KR20200003294A - 면역요법 마커들 및 그 용도들 - Google Patents

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앤드류 응우옌
존 재커리 샌본
샤루즈 라비자데
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난토믹스, 엘엘씨
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Abstract

환자 종양 샘플의 오믹스 데이터가 이용되는 면역요법에 대한 치료 결과의 예측을 위한 시스템들 및 방법들이 제시된다. 가장 일반적으로, 상기 오믹스 데이터는 면역요법에 대한 치료 결과를 예측하기 위한 주요 지시자로서 MSI 상태, 면역 체크포인트, 및 돌연변이 서명들(mutational signature)(특히, APOBEC/POLE 서명들)을 식별하기 위해 프로세싱된다. 이러한 예측은 유리하게는 개별적으로 고려되는 경우 예측 결과를 왜곡할 수 있는 다양한 파라미터들을 통합한다.

Description

면역요법 마커들 및 그 용도들{IMMUNOTHERAPY MARKERS AND USES THEREFOR}
본 발명의 분야는 면역요법에 대한 환자 계층화(patient stratification)를 허용하기 위한 오믹스 데이터의 연산적 분석으로, 특히 이러한 요법은 세포-기반 조성물 및/또는 백신 조성물 이외에 체크포인트 억제를 이용한다.
배경기술 설명은 본 발명을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본 명세서에 제공되는 임의의 정보가 현재 청구되는 발명과 관련이 있거나 또는 선행기술이거나, 또는 명시적으로 또는 암시적으로 참조되는 임의의 간행물이 선행기술임을 인정하는 것은 아니다.
본 명세서에서 모든 간행물들은 각각의 개별적인 간행물 또는 특허 출원들이 명시적으로 그리고 개별적으로 참조로 통합되는 것으로 표시되는 것과 동등한 정도로 참조로서 통합된다. 통합되는 참조에서의 용어의 사용 또는 정의가 본 명세서에서 제공되는 해당 용어의 정의와 상반되거나 또는 불일치하는 경우, 본 명세서에서 제공되는 해당 용어의 정의가 적용되고 그리고 참조에서의 해당 용어의 정의는 적용되는 않는다.
유전적으로 변형되는 바이러스들을 이용하는 면역요법은 다양한 암들의 치료를 위한 개념적으로 효과적이고 그리고 매력적인 방법(route)이 되었다. 그러나, 수많은 해결되어야 하는 과제들이 남아있다. 예를 들어, 발현되어야 하는 적합한 항원들의 선택은 사소하지 않다(예를 들어, Nat Biotechnol. 2012 Jul 10;30(7):658-70 참조). 또한, 더 빈번하게 발현되는 에피토프들은 모든 환자들에서 강하고 그리고 종양-방어적 면역 반응을 보장하지 않을 것이다. 또한, 다양한 네오에피토프(neoepitope)들이 알려지고 그리고 면역치료 조성물로 사용되는 경우에도, 다양한 억제 인자들이 그럼에도 불구하고 치료학적으로(therapeutically) 효과적인 반응을 억제(prevent)할 수 있다. 예를 들어, 충분한 면역 반응이 MDSCs(골수 유래 억제 세포들(myeloid derived suppressor cells)) 및/또는 Tregs(즉, 조절 T 세포들)에 의해 둔화되거나 또는 심지어 억제될 수 있다. 또한, 면역 체크포인트(immune checkpoint)들, 특히 PD-1 및 CTLA-4에 대한 종양 기반 간섭 및 자극 인자들의 부족은 면역요법에 대한 치료 반응을 더욱 억제할 수 있다.
면역 체크포인트들을 침묵시키거나 또는 차단하기 위한 다양한 치료 조성물(예를 들어, PD-1 시스템에 대한 니볼루맙(nivolumab) 또는 펨브롤리주맙(pembrolizumab), CTLA-4 시스템에 대한 이필리무맙(ipilimumab)) 들이 본 기술분야에 알려져 있지만, 내구성있고 그리고 치료학적으로 유용한 반응을 증진시키는데 투여는 지속적으로 효과적이지 않는다. 특히, 이러한 컴파운드(compound)들은 단일 제제들로서 그리고 조합에서 넓은 범위의 활약을 보였고, 그리고 몇몇 케이스들의 흑생종(melanoma), 신장 세포 암종(renal cell carcinoma), 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 및 다양한 기타 종양 유형들에서 임상 반응들이 나타났다. 그러나 불행히도, 모든 유형의 암들이 체크포인트 억제자들을 이용한 치료에 대해 동일하게 잘 반응하지 않으며, 그리고 긍정적인 반응 예측가능성은 파악하기 어려웠다.
보다 최근에는, 전체 종양 면역원성(immunogenicity)과 긍정적인 상관관계가 있는 마커로서 종양 MHC-I 발현을 이용한 예측 모델이 제안되었다 (J Immunother 2013, Vol. 36, No 9, p477-489 참조). 저자들은 또한 특정 면역 활성화 유전자들이 몇몇의 모델들의 강력한 면역원성 종양들에서 상향 조절되었던 패턴들을 지적했지만, 그러나 면역요법 반응을 예측하는데 도움이 되도록 추가적인 바이오마커들이 발견되어야 한다고 권고했다. 또 다른 접근법 (Cancer Immunol Res; 4(5) May 2016, OF1-7)으로, 표시되는 종양 반응성 T 세포 수용체의 분포 분석 및 뎁스 시퀀스에서의 후처치(post-treatment)는 반응성 T-세포 종양 침투에 대한 프록시 지시자(proxy indicator)로 이용되었다. 불행히도, 이러한 분석은 면역요법에 대한, 특히 백신 컴포넌트 및/또는 세포-기반 컴포넌트들을 이용하는 면역요법에 대한 치료 성공 가능성에 대한 예측 통찰력을 제공하지 못한다.
또 다른 예로, 미국특허 제20170032082호에 기술되는 바와 같이, 면역학적으로 가시적인 네오에피토프들의 개수는 그 개수가 사전결정된 임계치를 초과하는 경우 체크포인트 억제자들을 이용하는 가능성 있는 긍적적인 결과에 대한 예측 마커로 이용되었다. 또한, 이러한 방법들은 현미부수체 불안전성(microsatellite instability)의 결정에서 적어도 몇몇의 양상들을 포함했다. 이러한 분석은 유리하게는 환자의 HLA 유형을, 그리고 네오에피토프들의 가시화와 함께 고려하는 반면에, 예측되는 치료 결과는 일반적으로 체크포인트 억제자들의 사용으로 제한되었다.
