KR20200003920A - 항염증용 조성물 - Google Patents

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겐고 가와사키
치나쓰 하나후사
모리히로 아오야기
고이치 다오카
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하우스 웰니스 푸드 코퍼레이션
하우스 쇼쿠힝 그룹 혼샤 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 항염증 작용을 가지는 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 항염증용 조성물은, 식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로서 함유한다.
Figure pct00026
...식 1
식 1에 있어서, R1은 수소 또는 하이드록시기이며, A는 수산기 또는 메틸기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐기, 혹은, 수산기 및 메틸렌기에 의해 치환된 시클로헥세닐기이다.

Description

항염증용 조성물
본 발명은, 음식물 또는 의약품으로서 유용한, 항염증용(抗炎症用) 조성물, 프로스타글란딘 E2 생산 억제용 조성물 및 일산화질소 생산 억제용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 프로스타글란딘 E2 생산 억제 활성 및 일산화질소 생산 억제 활성을 가지는 신규 화합물에 관한 것이다.
프로스타글란딘 E2(PGE2)는, 백혈구(마크로파지), 비만 세포, 내피 세포 및 혈소판 등으로부터 생산된다. 세포막 인지질의 구성 성분으로서 존재하는 아라키돈산이, 포스포리파아제에 의해 절단내고, 시클로옥시게나아제 경로를 거쳐, PGE2가 합성된다. 염증의 과정에 있어서 동(同) 경로가 활성화하여, PGE2의 생산이 증가한다.
특정한 세포로부터 방출된 PGE2는 근방의 표적 세포에 작용하여, 표적 세포에서의 염증 반응을 유도한다. PGE2는, 염증 부위에 있어서 염증 반응을 증폭시키기 위한 화학적 메디에이터의 하나이며, 염증 부위에서의 염증 반응을 활성화한다.
일산화질소(NO)는, 염증의 과정에 있어서, 염증성 사이토카인이나 세균 엔도톡신에 의해 유도된 백혈구(마크로파지)의 II형 일산화질소 합성 효소(iNOS)에 의해 발생된다(비특허문헌 1). 과잉으로 생산된 NO는, 퍼옥시아질산으로 변환된 후, DNA의 장애나 LDL의 산화 등의 세포 장애 작용을 나타내므로(비특허문헌 2), 염증에서 생기는 과잉의 NO를 억제하는 것이 중요하다. 또한 NO는, NF-κB 경로 등의 염증을 촉진하는 세포내 시그널 경로를 활성화하므로(비특허문헌 3), NO 발생을 억제하는 것은 항염증 작용을 발휘하는 면에서도 중요하다(특허문헌 1).
염증은 감염증, 외상, 이물질 등의 자극 인자에 의해 야기되어, 자극 인자 그 자체와 함께, 자극 인자에 의해 괴사한 자체의 세포·조직을 배제하고자 하는 방어 반응이다. 염증 반응은, 감염을 비롯한 유해 자극의 제거를 돕는다. 한편 염증은, 정상 조직을 손상시킬 수도 있으므로, 반대로 생체에 손해를 초래하는 경우가 있어, 과잉한 염증 반응을 억제하는 것이 필요하다.
천연 화합물을 유효성분으로서 포함하는 PGE2 생산 억제제 및 항염증제로서는, 예를 들면, 특허문헌 2에 기재된 것이 있다. 또한, 특허문헌 1에서는, 광조사 처리 및/ 또는 가열 처리에 의해 활성화된, 대두 종자 또는 그의 추출물과 클로로필의 혼합물이, NO 생산을 억제하는 활성을 가지고, 항염증제로서 유용한 것이 기재되어 있다.
한편, 울금(Curcuma longa)에는, 다수의 세스퀴테르펜 화합물이 포함되어 있고, 울금 유래의 세스퀴테르펜 화합물로서, Turmeronol A, Turmeronol B 등의 다수의 비사볼란 화합물이 알려져 있다 (비특허문헌 4).
국제공개 WO2012/177969 일본공개특허 제2012-056952호 공보
로빈스의 병리학(제8판) 2장 p.58-59 J Physiol Pharmacol.2003; 54(4): 469-87. Curr Drug Targets Inflamm Allergy.2005; 4(4): 471-9. S. Li et al., Pharmaceutical Crops, 2011, 2, 28-54
본 발명은, 항염증용 조성물, PGE2 생산 억제용 조성물 또는 NO 생산 억제용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 이하의 발명을 포함한다.
