KR20190141141A - 인간 에리트로페론에 대한 항체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
에리트로페론에 특이적인 항체 및 항체를 포함하는 분석이 본원에 개시된다. 또한, 질환의 진단 또는 모니터링을 위해 분석을 사용하는 방법이 개시된다.
Description
관련
출원에 대한 상호참조
본 출원은 2017년 3월 13일에 출원된 미국 가출원 제62/470,853호 및 2017년 3월 14일에 출원된 제62/471,195호의 이익을 주장하며, 이들 모두의 전체 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다.
분야
본 발명은 철 대사를 조절하는 폴리펩타이드에 대한 항체 및 항체를 사용하는 방법에 관한 것이다.
적혈구 생산은 신체에서 철의 가장 주요한 소비자이다. 적혈구 생산 요구에 반응하여 철을 조절하는 호르몬의 존재가 50년 이상 전에 제안되었다.
에리트로페론(Erythroferrone, ERFE)은 에리트로포이에틴(EPO)에 반응하여 골수에서 적혈모세포에 의해 생산되는 호르몬이다. 최근의 동물 연구는 ERFE가 기저선 적혈구 생성의 조절에 관여하기보다는 헵시딘(hepcidin) 발현의 스트레스 적혈구 생성 특이적 조절자로서 작용한다는 것을 보여왔다. 높은 헵시딘 발현은 식이 철의 흡수 억제 및 대식세포 및 간세포에서 철의 격리로 이어진다. 간에서 헵시딘 발현을 억제함으로써, ERFE는 식이 철 흡수 증가 및 출혈 후 혈액량의 회복에 필요한 저장된 철의 재순환에 기여한다. 또한, ERFE는 β-지중해빈혈(thalassemia)과 같은 유전적 철 부하 빈혈(iron loading anemia)에서 헵시딘 조절에 관여하는 것으로 밝혀졌다. ERFE는 혈액 장애를 갖는 환자에서 적혈구 생성을 평가하기 위한 임상 마커로서 잠재력을 갖는다.
현재까지, 개발 및/또는 검증에서 인간 ERFE 분석의 보고는 없었다.
인간 에리트로페론(ERFE)에 특이적인 항체 및 샘플에서 ERFE 폴리펩타이드의 존재를 검출하고/하거나 ERFE 폴리펩타이드의 양을 측정하기 위한 분석이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 에리트로페론(ERFE) 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편으로서, VH는
(i) 서열번호 18의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열,
(ii) 서열번호 28의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열,
(iii) 서열번호 38의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열,
(iv) 서열번호 48의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열, 또는
(v) 서열번호 58의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함하고,
VL은
(vi) 서열번호 23의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열;
(vii) 서열번호 33의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열,
(viii) 서열번호 43의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열,
(ix) 서열번호 53의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열, 또는
(x) 서열번호 63의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열
을 포함하는 것인 에리트로페론(ERFE) 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편이 제공된다.
일부 구현예에서, ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편으로서, 항체는
(i) 서열번호 19-21의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR;
(ii) 서열번호 24-26의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR;
(iii) 서열번호 29-31의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR;
(iv) 서열번호 34-36의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR;
(v) 서열번호 39-41의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR,
(vi) 서열번호 44-46의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR,
(vii) 서열번호 49-51의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR,
(viii) 서열번호 54-56의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR,
(ix) 서열번호 59-61의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR, 또는
(x) 서열번호 64-66의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR
을 포함하는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편이 제공된다.
일부 구현예에서, ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편은 서열번호 18의 VH와 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열 및 서열번호 23의 VL과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH는 서열번호 18의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, VL은 서열번호 23의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편은 서열번호 19-21의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR 및 서열번호 24-26의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편은 서열번호 28의 VH와 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열 또는 서열번호 33의 VL과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH는 서열번호 28의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, VL은 서열번호 33의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편은 서열번호 29-31의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR 및 서열번호 34-36의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편은 서열번호 38의 VH와 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열 및 서열번호 43의 VL과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH는 서열번호 38의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, VL은 서열번호 43의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편은 서열번호 39-41의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR 및 서열번호 44-46의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편은 서열번호 48의 VH와 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열 및 서열번호 53의 VL과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH는 서열번호 48의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, VL은 서열번호 53의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편은 서열번호 49-51의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR 및 서열번호 54-56의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편은 서열번호 58의 VH와 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열 또는 서열번호 63의 VL과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH는 서열번호 58의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, VL은 서열번호 63의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편은 서열번호 59-61의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR 및 서열번호 64-66의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편은 VH 및 VL을 포함하며, VH는 서열번호 18, 28, 38, 48, 또는 58의 아미노산 서열을 포함하고, VL은 서열번호 23, 33, 43, 53, 또는 63의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편은 서열번호 18, 28, 38, 48, 또는 58의 VH 또는 서열번호 23, 33, 43, 53, 또는 63의 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편은 서열번호 19, 29, 39, 49, 또는 59의 아미노산 서열을 갖는 CDRH1을 포함한다. 일부 구현예에서, ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편은 서열번호 20, 30, 40, 50, 또는 60의 아미노산 서열을 갖는 CDRH2를 포함한다. 일부 구현예에서, ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편은 서열번호 21, 31, 42, 52, 또는 62의 아미노산 서열을 갖는 CDRH3을 포함한다.
일부 구현예에서, ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편은 서열번호 24, 34, 44, 54, 또는 64의 아미노산 서열을 갖는 CDRL1을 포함한다. 일부 구현예에서, ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편은 서열번호 25, 35, 45, 55, 또는 65의 아미노산 서열을 갖는 CDRL2를 포함한다. 일부 구현예에서, ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편은 서열번호 26, 36, 46, 56, 또는 66의 아미노산 서열을 갖는 CDRL3을 포함한다.
일부 구현예에서, ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편은 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 항체 단편이다.
샘플을 제1 항체와 접촉시켜 제1 항체-ERFE 복합체를 형성하는 단계; 및 제1 항체-ERFE 복합체에 결합된 제2 항체의 존재를 검출하고/하거나 이의 양을 측정하여 샘플에서 ERFE 단백질의 존재, 및/또는 양을 결정하는 단계로서, 제1 항체 및 제2 항체는 동일하지 않은 것인 단계를 포함하는, 샘플에서 에리트로페론(ERFE) 단백질의 존재를 검출하고/하거나 이의 양을 측정하기 위한 분석이 또한 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 제1 항체는 포획 항체이고, 제2 항체는 검출 항체이다. 일부 구현예에서, 분석은 ELISA 분석을 포함한다. 일부 구현예에서, 샘플은 혈청 샘플이다. 일부 구현예에서, 제1 항체는 서열번호 1 및/또는 3-16 중 적어도 하나의 서열을 포함하거나, 본질적으로 구성하거나, 또는 구성하는 ERFE 폴리펩타이드를 특이적으로 인식한다.
본원에 개시된 분석의 일부 구현예에서, 제1 항체는 단클론 항체 9B12, 17A5, 17E5, 2D2, 4C1, 6H9, 7H4, 9C7, 14B2, 및 14D9, 또는 이의 ERFE 결합 단편으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 제1 항체는 본원에 개시된 항체로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 제1 항체는 4C1 또는 이의 ERFE 결합 단편이다.
본원에 개시된 분석의 일부 구현예에서, 제1 항체는 고체 지지체 상에 코팅된다. 일부 구현예에서, 고체 지지체는 ELISA 플레이트이다.
본원에 개시된 분석의 일부 구현예에서, 검출 단계는 제1 항체-ERFE 폴리펩타이드 복합체를 제2 항체와 접촉시키는 단계를 포함하고, 제2 항체는 표지된다. 일부 구현예에서, 제2 항체는 9B12, 17A5, 17E5, 2D2, 4C1, 6H9, 7H4, 9C7, 14B2, 및 14D9로부터 선택된 표지된 검출 단클론 항체이다. 일부 구현예에서, 제2 항체는 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 항체로부터 선택된 표지된 검출 항체이다. 일부 구현예에서, 제2 항체는 2D2이다. 일부 구현예에서, 표지는 바이오틴이다. 일부 구현예에서, 표지는 호스래디쉬 퍼옥시다아제(horseradish peroxidase)이다.
대상체로부터의 샘플을 본원에 개시된 분석에 적용하는 단계를 포함하는, ERFE 또는 미오넥틴과 관련된 장애를 갖는 대상체에서 적혈구 생성을 평가하는 방법이 또한 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 장애는 지중해빈혈이다. 일부 구현예에서, 장애는 심혈관 장애이다.
본원에 개시된 항체로 대상체로부터의 샘플에서 에리트로페론을 검출하는 단계를 포함하는, 장애를 갖는 대상체에서 적혈구 생성을 평가하는 방법이 또한 본원에 개시된다.
또한, 포획 항체 및 검출 항체를 포함하는 샌드위치 면역분석을 위한 키트로서,
i) 포획 항체는 17A5이고, 검출 항체는 2D2, 4C1, 또는 7H4이거나;
ii) 포획 항체는 2D2이고, 검출 항체는 4C1, 7H4, 17A5, 또는 9B12이거나;
iii) 포획 항체는 4C1이고, 검출 항체는 2D2, 7H4, 17A5, 또는 9B12이거나;
iv) 포획 항체는 7H4이고, 검출 항체는 2D2, 4C1 17A5, 또는 9B12이거나;
v) 포획 항체는 9B12이고, 검출 항체는 2D2, 4C1, 17A5, 또는 7H4
인 키트가 본원에 또한 개시된다.
키트의 일부 구현예에서, 포획 항체 및 검출 항체는 상이한 항체이다. 일부 구현예에서, 포획 항체는 고체 지지체와 결합된다. 일부 구현예에서, 검출 항체는 표지와 결합된다. 일부 구현예에서, 표지는 바이오틴이다. 일부 구현예에서, 표지는 호스래디쉬 퍼옥시다아제이다. 일부 구현예에서, 키트는 스트렙타비딘-호스래디쉬 퍼옥시다아제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 기질을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 분석을 수행하기 위한 설명서를 추가로 포함한다.
도 1은 마우스(서열번호 2) 및 인간(서열번호 1) 에리트로페론(ERFE) 단백질의 정렬을 도시한다. 강조표시된 서열은 서열번호 16이다.
도 2A-B는 환원된(레인 1) 및 비환원된(레인 2) 인간 재조합 ERFE의 SDS-PAGE(도 2A) 및 웨스턴 블롯(도 2B)을 도시한다. 다수의 밴드와 비교하여 환원된 ERFE의 단일의 우세한 밴드에 주목하며, 이는 특히 웨스턴 블롯에서 분명하고, 다량체 조성을 시사한다. 레인 P는 양성 대조군 항원을 나타낸다(웨스턴 블롯).
도 3A-F는 포획 항체로서 6개의 단클론 항체(100 ng/웰로 코팅됨: 도 3A: 17E5; 도 3B: 17A5; 도 3C: 2D2; 도 3D: 4C1; 도 3E: 6H9; 도 3F: 7H4) 및 상이한 농도의 재조합 인간 ERFE(150, 75.00, 37.50, 18.75 ng/웰; 1번째, 2번째, 3번째, 및 4번째 막대)를 사용한 쌍별 스크리닝(pair-wise screening)을 도시한다. 6개의 포획 항체에 의해 포획된 상이한 농도의 ERFE의 존재를 확인하기 위해 8개의 바이오티닐화된 검출 항체를 시험하였다.
도 4A-C는 3개의 상이한 코팅 항체(7H4 [도 4A], 17A5 [도 4B], 및 4C1 [도 4C]) 및 4개의 상이한 바이오티닐화된 검출 항체(2D2, 17A5, 9B12, 및 4C1)로 수행된 항-hERFE 샌드위치 ELISA 분석을 도시한다. 사용된 포획 항체에 관계없이, 일부 검출 항체는 모든 검출 항체에 대해 우수한 상관 계수에도 불구하고 시험된 ERFE 농도 범위에서 더 큰 기울기를 생성하였다.
도 5A-B는 선형(도 5A) 및 로그(도 5B) 플롯으로 그래프로 도시된, 프로토타입 단클론 샌드위치 ELISA(포획 항체로서 mAb 4C1 및 검출 항체로서 mAb 2D2)를 사용하여 생성된 8점 표준 곡선을 도시한다. 혈청에서 측정된 ERFE 농도의 최적의 분해능을 제공하는, 표준 곡선(도 5B)의 하부 측면에서의 지점들 간의 우수한 구별에 주목한다.
도 6은 인간 혈청 ERFE 발현에 대한 혈장- 또는 혈소판-성분채집술(apheresis)의 효과를 도시한다(n=3 환자; 실선, 점선, 또는 파선). 혈청 ERFE는 2일에 상승하였고 14일 동안 기저선 수준을 초과하여 유지되었으나, 모든 환자는 성분채집술 후 120일에 기저선 ERFE 수준으로 회복되었다.
도 7은 이들의 패밀리 대조군(n=15)과 비교하여, X-연관 철아구성 빈혈(X-linked sideroblastic anemia, n=11, XLSA 발단자(proband))을 갖는 환자에서 혈청 ERFE 농도를 도시한다. XLSA 환자 및 대조군에서 중간 ERFE 농도는 각각 10.8 및 0.1 ng/ml이었다. 범례: **** p<0.0001.
도 8은 철 결핍 및 지중해빈혈 환자에서 ERFE를 도시한다. 혈청 ERFE를 대조군(n=47) 및 철 결핍(ID, n=22) 공여자, 및 α+-지중해빈혈(n=15), β+-지중해빈혈(n=20), 및 β0-지중해빈혈(n=27) 환자에서 측정하였다. 대조군에서 중간 ERFE는 0.4 ng/ml인 반면, ID, α+-지중해빈혈, β+-지중해빈혈 및 β0-지중해빈혈 환자에서는 각각 0.7, 0.6, 1.4, 및 34.8 ng/ml이었다. 범례: ****p<0.0001, **p<0.005.
도 9는 HRP 표지된 2D2 또는 바이오티닐화된 2D2 검출 항체를 사용하여 인간 혈청 샘플(n=38)에서 측정된 내인성 ERFE 사이의 관계를 도시한다. 이는 검출 항체를 HRP로 직접 표지하는 것이 바이오티닐화된 검출 항체를 사용하는 것과 비교하여 대등한 혈청 ERFE 농도를 제공한다는 것을 나타낸다.
도 2A-B는 환원된(레인 1) 및 비환원된(레인 2) 인간 재조합 ERFE의 SDS-PAGE(도 2A) 및 웨스턴 블롯(도 2B)을 도시한다. 다수의 밴드와 비교하여 환원된 ERFE의 단일의 우세한 밴드에 주목하며, 이는 특히 웨스턴 블롯에서 분명하고, 다량체 조성을 시사한다. 레인 P는 양성 대조군 항원을 나타낸다(웨스턴 블롯).
도 3A-F는 포획 항체로서 6개의 단클론 항체(100 ng/웰로 코팅됨: 도 3A: 17E5; 도 3B: 17A5; 도 3C: 2D2; 도 3D: 4C1; 도 3E: 6H9; 도 3F: 7H4) 및 상이한 농도의 재조합 인간 ERFE(150, 75.00, 37.50, 18.75 ng/웰; 1번째, 2번째, 3번째, 및 4번째 막대)를 사용한 쌍별 스크리닝(pair-wise screening)을 도시한다. 6개의 포획 항체에 의해 포획된 상이한 농도의 ERFE의 존재를 확인하기 위해 8개의 바이오티닐화된 검출 항체를 시험하였다.
도 4A-C는 3개의 상이한 코팅 항체(7H4 [도 4A], 17A5 [도 4B], 및 4C1 [도 4C]) 및 4개의 상이한 바이오티닐화된 검출 항체(2D2, 17A5, 9B12, 및 4C1)로 수행된 항-hERFE 샌드위치 ELISA 분석을 도시한다. 사용된 포획 항체에 관계없이, 일부 검출 항체는 모든 검출 항체에 대해 우수한 상관 계수에도 불구하고 시험된 ERFE 농도 범위에서 더 큰 기울기를 생성하였다.
도 5A-B는 선형(도 5A) 및 로그(도 5B) 플롯으로 그래프로 도시된, 프로토타입 단클론 샌드위치 ELISA(포획 항체로서 mAb 4C1 및 검출 항체로서 mAb 2D2)를 사용하여 생성된 8점 표준 곡선을 도시한다. 혈청에서 측정된 ERFE 농도의 최적의 분해능을 제공하는, 표준 곡선(도 5B)의 하부 측면에서의 지점들 간의 우수한 구별에 주목한다.
