JP2023543838A - 膀胱がん又は腎臓がん対象者の転帰の予測 - Google Patents
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Abstract
本発明は、膀胱がん又は腎臓がん対象者の転帰を予測する方法であって、方法は、１種又は複数の免疫防御反応遺伝子のそれぞれに対する第１の遺伝子発現プロファイル、１種又は複数のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれに対する第２の遺伝子発現プロファイル、及び／又は１種又は複数のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれに対する第３の遺伝子発現プロファイルを特定するステップ又は特定した結果を受け取るステップであって、当該第１、第２、及び第３の発現プロファイルが、当該対象者から得られる生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル、若しくは第３の遺伝子発現プロファイル、又は第１、第２、及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づく転帰の予測を特定するステップ、並びに、適宜、医療介護人又は対象者に当該予測を提供するステップ、を含む方法に関連する。
Description
本発明は、膀胱がん又は腎臓がん対象者の転帰を予測する方法、並びに膀胱がん又は腎臓がん対象者の転帰を予測するための機器に関連する。その上、本発明は、診断キット、当該キットの使用、膀胱がん又は腎臓がん対象者の転帰を予測する方法における当該キットの使用、膀胱がん又は腎臓がん対象者の転帰を予測する方法における第１、第２、及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルの使用、並びに対応するコンピュータプログラム製品に関連する。
がんは、細胞群が制御不能の増殖、浸潤、時には転移を示す疾患のクラスである。がんのこれらの３つの悪性の性質により、がんは、自己限定的でありかつ浸潤も転移もしない良性の腫瘍から区別される。
膀胱がんは、かなり一般的であり、６番目にランク付けされ、米国において１年間の新規のがん患者の４．５％を占める。２０２０年には、８１，０００人を超える新規患者が存在し、およそ１８，０００人がこのタイプのがんで死亡すると推定されている。診断の年齢の中央値は、７６．９％の５年相対生存率における７４である。より早期に診断された膀胱がんほど、診断後に５年以上長く生存する可能性はより高く；上皮内膀胱がんにおける５年生存率は９５．８％であり、その一方で、少なくとも５年間生存した転移性膀胱がんの患者は、５．５％のみである。患者の約１／３は、限局性疾患である。女性より男性の方が多く罹患し、並びに、年齢と共に発生は増加する。膀胱がんの主なリスク要因は、喫煙、膀胱がんの家族歴を有すること、ある特定の化学物質への曝露、及び骨盤領域に対する放射線療法による過去の治療である（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ， Ｅｐｉｄｅｍｏｌｏｇｙ， ａｎｄ Ｅｎｄ Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｐｒｏｇｒａｍ， 「Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔ Ｆａｃｔｓ： Ｂｌａｄｄｅｒ Ｃａｎｃｅｒ」， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， ＭＤを参照されたい）。
膀胱がんに対する４つの標準的治療は、腫瘍を除去する外科手術、がん細胞を殺す放射線療法、細胞分裂を停止又は鈍化させる化学療法、及び患者自身の免疫系ががんと戦うのを助けるための免疫療法、である。加えて、新しい治療が、臨床実験において試験されている。膀胱がんは、たとえ診断時に非侵襲性であっても、多くの場合、再発する。したがって、最初の診断後に尿路の監視を実施するのは、標準的な手法である（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， ＰＤＱ（登録商標） Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ， 「ＰＤＱ Ｂｌａｄｄｅｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」 Ｂｅｔｈｅｓｄａ， ＭＤを参照されたい）。
膀胱がんは、筋層浸潤性（ＭＩＢＣ）と筋層非浸潤性（ＮＭＩＢＣ）ＢＣとに分類される。ＮＭＩＢＣは、多くの場合、再発して、ＭＩＢＣへと進行し；膀胱がん患者のおよそ２５％が、筋層浸潤性膀胱がん、すなわちＭＩＢＣを有し、それは、進展するリスクが高く、結果として生命を脅かす。根治的膀胱切除を受けたＭＩＢＣの２０～２５％において、依然として、リンパ節への微視的進展が見出され、それは、通常、治癒の可能性を著しく低下させる。したがって、ＭＩＢＣに対する治療選択肢は、局所腫瘍及び疑われていないリンパ節への進展の可能性の両方を対象とする。考えられる選択肢は、化学治療法、根治的膀胱切除法、及び根治的放射線療法である。これらの治療のそれぞれに対する相対的有効性及び徴候に対する不確実性により、ＵＫ実施においてかなりのばらつきが存在する（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｒｅ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ， 「Ｂｌａｄｄｅｒ Ｃａｎｃｅｒ： Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ」， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｃａｒｅ Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ， Ｌｏｎｄｏｎ， ＵＫ， ２０１５を参照されたい）。
膀胱切除を受けることができない、又は手術を拒否する膀胱がん患者にとって、放射線治療は、比較的良好な結果の代替治療である。例えば、ＭＩＢＣ患者において、膀胱切除を受けた人と放射線治療を受けた人の間において、生存率の差は見られない。放射線治療を受けた患者の約２５％は、膀胱を維持しつつ、５年間生存している。臓器保存によって生活の質を向上させることは、膀胱がん患者によって重要な考慮事項である。関与する臨床分野の密接な協力を必要とする、新規の全身療法を併用した放射線治療デリバリーの最適化は、より多くの患者に対して、臓器保存戦略の将来の改善及び採用を可能にする（Ｚｈａｎｇ Ｓ．ら， 「Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍｕｓｃｌｅ－ｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｌａｄｄｅｒ： ｔｈｅ ｌａｔｅｓｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」， Ａｍ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， Ｖｏｌ． ５， ＮＯ． ２， ８５４～８６８頁， ２０１５を参照されたい）。
患者ごとのＲＴの有効性の予測が改善されると、根治的セッティングであれ救援セッティングであれ、治療選択が改善され、生存の可能性が向上することになる。これは、１）ＲＴが効果的であると予測される患者に対してＲＴを最適化すること（例えば、用量漸増又は開始時期を変えることにより）、及び２）ＲＴが効果的ではないと予測される患者を代替の、潜在的により効果的な処置形態に導くこと、によって実現することができる。更にこれによって、効果的でない治療をせずに済むことで患者の苦痛が減り、効果的でない治療に充てられていたコストが減る。
腫瘍を治療する代わりに、患者自身の免疫系を刺激することにより、より活発に腫瘍と戦わせることができる。既に４０年以上使用されている免疫療法の１つは、ＮＭＩＢＣの再発及び進行を防ぐための膀胱内カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）である。それは、首尾よく達成されると考えられるが、そのメカニズムはまだよくわかっておらず、依然として、最大で患者の４０％は失敗する。ＢＣＧ失敗後のゴールドスタンダードな膀胱内治療は存在しない。
チェックポイント阻害剤などの新たに台頭した免疫療法は、このまだ対処されていない必要性を満たすことが望まれている（Ａｌｈｕｎａｉｄｉ Ｏ．及びＺｌｏｔｔａ Ａ．Ｒ．， 「Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ ＢＣＧ ｉｎ ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｂｌａｄｄｅｒ」， Ｅｃａｎｃｅｒｍｅｄｉｃａｌｓｃｉｅｎｃｅ， Ｖｏｌ． １３， ９０５頁， ２０１９を参照されたい）。免疫チェックポイント阻害剤を用いた細菌の臨床試験は、有望な結果を示しており、はるかに多くの治験が進行中であるか又は開発中である（Ｆａｋｈｒｅｊａｈａｎｉ Ｆ．ら， 「Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ： ａ ｎｅｗ ｈｏｐｅ」， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｕｒｏｌ， Ｖｏｌ． ２５， Ｎｏ． ６， ５８６～５９６頁， ２０１５を参照されたい）。免疫チェックポイント阻害剤を他の治療、例えば、化学療法、標的療法、又は放射線療法など、と組み合わせることは、進行膀胱がんにおける相乗的抗腫瘍活性を有する新規の治療戦略の開発につながり得る。それにもかかわらず、精密がん治療を誘導するのに役立つために免疫療法から恩恵を受ける可能性の高い患者を識別することができる予測的バイオマーカーが非常に必要とされている。
膀胱がんを検出するためには、不快で高価な膀胱鏡検査及び生体組織検査が必要であり、それらは、多くの場合、いくつかの有害作用を伴う。したがって、初期検出及び監視のための新規の診断方法が必要とされている。現在、ＦＤＡによって承認されたいくつかの尿検査が利用可能であるが、感度、特異度、及び診断精度は、依然として最善には及ばない。特に液体生体組織検査から得られる、ＤＮＡ及びＲＮＡベースのマーカーは、診断、予後徴候、予測、及び泌尿器科学的悪性腫瘍のモニタリングにおける有望な可能性のあるマーカーである。しかしながら、最近発見されたバイオマーカーをよく設計された多施設共同研究において臨床的に検証することが早急に必要とされている（Ｓａｎｔｏｎｉ Ｇ．ら， 「Ｕｒｉｎａｒｙ Ｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ Ｂｌａｄｄｅｒ Ｃａｎｃｅｒ： Ａｎ Ｕｐｄａｔｅ」， Ｆｒｏｎｔ Ｏｎｃｏｌ， Ｖｏｌ． ８， ３６２頁， ２０１８を参照されたい）。
腎臓がんは、男女両方における１０の最も一般的ながんの１つであり、米国において１年間あたりのがん症例の４．１％を占める。２０２０年には、およそ７４，０００人の新たな腎臓がんの症例が診断されるであろうし、およそ１５，０００人がこの疾患によって死亡すると推定される。診断の年齢の中央値は、７５．２％の５年相対生存率における６４である。より早期に診断された腎臓がんほど、診断後５年以上長く生存する可能性はより高く；局部的腎臓がんにおける５年生存率は９２．６％であり、その一方で、少なくとも５年生存した遠隔腎臓がんの患者は、１３％のみである。患者の約６５％は、局所性疾患である。男性は女性の２倍罹患し、年齢と共に発生は増加する。腎臓がんの主なリスク要因は、喫煙、肥満、高血圧、腎臓がんの家族歴を有すること、仕事場での曝露、性別、人種、ある特定の医薬、進行腎臓病、並びに遺伝子性及び遺伝性のリスク要因である。１９９０年代以来、発生は増加しており、それは、一部は、以前は検出されなかったがんを見つけ出すより新しい画像検査の使用によって説明することができる（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ， Ｅｐｉｄｅｍｏｌｏｇｙ， ａｎｄ Ｅｎｄ Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｐｒｏｇｒａｍ， 「Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔ Ｆａｃｔｓ： Ｋｉｄｎｅｙ Ｃａｎｃｅｒ」， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， ＭＤを参照されたい）。
腎臓がんの約９０％は、腎細胞癌種（ＲＣＣ）である。通常、それらは、一方の腎臓において１つの腫瘍として成長するが、一方又は両方の腎臓に複数の腫瘍が同時に見られることもある。ＲＣＣの７０％は、明細胞ＲＣＣ（ｃｃＲＣＣ）であり、顕微鏡下において見られる場合に、細胞の表現型の後に続けて呼ばれる。残りの非ｃｃＲＣＣとしては、乳頭状腎細胞癌種（ｐＲＣＣ）、嫌色素性腎細胞癌種（ｃｈＲＣＣ）、及び他のまれなタイプの腎細胞癌種が挙げられる。
腎臓がんのサブタイプの識別及び区別は、患者の管理及び治療にとって重要である。上記において説明されるように、腎臓がんは、組織学に従ってサブタイプに分類することができる。しかしながら、これは、その特定のサブタイプの根拠を成すメカニズムにおける洞察を提供するものではなく、出現した多くの新規の療法を利用可能にするために、各サブタイプについてのより良い理解が必要である。
ＲＣＣサブタイプ（ｃｃＲＣＣ、ｐＲＣＣ、ｃｈＲＣＣ）の包括的なゲノム及び表現型の解析は、それぞれの組織学的サブタイプの示差的特徴を明らかにした（Ｒｉｃｋｅｔｔｓ Ｃ．Ｊ．ら， 「Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｎａｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ」， Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ， Ｖｏｌ． ２３， Ｎｏ． １， ３１３～３２６頁， ２０１８を参照されたい）。ここで、組織学とゲノミクスとの組み合わせは、患者中心の管理に関する独特な洞察を提供する。いくつかの特徴は、いくつかのＲＣＣサブタイプによって共有されるが、すべてではない。ＢＡＰ１、ＰＢＲＭ１、及びＰＴＥＮの体細胞変異、並びに代謝経路の変更は、サブタイプ特異的生存率減少と相関したが、その一方で、ＣＤＫＮ２Ａ変異、ＤＮＡの過剰メチル化の増加、及び免疫関連Ｔｈ２遺伝子発現シグネチャーの増加は、すべての主要な組織学的サブタイプ内において生存率の減少に相関した（上記のＲｉｃｋｅｔｔｓら， ２０１８を参照されたい）。ｃｃＲＣＣにおける主要な変異は、関連するメカニズムに従ってグループ分けすることができる（Ｌｉｎｅｈａｎ Ｗ．Ｍ．及びＲｉｃｋｅｔｔｓ Ｃ．Ｊ．， 「Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ： ｆｉｎｄｉｎｇｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｕｒｏｌ， Ｖｏｌ． １６， ９， ５３９～５５２頁， ２０１９を参照されたい）。ほとんどのｃｃＲＣＣは、ＶＨＬ複合体を失っており、それは、ＨＩＦ１－α及びＨＩＦ－２αの安定化をもたらし、偽低酸素（ｐｓｅｕｄｏｈｙｐｏｘｉａ）状態を作り出し、それが、血管形成因子及び増殖因子の発現を引き起こす。ｍＴＯＲ経路活性化変異は、ｃｃＲＣＣにおいて頻繁に生じ、タンパク質合成及び細胞生存を促進する。クロマチンリモデリング遺伝子における変異も一般的であり、遺伝子転写を変更することが提唱されている。ＣＤＫＮ２Ａの喪失は、結果として、細胞周期の活性化の増加をもたらし、並びに、より低い生存率に相関した（上記のＬｉｎｅｈａｎ Ｗ．Ｍ．及びＲｉｃｋｅｔｔｓ Ｃ．Ｊ．， ２０１９を参照されたい）。
ほとんどの他のがんタイプとは対照的に、生体組織検査は、場合により、腎臓腫瘍を診断するのに必要ではなく、画像形成は、手術が必要か否かを決定するための十分な情報を提供することができる。これらの場合、診断は、切除された腎臓の一部において確認される。不十分な画像形成の場合、小さな腫瘍、又は他の治療が考えられる場合、生体組織検査が行われる場合がある。
ほとんどの腎臓がんはゆっくりと成長するため、小さな腫瘍を有する患者にとって、積極的な監視は選択肢となり得る。腫瘍切除が必要な場合、外科手術は、ほとんどの腎臓がんに対する主要な治療である。手術に対する代替策は、冷凍アブレーション及び高周波アブレーションである。患者が手術に耐えられそうにない場合、最初に、外部ビーム放射線療法（ＥＢＲＴ）などの他の治療が試みられる。しかしながら、通常、放射線療法は、腎臓がんを一時的に緩和する設定において使用される。
腎臓がん細胞は、通常、化学療法にはあまりよく反応せず、したがって、化学療法は、腎臓がんに対する標準的治療ではない。標的療法は、通常、腫瘍を小さくするため又は腫瘍の成長を鈍化させるために適用されるか、或いは術後補助療法として適用される。より進行した腎臓がんに対しては、免疫系が腫瘍とより良く戦うのを助けるために、場合により標的療法と組み合わせて、免疫チェックポイント阻害剤が使用される。特定の症例において、腫瘍を小さくするために、サイトカインＩＬ－２及びインターフェロン－αを使用することができる。
特に中又は低リスクの患者に対して、最近、カボザンチニブ（チロシンキナーゼ阻害剤）及びニボルマブ／イピリムマブ（抗ＰＤ－１／抗ＣＴＬＡ－４）の追加によって、ｃｃＲＣＣに対する治療パラダイムが進化している（Ａｔｋｉｎｓ Ｍ．Ｂ．及びＴａｎｎｉｒ Ｎ．Ｍ．， 「Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ」， Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｖ， Ｖｏｌ． ７０， １２７～１３７頁， ２０１８を参照されたい）。
ｃｃＲＣＣに対する治療選択は、依然として、入手可能な臨床的証拠及び専門家の意見に基づいている。現在、利用可能である有効な予測的バイオマーカーは存在しない。ＰＤ－Ｌ１の過剰発現が、不良転帰に相関することが提案されているが、バイオマーカーとしてのその役割は明確ではない。免疫療法のための他の可能性のあるバイオマーカーとしては、ＰＤ－Ｌ２発現、ＩＤＯ－１発現、及びＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤が挙げられる。更なる希望が、異なる遺伝子的特徴、例えば、ＰＢＲＭ１における機能喪失変異など、に寄せられており、それは、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ転写調節、酸素欠乏、及び免疫シグナル伝達経路に関与する。ｃｃＲＣＣにおける最適治療シーケンスについての一致した意見のために（例えば、標的療法から免疫療法への切り替え及び連続治療対併用治療）、より多くのデータが必要である。患者と治療とを適合させるため、並びに治療順序に対する最適な戦略を決定するために、先を見越して検証されたバイオマーカーが必要である（上記のＡｔｋｉｎｓ Ｍ．Ｂ．及びＴａｎｎｉｒ Ｎ．Ｍ．， ２０１８を参照されたい）。
ｐＲＣＣは、ＲＣＣ症例のおよそ１５～２０％を占め、更に、タイプ１及びタイプ２に分けられるため、並びにＲＣＣ患者の治療は、ｐＲＣＣを有する患者の最小限の参加による研究に基づいているため、従来の療法は、非ｃｃＲＣＣ患者に対してそれほど有効ではない傾向にある。上記において説明されるように、ＭＥＴは、ｐＲＣＣにおける既知の変異であり、それを指向型療法（ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ）のための潜在的標的にしている（Ｒｈｏａｄｅｓ Ｓｍｉｔｈ Ｋ．Ｅ．及びＢｉｌｅｎ Ｍ．Ａ．， 「Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｐａｐｉｌｌａｒｙ Ｒｅｎａｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ ＭＥＴ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」， Ｋｉｄｎｅｙ Ｃａｎｃｅｒ， Ｖｏｌ． ３， Ｎｏ． ３， １５１～１６１頁， ２０１９を参照されたい）。従来療法によって治療される場合、転帰は、典型的には、ｐＲＣＣにとって良くないため、効果的なＭＥＴ標的療法の開発が必要である。ｐＲＣＣにおいてＭＥＴを標的とする薬物は、依然として活発な調査中である。更に、免疫チェックポイント阻害剤単独又はＭＥＴ阻害剤との組み合わせは、ｐＲＣＣの治療において有益であり得ることが示唆されている（上記のＲｈｏａｄｅｓ Ｓｍｉｔｈ Ｋ．Ｅ．及びＢｉｌｅｎ Ｍ．Ａ．， ２０１９を参照されたい）。
国際公開第２００７／１４６６６８（Ａ２）号では、腎細胞癌腫（ＲＣＣ）又は膀胱癌腫を有する対象者の予後を特定する方法であって、対象者の原発腫瘍におけるＩＭＰ３の存在又はレベルを特定するステップを含む方法について開示されており、この場合、対象者の原発腫瘍におけるＩＭＰ３の存在は、当該対象者の予後があまり良くないことを示しており、その一方で、当該対象者の原発腫瘍におけるＩＭＰ３の実質的に検出不可能なレベルは、当該対象者の予後が良好であることを示している。
国際公開第２０１６／０４９２７６（Ａ１）号及び国際公開第２０１８／１０４１４７（Ａ１）号では、膀胱がんの予後に相関する免疫反応関連遺伝子シグネチャーについて開示されており、国際公開第２０１４／１９４０７８（Ａ１）号では、腎臓がんの予後に相関する免疫反応関連遺伝子シグネチャーについて開示されている。
結論として、疾患の（分子）メカニズムのより良い理解、並びに、治療の新たなアベイラビリティは、原発性膀胱がん及び腎臓がん並びに術後設定に対して、治療に対する反応のより良い予測に対する強いニーズが依然として存在することを強調している。
本発明の目的は、膀胱がん又は腎臓がん対象者の転帰を予測する方法、並びに膀胱がん又は腎臓がん対象者の転帰を予測するための機器を提供することであり、それは、より良い治療決定を可能にする。本発明の更なる態様は、診断キット、当該キットの使用、膀胱がん又は腎臓がん対象者の転帰を予測する方法における当該キットの使用、膀胱がん又は腎臓がん対象者の転帰を予測する方法における第１、第２、及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルの使用、並びに対応するコンピュータプログラム製品を提供することである。
本発明の第一態様において、膀胱がん又は腎臓がん対象者の転帰を予測する方法であって、以下：
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子のそれぞれに対する第１の遺伝子発現プロファイルを特定するステップ又は特定した結果を受け取るステップであって、当該第１の発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、及び／又は
－ ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれに対する第２の遺伝子発現プロファイルを特定するステップ又は特定した結果を受け取るステップであって、当該第２の発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、及び／又は
－ ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれに対する第３の遺伝子発現プロファイルを特定するステップ又は特定した結果を受け取るステップ
であって、当該第３の発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、
－ 第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル、又は第３の遺伝子発現プロファイル、或いは第１、第２、及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づく転帰の予測を特定するステップ、並びに
－ 適宜、医療介護人又は対象者に当該予測を提供するステップ
を含む方法が提示される。
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子のそれぞれに対する第１の遺伝子発現プロファイルを特定するステップ又は特定した結果を受け取るステップであって、当該第１の発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、及び／又は
－ ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれに対する第２の遺伝子発現プロファイルを特定するステップ又は特定した結果を受け取るステップであって、当該第２の発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、及び／又は
－ ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれに対する第３の遺伝子発現プロファイルを特定するステップ又は特定した結果を受け取るステップ
であって、当該第３の発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、
－ 第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル、又は第３の遺伝子発現プロファイル、或いは第１、第２、及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づく転帰の予測を特定するステップ、並びに
－ 適宜、医療介護人又は対象者に当該予測を提供するステップ
を含む方法が提示される。
したがって、ある実施形態において、本発明は、膀胱がん又は腎臓がん対象者の転帰を予測する方法であって、以下：
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子のそれぞれに対する第１の遺伝子発現プロファイルを特定するステップであって、当該第１の発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、及び／又は
－ ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれに対する第２の遺伝子発現プロファイルを特定するステップであって、当該第２の発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、及び／又は
－ ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれに対する第３の遺伝子発現プロファイルを特定するステップであって、当該第３の発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、
－ 第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル、又は第３の遺伝子発現プロファイル、或いは第１、第２、及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づく転帰の予測を特定するステップ、並びに
－ 適宜、医療介護人又は対象者に当該予測を提供するステップ
を含む方法に関する。
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子のそれぞれに対する第１の遺伝子発現プロファイルを特定するステップであって、当該第１の発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、及び／又は
－ ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれに対する第２の遺伝子発現プロファイルを特定するステップであって、当該第２の発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、及び／又は
－ ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれに対する第３の遺伝子発現プロファイルを特定するステップであって、当該第３の発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、
－ 第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル、又は第３の遺伝子発現プロファイル、或いは第１、第２、及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づく転帰の予測を特定するステップ、並びに
－ 適宜、医療介護人又は対象者に当該予測を提供するステップ
を含む方法に関する。
代替の実施形態において、本発明は、膀胱がん又は腎臓がん対象者の転帰を予測する、コンピュータ実装された方法であって、以下：
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子のそれぞれに対する第１の遺伝子発現プロファイルを特定した結果を受け取るステップであって、当該第１の発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、及び／又は
－ ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれに対する第２の遺伝子発現プロファイルを特定した結果を受け取るステップであって、当該第２の発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、及び／又は
－ ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれに対する第３の遺伝子発現プロファイルを特定した結果を受け取るステップであって、当該第３の発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、
－ 第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル、又は第３の遺伝子発現プロファイル、或いは第１、第２、及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づく転帰の予測を特定するステップ、並びに
－ 適宜、医療介護人又は対象者に当該予測を提供するステップ
を含む方法に関する。
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子のそれぞれに対する第１の遺伝子発現プロファイルを特定した結果を受け取るステップであって、当該第１の発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、及び／又は
－ ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれに対する第２の遺伝子発現プロファイルを特定した結果を受け取るステップであって、当該第２の発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、及び／又は
－ ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれに対する第３の遺伝子発現プロファイルを特定した結果を受け取るステップであって、当該第３の発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、
－ 第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル、又は第３の遺伝子発現プロファイル、或いは第１、第２、及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づく転帰の予測を特定するステップ、並びに
－ 適宜、医療介護人又は対象者に当該予測を提供するステップ
を含む方法に関する。
本発明の一実施形態において、膀胱がん又は腎臓がん対象者の転帰を予測する方法であって、以下：
－ ３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルを特定するステップであって、当該３種以上の遺伝子が、以下：
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御反応遺伝子、若しくは
－ ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、若しくは
－ ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、
から選択されるか、又は
－ 当該３種以上の遺伝子が、免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれから選択される少なくとも１種又は複数の遺伝子を含み、
－ 当該３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルが、当該対象者から得られる生物学的サンプルにおいて特定される、
ステップ、
－ 当該３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルに基づいて転帰の予測を特定するステップ、及び
－ 適宜、医療介護人又は対象者に当該予測を提供するステップ
を含む方法が提示される。
－ ３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルを特定するステップであって、当該３種以上の遺伝子が、以下：
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御反応遺伝子、若しくは
－ ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、若しくは
－ ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、
から選択されるか、又は
－ 当該３種以上の遺伝子が、免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれから選択される少なくとも１種又は複数の遺伝子を含み、
－ 当該３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルが、当該対象者から得られる生物学的サンプルにおいて特定される、
ステップ、
－ 当該３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルに基づいて転帰の予測を特定するステップ、及び
－ 適宜、医療介護人又は対象者に当該予測を提供するステップ
を含む方法が提示される。
代替の実施形態において、本発明は、膀胱がん又は腎臓がん対象者の転帰を予測する、コンピュータ実装された方法であって、以下：
－ ３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルを特定した結果を受け取るステップであって、当該３種以上の遺伝子が、以下：
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御反応遺伝子、若しくは
－ ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、若しくは
－ ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、
から選択されるか、又は、
－ 当該３種以上の遺伝子が、免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれから選択される少なくとも１種又は複数の遺伝子を含み、
－ 当該３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルが、当該対象者から得られる生物学的サンプルにおいて特定される、
ステップ；
－ 当該３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルに基づいて転帰の予測を特定するステップ、並びに
－ 適宜、医療介護人又は対象者に当該予測を提供するステップ
を含む方法に関する。
－ ３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルを特定した結果を受け取るステップであって、当該３種以上の遺伝子が、以下：
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御反応遺伝子、若しくは
－ ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、若しくは
－ ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、
から選択されるか、又は、
－ 当該３種以上の遺伝子が、免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれから選択される少なくとも１種又は複数の遺伝子を含み、
－ 当該３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルが、当該対象者から得られる生物学的サンプルにおいて特定される、
ステップ；
－ 当該３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルに基づいて転帰の予測を特定するステップ、並びに
－ 適宜、医療介護人又は対象者に当該予測を提供するステップ
を含む方法に関する。
近年、がん抑制における免疫系の重要性、並びにがんの発生、促進及び転移における免疫系の重要性は非常に明白である（Ｍａｎｔｏｖａｎｉ Ａ．らによる「Ｃａｎｃｅｒ－ｒｅｌａｔｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」、Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．４５４、Ｎｏ．７２０３、４３６～４４４頁、２００８年及びＧｉｒａｌｄｏ Ｎ．Ａ．らによる「Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ＴＭＥ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｃａｎｃｅｒ」、Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、Ｖｏｌ．１２０、Ｎｏ．１、４５～５３頁、２０１９を参照されたい）。免疫細胞及びそれらが分泌する分子は腫瘍微小環境の重要な部分を形成しており、ほとんどの免疫細胞は腫瘍組織に浸潤することができる。免疫系と腫瘍とは互いに影響し合い、互いを形作っている。このように、抗腫瘍免疫が腫瘍形成を防ぎ得る一方で、炎症性の腫瘍環境ががんの発生及び増殖を促進する。同時に、免疫系に依存しない様式で発生した腫瘍細胞は、免疫細胞を動員することによって免疫微小環境を形作り、抗がん免疫も抑えながら炎症促進性の効果を有することができる。