그리고, 많은 암들에 대한 면역요법의 다양한 시스템들 및 방법들이 본 기술분야에 알려져 있지만, 모든 또는 거의 모든 것들이 여러 단점들을 가진다. 따라서, 면역요법의, 특히 이러한 치료가 백신 조성물 및/또는 세포-기반 조성물 이외에 체크포인트 억제를 이용하는 경우의 가능성 있는 결과를 보다 정확하게 예측하기 위한 개선된 시스템들 및 방법들을 제공하는 것에 대한 수요가 여전히 존재한다.
본 출원은 우리의 공동계류 중인 2016년 8월 25일 출원된 미국 가출원 번호 제62/379,700호에 우선권을 주장한다.
본 발명의 주제는 면역요법에 대한 치료 성공 가능성을 예측하기 위한 오믹스 데이터의 분석의 다양한 시스템들 및 방법들에 대한 것이다. 연산적 분석은 바람직하게는 종양으로부터 획득되는 오믹스 데이터 상에 수행되어 MSI (현미부수체 불안정성) 상태, 돌연변이 서명들(mutational signature)(그리고 특히 APOBEC 및/또는 POLE 서명들), 및/도는 면역 체크포인트 발현(immune checkpoint expression)을 식별한다. 유리하게는, 이러한 분석은 개별적으로 고려되는 경우, 백신 컴포넌트 및/또는 세포-기반 컴포넌트들 이외에 체크포인트 억제를 사용하는 면역요법에 대한 신뢰성있는 결과 예측을 허용하지 않을 다양한 특징들을 통합할 것이다.
본 발명의 주제의 일 양상에서, 본 발명자들은 암의 면역요법에 대한 치료 결과를 예측하는 방법을 고려하며, 상기 방법은 환자의 종양으로부터 오믹스 데이터(omics data)를 획득하는 단계, 상기 오믹스 데이터에서 POLE 서명(POLE signature) 및 APOBEC 서명(APOBEC signature) 중 적어도 하나를 식별하는 단계, 상기 오믹스 데이터로부터 체크포인트 억제(checkpoint inhibition)와 관련되는 복수의 유전자들의 발현을 정량화하는 단계, 및 상기 오믹스 데이터로부터 MSI 상태(MSI status)를 결정하는 단계를 포함한다. 추가적인 단계에서, 상기 APOBEC 서명 및/또는 POLE 서명, 상기 결정되는 복수의 유전자들의 발현양, 및 MSI 상태는 상기 암의 상기 면역요법에 대한 치료 결과의 예측을 나타내는 환자 프로파일(patient profile)을 생성 또는 업데이트하기 위해 이용된다. 보다 일반적으로, 상기 면역요법은 백신 컴포넌트 및 세포-기반 컴포넌트들 중 적어도 하나 및 체크포인트 억제 컴포넌트를 포함할 것이다.
원하는 경우, 고려되는 방법들은 적어도 하나의 추가적인 돌연변이 서명을 식별하는 단계를 더 포함할 것이다. 예를 들어, 적합한 추가적인 서명들은 카태지스 서명(kataegis signature), Ig 유전자 초돌연변이 서명(Ig gene hypermutation signature), 흡연 돌연변이 서명(smoking mutational signature), 나이 관련 돌연변이 서명(age related mutational signature), UV 광 돌연변이 서명(UV light mutational signature), 및 DNA MMR 관련 돌연변이 서명(DNA MMR related mutational signature)을 포함한다.
바람직한 오믹스 데이터는 전체 게놈 시퀀싱 데이터(whole genome sequencing data), RNA 시퀀싱 데이터(RNA sequencing data), 전사 레벨 데이터(transcription level data), cfDNA 시퀀스 데이터(cfDNA sequence data), cfRNA 시퀀스 데이터(cfRNA sequence data) 및 프로테오믹스 데이터(proteomics data)를, 그리고 보다 일반적으로 이들 데이터 중 적어도 두개를 포함하고 이들은 바람직하게는 동일한 환자의 건강한 조직으로부터의 대응하는 오믹스 데이터에 대해 정규화된다. APOBEC 서명들은 일반적으로 하나 이상의 TpCpS→TpKpS, TpCpN→TpApN, 및 TpCpW→TpKpW를 포함하고, 여기서 S는 C 또는 G, K는 G 또는 T, N은 C 또는 G 또는 A 또는 T, 그리고 W는 A 또는 T이고, 반면에 바람직한 POLE 서명들은 TpCpT→TpApT 및 TpTpT→TpGpT를 포함한다.
체크포인트 억제와 관련되는 상기 유전자들에 대하여, 이들 유전자들은 적어도 하나, 또는 적어도 둘, 또는 적어도 셋, 또는 적어도 넷, 또는 적어도 다섯의 IDO, TDO, TIM3, CD40, LAG3, PD-L1, PD-L2, CTLA4, PD1, 및 IL2를 포함하는 것이 일반적으로 고려된다. 본 발명의 주제를 제한하는 것은 아니지만, MSI 상태는 바람직하게는 상기 환자의 MHC 복합체에 바인딩하는 네오에피토프(neoepitope)들의 양으로부터 추론된다.
추가적으로 고려되는 양상들에서, 상기 암의 상기 면역요법에 대한 치료 결과의 상기 예측은 정성적 예측(qualitative prediction)이다. 예를 들어, 상기 POLE 서명 및/또는 상기 APOBEC 서명의 존재는 긍적적인 치료 결과를 나타내고, 양성 MSI는 긍정적인 치료 결과를 나타내고, 그리고/또는 체크포인트 억제와 관련되는 상기 복수의 유전자들의 과-발현은 긍정적인 치료 결과를 나타낸다. 원하는 경우, 고려되는 방법들은 또한 자연 킬러 세포 활성화(natural killer cell activation), 세포독성 T-세포 활성화(cytotoxic T cell activation), 및/또는 Th1 T-세포 활성화에 대한 경로 활성(pathway activity)을 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 주제의 다양한 목적들, 특징들, 양상들 및 장점들은 바람직한 실시예들의 다음의 상세한 설명들로부터 보다 명확해질 것이다.
도 1은 본 발명의 주제에 따라 환자 프로파일을 예시적으로 도시한다.
면역요법이 체크포인트 억제자들 이외에 세포 기반 요법 및/또는 암 백신의 투여를 포함하는 경우 암 면역요법의 가능성 있는 치료 결과가 종양 조직으로부터의 환자 오믹스 데이터의 연산적 분석에 의해 예측될 수 있다는 것을 본 발명자들이 현재 발견했다. 보다 구체적으로, 가능성 있는 치료 결과는 종양의 전체 면역 상태와, 그리고 특히 APOBEC 및/또는 POLE 돌연변이 서명들, MSI 상태, 및 체크포인트 억제와 관련되는 유전자들의 면역 발현과 관련된다는 것을 본 발명자들은 발견했다.