도 6은 인간 혈청 ERFE 발현에 대한 혈장- 또는 혈소판-성분채집술(apheresis)의 효과를 도시한다(n=3 환자; 실선, 점선, 또는 파선). 혈청 ERFE는 2일에 상승하였고 14일 동안 기저선 수준을 초과하여 유지되었으나, 모든 환자는 성분채집술 후 120일에 기저선 ERFE 수준으로 회복되었다.
도 7은 이들의 패밀리 대조군(n=15)과 비교하여, X-연관 철아구성 빈혈(X-linked sideroblastic anemia, n=11, XLSA 발단자(proband))을 갖는 환자에서 혈청 ERFE 농도를 도시한다. XLSA 환자 및 대조군에서 중간 ERFE 농도는 각각 10.8 및 0.1 ng/ml이었다. 범례: **** p<0.0001.
도 8은 철 결핍 및 지중해빈혈 환자에서 ERFE를 도시한다. 혈청 ERFE를 대조군(n=47) 및 철 결핍(ID, n=22) 공여자, 및 α+-지중해빈혈(n=15), β+-지중해빈혈(n=20), 및 β0-지중해빈혈(n=27) 환자에서 측정하였다. 대조군에서 중간 ERFE는 0.4 ng/ml인 반면, ID, α+-지중해빈혈, β+-지중해빈혈 및 β0-지중해빈혈 환자에서는 각각 0.7, 0.6, 1.4, 및 34.8 ng/ml이었다. 범례: ****p<0.0001, **p<0.005.
도 9는 HRP 표지된 2D2 또는 바이오티닐화된 2D2 검출 항체를 사용하여 인간 혈청 샘플(n=38)에서 측정된 내인성 ERFE 사이의 관계를 도시한다. 이는 검출 항체를 HRP로 직접 표지하는 것이 바이오티닐화된 검출 항체를 사용하는 것과 비교하여 대등한 혈청 ERFE 농도를 제공한다는 것을 나타낸다.
에리트로페론(ERFE)에 특이적인 항체, 항체를 사용하여 ERFE를 검출하고, ERFE와 관련된 질환을 진단하고, ERFE와 관련된 질환의 진행을 모니터링하는 방법이 본원에 개시된다.
에리트로페론은 대상체에서 적혈구 생산 및 철의 흡수 및 분포를 매개하는 최초로 동정된 "호르몬"이다. 에리트로페론은 대상체의 골수에서 만들어지며, 그의 생산은 적혈구의 생산이 자극될 때, 예컨대, 출혈 후 또는 빈혈로부터 회복 동안 크게 증가한다. 에리트로페론은 골수에서 적혈구 생산 요구를 충족시키기 위해 철의 공급을 조절한다. 구체적으로, 에리트로페론은 간에서 작용하여 주요 철 조절 단백질인 헵시딘의 생산을 억제하는 것으로 밝혀져 있다. 따라서, 에리트로페론의 과생산은 β-지중해빈혈과 같은 질환에서 철 과부하를 유발할 수 있고, 따라서 에리트로페론을 길항시키는 것은 β-지중해빈혈의 치료에 사용될 수 있다.
에리트로페론은 헵시딘 발현을 억제하는 인자의 검색에서 발견되었다. 간에 의해 합성되는 25개 아미노산 펩타이드 호르몬인 헵시딘은 철 항상성의 중요한 조절자이다. 헵시딘은 유일한 철 수송체 페로포틴(ferroportin)에 결합하여 리소좀에서 그의 유비퀴틴화, 내재화 및 분해를 야기함으로써 작용한다. 페로포틴이 세포 막에서 사라지면, 식이 흡수가 억제되고, 재순환된 철이 대식세포에서 격리되어, 적혈구 생성을 위한 철 이용가능성을 감소시킨다. 대조적으로, 낮은 헵시딘은 철을 혈장으로 내보내는 세포에서 페로포틴이 활성을 유지하게 하여, 더 많은 철을 헤모글로빈 합성에 이용가능하게 한다. 철, 염증, 또는 ER 스트레스는 헵시딘 생산을 자극하는 반면, 저산소증, 철 결핍, 및 증가된 적혈구 생성 활성은 이를 억제한다.
헵시딘은 출혈 또는 에리트로포이에틴(EPO) 투여 후에 억제된다. 헵시딘은 출혈, 용혈, 또는 철 결핍에 의해 유발된 빈혈에서, 또는 비효과적인 적혈구 생성을 갖는 유전성 빈혈에서 감소된다. 헵시딘에 대한 적혈구 생성의 억제 효과는, 적혈구 전구체가 대량으로 확장하지만 적혈구로 성숙하기보다는 적혈모세포 단계에서 주로 세포자멸사를 겪는, 비효과적인 적혈구 생성을 갖는 질환에서 특히 두드러진다.
에리트로페론은 주로 골격근에 의해 발현 및 분비되어 지방산 대사 과정 및 수송에 관여하는 단백질인 미오넥틴(CTRP15)과 동일하다. 미오넥틴은 지방세포 및 간세포 내로의 지질 흡수를 촉진한다. 미오넥틴은 글루코스 또는 지방산 유동으로 인한 세포 에너지 상태의 변화에 반응하여 골격근에 의해 분비되는 대사 조절제이며, 비만 개체에서 조절 장애될 수 있다. 예를 들어, 미오넥틴의 발현 및 순환 수준은 비만 개체에서 감소될 수 있다.
에리트로페론 동족체의 아미노산 서열은 척추동물 진화 내내 잘 보존되어, 마우스 및 인간 단백질은 약 71% 동일하고(도 1), C-말단 절반은 제브라피쉬 동족체와 약 44% 동일하다. 도메인 분석은 ERFE가 공지된 사이토카인과 단지 중간 정도의 유사성을 갖는 TNFα 수퍼패밀리의 구성원임을 나타내었다. TNFα 및 RANK 리간드(RANKL)는 가장 가까운 친척이다. C-말단 세그먼트의 CLUSTAL 정렬은 TNF 패밀리의 인간 구성원 및 ERFE의 인간 변이체가 신호 서열이 상이하다는 것을 나타내었다.
HHPredictB를 사용한 전체 단백질의 구조적 모델링은 단백질의 N-말단 부분이 신호 서열 다음에 콜라겐 유사 세그먼트를 갖는 개방 영역으로 구성되며 C-말단 부분이 TNFα/RANKL와 상동임을 나타낸다. TNFα와의 유사성은 주목할 만한데, EFRE와 마찬가지로, TNFα가 일차 간세포 배양에서 헵시딘 mRNA를 억제하기 때문이다. TNFα와의 유사성은 ERFE가 다량체를 형성하는 경향을 예측한다.
ERFE의 검출 및 특성규명을 용이하게 하기 위해, 전장 에리트로페론 및 ERFE 폴리펩타이드의 인간 형태인 항원에 대한 일련의 항체가 생성되었다. 또한, ERFE 및/또는 ERFE 단백질의 내부 및 N-말단 에피토프에 대한 항체는 본 발명에 따른 다양한 분석 및 치료 방법에 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "단백질"은 전장 서열을 지칭하며, "폴리펩타이드"는 단백질 서열의 단편을 지칭한다.
일부 구현예에서, ERFE 단백질은 인간 ERFE의 전체 서열(MAPARRPAGARLLLVYAGLLAAAAAGLGSPEPGAPSRSRARREPPPGNELPRGPGESRAGPAARPPEPTAERAHSVDPRDAWMLFVRQSDKGVNGKKRSRGKAKKLKFGLPGPPGPPGPQGPPGPIIPPEALLKEFQLLLKGAVRQRERAEPEPCTCGPAGPVAASLAPVSATAGEDDDDVVGDVLALLAAPLAPGPRAPRVEAAFLCRLRRDALVERRALHELGVYYLPDAEGAFRRGPGLNLTSGQYRAPVAGFYALAATLHVALGEPPRRGPPRPRDHLRLLICIQSRCQRNASLEAIMGLESSSELFTISVNGVLYLQMGQWTSVFLDNASGCSLTVRSGSHFSAVLLGV; 서열번호 1)과 약 70 내지 약 100%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 본질적으로 구성하거나, 또는 구성한다.
일부 구현예에서, ERFE 폴리펩타이드는 GLPGPPGPPGPQGPPGP(서열번호 3), AHSVDPRDAWMLFV(서열번호 4), AHSVDPRDAWMLFVXQSDKGXN(서열번호 5), LLKEFQLLLKGAVRQRE(서열번호 6), GPRAPRVEAAF(서열번호 7), VXRRALHELGXYYLPX(서열번호 8), GLNLTSGQY(서열번호 9), APVAGFYALAATLHVAL(서열번호 10), XMGLEXSSELFTISVNGVLYLQ(서열번호 11), SSELFTISVNGVLYLQ(서열번호 12), TSVFLDNASG(서열번호 13), SLTVRSGSHFSA(서열번호 14), SLTVRSGSHFSAXLLGX(서열번호 15), 또는 EFQLLLKGAVRQRERAEPEPCTCGPAGPVAASLAPVSATAGEDDDDVVGDVLALLAAPLAPGPRAPRVEAAFLCRLRRDALVERRALHELGVYYLPDAEGAFRRGPGLNLTSGQYRAPVAGFYALAATLHVALGEPPRRGPPRPRDHLRLLICIQSRCQRNASLEAIMGLESSSELFTISVNGVLYLQMGQWTSVFLDNASGCSLTVRSGSHFSAVLLGV(서열번호 16)를 포함하는 ERFE 단편과 약 70 내지 약 100%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 본질적으로 구성하거나, 또는 구성하며, 여기서 X는 임의의 아미노산이다.
본원에 개시된 일부 구현예에서 항-ERFE 항체는 단클론 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편이다. 본원에 개시된 바와 같이, 항-ERFE 항체는 전장 인간 ERFE 단백질(서열번호 1) 및/또는 서열번호 3-16 중 하나의 폴리펩타이드에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-ERFE 항체는 인간 ERFE보다 쥣과 ERFE(서열번호 2)에 우선적으로 결합하지 않는다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-ERFE 항체는 서열번호 1 및 3-16 중 하나 이상에 개시된 에피토프를 인식한다. 일부 구현예에서, 에피토프는 단백질의 3차원 3차 구조로부터 비롯되는 입체형태적 에피토프이다. 일부 구현예에서, 에피토프는 비연속 아미노산으로 구성된다. 일부 구현예에서, 에피토프는 항원의 글리코실화 부분을 포함한다.
용어 "항체"는 본원에서 가장 광의의 의미로 사용되며, 비제한적으로, 단클론 항체, 다중클론 항체, 다중특이적 항체(예컨대, 이중특이적 항체), 및 원하는 항원 결합 활성을 나타내는 한 항체 단편을 포함하는 다양한 항체 구조를 포함한다. 항체는 광범위하게는 중쇄(H) 및 경쇄(L)로 구성된 임의의 면역글로불린(Ig) 분자, 또는 Ig 분자의 필수 에피토프 결합 특징을 보유하는 이의 임의의 기능적 단편, 돌연변이체, 변이체, 또는 유도체를 지칭한다. 이러한 돌연변이체, 변이체, 또는 유도체 항체 포맷은 당업계에 공지되어 있으며, 이의 비제한적인 구현예는 하기에 논의된다. 항체는 분자와 특이적으로 반응할 수 있는 경우 분자에 "결합할 수 있다"고 한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "단편"은, 항체를 지칭할 때, ERFE 결합 항체 단편과 같은 항원 결합 단편을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "단클론 항체"는 고유한 모 세포의 클론인 동일한 면역 세포로부터 수득되고 특정한 단일 코딩 서열로부터 발현되는 항체를 지칭한다(발현 시스템 또는 세포에서 발생할 수 있는 변이를 무시함). 전형적으로 단클론 항체는 이들이 동일한 에피토프에 결합한다는 점에서 1가이다. 수식어 "단클론"은 하나의 클론 공급원으로부터 수득되는 항체의 특성을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 단클론 항체는 임의의 포유동물 종, 예컨대, 비제한적으로, 인간, 마우스, 랫트, 닭, 토끼, 낙타과(camelid) 등으로부터 유래될 수 있다.
항체의 "항원 결합 부분" 또는 "항원 결합 단편"(또는 간략히 "항체 부분" 또는 "항체 단편")은 온전한 항체가 결합하는 항원에 결합하는 온전한 항체의 일부를 포함하는 온전한 항체 이외의 분자(예컨대, 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편)를 지칭한다. 항체 단편의 예는, 비제한적으로, Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, 디아바디, 선형 항체, 단쇄 항체 분자(예컨대 scFv), 중쇄 단독 항체(HCAb), 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다. 온전한 항체의 파파인 소화는 각각 단일 항원 결합 부위를 갖는 "Fab" 단편으로 불리는 2개의 동일한 항원 결합 단편, 및 명칭이 쉽게 결정화하는 능력을 반영하는 나머지 "Fc" 단편을 생성한다. 펩신 처리는 2개의 항원 결합 부위를 갖고 여전히 항원을 가교시킬 수 있는 F(ab')2 단편을 생성한다. 그러나, 이들 용어는 또한 단백질분해 소화에 의해 생성된 단편 외에, 동일하거나 유사한 성질의 유전적으로 코딩된 단편에도 적용될 수 있다. 항체의 항원 결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 나타났다. 이러한 항체 구현예는 또한 이중 특이적 또는 다중 특이적 포맷; 둘 이상의 상이한 항원에 특이적으로 결합하는 것일 수 있다. 용어 항체의 "항원 결합 부분"에 포함되는 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성되는 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디설파이드 다리에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 구성되는 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 구성되는 Fv 단편, (v) 단일 가변 도메인을 포함하는 dAb 단편(본원에 참고로 포함된 WO 제90/05144호 A1); 및 (vi) 단리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 게다가, Fv 단편의 2개의 도메인인 VL 및 VH는 별도의 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 이들을 VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자(단일 사슬 Fv(scFv)로 공지됨)를 형성하는 단일 단백질 사슬로 만드는 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 연결될 수 있다. 이러한 단일 사슬 항체는 또한 항체의 용어 "항원 결합 부분"에 포함되는 것으로 의도된다. 단일 사슬 항체의 다른 형태, 예컨대 디아바디도 포함된다.
용어 "키메라" 항체는 중쇄 및/또는 경쇄의 부분이 특정 공급원 또는 종으로부터 유래되고, 이의 나머지를 포함하여 중쇄 및/또는 경쇄의 적어도 하나의 다른 부분이 상이한 공급원 또는 종으로부터 유래되는 항체를 지칭한다. 특정 구현예에서, CDR은 쥣과 서열로부터 유래되고, 프레임워크 영역은 인간 서열로부터 유래된다.
항체의 "클래스"는 그의 중쇄가 보유하는 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 지칭한다. 인간에는 5가지 주요 클래스 IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM이 있고, 이들 중 몇몇은 하위클래스(아이소타입), 예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 더 분류될 수 있다. 면역글로불린의 상이한 클래스에 해당하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ, 및 μ로 불린다.
용어 "디아바디"는 2개의 항원 결합 부위를 갖는 항체 단편을 지칭하며, 이 단편은 동일한 폴리펩타이드 사슬(VH-VL)에서 경쇄 가변 도메인(VL)에 연결된 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함한다. 동일한 사슬 상의 2개의 도메인 사이의 쌍 형성을 허용하기에 너무 짧은 링커를 사용함으로써, 도메인은 또 다른 사슬의 상보적 도메인과 쌍을 이루어 2개의 항원 결합 부위를 생성해야 한다. 디아바디는 2가 및/또는 이중특이적일 수 있다. 디아바디는, 예를 들어, EP 제404,097호; WO 제1993/01161호; Hudson et al., Nat. Med. 9: 129-134(2003); 및 Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448(1993)에 더 상세히 기재되어 있다. 트리아바디 및 테트라바디는 또한 문헌[Hudson et al., Nat. Med. 9: 129-134(2003)]에 기재되어 있다.
용어 "에피토프" 또는 "항원 결정기"는 면역글로불린 또는 T-세포 수용체와 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 단백질 또는 폴리펩타이드 결정기를 포함한다. 특정 구현예에서, 에피토프 결정기는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴, 또는 설포닐과 같은 분자의 화학적 활성 표면기를 포함하고, 특정 구현예에서, 특정 3차원 구조적 특징, 및/또는 특정 전하 특징을 가질 수 있다. 에피토프는 항체가 결합하는 항원의 영역이다. 특정 구현예에서, 항체는 단백질 및/또는 거대분자의 복합 혼합물에서 그의 표적 항원을 우선적으로 인식할 때 항원에 특이적으로 결합한다고 한다.