腫瘍微小環境中の一部の免疫細胞は、一般的な腫瘍促進効果又は一般的な腫瘍抑制効果のいずれかを有するが、別の免疫細胞は柔軟性を呈し、腫瘍促進と腫瘍抑制の両方の可能性を示す。このように、腫瘍の全体的な免疫微小環境は、存在する多様な免疫細胞、それらが産生するサイトカイン、並びにそれらと腫瘍細胞及び腫瘍微小環境中の他の細胞との相互作用が混ざり合ったものである（上記のＧｉｒａｌｄｏ Ｎ．Ａ．らによる２０１９を参照されたい）。
がん全般における免疫系の役割に関する上記の原則は、前立腺がんにも適用される。慢性的な炎症が良性並びに悪性の前立腺組織の形成と関連付けられており（上記のＨａｌｌ Ｗ．Ａ．らによる２０１６を参照されたい）、ほとんどの前立腺がん組織サンプルが、免疫細胞の浸潤物を示す。腫瘍促進効果を有する特定の免疫細胞の存在が予後の悪化と互いに関係付けられている一方で、ナチュラルキラー細胞がより活性化している腫瘍では、治療に対するより良い応答及びより長い無再発期間が示された（Ｓｈｉａｏ Ｓ．Ｌ．らによる「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ」、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ、Ｖｏｌ．３８０、Ｎｏ．１、３４０～３４８頁、２０１６を参照されたい）。
治療は腫瘍微小環境の免疫成分によって影響を及ぼされるが、ＲＴそれ自体もこれら成分の構成に広範に影響する（Ｂａｒｋｅｒ Ｈ．Ｅ．らによる「Ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ａｆｔｅｒ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｒ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ」、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ、Ｖｏｌ．１５、Ｎｏ．７、４０９～４２５頁、２０１５を参照されたい）。抑制性の細胞タイプは比較的放射線に非感受性であるため、それらの相対的な数は増加する。反作用的に、与えられた放射線障害は細胞生存経路を活性化し、免疫系を刺激し、それが炎症応答及び免疫細胞の動員を誘発する。正味の効果が腫瘍促進性であるか腫瘍抑制性であるかは今のところ不明であるが、がん免疫治療の増強に対するその可能性が検討されている。
本発明は、免疫系及び免疫微小環境の状態が、治療有効性に対して影響を及ぼすため、この効果を予測するマーカーを識別する能力は、転帰全体をより良く予測することができるために有用であるという考えに基づいている。
免疫反応防御遺伝子
ゲノミクスＤＮＡの完全性及び安定性は、永久的に、放射線への曝露、ウイルス又は細菌感染などの様々な細胞内部及び外部要因によって引き起こされるストレスだけでなく、酸化及び複製のストレスの下にある（Ｇａｓｓｅｒ Ｓ．ら， 「Ｓｅｎｓｉｎｇ ｏｆ ｄａｎｇｅｒｏｕｓ ＤＮＡ」， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｖｏｌ． １６５， ３３～４６頁， ２０１７を参照されたい）。ＤＮＡの構造及び安定性を維持するために、細胞は、様々な要因によって引き起こされる一本鎖又は二本鎖破壊などのすべてのタイプのＤＮＡ損傷を認識できなければならない。このプロセスは、ＤＮＡ認識経路の一部として、損傷の種類に応じた多数の特定のタンパク質の関与を伴う。
ゲノミクスＤＮＡの完全性及び安定性は、永久的に、放射線への曝露、ウイルス又は細菌感染などの様々な細胞内部及び外部要因によって引き起こされるストレスだけでなく、酸化及び複製のストレスの下にある（Ｇａｓｓｅｒ Ｓ．ら， 「Ｓｅｎｓｉｎｇ ｏｆ ｄａｎｇｅｒｏｕｓ ＤＮＡ」， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｖｏｌ． １６５， ３３～４６頁， ２０１７を参照されたい）。ＤＮＡの構造及び安定性を維持するために、細胞は、様々な要因によって引き起こされる一本鎖又は二本鎖破壊などのすべてのタイプのＤＮＡ損傷を認識できなければならない。このプロセスは、ＤＮＡ認識経路の一部として、損傷の種類に応じた多数の特定のタンパク質の関与を伴う。
最近の証拠は、誤った場所に局在化したＤＮＡ（例えば、核とは対照的に細胞のサイトゾル分画に不自然に現れるＤＮＡ）及び損傷したＤＮＡ（例えば、がん発生において生じる突然変異によるもの）は、感染した細胞又はそれ以外の病気状態の細胞を識別するために免疫系によって使用され、その一方で、正常細胞に存在するゲノミクスＤＮＡ及びミトコンドリアＤＮＡは、ＤＮＡ認識経路によって無視されることを示唆している。病気状態の細胞において、サイトゾルＤＮＡセンサータンパク質は、細胞のサイトゾルにおける天然には存在しないＤＮＡの検出に関与することが実証されている。様々な核酸センサーによるそのようなＤＮＡの検出は、結果として、核内因子κ－Ｂ（ＮＦ－ｋＢ）及びインターフェロンタイプＩ（ＩＦＮタイプＩ）シグナル伝達を生じる同様の反応を引き起こし、続いて、先天的免疫システム構成要素の活性化を引き起こす。ウイルスＤＮＡの認識は、ＩＦＮタイプＩ反応を引き起こすことが知られているが、その一方で、ＤＮＡ損傷の感知が免疫反応を開始し得るという証拠が、ごく最近になって集まってきた。
エンドソームに位置されるＴＬＲ９（トール様受容体９）は、アダプタータンパク質骨髄分化一次反応タンパク質８８（ＭＹＤ８８）を介した下流でのシグナル伝達によってＤＮＡの免疫認識に関与することが識別された最初のＤＮＡセンサー分子の１つであった。この相互作用は、続いて、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）及びＮＦ－ｋＢを活性化する。ＴＬＲ９も、形質細胞様の樹枝状細胞（ｐＤＣ）でのＩｋＢキナーゼα（ＩＫＫα）を介したＩＲＦ７の活性化によるタイプＩインターフェロンの生成を誘導する。ＩＦＩ１６（ＩＦＮ－γ－誘導性タンパク質１６）、ｃＧＡＳ（環状ＤＭＰ－ＡＭＰシンターゼ）、ＤＤＸ４１（ＤＥＡＤ－ボックスヘリカーゼ４１）、並びにＺＢＰ１（Ｚ－ＤＮＡ－結合タンパク質１）などの様々な他のＤＮＡ免疫受容体が、ＳＴＩＮＧ（ＩＦＮ遺伝子の刺激物質）と相互作用し、ＴＢＫ１（ＴＡＮＫ結合キナーゼ１）によってＩＫＫ複合体及びＩＲＦ３を活性化する。ＺＢＰ１も、ＲＩＰ１及びＲＩＰ３（それぞれ、受容体相互作用タンパク質１及び３）の動員によって、ＮＦ－ｋＢを活性化する。ヘリカーゼＤＨＸ３６（ＤＥＡＨ－ボックスヘリカーゼ３６）は、ＴＲＩＤと複雑に相互作用して、ＮＦ－ｋＢ及びＩＲＦ－３／７を誘導するが、その一方で、ＤＨＸ９ヘリカーゼは、形質細胞様の樹枝状細胞におけるＭＹＤ８８依存性シグナル伝達を刺激する。ＤＮＡセンサーであるＬＲＲＦＩＰ１（ｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈ ｒｅｐｅａｔ ｆｌｉｇｈｔｌｅｓｓ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １）は、β－カテニンと複合体化して、ＩＲＦ３の転写を活性化するが、その一方で、ＡＩＭ２（ａｂｓｅｎｔ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ２）は、アダプタータンパク質ＡＳＣ（アポトーシス関連スペック様タンパク質）を動員することにより、カスパーゼ１活性化インフラマソーム複合体を誘導し、それは、インターロイキンー１β（ＩＬ－１β）及びＩＬ－１８の分泌を引き起こす（上記のＧａｓｓｅｒ Ｓ．ら， ２０１７を参照されたく、なお、当該文献は、炎症性サイトカインの生成及び生得の免疫受容体を活性化するためのリガンドの発現につながるＤＮＡ損傷及びＤＮＡセンサー経路の図式的概観を提供する。非相同的末端結合経路（オレンジ色）、相同的組み換え（赤色）、インフラマソーム（暗緑色）、ＮＦ－ｋＢ及びインターフェロン反応（淡緑色）のメンバーが示されている）。
がんにおいてＤＮＡセンサー経路を活性化することを担う要因及びメカニズムは、現在、あまりよく解明されていない。疾患のすべてのステージにおいて異なるがんタイプにおけるＩＦＮの発現に関与する腫瘍内ＤＮＡ種、センサー及び経路を識別することは重要であろう。がんにおける治療標的に加えて、そのような要因も、予後値及び予測値を有する。新規のＤＮＡセンサー経路アゴニスト及びアンタゴニストが、現在、開発中であり、前臨床試験において試験されている。そのような化合物は、がん、自己免疫、及び潜在的な他の疾患の病因におけるＤＮＡセンサー経路の役割を特徴付ける際に有用であろう。
Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子
病原体に対する免疫応答は、様々な段階において誘発され得る：侵入者を入れないための皮膚等の物理的なバリアがある。破られた場合には、最初の素早い非特異的な応答である、自然免疫が働き始める。これで不十分な場合には、適応免疫応答が誘発される。これははるかにより特異的であるが、病原体に初めて遭遇する場合は発現するのに時間がかかる。リンパ球は、自然免疫系由来の活性化された抗原提示細胞と相互作用することによって活性化する。また、同じ病原体と次に遭遇する際により早く応答するための記憶の維持にも関与している。
病原体に対する免疫応答は、様々な段階において誘発され得る：侵入者を入れないための皮膚等の物理的なバリアがある。破られた場合には、最初の素早い非特異的な応答である、自然免疫が働き始める。これで不十分な場合には、適応免疫応答が誘発される。これははるかにより特異的であるが、病原体に初めて遭遇する場合は発現するのに時間がかかる。リンパ球は、自然免疫系由来の活性化された抗原提示細胞と相互作用することによって活性化する。また、同じ病原体と次に遭遇する際により早く応答するための記憶の維持にも関与している。
活性化されると、リンパ球は高度に特異的かつ効果的になるため、リンパ球は、中枢性寛容として知られるプロセスである、それらの自己を認識する能力に対する負の選択を受ける。選択部位においてすべての自己抗原が発現しているわけではないため、末梢性寛容の機構、例えば、共刺激非存在下でのＴＣＲのライゲーション、抑制性共受容体の発現、及びＴｒｅｇによる抑制等も同様に発達した。活性化と抑制との間のバランスの乱れは、それぞれ、自己免疫障害、或いは免疫不全及びがんにつながる恐れがある。
Ｔ細胞の活性化は、関与するＴ細胞のロケーションとタイプに依存して、様々な機能的結果を有し得る。ＣＤ８＋Ｔ細胞が細胞傷害性エフェクター細胞に分化する一方で、ＣＤ４＋Ｔ細胞はＴｈ１（ＩＦＮγの分泌及び細胞性免疫の促進）又はＴｈ２（ＩＬ４／５／１３の分泌並びにＢ細胞及び液性免疫の促進）に分化し得る。つい最近同定された他のＴ細胞サブセット、例えば、免疫活性化に対する抑制効果を有するＴｒｅｇ等への分化も可能である（Ｍｏｓｅｎｄｅｎ Ｒ．及びＴａｓｋｅｎ Ｋ．による「Ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ－Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｔ－ｃｅｌｌｓ」、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ、Ｖｏｌ．２３、Ｎｏ．６、１００９～１０１６頁、２０１１、特に、図４のＴ細胞の活性化及びＰＫＡによるそのモジュレーション、並びにＴａｓｋｅｎ Ｋ．及びＲｕｐｐｅｌｔ Ａ．による「Ｎｅｇａｔｉｖｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ－ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ｃＡＭＰ－ＰＫＡ－Ｃｓｋ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ Ｔ－ｃｅｌｌ ｌｉｐｉｄ ｒａｆｔｓ」、Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ、Ｖｏｌ．１１、２９２９～２９３９頁、２００６を参照されたい）。
ＰＫＡとＰＤＥ４が調節するシグナル伝達の両方が、ＴＣＲ誘導性のＴ細胞活性化と交わって、反対の効果でその調節を微調整する（Ａｂｒａｈａｍｓｅｎ Ｈ．らによる「ＴＣＲ－ ａｎｄ ＣＤ２８－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ｔｏ ｌｉｐｉｄ ｒａｆｔｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ＴＣＲ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、Ｖｏｌ．１７３、４８４７～４８４８頁、２００４、特に、ＴＣＲの活性化におけるＰＫＡとＰＤＥ４の反対の作用を示す図６を参照されたい）。これらのエフェクターを結びつける分子は、細胞外のリガンドの作用の細胞内セカンドメッセンジャーであるサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）である。Ｔ細胞内で、ｃＡＭＰは、プロスタグランジン、アデノシン、ヒスタミン、ベータアドレナリン作動薬、神経ペプチドホルモン及びベータエンドルフィンの効果を媒介する。これら細胞外分子のＧＰＣＲへの結合は、ＧＰＣＲのコンフォメーション変化と、刺激性サブユニット（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ｓｕｂｕｎｉｔｓ）の遊離と、それに続くＡＴＰをｃＡＭＰに加水分解するアデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）の活性化とをもたらす（上記のＡｂｒａｈａｍｓｅｎ Ｈ．ら、２００４の図６を参照されたい）。唯一ではないものの、ＰＫＡは、ｃＡＭＰシグナル伝達の主要なエフェクターである（上記のＭｏｓｅｎｄｅｎ Ｒ．及びＴａｓｋｅｎ Ｋ．による２０１１、並びにＴａｓｋｅｎ Ｋ．及びＲｕｐｐｅｌｔ Ａ．による２００６を参照されたい）。機能レベルでは、ｃＡＭＰのレベルの増加は、Ｔ細胞におけるＩＦＮγとＩＬ－２の産生の低下につながる（上記のＡｂｒａｈａｍｓｅｎ Ｈ．らによる２００４を参照されたい）。ＴＣＲ活性化を妨害することに加え、ＰＫＡは更に多くの効果を有する（Ｔｏｒｈｅｉｍ Ｅ．Ａ．による「Ｉｍｍｕｎｉｔｙ Ｌｅａｓｈｅｄ－Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ」、博士号（ＰｈＤ）の学位論文、Ｔｈｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｅｎｔｒｅ ｏｆ Ｏｌａ、オスロ大学、ノルウェー、２００９の図１５を参照されたい）。
ナイーブＴ細胞では、高リン酸化型のＰＡＧが、Ｃｓｋを脂質ラフトに対して標的化する。エズリン－ＥＢＰ５０－ＰＡＧの足場複合体を介して、ＰＫＡはＣｓｋに対して標的化される。ＰＫＡによって特異的にリン酸化されることにより、Ｃｓｋは、ＬｃｋとＦｙｎを負に調節してそれらの活性を弱め、Ｔ細胞の活性化をダウンレギュレートすることができる（上記のＡｂｒａｈａｍｓｅｎ Ｈ．らによる２００４の図６を参照されたい）。ＴＣＲの活性化時に、ＰＡＧは脱リン酸化され、Ｃｓｋはラフトから遊離する。Ｃｓｋの解離はＴ細胞の活性化を進行させるために必要である。同一の時間経過の中で、Ｃｓｋ－Ｇ３ＢＰ複合体が形成され、それによってＣｓｋは脂質ラフトの外に隔離されるようである（上記のＭｏｓｅｎｄｅｎ Ｒ．及びＴａｓｋｅｎ Ｋ．による２０１１、並びにＴａｓｋｅｎ Ｋ．及びＲｕｐｐｅｌｔ Ａ．による２００６を参照されたい）。
一方で、ＴＣＲとＣＤ２８の複合刺激が、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼＰＤＥ４の脂質ラフトへの動員を媒介し、それがｃＡＭＰの分解を亢進させる（上記のＡｂｒａｈａｍｓｅｎ Ｈ．らによる２００４の図６を参照されたい）。それにより、ＴＣＲが誘導するｃＡＭＰの産生が阻止され、Ｔ細胞の免疫反応が増強する。ＴＣＲの単独刺激時には、ＰＤＥ４の動員はｃＡＭＰレベルを十分に低下させるには少なすぎ、それゆえＴ細胞の最大活性化は起こり得ない（上記のＡｂｒａｈａｍｓｅｎ Ｈ．らによる２００４を参照されたい）。
このように、近位のＴＣＲシグナル伝達を能動的に抑制することによって、ｃＡＭＰ－ＰＫＡ－Ｃｓｋを介したシグナル伝達はＴ細胞活性化のための閾値を設けていると考えられる。ＰＤＥの動員は、この抑制を阻止し得る。組織又は細胞タイプに特異的な調節は、ＡＣ、ＰＫＡ及びＰＤＥの複数のアイソフォームの発現によって達成される。上記で言及したように、自己免疫障害、免疫不全及びがんの発症を防ぐために、活性化と抑制との間のバランスが厳しく調節される必要がある。
ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、二次メッセンジャー３’－５’－環状ＡＭＰの分解のための唯一の手段を提供する。そのため、それらは、主要な調整的役割を提供する状態にある。したがって、それらの発現、活性、及び細胞内位置における異常な変化は、すべてが、特定の疾患状態の基本的分子経路に貢献する。実際に、ＰＤＥ遺伝子における突然変異が、前立腺癌患者において豊富であり、それが、高いｃＡＭＰシグナル伝達及び前立腺がんに対する潜在的傾向につながることが、最近明らかになった。しかしながら、各ＰＤＥファミリー内における複雑な複数のアイソフォームバリアントを伴う異なる細胞タイプにおける様々な発現プロファイルは、ＰＤＥ発現における異常な変化と疾患進行チャレンジングの際の機能性との間の結びつきを理解させる。いくつかの研究は、前立腺におけるＰＤＥの補体を説明することに努め、そのすべてが、他のＰＤＥと協力して、ＰＤＥ４発現の有意なレベルを識別し、それが、ＰＤＥ４Ｄ７バイオマーカーの開発につながった（Ａｌｖｅｓ ｄｅ Ｉｎｄａ Ｍ．ら， 「Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｙｃｌｉｃ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ－４Ｄ７ ｆｏｒ ｉｔｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｔｏ Ｒｉｓｋ Ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ａ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｃｏｈｏｒｔ ｗｉｔｈ Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ」， Ｅｕｒ Ｕｒｏｌ Ｆｏｃｕｓ， Ｖｏｌ． ４， Ｎｏ． ３， ３７６～３８４頁， ２０１８を参照されたい）。ＰＤＥ４Ｄ７バイオマーカーは、良好な予測因子であることが証明されているため、ＰＤＥ４７バイオマーカーと高度に相関するマーカーを識別する能力は、ある特定のがん対象者の転帰を予測する際にも有用であると仮定した。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、二次メッセンジャー３’－５’－環状ＡＭＰの分解のための唯一の手段を提供する。そのため、それらは、主要な調整的役割を提供する状態にある。したがって、それらの発現、活性、及び細胞内位置における異常な変化は、すべてが、特定の疾患状態の基本的分子経路に貢献する。実際に、ＰＤＥ遺伝子における突然変異が、前立腺癌患者において豊富であり、それが、高いｃＡＭＰシグナル伝達及び前立腺がんに対する潜在的傾向につながることが、最近明らかになった。しかしながら、各ＰＤＥファミリー内における複雑な複数のアイソフォームバリアントを伴う異なる細胞タイプにおける様々な発現プロファイルは、ＰＤＥ発現における異常な変化と疾患進行チャレンジングの際の機能性との間の結びつきを理解させる。いくつかの研究は、前立腺におけるＰＤＥの補体を説明することに努め、そのすべてが、他のＰＤＥと協力して、ＰＤＥ４発現の有意なレベルを識別し、それが、ＰＤＥ４Ｄ７バイオマーカーの開発につながった（Ａｌｖｅｓ ｄｅ Ｉｎｄａ Ｍ．ら， 「Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｙｃｌｉｃ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ－４Ｄ７ ｆｏｒ ｉｔｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｔｏ Ｒｉｓｋ Ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ａ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｃｏｈｏｒｔ ｗｉｔｈ Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ」， Ｅｕｒ Ｕｒｏｌ Ｆｏｃｕｓ， Ｖｏｌ． ４， Ｎｏ． ３， ３７６～３８４頁， ２０１８を参照されたい）。ＰＤＥ４Ｄ７バイオマーカーは、良好な予測因子であることが証明されているため、ＰＤＥ４７バイオマーカーと高度に相関するマーカーを識別する能力は、ある特定のがん対象者の転帰を予測する際にも有用であると仮定した。
遺伝子の選択
遺伝子のリストは、元々、前立腺がん対象者における予知のために選択された。本明細書において、それらは、膀胱がん又は腎臓がん対象者の転帰に関する予後にも有効であることが示される。
遺伝子のリストは、元々、前立腺がん対象者における予知のために選択された。本明細書において、それらは、膀胱がん又は腎臓がん対象者の転帰に関する予後にも有効であることが示される。
同定された免疫防御反応遺伝子ＺＢＰ１、並びにＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１を、それぞれ、以下のように同定された：５３８人の前立腺がん患者のグループを、ＲＰで治療し、並びに前立腺がん組織を、臨床パラメータ（例えば、病理学的グリーソングレードグループ（ｐＧＧＧ）、病理学的状態（ｐＴステージ））、並びに関連転帰パラメータ（例えば、生化学的再発（ＢＣＲ）、転移性再発、前立腺がん特異的死亡（ＰＣａ死亡）、サルベージ放射線治療（ｓａｌｖａｇｅ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）（ＳＲＴ）、サルベージアンドロゲン遮断治療（ｓａｌｖａｇｅ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）（ＳＡＤＴ）、化学療法（ＣＴＸ））と共に保管した。これらの患者のそれぞれに対して、ＰＤＥ４Ｄ７スコアを算出して、４つのＰＤＥ４Ｄ７スコアクラスにカテゴライズした（上記のＡｌｖｅｓ ｄｅ Ｉｎｄａ Ｍ．ら， ２０１８を参照されたい）。ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１は、最も低いＰＤＥ４Ｄ７の発現レベルの患者サンプルを表し、その一方で、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４は、最も高いＰＤＥ４Ｄ７の発現レベルの患者サンプルを表す。次いで、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１とクラス４との間の異なる遺伝子発現に対して、５３８人の前立腺がん対象者のＲＮＡＳｅｑ発現データ（ＴＰＭ－百万分率の転写）を調査した。特に、約２０，０００のタンパク質コード転写物に対して、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１の患者の平均発現レベルがＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４の患者の平均発現レベルの２倍を超えるかどうかを決定した。この分析は、結果として、４つのＰＤＥ４Ｄ７スコアクラスのそれぞれにおける１つのＴＰＭの最小平均発現においてＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１／ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４の比が２を超える６３７の遺伝子をもたらした。次いで、これら６３７の遺伝子を、更に、分子経路分析（ｗｗｗ．ｄａｖｉｄ．ｎｃｉｆｃｒｆ．ｇｏｖ）に供した結果、様々な濃縮されたアノテーションクラスターを得た。アノテーションクラスター＃２は、ウイルスに対する防御反応、ウイルスゲノム複製の負の調節、並びにタイプＩインターフェロンシグナル伝達においてある機能を有する３０の遺伝子における濃縮（濃縮スコア：１０．８）を示した。更なるヒートマップ分析は、これらの免疫防御反応遺伝子が、概して、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４の患者のサンプルよりＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１の患者のサンプルにおいてより高発現されることを確認した。同じ分子機能を有する追加の遺伝子を識別するための文献調査によって、ウイルスに対する防御反応、ウイルスゲノム複製の負の調節、並びにタイプＩインターフェロンシグナル伝達におけるある機能を有する遺伝子のクラスを更に６１遺伝子へと増やした。前立腺がんで死亡した患者とそうでない患者とを分離するために、コンビナトリアルパワー（ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｐｏｗｅｒ）に基づいて、当該６１の遺伝子から更なる選択を行い、１４の遺伝子による好ましいセットを得た。事象（転移、前立腺がん特異的死亡）の数は、総患者コホート（＃５３８）及び術後病気再発の後にサルベージＲＴ（ＳＲＴ）を受けている１５１患者のサブコホートと比較して、これらの遺伝子の低発現のサブコホートにおいて増加することが見出された。
同定されたＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０は、以下のように同定された：５３８前立腺がん患者の群をＲＰで処置し、前立腺がん組織を、臨床パラメータ（例えば、病理学的グリーソングレードグループ（ｐＧＧＧ）、病理状態（ｐＴ ｓｔａｇｅ））並びに関連する転帰パラメータ（例えば、生化学的再発（ＢＣＲ）、転移性再発、前立腺がん特異的死亡（ＰＣａ ｄｅａｔｈ）、救援放射線照射処置（ＳＲＴ）、救援アンドロゲン遮断処置（ＳＡＤＴ）、化学療法（ＣＴＸ））と共に保管した。これらの患者のそれぞれに対して、ＰＤＥ４Ｄ７スコアを算出し、４つのＰＤＥ４Ｄ７スコアクラスにカテゴライズした（上記のＡｌｖｅｓ ｄｅ Ｉｎｄａ Ｍ．ら、２０１８を参照されたい）。ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１は、最も低いＰＤＥ４Ｄ７の発現レベルの患者サンプルを表し、その一方で、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４は、最も高いＰＤＥ４Ｄ７の発現レベルの患者サンプルを表す。次いで、５３８前立腺がん対象者のＲＮＡＳｅｑ発現データ（ＴＰＭ－百万あたりの転写物数（Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ Ｐｅｒ Ｍｉｌｌｉｏｎ））を、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１とクラス４との間の差次的遺伝子発現に対して調査した。具体的には、タンパク質をコードするおよそ２０，０００の転写物について、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１の患者の平均発現レベルが、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４の患者の平均発現レベルの２倍を超えるかどうかを決定した。この分析は、結果として、４つのＰＤＥ４Ｄ７スコアクラスのそれぞれにおける最低平均発現が１ＴＰＭである状態で、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１／ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４の比が２を超える６３７の遺伝子をもたらした。次いで、これらの６３７の遺伝子を更に分子経路分析（ｗｗｗ．ｄａｖｉｄ．ｎｃｉｆｃｒｆ．ｇｏｖ）に供した結果、様々な濃縮されたアノテーションクラスターが得られた。アノテーションクラスター＃６は、原発性免疫不全及びＴ細胞受容体シグナル伝達の活性化における機能を有する１７の遺伝子における濃縮（濃縮スコア：５．９）を示した。更なるヒートマップ分析により、これらのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子は、全般的に、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４における患者由来のサンプルよりも、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１における患者由来のサンプルにおいて高発現していることを確認した。
同定されたＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２は、以下のように同定された：このデータにおける既知のバイオマーカーＰＤＥ４Ｄ７の発現に相関する約６０，０００の転写物である様々な遺伝子について５７１人の前立腺がん患者に対して生成されたＲＮＡｓｅｑデータを同定した。これらの遺伝子のいずれかの発現と５７１のサンプルにおけるＰＤＥ４Ｄ７との間の相関関係を、ピアソン相関によって算出し、正の相関の場合は０から１の間の値、又は負の相関の場合は－１から０の間の値として表した。相関係数の算出のための入力データとして、ＰＤＥ４Ｄ７スコア（上記のＡｌｖｅｓ ｄｅ Ｉｎｄａ Ｍ．ら、２０１８を参照されたい）、及び目的の遺伝子ごとのＲＮＡｓｅｑ決定ＴＰＭ遺伝子発現値を使用した（下記を参照されたい）。
およそ６０，０００の転写物のいずれかの発現とＰＤＥ４Ｄ７の発現との間において同定された最大の負の相関係数は、－０．３８であり、その一方で、およそ６０，０００の転写物のいずれかの発現とＰＤＥ４Ｄ７の発現との間において識別された最大の正の相関係数は、＋０．５６であった。－０．３１から－０．３８並びに＋０．４１から＋０．５６の相関の範囲において遺伝子を選択した。これらの特徴に適合する合計で７７の転写物を同定した。それら７７の転写物から、術後生化学的再発に起因してサルベージ放射線治療（ＳＲＴ）を受けている１８６人の患者のサブコホートにおいて反復してＣｏｘ回帰結合モデルを調べることによって、８種のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２を選択した。テストした臨床エンドポイントは、ＳＲＴの開始後の前立腺がん特異的死亡であった。８種の遺伝子の選択のための境界条件は、モデルにおいて保持されたすべての遺伝子に対して多変量Ｃｏｘ回帰におけるｐ値が＜０．１であるという制限によって与えられた。
「ＡＢＣＣ５」という用語は、ヒトＡＴＰ ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｓｓｅｔｔｅ ｓｕｂｆａｍｉｌｙ Ｃ ｍｅｍｂｅｒ ５遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１４７７０）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列 ＮＭ＿００１０２３５８７．２又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００５６８８．３に定義の配列、具体的には、上記に示したＡＢＣＣ５転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１又は配列番号２に定めるとおりのヌクレオチド配列を指し、それはまた、ＡＢＣＣ５ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１０１８８８１．１及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００５６７９に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号３又は配列番号４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＡＢＣＣ５」という用語はまた、ＡＢＣＣ５に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１又は配列番号２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号３又は配列番号４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号３又は配列番号４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１又は配列番号２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
「ＡＩＭ２」という用語は、Ａｂｓｅｎｔ ｉｎ Ｍｅｌａｎｏｍａ ２遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１６３５６８）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００４８３３に定義の配列、具体的には、上記に示したＡＩＭ２転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号５に定めるとおりのヌクレオチド配列を指し、それはまた、ＡＩＭ２ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００４８２４に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＡＩＭ２」という用語はまた、ＡＩＭ２に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
「ＡＰＯＢＥＣ３Ａ」という用語は、Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｂ ｍＲＮＡ Ｅｄｉｔｉｎｇ Ｅｎｚｙｍｅ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｓｕｂｕｎｉｔ ３Ａ遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１２８３８３）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１４５６９９に定義の配列、具体的には、上記に示したＡＰＯＢＥＣ３Ａ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号７に定めるとおりのヌクレオチド配列を指し、それはまた、ＡＰＯＢＥＣ３ＡポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿６６３７４５に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＡＰＯＢＥＣ３Ａ」という用語はまた、ＡＰＯＢＥＣ３Ａに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号７に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号７に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