본 발명의 주제를 제한하는 것은 아니지만, APOBEC 및/또는 POLE 서명들의 존재는, 아마도 이들 서명들에서 특정 돌연변이 패턴으로 인해, 네오에피토프들의 수를 급격하게 증가시키는 것으로 나타나는 것을 본 발명자들이 고려했다. 또한, APOBEC 및/또는 POLE 돌연변이들은 또한 DNA 복수(DNA repair)와 관련되는 다른 유전자들에 영향을 미치기 때문에, 임계수(critical number)의 APOBEC 및/또는 POLE 돌연변이들이 나타나게 되면 돌연변이들의 빈도는 갑자기 증가할 수 있다. 그러므로, 상이한 관점으로 보면, SNV들의 수는 선천적 면역 반응에서 ADCC를 통해 네오에피토프들을 타겟팅하는 NK 세포들 및 이들의 파생물들, 및 적응 면역 반응에서 네오에피토프들을 타겟팅하는 백신들로 강한 면역 반응들을 일으키는 많은 수의 네오에피토프들을 유도하므로 면역요법 성공의 예측자로서 APOBEC 및/또는 POLE 서명들은 특히 유용할 수 있다. 쉽게 이해되는 바와 같이, 이러한 반응들은 추가적으로 하나 이상의 체크포인트 억제자들로 강화되거나 또는 보완될 수 있다.
본 발명의 주제의 일 예시적인 양상에서, 암 환자의 치료 전에, 종양 생검이 환자로부터 획득되고 그리고 오믹스 분석이 이렇게 획득되는 샘플 상에 수행되는 것이 고려된다. 추가적으로, 또는 대안적으로, 혈액 또는 다른 체액(bodily fluid)은 환자로부터 추출될 수 있고, 그리고 세포 프리 순환 RNA(cfRNA) 및/또는 세포 프리 순환 DNA(cfDNA)는 국제특허공보 제2016/077709호에 예시적으로 기술되는 바와 같이 혈액 또는 다른 생체 유체로부터 분리될 수 있다.
따라서 일반적으로, 오믹스 분석은 전체 게놈 및/또는 엑솜 시퀀싱, RNA 시퀀싱 및/또는 정량화, cfDNA 및/또는 cfRNA의 정량화 및/또는 시퀀싱, 프로테오믹스 분석을 포함하는 것이 고려된다. 다른 옵션들 중에서, 게놈 분석은 임의의 수의 분석 방법들에 의해 수행될 수 있고, 그러나 특히 바람직한 분석 방법들은 종양 및 매칭되는 정상 샘플 양쪽 모두의 엑솜 시퀀싱 및 WGS(전체 게놈 시퀀싱)를 포함하고, 일반적으로 차세대 시퀀싱을 이용하여 수행되는 것이 주목된다. 동일한 방식으로, cfDNA는 체액으로부터 분리 이후에 분석되고 그리고 정량화될 수 있다. 시퀀스 데이터의 연산적 분석은 다양한 방식들로 수행될 수 있다. 그러나, 보다 바람직한 방법들에서, 예를 들어 BAM 서버들 및 BAM 파일들을 이용하는 미국특허 제2012/0066001A1호 및 미국특허 제2012/0059670A1호에 개시되는 바와 같이, 동일한 환자로부터의 종양 및 매칭되는 정상 샘플들의 위치-안내 동기화 정렬(location-guided synchronous alignment)에 의해 인실리코(in silco)에서 분석이 수행된다. 물론, 대안적인 파일 포맷(예를 들어, SAM, GAR, FASTA, 등)들이 또한 본 명세서에서 명시적으로 고려된다.
마찬가지로, RNA 시퀀싱 및/또는 정량화는 본 기술분야에 알려진 모든 방식들로 수행될 수 있고 그리고 다양한 형태의 RNA들을 이용할 수 있다. 예를 들어, 바람직한 물질들은 mRNA 및 일차 전사물(primary transcript)(hnRNA)들을 포함하고, 그리고 RNA 시퀀스 정보는 동일한 환자의 종양 샘플 및 매칭되는 정상(건강한) 샘플로부터 차례로 획득되는, 역전사되는 폴리A+-RNA(polyA+-RNA)로부터 획득될 수 있다. 마찬가지로, 폴리A+-RNA는 일반적으로 전사체(transcriptome)의 표시로서 바람직하지만, 다른 형태들의 RNA(hnRNA, 비-폴리아데닐화 RNA(non-polyadenylated RNA), siRNA, miRNA, 등)이 또한 본 명세서에의 용도에 적합한 것으로 여겨진다는 것이 주목되어야 한다. 바람직한 방법들은 정량적 RNA(hnRNA 또는 mRNA) 분석 및/또는 정량적 프로테오믹스 분석을 포함한다. 보다 일반적으로, RNA 정량화 및 시퀀싱은 qPCR 및/또는 rtPCR 기반 방법들을 이용하여 수행되지만, 다른 방법들(예를 들어, 고체상 혼성화-기반 방법(solid phase hybridization-based method)들) 또한 적합한 것으로 여겨진다. 상이한 관점으로 보면, 전사체 분석(transcriptomic analysis)은 암 및 환자 특이적 돌연변이를 가지는 유전자들을 정량화하고 그리고 식별하는데 적합할 수 있다. 동일한 방식으로, cfRNA는 체액으로부터 분리 이후에 분석되고 그리고 정량화될 수 있고, 그리고 분석은 일반적으로 역전사의 단계를 포함한다.
유사하게는, 프로테오믹스 분석은 다양한 방식들로 수행될 수 있고, 그리고 모든 알려진 방식들 또는 프로테오믹스 분석이 본 명세서에서 고려된다. 그러나, 특히 바람직한 프로테오믹스 방법들은 항체-기반 방법들 및 질량 분광(mass spectroscopic) 방법들(그리고 특히 선택 반응 모니터링(selected reaction monitoring))을 포함한다. 또한, 프로테오믹스 분석은 단백질 그 자체에 관한 정성적 또는 정량적 정보를 제공할 수 있을 뿐만 아니라, 단백질이 촉매작용 또는 다른 기능적 활성을 가지는 경우 단백질 활성화 데이터를 포함할 수도 있다는 것이 주목되어야 한다. 프로테오믹 어세이(proteomic assay)들을 실시하기 위한 예시적인 기법들은 미국특허 제7473532호 및 미국특허 제9091651호를 포함한다.