"Fab" 단편은 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 함유하고, 또한 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 제1 불변 도메인(CH1)을 함유한다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역으로부터의 하나 이상의 시스테인을 포함하여 중쇄 CH1 도메인의 카복시 말단에 몇 개의 잔기의 부가가 Fab 단편과 상이하다. Fab'-SH는 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)가 유리 티올기를 갖는 Fab'에 대한 본원의 명칭이다. F(ab')2 항체 단편은 원래 그들 사이에 힌지 시스테인을 갖는 Fab' 단편의 쌍으로서 생성되었다. 항체 단편의 다른 화학적 커플링도 알려져 있다.
본원에서 용어 "Fc 영역"은 불변 영역의 적어도 일부를 함유하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 사용된다. 상기 용어는 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다.
"프레임워크" 또는 "FR"은 상보성 결정 영역(CDR) 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다. 가변 도메인의 FR은 일반적으로 4개의 FR 도메인 FR1, FR2, FR3, 및 FR4로 구성된다. 따라서, CDR 및 FR 서열은 일반적으로 VH 또는 VL 서열에서 하기 서열로 나타난다: FR1-CD1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4.
용어 "전장 항체," "온전한 항체," 및 "전체 항체"는 천연 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖거나 본원에 정의된 바와 같은 Fc 영역을 함유하는 중쇄를 갖는 항체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
"Fv"는 완전한 항원 결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편을 지칭한다. 일 구현예에서, 2-사슬 Fv 종은 단단한 비공유 결합된 하나의 중쇄 가변 도메인 및 하나의 경쇄 가변 도메인의 이량체로 구성된다. 단일-사슬 Fv(scFv) 종에서, 하나의 중쇄 가변 도메인 및 하나의 경쇄 가변 도메인은 경쇄 및 중쇄가 2-사슬 Fv 종과 유사한 "이량체" 구조로 결합할 수 있도록 가요성 펩타이드 링커에 의해 공유적으로 연결될 수 있다. 이 구성 내에서, 각 가변 도메인의 3개의 CDR은 상호작용하여 VH-VL 이량체의 표면 상의 항원 결합 부위를 정의한다. 집합적으로, 6개의 CDR이 항체에 항원 결합 특이성을 부여한다. 그러나, 단일 가변 도메인(또는 항원에 특이적인 3개의 CDR만을 포함하는 Fv의 절반)도 전체 결합 부위보다 더 낮은 친화성에도 불구하고 항원을 인식하고 결합하는 능력을 갖는다.
"인간 항체"는 인간 게놈에 의해 코딩되거나 이로부터 유래된 아미노산 서열을 보유하는 항체이다. 본 개시내용의 인간 항체는, 예를 들어 CDR에서, 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 코딩되지 않은 잔기를 포함할 수 있다(예컨대, 시험관내 무작위 또는 부위 특이적 돌연변이생성에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이). 그러나, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 또 다른 포유동물 종의 생식계열로부터 유래된 CDR이 인간 프레임워크 서열에 이식된 항체를 포함하지 않는 것으로 의도된다.
"인간화" 항체는 비인간 종(예컨대, 마우스)으로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하지만 VH 및/또는 VL 서열의 적어도 일부가 더 "인간 유사"하도록, 즉, 인간 생식계열 가변 서열에 더 유사하도록 변경된 항체를 지칭한다. 인간화 항체의 한 가지 유형은 비인간 CDR 서열이 프레임워크 인간 VH 및 VL 서열 내로 도입되어 상응하는 인간 CDR 서열을 대체하는 CDR 이식된 항체이다. 따라서, 인간화 항체는 비인간 CDR로부터의 아미노산 잔기 및 인간 FR로부터의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 인간화 항체는 CDR의 모두 또는 실질적으로 모두가 비인간 항체(즉, 공여자 항체)의 것에 상응하고 FR의 모두 또는 실질적으로 모두가 인간 면역글로불린 공통 서열의 것에 상응하는, 적어도 1개, 및 전형적으로 2개의 가변 도메인을 포함할 것이다. 인간화 항체는 선택적으로 인간 항체로부터 유래된 항체 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 항체, 예컨대, 비인간 항체의 "인간화 형태"는 인간화를 겪은 항체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 인간화 항체는 경쇄뿐만 아니라 적어도 중쇄의 가변 도메인을 함유한다. 항체는 또한 중쇄의 CH1, 힌지, CH2, CH3, 및 CH4 영역을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 인간화 항체는 인간화 경쇄만을 함유한다. 일부 구현예에서, 인간화 항체는 인간화 중쇄만을 함유한다. 특정 구현예에서, 인간화 항체는 경쇄 및/또는 인간화 중쇄의 인간화 가변 도메인만을 함유한다. 인간화 항체는 IgY, IgM, IgG, IgD, IgA, 및 IgE를 포함하는 면역글로불린의 임의의 클래스, 및 비제한적으로 IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4를 포함하는 임의의 아이소타입으로부터 선택될 수 있다. 인간화 항체는 2개 이상의 클래스 또는 아이소타입으로부터의 서열을 포함할 수 있고, 특정 불변 도메인은 당업계에 널리 공지된 기술을 사용하여 원하는 효과기 기능을 최적화하도록 선택될 수 있다. 인간화 항체의 프레임워크 및 CDR 영역은 모 서열에 정확하게 상응할 필요는 없으며, 예컨대, 공여자 항체 CDR 또는 공통 프레임워크는 부위에서의 CDR 또는 프레임워크 잔기가 공여자 항체 또는 공통 프레임워크에 상응하지 않도록 적어도 하나의 아미노산 잔기의 치환, 삽입 및/또는 결실에 의해 돌연변이될 수 있다. 그러나, 특정 구현예에서, 이러한 돌연변이는 광범위하지 않을 것이다. 일반적으로, 인간화 항체 잔기 중 적어도 50, 55, 60, 65, 70, 75 또는 80%, 특히 적어도 85%, 보다 특히 적어도 90%, 및 특히 적어도 95%는 모 FR 및 CDR 서열의 것에 상응할 것이다.
용어 "CDR 이식된 항체"는 하나의 종으로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하지만 VH 및/또는 VL의 CDR 영역 중 하나 이상의 영역의 서열이 또 다른 종의 CDR 서열로 대체된 항체, 예컨대 인간 CDR 중 하나 이상이 쥣과 CDR 서열로 대체된 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체를 항원에 결합시키는데 관여하는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 지칭한다. 천연 항체의 중쇄 및 경쇄(각각 VH 및 VL)의 가변 도메인은 일반적으로 유사한 구조를 가지며, 각각의 도메인은 4개의 보존된 프레임워크 영역(FR) 및 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 3개의 초가변 영역을 포함한다.(예컨대, Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91(2007) 참고). 단일 VH 또는 VL 도메인은 항원 결합 특이성을 부여하는데 충분할 수 있다. 게다가, 특정 항원에 결합하는 항체는 각각 상보적 VL 또는 VH 도메인의 라이브러리를 스크리닝하기 위해 항원에 결합하는 항체로부터의 VH 또는 VL 도메인을 사용하여 단리될 수 있다.
특정 구현예에서, 항-ERFE 항체는 9B12(ATCC 등록번호 PTA-123882), 17A5(ATCC 등록번호 PTA-123883), 2D2(ATCC 등록번호 PTA-123879), 4C1(ATCC 등록번호 PTA-123880), 및 7H4(ATCC 등록번호 PTA-123881) 중 하나, 또는 이들 항체 중 하나의 항체로부터의 하나 이상의 CDR을 함유하는 항체 또는 항체 단편이다.
본원에 개시된 항-ERFE 항체는 2D2, 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편은 VH 및 VL을 포함하며, VH는 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하고, VL은 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편은 서열번호 18 또는 서열번호 23 중 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, VH는 서열번호 18의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, VL은 서열번호 23의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편은 서열번호 19-21의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편은 서열번호 24-26의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 본원에 개시된 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 항체 단편이다.
본원에 개시된 항-ERFE 항체는 4C1, 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편은 VH 및 VL을 포함하며, VH는 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하고, VL은 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편은 서열번호 28 또는 서열번호 33 중 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, VH는 서열번호 28의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, VL은 서열번호 33의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편은 서열번호 29-31의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편은 서열번호 34-36의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 본원에 개시된 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 항체 단편이다.
본원에 개시된 항-ERFE 항체는 7H4, 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편은 VH 및 VL을 포함하며, VH는 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하고, VL은 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편은 서열번호 38 또는 서열번호 43 중 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, VH는 서열번호 38의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, VL은 서열번호 43의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편은 서열번호 39-41의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편은 서열번호 44-46의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 본원에 개시된 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 항체 단편이다.
본원에 개시된 항-ERFE 항체는 9B12, 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편은 VH 및 VL을 포함하며, VH는 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하고, VL은 서열번호 53의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편은 서열번호 48 또는 서열번호 53 중 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, VH는 서열번호 48의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, VL은 서열번호 53의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편은 서열번호 49-51의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편은 서열번호 54-56의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 본원에 개시된 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 항체 단편이다.
본원에 개시된 항-ERFE 항체는 17A5, 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편은 VH 및 VL을 포함하며, VH는 서열번호 58의 아미노산 서열을 포함하고, VL은 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편은 서열번호 58 또는 서열번호 63 중 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, VH는 서열번호 58의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, VL은 서열번호 63의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편은 서열번호 59-61의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편은 서열번호 64-66의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 본원에 개시된 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 항체 단편이다.
일부 구현예에서, 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편은 서열번호 19, 29, 39, 49, 또는 59 중 하나를 포함하는 CDRH1을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편은 서열번호 20, 30, 40, 50, 또는 60 중 하나를 포함하는 CDRH2를 갖는다. 일부 구현예에서, 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편은 서열번호 21, 31, 42, 52, 또는 62 중 하나를 포함하는 CDRH3을 갖는다.
일부 구현예에서, 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편은 서열번호 24, 34, 44, 54, 또는 64 중 하나를 포함하는 CDRL1을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편은 서열번호 25, 35, 45, 55, 또는 65 중 하나를 포함하는 CDRL2를 갖는다. 일부 구현예에서, 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편은 서열번호 26, 36, 46, 56, 또는 66 중 하나를 포함하는 CDRL3을 갖는다.
일부 구현예에서, 개선된 특성을 갖는 항-ERFE 항체, 또는 이의 단편이 제공된다. 예를 들어, ERFE에 대해 개선된 친화성을 갖는 항-ERFE 항체 또는 이의 단편은 본원에 개시된 항체 또는 단편의 친화성 성숙에 의해 제조된다.
CDR은 에피토프 인식에 중요하지만, 이들은 본원에 개시된 항체 및 이의 단편에 필수적인 것은 아니다. 따라서, 예를 들어, 본원에 개시된 항체의 친화성 성숙에 의해 생성된 개선된 특성을 갖는 항체 및 단편이 제공된다.
다양한 항체 및 항체 단편뿐만 아니라 항체 모방체는 특정 세트의 CDR에 인접하는 가변 및 불변 영역 서열 내의 돌연변이, 결실 및/또는 삽입에 의해 쉽게 생산될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 상이한 중쇄의 치환에 의해 CDR의 주어진 세트에 대해 상이한 클래스의 항체가 가능하며, 이에 의해, 예를 들어, IgG1 -4, IgM, IgA1-2, IgD, IgE 항체 유형 및 아이소타입이 생산될 수 있다. 유사하게도, 본 개시내용의 범위 내의 인공 항체는 전체 합성 프레임워크 내에 CDR의 주어진 세트를 끼워넣음으로써 생산될 수 있다.
인간화 항체, 또는 다른 포유동물에 의한 비거부반응을 위해 조정된 항체는 리서페이싱(resurfacing) 및 CDR 이식과 같은 몇 가지 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 리서페이싱 기술에서, 분자 모델링, 통계 분석 및 돌연변이생성을 조합하여 표적 숙주의 공지된 항체의 표면과 유사하도록 가변 영역의 비-CDR 표면을 조절한다. 항체의 리서페이싱을 위한 전략 및 방법, 및 상이한 숙주 내에서 항체의 면역원성을 감소시키기 위한 다른 방법은 미국 특허 제5,639,641호에 개시되어 있으며, 이는 그 전체가 참조로 본원에 포함되어 있다. CDR 이식 기술에서, 쥣과 중쇄 및 경쇄 CDR은 완전 인간 프레임워크 서열 내로 이식된다.
본 개시내용은 또한 본 명세서에 기재된 항체의 기능적 등가물을 포함한다. 기능적 등가물은 항체와 대등한 결합 특징을 가지며, 예를 들어, 키메라, 인간화 및 단일 사슬 항체뿐만 아니라 이의 단편을 포함한다. 이러한 기능적 등가물을 생산하는 방법은 PCT 출원 WO 제93/21319호, 유럽 특허 출원 제239,400호; PCT 출원 WO 제89/09622호; 유럽 특허 출원 제338,745호; 및 유럽 특허 출원 EP 제332,424호에 개시되어 있으며, 이들은 그 전체가 참조로 포함되어 있다. 기능적 등가물은 본 발명의 항체의 가변 또는 초가변 영역의 아미노산 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 아미노산 서열에 적용되는 "실질적으로 동일한"은 문헌[Pearson and Lipman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 2444-2448(1988)]에 따른 FASTA 검색 방법에 의해 정의된 바와 같이, 또 다른 아미노산 서열에 대해 적어도 약 90%, 및 보다 바람직하게는 적어도 약 95% 서열 동일성을 갖는 서열로서 본원에 정의된다. 기능적 등가물은 키메라 항체, 단일-사슬 항체 단편, 및 ERFE에 대해 결합 친화성을 유지하는 다른 항체 단편을 포함한다.
또한, 항체 DNA 내로 적절한 뉴클레오타이드 변화의 도입에 의해 또는 펩타이드 합성에 의해 제조된 항-ERFE 항체의 아미노산 서열 변이체가 본 개시내용의 범위 내에 속한다. 이러한 변이체는, 예를 들어, 본원의 예의 항체의 아미노산 서열의 결실, 및/또는 삽입 및/또는 치환을 포함한다. 최종 구조물이 원하는 특징을 갖는 경우, 최종 구조물에 도달하기 위해 결실, 삽입, 및 치환의 임의의 조합이 이뤄진다. 아미노산 변화는 또한 글리코실화 부위의 수 또는 위치를 변화시키는 것과 같이 인간화 또는 변이체 항체의 번역후 과정을 변화시킬 수 있다.
돌연변이생성을 위한 바람직한 위치인 항체의 특정 잔기 또는 영역을 확인하기 위한 유용한 방법은 "알라닌 스캐닝 돌연변이생성"으로 불린다. 표적 잔기의 잔기 또는 그룹을 확인하고(예컨대, Arg, Asp, His, Lys, 및 Glu와 같은 하전된 잔기), 아미노산과 항원과의 상호작용에 영향을 미치기 위해 중성 또는 음으로 하전된 아미노산(가장 바람직하게는 알라닌 또는 폴리알라닌)에 의해 대체한다. 이후, 치환에 대해 기능적 민감성을 나타내는 상기 아미노산 위치를 치환 부위에 또는 치환 부위를 위해 추가의 또는 다른 변이체를 도입함으로써 개선한다. 따라서, 아미노산 서열 변이를 도입하기 위한 부위는 미리 결정되지만, 돌연변이 성질 자체는 미리 결정될 필요는 없다. 예를 들어, 주어진 부위에서 돌연변이의 성능을 분석하기 위해, 알라닌 스캐닝 또는 무작위 돌연변이생성이 표적 코돈 또는 영역에서 수행되며, 발현된 항체 변이체는 원하는 활성에 대해 스크리닝된다.
아미노산 서열 삽입은 하나의 잔기부터 수백 개 이상의 잔기를 함유하는 폴리펩타이드까지의 길이 범위의 아미노- 및/또는 카복실-말단 융합뿐만 아니라 단일 또는 다수의 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 예는 N-말단 메티오닐 잔기를 갖는 항-ERFE 항체 또는 에피토프 태그에 융합된 항체를 포함한다. 항체 분자의 다른 삽입 변이체는 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 효소 또는 폴리펩타이드의 항체의 N- 또는 C-말단에의 융합을 포함한다.