「ＣＤ２」という用語は、分化抗原群２の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１６８２４）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１７６７に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＤ２転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号９に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＤ２ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１７５８に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＣＤ２」という用語はまた、ＣＤ２に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＣＤ２４７」という用語は、分化抗原群２４７の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１９８８２１）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００７３４又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１９８０５３に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＤ２４７転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１１又は配列番号１２に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＤ２４７ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０００７２５及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿９３２１７０に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１３又は配列番号１４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＣＤ２４７」という用語はまた、ＣＤ２４７に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１１又は配列番号１２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１３又は配列番号１４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１３又は配列番号１４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１１又は配列番号１２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＣＤ２８」という用語は、分化抗原群２８の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１７８５６２）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００６１３９又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４３０７８に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＤ２８転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１５又は配列番号１６に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＤ２８ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００６１３０及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２３０００７に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１７又は配列番号１８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＣＤ２８」という用語はまた、ＣＤ２８に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１５又は配列番号１６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１７又は配列番号１８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１７又は配列番号１８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１５又は配列番号１６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＣＤ３Ｅ」という用語は、分化抗原群３Ｅの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１９８８５１）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００７３３に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＤ３Ｅ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１９に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＤ３ＥポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０００７２４に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号２０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＣＤ３Ｅ」という用語はまた、ＣＤ３Ｅに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号２０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号２０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＣＤ３Ｇ」という用語は、分化抗原群３Ｇの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１６０６５４）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００００７３に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＤ３Ｇ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号２１に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＤ３ＧポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００００６４に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号２２に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＣＤ３Ｇ」という用語はまた、ＣＤ３Ｇに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号２１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号２２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号２２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号２１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＣＤ４」という用語は、分化抗原群４の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００１０６１０）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００６１６に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＤ４転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号２３に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＤ４ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０００６０７に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号２４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＣＤ４」という用語はまた、ＣＤ４に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号２３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号２４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号２４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号２３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＣＩＡＯ１」という用語は、Ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ Ｉｒｏｎ－Ｓｕｌｆｕｒ Ａｓｓｅｍｂｌｙ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ １遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１４４０２１）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００４８０４に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＩＡＯ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号２５に定めるとおりのヌクレオチド配列を指し、それはまた、ＣＩＡＯ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿６６３７４５に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号２６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＣＩＡＯ１」という用語はまた、ＣＩＡＯ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号２５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号２６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号２６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号２５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
「ＣＳＫ」という用語は、Ｃ末端Ｓｒｃキナーゼの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１０３６５３）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００４３８３に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＳＫ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号２７に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＳＫポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００４３７４に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号２８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＣＳＫ」という用語はまた、ＣＳＫに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号２７に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号２８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号２８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号２７に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＣＵＸ２」という用語は、ヒトＣｕｔ Ｌｉｋｅ Ｈｏｍｅｏｂｏｘ ２遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１１２４９）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１５２６７．３に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＵＸ２転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号２９に定めるとおりのヌクレオチド配列を指し、それはまた、ＣＵＸ２ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０５６０８２．２に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号３０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＣＵＸ２」という用語はまた、ＣＵＸ２に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号２９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号３０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号３０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号２９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
「ＤＤＸ５８」という用語は、ＤＥｘＤ／Ｈ－ｂｏｘ Ｈｅｌｉｃａｓｅ ５８遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１０７２０１）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１４３１４に定義の配列、具体的には、上記に示したＤＤＸ５８転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号３１に定めるとおりのヌクレオチド配列を指し、それはまた、ＤＤＸ５８ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０５５１２９に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号３２に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＤＤＸ５８」という用語はまた、ＤＤＸ５８に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号３１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号３２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号３２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号３１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
「ＤＨＸ９」という用語は、ＤＥｘＤ／Ｈ－ｂｏｘ Ｈｅｌｉｃａｓｅ ９遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１３５８２９）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３５７に定義の配列、具体的には、上記に示したＤＨＸ９転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号３３に定めるとおりのヌクレオチド配列を指し、それはまた、ＤＨＸ９ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１３４８に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号３４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＤＨＸ９」という用語はまた、ＤＨＸ９に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号３３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号３４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号３４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号３３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
「ＥＺＲ」という用語は、Ｅｚｒｉｎの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００９２８２０）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００３３７９に定義の配列、具体的には、上記に示したＥＺＲ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号３５に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＥＺＲポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００３３７０に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号３６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＥＺＲ」という用語はまた、ＥＺＲに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号３５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号３６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号３６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号３５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＦＹＮ」という用語は、ＦＹＮ Ｐｒｏｔｏ－Ｏｎｃｏｇｅｎｅの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００１０８１０）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２０３７、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１５３０４７又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１５３０４８に定義の配列、具体的には、上記に示したＦＹＮ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号３７、配列番号３８又は配列番号３９に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＦＹＮポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００２０２８、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿６９４５９２及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＸＰ＿００５２６６９４９に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号４０、配列番号４１、又は配列番号４２に定めるとおりの対応するアミノ酸配にも関する。
「ＦＹＮ」という用語はまた、ＦＹＮに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号３７、配列番号３８又は配列番号３９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号４０、配列番号４１又は配列番号４２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号４０、配列番号４１又は配列番号４２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号３７、配列番号３８又は配列番号３９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＩＦＩ１６」という用語は、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｇａｍｍａ Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ １６遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１６３５６５）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００５５３１に定義の配列、具体的には、上記に示したＩＦＩ１６転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号４３に定めるとおりのヌクレオチド配列を指し、それはまた、ＩＦＩ１６ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００５５２２に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号４４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＩＦＩ１６」という用語はまた、ＩＦＩ１６に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号４３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号４４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号４４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号４３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
「ＩＦＩＨ１」という用語は、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｗｉｔｈ Ｈｅｌｉｃａｓｅ Ｃ Ｄｏｍａｉｎ １遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１５２６７）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０２２１６８に定義の配列、具体的には、上記に示したＩＦＩＨ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号４５に定めるとおりのヌクレオチド配列を指し、それはまた、ＩＦＩＨ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０７１４５１に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号４６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＩＦＩＨ１」という用語はまた、ＩＦＩＨ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号４５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号４６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号４６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号４５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
「ＩＦＩＴ１」という用語は、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｗｉｔｈ Ｔｅｔｒａｔｒｉｃｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｐｅａｔｓ １遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１８５７４５）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２７０９２９又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１５４８．５に定義の配列、具体的には、上記に示したＩＦＩＴ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号４７又は配列番号４８に定めるとおりのヌクレオチド配列を指し、それはまた、ＩＦＩＴ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２５７８５８及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１５３９に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号４９又は配列番号５０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＩＦＩＴ１」という用語はまた、ＩＦＩＴ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号４７又は配列番号４８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号４９又は配列番号５０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号４９又は配列番号５０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号４７又は配列番号４８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
「ＩＦＩＴ３」という用語は、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｗｉｔｈ Ｔｅｔｒａｔｒｉｃｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｐｅａｔｓ ３遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１９９１７）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０３１６８に定義の配列、具体的には、上記に示したＩＦＩＴ３転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号５１に定めるとおりのヌクレオチド配列を指し、それはまた、ＩＦＩＴ３ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１０２６８５３に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号５２に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＩＦＩＴ３」という用語はまた、ＩＦＩＴ３に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号５１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号５２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号５２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号５１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
「ＫＩＡＡ１５４９」という用語は、ヒトＫＩＡＡ１５４９遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１２２７７８）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０２０９１０又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１６４６６に定義の配列、具体的には、上記に示したＫＩＡＡ１５４９転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号５３又は配列番号５４に定めるとおりのヌクレオチド配列を指し、それはまた、ＫＩＡＡ１５４９ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０６５９６１及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１５８１３７に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号５５又は配列番号５６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＫＩＡＡ１５４９」という用語はまた、ＫＩＡＡ１５４９に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号５３又は配列番号５４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号５５又は配列番号５６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号５５又は配列番号５６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号５３又は配列番号５４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
「ＬＡＴ」という用語は、Ｔ細胞の活性化のためのリンカー（Ｌｉｎｋｅｒ Ｆｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｔ－Ｃｅｌｌｓ）の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００２１３６５８）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０１４９８７又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１４３８７に定義の配列、具体的には、上記に示したＬＡＴ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号５７又は配列番号５８に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＬＡＴポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１０１４９８７及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０５５２０２に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号５９又は配列番号６０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＬＡＴ」という用語はまた、ＬＡＴに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号５７又は配列番号５８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号５９又は配列番号６０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号５９又は配列番号６０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号５７又は配列番号５８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＬＣＫ」という用語は、ＬＣＫ Ｐｒｏｔｏ－Ｏｎｃｏｇｅｎｅの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１８２８６６）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００５３５６に定義の配列、具体的には、上記に示したＬＣＫ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号６１に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＬＣＫポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００５３４７に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号６２に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＬＣＫ」という用語はまた、ＬＣＫに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号６１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号６２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号６２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号６１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＬＲＲＦＩＰ１」という用語は、ＬＲＲ Ｂｉｎｄｉｎｇ ＦＬＩＩ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ １遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１２４８３１）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００４７３５又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１３７５５０又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１３７５５３又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１３７５５２に定義の配列、具体的には、上記に示したＬＲＲＦＩＰ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号６３又は配列番号６４又は配列番号６５又は配列番号６６に定めるとおりのヌクレオチド配列を指し、それはまた、ＬＲＲＦＩＰ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００４７２６及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１３１０２２及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１３１０２５及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１３１０２４に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号６７又は配列番号６８又は配列番号６９又は配列番号７０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＬＲＲＦＩＰ１」という用語はまた、ＬＲＲＦＩＰ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号６３又は配列番号６４又は配列番号６５又は配列番号６６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号６７又は配列番号６８又は配列番号６９又は配列番号７０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号６７又は配列番号６８又は配列番号６９又は配列番号７０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号６３又は配列番号６４又は配列番号６５又は配列番号６６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を包む。