물론, 오믹스 데이터는 또한 하나 이상의 시퀀싱 디바이스들, 및 공개적으로 이용가능하거나 또는 독점적 데이터베이스들을 포함하는 하나 이상의 연산 리소스들로부터 획득될 수 있다는 것이 또한 이해되어야 한다. 이러한 경우, 오믹스 데이터는 로우 데이터(raw data)(예를 들어, FASTA, FASTQ), 프로세싱된 데이터(예를 들어, BAM, SAM, GAR) 또는 변화들을 표시하는 분석된 포맷(예를 들어, VCF)를 포함하여, 다양한 포맷들로 존재할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 마찬가지로, 핵산의 시퀀싱이 오믹스 데이터를 획득하기 위해 수행되는 경우, 이러한 데이터는 또한 로우 데이터 포맷들, 프로세싱된 데이터 포맷들, 및 분석 디바이스로부터의 포맷들을 포함하여, 다양한 포맷들로 존재할 수 있다. 컴퓨터를 가르키는 임의의 언어들은 서버들, 인터페이스들, 시스템들, 데이터베이스들, 에이전트들, 피어들, 엔진들, 컨트롤러들, 또는 다른 유형들의 개별적으로 또는 집합적으로 동작하는 컴퓨팅 디바이스들을 포함하는, 임의의 적합한 컴퓨팅 디바이스들의 조합을 포함하는 것으로 판독되어야 한다는 것이 주목되어야 한다. 컴퓨팅 디바이스들이 유형의, 비-일시적 컴퓨터 판독가능 저장 매체(예를 들어, 하드 드라이버, 솔리드 스테이트 드라이브, RAM, 플래쉬, ROM, 등) 상에 저장되는 소프트웨어 명령들을 실행하도록 구성되는 프로세서를 포함한다는 것을 누구든 이해할 것이다.
소프트웨어 명령들은 바람직하게는 개시되는 장치와 관련하여 이하에서 논의되는 바와 같은 역할들, 책임들, 또는 다른 기능을 제공하도록 컴퓨팅 디바이스들을 구성한다. 또한, 개시되는 기술들은 프로세서로 하여금 컴퓨터-기반 알고리즘들, 프로세스들, 방법들 또는 다른 명령들의 구현들과 관련되는 개시되는 단계들을 실행하도록 하는 소프트웨어 명령들을 저장하는 비-일시적 컴퓨터 판독가능 매체를 포함하는 컴퓨터 프로그램 제품으로 구현될 수 있다. 특히 바람직한 실시예들에서, 다양한 서버들, 시스템들, 데이터베이스들, 또는 인터페이스들은 가능한 HTTP, HTTPS, AES, 공개-개인 키 교환들, 웹 서비스 API들, 공지된 금융 거래 프로토콜들, 또는 다른 전자 정보 교환 방법들에 기초하여, 표준화된 프로토콜들 또는 알고리즘들을 이용하여 데이터를 교환할 수 있다. 디바이스들 간의 데이터 교환들은 패킷-교환 네트워크, 인터넷, LAN, WAN, VPN, 또는 다른 유형의 패킷 교환 네트워크; 회로 스위칭 네트워크; 셀 스위칭 네트워크; 또는 다른 유형의 네트워크를 통해 실행될 수 있다.
다양한 적합한 돌연변이 서명(mutational signature)들이 있지만 특히 바람직한 돌연변이 서명들은 면역 시스템에 “가시적인(visible)” 네오에피토프(즉, 이들은 항원 제시 세포들 상에 제시를 위해 환자의 MHC 복합체에 의해 바운딩됨)들의 보다 높은 비율 및 결함있는 단백질 기능을 차례로 유도하는, 높은 비율의 논센스 또는 미스센스 돌연변이들을 생성하는 빈도 및 염기(base) 변화 패턴들을 가진다는 것이 이해되어야 한다. 다른 돌연변이 서명들 중에서 APOBEC 및 POLE 서명들이 특히 바람직하다. 실제로, APOBEC 돌연변이들은 암에서 빈번하게 발견된다(예를 들어, Nat Genet 2013 September; 45(9): 970-976; Genome Res 2016; 26: 174-182 참조). 예를 들어, APOBEC3A 및 3B는 APOBEC 계열의 시티딘 디아미나제(cytidine deaminase)들이고, 그리고 인간 암들에서 돌연변이들을 일으키는 주된 인자들 중 하나이다. APOBEC 시티딘 디아미나제는 시토신(cytosine)을 우라실(uracil)로 변환하고, 이는 일반적으로 C→T 또는 C→G 돌연변이들을, 그리고 보다 적은 빈도로 C→A 돌연변이들을 일으킨다. 또한, APOBEC-유도 돌연변이들 파편들은 이중-가닥 끊김들(double-stranded breaks, DSBs)의 복구 동안 생성되는 단일-가닥 DNA에서의 클러스터들로 발생하고, 그리고 이러한 클러스터(“카태지스(kataegis)”)들은 본 명세서의 용도에 적합한 것으로 고려된다.
따라서, 고려되는 APOBEC 서명들은 C>T 및 C>G 변화 및 엑손들에서 돌연변이들의 전사 가닥 편향(transcriptional strand bias)을 보이는 경우, 특히 적합한 APOBEC 서명들은 TpCpS→TpKpS, TpCpN→TpApN, 및 TpCpW→TpKpW(S는 C 또는 G, K는 G 또는 T, N은 C 또는 G 또는 A 또는 T, 그리고 W는 A 또는 T)를 포함한다. 또한, APOBEC 돌연변이 유발(mutagenesis)은 암들에 퍼져있고 그리고 APOBEC mRNA 레벨들과 상호관계가 있다는 것이 주목된다. 따라서, APOBEC 돌연변이 서명들의 검출 이외에, APOBEC 유전자들의 발현 레벨들(특히, 대응하는 정상 조직에 비해 과-발현)이 또한 특히 고려된다. 마찬가지로, PD-1 리간드들의 높은 발현은 APOBEC3 변형들 및 카태지스 서명들과 관련되는 것으로 나타났다. 따라서, APOBEC 서명들이 검출되는 경우, 오믹스 분석은 체크포인트 억제와 관련되는 유전자들 및/또는 APOBEC 유전자들의 시퀀스 및 전사 분석을 더 포함하는 것이 특히 고려된다.
실제로 APOBEC-의존성 또는 APOBEC-유사 메커니즘들은 또한 이하에서 더 논의되는 바와 같이 체크포인트 억제가 존재하지 않는 한 면역 시스템에 의해 공격받고 그리고 인식될 수 있는 네오에피토프들의 제시(presentation) 및 발현, 및/또는 MSI을 일으키거나, 카태지스에 대한 병원체(etiologic agent)일 수 있다. 상이한 관점에서 보면, APOBEC에 기초하는 돌연변이들은 면역 치료제들을 사용하여 치료가 수행되는 경우 바람직한 치료 결과의 가능성을 증가시킬 수 있는, 면역학적으로 가시적인 네오에피토프들의 증가된 수 및/또는 MSI의 주요 지시자일 수 있다.