(1) 식 1
Figure pct00001
...식 1
(식 1중,
R1은 수소 또는 하이드록시기이며,
A는
식 2
Figure pct00002
...식 2
또는
식 3
Figure pct00003
...식 3
으로 표시되는 기이며,
R2는 수소 또는 하이드록시기이며,
R3는 수소 또는 하이드록시기이며,
R4는 메틸, 수소 또는 하이드록시기이며,
R2, R3 및 R4 중 적어도 1개는 하이드록시기임)
로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하는, 항염증용 조성물.
(2) 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하는, 프로스타글란딘 E2 생산 억제용 조성물.
(3) 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하는, 일산화질소 생산 억제용 조성물.
(4) 식 4
Figure pct00004
...식 4
로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
(5) 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 인간 등의 대상에 투여하는 것을 포함하는, 염증을 치료 또는 예방하는 방법.
(6) 인간 등의 대상에서의 염증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
(7) 인간 등의 대상에서의 염증의 치료 또는 예방을 위한 의약조성물의 제조를 위한, 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 사용.
(8) 염증을 치료 또는 예방하기 위한 음식물 조성물에서의, 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 비의료적 사용.
(9) 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 인간 등의 대상에 투여하는 것을 포함하는, 프로스타글란딘 E2의 생산을 억제하는 방법.
(10) 인간 등의 대상에서의, 프로스타글란딘 E2의 생산의 억제에 사용하기 위한, 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
(11) 인간 등의 대상에서의, 프로스타글란딘 E2의 생산을 억제하기 위한 의약조성물의 제조를 위한, 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 사용.
(12) 프로스타글란딘 E2의 생산을 억제하기 위한 음식물 조성물에서의, 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 비의료적 사용.
(13) 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 인간 등의 대상에 투여하는 것을 포함하는, 프로스타글란딘 E2의 생산을 억제함으로써 개선 또는 예방되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
(14) 인간 등의 대상에서의, 프로스타글란딘 E2의 생산을 억제함으로써 개선 또는 예방되는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
(15) 인간 등의 대상에서의, 프로스타글란딘 E2의 생산을 억제함으로써 개선 또는 예방되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약조성물의 제조를 위한, 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 사용.
(16) 프로스타글란딘 E2의 생산을 억제함으로써 개선 또는 예방되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 음식물 조성물에서의, 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 비의료적 사용.
(17) 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 인간 등의 대상에 투여하는 것을 포함하는, 일산화질소의 생산을 억제하는 방법.
(18) 인간 등의 대상에서의, 일산화질소의 생산의 억제에 사용하기 위한, 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
(19) 인간 등의 대상에서의, 일산화질소의 생산을 억제하기 위한 의약조성물의 제조를 위한, 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 사용.
(20) 일산화질소의 생산을 억제하기 위한 음식물 조성물에서의, 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 비의료적 사용.
(21) 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 인간 등의 대상에 투여하는 것을 포함하는, 일산화질소의 생산을 억제함으로써 개선 또는 예방되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
(22) 인간 등의 대상에서의, 일산화질소의 생산을 억제함으로써 개선 또는 예방되는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
(23) 인간 등의 대상에서의, 일산화질소의 생산을 억제함으로써 개선 또는 예방되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약조성물의 제조를 위한, 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 사용.
(24) 일산화질소의 생산을 억제함으로써 개선 또는 예방되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 음식물 조성물에서의, 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 비의료적 사용.
(25) 상기 식 4로 표시되는 화합물 또는 그의 염과, 음식물로서 허용되는 다른 성분을 포함하는, 음식물 조성물. 상기 식 4로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 함유량은, 상기 음식물 조성물을 인간이 경구 섭취했을 때, 인간의 체내에 있어서, 항염증 작용, 프로스타글란딘 E2 생산 억제 작용, 및 일산화질소 생산 억제 작용 중 1개 이상의 작용이 생기는 유효량인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는, 상기 음식물 조성물의 전량에 대하여 0.0001중량% 이상, 0.001중량% 이상, 0.01중량% 이상, 0.1중량% 이상 또는 1중량% 이상이다.