변이체의 또 다른 유형은 아미노산 치환 변이체이다. 이들 변이체는 항체 분자 내의 적어도 하나의 아미노산 잔기가 제거되고 그 위치에 상이한 잔기가 삽입된다. 치환 돌연변이생성을 위한 가장 관심있는 부위는 초가변 영역을 포함하지만, FR 변경도 또한 고려된다. 보존적 치환은 "바람직한 치환"이라는 제목하에 표 1에 나타나 있다. 이러한 치환이 생물학적 활성의 변화를 초래하면, 표 1에 "예시적인 치환"으로 표시되거나 아미노산 클래스와 관련하여 하기에 추가로 기재된 바와 같은 보다 실질적인 변화가 도입되고, 생성물이 스크리닝될 수 있다.
표 1
항체의 생물학적 특성의 실질적인 변형은 하기를 유지하는데 효과가 유의하게 상이한 치환을 선택함으로써 달성된다: (a) 예를 들어, 시트 또는 나선 형태로서, 치환 영역에서 폴리펩타이드 백본의 구조, (b) 표적 부위에서 분자의 전하 또는 소수성, 또는 (c) 측쇄의 크기. 천연발생 잔기는 공통적인 측쇄 특성에 기초하여 하기 군으로 분류된다:
(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: Asn, Gin, His, Lys, Arg;
(5) 사슬 배향에 영향을 미치는 잔기: Gly, Pro; 및
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
비보존적 치환은 이들 클래스 중 하나의 클래스의 구성원을 또 다른 클래스로 교환하는 것을 수반할 것이다.
항-ERFE 항체의 적절한 형태를 유지하는데 관여하지 않는 임의의 시스테인 잔기가 또한 분자의 산화 안정성을 개선하고 비정상적인 가교를 방지하기 위해 일반적으로 세린으로 치환될 수 있다. 반대로, 시스테인 결합(들)이 그의 안정성을 개선하기 위해 항체에 부가될 수 있다(특히, 항체가 Fv 단편과 같은 항체 단편인 경우).
치환 변이체의 또 다른 유형은 모 항체(예컨대, 인간화 또는 인간 항체)의 하나 이상의 초가변 영역 잔기를 치환하는 것을 포함한다. 일반적으로, 추가 개발을 위해 선택되는 생성된 변이체(들)는 이들이 생성되는 모 항체에 비해 개선된 생물학적 특성을 가질 것이다. 이러한 치환적 변이체를 생성하기 위한 간편한 방법은 파아지 디스플레이를 사용한 친화성 성숙이다. 간략하게, 몇 개의 초가변 영역 부위(예컨대, 6-7개의 부위)가 각 부위에서 모든 가능한 아미노 치환을 생성하기 위해 돌연변이된다. 이에 따라 생성된 항체 변이체는 각 입자 내에 패키징된 M13의 유전자 IIII 생성물에 대한 융합으로서 필라멘트 파아지 입자로부터 1가 방식으로 디스플레이된다. 이후, 파아지 디스플레이된 변이체는 본원에 개시된 바와 같이 이들의 생물학적 활성(예컨대, 결합 친화성)에 대해 스크리닝된다. 변형을 위한 후보 초가변 영역 부위를 확인하기 위해, 알라닌 스캐닝 돌연변이생성이 수행되어 항원 결합에 유의하게 기여하는 초가변 영역 잔기를 확인할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 항체와 인간 ERFE 사이의 접촉점을 식별하기 위해 항원-항체 복합체의 결정 구조를 분석하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 접촉 잔기 및 이웃 잔기는 본원에 설명된 기술에 따른 치환을 위한 후보이다. 이러한 변이체가 생성되면, 변이체 패널을 본원에 기재된 바와 같이 스크리닝하고, 하나 이상의 관련 분석에서 우수한 특성을 갖는 항체를 추가 개발을 위해 선택할 수 있다.
항체의 아미노산 변이체의 또 다른 유형은 항체의 원래의 글리코실화 패턴을 변경한다. 변경은 항체에서 발견되는 하나 이상의 탄수화물 모이어티를 결실시키는 것, 및/또는 항체에 존재하지 않는 하나 이상의 글리코실화 부위를 부가하는 것을 의미한다.
항체의 글리코실화는 전형적으로 N-연결되거나 O-연결된다. N-연결은 탄수화물 모이어티가 아스파라긴 잔기의 측쇄에 부착되는 것을 지칭한다. 트리펩타이드 서열 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌은 탄수화물 모이어티의 아스파라긴 측쇄로의 효소적 부착을 위한 인식 서열이며, 여기서 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산이다. 따라서, 폴리펩타이드 내에 이들 트리펩타이드 서열 중 어느 하나의 존재는 잠재적인 글리코실화 부위를 생성한다. O-연결된 글리코실화는 당류 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스, 또는 크실로스 중 하나가 하이드록시아미노산, 가장 일반적으로는 세린 또는 트레오닌에 부착되는 것을 지칭하지만, 5-하이드록시프롤린 또는 5-하이드록시리신이 또한 사용될 수 있다.
항체에 글리코실화 부위를 부가하는 것은 항체가 상기 기재된 트리펩타이드 서열 중 하나 이상을 함유하도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 달성된다(N-연결된 글리코실화 부위의 경우). 변경은 또한 원래의 항체의 서열에 대한 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기의 부가 또는 치환에 의해 이뤄질 수 있다(O-연결된 글리코실화 부위의 경우).
항-ERFE 항체의 아미노산 서열 변이체를 코딩하는 핵산 분자는 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 제조된다. 이들 방법은, 비제한적으로, 천연 공급원으로부터의 단리(천연발생 아미노산 서열 변이체의 경우) 또는 항-ERFE 항체의 이전에 제조된 변이체 또는 비변이체 버전의 올리고뉴클레오타이드 매개(또는 부위 지향적) 돌연변이생성, PCR 돌연변이생성, 및 카세트 돌연변이생성에 의해 제조를 포함한다.
항-ERFE 항체의 다른 변형이 고려된다. 예를 들어, 질환을 치료에서 항체의 효과를 향상시키기 위해, 예를 들어, 효과기 기능에 대해 항체를 변형시키는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어 시스테인 잔기(들)를 Fc 영역에 도입하여, 이 영역에서 사슬간 디설파이드 결합 형성을 허용할 수 있다.
본원에 개시된 항체는 재조합 수단에 의해 생산될 수 있다. 따라서, 항체를 코딩하는 핵산, 항체를 코딩하는 핵산을 함유하는 발현 벡터, 및 항체를 코딩하는 핵산을 포함하는 세포가 본원에 개시된다. 재조합 생산 방법은 당업계에 널리 알려져 있으며, 원핵 및 진핵 세포에서의 단백질 발현과 이후의 항체의 단리 및 일반적으로 약제학적으로 허용가능한 순도로의 정제를 포함한다. 숙주 세포에서 전술한 바와 같은 항체의 발현을 위해, 항체 서열을 코딩하는 핵산은 표준 방법에 의해 발현 벡터 내로 삽입된다. 발현은 적절한 원핵 또는 진핵생물 숙주 세포, 에컨대 CHO 세포, NS0 세포, SP2/0 세포, HEK293 세포, COS 세포, PER.C6 세포, 효모, 또는 E. coli 세포에서 수행되며, 항체는 세포(용해 후 상층액 또는 세포)로부터 회수된다.
따라서, 본원에 개시된 특정 구현예는 a) 항체를 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 적어도 하나의 발현 벡터로 숙주 세포를 형질전환시키는 단계; b) 항체 분자의 합성을 허용하는 조건 하에서 숙주 세포를 배양하는 단계; 및 c) 배양액으로부터 상기 항체 분자를 회수하는 단계를 포함하는, 항-ERFE 항체의 제조 방법을 포함한다.
항체는, 예를 들어, 단백질 A-세파로스, 하이드록시아파타이트 크로마토그래피, 젤 전기영동, 투석, 또는 친화성 크로마토그래피와 같은 종래의 면역글로불린 정제 절차에 의해 배양 배지로부터 적합하게 분리된다.
본원에 사용된 바와 같이, 표현 "세포," "세포주," 및 "세포 배양액"은 상호교환적으로 사용되며, 그러한 모든 명칭은 자손(progeny)을 포함한다. 따라서, 단어 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"는 일차 대상 세포 및 계대 수에 관계없이 이로부터 유래된 배양물을 포함한다. 또한 모든 자손은 고의적이거나 우연한 돌연변이로 인해 DNA 함량이 정확히 동일하지 않을 수 있는 것으로 이해된다. 원래의 형질전환된 세포에서 스크리닝된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 변이체 자손이 포함된다. 별도의 명칭이 의도되는 경우, 그것은 문맥으로부터 명확할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "형질전환"은 벡터/핵산을 숙주 세포 내로 전달하는 과정을 지칭한다. 강력한 세포벽 장벽이 없는 세포가 숙주 세포로서 사용되는 경우, 형질감염은, 예컨대 인산 칼슘 침전법에 의해 수행될 수 있다. 그러나, 핵 주입 또는 원형질 융합과 같은 DNA를 세포 내로 도입하는 다른 방법들이 또한 사용될 수 있다. 원핵 세포 또는 실질적인 세포벽 구조를 함유하는 세포가 사용되는 경우, 예컨대 한 가지 형질감염 방법은 염화 칼슘을 사용한 칼슘 처리이다.
본원에 사용된 바와 같이, "발현"은 핵산이 mRNA로 전사되는 과정 및/또는 전사된 mRNA(전사체로도 지칭됨)가 이후에 펩타이드, 폴리펩타이드, 또는 단백질로 번역되는 과정을 지칭한다. 전사체 및 코딩된 폴리펩타이드는 총괄적으로 유전자 산물로 지칭된다. 폴리뉴클레오타이드가 게놈 DNA로부터 유래되는 경우, 진핵 세포에서의 발현은 mRNA의 스플라이싱(splicing)을 포함할 수 있다.
"벡터"는 삽입된 핵산 분자를 숙주 세포 내 및/또는 사이로 전달하는, 특히 자가 복제하는 핵산 분자이다. 용어는 주로 세포 내로 DNA 또는 RNA를 삽입(예컨대, 염색체 통합)하는 기능을 하는 벡터, 주로 DNA 또는 RNA를 복제하는 기능을 하는 벡터의 복제, 및 DNA 또는 RNA를 전사 및/또는 번역하는 기능을 하는 발현 벡터를 포함한다. 기술된 바와 같은 기능 중 둘 이상을 제공하는 벡터가 또한 포함된다.
"발현 벡터"는, 적절한 숙주 세포 내로 도입될 때, 전사되고 폴리펩타이드로 번역될 수 있는 폴리뉴클레오타이드이다. "발현 시스템"은 일반적으로 원하는 발현 산물을 생성하도록 기능할 수 있는 발현 벡터를 포함하는 적합한 숙주 세포를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "숙주 세포"는 본원에 개시된 항체를 생성하기 위해 조작될 수 있는 임의의 종류의 세포 시스템을 지칭한다. 일 구현예에서, HEK293 세포 및 CHO 세포가 숙주 세포로서 사용된다.
원핵생물에 적합한 제어 서열은, 예를 들어, 프로모터, 선택적으로 작동자 서열, 및 리보솜 결합 부위를 포함한다. 진핵 세포는 프로모터, 인핸서 및 폴리아데닐화 신호를 이용하는 것으로 알려져 있다.
핵산은 또 다른 핵산 서열과 기능적 관계에 있을 때 "작동가능하게 연결"된다. 예를 들어, 전서열(pre-sequence) 또는 분비 리더를 위한 DNA는 폴리펩타이드의 분비에 참여하는 전단백질(pre-protein)로서 발현되는 경우 폴리펩타이드에 대한 DNA에 작동가능하게 연결되거나; 프로모터 또는 인핸서는 서열의 전사에 영향을 미치는 경우 코딩 서열에 작동가능하게 연결되거나; 또는 리보솜 결합 부위는 번역을 용이하게 하기 위해 위치하는 경우 코딩 서열에 작동가능하게 연결된다. 일반적으로, "작동가능하게 연결된"은 연결되는 DNA 서열이 인접하고, 분비 리더의 경우 인접하고 리딩 프레임에 있다는 것을 의미한다. 그러나, 인핸서는 인접할 필요가 없다. 유사하게, 일부 경우, 인트론은 작동가능하게 연결된 핵산 서열 사이에 존재할 수 있다. 연결은 편리한 제한 부위에서의 결찰(ligation)에 의해 달성된다. 이러한 부위가 존재하지 않으면, 합성 올리고뉴클레오타이드 어댑터 또는 링커가 통상적인 관례에 따라 사용된다.
또한, 항-ERFE 항체를 코딩하는 단리된 핵산, 핵산을 포함하는 벡터 및 숙주 세포, 및 항체의 생산을 위한 재조합 기술이 본원에 개시된다.
항체의 재조합 생산을 위해, 이를 코딩하는 핵산이 단리되고 추가 클로닝(DNA의 증폭) 또는 발현을 위해 복제가능한 벡터 내로 삽입될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는, 예컨대 항체 생산에 관해 본원에 참조로 구체적으로 포함된 US 제5,204,244호에 기재된 바와 같이 상동 재조합에 의해 생산될 수 있다. 항체를 코딩하는 DNA는 종래의 절차를 사용하여(예컨대, 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오타이드 프로브를 사용하여) 쉽게 단리되고 시퀀싱될 수 있다. 많은 벡터가 이용가능하다. 벡터 성분은 일반적으로, 예컨대 단백질 발현에 관해 본원에 참조로 구체적으로 포함된 US 제5,534,615호에 기재된 바와 같이, 비제한적으로, 하기 중 하나 이상을 포함한다: 신호 서열, 복제 원점, 하나 이상 마커 유전자, 인핸서 요소, 프로모터, 및 전사 종결 서열.
본원에서 벡터에서 DNA를 클로닝하거나 발현하기 위한 적합한 숙주 세포는 상기 기재된 원핵생물, 효모, 또는 고등 진핵 세포이다. 이 목적을 위한 적합한 원핵생물은 진정세균(eubacteria), 예컨대 그람 음성 또는 그람 양성 유기체, 예를 들어, 엔테로박테리아과(Enterobacteriaceae), 예컨대 에세리키아(Escherichia), 예컨대, E. coli, 엔테로박터(Enterobacter), 에르위니아(Erwinia), 클렙시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 살모넬라(Salmonella), 예컨대, S. 티피무리움(S. typhimurium), 세라티아(Serratia), 예컨대, S. 마르세스칸스(S. marcescans), 및 쉬겔라(Shigella) 뿐만 아니라 바실러스(Bacilli), 예컨대 B. 서브틸리스(B. subtilis) 및 B. 리케니포르미스(B. licheniformis), 슈도모나스(Pseudomonas), 예컨대 P. 애루지노사(P. aeruginosa), 및 스트렙토마이세스(Streptomyces)를 포함한다. 한 가지 예시적인 E. coli 클로닝 숙주는 E. coli 294(ATCC 31,446)이지만, E. coli B, E. coli X1776(ATCC 31,537), 및 E. coli W3110(ATCC 27,325)와 같은 다른 균주가 적합하다. 이들 예는 제한적인 것이 아니라 예시적인 것이다.
원핵생물 외에도, 진핵생물 미생물, 예컨대 사상성 진균 또는 효모는 항-ERFE 항체 코딩 벡터를 위한 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae), 또는 일반적인 제빵 효모가 하등 진핵생물 숙주 미생물 중에서 가장 일반적으로 사용된다. 그러나, 쉬조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe); 클루이베로마이세스(Kluyveromyces) 숙주, 예컨대, K. 락티스(K. lactis), K. 프라질리스(K. fragilis)(ATCC 12,424), K. 불가리쿠스(K. bulgaricus)(ATCC 16,045), K. 위커하미(K. wickerhamii)(ATCC 24,178), K. 왈티(K. waltii)(ATCC 56,500), K. 드로소필라룸(K. drosophilarum)(ATCC 36,906), K. 써모톨레란스(K. thermotolerans), 및 K. 막시아누스(K. marxianus); 야로위아(Yarrowia)(EP 402,226); 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)(EP 183,070); 칸디다(Candida); 트리코더마 리시아(Trichoderma reesia)(EP 244,234); 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa); 슈완니오마이세스(Schwanniomyces), 예컨대 S. 오시덴탈리스(S. occidentalis); 및 사상성 진균, 예컨대, 뉴로스포라(Neurospora), 페니실리움(Penicillium), 톨리포클라디움(Tolypocladium), 및 아스퍼질러스(Aspergillus) 숙주, 예컨대 A. 니둘란스(A. nidulans) 및 A. 니거(A. niger)와 같은 많은 다른 속, 종, 및 균주가 본원에 일반적으로 이용가능하며 유용하다.