유사하게는, APOBEC 돌연변이 서명들 이외에, 본 발명자들은 또한 POLE 돌연변이 서명들을 고려한다. 이러한 서명은 일반적으로 TpTpT 콘텍스트(TpTpT context)에서 T>G 돌연변이들 및 TpCpT 콘텍스트(TpCpT context)에서 C>A 돌연변이들에 대한 가닥 편향들을 보이고, 그리고 통상적으로 몇몇의 가장 많이 변이된 암 샘플들과 관련이 있다(이 돌연변이 서명들을 보이는 샘플들은 또한 초-과돌연변이(ultra-hypermutator)들로 지칭된다). APOBEC 서명과 마찬가지로, 이러한 돌연변이들은 면역 시스템에 “가시적인(visible)” 네오에피토프들의 보다 높은 비율 및 결함있는 단백질 기능을 차례로 유도하는, 높은 비율의 논센스 또는 미스센스 돌연변이들을 생성하는 빈도 및 염기 변화 패턴들을 가진다는 것이 고려된다. 따라서, 바람직한 POLE 서명은 TpCpT→TpApT 및 TpTpT→TpGpT를 포함한다. 더 추가적으로 고려되는 양상들에서, 돌연변이 서명들은 특히 POLD를 포함한다(예를 들어, Nature Genetics 45, 136-144 (2013); published online EpubFeb (10.1038/ng.2503) 참조)
APOBEC 및 POLE 서명들의 식별에 관하여, 이러한 서명들을 식별하기 위한 다양한 방식들이 알려져 있다는 것이 주목되어야 한다(예를 들어, Nature 2013 August 22; 500(7463): 415-421; Genome Res. 2016. 26: 174-182; Nat Genet. 2013 September; 45(9): 970-976; 미국특허 제2012/0059670호, 또는 미국특허 제2012/0066001호 참조). 그러나, 종양 돌연변이 서명들은 위치 가이드 동기화 정렬을 이용하여 동일한 환자로부터의 매칭되는 정상 대조군 샘플에 대해 식별되는 것이 특히 바람직하다. 이러한 정렬은 특정 돌연변이 서명으로의 분류를 허용할 뿐만 아니라, 위치 및 유형에 대한 정보 및 출력 파일들(예를 들어, vcf 포맷을 이용)을 제공할 수 있다.
그러나, 다양한 다른 돌연변이 서열들이 또한 본 명세서에서의 용도에 적합한 것으로 여겨지고 그리고 적합한 서명들은 흡연 돌연변이 서명(smoking mutational signature)(예를 들어, CC>AA 디뉴클레오타이드 치환, C>A 돌연변이에 대한 전사 가닥 편향), 나이 관련 돌연변이 서명(age related mutational signature)(예를 들어, 5- 메틸시토신의 자발적 탈아미노화), UV 광 돌연변이 서명(UV light mutational signature)(예를 들어, 디피리미딘들에서 CC>TT 디뉴클레오타이드 돌연변이들), DNA MMR 관련 돌연변이 서명(DNA MMR related mutational signature)(예를 들어, 작은 인델들), 및 Ig 유전자 초돌연변이 서명(Ig gene hypermutation signature)를 포함한다는 것이 이해되어야 한다. 추가적인 서명들, 세부사항들, 및 고려사항들은 URL: cancer.sanger.ac.uk/cosmic/signatures and elsewhere에서 확인할 수 있다 (예를 들어, e.g., BMC Med Genomics. 2014; 7: 11.)
또한, 고려되는 시스템들 및 방법들은 또한 게놈(및/또는 엑솜 및/또는 전사체)에서의 돌연변이들의 전체 평가 또는 결정을 포함할 수 있고, 그리고 일반적으로 사전정의되는 임계값 보다 높으면, 돌연변이 빈도는 바람직한 치료 결과의 증가된 가능성을 표시할 수 있다는 것이 일반적으로 고려된다. 예를 들어, 코딩 DNA의 MB 당 3 보다 큰(또는 MB 당 2 보다 큰, 또는 MB 당 1 보다 큰, 또는 MB 당 0.5 보다 큰, 또는 MB 당 0.1 보다 큰) 돌연변이 빈도는 바람직한 치료 결과의 증가된 가능성을 표시할 수 있다. 돌연변이가 환자의 MHC-I 및/또는 MHC-II 복합체에 대해 200nM 이하의 친화성(affinity)으로 바인딩되는 네오에피토프들을 인코딩하는 경우 이러한 돌연변이 빈도는 특히 중요할 수 있다. 예를 들어, 발현되고 그리고 200nm 이하의 친화성으로 환자의 MHC-I 및/또는 MHC-II 복합체에 대해 바인딩되는 네오에피토프들의 식별에 기초하여, 상대적으로 높은 수의, 일반적으로 적어도 50, 적어도 80, 적어도 100, 적어도 150, 적어도 200, 적어도 250, 적어도 500, 및 심지어 더 높은 수의 네오에피토프들을 가지는 암들에 대해 MSI가 추론될 수 있다. 특히, 추론되는 MSI에 의해 암 유형들을 식별하는 경우, 이러한 암들이 체크포인트 억제자(예를 들어, UCEC, READ, BLCA, SKCM, LUSC, 및 COAD)를 이용하는 치료에 대해 반응성일 수 있는 현저하게 높은 가능성을 가지는 것으로 나타난다는 것을 관찰했다. 상이한 방법론들을 이용하는 독립적인 검증이 이러한 암들이 MSI와 관련된다는 것을 확인했다.
현미부수체 불안전성(MSI) 분석에 관하여 본 발명자들은 이하에서 보다 상세하게 더 논의되는 바와 같이 이들의 대응하는 돌연변이 서명(우라실로의 시티딘의 변환 및 APOBEC)들을 통해 식별할 수 있는 특정 유전적 결함들 및 MSI에 대한 프록시 지시자(proxy indicator)로서 상대적으로 큰 수들의 발현되는 네오에피토프들이 사용될 수 있다는 것을 고려한다. 따라서, 엑솜 및/또는 고-처리량(high-throughput) 게놈 시퀀싱은, 특히 분석이 동일한 환자의 매칭되는 정상 조직을 고려하는 경우, 환자 특이적 네오에피토프들의 신속하고 특이적인 식별을 허용한다. 예를 들어, 발현되고 그리고 MHC-바운딩되는 네오에피토프들의 정량화를 이용하여 MSI를 결정하는 하나의 방법은 미국특허 제2017/0032082호에서 기술된다. 그러나, MSI를 분류하고 검출하는 다른 적합한 방법들이 또한 본 기술 분야에 알려져 있고 그리고 다른 곳에서 기술된다(예를 들어, Nature Communications 2017; DOI: 10.1038/ncomms15180).