「ＭＹＤ８８」という用語は、ＭＹＤ８８ Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ａｄａｐｔｏｒ遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１７２９３６）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１７２５６７又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１７２５６８又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１７２５６９又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１７２５６６又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２４６８に定義の配列、具体的には、上記に示したＭＹＤ８８転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号７１又は配列番号７２又は配列番号７３又は配列番号７４又は配列番号７５に定めるとおりのヌクレオチド配列を指し、それはまた、ＭＹＤ８８ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１６６０３８及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１６６０３９及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１６６０４０及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１６６０３７及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００２４５９において定義されるタンパク質配列に対応した、例えば配列番号７６又は配列番号７７又は配列番号７８又は配列番号７９又は配列番号８０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＭＹＤ８８」という用語はまた、ＭＹＤ８８に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号７１又は配列番号７２又は配列番号７３又は配列番号７４又は配列番号７５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号７６又は配列番号７７又は配列番号７８又は配列番号７９又は配列番号８０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号７６又は配列番号７７又は配列番号７８又は配列番号７９又は配列番号８０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号７１又は配列番号７２又は配列番号７３又は配列番号７４又は配列番号７５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
「ＯＡＳ１」という用語は、２’－５’－Ｏｌｉｇｏａｄｅｎｙｌａｔｅ Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ １遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００８９１２７）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３２０１５１又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２５３４又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０３２４０９又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１６８１６に定義の配列、具体的には、上記に示したＯＡＳ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号８１又は配列番号８２又は配列番号８３又は配列番号８４に定めるとおりのヌクレオチド配列を指し、それはまた、ＯＡＳ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１３０７０８０及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００２５２５及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１０２７５８１及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０５８１３２において定義されるタンパク質配列に対応した、例えば配列番号８５又は配列番号８６又は配列番号８７又は配列番号８８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＯＡＳ１」という用語はまた、ＯＡＳ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号８１又は配列番号８２又は配列番号８３又は配列番号８４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号８５又は配列番号８６又は配列番号８７又は配列番号８８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号８５又は配列番号８６又は配列番号８７又は配列番号８８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号８１又は配列番号８２又は配列番号８３又は配列番号８４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
「ＰＡＧ１」という用語は、Ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ａｎｃｈｏｒ Ｗｉｔｈ Ｇｌｙｃｏｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄ Ｍｉｃｒｏｄｏｍａｉｎｓ １の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００７６６４１）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１８４４０に定義の配列、具体的には、上記に示したＰＡＧ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号８９に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＰＡＧ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０６０９１０に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号９０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＰＡＧ１」という用語はまた、ＰＡＧ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号８９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号９０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号９０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号８９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
「ＰＤＥ４Ｄ」という用語は、ヒトＰｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４Ｄ遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１３４４８）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１０４６３１又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３４９２４２又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１９７２１８又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００６２０３又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１９７２２１又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１９７２２０又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１９７２２３又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１６５８９９又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１６５８９９に定義の配列、具体的には、上記に示したＰＤＥ４Ｄ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号９１又は配列番号９２又は配列番号９３又は配列番号９４又は配列番号９５又は配列番号９６又は配列番号９７又は配列番号９８又は配列番号９９に定めるとおりのヌクレオチド配列を指し、それはまた、ＰＤＥ４ＤポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１０９８１０１及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１３３６１７１及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１８４１４７及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００６１９４及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１８４１５０及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１８４１４９及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１８４１５２及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１５９３７１及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１８４１４８において定義されるタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１００又は配列番号１０１又は配列番号１０２又は配列番号１０３又は配列番号１０４又は配列番号１０５又は配列番号１０６又は配列番号１０７又は配列番号１０８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＰＤＥ４Ｄ」という用語はまた、ＰＤＥ４Ｄに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７又は配列番号１０８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８又は配列番号９９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＰＲＫＡＣＡ」という用語は、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ ｃＡＭＰ－Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｓｕｂｕｎｉｔ Ａｌｐｈａの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００７２０６２）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２７３０又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿２０７５１８に定義の配列、具体的には、上記に示したＰＲＫＡＣＡ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１０９又は配列番号１１０に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＰＲＫＡＣＡポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００２７２１及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿９９７４０１に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１１１又は配列番号１１２に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＰＲＫＡＣＡ」という用語はまた、ＰＲＫＡＣＡに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１０９又は配列番号１１０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１１１又は配列番号１１２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１１１又は配列番号１１２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１０９又は配列番号１１０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
「ＰＲＫＡＣＢ」という用語は、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ ｃＡＭＰ－Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｓｕｂｕｎｉｔ Ｂｅｔａの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１４２８７５）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２７３１、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１８２９４８、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４２８６０、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４２８５９、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４２８５８、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４２８６２、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４２８６１、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３００９１５、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿２０７５７８、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４２８５７又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３００９１７に定義の配列、具体的には、上記に示したＰＲＫＡＣＢ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２又は配列番号１２３に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＰＲＫＡＣＢポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００２７２２、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿８９１９９３、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２２９７８９、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２２９７８８、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２２９７８７、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２２９７９１、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２２９７９０、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２８７８４４、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿９９７４６１、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２２９７８６及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２８７８４６に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３又は配列番号１３４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＰＲＫＡＣＢ」という用語はまた、ＰＲＫＡＣＢに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２又は配列番号１２３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３又は配列番号１３４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３又は配列番号１３４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２又は配列番号１２３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＰＴＰＲＣ」という用語は、タンパク質チロシンホスファターゼ受容体型Ｃの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００８１２３７）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２８３８又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０８０９２１に定義の配列、具体的には、上記に示したＰＴＰＲＣ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１３５又は配列番号１３６に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＰＴＰＲＣポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００２８２９、及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿５６３５７８に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１３７又は配列番号１３８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＰＴＰＲＣ」という用語はまた、ＰＴＰＲＣに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１３５又は配列番号１３６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１３７又は配列番号１３８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１３７又は配列番号１３８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１３５又は配列番号１３６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＲＡＰ１ＧＡＰ２」という用語は、ヒトＲＡＰ１ ＧＴＰａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ ２遺伝子（ＥＮＳＧ０００００１３２３５９）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１５０８５又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１００３９８又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３３００５８に定義の配列、具体的には、上記に示したＲＡＰ１ＧＡＰ２転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１３９又は配列番号１４０又は配列番号１４１に定めるとおりのヌクレオチド配列を指し、それはまた、ＲＡＰ１ＧＡＰ２ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０５５９００及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１０９３８６８及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１３１６９８７において定義されるタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１４２又は配列番号１４３又は配列番号１４４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＲＡＰ１ＧＡＰ２」という用語はまた、ＲＡＰ１ＧＡＰ２に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１３９又は配列番号１４０又は配列番号１４１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１４２又は配列番号１４３又は配列番号１４４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１４２又は配列番号１４３又は配列番号１４４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１３９又は配列番号１４０又は配列番号１４１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
「ＳＬＣ３９Ａ１１」という用語は、ヒトＳｏｌｕｔｅ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｆａｍｉｌｙ ３９ Ｍｅｍｂｅｒ １１遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１３３１９５）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１３９１７７又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３５２６９２に定義の配列、具体的には、上記に示したＳＬＣ３９Ａ１１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１４５又は配列番号１４６に定めるとおりのヌクレオチド配列を指し、それはまた、ＳＬＣ３９Ａ１１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿６３１９１６及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１３３９６２１において定義されるタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１４７又は配列番号１４８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＳＬＣ３９Ａ１１」という用語はまた、ＳＬＣ３９Ａ１１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１４５又は配列番号１４６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１４７又は配列番号１４８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１４７又は配列番号１４８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１４５又は配列番号１４６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
「ＴＤＲＤ１」という用語は、ヒトＴｕｄｏｒ Ｄｏｍａｉｎ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ １遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００９５６２７）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１９８７９５に定義の配列、具体的には、上記に示したＴＤＲＤ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１４９に定めるとおりのヌクレオチド配列を指し、それはまた、ＴＤＲＤ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿９４２０９０において定義されるタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１５０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＴＤＲＤ１」という用語はまた、ＴＤＲＤ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１４９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１５０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１５０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１４９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
「ＴＬＲ８」という用語は、Ｔｏｌｌ Ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ８遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１０１９１６）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１３８６３６又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１６６１０に定義の配列、具体的には、上記に示したＴＬＲ８転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１５１又は配列番号１５２に定めるとおりのヌクレオチド配列を指し、それはまた、ＴＬＲ８ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿６１９５４２及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０５７６９４において定義されるタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１５３又は配列番号１５４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＴＬＲ８」という用語はまた、ＴＬＲ８に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１５１又は配列番号１５２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１５３又は配列番号１５４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１５３又は配列番号１５４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１５１又は配列番号１５２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
「ＶＷＡ２」という用語は、ヒトＶｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ Ｆａｃｔｏｒ Ａ Ｄｏｍａｉｎ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ２遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１６５８１６）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３２０８０４に定義の配列、具体的には、上記に示したＶＷＡ２転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１５５に定めるとおりのヌクレオチド配列を指し、それはまた、ＶＷＡ２ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１３０７７３３において定義されるタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１５６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＶＷＡ２」という用語はまた、ＶＷＡ２に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１５５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１５６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１５６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１５５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
「ＺＡＰ７０」という用語は、Ｔ細胞受容体関連プロテインキナーゼ７０のゼータ鎖（Ｚｅｔａ Ｃｈａｉｎ Ｏｆ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ ７０）の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１５０８５）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０７９又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿２０７５１９に定義の配列、具体的には、上記に示したＺＡＰ７０転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１５７又は配列番号１５８に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＺＡＰ７０ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１０７０及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿９９７４０２に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１５９又は配列番号１６０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＺＡＰ７０」という用語はまた、ＺＡＰ７０に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１５７又は配列番号１５８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１５９又は配列番号１６０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１５９又は配列番号１６０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１５７又は配列番号１５８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＺＢＰ１」という用語は、Ｚ－ＤＮＡ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ １遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１２４２５６）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０３０７７６又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１６０４１８又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１６０４１９に定義の配列、具体的には、上記に示したＺＢＰ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１６１又は配列番号１６２又は配列番号１６３に定めるとおりのヌクレオチド配列を指し、それはまた、ＺＢＰ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿１１０４０３及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１５３８９０及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１５３８９１において定義されるタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１６４又は配列番号１６５又は配列番号１６６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＺＢＰ１」という用語はまた、ＺＢＰ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１６１又は配列番号１６２又は配列番号１６３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１６４又は配列番号１６５又は配列番号１６６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１６４又は配列番号１６５又は配列番号１６６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１６１又は配列番号１６２又は配列番号１６３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
「生物学的サンプル」又は「対象者から得たサンプル」という用語は、対象者、例えば、膀胱がん患者又は腎臓がん患者、から当業者に既知の好適な方法によって得た任意の生物物質を意味する。使用される生物学的サンプルは、臨床的に許容可能な方式、例えば、核酸（特にＲＮＡ）又はタンパク質が保存される方式において、収集される。
生物学的サンプルは、体組織及び／又は体液、例えば、これに限定されるわけではないが、血液（又は血液由来の、例えば、血清、血漿、又は末梢血単核球（末梢血単核細胞）など）、汗、だ液、尿、並びに穿針生検又は切除生険など、を含む。更に、生物学的サンプルは、がん性上皮細胞又はがんであると疑われる組織に由来する上皮細胞等の上皮細胞に由来する細胞抽出液又はそれを含む細胞集団を含有する。生物学的サンプルは腺組織に由来する細胞集団を含有し、例えば、サンプルは対象者の膀胱又は腎臓に由来する。加えて、必要であれば、取得した体組織及び体液から細胞を精製し、次いでそれを生物学的サンプルとして使用する。一部の実現化では、サンプルは、組織サンプル、尿サンプル、尿沈渣サンプル、血液サンプル、だ液サンプル、精液サンプル、循環腫瘍細胞を含むサンプル、細胞外小胞、前立腺によって分泌されたエキソソームを含有するサンプル又は細胞株若しくはがん細胞株である。
特定の一実現化では、生検又は切除サンプルを取得する、及び／又は使用する。そのようなサンプルには、細胞又は細胞ライセートが含まれる。
生物学的サンプルの内容物を濃縮ステップにかけることも考えられる。例えば、サンプルを、特定の細胞タイプ、例えば膀胱又は腎臓細胞の細胞膜又はオルガネラに対して特異的であり、例えば磁性粒子等で機能化させたリガンドと接触させる。磁性粒子によって濃縮した材料は、その後、本明細書の上記又は下記に記載の検出及び分析ステップのために使用する。
更に、細胞、例えば腫瘍細胞は、液体又は液体サンプル、例えば血液、尿等のろ過プロセスを介して濃縮することもできる。そのようなろ過プロセスは、本明細書の上記に記載のリガンド特異的な相互作用に基づく濃縮ステップと組み合わせることもできる。
「膀胱がん」という用語は、膀胱の組織のがんを意味する。膀胱がんは、大抵、膀胱の内部の内側の細胞（尿路上皮細胞）において始まる。
「腎臓がん」という用語は、腎臓において始まる腎がん（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）のグループを意味する。腎臓がんの主要なタイプは、腎細胞がん（ＲＣＣ）であり、全症例の約９０～９５％を占める。腎細胞癌種は、原尿を輸送する腎臓における非常に小さな管の一部である近位曲尿細管の内側において生じる腎臓がんである。腎細胞癌種（ＲＣＣ）は、腫瘍の異種グループを含み、並びに、更に、生存転帰において異なる乳頭状ＲＣＣ（ｐＲＣＣ）と明細胞ＲＣＣ（ｃｃＲＣＣ）とにサブクラス分けすることができる。
「ＴＮＭ」という用語は、悪性腫瘍の特性を説明するために使用される分類体系を意味する。
「Ｔステージ」という用語は、ＴＮＭ分類体系に従った腫瘍の程度及びサイズを意味する。Ｔステージは、属性Ｔ１（小さな局所的腫瘍；典型的には＜２ｃｍのサイズ）；Ｔ２（より大きな局所的腫瘍；典型的には２～５ｃｍのサイズ）；Ｔ３（より大きな局所的に進行した腫瘍；典型的には＞５ｃｍのサイズ）；Ｔ４（進行した／転移性の腫瘍）、を有することができる。
