
结果：随时间调整配方对寒冷刺激条件下死亡率有影响。实验条件下，与配方恒定不变的实验二中的营养干预组14、17、18、19中服用实施例8、11、12、13，以及实验三的对比例9(方案三)相比，实施例15、16(方案一、二)的死亡率下降，具有更佳保护效果。原因可能在于二者在协同发挥作用的基础上，阿胶肽补血滋补作用相对缓慢，因此1-2周适当增加鱼胶原肽比例以迅速提高应对应激血压升高的能力。1-2周期末累积了一定量存留与血液的鱼胶原肽，因此3-4 周适当减少鱼胶原肽补充量，同时适当增加阿胶肽的量及时补充逐步动员起来的补血等滋补能力，5周以后用比例基本一致的配方全面发挥和维持保护效果。
同时，人用的剂量可通过动物剂量换算得到。按《动物与人体的每公斤体重剂量折算系数表》查出由大鼠剂量换算为人用剂量的折算系数为0.16，因此计算出每日的人用剂量公式为：人的剂量 (mg/kg·bw)＝0.16×大鼠的剂量(mg/kg·bw)，结果见表7。
表7通过大鼠剂量换算的人用剂量及用量
Claims (6)
1.阿胶肽组合物在制备降低寒冷诱发死亡率的药物或食物上的应用，其特征在于，所述组合物由阿胶肽和鱼胶原肽组成，所述阿胶肽和鱼胶原肽的质量比为1:0.2-9；所述阿胶肽中分子量范围为1000-10000的阿胶肽占80%-100%时，所述鱼胶原肽中分子量＜3000的鱼胶原肽占80%-100%；所述阿胶肽中分子量＜1000的阿胶肽占80%-100%时，所述鱼胶原肽中分子量＜1000的鱼胶原肽占80%-100%。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述阿胶肽和鱼胶原肽的质量比为1:0.9-2。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述阿胶肽中分子量范围为1000-10000的阿胶肽占80%-100wt%时，所述鱼胶原肽中分子量＜1000占80%-100%的鱼胶原肽占80t%-100%；所述阿胶肽和鱼胶原肽的质量比为1:1。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述阿胶肽中分子量范围为1000-3000占80%-100%时，所述鱼胶原肽中分子量范围为1000-3000占80%-100%时；所述阿胶肽和鱼胶原肽的质量比为1:1.4-1.6。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述鱼胶原肽来源为鱼皮、鱼鳞、鱼骨或鱼肉。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述鱼胶原肽来源为鱼鳞。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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