(26) 상기 식 4로 표시되는 화합물 또는 그의 염과, 의약품으로서 허용되는 다른 성분을 포함하는, 의약품 조성물. 상기 식 4로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 함유량은, 상기 의약품 조성물을 인간 등의 대상에 투여했을 때, 상기 대상의 체내에 있어서, 항염증 작용, 프로스타글란딘 E2 생산 억제 작용, 및 일산화질소 생산 억제 작용 중 1개 이상의 작용이 생기는 유효량인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는, 상기 음식물 조성물의 전량에 대하여 0.0001중량% 이상, 0.001중량% 이상, 0.01중량% 이상, 0.1중량% 이상 또는 1중량% 이상이다.
본 명세서는 본원의 우선권 기초가 되는 일본특허출원 번호 2017-095713호의 개시 내용을 포함한다.
본 발명의 조성물은, 항염증제, PGE2 생산 억제제, 또는 , NO 생산 억제제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은, 항염증 활성, PGE2 생산 억제 활성 또는 NO 생산 억제 활성을 가진다.
도 1은, Turmeronol A에 의해 처리한 RAW264.7의 배양상청액 중의 PGE2 농도를 나타낸다.
도 2는, 2-메틸-6-(4-하이드록시페닐)-2-헵텐-4-온에 의해 처리한 RAW264.7의 배양상청액 중의 PGE2 농도를 나타낸다.
도 3은, 4-메틸렌-5-하이드록시비사볼라-2,10-디엔-9-온에 의해 처리한 RAW264.7의 배양상청액 중의 PGE2 농도를 나타낸다.
도 4는, 성분 D-b에 의해 처리한 RAW264.7의 배양상청액 중의 PGE2 농도를 나타낸다.
도 5는, Turmeronol B에 의해 처리한 RAW264.7의 배양상청액 중의 PGE2 농도를 나타낸다.
도 6은, Turmeronol A에 의해 처리한 RAW264.7의 배양상청액 중의 NO2 - 농도를 나타낸다.
도 7은, 2-메틸-6-(4-하이드록시페닐)-2-헵텐-4-온에 의해 처리한 RAW264.7의 배양상청액 중의 NO2 - 농도를 나타낸다.
도 8은, 4-메틸렌-5-하이드록시비사볼라-2,10-디엔-9-온에 의해 처리한 RAW264.7의 배양상청액 중의 NO2 - 농도를 나타낸다.
도 9는, 성분 D-b에 의해 처리한 RAW264.7의 배양상청액 중의 NO2 - 농도를 나타낸다.
도 10은, Turmeronol B에 의해 처리한 RAW264.7의 배양상청액 중의 NO2 - 농도를 나타낸다.
<활성화합물>
본 발명의 조성물은, 항염증 활성, PGE2 생산 억제 활성 및 NO 생산 억제 활성을 가지는 유효성분으로서, 전술한 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유한다. 이하의 설명에서는, 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 「활성화합물」로 칭하는 경우가 있다.
식 1로 표시되는 화합물은, 식 1로 나타내는 평면 구조를 가지는 화합물이면 되고, 입체 배치는 특별히 한정되지 않고, 복수 종류의 입체 배치의 화합물의 혼합물이라도 된다. 그리고 식 2 및 식 3에 있어서, 파선으로 중단된 결합은, 식 1에 있어서, A가 결합하는 탄소로의 결합을 나타낸다.
A가 식 2로 표시되는 기인 경우의 식 1의 화합물, 보다 바람직한 태양에 대하여 설명한다.
식 2에 있어서, 바람직하게는 R4가 메틸 또는 하이드록시기다. 식 2에 있어서, 바람직하게는, R2, R3 및 R4 중 1개만이 하이드록시기이며, 보다 바람직하게는, R2, R3 및 R4 중 1개만이 하이드록시기이며 또한 R4가 메틸 또는 하이드록시기이다.
A가 식 2로 표시되는 기인 경우의식 1의 화합물은, 보다 바람직하게는, 이하의 평면 구조 중 어느 하나를 가지는 화합물이다.
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
이 중, 성분 D-b는, 본 발명자들이 울금 추출물로부터 분리하고 확인한 동정한 신규 화합물이다. 성분 D-b는, 2-메틸-5-하이드록시-6-(3-하이드록시-4-메틸페닐)-2-헵텐-4-온으로 명명할 수 있다.