글리코실화된 항-ERFE 항체의 발현을 위한 적합한 숙주 세포는 다세포 유기체로부터 유래되며, 이는 식물 및 곤충 세포와 같은 무척추동물 세포를 포함한다. 스포돕테라 프루지퍼다(Spodoptera frugiperda)(캐터필러(caterpillar)), 애데스 애집티(Aedes aegypti)(모기), 애데스 알보픽투스(Aedes albopictus)(모기), 드로소필라 멜라노가스터(Drosophila melanogaster)(초파리), 및 봄빅스 모리(Bombyx mori)와 같은 숙주로부터의 수많은 바큘로바이러스 균주 및 변이체 및 상응하는 허용 곤충 숙주 세포가 확인되었다. 형질감염을 위한 다양한 바이러스 균주, 예컨대, 오토그라파 칼리포니카(Autographa californica) NPV의 L-1 변이체 및 B. 모리(B. mori) NPV의 Bm-5 균주가 공개적으로 이용가능하며, 이러한 바이러스는 본 발명에 따른 본원의 바이러스로서, 특히 스포돕테라 프루지퍼다 세포의 형질감염에 사용될 수 있다. 목화, 옥수수, 감자, 대두, 페튜니아, 토마토, 및 담배의 식물 세포 배양물도 숙주로서 이용될 수 있다.
그러나, 척추동물 세포에 관심이 가장 높았고, 배양(조직 배양)에서 척추동물 세포의 증식은 일상적인 절차가 되었다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 예는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 주(COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 배아 신장 주(현탁 배양에서 성장을 위해 서브클로닝된 293 또는 293 세포); 베이비 햄스터 신장 세포(BHK, ATCC CCL 10); 차이니즈 햄스터 난소 세포/-DHFR(CHO); 마우스 세르톨리 세포(TM4); 원숭이 신장 세포(CV1 ATCC CCL 70); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포(VERO-76, ATCC CRL-1587); 인간 자궁경부 암종 세포(HELA, ATCC CCL 2); 개 신장 세포(MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 랫트 간 세포(BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐 세포(W138, ATCC CCL 75); 인간 간 세포(Hep G2, HB 8065); 마우스 유방 종양(MMT 060562, ATCC CCL51); TRI 세포; MRC 5 세포; FS4 세포; 및 인간 간종양 주(Hep G2)이다.
숙주 세포는 항-ERFE 항체 생산을 위한 전술한 발현 벡터로 형질전환되고, 프로모터를 유도하거나, 형질전환체를 선택하거나, 또는 원하는 서열을 코딩하는 유전자를 증폭하기 위해 적절히 변형된 종래의 영양 배지에서 배양된다.
항-ERFE 항체를 생산하는데 사용되는 숙주 세포는 다양한 배지에서 배양될 수 있다. Ham's F10, 최소 필수 배지(MEM), RPMI-1640, 및 둘베코 변형 이글스 배지(DMEM)와 같은 상업적으로 이용가능한 배지가 숙주 세포를 배양하는데 적합하다. 또한, US 제4,767,704호; US 제4,657,866호; US 제4,927,762호; US 제4,560,655호; 또는 US 제5,122,469호; WO 제90/03430호; WO 제87/00195호; 또는 US Re. 제30,985호가 숙주 세포를 위한 배양 배지로서 사용될 수 있다. 이들 배지 중 어느 것은 필요에 따라 호르몬 및/또는 다른 성장 인자(예컨대, 인슐린, 트랜스페린, 또는 표피 성장 인자), 염(예컨대, 염화 나트륨, 칼슘, 마그네슘, 및 인산염), 완충액(예컨대, HEPES), 뉴클레오타이드(예컨대, 아데노신 및 티미딘), 항생제(예컨대, 젠타마이신™), 미량 원소(일반적으로 마이크로몰 범위의 최종 농도로 존재하는 무기 화합물로서 정의됨), 및 글루코스 또는 동등한 에너지 공급원으로 보충될 수 있다. 임의의 다른 필요한 보충물이 또한 당업자에게 공지된 적절한 농도로 포함될 수 있다. 온도, pH 등과 같은 배양 조건은 발현을 위해 선택된 숙주 세포와 함께 이전에 사용된 조건이며, 이는 당업자에게 명백할 것이다.
재조합 기술을 사용할 때, 항체는 세포내에서, 원형질막주위 공간에서 생산되거나, 또는 배지로 직접 분비될 수 있다. 항체가 세포내에서 생산되는 경우, 제1 단계로서, 숙주 세포 또는 용해된 단편인 미립자 잔해물은, 예를 들어, 원심분리 또는 한외여과에 의해 제거된다.
세포로부터 제조된 항체 조성물은, 예를 들어, 하이드록시아파타이트 크로마토그래피, 젤 전기영동, 투석, 및 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있으며, 친화성 크로마토그래피가 바람직한 정제 기술이다. 친화성 리간드로서 단백질 A의 적합성은 항체에 존재하는 임의의 면역글로불린 Fc 도메인의 종 및 아이소타입에 좌우된다. 단백질 A는 인간 γ1, γ2, 또는 γ4 중쇄에 기초한 항체를 정제하는데 사용될 수 있다. 단백질 G는 모든 마우스 아이소타입 및 인간 γ3에 대해 권고된다. 친화성 리간드가 부착되는 매트릭스는 가장 흔히 아가로스이지만, 다른 매트릭스도 이용가능하다. 제어된 공극 유리 또는 폴리(스티렌디비닐)벤젠과 같은 기계적으로 안정한 매트릭스는 아가로스로 달성될 수 있는 것보다 더 빠른 속도 및 더 짧은 처리 시간을 허용한다. 항체가 CH3 도메인을 포함하는 경우, 베이커본드 에이비엑스(kerbond ABX™) 수지가 정제에 유용하다. 이온 교환 컬럼 상에서의 분획화, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카 상에서의 크로마토그래피, 헤파린 세파로스(SEPHAROSE™) 상에서의 크로마토그래피, 음이온 또는 양이온 교환 수지(예컨대, 폴리아스파트산 컬럼) 상에서의 크로마토그래피, 크로마토포커싱, SDS-PAGE, 및 황산 암모늄 침전과 같은 단백질 정제를 위한 다른 기술도 회수될 항체에 따라 이용가능하다.
임의의 예비 정제 단계(들) 후, 관심있는 항체 및 오염물을 포함하는 혼합물은 약 2.5-4.5의 pH에서 용리 완충액을 사용하는 저 pH 소수성 상호작용 크로마토그래피에 적용될 수 있고, 바람직하게는 저염 농도(예컨대, 약 0-0.25 M 염)에서 수행될 수 있다.
일부 구현예에서, 샘플을 본 개시내용에 따른 ERFE 단백질 또는 폴리펩타이드에 대해 생성된 항체와 접촉시키는 단계 및 결합된 항체의 존재를 검출하고/하거나 이의 양을 측정하는 단계를 포함하는, 샘플에서 ERFE 단백질 또는 폴리펩타이드의 존재를 검출하고/하거나 이의 양을 측정하기 위한 분석이 본원에 개시된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "샘플"은 ERFE 분석이 요구되는 ERFE를 함유할 수 있는 어느 것을 지칭한다. 샘플은 생물학적 샘플, 예컨대 생물학적 유체 또는 생물학적 조직일 수 있다. 생물학적 유체의 예는 혈액, 혈청, 혈장, 타액, 객담, 수정체액, 땀, 소변, 우유, 복수액, 점액, 활액, 복막액, 경피 삼출액, 인두 삼출액, 기관지 폐포 세척액, 기관 흡인액, 뇌척수액, 정액, 자궁경부 점액, 질 또는 요도 분비물, 양수 등을 포함한다. 생물학적 조직은 결합, 상피, 근육, 및 신경 조직을 포함하는, 인간 또는 동물의 구조 물질 중 하나를 형성하는 세포간 물질과 함께 일반적으로 특정 종류의 세포의 집합체를 포함한다. 샘플은 공급원으로부터 직접 수득되거나 그 특성을 변형시키기 위해 전처리 후 수득된 대로 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 분석은 면역분석이다. 예시적인 비제한적인 면역분석은 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA)이다. 다른 구현예에서, 면역분석은 면역조직화학적 분석이다. 면역분석은 물질에 대한 항체의 특이성을 사용하여, 분석물, 단백질 등과 같은 물질을 측정한다.
일 구현예에서, ELISA는 샌드위치 ELISA이다. 이러한 분석에서, 물질에 특이적인 포획 항체가 마이크로역가 플레이트와 같은 고체 지지체에 결합된다. 물질을 함유하는 액체(또는 물질을 함유할 것으로 의심되는 액체, 또는 물질을 포함하지 않는 것으로 결정할 필요가 있는 샘플)가 포획 항체에 결합할 수 있다. 그리고 나서, 물질에 또한 특이적인 검출 항체를 첨가하여 포획 항체에 결합된 물질을 검출할 수 있다.
일부 구현예에서, 분석은 면역조직화학적 분석이다. 면역조직화학은 생물학적 조직에서 항원에 특이적으로 결합하는 항체의 원리를 탐구함으로써 조직 절편에서 항원(단백질)을 선택적으로 이미지화하는 과정을 포함한다. 항체-항원 상호작용의 시각화는 많은 방식으로 달성될 수 있다. 가장 일반적인 경우, 항체가 결합한 물질을 검출할 수 있는 검출 항체가 사용된다.
일부 구현예에서, 검출 항체는 표지된 항체이다. 표지는 방사성 표지, 효소 표지, 비색 표지, 형광 표지, 화학발광 표지, 또는 당업자에게 공지된 다른 표지를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 표지는 바이오틴이다. 표지가 바이오틴인 경우, 아비딘, 또는 스트렙타비딘을 포함하는 2차 검출제가 효소, 방사성동위원소, 비색제, 또는 다른 제제와 접합될 필요가 있다. 일 구현예에서, 2차 검출제는 스트렙타비딘-호스래디쉬 퍼옥시다아제이다.
일부 구현예에서, 표지는 효소 표지, 예컨대 퍼옥시다아제(예컨대, 호스래디쉬 퍼옥시다아제), 갈락토시다아제(예컨대, β-D-갈락토시다아제), 또는 포스파타아제(예컨대, 알칼리 포스파타아제)이다. 효소 표지의 경우, 효소에 의해 절단되어 분광광도적으로 측정되는 색상, 형광, 또는 발광을 생성하는 기질이 필요하다. 퍼옥시다아제에 대한 예시적인 비색 기질은, 비제한적으로, 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB), 3,3',4,4' 디아미노벤지딘(DAB), 4-클로로-1-나프톨(4CN), 2,2'-아지노-디 [3-에틸벤즈티아졸린] 설포네이트(ABTS), 및 o-페닐렌디아민(OPD)을 포함한다. 일부 구현예에서, 분석이 ELISA인 경우, 기질은 650 nm의 파장에서 측정되는 청색을 생성하는 TMB이다. 반응은 산 또는 또 다른 정지 시약을 첨가하여 중단될 수 있다. 황산 정지 용액을 사용하는 것은 TMB를 황색으로 변화시키고, 이후 색상은 450 nm에서 판독될 수 있다. 포스파타아제를 위한 예시적인 비색 기질은, 비제한적으로, 5-브로모-4-클로로-3-인돌릴-포스페이트/니트로블루 테트라졸리움(BCIP/NBT) 및 p-니트로페닐포스페이트(p-NPP)를 포함한다. 갈락토시다아제에 대한 예시적인 비색 기질은, 비제한적으로, 5-도데카노일아미노플루오레세인 디-β-D-갈락토피라노시드(C12FDG), 9H-(1,3-디클로로-9,9-디메틸아크리딘-2-온-7-일), 및 β-D-갈락토피라노시드(DDAO 갈락토시드)를 포함한다. 예시적인 형광 기질은, 비제한적으로, 4-메틸움벨리페릴 포스페이트(4-MUP; 포스파타아제의 경우), 및 4-메틸움벨리페릴 갈락토시드(MUG; 갈락토시다아제의 경우), 플루오레세인 디-β-D-갈락토피라노시드(FDG; 갈락토시다아제의 경우), 하이드록시페닐아세트산(HPA; 퍼옥시다아제의 경우), 및 3-p-하이드록시페닐프로프리온산(HPPA; 퍼옥시다아제의 경우)를 포함한다. 예시적인 발광 기질은, 비제한적으로, 루미놀, 폴리페놀(예컨대, 피로갈롤, 푸푸로갈린, 갈산, 및 움벨리페론) 및 아크리딘 에스테르, 및 퍼옥시다아제에 대한 루시페린; 포스파타아제에 대한 3-(2'-스피로아다만탄)-4-메틸-4-(3'-포스포릴옥시페닐-1, 2-디옥세탄, 이나트륨 염)(AMPPD); 및 갈락토시다아제에 대한 (3-(2'-스피로아다만탄)-4-메톡시-4-(3'-β-D-갈락토피라노실옥시페닐-1,2-디옥세탄(AMPGD)을 포함한다.
일부 구현예에서, 표지는 호스래디쉬 퍼옥시다아제이고, 기질은 TMB이다.
일부 구현예에서, 표지는 비색 표지, 형광 표지, 또는 발광 표지이다. 예시적인 비색 표지는, 비제한적으로, 나노미립자 금을 포함한다. 예시적인 형광 표지는, 비제한적으로, 에티디움 브로마이드, 플루오레세인 및 그의 유도체, 로다민 및 그의 유도체, 녹색 형광 단백질, 텍사스 레드, 캐스케이드 블루(Cascade Blue), 오레곤 그린(Oregon Green), 마리나 블루(Marina Blue), 아토(atto) 표지, CF™ 염료, 알렉사 플루오르(Alexa Fluor), 및 시아닌 염료를 포함한다. 예시적인 발광 표지는, 비제한적으로, 루시페린 및 반딧불 루시퍼라아제를 포함한다.
포획 및 검출 항체로서 사용하기에 적합한 항체는 단클론 또는 다중클론일 수 있고, 많은 종으로부터 유래될 수 있다. 항체의 예시적인 종은, 인간, 토끼, 마우스, 랫트, 낙타과, 라마, 닭 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 포획 및 검출 항체는 모두 마우스 단클론 항체이다. 다른 구현예에서, 포획 및 검출 항체는 토끼 단클론 또는 다중클론 항체이다. 포획 및 검출 항체는 상이한 종이거나, 하나는 다중클론 항체이고 하나는 단클론 항체인 분석도 본 발명의 개시내용의 범위에 속한다.
참조 폴리펩타이드 서열에 대한 "퍼센트(%) 아미노산 서열 동일성"은 서열들을 정렬하고 필요한 경우 갭을 도입하여 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하고, 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존적 치환을 고려하지 않은 후, 참조 폴리펩타이드 서열 내의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열 내의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하기 위한 정렬은, 예를 들어, 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 당업계의 기술에 속하는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열들의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 서열들을 정렬하기 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다.
항체를 사용하여 헵시딘 관련 장애, 철 항상성의 질환, ERFE와 관련된 장애, 및/또는 미오넥틴과 관련된 장애를 진단하거나 모니터링하는 방법이 또한 개시된다.