「Ｎステージ」という用語は、ＴＮＭ分類体系に従った腫瘍陽性リンパ節の存在及び程度を意味する。Ｎステージは、属性Ｎ０（腫瘍陽性リンパ節の証拠なし）；Ｎ１（腫瘍陽性リンパ節の証拠）；Ｎ２／Ｎ３（数の増加した腫瘍陽性リンパ節）；ＮＸ（リンパ節の状態についての可能な評価はない）、を有することができる。
「Ｍステージ」という用語は、ＴＮＭ分類体系に従った腫瘍転移の存在及び程度を意味する。Ｍステージは、属性Ｍ０（遠隔転移の存在の証拠なし）；Ｍ１（遠隔転移の存在の証拠）、を有することができる。
「生存率」という用語は、膀胱がん又は腎臓がんからの患者の生存率を意味する。
以下のことは好ましい：
－ 上記１種又は複数の免疫防御反応遺伝子が、３種以上、好ましくは６種以上、より好ましくは９種以上、最も好ましくはすべての上記免疫防御反応遺伝子を含む、及び／又は
－ 上記１種又は複数のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子が、３種以上、好ましくは６種以上、より好ましくは９種以上、最も好ましくはすべての上記Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を含む、及び／又は
－ 上記１種又は複数のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子が、３種以上、好ましくは６種以上、最も好ましくはすべての上記ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を含む。
－ 上記１種又は複数の免疫防御反応遺伝子が、３種以上、好ましくは６種以上、より好ましくは９種以上、最も好ましくはすべての上記免疫防御反応遺伝子を含む、及び／又は
－ 上記１種又は複数のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子が、３種以上、好ましくは６種以上、より好ましくは９種以上、最も好ましくはすべての上記Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を含む、及び／又は
－ 上記１種又は複数のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子が、３種以上、好ましくは６種以上、最も好ましくはすべての上記ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を含む。
更に、本発明の方法において、以下は好ましい：
－ 上記３種以上の免疫防御反応遺伝子が、６種以上、好ましくは９種以上、より好ましくはすべての上記免疫防御反応遺伝子を含む、又は
－ 上記３種以上のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子が、６種以上、好ましくは９種以上、より好ましくはすべての上記Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を含む、又は
－ 上記３種以上のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子が、６種以上、好ましくは９種以上、最も好ましくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を含む、又は
－ 当該３種以上の遺伝子が、免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれから選択される少なくとも２種以上の遺伝子、好ましくは免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれから選択される３種以上の遺伝子、最も好ましくは免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれから選択される遺伝子のすべてを含む。
－ 上記３種以上の免疫防御反応遺伝子が、６種以上、好ましくは９種以上、より好ましくはすべての上記免疫防御反応遺伝子を含む、又は
－ 上記３種以上のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子が、６種以上、好ましくは９種以上、より好ましくはすべての上記Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を含む、又は
－ 上記３種以上のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子が、６種以上、好ましくは９種以上、最も好ましくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を含む、又は
－ 当該３種以上の遺伝子が、免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれから選択される少なくとも２種以上の遺伝子、好ましくは免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれから選択される３種以上の遺伝子、最も好ましくは免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれから選択される遺伝子のすべてを含む。
転帰を特定するステップが、
－ ２種以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子に対する第１の遺伝子発現プロファイルを、膀胱がん又は腎臓がん対象者の集団から得られた回帰関数と組み合わせること、及び／又は
－ ２種以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子に対する第２の遺伝子発現プロファイルを、膀胱がん又は腎臓がん対象者の集団から得られた回帰関数と組み合わせること、及び／又は
－ ２種以上、例えば、２、３、４、５、６、７、又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子に対する第３の遺伝子発現プロファイルを、膀胱がん又は腎臓がん対象者の集団から得られた回帰関数と組み合わせること、
を含むことは好ましい。
－ ２種以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子に対する第１の遺伝子発現プロファイルを、膀胱がん又は腎臓がん対象者の集団から得られた回帰関数と組み合わせること、及び／又は
－ ２種以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子に対する第２の遺伝子発現プロファイルを、膀胱がん又は腎臓がん対象者の集団から得られた回帰関数と組み合わせること、及び／又は
－ ２種以上、例えば、２、３、４、５、６、７、又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子に対する第３の遺伝子発現プロファイルを、膀胱がん又は腎臓がん対象者の集団から得られた回帰関数と組み合わせること、
を含むことは好ましい。
更に、転帰の予測を決定するステップが、以下：
－ ２種以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子に対する遺伝子発現プロファイルを、膀胱がん又は腎臓がん対象者の集団から得られた回帰関数と組み合わせること、及び／又は
－ ２種以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子に対する遺伝子発現プロファイルを、膀胱がん又は腎臓がん対象者の集団から得られた回帰関数と組み合わせること、及び／又は
－ ２種以上、例えば、２、３、４、５、６、７、又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子に対する遺伝子発現プロファイルを、膀胱がん又は腎臓がん対象者の集団から得られた回帰関数と組み合わせること
を含むことは好ましい。
－ ２種以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子に対する遺伝子発現プロファイルを、膀胱がん又は腎臓がん対象者の集団から得られた回帰関数と組み合わせること、及び／又は
－ ２種以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子に対する遺伝子発現プロファイルを、膀胱がん又は腎臓がん対象者の集団から得られた回帰関数と組み合わせること、及び／又は
－ ２種以上、例えば、２、３、４、５、６、７、又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子に対する遺伝子発現プロファイルを、膀胱がん又は腎臓がん対象者の集団から得られた回帰関数と組み合わせること
を含むことは好ましい。
Ｃｏｘ比例ハザード回帰により、生存のようなテストしたイベントに対する複数のリスク因子の影響をオンタイムに分析することが可能になる。それに関して、リスク因子は、リスクスコア若しくは臨床病期のような２値変数若しくは離散変数であるが、バイオマーカーの測定値若しくは遺伝子発現の値のような連続変数でもあり得る。エンドポイント（例えば、死亡又は疾患再発）の確率はハザードと呼ばれる。回帰分析においては、テストしたエンドポイントに、例えばある患者コホートにおける対象者が達したか達しなかったか（例えば、患者が死亡したか死亡しなかったか）についての情報の次に、エンドポイントまでの期間も考慮される。ハザードは、Ｈ（ｔ）＝Ｈ０（ｔ）・ｅｘｐ（ｗ１・Ｖ１＋ｗ２・Ｖ２＋ｗ３・Ｖ３＋・・・）としてモデル化され、ここでＶ１、Ｖ２、Ｖ３・・・は予測変数であり、Ｈ０（ｔ）はベースラインのハザードであるがＨ（ｔ）は任意の時間ｔにおけるハザードである。ハザード率（すなわちイベントに達するリスク）は、Ｌｎ［Ｈ（ｔ）／Ｈ０（ｔ）］＝ｗ１・Ｖ１＋ｗ２・Ｖ２＋ｗ３・Ｖ３＋・・・によって表され、ここで係数又は重みｗ１、ｗ２、ｗ３・・・はＣｏｘ回帰分析によって見積もられ、ロジスティック回帰分析と同様に解釈することができる。
特定の一実現化において、２種以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子に対する第１の遺伝子発現プロファイルと、回帰関数との組み合わせは、以下のように特定される：
式中、
ｗ１からｗ１４は、ウェートであり、並びにＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１は、免疫防御反応遺伝子の発現レベルである。
ｗ１からｗ１４は、ウェートであり、並びにＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１は、免疫防御反応遺伝子の発現レベルである。
膀胱がんに対する一例において、ｗ１は、約－０．１から０．９、例えば、－０．４６４５など、であり、ｗ２は、約－０．４から０．６、例えば、０．０６５１７など、であり、ｗ３は、約－０．７から０．３、例えば、－０．１７９２など、であり、ｗ４は、約－１．５から－０．３、例えば、－０．７５１５など、であり、ｗ５は、約０．１から１．１、例えば、０．５７９５など、であり、ｗ６は、約０．１から１．１、例えば、０．６２１５など、であり、ｗ７は、約－０．４から０．６、例えば、０．０６７８７など、であり、ｗ８は、約－０．４から０．６、例えば、０．０８３７４など、であり、ｗ９は、約－０．３から０．７、例えば、０．２０７８など、であり、ｗ１０は、約－０．１から０．９、例えば、０．３８８７など、であり、ｗ１１は、約－０．８から０．２、例えば、－０．３０２５など、であり、ｗ１２は、約－１．０から０．０、例えば、－０．４８７など、であり、ｗ１３は、約－０．３から０．７、例えば、０．１５３２など、であり、並びにｗ１４は、約－０．５から０．５、例えば、－０．００８９９など、である。
ｃｃＲＣＣ腎臓がんに対する一例において、ｗ１は、約－０．２から０．８、例えば、０．２９６１など、であり、ｗ２は、約－０．４から０．６、例えば、０．０７４９など、であり、ｗ３は、約－０．４から０．６、例えば、０．０５３３３など、であり、ｗ４は、約－０．８から０．２、例えば、－０．２５５９など、であり、ｗ５は、約－０．５から０．５、例えば、０．００５４６６など、であり、ｗ６は、約－０．５から０．５、例えば、－０．０１４４５など、であり、ｗ７は、約－０．５から０．５、例えば、－０．０２１３４など、であり、ｗ８は、約－０．５から０．５、例えば、－０．００２３６など、であり、ｗ９は、約－０．５から０．５、例えば、－０．０６９８５など、であり、ｗ１０は、約－０．５から０．５、例えば、－０．０４７９４など、であり、ｗ１１は、約－０．３から０．８、例えば、０．２４０８など、であり、ｗ１２は、約－０．６から０．４、例えば、－０．１４３２など、であり、ｗ１３は、約－０．７から０．３、例えば、－０．２３６２など、であり、並びにｗ１４は、約－０．３から０．８、例えば、０．１８７４など、である。
ｐＲＣＣ腎臓がんに対する一例において、ｗ１は、約－０．３から０．７、例えば、０．１５１８など、であり、ｗ２は、約０．９から１．９、例えば、１．４１９４など、であり、ｗ３は、約－０．３から０．７、例えば、０．１６１６など、であり、ｗ４は、約０．１から１．１、例えば、０．５５８８など、であり、ｗ５は、約－１．５から－０．５、例えば、－１．００８など、であり、ｗ６は、約０．１から１．１、例えば、０．５９４など、であり、ｗ７は、約０．８から１．８、例えば、１．３４０９など、であり、ｗ８は、約－０．８から０．２、例えば、－０．２５６４など、であり、ｗ９は、約－１．０から０．０、例えば、－０．５３５６など、であり、ｗ１０は、約０．４から１．４、例えば、０．９２９３など、であり、ｗ１１は、約－０．４から０．６、例えば、０．０７８７９など、であり、ｗ１２は、約－１．０から０．０、例えば、－０．４６５４など、であり、ｗ１３は、約－１．６から－０．６、例えば、－１．０８０３など、であり、並びにｗ１４は、約－０．５から０．５、例えば、０．００７５２など、である。
特定の一実現化において、２種以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子に対する第２の遺伝子発現プロファイルと、回帰関数との組み合わせは、以下のように特定される：
式中、
ｗ１５からｗ３１は、ウェートであり、並びにＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０は、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の発現レベルである。
ｗ１５からｗ３１は、ウェートであり、並びにＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０は、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の発現レベルである。
一例において、膀胱がんに対して、ｗ１５は、約－０．２から０．８、例えば、０．３２４２など、であり、ｗ１６は、約－０．５から０．５、例えば、－０．０３０６１など、であり、ｗ１７は、約０．０から１．０、例えば、０．４６３６など、であり、ｗ１８は、約－０．８から０．２、例えば、－０．３３７２など、であり、ｗ１９は、約－０．６から０．４、例えば、－０．０９８８７など、であり、ｗ２０は、約－０．３から０．７、例えば、０．１８２５など、であり、ｗ２１は、約－０．７から０．３、例えば、－０．１９６１など、であり、ｗ２２は、約－０．５から０．５、例えば、－０．０３９５４など、であり、ｗ２３は、約－０．４から０．６、例えば、０．１２５９など、であり、ｗ２４は、約－０．６から０．４、例えば、－０．０６２４９など、であり、ｗ２５は、約－０．６から０．４、例えば、－０．０７３９３など、であり、ｗ２６は、約－１．２から－０．２、例えば、－０．７０５など、であり、ｗ２７は、約－０．２から０．８、例えば、０．３４５４など、であり、ｗ２８は、約０．０から１．０、例えば、０．４７６５など、であり、ｗ２９は、約－０．２から０．８、例えば、０．２６７６など、であり、ｗ３０は、約０．２から１．２、例えば、０．６７４９など、であり、並びにｗ３１は、約－１．４から－０．４、例えば、－０．８５５７など、である。
一例において、ｃｃＲＣＣ腎臓がんに対して、ｗ１５は、約－０．６から０．４、例えば、－０．１１８６など、であり、ｗ１６は、約－０．８から０．２、例えば、－０．３２４７など、であり、ｗ１７は、約－０．６から０．４、例えば、－０．０９２８２など、であり、ｗ１８は、約－０．６から０．４、例えば、－０．０６８５１など、であり、ｗ１９は、約－１．３から－０．３、例えば、－０．８０９４など、であり、ｗ２０は、約－０．８から０．２、例えば、－０．２５２７など、であり、ｗ２１は、約－０．４から０．６、例えば、０．０９５０８など、であり、ｗ２２は、約－０．７から０．３、例えば、－０．１９０８など、であり、ｗ２３は、約－０．５から０．５、例えば、－０．０４０８など、であり、ｗ２４は、約－０．１から０．９、例えば、０．３９０５など、であり、ｗ２５は、約０．３から１．３、例えば、０．７９など、であり、ｗ２６は、約－０．３から０．７、例えば、０．１６９など、であり、ｗ２７は、約－０．５から０．５、例えば、－０．０５０４１など、であり、ｗ２８は、約－０．３から０．７、例えば、０．１５３９など、であり、ｗ２９は、約－０．６から０．３、例えば、－０．０７２４４など、であり、ｗ３０は、約－０．１から０．９、例えば、０．３９３５など、であり、並びにｗ３１は、約－０．４から０．９、例えば、０．０８９５など、である。
一例において、ｐＲＣＣ腎臓がんに対して、ｗ１５は、約０．９から１．９、例えば、１．３５４６など、であり、ｗ１６は、約３．２～４．２、例えば、３．７４６２など、であり、ｗ１７は、約－０．６から０．４、例えば、－０．１３４など、であり、ｗ１８は、約－３．０から－２．０、例えば、－２．５２４６など、であり、ｗ１９は、約－０．１から０．９、例えば、０．３５４５など、であり、ｗ２０は、約－０．９から０．１、例えば、－０．４０８２など、であり、ｗ２１は、約－２．６から－１．６、例えば、－２．１１３６など、であり、ｗ２２は、約－０．４から０．６、例えば、０．０６０５７など、であり、ｗ２３は、約－０．８から０．２、例えば、－０．２５２７など、であり、ｗ２４は、約－１．２から－０．２、例えば、－０．７１８３など、であり、ｗ２５は、約－１．４から－０．４、例えば、－０．９３５７など、であり、ｗ２６は、約－１．１から－０．１、例えば、－０．６１４５など、であり、ｗ２７は、約－１．４から－０．４、例えば、－０．９４７７など、であり、ｗ２８は、－１．５から－０．５、例えば、－１．００３９など、であり、ｗ２９は、約－１．０から０．０、例えば、－０．５３８など、であり、ｗ３０は、約０．３から１．３、例えば、０．７６２１など、であり、並びにｗ３１は、約０．０から１．０、例えば、０．５３１８など、である。
特定の一実現化において、２種以上、例えば、２、３、４、５、６、７、又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子に対する第３の遺伝子発現プロファイルと、回帰関数との組み合わせは、以下のように特定される：
式中、ｗ３２からｗ３９は、ウェートであり、並びにＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２は、ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の発現レベルである。
一例において、膀胱がんに対して、ｗ３２は、約－０．６から０．４、例えば、－０．１１２など、であり、ｗ３３は、約－０．８から０．２、例えば、－０．３１１７など、であり、ｗ３４は、約０．０から１．０、例えば、－０．００３５５など、であり、ｗ３５は、約－０．２から０．８、例えば、０．２８８７など、であり、ｗ３６は、約－０．６から０．４、例えば、－０．０８８３６など、であり、ｗ３７は、約－０．７から０．３、例えば、－０．１６３２など、であり、ｗ３８は、約－０．３から０．７、例えば、０．２４１５など、であり、並びにｗ３９は、約－０．３から０．７、例えば、０．２０９など、である。
一例において、ｃｃＲＣＣ腎臓がんに対して、ｗ３２は、約－０．３から０．８、例えば、０．２２６７など、であり、ｗ３３は、約－０．７から０．３、例えば、０．２０３９など、であり、ｗ３４は、約－０．６から０．４、例えば、－０．１０４４など、であり、ｗ３５は、約－０．８から０．２、例えば、－０．２６９１など、であり、ｗ３６は、約－０．８から０．２、例えば、－０．２７４６など、であり、ｗ３７は、約－０．４から０．６、例えば、０．０７６５６など、であり、ｗ３８は、約－０．５から０．５、例えば、－０．０２８６３など、であり、並びにｗ３９は、約－０．４から０．６、例えば、０．１１１など、である。
一例において、ｐＲＣＣ腎臓がんに対して、ｗ３２は、約－０．９から０．１、例えば、－０．３８１９など、であり、ｗ３３は、約－２．２から－１．２、例えば、－１．７２６７など、であり、ｗ３４は、約－０．５から０．５、例えば、－０．０３５１５など、であり、ｗ３５は、約－１．１から－０．１、例えば、－０．５５８９など、であり、ｗ３６は、約－１．４から－０．４、例えば、－０．８９７２など、であり、ｗ３７は、約－０．５から０．５、例えば、－０．０４５５５など、であり、ｗ３８は、約－０．１から０．９、例えば、０．４４９８など、であり、並びにｗ３９は、約－０．８から０．２、例えば、－０．２８７９など、である。
転帰の予測を決定するステップが、更に、第１の遺伝子発現プロファイルの組み合わせ、第２の遺伝子発現プロファイルの組み合わせ、及び第３の遺伝子発現プロファイルの組み合わせを、膀胱がん又は腎臓がん対象者の集団から得られた回帰関数と組み合わせることを含むことは、更に好ましい。
更に、転帰の予測を決定するステップが、更に、遺伝子発現プロファイルの組み合わせを膀胱がん又は腎臓がん対象者の集団から得られた回帰関数と組み合わせることを含むことは好ましい。
特定の一実現化において、転帰の予測は、以下のように決定される：
式中、ｗ４０からｗ４２は、ウェートであり、ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌは、２種以上、例えば、２、３、４、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子に対する発現プロファイルに基づく上記において説明される回帰モデルであり、ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌは、２種以上、例えば、２、３、４、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子に対する発現プロファイルに基づく上記において説明される回帰モデルであり、並びにＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌは、２種以上、例えば、２、３、４、６、７、又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子に対する発現プロファイルに基づく上記において説明される回帰モデルである。
膀胱がんに対する一例において、ｗ４０は、約０．２から１．２、例えば、０．７４７４など、であり、ｗ４１は、約０．１から１．１、例えば、０．６４１２など、であり、並びにｗ４２は、約－０．２から０．８、例えば、０．２６９３など、である。
ｃｃＲＣＣ腎臓がんに対する一例において、ｗ４０は、約－０．２から０．８、例えば、０．３４３６など、であり、ｗ４１は、約０．２から１．２、例えば、０．６５８９など、であり、並びにｗ４２は、約－０．２から０．８、例えば、０．２７４６など、である。
ｐＲＣＣ腎臓がんに対する一例において、ｗ４０は、約０．３から１．２、例えば、０．７８５５など、であり、ｗ４１は、約０．１から１．１、例えば、０．５７９２など、であり、並びにｗ４２は、約０．０から１．０、例えば、０．４５５９など、である。
転帰の予測は、転帰の予測の値に基づいて、少なくとも２つのリスクグループのうちの１つにも分類又はカテゴライズされる。例えば、２つのリスクグループ、又は３つのリスクグループ、又は４つのリスクグループ、又は５つ以上の予測されたリスクグループが存在し得る。各リスクグループは、転帰の予測の（重複しない）値のそれぞれの範囲を網羅する。例えば、リスクグループは、０から＜０．１又は０．１から＜０．２５又は０．２５から＜０．５又は０．５から１．０などの特定の臨床事象の発生の可能性を示し得る。
転帰の予測を決定するステップは、更に、対象者から得られる１つ又は複数の臨床パラメータに基づいていることが好ましい。
上記において言及されたように、臨床パラメータに基づく様々な指標が調査されてきた。更に、そのような臨床パラメータに基づいて転帰の予測を行うことにより、更に予測を改良することができる。
臨床パラメータが、以下：（ｉ）Ｔステージ属性（Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、又はＴ４）；（ｉｉ）Ｎステージ属性（Ｎ０、Ｎ１、Ｎ２、又はＮ３）、及び；（ｉｉｉ）Ｍステージ属性（Ｍ０、Ｍ１）、のうちの１つ又は複数を含むことは好ましい。追加的に又は代替的に、当該臨床パラメータは、膀胱がん又は腎臓がんの診断及び／又は予後に関連する１つ又は複数の他の臨床パラメータを含む。
転帰の予測を決定するステップが、以下：（ｉ）１種又は複数の免疫防御反応遺伝子に対する第１の遺伝子発現プロファイル；（ｉｉ）１種又は複数のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子に対する第２の遺伝子発現プロファイル；（ｉｉｉ）１種又は複数のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子に対する第３の遺伝子発現プロファイル；（ｉｖ）第１の遺伝子発現プロファイルの組み合わせ、第２の遺伝子発現プロファイルの組み合わせ、及び第３の遺伝子発現プロファイルの組み合わせ、の１つ又は複数、並びに対象者から得られる１つ又は複数の臨床パラメータを、膀胱がん又は腎臓がん対象者の集団から得られた回帰関数と組み合わせることを含むことは、更に好ましい。
更に、転帰の予測を決定するステップが、以下：（ｉ）上記３種以上の免疫防御反応遺伝子；（ｉｉ）上記３種以上のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子；（ｉｉｉ）上記３種以上のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、及び；（ｉｖ）１種又は複数の免疫防御反応遺伝子、１種又は複数のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及び１種又は複数のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の組み合わせ、の遺伝子発現プロファイルの１つ又は複数、並びに対象者から得られる１つ又は複数の臨床パラメータを、膀胱がん又は腎臓がん対象者の集団から得られた回帰関数と組み合わせることを含むことは好ましい。
特定の一実現化において、転帰の予測は、以下のように特定される：
式中、ｗ４０からｗ４５は、ウェートであり、ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌは、２種以上、例えば、２、３、４、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子に対する発現プロファイルに基づく上記において説明される回帰モデルであり、ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌは、２種以上、例えば、２、３、４、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子に対する発現プロファイルに基づく上記において説明される回帰モデルであり、並びにＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌは、２種以上、例えば、２、３、４、６、７、又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子に対する発現プロファイルに基づく上記において説明される回帰モデルであり、並びにＮ＿ｓｔａｇｅ＿Ｎ１からＮ＿ｓｔａｇｅ＿Ｎ３は、悪性腫瘍のＴＮＭ分類に従う臨床Ｎステージの属性である。
一例において、ｗ４０は、約０．３から１．１、例えば、０．８０９など、であり、ｗ４１は、約０．１から１．１、例えば、０．６０１８など、であり、ｗ４２は、約－０．１から０．９、例えば、０．３５０１など、であり、ｗ４３は、約０．３から１．３、例えば、０．７６０７など、であり、ｗ４４は、約－０．２から０．８、例えば、０．３３３５など、であり、並びにｗ４５は、約１．９から２．９、例えば、２．４４９７など、である。
特定の一実現化において、転帰の予測は、以下のように決定される：
式中、ｗ４０からｗ４５は、ウェートであり、ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌは、２種以上、例えば、２、３、４、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子に対する発現プロファイルに基づく上記において説明される回帰モデルであり、ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌは、２種以上、例えば、２、３、４、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子に対する発現プロファイルに基づく上記において説明される回帰モデルであり、並びにＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌは、２種以上、例えば、２、３、４、６、７、又はすべての上記ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子に対する発現プロファイルに基づく上記において説明される回帰モデルであり、並びにＴ＿ｓｔａｇｅ＿Ｔ２からＴ＿ｓｔａｇｅ＿Ｔ４は、悪性腫瘍のＴＮＭ分類に従う臨床Ｔステージの属性である。
一例において、ｗ４０は、約－０．２から０．８、例えば、０．３１１７など、であり、ｗ４１は、約０．１から１．１、例えば、０．６０３３など、であり、ｗ４２は、約－０．３から０．７、例えば、０．１９３２など、であり、ｗ４３は、約－０．３から０．８、例えば、０．１５０９など、であり、ｗ４４は、約０．２から１．２、例えば、０．６９２３など、であり、並びにｗ４５は、約１．２から２．２、例えば、１．６８５４など、である。
生物学的サンプルは、療法の開始前に対象者から得られることが好ましい。遺伝子発現プロファイルは、前立腺がんの組織におけるｍＲＮＡ又はタンパク質の形態において特定される。或いは、遺伝子が可溶型において存在する場合、遺伝子発現プロファイルは、血液において特定される。
当該療法は、外科手術、放射線治療法、細胞毒性化学療法（ＣＴＸ）、又は
免疫療法であることが更に好ましい。
免疫療法であることが更に好ましい。
療法反応の予測は、療法の有効性に対して負又は正であり、この場合、療法は、当該予測に基づいて推薦され、並びに、予測が負である場合、推奨される療法は、以下：（ｉ）標準より早期に提供される療法（ｉｉ）有効用量を増加させた療法；（ｉｉｉ）アジュバント療法、例えば、化学療法など；及び（ｉｖ）代替療法、例えば、免疫療法など、のうちの１つ又は複数を含むことは好ましい。
本発明の更なる態様において、膀胱がん又は腎臓がん対象者の転帰を予測するための機器であって、以下：
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子のそれぞれに対する第１の遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るように適合された入力であって、当該第１の遺伝子発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、入力、及び／又は、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれに対する第２の遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るように適合された入力であって、当該第２の遺伝子発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、入力、及び／又は、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれに対する第３の遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るように適合された入力であって、当該第３の遺伝子発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、入力、
－ 第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル、第３の遺伝子発現プロファイル、或いは第１、第２、及び第３の遺伝子発現プロファイル、に基づく転帰の予測を決定するために適合されたプロセッサ、並びに
－ 適宜、医療介護人又は対象者に当該予測を提供するように適合された提供装置
を含む機器が提示される。
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子のそれぞれに対する第１の遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るように適合された入力であって、当該第１の遺伝子発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、入力、及び／又は、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれに対する第２の遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るように適合された入力であって、当該第２の遺伝子発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、入力、及び／又は、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれに対する第３の遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るように適合された入力であって、当該第３の遺伝子発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、入力、
－ 第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル、第３の遺伝子発現プロファイル、或いは第１、第２、及び第３の遺伝子発現プロファイル、に基づく転帰の予測を決定するために適合されたプロセッサ、並びに
－ 適宜、医療介護人又は対象者に当該予測を提供するように適合された提供装置
を含む機器が提示される。
本発明の更なる態様において、膀胱がん又は腎臓がん対象者の転帰を予測するための機器であって、以下：
－ ３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るように適合された入力であって、当該３種以上の遺伝子が、以下：
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御反応遺伝子、又は
－ ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、又は
－ ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、
から選択されるか、又は
－ 当該３種以上の遺伝子が、免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれから選択される少なくとも１種又は複数の遺伝子を含み、
－ 遺伝子発現プロファイルが、膀胱がん又は腎臓がん対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、
入力
－ 当該３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルに基づいて転帰の予測を決定するように適合されたプロセッサ
－ 請求項１１に記載のコンピュータプログラム、並びに
－ 適宜、医療介護人又は対象者に当該予測を提供するように適合された提供装置
を含む機器が提示される。
－ ３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るように適合された入力であって、当該３種以上の遺伝子が、以下：
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御反応遺伝子、又は
－ ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、又は
－ ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、
から選択されるか、又は
－ 当該３種以上の遺伝子が、免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれから選択される少なくとも１種又は複数の遺伝子を含み、
－ 遺伝子発現プロファイルが、膀胱がん又は腎臓がん対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、
入力
－ 当該３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルに基づいて転帰の予測を決定するように適合されたプロセッサ
－ 請求項１１に記載のコンピュータプログラム、並びに
－ 適宜、医療介護人又は対象者に当該予測を提供するように適合された提供装置
を含む機器が提示される。
本発明の更なる態様において、プログラムがコンピュータによって実行されたときに、以下：