그리고, 울금 추출물로부터 분리되는 천연물에 있어서, Turmeronol A, Turmeronol B, 및 2-메틸-6-(4-하이드록시페닐)-2-헵텐-4-온은, 2-메틸-2-헵텐-4-온의 부분 구조에서의 6번 위치 탄소의 입체 배치가 S체인 것이 공지되어 있다. 그러나, 식 1의 화합물, 상기한 보다 바람직한 예에서는, 상기한 평면 구조를 가지고 있으면 되고, 입체 구조는 특별히 한정되지 않는다.
A가 식 3으로 표시되는 기인 경우의 식 1의 화합물, 보다 바람직한 태양에 대하여 설명한다.
식 3으로 표시되는 기는, 보다 바람직하게는 하기 식 3-1
Figure pct00009
...식 3-1
로 표시되는 기이다. 식 3 또는 식 3-1로 표시되는 기는, 식 3 또는 식 3-1로 나타내는 평면 구조를 가지는 기이면 되고, 입체 배치는 특별히 한정되지 않고, 복수 종류의 입체 배치의 기를 포함해도 된다.
A가 식 3으로 표시되는 기인 경우의 식 1의 화합물은, 보다 바람직하게는, 하기 평면 구조를 가지는 화합물이다.
Figure pct00010
식 1로 표시되는 화합물의 염으로서는, 약학적으로 허용되는 염이면 되고 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 나트륨염(페놀성 수산기의 나트륨염)이 있다.
<활성화합물의 제조 방법>
본 발명에서 사용하는 활성화합물은 식물에 유래하는 것이라도 되고, 인위적으로 합성된 것이라도 된다. 예를 들면, 광학 활성의 (+)-Turmeronol A는, Biosci Biotechnol Biochem.1993; 57(7): 1137-40에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 활성화합물은 보다 바람직하게는 식물 원료에 유래하는 것이며, 더욱 바람직하게는, 생강과 울금속 식물에 유래하는 것이다. 생강과 울금속 식물로서는, Curcuma longa(울금), Curcuma aromatica, Curcuma zedoaria, Curcuma phaeocaulis, Curcuma kwangsiensis, Curcuma wenyujin, Curcuma xanthorrhiza를 예로 들 수 있고, 특히 바람직하게는, Curcuma longa(울금)이다. 생강과 울금속의 식물 근경(根莖) 등의 부위로부터 활성화합물을 얻을 수 있다. 근경은 흙으로부터 채취한 것을 사용해도 되고, 근경이 적당한 부위를 원형인 채로, 혹은 적절한 치수 또는 형상으로 자른 것, 혹은 분쇄물의 형태에 한 것을 사용할 수 있다. 식물 원료는 적절하게 건조된 것이라도 된다.
활성화합물은, 활성화합물을 포함하는 식물 원료로부터 추출할 수 있다. 추출 용매로서는 극성 유기용매(메탄올, 에탄올 등), 물, 비극성 유기용매(아세트산 에틸 등)를 사용할 수 있다. 특히, 식물 원료로부터 물(水)추출에 의해 얻은 물추출물이나, 상기 물추출물을 메탄올/물 혼합용매에 의해 더욱 추출함으로써 얻은 메탄올/물추출물이나, 상기 메탄올/물추출물이, 활성화합물을 포함하는 식물 추출물로서 바람직하다. 물은 95℃ 이상의 열수를 사용하는 것이 바람직하다. 식물 추출물은, 필요에 따라 추출 용매를 휘발 제거하여 사용한다. 활성화합물을 포함하는 식물 추출물을 그대로의 형태로 본 발명의 조성물에 배합해도 된다.
또한, 활성화합물을 포함하는 식물 추출물로부터, 활성화합물을 고순도화한 획분을 본 발명의 조성물에 배합해도 된다. 예를 들면, 활성화합물을 포함하는 식물 추출물을 아세트산 에틸/물의 액액 분배에 제공하여, 아세트산 에틸 획분으로 활성화합물을 고순도화할 수 있다. 또한, 활성화합물을 포함하는 식물 추출물 또는 그 획분을, 크로마토그래피에 의한 정제 처리에 제공하여, 고순도화한 활성화합물을 얻을 수도 있다. 크로마토그래피로서는, 역상 컬럼 크로마토그래피, 순상 박층 크로마토그래피 등을 사용할 수 있다.
활성화합물을 포함하는 식물 추출물 또는 그 획분은, 통상적인 방법에 의해, 건조, 분말화, 과립화, 용액화 등의 가공을 실시한 것이라도 된다.
활성화합물은 바람직하게는 정제된 것이다.