본원에 사용된 바와 같이, "헵시딘 관련 장애"는 철 항상성을 파괴하는 헵시딘의 비정상적인 수준(예컨대, 빈혈 또는 저장된 철의 정도에 비해 헵시딘 과다 또는 헵시딘 결핍)에 의해 유발되거나 이와 관련된 상태를 지칭한다. 철 항상성의 파괴는 결국 빈혈과 같은 이차 질환을 초래할 수 있다. 급성 또는 만성 염증성 상태는 헵시딘 발현의 상향 조절을 초래할 수 있고, 이는 순환하는 철 수준을 감소시켜 빈혈을 유발하거나 기존 빈혈을 악화시킬 수 있다. 예시적인 헵시딘 관련 염증성 질환은 암의 빈혈, 만성 질환의 빈혈, 염증의 빈혈, 화학요법 유도 빈혈, 만성 신장 질환(I, II, III, IV 또는 V기), 말기 신장 질환, 만성 신부전 울혈성 심부전, 암, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 크론병, H. 파일로리(H. pylori) 감염 또는 다른 박테리아 감염, C형 간염, HIV, 및 다른 바이러스 질환, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis), 간경변(cirrhosis), 췌장염, 패혈증, 혈관염(vasculitis), 철 결핍, 저색소성 소구성 빈혈(hypochromic microcytic anemia), 겸상 적혈구 질환, 및 헵시딘 과다를 갖는 상태를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 문구 " 철 항상성의 질환(또는 장애)"은 대상체의 철 수준이 조절을 필요로 하는 상태를 지칭한다. 그것은 헵시딘 관련 장애; 그럼에도 불구하고 헵시딘 활성의 억제로부터 이익을 얻을 헵시딘의 상승된 수준과 관련되지 않은 상태, 예컨대 헵시딘에 의해 유발되지 않는 철 항상성의 파괴; 비정상적인 철 흡수, 재순환, 대사 또는 배설이 정상적인 철 혈액 수준 또는 조직 분포의 파괴를 유발하는 질환; 철 조절장애가 또 다른 질환 또는 상태, 예컨대 염증, 암 또는 화학요법의 결과인 질환; 비정상적인 철 혈액 수준 또는 조직 분포로부터 비롯되는 질환 또는 장애; 및 철 수준 또는 분포를 조절함으로써 치료될 수 있는 질환 또는 장애를 포함한다. 헵시딘 과다를 초래할 수 있는 철 항상성, 헵시딘 관련 장애 및 염증성 상태의 이러한 질환 또는 장애의 비제한적인 예는 아프리카 철 과부하(African iron overload), 철 불응성 철 결핍 빈혈(iron refractory iron deficiency anemia, IRIDA), 알파 지중해빈혈, 알츠하이머병, 빈혈, 암의 빈혈, 만성 질환의 빈혈, 염증의 빈혈, 동맥경화증 또는 아테롬성 동맥 경화증(관상 동맥 질환, 뇌혈관 질환 또는 말초 폐쇄성 동맥 질환 포함), 운동 실조(ataxias), 철과 관련된 운동 실조, 무트랜스페린혈증(atransferrinemia), 암, 세룰로플라스민(ceruloplasmin) 결핍, 화학요법 유도 빈혈, 말기 신장 질환 또는 만성 신장 부전을 포함하는 만성 신장 질환(I, II, III, IV 또는 V기), 급성 신장 손상(AKI), 심폐 우회술 관련 AKI, 약물 또는 독소 관련 AKI, 간경변, 전형적인 혈색소침착증, 콜라겐 유도 관절염(CIA), 헵시딘 과다(상승된 헵시딘)를 갖는 상태, 선천성 적혈구 생성 이상 빈혈(congenital dyserythropoietic anemia), 울혈성 심부전, 크론병, 셀리악병, 염증성 장 질환(IBD), 당뇨병, 철 생체분포의 장애, 철 항상성의 장애, 철 대사의 장애, 페로포틴 질환, 페로포틴 돌연변이 혈색소침착증, 엽산 결핍, 프리드리히 운동실조, 삭상척수증(funicular myelosis), 그라실 증후군(Gracile syndrome), H. 파일로리 감염 또는 다른 박테리아 감염, 유전성 혈색소침착증, 후천성 혈색소침착증, 트랜스페린 수용체 2에서의 돌연변이로부터 비롯되는 혈색소침착증, 혈색소병증(hemoglobinopathy), 간염, 간염(Brock), C형 간염, 간세포 암종, HIV 또는 다른 바이러스 질환, 헌팅턴병, 고페리틴혈증(hyperferritinemia), 저색소성 소구성 빈혈, 저철혈증(hypoferremia), 인슐린 내성, 철 결핍 빈혈, 철 결핍 장애, 철 과부하 장애, 헵시딘 과다를 갖는 철 결핍 상태, 연소성 혈색소침착증(juvenile hemochromatosis, HFE2), 다발성 경화증, 트랜스페린 수용체 2에서의 돌연변이, HFE, 헤모주벨린(hemojuvelin), 페로포틴 또는 철 대사의 다른 유전자, 신생아 혈색소침착증, 철과 관련된 신경퇴행성 질환, 골감소증(osteopenia), 골다공증 췌장염, 판토텐네이트 키나아제 관련 신경퇴화, 파킨슨병, 펠라그라(pellagra), 이식증(pica), 포르피린증(porphyria), 만발 피부 포르피린증(porphyria cutanea tarda), 가성뇌염(pseudoencephalitis), 폐 혈철증(pulmonary hemosiderosis), 적혈구 장애, 류마티스성 관절염, 패혈증, 철아구성 빈혈, 전신 홍반성 루푸스, 지중해빈혈, 중간형 지중해빈혈(thalassemia intermedia), 수혈 철 과부하, 종양, 혈관염, 비타민 B6 결핍, 비타민 B12 결핍, 및/또는 윌슨병을 포함한다.
철 조절의 파괴와 연루된 비염증성 상태는, 비제한적으로, 비타민 B6 결핍, 비타민 B12 결핍, 엽산 결핍, 펠라그라, 삭상척수증, 가성뇌염, 파킨슨병, 알츠하이머병, 관상 동맥성 질환, 골감소증 및 골다공증, 혈색소병증 및 적혈구 대사의 장애, 및 말초 폐쇄성 동맥 질환을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 문구 "ERFE와 관련된 질환(또는 장애)"은 ERFE의 비정상적인 수준(예컨대, ERFE 과다 또는 ERFE 결핍)에 의해 유발되거나 이와 관련된 상태를 지칭한다. ERFE와 관련된 예시적인 질환은, 비제한적으로, 지중해빈혈, 겸상 적혈구 질환, 철 지혈(hemostasis)의 질환 또는 장애, 및 헵시딘 관련 장애를 포함한다.
지중해빈혈은 비정상적인 헤모글로빈 생산을 특징으로 하는 유전 혈액 장애이다. 증상은 유형에 따라 다르며, 무증상부터 중증까지 다양할 수 있다. 두 가지 주요 유형인 알파 지중해빈혈 및 베타 지중해빈혈이 있다. 알파 및 베타 지중해빈혈의 중증도는 알파 글로빈에 대한 4개의 유전자 또는 베타 글로빈에 대한 2개의 유전자 중 몇 개가 소실되는지에 따라 좌우된다. 돌연변이된 대립유전자는 부분적인 기능이 보존되는 경우(단백질이 감소된 기능을 갖거나, 또는 그것이 정상적으로 기능하지만 감소된 양으로 생산됨) β+로 불리거나 또는 기능성 단백질이 생산되지 않는 경우 β0로 불린다.
본원에 사용된 바와 같이, 문구 "미오넥틴과 관련된 질환(또는 장애)"은 미오넥틴의 비정상적인 수준(예컨대, 미오넥틴 과다 또는 미오넥틴 결핍)에 의해 유발되거나 이와 관련된 상태를 지칭한다. 미오넥틴과 관련된 예시적인 질환은, 비제한적으로, 철 지혈의 질환 또는 장애, 헵시딘 관련 장애, 심혈관 질환 또는 장애, 당뇨병, 비만, 및 인슐린 내성을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 또는 "환자" 또는 "개체"는 포유동물을 지칭하며, 비제한적으로, 가축(예컨대, 소, 양, 고양이, 개, 및 말), 영장류(예컨대, 인간 및 비인간 영장류, 예컨대 원숭이), 토끼, 및 설치류(예컨대, 마우스 및 랫트)를 포함한다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이다.
구현예
구현예 1. 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 에리트로페론(ERFE) 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편으로서,
VH는
(i) 서열번호 18의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열,
(ii) 서열번호 28의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열,
(iii) 서열번호 38의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열,
(iv) 서열번호 48의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열, 또는
(v) 서열번호 58의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함하고,
VL은
(vi) 서열번호 23의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열;
(vii) 서열번호 33의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열,
(viii) 서열번호 43의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열,
(ix) 서열번호 53의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열, 또는
(x) 서열번호 63의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열
을 포함하는 것인 에리트로페론(ERFE) 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 2. ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편으로서, 항체는
(i) 서열번호 19-21의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR.
(ii) 서열번호 24-26의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR;
(iii) 서열번호 29-31의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR;
(iv) 서열번호 34-36의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR;
(v) 서열번호 39-41의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR,
(vi) 서열번호 44-46의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR,
(vii) 서열번호 49-51의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR,
(viii) 서열번호 54-56의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR,
(ix) 서열번호 59-61의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR, 또는
(x) 서열번호 64-66의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR
을 포함하는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 3. 구현예 1에 있어서, 서열번호 18의 VH와 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열 및 서열번호 23의 VL과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 4. 구현예 1 또는 구현예 3에 있어서, VH는 서열번호 18의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 5. 구현예 1 또는 구현예 3에 있어서, VL은 서열번호 23의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 6. 구현예 2에 있어서, 항체는 서열번호 19-21의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR 및 서열번호 24-26의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 7. 구현예 1에 있어서, 서열번호 28의 VH와 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열 또는 서열번호 33의 VL과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 8. 구현예 1 또는 구현예 7에 있어서, VH는 서열번호 28의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 9. 구현예 1 또는 구현예 7에 있어서, VL은 서열번호 33의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 10. 구현예 2에 있어서, 항체는 서열번호 29-31의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR 및 서열번호 34-36의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 11. 구현예 1에 있어서, 서열번호 38의 VH와 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열 및 서열번호 43의 VL과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 12. 구현예 1 또는 구현예 11에 있어서, VH는 서열번호 38의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 13. 구현예 1 또는 구현예 11에 있어서, VL은 서열번호 43의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 14. 구현예 2에 있어서, 항체는 서열번호 39-41의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR 및 서열번호 44-46의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 15. 구현예 1에 있어서, 서열번호 48의 VH와 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열 및 서열번호 53의 VL과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 16. 구현예 1 또는 구현예 15에 있어서, VH는 서열번호 48의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 17. 구현예 1 또는 구현예 15에 있어서, VL은 서열번호 53의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 18. 구현예 2에 있어서, 항체는 서열번호 49-51의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR 및 서열번호 54-56의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 19. 구현예 1에 있어서, 서열번호 58의 VH와 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열 또는 서열번호 63의 VL과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 20. 구현예 1 또는 구현예 19에 있어서, VH는 서열번호 58의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 21. 구현예 1 또는 구현예 19에 있어서, VL은 서열번호 63의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 22. 구현예 2에 있어서, 항체는 서열번호 59-61의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR 및 서열번호 64-66의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 23. VH 및 VL을 포함하는 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편으로서, VH는 서열번호 18, 28, 38, 48, 또는 58의 아미노산 서열을 포함하고, VL은 서열번호 23, 33, 43, 53, 또는 63의 아미노산 서열을 포함하는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 24. 서열번호 18, 28, 38, 48, 또는 58의 VH 또는 서열번호 23, 33, 43, 53, 또는 63의 VL을 포함하는 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 25. 서열번호 19, 29, 39, 49, 또는 59의 아미노산 서열을 갖는 CDRH1을 포함하는 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 26. 서열번호 20, 30, 40, 50, 또는 60의 아미노산 서열을 갖는 CDRH2를 포함하는 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 27. 서열번호 21, 31, 42, 52, 또는 62의 아미노산 서열을 갖는 CDRH3을 포함하는 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 28. 서열번호 24, 34, 44, 54, 또는 64의 아미노산 서열을 갖는 CDRL1을 포함하는 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 29. 서열번호 25, 35, 45, 55, 또는 65의 아미노산 서열을 갖는 CDRL2를 포함하는 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 30. 서열번호 26, 36, 46, 56, 또는 66의 아미노산 서열을 갖는 CDRL3을 포함하는 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 31. 구현예 1-30 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 항체는 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 항체 단편인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
구현예 32. 샘플을 제1 항체와 접촉시켜 제1 항체-ERFE 복합체를 형성하는 단계; 및 제1 항체-ERFE 복합체에 결합된 제2 항체의 존재를 검출하고/하거나 이의 양을 측정하여 샘플에서 ERFE 단백질의 존재 및/또는 양을 결정하는 단계로서, 제1 항체 및 제2 항체는 동일하지 않은 것인 단계를 포함하는, 샘플에서 에리트로페론(ERFE) 단백질의 존재를 검출하고/하거나 이의 양을 측정하기 위한 분석.
구현예 33. 구현예 32에 있어서, 분석은 ELISA 분석을 포함하는 것인 분석.
구현예 34. 구현예 32에 있어서, 샘플은 혈청 샘플인 분석.
구현예 35. 구현예 32에 있어서, 제1 및 제2 항체는 서열번호 1 및/또는 3-16 중 적어도 하나의 서열을 포함하거나, 본질적으로 구성하거나, 또는 구성하는 ERFE 폴리펩타이드를 특이적으로 인식하는 것인 분석.
구현예 36. 구현예 32에 있어서, 제1 항체는 단클론 항체 9B12, 17A5, 17E5, 2D2, 4C1, 6H9, 7H4, 9C7, 14B2, 및 14D9, 또는 이의 ERFE 결합 단편으로부터 선택되는 것인 분석.
구현예 37. 구현예 32에 있어서, 제1 항체는 구현예 1-31 중 어느 하나의 구현예의 항체로부터 선택되는 것인 분석.
구현예 38. 구현예 32에 있어서, 제1 항체는 4C1 또는 이의 ERFE 결합 단편인 분석.
구현예 39. 구현예 32-38 중 어느 한 구현예에 있어서, 제1 항체는 고체 지지체 상에 코팅되는 것인 분석.
구현예 40. 구현예 39에 있어서, 고체 지지체는 ELISA 플레이트인 분석.
구현예 41. 구현예 32에 있어서, 검출 단계는 제1 항체-ERFE 폴리펩타이드 복합체를 제2 항체와 접촉시키는 단계를 포함하고, 제2 항체는 표지되는 것인 분석.
구현예 42. 구현예 41에 있어서, 제2 항체는 9B12, 17A5, 17E5, 2D2, 4C1, 6H9, 7H4, 9C7, 14B2, 및 14D9로부터 선택된 표지된 검출 단클론 항체인 분석
구현예 43. 구현예 41에 있어서, 제2 항체는 제1-39항 중 어느 한 항의 항체로부터 선택된 표지된 검출 항체인 분석.
구현예 44. 구현예 41에 있어서, 제2 항체는 2D2인 분석.
구현예 45. 구현예 41에 있어서, 표지는 바이오틴인 분석.
구현예 46. 구현예 41에 있어서, 표지는 호스래디쉬 퍼옥시다아제인 분석.
구현예 47. 대상체로부터의 샘플을 구현예 32-46 중 어느 한 구현예의 분석에 적용하는 단계를 포함하는, ERFE 또는 미오넥틴과 관련된 장애를 갖는 대상체에서 적혈구 생성(erythropoiesis)을 평가하는 방법.
구현예 48. 구현예 47에 있어서, 장애는 지중해빈혈(thalassemia)인 방법.
구현예 49. 구현예 47에 있어서, 장애는 심혈관 장애인 방법.
구현예 50. 구현예 1-31 중 어느 하나의 구현예에 따른 항체를 이용하여 대상체로부터의 샘플에서 에리트로페론을 검출하는 단계를 포함하는, 장애를 갖는 대상체에서 적혈구 생성을 평가하는 방법.
구현예 51. 포획 항체 및 검출 항체를 포함하는 샌드위치 면역분석을 위한 키트로서:
i) 포획 항체는 17A5이고, 검출 항체는 2D2, 4C1, 또는 7H4이거나;
ii) 포획 항체는 2D2이고, 검출 항체는 4C1, 7H4, 17A5, 또는 9B12이거나;
iii) 포획 항체는 4C1이고, 검출 항체는 2D2, 7H4, 17A5, 또는 9B12이거나;
iv) 포획 항체는 7H4이고, 검출 항체는 2D2, 4C1 17A5, 또는 9B12이거나;
v) 포획 항체는 9B12이고, 검출 항체는 2D2, 4C1, 17A5, 또는 7H4이거나;
vii) 포획 및 검출 항체는 개별적으로 제14항 내지 제44항 중 어느 한 항에 따른 항체이며, 포획 및 검출 항체는 동일하지 않은 것인 키트.
구현예 52. 구현예 51에 있어서, 포획 항체 및 검출 항체는 상이한 항체인 키트.
구현예 53. 구현예 51 또는 52에 있어서, 포획 항체는 고체 지지체와 결합되는 것인 키트.
구현예 54. 구현예 51-53 중 어느 한 구현예에 있어서, 검출 항체는 표지와 결합되는 것인 키트.
구현예 55. 구현예 54에 있어서, 표지는 바이오틴인 키트.
구현예 56. 구현예 54에 있어서, 표지는 호스래디쉬 퍼옥시다아제인 키트.