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子のそれぞれに対する第１の遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るステップであって、当該第１の遺伝子発現プロファイルが、膀胱がん又は腎臓がん対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、及び／又は、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれに対する第２の遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るステップであって、当該第２の遺伝子発現プロファイルが、膀胱がん又は腎臓がん対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、及び／又は、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれに対する第３の遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るステップであって、当該第３の遺伝子発現プロファイルが、膀胱がん又は腎臓がん対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、
－ 第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル、第３の遺伝子発現プロファイル、或いは第１、第２、及び第３の遺伝子発現プロファイル、に基づいて当該対象者の転帰の予測を決定するステップ、並びに
－ 適宜、医療介護人又は対象者に当該予測を提供するステップ
を含む方法をコンピュータに実施させる命令を含むコンピュータプログラム製品が提示される。
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子のそれぞれに対する第１の遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るステップであって、当該第１の遺伝子発現プロファイルが、膀胱がん又は腎臓がん対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、及び／又は、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれに対する第２の遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るステップであって、当該第２の遺伝子発現プロファイルが、膀胱がん又は腎臓がん対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、及び／又は、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれに対する第３の遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るステップであって、当該第３の遺伝子発現プロファイルが、膀胱がん又は腎臓がん対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、
－ 第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル、第３の遺伝子発現プロファイル、或いは第１、第２、及び第３の遺伝子発現プロファイル、に基づいて当該対象者の転帰の予測を決定するステップ、並びに
－ 適宜、医療介護人又は対象者に当該予測を提供するステップ
を含む方法をコンピュータに実施させる命令を含むコンピュータプログラム製品が提示される。
本発明の更なる態様において、プログラムがコンピュータによって実行されたときに、以下：
－ ３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るステップであって、当該３種以上の遺伝子が、以下：
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御反応遺伝子、
－ ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、若しくは
－ ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、
から選択されるか、又は
－ 当該３種以上の遺伝子が、免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれから選択される少なくとも１種又は複数の遺伝子を含み、並びに、
－ 当該遺伝子発現プロファイルが、膀胱がん又は腎臓がん対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、
ステップ、
－ 当該３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルに基づいて転帰の予測を決定するステップ、並びに
－ 適宜、医療介護人又は対象者に当該予測を提供するステップ
を含む方法をコンピュータに実施させる命令を含むコンピュータプログラム製品が提示される。
－ ３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るステップであって、当該３種以上の遺伝子が、以下：
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御反応遺伝子、
－ ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、若しくは
－ ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、
から選択されるか、又は
－ 当該３種以上の遺伝子が、免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれから選択される少なくとも１種又は複数の遺伝子を含み、並びに、
－ 当該遺伝子発現プロファイルが、膀胱がん又は腎臓がん対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、
ステップ、
－ 当該３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルに基づいて転帰の予測を決定するステップ、並びに
－ 適宜、医療介護人又は対象者に当該予測を提供するステップ
を含む方法をコンピュータに実施させる命令を含むコンピュータプログラム製品が提示される。
本発明の更なる態様において、
－ 対象者から得られた生物学的サンプルにおいて、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子のそれぞれに対する第１の遺伝子発現プロファイルを特定するための少なくとも１種のプライマー及び／又はプローブ、及び／又は、
－ 対象者から得られた生物学的サンプルにおいて、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれに対する第２の遺伝子発現プロファイルを特定するための少なくとも１種のプライマー及び／又はプローブ、及び／又は、
－ 対象者から得られた生物学的サンプルにおいて、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれに対する遺伝子発現プロファイルを特定するための少なくとも１種のプライマー及び／又はプローブ、並びに
－ 適宜、請求項１２において定義される機器又は請求項１１において定義されるコンピュータプログラム
を含む診断キットが提示される。
－ 対象者から得られた生物学的サンプルにおいて、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子のそれぞれに対する第１の遺伝子発現プロファイルを特定するための少なくとも１種のプライマー及び／又はプローブ、及び／又は、
－ 対象者から得られた生物学的サンプルにおいて、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれに対する第２の遺伝子発現プロファイルを特定するための少なくとも１種のプライマー及び／又はプローブ、及び／又は、
－ 対象者から得られた生物学的サンプルにおいて、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれに対する遺伝子発現プロファイルを特定するための少なくとも１種のプライマー及び／又はプローブ、並びに
－ 適宜、請求項１２において定義される機器又は請求項１１において定義されるコンピュータプログラム
を含む診断キットが提示される。
本発明の更なる態様において、
－ ３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルを特定するための少なくとも３種のプライマー及びプローブであって、当該３種以上の遺伝子が、以下：
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御反応遺伝子、又は
－ ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、又は
－ ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、
から選択されるか、或いは
－ 当該３種以上の遺伝子が、免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、のそれぞれから選択される少なくとも１種又は複数の遺伝子を含み、並びに
－ 当該遺伝子発現プロファイルが、膀胱がん又は腎臓がん対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、
少なくとも３種のプライマー及びプローブ、
－ 適宜、請求項１２において定義される機器又は請求項１１において定義されるコンピュータプログラム
を含む診断キットが提示される。
－ ３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルを特定するための少なくとも３種のプライマー及びプローブであって、当該３種以上の遺伝子が、以下：
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御反応遺伝子、又は
－ ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、又は
－ ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、
から選択されるか、或いは
－ 当該３種以上の遺伝子が、免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、のそれぞれから選択される少なくとも１種又は複数の遺伝子を含み、並びに
－ 当該遺伝子発現プロファイルが、膀胱がん又は腎臓がん対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、
少なくとも３種のプライマー及びプローブ、
－ 適宜、請求項１２において定義される機器又は請求項１１において定義されるコンピュータプログラム
を含む診断キットが提示される。
本発明の更なる態様において、請求項１３において定義されるキットの使用が提示される。
請求項１４において定義される使用は、膀胱がん対象者又は腎臓がん対象者の転帰を予測する方法においてであることは好ましい。
本発明の更なる態様において、以下：
－ 膀胱がん対象者又は腎臓がん対象者から得られる１つ又は複数の生物学的サンプルを受け取るステップ、
－ 対象者から得られる生物学的サンプルにおいて、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子のそれぞれに対する第１の遺伝子発現プロファイルを特定するために請求項１３において定義されるキットを使用するステップ、及び／又は
－ 対象者から得られる生物学的サンプルにおいて、ＣＤ２，ＣＤ２４７，ＣＤ２８，ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４，ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１，ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれに対する第２の遺伝子発現プロファイルを特定するために請求項１３において定義されるキットを使用するステップ、及び／又は
－ 対象者から得られる生物学的サンプルにおいて、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれに対する第３の遺伝子発現プロファイルを特定するために請求項１３において定義されるキットを使用するステップ、
を含む方法が提示される。
－ 膀胱がん対象者又は腎臓がん対象者から得られる１つ又は複数の生物学的サンプルを受け取るステップ、
－ 対象者から得られる生物学的サンプルにおいて、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子のそれぞれに対する第１の遺伝子発現プロファイルを特定するために請求項１３において定義されるキットを使用するステップ、及び／又は
－ 対象者から得られる生物学的サンプルにおいて、ＣＤ２，ＣＤ２４７，ＣＤ２８，ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４，ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１，ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれに対する第２の遺伝子発現プロファイルを特定するために請求項１３において定義されるキットを使用するステップ、及び／又は
－ 対象者から得られる生物学的サンプルにおいて、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれに対する第３の遺伝子発現プロファイルを特定するために請求項１３において定義されるキットを使用するステップ、
を含む方法が提示される。
本発明の更なる態様において、以下：
－ 膀胱がん対象者又は腎臓がん対象者から得られる１つ又は複数の生物学的サンプルを受け取るステップ、
－ ３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルを特定するために請求項１３において定義されるキットを使用するステップであって、当該３種以上の遺伝子が、以下：
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御反応遺伝子、若しくは
－ ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、若しくは
－ ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、
から選択されるか、又は
－ 当該３種以上の遺伝子が、免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれから選択される少なくとも１種又は複数の遺伝子を含む、
ステップ
を含む方法が提示される。
－ 膀胱がん対象者又は腎臓がん対象者から得られる１つ又は複数の生物学的サンプルを受け取るステップ、
－ ３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルを特定するために請求項１３において定義されるキットを使用するステップであって、当該３種以上の遺伝子が、以下：
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御反応遺伝子、若しくは
－ ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、若しくは
－ ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、
から選択されるか、又は
－ 当該３種以上の遺伝子が、免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれから選択される少なくとも１種又は複数の遺伝子を含む、
ステップ
を含む方法が提示される。
本発明の更なる態様において、膀胱がん又は腎臓がん対象者の転帰を予測する方法における、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子のそれぞれに対する第１の遺伝子発現プロファイルの使用、及び／又は、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれに対する第２の遺伝子発現プロファイルの使用、及び／又は、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれに対する第３の遺伝子発現プロファイルの使用であって、以下：
－ 第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル、第３の遺伝子発現プロファイル、或いは第１、第２、及び第３の遺伝子発現プロファイル、に基づく転帰の予測を決定すること、及び
－ 適宜、医療介護人又は対象者に、予測又はパーソナライゼーションに基づいて予測又はパーソナライゼーション又は治療推薦を提供すること
を含む使用が提示される。
－ 第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル、第３の遺伝子発現プロファイル、或いは第１、第２、及び第３の遺伝子発現プロファイル、に基づく転帰の予測を決定すること、及び
－ 適宜、医療介護人又は対象者に、予測又はパーソナライゼーションに基づいて予測又はパーソナライゼーション又は治療推薦を提供すること
を含む使用が提示される。
本発明の更なる態様において、膀胱がん又は腎臓がん対象者の転帰を予測する方法における、３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルを使用するための、請求項１１に記載のコンピュータプログラム又は請求項１２に記載の機器の使用であって、当該３種以上の遺伝子が、以下：
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御反応遺伝子、若しくは
－ ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、若しくは
－ ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、
から選択されるか、又は
－ 当該３種以上の遺伝子が、免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれから選択される少なくとも１種又は複数の遺伝子を含み、
以下：
－ 当該３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルに基づいた転帰の予測を特定すること、及び
－ 適宜、医療介護人又は対象者に当該予測を提供すること
を含む使用が提示される。請求項１に記載の方法、請求項１２に記載の機器、請求項１１に記載のコンピュータプログラム、請求項１３に記載の診断キット、請求項１４に記載の診断キットの使用、請求項１６に記載の方法、及び請求項１７の遺伝子発現プロファイルを使用するための、請求項１１に記載のコンピュータプログラム又は請求項１２に記載の機器の使用は、特に従属請求項において定義されるような、同様の及び／又は同一の好ましい実施形態を有することを理解されるものとする。
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御反応遺伝子、若しくは
－ ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、若しくは
－ ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、
から選択されるか、又は
－ 当該３種以上の遺伝子が、免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれから選択される少なくとも１種又は複数の遺伝子を含み、
以下：
－ 当該３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルに基づいた転帰の予測を特定すること、及び
－ 適宜、医療介護人又は対象者に当該予測を提供すること
を含む使用が提示される。請求項１に記載の方法、請求項１２に記載の機器、請求項１１に記載のコンピュータプログラム、請求項１３に記載の診断キット、請求項１４に記載の診断キットの使用、請求項１６に記載の方法、及び請求項１７の遺伝子発現プロファイルを使用するための、請求項１１に記載のコンピュータプログラム又は請求項１２に記載の機器の使用は、特に従属請求項において定義されるような、同様の及び／又は同一の好ましい実施形態を有することを理解されるものとする。
本発明の好ましい実施形態は、従属請求項又は上記の実施形態と、それぞれの独立請求項との任意の組み合わせでもあり得ると理解されるものとする。
本発明のこれら及び他の態様は、以下に記載の実施形態から明らかとなり、以下に記載の実施形態を参照して解明される。
転帰予測の概要
図１は、膀胱がん対象者又は腎臓がん対象者の転帰を予測する方法の実施形態のフローチャートを図式的及び例示的に示している。
図１は、膀胱がん対象者又は腎臓がん対象者の転帰を予測する方法の実施形態のフローチャートを図式的及び例示的に示している。
当該方法は、ステップＳ１００において開始する。
ステップＳ１０２において、生物学的サンプルが、膀胱がん又は腎臓がんと診断された患者（対象者）の第１のセットのそれぞれから得られる。好ましくは、生物学的サンプルを得た後、これらの膀胱がん又は腎臓がん患者に対して、ある期間にわたって、例えば、少なくとも１年間、又は少なくとも２年間、又は約５年間にわたって、膀胱がん又は腎臓がんのモニタリングを実施した。
ステップＳ１０４において、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子のそれぞれに対する第１の遺伝子発現プロファイル、及び／又は、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれに対する第２の遺伝子発現プロファイル、及び／又は、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される２種以上、例えば、２、３、４、５、６、７、又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれに対する第３の遺伝子発現プロファイルは、例えば、各生物学的サンプルから抽出されたＲＮＡに対してＲＴ－ｑＰＣＲ（リアルタイム定量的ＰＣＲ）を実施することによって、患者の第１のセットから得られる生物学的サンプルのそれぞれに対して得られる。例示的遺伝子発現プロファイルは、参照遺伝子、例えば、Ｂ２Ｍ、ＨＰＲＴ１、ＰＯＬＲ２Ａ、及び／又はＰＵＭ１など、のセットのそれぞれに対する値を使用して正規化することができる、２種以上の遺伝子のそれぞれに対する発現レベル（例えば、値）を含む。一実現化において、第１の遺伝子発現プロファイル、及び／又は第２の遺伝子発現プロファイル、及び／又は第３の遺伝子発現プロファイル、の２種以上の遺伝子のそれぞれに対する遺伝子発現レベルは、ＡＣＴＢ、ＡＬＡＳ１、Ｂ２Ｍ、ＨＰＲＴ１、ＰＯＬＲ２Ａ、ＰＵＭ１、ＲＰＬＰ０、ＴＢＰ、ＴＵＢＡ１Ｂ、及び／又はＹＷＨＡＺからなる群から選択される１種又は複数の参照遺伝子、例えば、これらの参照遺伝子の少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、又は好ましくはすべて、に対して正規化される。
ステップＳ１０６において、転帰の予測を割り当てるための回帰関数が、患者の第１のセットに対して得られる生物学的サンプルの少なくともいくつかに対して得られる、２種以上の免疫防御反応遺伝子、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及び／又はＺＢＰ１、に対する第１の遺伝子発現プロファイル、並びに／或いは２種以上のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及び／又はＺＡＰ７、に対する第２の遺伝子発現プロファイル、並びに／或いは２種以上のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及び／又はＶＷＡ２、に対する第３の遺伝子発現プロファイル、並びにモニタリングから得られるそれぞれの結果に基づいて決定される。特定の一実現化において、回帰関数は、上記の方程式（４）において指定されるように決定される。
ステップＳ１０８において、生物学的サンプルが、患者（対象者又は個人）から得られる。患者は、新規の患者又は第１のセットの１人であり得る。
ステップＳ１１０において、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子のそれぞれに対する第１の遺伝子発現プロファイル、並びに／或いはＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれに対する第２の遺伝子発現プロファイル、並びに／或いは第３の遺伝子発現プロファイルは、例えば、生物学的サンプルに対してＰＣＲを実施することによって、２種以上、例えば、２、３、４、５、６、７、又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれに対して得られる。一実現化において、第１の遺伝子発現プロファイル及び／又は第２の遺伝子発現プロファイル及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルの２種以上の遺伝子のそれぞれに対する遺伝子発現レベルは、ＡＣＴＢ、ＡＬＡＳ１、Ｂ２Ｍ、ＨＰＲＴ１、ＰＯＬＲ２Ａ、ＰＵＭ１、ＲＰＬＰ０、ＴＢＰ、ＴＵＢＡ１Ｂ、及び／又はＹＷＨＡＺからなる群から選択される１種又は複数の参照遺伝子、例えば、これらの参照遺伝子の少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、又は好ましくはすべて、に対して正規化される。これは、ステップＳ１０４と実質的に同じである。
ステップＳ１１２において、第１、第２、及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づく転帰の予測が、回帰関数を使用して、患者に対して決定される。これは、後の説明においてより詳細に説明されるであろう。
Ｓ１１４において、予測又はパーソナライゼーションに基づいて、例えば、患者又はその保護者、医師、或いは別の医療労働者に対して、療法推奨が提供される得る。このために、予測又はパーソナライゼーションは、当該予測又はパーソナライゼーションの値に基づいて、事前に定義されたリスクグループのセットの１つにカテゴライズされる得る。特定の一実現化において、当該療法は、放射線治療法であり、並びに療法反応の予測は、療法の有効性に対して負又は正であることがある。予測が負である場合、推奨される療法は、以下：（ｉ）標準より早期に提供される療法；（ｉｉ）有効用量を増加させた療法；（ｉｉｉ）アジュバント療法、例えば、化学療法など；及び（ｉｖ）代替療法、例えば、免疫療法など、のうちの１つ又は複数を含む。
Ｓ１１６において、方法を終了する。
一実施形態では、２種以上のプライマー及び／又はプローブ及び／又は２種以上のそれらのセットを使用してｍＲＮＡの発現を検出することにより、ステップＳ１０４及びＳ１１０における遺伝子発現プロファイルを決定する。
一実施形態において、ステップＳ１０４及びＳ１１０は、更に、それぞれ患者の第１のセット及び患者から臨床パラメータを得るステップを含む。臨床パラメータは、以下：（ｉ）Ｔステージ属性（Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、又はＴ４）；（ｉｉ）Ｎステージ属性（Ｎ０、Ｎ１、Ｎ２、又はＮ３）、及び；（ｉｉｉ）Ｍステージ属性（Ｍ０、Ｍ１）、のうちの１つ又は複数を含む。追加的に又は代替的に、当該臨床パラメータは、膀胱がん又は腎臓がんの診断及び／又は予後に関連する１つ又は複数の他の臨床パラメータを含む。ステップＳ１０６において決定される転帰の予測を割り当てるための回帰関数は、更に、患者の第１のセットの少なくとも何人かから得られる１つ又は複数の臨床パラメータに基づいている。ステップＳ１１２において、転帰の予測は、更に、患者から得られる１つ又は複数の臨床パラメータ、例えば、Ｔステージ属性又はＮステージ属性に基づいており、並びに、回帰関数を使用して、患者に対して決定される。特定の一実現化において、回帰関数は、上記の方程式（５）又は方程式（６）において指定されるように決定される。
療法の後の生存転帰との重要な相関関係に基づいて、識別された分子は、原発性膀胱がん又は腎臓がんの治療の有効性に関する予測値を提供するであろうことが予想される。
結果
各遺伝子に対して、それぞれのＴＣＧＡデータベース（ＴＣＧＡ膀胱尿路上皮癌種、ファイアホースレガシー、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｉｎｋｅｄｏｍｉｃｓ．ｏｒｇ
２０２０年３月６日にアクセス、腎臓明細胞癌種、ＴＣＧＡ、ファイアホースレガシー、 ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｂｉｏｐｏｒｔａｌ．ｏｒｇ／、２０２０年２月２日にアクセス、乳頭状腎細胞癌種、ＴＣＧＡ、ファイアホースレガシー、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｉｎｋｅｄｏｍｉｃｓ．ｏｒｇ、２０２０年２月１７日アクセス）からのダウンロードにおいて提供されるようなｌｏｇ２発現値を得た。
各遺伝子に対して、それぞれのＴＣＧＡデータベース（ＴＣＧＡ膀胱尿路上皮癌種、ファイアホースレガシー、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｉｎｋｅｄｏｍｉｃｓ．ｏｒｇ
２０２０年３月６日にアクセス、腎臓明細胞癌種、ＴＣＧＡ、ファイアホースレガシー、 ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｂｉｏｐｏｒｔａｌ．ｏｒｇ／、２０２０年２月２日にアクセス、乳頭状腎細胞癌種、ＴＣＧＡ、ファイアホースレガシー、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｉｎｋｅｄｏｍｉｃｓ．ｏｒｇ、２０２０年２月１７日アクセス）からのダウンロードにおいて提供されるようなｌｏｇ２発現値を得た。
各遺伝子に対するｌｏｇ２発現値を、以下を計算することによってｚスコアに変換し：
式中、ｌｏｇ２＿ｇｅｎｅは、遺伝子あたりのｌｏｇ２遺伝子発現値であり、ｍｅａｎ＿ｓａｍｐｌｅｓは、すべてのサンプルによるｌｏｇ２＿ｇｅｎｅ値の算術平均であり、並びにｓｔｄｅｖ＿ｓａｍｐｌｅｓは、すべてのサンプルによるｌｏｇ２＿ｇｅｎｅ値の標準偏差である。
このプロセスは、変換されたｌｏｇ２＿ｇｅｎｅ値を、１の標準偏差において平均０の周りに分布させる。
目的の遺伝子の多変量解析のために、入力として各遺伝子のｌｏｇ２＿ｇｅｎｅ形質転換ｚスコア値を使用した。
Ｃｏｘ回帰分析
次いで、１４の免疫防御反応遺伝子の組み合わせ、１７のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の組み合わせ、８のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の組み合わせ、並びにそれらの組み合わせが、膀胱がん及び腎臓がんに対する予後値を示すか否かを調べることにした。Ｃｏｘ回帰を用いて、それぞれ、４１２人の膀胱がん患者のＴＣＧＡコホート、５３３人のｃｃＲＣＣ腎臓がん患者のＴＣＧＡコホート、及び２９０人のｐＲＣＣ腎臓がん患者のＴＣＧＡコホートにおける全生存率に対して、それぞれ、１４の免疫防御反応遺伝子の発現レベル、１７のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の発現レベル、及び８のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の発現レベルをモデル化した。
次いで、１４の免疫防御反応遺伝子の組み合わせ、１７のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の組み合わせ、８のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の組み合わせ、並びにそれらの組み合わせが、膀胱がん及び腎臓がんに対する予後値を示すか否かを調べることにした。Ｃｏｘ回帰を用いて、それぞれ、４１２人の膀胱がん患者のＴＣＧＡコホート、５３３人のｃｃＲＣＣ腎臓がん患者のＴＣＧＡコホート、及び２９０人のｐＲＣＣ腎臓がん患者のＴＣＧＡコホートにおける全生存率に対して、それぞれ、１４の免疫防御反応遺伝子の発現レベル、１７のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の発現レベル、及び８のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の発現レベルをモデル化した。
ＴＣＧＡ膀胱がんコホートから、臨床パラメータ、遺伝子発現値、及び生存情報の存在するサンプルのみを含ませた。このサブセットから、非転移疾患（ｍ０）の患者からのサンプルのみを含ませ、結果として、合計で１８９人の患者からのサンプルを含ませた。これら１８９人の患者を、無作為に４つのグループに分けた。コホート１（ｎ＝９５）は、グループ１＋２からなり、トレーニングコホートとして使用した。コホート２（ｎ＝９４）は、グループ３＋４からなり、トレーニングコホートから得られたリスクモデルを検証するために使用した。
ＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホートから、臨床パラメータ、遺伝子発現値、及び生存情報の存在するサンプルのみを含ませた。このサブセットから、非転移疾患（ｍ０）の患者からのサンプルのみを含ませ、結果として、合計で４１１人の患者からのサンプルを含ませた。これら４１１人の患者を、無作為に４つのグループに分けた。コホート１（ｎ＝３１１）は、グループ１＋２＋３からなり、トレーニングコホートとして使用した。コホート２（ｎ＝１００）は、グループ４からなり、トレーニングコホートから得られたリスクモデルを検証するために使用した。
ＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホートから、臨床パラメータ、遺伝子発現値、及び生存情報の存在するサンプルのみを含ませた。このサブセットから、非転移疾患（ｍ０）の患者からのサンプルのみを含ませ、結果として、合計で９１人の患者からのサンプルを含ませた。このコホートは、両方ともパワー不足であったため、更にトレーニングコホートと試験コホートには分けなかった。したがって、全ｎ＝９１の患者をトレーニングコホートに維持した。
Ｃｏｘ回帰関数は、以下のように得た：
ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌ：
ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌ：
ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌ
ウェートｗ１からｗ３９についての詳細は、表１から３に示される。
ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌ：
ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌ
当該３つの個別のＣｏｘ回帰モデル（ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌ、ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌ、ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌ）に基づいて、膀胱がん患者及び腎臓がん患者の各コホートにおける臨床変数（Ｎステージ属性、Ｔステージ属性）の存在のあり（ＢＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌ及びＫＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌ）又はなし（ＢＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ、ＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ、及びＰＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ）において、全生存に対してそれらの組み合わせをモデル化するために、再びＣｏｘ回帰を使用した。カプランマイヤー生存分析において当該２つのモデルを調べた。
Ｃｏｘ回帰関数は、以下のように得た：
ＢＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ（膀胱がん）又はＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ（ｃｃＲＣＣ腎臓がん）又はＰＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ（ｐＲＣＣ腎臓がん）：
ＢＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌ（膀胱がん）：
ＫＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌ（ｃｃＲＣＣ腎臓がん）：
ウェートｗ４４からｗ４８についての詳細は、表４から６に示される。
ＢＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ（膀胱がん）又はＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ（ｃｃＲＣＣ腎臓がん）又はＰＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ（ｐＲＣＣ腎臓がん）：
ＫＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌ（ｃｃＲＣＣ腎臓がん）：
カプランマイヤー生存分析