돌연변이 패턴들 및 MSI의 결정이 종양 상의 잠재적인 타겟들의, 그리고 특히 환자 특이적 네오에피토프들의 가용성(availability)에 대해 의미있는 통찰력들을 제공하지만, 종양에 의한, 그리고 특히 체크포인트 억제 및 다른 세포-기반 메커니즘에 의한 메커니즘들을 회피하는 다양한 면역 시스템에 의해 이러한 가용성이 혼동될 수 있다. 이러한 억제를 설명하기 위해, 발명자들은 또한 환자에게 주어지는 면역 치료제의 잠재적인 효과들을 측정하기 위해 면역 체크포인트 발현이 종양에 대해 정량화되는 것을 고려한다. 면역 체크포인트 억제는 다양한 방식들로 오믹스 데이터로부터 결정될 수 있고 그리고 모든 알려진 방식들이 본 명세서에서의 용도에 적합한 것으로 여겨진다. 또한, 체크포인트 억제에 관련되는 모든 수용체들, 리간드들, 및 다른 매개체들이 본 명세서에서의 용도에 적합한 것으로 여겨지고 그리고 이들은 면역 억제(suppression) 및/또는 활성에 기여하거나 또는 활성화시키는 것들을 포함한다는 것이 이해되어야 한다.
예를 들어, 특히 고려되는 수용체들, 리간드들, 및 다른 매개체들은 IDO, TDO, TIM3, CD40, LAG3, PD-L1, PD-L2, CTLA4, PD1, 및 IL2을 포함한다. 또한, 면역 반응을 간접적으로 활성화시키거나 또는 억제하는 분자들이 또한 본 명세서에서 명백하게 고려된다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, STAT3 시그널링(STAT3 signaling)은 T-세포 매개 항종양 활성의 억제, 강화되는 골수 유래 억제 세포(myeloid derived suppressor cell, MDSC)의 활성, 및 수지상 세포(DC)의 성숙 및 기능의 억제를 포함하여, 다양한 메커니즘들에 의한 면역 억제 환경에 기여하는 잠재력을 가진다는 것이 알려져 있다. 따라서, 조절 컴포넌트(regulatory component)들의 측정은 결과 예측에 대한 통찰력을 더 제공할 수 있다.
면역 체크포인트 컴포넌트들이 다양한 방식들을 이용하여 정량화될 수 있고, 그리고 본 기술 분야에 알려진 모든 방식들이 본 명세서에서의 용도에 적합한 것으로 여겨진다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 면역 체크포인트 컴포넌트들은 오믹스 데이터, 그리고 특히 전사체학적 데이터(transcriptomics data)를 이용하여 정량화될 수 있다. 그러나, 본 발명의 주제의 적어도 몇몇의 양상들에서, 체크포인트 억제와 관련되는 유전자들에 대한 오믹스 데이터는 cfRNA 및/또는 cfDNA를 이용하여 혈액 샘플로부터 획득될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 면역 체크포인트 컴포넌트들은 혈액으로부터, 프로세싱된 종양 조직으로부터, 또는 종양으로부터 직접적으로, SRM 질량 분광법, 또는 면역조직화학적(immunohistochemical) 방법들을 이용하여 정량화될 수 있다.
원하는 경우, 오믹스 데이터는 또한 본 기술 분야에 알려진 다양한 시스템들 및 방법들을 이용하여 경로 활성 및 다른 경로 관련 정보를 획득하기 위해 프로세싱될 수 있다. 그러나, 특히 바람직한 시스템들 및 방법들은 본 명세서에 참조로 통합되는, 국제특허공보 제2013/062505호 및 국제특허공보 제2011/139345호에 기술되는 바와 같이 확률론적 그래픽 모델들을 이용하여 경로 데이터가 프로세싱되는 것들을 포함한다. 따라서, 환자에 대한 경로 분석은 단일 환자 샘플 및 매칭되는 대조군으로부터 수행될 수 있고, 이는 외부 참조 표준에 대해 비교되는 단일 오믹스 분석에 비하여 분석 데이터를 현저하게 개선시키고 그리고 개량시킬 것이라는 점이 이해되어야 한다. 또한, 동일한 분석 방법들이 환자 특이적 이력 데이터(예를 들어, 이전 오믹스 데이터, 현재 또는 과거 약학적 치료, 등)로 더 개량될 수 있다.
특히 본 발명의 주제의 바람직한 양상들에서, 경로 분석의 출력에서 상이하게 활성화되는 경로들 및 경로 엘리먼트들이 순위화되고, 그리고 가장 중요한 부분(예를 들어, 상위 500 피쳐들, 상위 200 피쳐들, 상위 100 피쳐들)이 종양의 면역원성과 관련되는 피쳐 셋들에 대해 분석된다. 예를 들어, Th1-유형 T-세포들 및 관련되는 Th1 시그널링 및 종양 침투 림프구(tumor infiltrating lymphocyte)(예를 들어, 세포독성 T 세포들, 자연 킬러 세포들)들의 활성 또는 존재에 대응하는 특히 고려되는 피쳐 셋은 높은 종양 면역원성과의 양성 상관관계를 평가하기 위해 사용될 수 있는 반면 Th2-유형 T 세포들 및 관련되는 Th2 시그널링에 대응하는 다른 피쳐 셋은 종양 면역원성과의 음성 상관관계를 평가하기 위해 사용될 수 있다. 추가적으로, 추가적인 피쳐 셋들은 염증, 선천적 면역, 등에 관련되는 활성들 및 유전자들을 포함한다.
그리고 가능성 있는 치료 결과의 예측은 하나 이상의 서명들(그리고 특히 APOBEC 및/또는 POLE 서명들), MSI 상태, 및 면역 체크포인트 발현 데이터를 고려하는 정성적 및/또는 정량적 합성 스코어일 것이다. 본 발명의 주제의 가장 일반적인 양상들에서, 현미부수체 불안전성을 표시하는 MSI 상태는 긍적적인 치료 결과를 지지하도록 작용할 것이다. 마찬가지로 하나 이상의 돌연변이 서명(SNP들의, 그리고 특히 단백질 시퀀스를 변화시키고, 상대적으로 높은 레벨로 발현되고, 그리고 환자의 MHC를 통해 제시되는 SNP들의 높은 빈도를 가지는)들의 검출은 긍적적인 치료 결과를 지지하도록 작용할 것이다. 또한, 체크포인트 억제에 대한 하나 이상의 컴포넌트들의 과발현의 결정은 또한 긍정적인 치료 결과를 지지하도록 작용할 것이라는 점이 주목된다. 도 1은 본 명세서에서 제시되는 고려되는 시스템들 및 방법들을 반영하는 예시적인 업데이트된 환자 기록을 도시한다.