구현예 57. 구현예 55에 있어서, 스트렙타비딘-호스래디쉬 퍼옥시다아제를 추가로 포함하는 것인 키트.
구현예 58. 구현예 51-57 중 어느 한 구현예에 있어서, 기질을 추가로 포함하는 것인 키트.
구현예 59. 구현예 51-58 중 어느 한 구현예에 있어서, 분석을 수행하기 위한 설명서를 추가로 포함하는 것인 키트.
실시예
실시예
1. 비효과적인 적혈구 생성의 임상 평가를 위한 혈청
에리트로페론
에 대한 단클론 샌드위치 ELISA
β-지중해빈혈 및 다른 일반적인 유전적 및 후천성 철 부하 빈혈의 특징은 철 과부하의 존재하에 쇠약하게 하는 빈혈을 야기하는 비효과적인 적혈구 생성(IE; 손상된 혈액 생산)이다. 최근에 발견된 에리트로페론(ERFE)은 적혈구(RBC) 발달에서 생산되는 호르몬으로서, 혈장 철 수준을 조절하는 가장 중요한 호르몬인 헵시딘의 음성 조절자이며 β-지중해빈혈 환자에서 고도로 상승되는 것으로 나타났다.
ERFE 항원 생산 및 정제. 배양된 HEK 세포를 플래그(FLAG) 태그를 함유하는 클로닝된 ERFE로 일시적으로 형질감염시켰다. 형질감염된 HEK 세포를 ERFE 발현을 위한 허용 조건 하에서 확장시키고, 배지 상층액을 수집하고 정제를 위해 항-플래그 컬럼에 모았다. 항원은 항-ERFE mAb에 의해 인식되었지만, 수율은 낮았다. ERFE 생산 효율 증가를 위한 고효율 HEK 세포주 및 GenScript 독점 클로닝 벡터(Piscataway, NJ)는 ~ 5 mg/L의 정제된 ERFE를 생성하였다.
ERFE mAb의 플라스몬 공명 평가. 이후, ERFE 항원에 대한 항체 결합의 특이성, 친화성, 및 동역학을 결정한다. 이 접근법은 ERFE에 대한 고친화성 mAb의 선택 및 ERFE 샌드위치 ELISA를 위한 포획 및 검출 mAb의 최적 쌍의 선택을 가능하게 한다. 모든 단클론 항체 후보의 초기 스크리닝을 ERFE 코팅된 96-웰 플레이트를 갖는 ELISA를 사용하여 수행한다. 에피토프 접근가능성 또는 그의 입체형태가 플라스틱에 고정화시에 변할 수 있기 때문에, ERFE 항원을 상이한 농도로 ELISA 플레이트에 고정화한다. 어느 한 플레이트에서 높은 역가를 갖는 하이브리도마 상층액을 이 분석에 기초하여 선택한다. 표면 플라스몬 공명 분석을 위해, 고도로 정제된 항체를 비아코어(Biacore) 센서 칩 상에 코팅한다. 지향 방식으로 항체를 포획하기 위해, Fc 특이적 칩(단백질 A/G 센서 칩 CM5)을 사용한다. 발현 및 정제된 ERFE 항원을 다양한 농도(nM 내지 mM)로 주입하고, 결합 상호작용을 다양한 완충액 조건 하에서 연구한다. 대조군으로서, BSA 또는 비특이적 항체를 동일한 조건하에 참조 표면 상에 고정화하여 기기 및 완충액 인공물(artifact)을 보정한다. 해리(koff) 및 결합(kon) 속도 상수, 및 다른 결합 매개변수를 제조사에 의해 제공된 BIAevaluation 버전 3.2 소프트웨어를 사용하여 수득한다.
이 실험을 또한 칩이 ERFE 항원으로 코팅되고 mAb 용액이 주입되는 역 구성으로 수행한다. ERFE 항원을 -NH2 또는 -COOH기를 통해 칩에 고정화시키고, 관련된 단백질을 대조군으로 사용한다. 마지막으로, 확인된 유망한 후보 쌍을 사용하여 ERFE와 상호작용하는 항체 쌍의 능력을 시험한다. 하나의 항체를 Fc-칩 상에 고정시키고, ERFE를 첨가하고, 제2 항체를 칩 위에 부유시켰다. 가장 높은 친화성 상호작용을 생성하는 항체 쌍을 선택한다. 대조군은 ERFE가 다른 관련되거나 비관련된 단백질로 치환된 실험을 포함한다.
단클론 항체 생산. 9개의 ERFE 특이적 마우스 단클론 하이브리도마를 제한 희석에 의해 확인하고, 적합한 양의 ERFE 특이적 IgG 항체(~1μg IgG/ml TC 배지)를 분비하는 능력을 확인하였다. 각 항체의 다수의 분취액을 확장시키고, 액체 질소에 보관하였다.
샌드위치 ELISA에 의해 적합한 mAb를 스크리닝한 후 항-ERFE 항체의 하위세트를 확인하였다. 선택된 하이브리도마를 조직 배양 플라스크 및 10-100 ml 중공 섬유 생물반응기에서 mAb 생산 효율에 대해 평가하여 이들 생산 조건이 분석 성능에 영향을 미치는지 여부를 결정하였다.
시험관내 성장 연구를 위해, mAb 2D2 및 4C1을 가습되고 온도 제어된 CO2 조직 배양 인큐베이터에 장착된 2개의 파이버셀 시스템즈(FiberCell Systems) 중공 섬유 생물반응기(Frederick, MD)에서 성장시켰다. 유속을 25-50 ml/분으로 조절하여 30일 내에 높은 밀리그램의 항체를 달성하였다. 매일 채취된 생물반응기 배지 내의 mAb를 모으고 5 ml 단백질 G 컬럼에서 친화성 정제하고, HiPrep 26/10 탈염 컬럼(GE Healthcare, Uppsala, Sweden)을 사용하여 PBS에 대해 탈염시켰다. 96-웰 EIA 플레이트를 정제된 포획 항체로 밤새 코팅하였다. ELISA에 의한 동시 결합 활성을 위해, 이들 포획 mAb를 각각 소량의 바이오틴으로 표지된 각 검출 mAb와 함께 시험하였다.
하이브리도마 배지 조성 및 생산 방법 조건이 항-ERFE mAb의 항원 항체 상호작용에 영향을 미치는지 결정하기 위해 생물반응기 생산 규모 조정을 또한 평가하였다. 상이한 방법 또는 규모로 생산된 mAb의 기술적 지표를 비교하였다. 항체 생산 조건은 분석 성능에 아주 적은 효과를 미칠 수 있다.
ERFE mAb 코팅된 마이크로역가 플레이트의 생산을 위한 방법 및 물질의 개발. 모든 최고 성능 항체를 친화성 정제하고, 체커보드 최적화(checkerboard optimization)하여 96-웰 마이크로역가 플레이트에 mAb를 수동 흡착(passive adsorption)하기 위한 최적 항체 농도 및 조건을 결정하였다. 마이크로역가 플레이트를 온도 및 습도 제어 인큐베이터를 사용하여 밤새 건조시키고, 개별 플레이트를 1 g 분자체 건조제 패킷을 함유하는 마일러(mylar) 파우치에 가열 밀봉시키고, 4℃에 저장하였다.
독점 시약을 사용하는 ERFE에 대한 연구 샌드위치 ELISA가 개발되었다. 플레이트를 코팅하고, 높은 pH 카보네이트 코팅 완충액을 사용하여 mAb를 수동 흡착시켜 차단하였다. 상이한 제조사의 몇 가지 추가적인 96-웰 마이크로역가 플레이트 포맷을 시험하여 항체 결합에서 최소 웰간 변동(5% 미만의 CV)으로 가장 큰 신호 대 노이즈 비율을 생성한 ERFE 포획 mAb의 최적 농도 및 희석을 결정하였다.
ERFE에 대한 임상 분석의 자동화 및 검증. 기존 ERFE mAb 기반 샌드위치 ELISA는 임상 분석이 검증될 기저선(baseline) ERFE ELISA이다. 미국 실험실 표준 인증(Clinical Laboratory Improvement Amendments, CLIA) 및 미국 병리학회(College of American Pathologists, CAP) 지침이 완전히 통합된 베크만(Beckman) FX 플랫폼에서의 분석을 개발하는데 사용된다. 베크만 플랫폼은 DTX-880 검출기, 바이오텍(BioTek) 플레이트 세척기, 및 사이토매트(Cytomat) 2C15 인큐베이터 및 플레이트/팁 호텔이 장착되어 있다. 현재, 샌드위치 ELISA는 각각 0.1 및 0.15 ng/ml의 우수한 검출 하한(LLOD) 및 정량 하한(LLOQ)을 갖는다. 자동화는 연구 ERFE 샌드위치 ELISA의 동적 범위를 증가시키고 낮은 pg/ml 또는 낮은 ng/ml 범위에서 ERFE의 일관된 측정을 허용할 것이다. 분석내/분석간 변동 계수(CV)가 개선될 뿐만 아니라 신호-대-노이즈 비율이 개선된다. ERFE 시험의 민감도의 변화는 자동화된 베크만 FX ERFE 시험에서 더 낮은 LLOD/LLOQ 지표에 의해 쉽게 알 수 있었다.
분석 개발을 0-50 ng/ml, 0-40 ng/ml, 0-30 ng/ml, 0-20 ng/ml, 또는 0-10 ng/ml 범위의 최종 농도를 갖는 ERFE 항원으로부터 제조된 표준 곡선으로 시작하였다. mAb 기반 진단 장치의 한 가지 바람직한 특징은 검출의 하한을 개선시키는 것이므로, 샘플이 선형 검출 범위에 속하게 충분히 희석되도록 연구를 착수하였다. 비효과적인 적혈구 생성의 질환을 갖는 환자의 패널로부터 수득된 혈청에 공지된 농도의 ERFE를 첨가하여 분석 선택성을 조사하였다.
건강한 인간 지원자(헤모글로빈, 페리틴, 혈청 트랜스페린 수용체 및 C-반응성 단백질의 정상 실험실 수준을 갖는 남성 및 여성의 동등한 분포)의 292개의 최초 혈액 공여자의 혈청 샘플 패널을 이용하여 자동화 FX ERFE 시험의 참조 범위를 확립하였다. 같은 날에 혈청 샘플을 반복으로(n=6) 측정하여 분석내 정밀도를 시험하였고, 변동 계수(CV)를 결정하였다. 적어도 2명의 조작자로 상이한 3일에 분석을 수행하고 평균 및 중간 CV를 계산함으로써 분석간 재현성을 결정하였다. 분석 검증 연구에 필요한 엄격한 품질 관리 표준을 준수하기 위해 시약의 동일한 및 상이한 배치로부터 제조된 플레이트로 실험을 반복하여 배치내 및 배치간 분석 변동성을 조사하였다.
실시예
2. 재조합 인간
에리트로페론
항원의 생산
인간 ERFE의 발견 후, 프로토타입 샌드위치 ELISA에 필요한 단클론 항체 개발이 개발되었다. HEK293F 세포를 인간 ERFE 또는 플래그 태그된 ERFE로 형질감염시키고, 5% CO2 분위기에서 37℃에서 72시간 동안 배양하고, 상층액을 채취하고, 항원을 각각 단백질-G 아가로스 비드에 고정화된 항-인간 ERFE 다중클론 항체 또는 항-플래그 M2 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 항원 활성 및 순도를 ELISA, SDS-PAGE 전기영동 및 웨스턴 블롯에 의해 확인하고, 단백질 농도를 바이신코닌 단백질 분석(BCA, Thermo Scientific, Rockford, IL)을 사용하여 결정하고, 분취액을 -80℃에서 동결시켰다. 예비 연구는 조직 배양 상층액 1리터당 0.2-0.3 mg 범위의 재조합 ERFE 항원의 불량한 수율을 나타내었다. 항원은 항-ERFE mAb에 의해 인식되었지만, 수율은 낮았다. 인간 ERFE 또는 플래그 태그된 ERFE를 함유하는 고효율 HEK 세포주 및 GenScript 독점 클로닝 벡터(Piscataway, NJ)를 ERFE 생산에 사용하였다. GenScript 발현 시약 및 방법은 ~ 5 mg/L의 정제된 ERFE를 생성하였다. 이 발현 노력은 ~70% 순도를 갖는 1 mg의 총 단백질을 생성하였다(도 2).
실시예
3.
단클론
항체 및
하이브리도마
생산
다수의 피하 부위에 재조합 인간 에리트로페론(ERFE)을 반복 주사하여 암컷 BALB/c 마우스(n=5마리 동물, 6-8주령)를 면역화시켰다. 혈청 역가를 4주 간격으로 모니터링하고, 면역화에 강하게 반응한 각 마우스를 선택하고, 림프절 및 비장의 풀을 사용하여 융합을 수행하였다. 총 4개의 융합을 수행하였다; 12개의 96-웰 플레이트를 각 융합에 대해 시딩하고, 플레이트를 5% CO2 분위기에서 4일 동안 37℃에서 배양하여, 스크리닝에 이용가능한 대략 4,600개의 생존가능한 하이브리도마 콜로니를 생성하였다.
96-웰 마이크로플레이트를 재조합 항원으로 코팅하고, 각 웰에 100 μl의 하이브리도마 조직 배양 상층액을 첨가하여 인간 ERFE 특이적 항체를 분비한 하이브리도마를 확인하였고, 호스래디쉬 퍼옥시다아제 표지된 염소 항-마우스 IgG H+L 사슬 항체를 첨가하여 ERFE 특이적 항체의 존재를 검출하였다. TMB(3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘)를 첨가한 후, 반응을 15분 동안 진전시키고, 0.5N H2SO4로 중지시키고, 흡광도(450 nm)를 측정하였다. 총 10개의 인간 ERFE 특이적 IgG 하이브리도마가 확인되었고(0.022% 적중률; 9B12, 17A5, 17E5, 2D2, 4C1, 6H9, 7H4, 9C7, 14B2, 및 14D9); 아이소타입 분석은 ERFE 특이적 하이브리도마 중 9개가 IgG1(9B12, 17A5, 17E5, 4C1, 6H9, 7H4, 9C7, 14B2, 및 14D9)이고 1개는 IgG2a(2D2)이었음을 입증하였다. 모든 하이브리도마를 제한 희석에 의해 서브클로닝하고, 이들의 아이소타입을 재확인하고, 다수의 각 분취액을 액체 질소에서 동결시켰다.
확인된 하이브리도마를 하기 등록번호로 미국 생물자원센터(American Type Culture Collection)의 특허 기탁소에 기탁하였다:
9B12
PTA -123882
17A5
PTA -123883
2D2
PTA -123879
4C1
PTA -123880
7H4
PTA -123881
그리고 나서, 하이브리도마 9B12, 17A5, 2D2, 4C1, 및 7H4로부터의 항체를 시퀀싱하였다. 제조사의 지침에 따라 TRIzol® 시약을 사용하여 하이브리도마 세포로부터 총 RNA를 단리하였다. 그리고 나서, 총 RNA를 PrimeScript™ 1st Strand cDNA 합성 키트를 사용하여 아이소타입 특이적 안티센스 프라이머 또는 유니버설 프라이머 중 하나를 사용하여 cDNA로 역전사시켰다. VH, VL, CH 및 CL의 항체 단편을 GenScript를 사용하여 cDNA 말단의 고속 증폭(RACE)에 따라 증폭시켰다. 증폭된 항체 단편을 개별적으로 표준 클로닝 벡터에 클로닝하였다. 콜로니 PCR을 수행하여 정확한 크기의 삽입물을 갖는 클론을 스크리닝하였다. 정확한 크기의 삽입물을 갖는 5개 이상의 콜로니를 각 단편에 대해 시퀀싱하였다. 상이한 클론들의 서열을 정렬시켰고, 공통 서열이 표 2에 제공되어 있다.