カプランマイヤー生存曲線解析の場合、リスクモデル（ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌ、ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌ、ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌ、ＢＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ、ＢＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌ、ＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ、ＫＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌ、及びＰＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ）のＣｏｘ関数を、カットオフに基づいて２つのサブコホートにカテゴライズした。低リスク及び高リスクへのグループ分離のための閾値は、それぞれのＣｏｘ回帰モデルによって予想される臨床エンドポイント（転帰）を経験するリスクに基づいていた。
カプランマイヤー生存曲線解析の場合、リスクモデル（ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌ、ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌ、ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌ、ＢＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ、ＢＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌ、ＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ、ＫＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌ、及びＰＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ）のＣｏｘ関数を、カットオフに基づいて２つのサブコホートにカテゴライズした。低リスク及び高リスクへのグループ分離のための閾値は、それぞれのＣｏｘ回帰モデルによって予想される臨床エンドポイント（転帰）を経験するリスクに基づいていた。
図２は、９５人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用したトレーニングセット）におけるＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＜０．０００１；ＨＲ＝４．７；９５％ＣＩ＝２．４～９．２）。以下の補足リストは、分析したＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク：４６、２６、１５、８、４、３、２、１、１、０；高リスク：４９、１７、７、１、１、１、０、０、０、０。
図３は、９４人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（９５人の患者のトレーニングセットにおいて開発されたＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌを検証するために使用される試験セット）におけるＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０１；ＨＲ＝２．３；９５％ＣＩ＝１．２～４．５）。以下の補足リストは、分析したＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク：４８、２３、１４、１０、３、１、１、１、１、０；
高リスク：４６、２２、９、５、３、３、２、２、１、０。
高リスク：４６、２２、９、５、３、３、２、２、１、０。
図４は、９５人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用したトレーニングセット）におけるＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．００２；ＨＲ＝２．８；９５％ＣＩ＝１．５～５．５）。以下の補足リストは、分析したＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク：３８、１９、８、４、２、２、１、１、１、０；高リスク：５７、２４、１４、５、３、２、１、０、０、０。
図５は、９４人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（９５人の患者のトレーニングセットにおいて開発されたＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌを検証するために使用される試験セット）におけるＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０３；ＨＲ＝２．０；９５％ＣＩ＝１．０～４．０）。以下の補足リストは、分析したＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク：５１、２６、１３、８、２、１、１、１、１、０；高リスク：４３、１９、１０、７、４、３、２、２、１、０。
図６は、９５人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用したトレーニングセット）におけるＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０００７；ＨＲ＝４．５；９５％ＣＩ＝１．９～１０．７）。以下の補足リストは、分析したＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０．３）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク：７１、３８、１９、８、４、４、２、１、１、０；高リスク：２４、５、３、１、１、０、０、０、０、０、０。
図７は、９４人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（９５人の患者のトレーニングセットにおいて開発されたＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌを検証するために使用される試験セット）におけるＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０２６；ＨＲ＝２．４；９５％ＣＩ＝１．１－５．２）。以下の補足リストは、分析したＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０．３）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク：６８、３５、２０、１３、５、３、２、２、１、０；高リスク：２６、１０、３、２、１、１、１、１、１、０。
図８は、９５人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（ＢＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用したトレーニングセット）におけるＢＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＜０．０００１；ＨＲ＝５．５；９５％ＣＩ＝２．９～１０．７）。以下の補足リストは、分析したＢＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク：４２、２６、１４、７、３、２、１、１、１、０；高リスク：５３、１７、８、２、２、２、１、０、０、０。
図９は、９４人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（９５人の患者のトレーニングセットにおいて開発されたＢＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌを検証するために使用される試験セット）におけるＢＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０００７；ＨＲ＝３．２；９５％ＣＩ＝１．６～６．４）。以下の補足リストは、分析したＢＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク：５５、２８、１６、１１、３、２、２、２、２、０；高リスク：３９、１７、７、４、３、２、１、１、０、０。
図１０は、９５人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（ＢＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用したトレーニングセット）におけるＢＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＜０．０００１；ＨＲ＝５．１；９５％ＣＩ＝２．６～１０．０）。以下の補足リストは、分析したＢＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク：３７、２２、１１、６、３、２、１、０、０、０；高リスク：５１、１５、８、２、２、２、１、１、１、０。
図１１は、９４人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（９５人の患者のトレーニングセットにおいて開発されたＢＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌを検証するために使用される試験セット）におけるＢＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＜０．０００１；ＨＲ＝５．４；９５％ＣＩ＝２．６～１１．２）。以下の補足リストは、分析したＢＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク：４４、２２、１５、１０、３、２、２、２、２、０；高リスク：３８、１５、６、４、３、２、１、１、０、０。
図１２は、３１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用したトレーニングセット）におけるＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＜０．０００１；ＨＲ＝３．６；９５％ＣＩ＝２．１～６．３）。以下の補足リストは、分析したＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０．３）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク：２４２、１９９、１４１、８１、３９、１８、６、０；高リスク：６９、５４、３９、１８、９、６、２、０。
図１３は、１００人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（３１１人の患者のトレーニングセットにおいて開発されたＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌを検証するために使用される試験セット）におけるＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０２；ＨＲ＝２．５；９５％ＣＩ＝１．１～５．３）。以下の補足リストは、分析したＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０．３）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク：６８、５７、３８、２４、１２、６、３、１、０；高リスク：３２、２３、１６、１０、４、３、１、０、０。
図１４は、３１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用したトレーニングセット）におけるＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＜０．０００１；ＨＲ＝４．５；９５％ＣＩ＝２．６～７．８）。以下の補足リストは、分析したＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０．４）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク：２３５、１９６、１４０、８１、４１、２０、７、０；高リスク：７６、５７、４０、１８、７、４、１、０。
図１５は、１００人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（３１１人の患者のトレーニングセットにおいて開発されたＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌを検証するために使用される試験セット）におけるＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０６；ＨＲ＝２．５；９５％ＣＩ＝０．９６～６．４）。以下の補足リストは、分析したＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０．４）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク：７９、６３、４５、２９、１４、８、３、１、０；高リスク：２１、１７、９、５、２、１、１、０、０。
図１６は、３１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用したトレーニングセット）におけるＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０００３；ＨＲ＝２．３；９５％ＣＩ＝１．５～３．７）。以下の補足リストは、分析したＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク：１７４、１４２、１０２、６２、３３、１７、７、０；高リスク：１３７、１１１、７８、３７、１５、７、１、０。
図１７は、１００人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（３１１人の患者のトレーニングセットにおいて開発されたＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌを検証するために使用される試験セット）におけるＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．００１；ＨＲ＝３．２；９５％ＣＩ＝１．６～６．５）。以下の補足リストは、分析したＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク：５１、４４、２８、１９、１１、５、３、１、０；高リスク：４９、３６、２６、１５、５、４、１、０、０。
図１８は、３１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（ＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用したトレーニングセット）におけるＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＜０．０００１；ＨＲ＝３．０；９５％ＣＩ＝１．９～４．８）。以下の補足リストは、分析したＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク：１７９、１４５、９８、６４、３５、１７、６、０；高リスク：１３２、１０８、８２、３５、１３、７、２、０。
図１９は、１００人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（３１１人の患者のトレーニングセットにおいて開発されたＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌを検証するために使用される試験セット）におけるＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．００３；ＨＲ＝３．０；９５％ＣＩ＝１．４～６．１）。以下の補足リストは、分析したＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク：５６、４７、３３、２０、１１、６、３、１、０；高リスク：４４、３３、２１、１４、５、３、１、０、０。
図２０は、３１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（ＫＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用したトレーニングセット）におけるＫＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＜０．０００１；ＨＲ＝４．５；９５％ＣＩ＝２．７～７．６）。以下の補足リストは、分析したＫＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０．５）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク：２１８、１８０、１３１、７７、４２、２１、６、０；高リスク：９３、７３、４９、２２、６、３、２、０。
図２１は、１００人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（３１１人の患者のトレーニングセットにおいて開発されたＫＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌを検証するために使用される試験セット）におけるＫＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０３；ＨＲ＝２．７；９５％ＣＩ＝１．１～６．５）。以下の補足リストは、分析したＫＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０．５）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク：７５、６４、４４、２８、１３、６、２、１、０；高リスク：２５、１６、１０、６、３、３、２、０、０。
図２２は、９１人の患者のＴＣＧＡ ｐＲＣＣ腎臓がんコホート（ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用したトレーニングセット）におけるＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０５；ＨＲ＝２．９；９５％ＣＩ＝１．０～８．８）。以下の補足リストは、分析したＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク：４１、２６、１４、６、２、１、１、０；高リスク：５０、３６、２０、８、３、０、０、０。
図２３は、９１人の患者のＴＣＧＡ ｐＲＣＣ腎臓がんコホート（ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用したトレーニングセット）におけるＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０００８；ＨＲ＝ＮＡ；９５％ＣＩ＝ＮＡ）。以下の補足リストは、分析したＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク：４４、３１、１６、６、３、０、０、０；高リスク：４７、３１、１８、８、２、１、１、０。
図２４は、９１人の患者のＴＣＧＡ ｐＲＣＣ腎臓がんコホート（ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用したトレーニングセット）におけるＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０５；ＨＲ＝２．９；９５％ＣＩ＝１．０～８．８）。以下の補足リストは、分析したＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク：４１、２６、１４、６、２、１、１、０；高リスク：５０、３６、２０、８、３、０、０、０。
図２５は、９１人の患者のＴＣＧＡ ｐＲＣＣ腎臓がんコホート（ＰＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用したトレーニングセット）におけるＰＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＜０．０００１；ＨＲ＝１１．８；９５％ＣＩ＝３．７～３７．４）。以下の補足リストは、分析したＰＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク：４５、３５、２２、１１、５、１、１、０；高リスク：４６、２７、１２、３、０、０、０、０。
図２から図２５に示されるカプランマイヤー生存曲線解析は、異なる患者リスクグループの存在を実証している。患者リスクグループは、図に示されるそれぞれのリスクモデルによって計算されるそれぞれの臨床エンドポイント（全死亡）に見舞われる可能性によって決定される。患者が膀胱がん又は腎臓がんが原因で死亡する、予測されるリスクに応じて（すなわち、患者が属するリスクグループに応じて）、異なるタイプの介入が示される。より低いリスクグループでは、標準治療（ＳＯＣ）は、許容可能な長期の腫瘍学的抑制を提供する。最終的に膀胱がん又は腎臓がんで死亡するより高いリスクを示す患者グループに対しては、治療エスカレーション（例えば、放射線及び化学療法の多様式治療）が、改善された長期的な生存の転帰を提供するかもしれない。治療エスカレーションのための代替の選択肢は、細胞毒性薬物の放射又は免疫療法などの代替療法（例えば、アテゾリズマブ；ペンブロリズマブ；ニボルマブ；アベルマブ；デュルバルマブ）又は他の実験的治療である。
更なる結果
このセクションは、無作為に選択された３種の遺伝子（表７＆９）又は４種の遺伝子（表８＆１０）の組み合わせであって、当該３種又は４種の遺伝子が、遺伝子の無作為組み合わせごとに、少なくとも１種の免疫防御反応遺伝子（ＩＤＲ）、少なくとも１種のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達遺伝子、及び少なくとも１種のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を含む、組み合わせを含む、膀胱がん及び腎臓がんの両方に対する多くの遺伝子モデルに基づいたＣｏｘ帰モデルに対する追加の結果を示す。変数及び対応するウェートは、表７～１０において提供される。Ｃｏｘ回帰モデルは、図２６～４９のカプランマイヤー曲線解析においてプロットされる。
このセクションは、無作為に選択された３種の遺伝子（表７＆９）又は４種の遺伝子（表８＆１０）の組み合わせであって、当該３種又は４種の遺伝子が、遺伝子の無作為組み合わせごとに、少なくとも１種の免疫防御反応遺伝子（ＩＤＲ）、少なくとも１種のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達遺伝子、及び少なくとも１種のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を含む、組み合わせを含む、膀胱がん及び腎臓がんの両方に対する多くの遺伝子モデルに基づいたＣｏｘ帰モデルに対する追加の結果を示す。変数及び対応するウェートは、表７～１０において提供される。Ｃｏｘ回帰モデルは、図２６～４９のカプランマイヤー曲線解析においてプロットされる。
カプランマイヤー曲線解析に対して、表７～１０に示される２４のリスクモデルのＣｏｘ回帰関数（ＢＣＡＩ－３．１～３．６、ＢＣＡＩ－４．１～４．６、ＫＣＡＩ３．１～３．６、及びＫＣＡＩ４．１～４．６）を、カットオフに基づいて２つのサブコホート（低リスク対高リスク）にカテゴライズした（下記の図２６～図４９の説明を参照されたい）。低リスク及び高リスクへのグループ分離のための閾値は、それぞれのＣｏｘ回帰モデルよって予想される臨床エンドポイント（転帰）を経験するリスクに基づいていた。
図２６～図３７において、１８９人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）を、エンドポイント：全死亡、に対して調べた。
図３８～図４９において、４１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）を、エンドポイント：全死亡、に対して調べた。
図２６は、１８９人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＢＣＡＩ＿３．１ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０５；ＨＲ＝１．６；９５％ＣＩ＝１．０～２．５）。以下の補足リストは、分析したＢＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝ ０）：９９、４９、２７、１５、６、４、２、１、１、０；高リスク（＞ ０）：９０、３９、１８、９、５、４、３、３、２、０。
図２７は、１８９人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＢＣＡＩ＿３．２ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．００３；ＨＲ＝２．０；９５％ＣＩ＝１．３～３．２）。以下の補足リストは、分析したＢＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０．１）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０．１）：１０４、５２、２８、１６、９、７、４、３、２、０；高リスク（＞０．１）：８５、３６、１７、８、２、１、１、１、１、０。
図２８は、１８９人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＢＣＡＩ＿３．３ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０５；ＨＲ＝１．６；９５％ＣＩ＝１．０～２．５）。以下の補足リストは、分析したＢＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：８３、３９、２４、１１、２、１、０、０、０、０；高リスク（＞０）：１０６、４９、２１、１３、９、７、５、４、３、０。
図２９は、１８９人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＢＣＡＩ＿３．４ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０４；ＨＲ＝１．６；９５％ＣＩ＝１．０～２．６）。以下の補足リストは、分析したＢＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：８４、４１、２２、１３、６、４、２、２、１、０；高リスク（＞０）：１０５、４７、２３、１１、５、４、３、２、２、０。
図３０は、１８９人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＢＣＡＩ＿３．５ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０３；ＨＲ＝１．７；９５％ＣＩ＝１．０～２．７）。以下の補足リストは、分析したＢＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：１０７、５９、２７、１６、６、４、２、２、１、０；高リスク（＞０）：８２、２９、１８、８、５、４、３、２、２、０。
図３１は、１８９人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＢＣＡＩ＿３．６ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０２；ＨＲ＝１．９；９５％ＣＩ＝１．１～３．１）。以下の補足リストは、分析したＢＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０．１）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０．１）：１２２、６４、３４、１８、８、７、５、４、３、０；高リスク（＞０．１）：６７、２４、１１、６、３、１、０、０、０、０。
図３２は、１８９人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＢＣＡＩ＿４．１ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０００６；ＨＲ＝２．３；９５％ＣＩ＝１．４～３．６）。以下の補足リストは、分析したＢＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：９２、４９、２６、１２、５、５、４、３、２、０；高リスク（＞０）：９７、３９、１９、１２、６、３、１、１、１、０。
図３３は、１８９人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＢＣＡＩ＿４．２ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０５；ＨＲ＝１．６；９５％ＣＩ＝１．０～２．６）。以下の補足リストは、分析したＢＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：１１１、５４、３０、１６、７、６、３、２、１、０；高リスク（＞０）：７８、３４、１５、８、４、２、２、２、２、０。
図３４は、１８９人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＢＣＡＩ＿４．３ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０２；ＨＲ＝１．７；９５％ＣＩ＝１．１～２．７）。以下の補足リストは、分析したＢＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：８９、４４、２４、１３、６、４、２、２、１、０；高リスク（＞０）：１００、４４、２１、１１、５、４、３、２、２、０。
図３５は、１８９人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＢＣＡＩ＿４．４ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０３；ＨＲ＝１．７；９５％ＣＩ＝１．１～２．７）。以下の補足リストは、分析したＢＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：７８、４１、２２、１２、５、４、３、２、１、０；高リスク（＞０）：１１１、４７、２３、１２、６、４、２、２、２、０。
図３６は、１８９人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＢＣＡＩ＿４．５ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０１；ＨＲ＝１．８；９５％ＣＩ＝１．１～２．９）。以下の補足リストは、分析したＢＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：９０、４６、１８、１１、４、３、２、２、２、０；高リスク（＞０）：９９、４２、２７、１３、７、５、３、２、１、０。
図３７は、１８９人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＢＣＡＩ＿４．６ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０３；ＨＲ＝１．７；９５％ＣＩ＝１．０～２．６）。以下の補足リストは、分析したＢＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝－０．１）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝－０．１）：８２、４８、２２、１４、７、５、３、２、１、０；高リスク（＞－０．１）：１０７、４０、２３、１０、４、３、２、２、２、０。
図３８は、４１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＫＣＡＩ＿３．１ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０００１；ＨＲ＝２．１；９５％ＣＩ＝１．４～３．１）。以下の補足リストは、分析したＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：２０２、１７２、１２２、７４、４２、２０、５、１、０；高リスク（＞０）：２０９、１６１、１１２、５９、２２、１３、７、０、０。
図３９は、４１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＫＣＡＩ＿３．２ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０３；ＨＲ＝１．５；９５％ＣＩ＝１．０～２．３）。以下の補足リストは、分析したＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：１９９、１７５、１２８、７０、３２、１８、７、１、０；高リスク（＞０）：２１２、１５８、１０６、６３、３２、１５、５、０、０。
図４０は、４１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＫＣＡＩ＿３．３ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０００２；ＨＲ＝２．１；９５％ＣＩ＝１．４～３．１）。以下の補足リストは、分析したＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：２２１、１８４、１２８、７９、３９、２０、８、１、０；高リスク（＞０）：１９０、１４９、１０６、５４、２５、１３、４、０、０。
図４１は、４１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＫＣＡＩ＿３．４ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０１；ＨＲ＝１．６；９５％ＣＩ＝１．１～２．４）。以下の補足リストは、分析したＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：２０５、１６７、１３２、８２、４１、２４、１０、１、０；高リスク（＞０）：２０６、１６６、１１１、５１、２３、９、２、０、０。
図４２は、４１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＫＣＡＩ＿３．５ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０００２；ＨＲ＝２．１；９５％ＣＩ＝１．４～３．１）。以下の補足リストは、分析したＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：２４５、１９７、１３５、７９、３８、２１、７、１、０；高リスク（＞０）：１６６、１３６、９９、５４、２６、１２、５、０、０。
図４３は、４１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＫＣＡＩ＿３．６ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０００１；ＨＲ＝２．２；９５％ＣＩ＝１．５～３．２）。以下の補足リストは、分析したＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：２１５、１７４、１２１、７２、３４、１８、６、１、０；高リスク（＞０）：１９６、１５９、１１３、６１、３０、１５、６、０、０。
図４４は、４１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＫＣＡＩ＿４．１ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０００６；ＨＲ＝２．０；９５％ＣＩ＝１．３～３．０）。以下の補足リストは、分析したＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：２３２、１８９、１３５、８９、４５、２６、１１、１、０；高リスク（＞０）：１７９、１４４、９９、４４、１９、７、１、０、０。
図４５は、４１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＫＣＡＩ＿４．２ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＜０．０００１；ＨＲ＝２．３；９５％ＣＩ＝１．６～３．５）。以下の補足リストは、分析したＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：２０６、１７１、１２２、７６、４０、２２、７、１、０；高リスク（＞０）：２０５、１６２、１１２、５７、２４、１１、５、０、０。
図４６は、４１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＫＣＡＩ＿４．３ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０００５；ＨＲ＝２．０；９５％ＣＩ＝１．３～２．９）。以下の補足リストは、分析したＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：２２１、１７８、１２４、７３、３９、１９、５、１、０；高リスク（＞０）：１９０、１５５、１１０、６０、２５、１４、７、０、０。