<본 발명의 조성물 및 그 용도>
본 발명의 조성물은, 상기한 활성화합물 자체라도 되고, 활성화합물과, 적어도 1종의 다른 성분을 포함하는 조성물이라도 된다. 본 발명의 조성물이, 활성화합물과, 적어도 1종의 다른 성분을 포함하는 경우, 활성화합물과, 적어도 1종의 다른 성분을 혼합한 조성물이라도 되고, 활성화합물과, 적어도 1종의 다른 성분을 적절한 수단에 의해 제제화한 조성물이라도 되고, 활성화합물과, 적어도 1종의 다른 성분의 제제화한 조성물을, 또 다른 성분과 혼합한 조성물이라도 된다. 여기서, 활성화합물은, 전술한, 활성화합물을 포함하는, 식물 추출물 또는 그 획분의 형태라도 된다. 본 발명에서의, 활성화합물을 포함하는 조성물의 형상은, 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 액체상, 유동상, 겔상, 반고형상, 또는 고형상 등의 어느 형상이라도 된다.
전술한, 적어도 1종의 다른 성분으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 음식물, 의약품 등의 최종적인 형태에 있어서 허용되는 성분이며, 보다 바람직하게는, 경구 섭취 가능한 성분이다.
이와 같은 다른 성분으로서는, 예를 들면 감미료, 산미료, 비타민류, 미네랄류, 증점제, 유화제, 산화방지제, 물 등이 있다. 또한, 필요에 따라, 색소, 향료, 보존료, 방부제, 항곰팡이제, 생리 활성 물질 등을 더욱 첨가해도 된다.
감미료로서는, 포도당, 과당, 수크로오스, 유당, 맥아당, 팔라티노오스, 트레할로오스, 크실로오스 등의 단당이나 2당, 이성화당(포도당 과당 액당, 과당 포도당 액당, 설탕 혼합 이성화당 등), 당 알코올(에리트리톨, 크실리톨, 락티톨, 파라티니트, 소르비톨, 환원 물엿 등), 벌꿀, 고감미도 감미료(수크랄로스, 아세설팜칼륨, 토마틴, 스테비아, 아스파탐 등) 등을 예로 들 수 있다.
산미료로서는, 시트르산, 말산, 글루콘산, 주석산, 락트산, 인산, 또는 이들의 염 등이 있고, 이들 중의 1종 또는 2종 이상을 이용할 수 있다.
비타민류로서는, 비타민 A, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 E, 나이아신, 이노시톨 등을 예로 들 수 있다.
미네랄류로서는, 칼슘, 마그네슘, 아연, 철 등을 예로 들 수 있다.
증점제로서는, 카라기난, 젤란검, 잔탄검, 아라비아검, 타마린드검, 구아검, 로커스트빈검, 카라야검, 한천, 젤라틴, 펙틴, 대두 다당류, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC) 등을 예로 들 수 있다.
유화제로서는, 글리세린지방산 에스테르, 수크로오스지방산 에스테르, 소르비탄지방산 에스테르, 레시틴, 식물성스테롤, 사포닌 등을 예로 들 수 있다.
산화방지제로서는, 비타민 C, 토코페롤(비타민 E), 효소 처리 루틴, 카테킨 등을 예로 들 수 있다.
상기 다른 성분은, 각각 당업자가 음식물, 의약품 등의 조성물에 통상 채용하는 범위 내의 양으로 적절하게 배합할 수 있다.
활성화합물과, 적어도 1종의 다른 성분을 적절한 수단에 의해 제제화한 조성물의 형태는, 분말, 과립, 캡슐제, 정제(당의정 등의 코팅정 또는 다층정, 입안 붕괴제, 추어블정 등을 포함함) 등의 고형 조성물의 형태라도 되고, 용액제 등의 액체 조성물의 형태라도 된다.
본 발명의 조성물은, 그 자체가 음식물 또는 의약품인 것이 바람직하고, 음식물인 것이 보다 바람직하다. 여기서 음식물이란 식품 첨가물이나, 다른 식품 소재와 조합하여 음식물의 제조에 사용되는 음식물 원료의 형태도 포함한다. 활성화합물을 유효성분으로서 포함하는 조성물이 음식물인 경우, 혹은, 다른 식품 소재와 조합하여 음식물의 제조에 사용되는 음식물 원료인 경우에 있어서, 「음식물」은, 바람직하게는 기능성 표시 식품, 특정 보건용 식품, 영양 보급을 위한 서플리먼트 등의 형태이다.