도 1의 예시에서, 100의 HLA 매칭되는 네오에피토프들의 임계값을 이용하는 미국특허 제2017/0032082호에 기술되는 바와 같이 발현되고 그리고 MHC-바인딩되는 네오에피토프들의 정량화에 의해 현미부수체들은 불안정한 것으로 여겨졌고, 그리고 긍적적인 치료 결과('면역요법 허용가능': 예)가 현미부수체 불안정성에 대해 예측되었고, 반면에 부정적인 치료 결과('면역요법 허용가능': 아니요)가 안정한 현미부수체들에 대해 예측되었다. 그러나, 현미부수체 불안정성은 또한 다른 알려진 프로토콜(예를 들어, Nature Communications 2017; DOI: 10.1038/ncomms15180)을 이용하여 결정될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
APOBEC 및 POLE 돌연변이 서명들은 돌연변이되는 염기 위치에 직접적으로 인접한 염기들의 분석에 의해 식별되었고, 그리고 APOBEC 및 POLE 돌연변이 서명에 대한 노출은 종양 샘플에서 식별되는 돌연변이되는 트리플렛(triplet)들의 개수 상에 비-음수 행렬 분해(non-negative matrix factorization, NMF)를 이용하여 연산되었고, 그리고 이는 다른 곳에서 기술되는 프로토콜을 실질적으로 따랐다(예를 들어, Nature 2013 August 22; 500(7463): 415-421). 그러나, APOBEC 및/또는 POLE 서명들의 식별의 다양한 대안적인 방법들이 또한 적합한 것으로 여겨지고 그리고 이는 Genome Res. 2016. 26: 174-182; Nat Genet. 2013 September; 45(9): 970-976; 미국특허 제2012/0059670호, 및 미국특허 제2012/0066001호에 기술되는 것들을 포함한다. 검출의 방식에 관계없이, APOBEC 서명의 존재는 긍적적인 치료 결과('면역요법 허용가능': 예)를 예측했다. 마찬가지로, POLE 서명의 존재는 긍정적인 치료 결과('면역요법 허용가능': 예)를 예측했다. 돌연변이 서명들의 부존재는 부정적인 치료 결과('면역요법 허용가능': 아니요)를 예측했다.
도 1의 예시에서, 코딩 DNA의 백만 염기 당 1.0을 초과하는 전체 게놈 돌연변이 비율은 면역요법 허용가능으로 여겨졌지만, 반면에 코딩 DNA의 백만 염기 당 1.0 미만의 전체 게놈 돌연변이 비율은 면역요법 허용가능으로 여겨지지 않았다. 그러나, 다른 컷-오프 값들이 또한 적합한 것으로 여겨진다는 점이 주목되어야 하고, 특히 면역요법 치료 허용가능을 비-허용가능과 분리하는 고려되는 전체 게놈 돌연변이 비율들은 0.5, 1.5, 2.0, 3.0, 5.0 및 5.0을 초과하는 과돌연변이 비율들이다
체크포인트 억제에서의 기능을 가지는 모든 테스트되는 유전자들의 적어도 30%가 발현되거나 또는 심지어 과발현되는(예를 들어, 동일한 환자로부터의 매칭되는 정상에 비해 TPM에 의해 측정한 경우 20% 이상) 경우 면역 체크포인트 발현은 면역요법 허용가능으로 여겨졌다. TIM-3, LAG-3, PD-1, PD-L1, PD-L2, IDO, TDO, CTLA4, IL2, 및 CD40가 특히 바람직하지만, 체크포인트 억제와 관련되는 다양한 다른 유전자들이 또한 본 명세서에서의 용도에 적합한 것으로 고려된다. 마찬가지로, 체크포인트 억제에서의 기능을 가지는 모든 테스트되는 유전자들의 적어도 40%, 또는 50%, 또는 60%, 또는 70%, 또는 80%가 발현되거나 또는 심지어 과발현되는 경우 면역 체크포인트 발현은 또한 면역요법 허용가능으로 여겨질 수 있다.
치료 결과는 일반적으로 면역요법에 관한 것으로, 그리고 특히 백신 컴포넌트들, 세포-기반 컴포넌트들, 및/또는 체크포인트 억제 및/또는 면역자극 약물들을 방해하는 약물을 포함하는 치료들에 관한 것일 것이다. 예를 들어, 적합한 세포-기반 치료는 하나 이상의 네오에피토프들에 바인딩하는 키메라성 항원 수용체들 또는 네오에피토프들을 발현시키는 T 세포들, 또는 재조합 또는 형질주입되는 NK 세포들, 수지상 세포들을 이용하는 치료들을 포함한다. 따라서, 특히 고려되는 세포 기반 치료들은 NK92 세포들 및 이의 파생물들의 주입을 포함한다(예를 들어, NantKwest(9920 Jefferson Blvd. Culver City, CA 90232)로부터 상업적으로 이용가능한 aNK 세포들, hank 세포들 및 tank 세포들). 또한, 특히 바람직한 백신 기반 치료들은 바람직하게는 면역자극 분자들 및/또는 체크포인트 억제자들과 함께, 하나 이상의 신생항원(neoantigen)들을 인코딩하는 핵산을 포함하는 재조합 바이러스성, 박테리아성, 또는 효모의 것들을 포함한다. 다른 옵션들 중에서, 적합한 재조합 바이러스성 백신들은 아데노바이러스-기반 백신(그리고 특히 미국특허 제2017/0065693호 또는 미국특허 제2017/0165341호에 기술되는 바와 같은 감소되는 면역원성을 가지는 Ad5-기반 바이러스들)들을 포함하고, 반면에 바람직한 박테리아성 백신들은 감소된 엔도톡신(endotoxin)을 가지는 대장균(E. coli)에서 생성되는 것들(예를 들어, Lucigen(2905 Parmenter St., Middleton, WI 53562)으로부터 상업적으로 이용가능한)을 포함하고, 그리고 바람직한 효모 백신들은 사카로마이세스 세르비지애(S. cerevisiae)에 기초한다.
임의의 특정한 이론 또는 가설에 의해 구속됨을 바라지 않고, 암 환자가 면역요법(예를 들어, 이는 하나 이상의 체크포인트 억제자들의 주입, 세포-기반 컴포넌트(예를 들어, NK 세포, aNK 세포, 또는 hank 세포 기반), 및/또는 백신 컴포넌트(예를 들어, 아데노바이러스성, 효모, 또는 박테리아성 백신에 기초하는 네오에피토프)를 포함함)으로 치료되는 경우 전체 돌연변이 비율 및 MSI와 같은 다른 돌연변이 패턴들 이외에 APOBEC 및/또는 POLE 서명의 존재는 치료 결과 예측의 정확성을 실질적으로 향상시켰다는 것을 본 발명자들은 고려한다. 가장 주목할만한 것은, APOBEC 및/또는 POLE 서명들은 빈번하게 DNA 복구의 동시적 감소(concurrent reduction)와 함께 미스센스 네오에피토프들의 상당한 상승을 일으켰고, 이는 면역 시스템에 '가시적인'(즉, 항원 제시 세포들 상에 제시될 수 있는) 실질적으로 증가된 수의 타겟들을 생성했다. 이러한 시나리오는 다수의 체크포인트 억제 관련 유전자들이 또한 존재 또는 과발현되는 경우 면역요법에 특히 유용하며, 이는 종양을 체크포인트 억제자들을 이용하는 치료에 대해 보다 수용적으로 만든다. 상이한 관점으로 보면, 다른 돌연변이 이벤트들의 문맥 상에서 APOBEC 및/또는 POLE 서명들의 고려는 면역요법을 이용하는 예측되는 종양의 치료 결과의 정확성을 실질적으로 향상시킨다.