図４７は、４１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＫＣＡＩ＿４．４ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０００４；ＨＲ＝２．０；９５％ＣＩ＝１．４～２．９）。以下の補足リストは、分析したＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：２０５、１７５、１２０、７０、３５、１６、６、１、０；高リスク（＞０）：２０６、１５８、１１４、６３、２９、１７、６、０、０。
図４８は、４１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＫＣＡＩ＿４．５ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０５；ＨＲ＝１．６；９５％ＣＩ＝１．０～２．１）。以下の補足リストは、分析したＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：２１４、１７３、１２４、７６、４１、２２、１０、１、０；高リスク（＞０）：１９７、１６０、１１０、５７、２３、１１、２、０、０。
図４９は、４１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＫＣＡＩ＿４．６ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝…．；ＨＲ＝……；９５％ＣＩ＝……．．）。以下の補足リストは、分析したＫＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：２１５、１７４、１２１、７２、３４、１８、６、１、０；高リスク（＞０）：１９６、１５９、１１３、６１、３０、１５、６、０、０。
図２６から図４９に示されるカプランマイヤー生存曲線解析は、異なる患者リスクグループの存在を実証している。患者リスクグループは、図に示されるそれぞれのリスクモデル（表７～１０）を参照されたい）によって予想されるそれぞれの臨床エンドポイント、すなわち、全死亡、に見舞われる可能性によって決定される。患者が膀胱がん又は腎臓がんによる臨床エンドポイントに見舞われる、予測されるリスクに応じて（すなわち、患者が属するリスクグループに応じて）異なるタイプの介入が示される。
低い／より低いリスクグループでは、標準治療（ＳＯＣ）プロトコルは、許容可能な長期の腫瘍学的抑制を提供する。最終的に膀胱がん又は腎臓がんで死亡する高い／より高いリスクを示す患者グループに対しては、治療エスカレーション（例えば、放射線及び化学療法の多様式治療）が、改善された長期的な生存の転帰を提供し得る。治療エスカレーションのための代替の選択肢は、細胞毒性薬物の放射によるアジュバント療法又は免疫療法などの代替療法（例えば、アテゾリズマブ；ペンブロリズマブ；ニボルマブ；アベルマブ；デュルバルマブ）又は他の実験的治療である。換言すると、本明細書において提供されるＢＣＡＩ又はＫＣＡＩリスクモデルに基づいた、膀胱がん又は腎臓がんにおける低リスク及び高リスクの患者リスクグループへの分離は（表７～１０）、膀胱がん対象者又は腎臓がん対象者の転帰を予測する方法を可能にし、並びに療法反応の予測を可能にする。
この次のセクションは、免疫防御遺伝子（表１３＆表１６）、ＴＣＲシグナル伝達遺伝子（表１４＆表１７）、又はＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子（表１５＆表１８）のいずれかから選択される少なくとも３種の遺伝子による無作為に選択された組み合わせを含む、膀胱がん及び腎臓がんの両方に対する多くの遺伝子モデルに基づいたＣｏｘ回帰モデルに対する追加の結果を示す。変数及び対応するウェートは、表１３～１８において提供される。Ｃｏｘ回帰モデルは、図５０～図６７のカプランマイヤー曲線解析においてプロットされる。
カプランマイヤー曲線解析に対して、表１３～１８）に示される１８のリスクモデルのＣｏｘ回帰関数（膀胱がん：ＩＤＲ３．１～３．３、ＴＣＲ３．１～３．３、及びＰＤＥ４Ｄ７３．１～３．３；腎臓がん：ＩＤＲ３．１～３．３、ＴＣＲ３．１～３．３、及びＰＤＥ４Ｄ７３．１～３．３）を、カットオフに基づいて２つのサブコホート（低リスク対高リスク）にカテゴライズした（下記の図５０～６７の説明を参照されたい）。低リスク及び高リスクへのグループ分離のための閾値は、それぞれのＣｏｘ回帰モデルよって予想される臨床エンドポイント（転帰）を経験するリスクに基づいていた。
図５０から図５８では、１８９人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）を、エンドポイント：全死亡、に対して調べた。
図５９から図６７では、４１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）を、エンドポイント：全死亡、に対して調べた。
図５０は、１８９人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＩＤＲ＿３．１ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０３；ＨＲ＝１．７；９５％ＣＩ＝１．０～２．７）。以下の補足リストは、分析したＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：１０３、５４、２６、１６、７、５、３、２、１、０；高リスク（＞０）：８６、３４、１９、８、４、３、２、２、２、０。
図５１は、１８９人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＩＤＲ＿３．２ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．００６；ＨＲ＝１．９；９５％ＣＩ＝１．２～３．０）。以下の補足リストは、分析したＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：８６、４２、２３、１５、６、４、２、１、１、０；高リスク（＞０）：１０３、４６、２２、９、５、４、３、３、２、０。
図５２は、１８９人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＩＤＲ＿３．３ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０２；ＨＲ＝１．７；９５％ＣＩ＝１．１～２．７）。以下の補足リストは、分析したＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：９２、４６、２２、１３、６、４、３、２、２、０；高リスク（＞０）：９７、４２、２３、１１、５、４、２、２、１、０。
図５３は、１８９人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＴＣＲ＿３．１ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０２；ＨＲ＝１．８；９５％ＣＩ＝１．１～３．０）。以下の補足リストは、分析したＴＣＲ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０．１）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０．１）：１２０、６２、３４、２０、９、８、５、４、３、０；高リスク（＞０．１）：６９、２６、１１、４、２、０、０、０、０、０。
図５４は、１８９人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＴＣＲ＿３．２ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０１；ＨＲ＝１．９；９５％ＣＩ＝１．２～３．２）。以下の補足リストは、分析したＴＣＲ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０．１）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０．１）：１２９、６４、３２、１７、９、６、３、２、２、０；高リスク（＞０．１）：６０、２４、１３、７、２、２、２、２、１、０。
図５５は、１８９人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＴＣＲ＿３．３ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０３；ＨＲ＝１．７；９５％ＣＩ＝１．１～２．７）。以下の補足リストは、分析したＴＣＲ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：１００、５９、２８、１４、６、４、３、３、２、０；高リスク（＞０）：８９、２９、１７、１０、５、４、２、１、１、０。
図５６は、１８９人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＰＤＥ４Ｄ７＿３．１ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．００４；ＨＲ＝２．０；９５％ＣＩ＝１．２～３．１）。以下の補足リストは、分析したＰＤＥ４Ｄ７＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：８２、４２、２６、１４、７、６、４、３、２、０；高リスク（＞０）：１０７、４６、１９、１０、４、２、１、１、１、０。
図５７は、１８９人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＰＤＥ４Ｄ７＿３．２ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０４；ＨＲ＝１．６；９５％ＣＩ＝１．０～２．７）。以下の補足リストは、分析したＰＤＥ４Ｄ７＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：１１８、６０、２７、１７、６、４、１、１、１；高リスク（＞０）：７１、２８、１８、７、５、４、４、３、２。
図５８は、１８９人の患者のＴＣＧＡ膀胱がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＰＤＥ４Ｄ７＿３．３ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０４；ＨＲ＝１．８；９５％ＣＩ＝１．０～３．２）。以下の補足リストは、分析したＰＤＥ４Ｄ７＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：１４１、７１、３８、１９、１０、８、５、４、３、０；高リスク（＞０）：４８、１７、７、５、１、０、０、０、０．０。
図５９は、４１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＩＤＲ＿３．１ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０１；ＨＲ＝１．７；９５％ＣＩ＝１．１～２．５）。以下の補足リストは、分析したＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０．１）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０．１）：２５２、２０３、１５４、８６、４７、２３、８、１、０；高リスク（＞０．１）：１５９、１３０、８０、４７、１７、１０、４、０、０。
図６０は、４１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＩＤＲ＿３．２ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０００１；ＨＲ＝２．１；９５％ＣＩ＝１．５～３．２）。以下の補足リストは、分析したＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：２４０、１９９、１３３、７６、３８、２２、９、１、０；高リスク（＞０）：１７１、１３４、１０１、５７、２６、１１、３、０、０、０。
図６１は、４１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＩＤＲ＿３．３ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＜０．０００１；ＨＲ＝２．３６；９５％ＣＩ＝１．６～３．５）。以下の補足リストは、分析したＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：２５１、２１０、１５４、９５、４８、２４、９、１、０；高リスク（＞０）：１６０、１２３、８０、３８、１６、９、３、０、０。
図６２は、４１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＴＣＲ＿３．１ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＜０．０００１；ＨＲ＝２．４；９５％ＣＩ＝１．６～３．６）。以下の補足リストは、分析したＴＣＲ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：２３９、２０１、１３７、８８、４８、２４、８、１、０；高リスク（＞０）：１７２、１３２、９７、４５、１６、９、４、０、０。
図６３は、４１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＴＣＲ＿３．２ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＜０．０００１；ＨＲ＝２．４；９５％ＣＩ＝１．６～３．６）。以下の補足リストは、分析したＴＣＲ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：２３９、２０１、１３７、８８、４８、２４、８、１、０；高リスク（＞０）：１７２、１３２、９７、４５、１６、９、４、０、０。
図６４は、４１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＴＣＲ＿３．３ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．００４；ＨＲ＝１．８；９５％ＣＩ＝１．２～２．６）。以下の補足リストは、分析したＴＣＲ＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：２０９、１７４、１２６、８３、４５、２４、１１、１、０；高リスク（＞０）：２０２、１５９、１０８、５０、１９、９、１、０、０。
図６５は、４１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＰＤＥ４Ｄ７＿３．１ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０００５；ＨＲ＝２．０；９５％ＣＩ＝１．３～２．９）。以下の補足リストは、分析したＰＤＥ４Ｄ７＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：２２４、１９０、１３４、８０、４１、２０、１０、１、０；高リスク（＞０）：１８７、１４３、１００、５３、２３、１３、２、０、０。
図６６は、４１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＰＤＥ４Ｄ７＿３．２ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．０００９；ＨＲ＝１．６；９５％ＣＩ＝１．９～２．８）。以下の補足リストは、分析したＰＤＥ４Ｄ７＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：２２９、１８６、１３４、７７、３８、２０、８、１、０；高リスク（＞０）：１８２、１４７、１００、５６、２６、１３、４、０、０。
図６７は、４１１人の患者のＴＣＧＡ ｃｃＲＣＣ腎臓がんコホート（トレーニングセット及び検証セットの両方を含む、非転移疾患（ｍ０）の患者の総数）におけるＰＤＥ４Ｄ７＿３．３ｍｏｄｅｌのカプランマイヤー曲線を示している。テストした臨床エンドポイントは、全死亡であった（ログランクｐ＝０．００２；ＨＲ＝１．９；９５％ＣＩ＝１．３～２．７）。以下の補足リストは、分析したＰＤＥ４Ｄ７＿ｍｏｄｅｌクラスに対するリスクの患者の数（閾値＝０）を示しており、すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示されている：低リスク（＜＝０）：２３１、１８９、１２８、７２、３６、１９、６、１、０；高リスク（＞０）：１８０、１４４、１０６、６１、２８、１４、６、０、０。
図５０から図６７に示されるカプランマイヤー生存曲線解析は、異なる患者リスクグループの存在を実証している。患者リスクグループは、図に示されるそれぞれのリスクモデル（表１３～１８）を参照されたい）によって予想されるそれぞれの臨床エンドポイント、すなわち、全死亡、に見舞われる可能性によって決定される。患者が膀胱がん又は腎臓がんが原因で死亡する、予測されるリスクに応じて（すなわち、患者が属するリスクグループ（低又は高）に応じて）、異なるタイプの介入が示される。
より低いリスクグループでは、標準治療（ＳＯＣ）は、許容可能な長期の腫瘍学的抑制を提供する。最終的に膀胱がん又は腎臓がんで死亡するより高いリスクを示す患者グループに対しては、治療エスカレーション（例えば、放射線及び化学療法の多様式治療）が、改善された長期的な生存の転帰を提供するかもしれない。治療エスカレーションのための代替の選択肢は、細胞毒性薬物の放射によるアジュバント療法又は免疫療法などの代替療法（例えば、アテゾリズマブ；ペンブロリズマブ；ニボルマブ；アベルマブ；デュルバルマブ）又は他の実験的治療である。
換言すると、本明細書において提供される、ＩＤＲモデルのいずれか１つ、ＴＣＲモデルのいずれか１つ、又はＰＤＥ４Ｄ７のいずれか１つに基づいた、膀胱がん又は腎臓がんにおける低リスク及び高リスクの患者リスクグループへの分離は（表１３～１８）、膀胱がん対象者又は腎臓がん対象者の転帰を予測する方法を可能にし、並びに療法反応の予測を可能にする。
説明
原発性膀胱がん及び腎臓がんに対する療法の有効性は限られており、その結果として、とりわけ、初期対応の後の疾患の再発リスクが高い患者において、疾患の進行及び最終的な患者の死亡を生じる。療法転帰の予測は、多くの要因が療法の有効性及び疾患の再発に関与しているため、とても困難である。おそらく、重要な要因はまだ識別されておらず、他のものの効果も正確には特定できないであろう。複数の臨床病理的手段が、現在、調査されており、反応の予測及び治療選択を改善するために、臨床環境において適用され、ある程度の改善を提供している。それにもかかわらず、膀胱がん及び腎臓がん療法の成功率を高めるために、治療反応のより良い予測に対する強いニーズが存在している。
原発性膀胱がん及び腎臓がんに対する療法の有効性は限られており、その結果として、とりわけ、初期対応の後の疾患の再発リスクが高い患者において、疾患の進行及び最終的な患者の死亡を生じる。療法転帰の予測は、多くの要因が療法の有効性及び疾患の再発に関与しているため、とても困難である。おそらく、重要な要因はまだ識別されておらず、他のものの効果も正確には特定できないであろう。複数の臨床病理的手段が、現在、調査されており、反応の予測及び治療選択を改善するために、臨床環境において適用され、ある程度の改善を提供している。それにもかかわらず、膀胱がん及び腎臓がん療法の成功率を高めるために、治療反応のより良い予測に対する強いニーズが存在している。
その発現が膀胱がん又は腎臓がんの一次療法の後の死亡率に対して重要な関係を示すような分子を同定し、その結果、二次治療の有効性の予測を改善することが予想される。これは、１）がんによる死亡に相関する進行性疾患のリスクが低いこれらの患者に対する標準治療、及び／又は２）進行性疾患及びその後のがんによる死亡のリスクの高い患者を、現在適用されている標準治療と比較して潜在的により効果的な代替治療へと誘導すること、によって達成することができる。これによって、効果的でない治療をせずに済むことで患者の苦痛が減り、効果的でない治療に充てられていたコストが減る。
当業者は、特許請求された発明の実施において、図面、開示及び添付の特許請求の範囲の検討から、開示された実現化に対する他の変形を理解し、遂行することができる。
特許請求の範囲では、「有する、含む、備える」という語は他の要素又はステップを除外せず、単数形は複数を除外しない。
コンピュータ上で走らせるコンピュータプログラム製品中に、図１に例示する方法の１つ以上のステップが実装される。コンピュータプログラム製品には、制御プログラムが記録された（保管された）、非一過性のコンピュータ読み取り可能な記録媒体、例えばディスク、ハードドライブ等が含まれる。よく見られる形態の非一過性のコンピュータ読み取り可能な媒体には、例えば、フロッピーディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープ又はその他の磁気記憶媒体、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ又はその他の光媒体、ＲＡＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＦＬＡＳＨ（登録商標）－ＥＰＲＯＭ又は他のメモリチップ若しくはカートリッジ、或いはコンピュータがそこから読み取って使用することができるその他の非一過性媒体が含まれる。
或いは、電波及び赤外線データ通信等の間に生成するような音波又は光波等の伝送媒体を使用して、制御プログラムがデータ信号として具現化される伝送可能な搬送波等の一過性の媒体中に、本方法の１つ以上のステップが実装される。
典型的な方法が、１つ以上の汎用コンピュータ、専用コンピュータ（複数可）、プログラムされたマイクロプロセッサ又はマイクロコントローラー及び周辺集積回路エレメント、ＡＳＩＣ又は他の集積回路、デジタル信号プロセッサ、ディスクリートエレメント回路等のハードワイヤード電子又はロジック回路、ＰＬＤ、ＰＬＡ、ＦＰＧＡ、グラフィックカード（Ｇｒａｐｈｉｃａｌ ｃａｒｄ）ＣＰＵ（ＧＰＵ）又はＰＡＬ等のプログラマブルロジックデバイス上等に実装される。一般的に、図１に示すフローチャートを順次実施可能な有限機械を実装することが可能などんなデバイスも、前立腺がんの患者における治療選択のための、例示されるリスク層別化の方法の１つ以上のステップを実装するために使用することができる。理解されるであろうように、方法のステップはすべてコンピュータに実装され得るが、一部の実施形態では、１つ以上のステップが少なくとも部分的に手動で実行される。
コンピュータ、他のプログラマブルデータ処理装置又は他のデバイス上にコンピュータプログラム命令を搭載して、一連の作業ステップをコンピュータ、他のプログラマブル装置又は他のデバイス上で実行させて、コンピュータ又は他のプログラマブル装置上で走る命令が本明細書に明記される機能／動作を実施するためのプロセスを提供するように、コンピュータ実装プロセスを生成することもできる。
特許請求の範囲における如何なる参照記号も、その範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
本発明は、膀胱がん対象者又は腎臓がん対象者の結果を予測する方法であって、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子のそれぞれに対する第１の遺伝子発現プロファイルを特定するステップ又は特定した結果を受け取るステップであって、当該第１の遺伝子発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、並びに／或いはＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれに対する第２の遺伝子発現プロファイルを特定するステップ又は特定した結果を受け取るステップであって、当該第２の遺伝子発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、並びに／或いはＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれに対する第３の遺伝子発現プロファイルを特定するステップ又は特定した結果を受け取るステップであって、当該第３の遺伝子発現プロファイルが、当該対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、ステップ、第１の遺伝子発現プロファイル又は第２の遺伝子発現プロファイル又は第３の遺伝子発現プロファイル或いは第１、第２、及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づく転帰の予測を特定するステップ、並びに適宜、医療介護人又は対象者に当該予測を提供するステップ、を含む方法に関する。
いくつかの実施形態において、転帰の予測は、第１の遺伝子発現プロファイル及び第２の遺伝子発現プロファイルに基づいても決定することができる。いくつかの実施形態において、転帰の予測は、第１の遺伝子発現プロファイル及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づいても決定することができる。いくつかの実施形態において、転帰の予測は、第２の遺伝子発現プロファイル及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づいても決定することができる。２０２０ＰＦ００５８０＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５の名称の添付の配列リストは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
Claims (17)
- 膀胱がん対象者又は腎臓がん対象者の転帰を予測する方法であって、前記方法は、
３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルを特定するステップ又は特定した結果を受け取るステップであって、前記３種以上の遺伝子が、
ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御反応遺伝子、若しくは
ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、若しくは
ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、
から選択されるか、又は
前記３種以上の遺伝子が、前記免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれから選択される少なくとも１種又は複数の遺伝子を含み、
前記３種以上の遺伝子の前記遺伝子発現プロファイルが、前記対象者から得られる生物学的サンプルにおいて特定される、
ステップと、
前記３種以上の遺伝子の前記遺伝子発現プロファイルに基づいて転帰の予測を決定するステップと、
適宜、医療介護人又は対象者に前記予測を提供するステップと
を含む、方法。 - 前記３種以上の免疫防御反応遺伝子が、６種以上、好ましくは９種以上、より好ましくはすべての前記免疫防御反応遺伝子を含み、及び／若しくは
前記３種以上のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子が、６種以上、好ましくは９種以上、より好ましくはすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を含み、及び／若しくは
前記３種以上のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子が、６種以上、好ましくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を含むか、又は
前記３種以上の遺伝子が、免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子それぞれから選択される少なくとも２種以上の遺伝子、好ましくは免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれから選択される３種以上の遺伝子、より好ましくは免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれから選択される遺伝子のすべて、を含む、
請求項１に記載の方法。 - 前記転帰の予測を決定するステップが、
２種以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又はすべての免疫防御反応遺伝子に対する遺伝子発現プロファイルを、膀胱がん又は腎臓がん対象者の集団から得られた回帰関数と組み合わせるステップ、及び／又は
２種以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子に対する遺伝子発現プロファイルを、膀胱がん又は腎臓がん対象者の集団から得られた回帰関数と組み合わせるステップ、及び／又は
２種以上、例えば、２、３、４、５、６、７、又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子に対する遺伝子発現プロファイルを、膀胱がん又は腎臓がん対象者の集団から得られた回帰関数と組み合わせるステップ
を含む、請求項１又は２に記載の方法。 - 前記転帰の予測を決定するステップが、更に、遺伝子発現プロファイルの組み合わせを、膀胱がん又は腎臓がん対象者の集団から得られた回帰関数と組み合わせるステップを含む、請求項３に記載の方法。
- 前記転帰を特定するステップが、更に、対象者から得られる１つ又は複数の臨床パラメータに基づいている、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記臨床パラメータが、（ｉ）Ｔステージ属性（Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、又はＴ４）、（ｉｉ）Ｎステージ属性（Ｎ０、Ｎ１、Ｎ２、又はＮ３）、及び（ｉｉｉ）Ｍステージ属性（Ｍ０、Ｍ１）のうちの１つ又は複数を含む、請求項４に記載の方法。
- 前記転帰の予測を決定するステップが、（ｉ）前記３種の免疫防御反応遺伝子、（ｉｉ）前記３種のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、（ｉｉｉ）前記３種のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、並びに（ｉｖ）１種又は複数の免疫防御反応遺伝子、１種又は複数のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及び１種又は複数のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の組み合わせ、の遺伝子発現プロファイルの１つ又は複数、並びに前記対象者から得られた１つ又は複数の臨床パラメータを、膀胱がん又は腎臓がん対象者の集団から得られた回帰関数と組み合わせるステップを含む、請求項５又は６に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが、療法の開始前に対象者から得られる、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
- 療法が、外科手術、放射線治療法、細胞毒性化学療法（ＣＴＸ）、又は免疫療法である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記療法反応の予測が、療法の有効性に対して負又は正であり、前記療法は、前記予測に基づいて推奨され、並びに、前記予測が負である場合、前記推奨療法は、（ｉ）標準より早期に提供される療法、（ｉｉ）有効用量を増加させた放射線治療法、（ｉｉｉ）化学治療法などのアジュバント療法、及び（ｉｖ）免疫療法などの代替療法、のうちの１つ又は複数を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
- コンピュータプログラムがコンピュータによって実行されたときに、
３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るステップであって、前記３種以上の遺伝子が、
ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御反応遺伝子、若しくは
ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、若しくは
ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、
から選択されるか、又は
前記３種以上の遺伝子が、免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、のそれぞれから選択される少なくとも１種又は複数の遺伝子を含み、並びに
前記遺伝子発現プロファイルが、膀胱がん又は腎臓がん対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、
ステップと、
前記３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルに基づいて転帰の予測を特定するステップと、
適宜、医療介護人又は対象者に前記予測を提供するステップと
を含む方法をコンピュータに実施させる命令を含む、コンピュータプログラム。 - 膀胱がん又は腎臓がん対象者の転帰を予測するための機器であって、前記機器は、
３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るように適合された入力であって、前記３種以上の遺伝子が、
ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御反応遺伝子、若しくは
ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、若しくは
ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、
から選択されるか、又は
前記３種以上の遺伝子が、前記免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれから選択される少なくとも１種又は複数の遺伝子を含み、
前記遺伝子発現プロファイルが、膀胱がん又は腎臓がん対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、
入力と、
前記３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルに基づいて転帰の予測を決定するプロセッサと、
請求項１１に記載のコンピュータプログラムと、
適宜、医療介護人又は対象者に前記予測を提供するように適合された提供装置と
を含む、機器。 - ３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルを特定するための少なくとも３種のプライマー及びプローブであって、前記３種以上の遺伝子が、
ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御反応遺伝子、若しくは
ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、若しくは
ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、
から選択されるか、又は
前記３種以上の遺伝子が、前記免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれから選択される少なくとも１種又は複数の遺伝子を含み、
前記遺伝子発現プロファイルが、膀胱がん又は腎臓がん対象者から得られた生物学的サンプルにおいて特定される、
少なくとも３種のプライマー及びプローブと、
適宜、請求項１２に記載の機器又は請求項１１に記載のコンピュータプログラムと
を含む、診断キット。 - 請求項１３に記載の診断キットの使用。
- 膀胱がん対象者又は腎臓がん対象者の転帰を予測する方法における、請求項１４に記載の診断キットの使用。
- 膀胱がん対象者又は腎臓がん対象者から得られる１つ又は複数の生物学的サンプルを受け取るステップ、
３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルを特定するために請求項１３において定義されるキットを使用するステップであって、前記３種以上の遺伝子が、
ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御反応遺伝子、若しくは
ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、若しくは
ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、
から選択されるか、又は
前記３種以上の遺伝子が、免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれから選択される少なくとも１種又は複数の遺伝子を含む、
ステップ、
を含む、方法。 - ３種以上の遺伝子が、
ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御反応遺伝子、若しくは
ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、若しくは
ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、
から選択されるか、又は
前記３種以上の遺伝子が、前記免疫防御反応遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のそれぞれから選択される少なくとも１種又は複数の遺伝子を含む、
前記３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルを使用するための、請求項１１に記載のコンピュータプログラム又は請求項１２に記載の機器の使用であって、
前記３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルに基づいて転帰の予測を特定するステップ、及び
適宜、医療介護人又は対象者に前記予測を提供するステップ
を含む、膀胱がん対象者又は腎臓がん対象者の転帰を予測する方法における、使用。
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