상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 인간 등의 대상에 투여함으로써, 상기 대상에 있어서 염증을 치료 또는 예방할 수 있다. 여기서, 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염은, 염증을 치료 또는 예방하기 위한 유효량으로 투여된다. 투여 경로로서는 경구 또는 경비(經鼻) 투여가 바람직하고, 경구 투여가 특히 바람직하다. 이 때문에, 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 포함하는 본 발명의 조성물은, 항염증용 조성물로서 유용하다. 항염증용 조성물은 의약품 조성물이라도 되고, 음식물 조성물 등의 비의료용도의 조성물이라도 된다.
상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 인간 등의 대상에 투여함으로써, 상기 대상에 있어서, 프로스타글란딘 E2의 생산을 억제할 수 있다. 여기서, 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염은, 프로스타글란딘 E2의 생산을 억제하기 위한 유효량으로 투여된다. 투여 경로로서는 경구 또는 경비 투여가 바람직하고, 경구 투여가 특히 바람직하다. 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 투여를 받은 대상에서는, 백혈구(마크로파지), 비만 세포, 내피세포, 혈소판 등의 세포에서의 프로스타글란딘 E2의 생산이 억제된다. 이 때문에, 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 포함하는 본 발명의 조성물은, 프로스타글란딘 E2 생산 억제용 조성물로서 유용하다. 프로스타글란딘 E2 생산 억제용 조성물은 의약품 조성물이라도 되고, 음식물 조성물 등의 비의료용도의 조성물이라도 된다.
상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 인간 등의 대상에 투여함으로써, 상기 대상에 있어서, 프로스타글란딘 E2의 생산을 억제함으로써 개선 또는 예방되는 질환을 치료 또는 예방할 수 있다. 여기서, 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염은, 상기 질환을 치료 또는 예방하기 위한 유효량으로 투여된다. 투여 경로로서는 경구 또는 경비 투여가 바람직하고, 경구 투여가 특히 바람직하다. 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 투여를 받은 대상에서는, 백혈구(마크로파지), 비만 세포, 내피세포, 혈소판 등의 세포에서의 프로스타글란딘 E2의 생산이 억제되고, 이에 따라, 상기 질환을 치료 또는 예방할 수 있다.
상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 인간 등의 대상에 투여함으로써, 상기 대상에 있어서, 일산화질소의 생산을 억제할 수 있다. 여기서, 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염은, 일산화질소의 생산을 억제하기 위한 유효량으로 투여된다. 투여 경로로서는 경구 또는 경비 투여가 바람직하고, 경구 투여가 특히 바람직하다. 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 투여를 받은 대상에서는, 백혈구(마크로파지) 등의 세포에서의 일산화질소의 생산이 억제된다. 이 때문에, 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 포함하는 본 발명의 조성물은, 일산화질소 생산 억제용 조성물로서 유용하다. 일산화질소 생산 억제용 조성물은 의약품 조성물이라도 되고, 음식물 조성물 등의 비의료용도의 조성물이라도 된다.
상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 인간 등의 대상에 투여함으로써, 상기 대상에 있어서, 일산화질소의 생산을 억제함으로써 개선 또는 예방되는 질환을 치료 또는 예방할 수 있다. 여기서, 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염은, 상기 질환을 치료 또는 예방하기 위한 유효량으로 투여된다. 투여 경로로서는 경구 또는 경비 투여가 바람직하고, 경구 투여가 특히 바람직하다. 상기 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 투여를 받은 대상에서는, 백혈구(마크로파지)등의 세포에서의 일산화질소의 생산이 억제되고, 이에 따라, 상기 질환을 치료 또는 예방할 수 있다.
[실시예]
1. 조제 방법
Curcuma longa(울금)의 근경으로부터 열수 추출하여, 열수 추출물을 얻었다. 다음으로, 열수 추출물로부터 90% 메탄올(메탄올/물=90/10(v/v))로 추출하여, 90% 메탄올 추출물을 얻었다. 다음으로, 90% 메탄올 추출물을 아세트산 에틸/물의 액액 분배에 제공하여, 아세트산 에틸 획분을 얻었다. Turmeronol A와 4-메틸렌-5-하이드록시비사볼라-2,10-디엔-9-온은, 상기 아세트산 에틸 획분으로부터 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 디메틸술폭시드에 용해하여 시험에 사용했다. 2-메틸-6-(4-하이드록시페닐)-2-헵텐-4-온과 성분 D-b는, 상기 아세트산 에틸 획분으로부터 역상 컬럼 크로마토그래피와 순상 박층 크로마토그래피로 정제한 후, 디메틸술폭시드에 용해하여 시험에 사용했다.