추가적인 양상들, 방법들, 및 고찰들은 본 명세서에 참조로 통합되는, 15년 10월 12일에 출원된, 공동-계류 중인 미국 가출원 번호 제62/240494호에 개시된다.
이미 기술된 것들 이외에 보다 많은 변형들이 본 명세서에서 본 발명의 개념들을 벗어나지 않고 가능하다는 것이 본 기술 분야의 통상의 기술자들에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 주제는 첨부되는 청구항들의 범위를 제외하고는 제한되지 않는다. 또한, 명세서 및 청구항 양쪽 모두를 해석하는데 있어서, 모든 용어들은 문맥에 따라 가장 넓은 방식으로 해석되어야 한다. 특히, 용어 “포함한다(comprises)” 및 “포함하는(comprising)”는 참조되는 엘리먼트들, 컴포넌트들, 또는 단계들이 명시적으로 참조되지 않는 다른 엘리먼트들, 컴포넌트들, 또는 단계들과 조합되거나, 활용되거나, 존재할 수 있음을 나타내는 비-배타적인 방식으로 엘리먼트들, 컴포넌트들, 또는 단계들을 지칭하는 것으로 해석되어야 한다. 명세서의 청구항들이 A, B, C …. 및 N으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 지칭하는 경우, 문장은 A 더하기 N, 또는 B 더하기 N 등이 아닌 그룹으로부터 오직 하나의 엘리먼트들을 요구하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (15)

  1. 암의 면역 요법에 대한 치료 결과를 예측하기 위한 정보를 제공하기 위한 방법으로서,
    환자의 종양으로부터 오믹스 데이터(omics data)를 획득하는 단계;
    상기 오믹스 데이터에서 POLE 돌연변이 서명(POLE mutational signature) 및 APOBEC 돌연변이 서명(APOBEC mutational signature) 중 적어도 하나를 식별하는 단계;
    상기 오믹스 데이터로부터 체크포인트 억제(checkpoint inhibition)와 관련되는 복수의 유전자들의 발현을 정량화하는 단계;
    상기 오믹스 데이터로부터 MSI 상태(MSI status)를 결정하는 단계; 및
    상기 암의 상기 면역 요법에 대한 치료 결과의 예측을 나타내는 환자 프로파일(patient profile)을 생성 또는 업데이트하기 위해 상기 APOBEC 돌연변이 서명 및 상기 POLE 돌연변이 서명 중 적어도 하나, 상기 결정되는 복수의 유전자들의 발현양 및 상기 MSI 상태를 이용하는 단계;
    를 포함하고, 그리고
    (a) 상기 APOBEC 돌연변이 서명이 TpCpS→TpKpS, TpCpN→TpApN, 및 TpCpW→TpKpW로 이루어지는 그룹으로부터 선택되거나(S는 C 또는 G, K는 G 또는 T, N은 C 또는 G 또는 A 또는 T, 그리고 W는 A 또는 T임), 또는 (b) 상기 POLE 돌연변이 서명이 TpCpT→TpApT 및 TpTpT→TpGpT으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는,
    방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    적어도 하나의 추가적인 돌연변이 서명을 식별하는 단계를 더 포함하는,
    방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 추가적인 돌연변이 서명은 카태지스 서명(kataegis signature), Ig 유전자 초돌연변이 서명(Ig gene hypermutation signature), 흡연 돌연변이 서명(smoking mutational signature), 나이 관련 돌연변이 서명(age related mutational signature), UV 광 돌연변이 서명(UV light mutational signature), 또는 DNA MMR 관련 돌연변이 서명(DNA MMR related mutational signature)인,
    방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역 요법은 백신 컴포넌트, 세포-기반 컴포넌트, 및 체크포인트 억제 컴포넌트 중 적어도 두개를 포함하는,
    방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 오믹스 데이터는 전체 게놈 시퀀싱 데이터(whole genome sequencing data), RNA 시퀀싱 데이터(RNA sequencing data), 전사 레벨 데이터(transcription level data), cfDNA 시퀀스 데이터(cfDNA sequence data), cfRNA 시퀀스 데이터(cfRNA sequence data) 및 프로테오믹스 데이터(proteomics data) 중 적어도 하나를 포함하는,
    방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 오믹스 데이터는 전체 게놈 시퀀싱 데이터, RNA 시퀀싱 데이터, 전사 레벨 데이터, cfDNA 시퀀스 데이터, cfRNA 시퀀스 데이터 및 프로테오믹스 데이터 중 적어도 둘을 포함하는,
    방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 오믹스 데이터는 동일한 환자의 건강한 조직으로부터의 오믹스 데이터에 대해 정규화되는,
    방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    체크포인트 억제와 관련되는 상기 유전자들은 IDO, TDO, TIM3, CD40, LAG3, PD-L1, PD-L2, CTLA4, PD1, 및 IL2로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는,
    방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 복수의 유전자들은 적어도 다섯의 유전자들인,
    방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 MSI 상태는 상기 환자의 MHC 복합체에 바인딩하는 네오에피토프(neoepitope)들의 양으로부터 추론되는,
    방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 암의 상기 면역 요법에 대한 치료 결과의 상기 예측은 정성적 예측(qualitative prediction)인,
    방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 POLE 돌연변이 서명 및 상기 APOBEC 돌연변이 중 적어도 하나의 존재는 긍정적인 치료 결과를 나타내는,
    방법.
  13. 제 11 항에 있어서,
    양성 MSI는 긍정적인 치료 결과를 나타내는,
    방법.
  14. 제 11 항에 있어서,
    체크포인트 억제와 관련되는 상기 복수의 유전자들의 과-발현은 긍정적인 치료 결과를 나타내는,
    방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    자연 킬러 세포 활성화(natural killer cell activation), 세포독성 T-세포 활성화(cytotoxic T cell activation), 또는 Th1 T-세포 활성화 중 적어도 하나에 대한 경로 활성(pathway activity)을 식별하는 단계를 더 포함하는,
    방법.
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