Turmeronol B는, 나가라(長良) 사이언스 가부시키가이샤의 시판품을 구입하고, 디메틸술폭시드에 용해하여 시험에 사용했다.
2. 각 성분의 특정
단리된 각 성분의 구조는, 1H NMR, 13C NMR, LCMS 등의 기기 분석의 결과 및 공지의 정보에 기초하여 특정했다.
Turmeronol A 및 Turmeronol B는 Agric. Biol. Chem., 1990; 54(9): 2367-71에 기재되어 있다.
2-메틸-6-(4-하이드록시페닐)-2-헵텐-4-온은 Chem. Pharm. Bull., 2007; 55(6): 940-3에 기재되어 있다.
4-메틸렌-5-하이드록시비사볼라-2,10-디엔-9-온은, J. Asian Nat. Prod. Res., 2009, 11, 569-575에 기재되어 있다.
성분 D-b는, 하기 1H NMR 및 13C NMR에 의한 화학 시프트값을 나타내었다.
1H NMR(500 MHz, 메탄올-d3) δppm: 1.16(d, J=6.87 Hz, 3H), 1.85(d, J=1.15 Hz, 3H), 2.07(d, J=1.00 Hz, 3H), 2.11(s, 3H), 2.95(m, J=6.87, 5.73 Hz, 1H), 4.10(d, J=5.73 Hz, 1H), 6.13-6.15(m, 1H), 6.63(dd, J=7.45, 1.72 Hz, 1H), 6.66(d, J=1.72 Hz, 1H), 6.93(d, J=7.45 Hz, 1H).
13C NMR(126 MHz, 메탄올-d3) δppm: 14.47, 14.50, 19.79, 26.48, 42.86, 47.14, 47.32, 47.49, 47.66, 47.83, 48.00, 48.16, 81.26, 113.89, 118.65, 120.52, 122.27, 130.14, 142.13, 154.95, 157.59, 201.74.
또한, 성분 D-b에 대하여, 고분해능 LCMS에 의해 고분해능 매스 스펙트럼(HRMS)을 취득하고, 하기 정밀 질량값을 얻었다.
HRMS (ESI) Calcd for C15H21O3: 249.1485 [M+H]+, Found: 249.1480 [M+H]+.
이들 결과로부터, 성분 D-b는, 신규 화합물 2-메틸-5-하이드록시-6-(3-하이드록시-4-메틸페닐)-2-헵텐-4-온으로 특정되었다.
각 화합물의 평면 구조를 이하에 나타낸다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
3. 항염증 작용의 평가
실험에는 마우스 마크로파지 세포주 RAW264.7을 사용하고, DMEM(10% FBS) 배지에서 96웰 플레이트에 1.5×105셀수로 되도록 파종하여 24시간 CO2인큐베이터로 콘플루언트가 될 때까지 배양했다. 96웰 플레이트로 배양한 마우스 마크로파지 세포주 RAW264.7을, 소정 농도(1.7μg/mL, 3.2μg/mL, 6.3μg/mL, 12.5μg/mL, 및 25μg/mL로부터 선택되는 복수의 농도)의, Turmeronol A, 2-메틸-6-(4-하이드록시페닐)-2-헵텐-4-온, 4-메틸렌-5-하이드록시비사볼라-2,10-디엔-9-온, 성분 D-b, 또는, Turmeronol B로, 1시간 전처리(前處理)한 후, 20ng/mL의 리포폴리사카라이드(LPS, 염증 유도 인자)를 첨가하고, 12시간 배양했다. 그 후, 상청액을 회수하고, 경합 ELISA법으로 상청액에 방출된 프로스타글란딘 E2(PGE2)양을 측정했다. 또한, 상청액에 방출된 NO2 -양(NO의 산화물에서, NO양을 반영)을 Griess법으로 측정했다. 그리고, 각 성분에 의한 처리 시에는 10% FBS를 포함하지 않는 DMEM을 사용했다. 세포를 울금 유래 성분으로 처리하지 않는 점 이외에는 동일한 조작을 행하는 시험구를 콘트롤/LPS(+)로 하고, 12시간 배양 시의 배지 중에 LPS를 첨가하지 않은 점 이외에는 콘트롤/LPS(+)과 동일한 조작을 행하는 시험구를 콘트롤/LPS(-)로 했다.
4. 결과
Turmeronol A에 의해 처리한 RAW264.7의 배양상청액 중의 PGE2 농도를 도 1에 나타낸다.
2-메틸-6-(4-하이드록시페닐)-2-헵텐-4-온에 의해 처리한 RAW264.7의 배양상청액 중의 PGE2 농도를 도 2에 나타낸다.
4-메틸렌-5-하이드록시비사볼라-2,10-디엔-9-온에 의해 처리한 RAW264.7의 배양상청액 중의 PGE2 농도를 도 3에 나타낸다.
성분 D-b에 의해 처리한 RAW264.7의 배양상청액 중의 PGE2 농도를 도 4에 나타낸다.
Turmeronol B에 의해 처리한 RAW264.7의 배양상청액 중의 PGE2 농도를 도 5에 나타낸다.
Turmeronol A에 의해 처리한 RAW264.7의 배양상청액 중의 NO2 - 농도를 도 6에 나타낸다.
2-메틸-6-(4-하이드록시페닐)-2-헵텐-4-온에 의해 처리한 RAW264.7의 배양상청액 중의 NO2 - 농도를 도 7에 나타낸다.
4-메틸렌-5-하이드록시비사볼라-2,10-디엔-9-온에 의해 처리한 RAW264.7의 배양상청액 중의 NO2 - 농도를 도 8에 나타낸다.
성분 D-b에 의해 처리한 RAW264.7의 배양상청액 중의 NO2 - 농도를 도 9에 나타낸다.
Turmeronol B에 의해 처리한 RAW264.7의 배양상청액 중의 NO2 - 농도를 도 10에 나타낸다.
도 1∼10에 있어서 「+」는 12시간 배양 시의 배지 중에 20ng/mL의 LPS를 첨가한 것을 나타내고, 「-」는 LPS를 첨가하지 않은 것을 나타낸다.
본 발명의 조성물 및 화합물은, 음식물 또는 의약품의 분야에 있어서 유용하다.
본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허출원은 그대로 인용에 의해 본 명세서에 받아들여지는 것으로 한다.

Claims (4)

  1. 하기 식 1
    Figure pct00016
    ...식 1
    (상기 식 1 중에서,
    R1은 수소 또는 하이드록시기이며,
    A는
    하기 식 2
    Figure pct00017
    ...식 2
    또는
    하기 식 3
    Figure pct00018
    ...식 3
    으로 표시되는 기이며,
    R2는 수소 또는 하이드록시기이며,
    R3는 수소 또는 하이드록시기이며,
    R4는 메틸, 수소 또는 하이드록시기이며,
    R2, R3 및 R4 중 적어도 1개는 하이드록시기임)
    로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하는, 항염증용(抗炎症用) 조성물.
  2. 하기 식 1
    Figure pct00019
    ...식 1
    (상기 식 1 중에서,
    R1은 수소 또는 하이드록시기이며,
    A는
    하기 식 2
    Figure pct00020
    ...식 2
    또는
    하기 식 3
    Figure pct00021
    ...식 3
    으로 표시되는 기이며,
    R2는 수소 또는 하이드록시기이며,
    R3는 수소 또는 하이드록시기이며,
    R4는 메틸, 수소 또는 하이드록시기이며,
    R2, R3 및 R4 중 적어도 1개는 하이드록시기임)
    로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하는, 프로스타글란딘 E2 생산 억제용 조성물.
  3. 하기 식 1
    Figure pct00022
    ...식 1
    (상기 식 1 중에서,
    R1은 수소 또는 하이드록시기이며,
    A는
    하기 식 2
    Figure pct00023
    ...식 2
    또는
    하기 식 3
    Figure pct00024
    ...식 3
    으로 표시되는 기이며,
    R2는 수소 또는 하이드록시기이며,
    R3는 수소 또는 하이드록시기이며,
    R4는 메틸, 수소 또는 하이드록시기이며,
    R2, R3 및 R4 중 적어도 1개는 하이드록시기임)
    로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하는, 일산화질소 생산 억제용 조성물.
  4. 하기 식 4
    Figure pct00025
    ...식 4
    로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
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