표 2
연구를 시작하여 인간 ERFE에 특이적인 단클론 항체 샌드위치 ELISA의 개발을 위한 최고 성능의 항체 쌍을 확인하였다. 포획된 ERFE에 대한 바이오티닐화된 mAb의 결합 특징에 기초하여, 9개의 클론을 액체 질소로부터 소생시키고, 6-웰 조직 배양 플레이트에 시딩하고, 10% 우태아 혈청을 함유하는 DMEM을 사용하여 컨플루언시(confluency)까지 성장시키고, 몇 번의 확장에 걸쳐 무혈청 배지에 점진적으로 순응시켰다. 순응 후, 각각의 쥣과 하이브리도마를 T75에 이어 T150 조직 배양 플라스크로 확장시켜 대략 1리터의 배양 상층액을 생산하였다. 1 ml HiTrap™ 단백질 G 컬럼(GE Healthcare, Uppsala, Sweden)을 사용하여 상층액으로부터 단클론 항체(mAb)를 정제하고, 분취액을 -20℃에 보관하였다. 각각의 mAb를 EZ-Link Sulfo-NHS-LC-바이오티닐화 화학(Thermo Scientific, Rockford, IL)을 사용하여 바이오틴으로 표지하였다. ELISA 플레이트를 100 ng/웰의 비표지된 포획 mAb로 밤새 코팅하고, 재조합 인간 플래그-ERFE(150, 75, 37.5, 18.75 ng/웰)를 60분 동안 배양하고, 세척하여 비결합 항원을 제거하고, 바이오티닐화된 mAb(150 ng/웰)를 각 웰에 첨가하고, 1시간 더 배양하였다. 항체 결합을 스트렙타비딘-HRP에 이어 TMB를 첨가하여 검출하고, 반응을 15분 동안 진전시키고, 신호를 정지시키고, 흡광도를 450 nm에서 측정하였다. 9개의 상이한 항체를 포획 항체로서 시험하였고, 8개의 바이오티닐화된 항체를 검출 항체로서 시험하였다. 72개의 상이한 조합을 시험하였다. 예비 분석은 다수의 항체 쌍이 쌍별 비교를 위해 선택된 9개의 mAb로부터 재조합 인간 ERFE를 포획 및 검출할 수 있음을 입증하였다(도 3A-F).
추가의 항-ERFE 샌드위치 분석 실험을 3개의 상이한 코팅 항체 7H4, 17A5, 및 4C1, 및 4개의 상이한 바이오티닐화된 검출 항체 2D2, 17A5, 9B12, 및 4C1로 수행하였다(도 4A-C). 도 4에 도시된 바와 같이, 시험된 포획 항체에 관계없이, 각 검출 항체로 생성된 회귀 방정식은 뚜렷한 기울기를 나타내었고, 이는 각 검출 항체가 코팅 항체에 의해 포획된 ERFE에 대해 상이한 결합 친화성을 보유한다는 것을 나타낸다. 이 특징은 샌드위치 ELISA 개발에 중요한데, 더 큰 결합 친화성이 더 민감한 분석을 초래하기 때문이다. 게다가, 각 회귀 방정식에 대한 상관 계수가 우수한 것으로 간주되었다는 사실에도 불구하고(R2 값은 0.9944 내지 0.9999의 범위임), 항원 검출이 시험된 ERFE 농도에 대해 최적이기 때문에 더 큰 기울기가 요구된다. 종합하면, 이 접근법은 추가 분석 개발을 위해 고려될 후보 항체 쌍을 실험적으로 확인하였다.
실시예
4.
단클론
샌드위치 ELISA
결합 활성에 대해 포획 및 검출 항체의 모든 가능한 조합을 쿼리한 후, mAb 4C1 및 2D2를 추가 분석 최적화를 위해 각각 포획 및 검출 항체로서 선택하였다. 96-웰 ELISA 플레이트 상에서 건조된 mAb 4C1를 이용한 예비 '체커보드' 연구는 8점 표준 곡선을 위한 포획 항체, 및 ERFE 항원의 최적 농도, 및 혈청에서 ERFE의 결합 및 검출을 정량하기 위한 스트렙타비딘-HRP를 확인하였다. 표준 곡선을 8개의 ERFE 농도(10.0, 5.0, 2.5, 1.25, 0.63, 0.31, 0.16, 0.00 ng/ml)로 제작하였고, 0.05 흡광도 단위 미만의 배경 신호를 갖는 2.0 - 2.2 범위의 최대 흡광도를 생성하였다(도 5). 이러한 프로토타입 샌드위치 ELISA는 각각 0.15 및 0.17 ng/ml의 검출 하한(LLOD) 및 정량 하한(LLOQ)을 갖는다.
또한, 포획 항체로서 7H4 및 검출 항체로서 바이오티닐화된 2D2를 갖는 샌드위치 분석에서 플래그-hERFE의 2가지 버전을 이용하여 분석을 평가하였고, 이는 분석을 추가로 입증하는 유사한 결과를 제공하였다.
이 프로토타입 분석을 사용하여 정상적인 철 상태(페리틴, 혈장 철, 및 트랜스페린 포화의 평가에 의해 결정됨)를 갖는 110명의 건강한 최초 혈액 공여자로부터의 혈청을 시험함으로써 인간 ERFE의 참조 범위를 결정하기 위해 연구를 수행하였다. 건강한 개체에서 예상된 바와 같이, 혈청 ERFE는 낮았고(평균 0.83 ng/ml), 0.15 내지 3.94 ng/ml의 범위였다(5 및 95% 신뢰 구간, 표 3).
표 3
바이오틴 또는 호스래디쉬 퍼옥시다아제(HRP)로 표지된 4C1 포획 항체 및 2D2 검출 항체로 추가 분석을 수행하였다. 2D2-바이오틴 웰을 스트렙타비딘-HRP와 함께 추가로 인큐베이션한 다음, 모든 웰을 TMB와 반응시켰다. 도 9에 나타낸 바와 같이, 바이오틴 및 HRP로 표지된 검출 항체는 혈청 샘플에서 ERFE를 검출하는 능력이 실질적으로 동등하였다.
실시예
5. 비효과적인 적혈구 생성을 이해하기 위한
ERFE의
임상 평가
인간 혈청 ERFE 농도에 대한 헌혈의 효과를 결정하였다. 3명의 공여자는 기저선에 혈소판 및 혈장-성분채집술(apheresis)을 받았고, 혈청을 기저선과 성분채집술 후 120일에 그리고 성분채집술 후 2-14일부터 적어도 5회 수득하였다. 각 환자는 성분채집술 절차 동안 ~ 30 ml의 적혈구를 잃은 것으로 추정되었다. 예상대로, 혈청 ERFE는 각 환자에서 성분채집술 후 처음 2일 이내에 기저선으로부터 상승되었고, 성분채집술 후 14일까지 상승된 상태를 유지하였지만, 성분채집술 후 120일에 혈청 ERFE는 기저선 수준으로 회복되었다(도 6).
다음으로, 비효과적인 적혈구 생성과 관련된 혈액 장애에서 혈청 ERFE 농도가 상승될 것이라는 가설을 시험하였다. 혈청 샘플을 X-연관 철아구성 빈혈 환자(XLSA 발단자) 및 이들의 패밀리 구성원(패밀리 대조군) 중 15명으로부터 수득하였다. XLSA 발단자 환자 중 9명은 ALAS2 유전자에 점 돌연변이를 가지고 있었고, 2명은 α-글로빈 중복을 가지고 있었다. 혈청 ERFE를 XLSA 발단자 및 대조군에서 측정하였고, ERFE가 패밀리 대조군에 비해 XLSA 발단자 그룹에서 유의하게 상승되었음이 발견되었다(도 7). 흥미롭게도, 패밀리 구성원(대조군)에서의 혈청 ERFE는 최초 건강한 혈액 공여자와 유사한 농도를 가지고 있었다.
추가 연구를 수행하여 α- 또는 β-글로불린 유전자에서의 돌연변이로 인해 비효과적인 적혈구 생성을 나타내어 혈색소병증(hemoglobinopathy) 및 중증 철 과부하를 초래하는 것으로 알려진 지중해빈혈 환자에서 혈청 ERFE 농도를 정량하였다. 혈청을 α+-지중해빈혈 및 β+-지중해빈혈 및 β0-지중해빈혈 모두를 갖는 환자로부터 수득하고, 철 결핍(ID) 및 대조군 환자의 그룹으로부터 수득된 혈청으로부터의 ERFE 수준과 비교하였다. β+-지중해빈혈 및 β0-지중해빈혈 환자는 α+-지중해빈혈, ID 및 대조군으로부터의 환자보다 유의하게 더 큰 ERFE 농도를 가지고 있었음이 발견되었다(도 8). 또 다른 중요한 발견은 β0-지중해빈혈 환자가 β+-지중해빈혈 환자와 비교하여 유의하게 더 큰 혈청 ERFE 농도를 가지고 있었다는 것이었다. 이 발견은 혈청 ERFE 측정이 보다 중증 β0-지중해빈혈 형질을 갖는 환자를 β+- 또는 α+-지중해빈혈 형질을 나타내는 환자와 구별하는데 도움을 줄 수 있음을 시사한다(도 8).
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 성분의 양, 분자량과 같은 특성, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "약" 및 "대략"은 10 내지 15% 이내, 바람직하게는 5 내지 10% 이내를 의미한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 매개변수는 본 발명에 의해 수득되고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 최소한, 그리고 청구범위에 균등론을 적용하는 것을 제한하려는 시도로서는 아니지만, 각 수치 매개변수는 적어도 보고된 유효 자리수의 수에 비추어 그리고 일반적인 반올림 기법을 적용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 광범위한 범위를 제시하는 수치 범위 및 매개변수가 근사치임에도 불구하고, 구체적 예로 제시된 수치는 가능한 정확하게 보고된다. 그러나, 임의의 수치는 본질적으로 각각의 시험 측정에서 발견되는 표준 편차로부터 필연적으로 비롯되는 특정 오류를 포함한다.
용어 "a," "an," "the" 및 본 발명을 기술하는 맥락에서(특히 하기 청구범위의 맥락에서) 사용된 유사한 지시어는 본원에서 달리 나타내거나 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한 단수 및 복수 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 값의 범위의 언급은 단지 그 범위에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하는 속기 방법으로서의 역할을 하는 것으로 의도된다. 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 각각의 개별적인 값은 마치 본원에서 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 표현(예컨대, "와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 분명하게 하기 위한 것이며 청구된 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다. 명세서의 어떤 표현도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본원에 개시된 본 발명의 대안적인 요소 또는 구현예의 그룹은 제한으로서 해석되지 않아야 한다. 각 그룹 구성원은 개별적으로 또는 그룹의 다른 구성원이나 본원에서 발견되는 다른 요소와 임의의 조합으로 언급되고 청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원은 편의성 및/또는 특허성의 이유로 그룹에 포함되거나 그룹으로부터 삭제될 수 있는 것으로 예상된다. 이러한 임의의 포함 또는 삭제가 발생하는 경우, 본 명세서는 변형된 그룹을 포함하는 것을 간주되며, 따라서 첨부된 청구범위에 사용된 모든 마쿠쉬 그룹의 서면 설명을 충족시킨다.
본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 공지된 최적 방식을 포함하는 본 발명의 특정 구현예가 본원에 기재되어 있다. 물론, 이들 기술된 구현예에 대한 변경은 전술한 설명을 읽을 때 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명자들은 숙련자가 이러한 변경을 적절히 이용할 것을 기대하며, 본 발명자들은 본 발명이 본원에 구체적으로 기재된 것과 다르게 실시되는 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 준거법에 의해 허용되는 바와 같은 본원에 첨부된 청구범위에 인용된 주제의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 더욱이, 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한 이의 모든 가능한 변경에서 전술한 요소의 임의의 조합이 본 발명에 포함된다.
본원에 개시된 특정 구현예는 구성하는 또는 본질적으로 구성하는 이라는 용어를 사용하여 청구범위에서 추가로 제한될 수 있다. 청구범위에서 사용되는 경우, 출원한 그대로이거나 보정으로 추가되었든간에, 전환 용어 "구성하는"은 청구범위에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 배제한다. 전환 용어 "본질적으로 구성하는"은 명시된 물질 또는 단계 및 기본적이고 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것으로 청구범위를 제한한다. 청구된 본 발명의 구현예는 본원에서 본질적으로 또는 명시적으로 기술되고 실시가능하다.
또한, 본 명세서 전반에 걸쳐 특허 및 인쇄된 간행물에 대해 많은 참조가 이루어졌다. 상기 인용된 참고문헌 및 인쇄된 간행물 각각은 개별적으로 그 전체가 참조로 본원에 포함되어 있다.
끝으로, 본원에 개시된 본 발명의 구현예는 본 발명의 원리를 예시하는 것으로 이해되어야 한다. 이용될 수 있는 다른 변형은 본 발명의 범위에 속한다. 따라서, 제한이 아닌 예로서, 본 발명의 대안적인 구성이 본원의 교시에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 정확하게 나타내고 기술된 것에 제한되지 않는다.
SEQUENCE LISTING
<110> Intrinsic LifeSciences, LLC
<120> Antibodies to Erythroferrone and Uses Thereof
<130> 3800371-00028
<150> US62/470,853
<151> 2017-03-13
<150> US62/471,195
<151> 2017-03-14
<160> 66
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 354
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Ala Pro Ala Arg Arg Pro Ala Gly Ala Arg Leu Leu Leu Val Tyr
1 5 10 15
Ala Gly Leu Leu Ala Ala Ala Ala Ala Gly Leu Gly Ser Pro Glu Pro
20 25 30
Gly Ala Pro Ser Arg Ser Arg Ala Arg Arg Glu Pro Pro Pro Gly Asn
35 40 45
Glu Leu Pro Arg Gly Pro Gly Glu Ser Arg Ala Gly Pro Ala Ala Arg
50 55 60
Pro Pro Glu Pro Thr Ala Glu Arg Ala His Ser Val Asp Pro Arg Asp
65 70 75 80
Ala Trp Met Leu Phe Val Arg Gln Ser Asp Lys Gly Val Asn Gly Lys
85 90 95
Lys Arg Ser Arg Gly Lys Ala Lys Lys Leu Lys Phe Gly Leu Pro Gly
100 105 110
Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Gln Gly Pro Pro Gly Pro Ile Ile Pro
115 120 125
Pro Glu Ala Leu Leu Lys Glu Phe Gln Leu Leu Leu Lys Gly Ala Val
130 135 140
Arg Gln Arg Glu Arg Ala Glu Pro Glu Pro Cys Thr Cys Gly Pro Ala
145 150 155 160
Gly Pro Val Ala Ala Ser Leu Ala Pro Val Ser Ala Thr Ala Gly Glu
165 170 175
Asp Asp Asp Asp Val Val Gly Asp Val Leu Ala Leu Leu Ala Ala Pro
180 185 190
Leu Ala Pro Gly Pro Arg Ala Pro Arg Val Glu Ala Ala Phe Leu Cys
195 200 205
Arg Leu Arg Arg Asp Ala Leu Val Glu Arg Arg Ala Leu His Glu Leu
210 215 220
Gly Val Tyr Tyr Leu Pro Asp Ala Glu Gly Ala Phe Arg Arg Gly Pro
225 230 235 240
Gly Leu Asn Leu Thr Ser Gly Gln Tyr Arg Ala Pro Val Ala Gly Phe
245 250 255
Tyr Ala Leu Ala Ala Thr Leu His Val Ala Leu Gly Glu Pro Pro Arg
260 265 270
Arg Gly Pro Pro Arg Pro Arg Asp His Leu Arg Leu Leu Ile Cys Ile
275 280 285
Gln Ser Arg Cys Gln Arg Asn Ala Ser Leu Glu Ala Ile Met Gly Leu
290 295 300
Glu Ser Ser Ser Glu Leu Phe Thr Ile Ser Val Asn Gly Val Leu Tyr
305 310 315 320
Leu Gln Met Gly Gln Trp Thr Ser Val Phe Leu Asp Asn Ala Ser Gly
325 330 335
Cys Ser Leu Thr Val Arg Ser Gly Ser His Phe Ser Ala Val Leu Leu
340 345 350
Gly Val
<210> 2
<211> 340
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 2
Met Ala Ser Thr Arg Arg Pro Val Gly Ala Arg Thr Leu Leu Ala Cys
1 5 10 15
Ala Ser Leu Leu Ala Ala Met Gly Leu Gly Val Pro Glu Ser Ala Glu
20 25 30
Pro Val Gly Thr His Ala Arg Pro Gln Pro Pro Gly Ala Glu Leu Pro
35 40 45
Ala Pro Pro Ala Asn Ser Pro Pro Glu Pro Thr Ile Ala His Ala His
50 55 60
Ser Val Asp Pro Arg Asp Ala Trp Met Leu Phe Val Lys Gln Ser Asp
65 70 75 80
Lys Gly Ile Asn Ser Lys Arg Arg Ser Lys Ala Arg Arg Leu Lys Leu
85 90 95
Gly Leu Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Gln Gly Pro Pro Gly
100 105 110
Pro Phe Ile Pro Ser Glu Val Leu Leu Lys Glu Phe Gln Leu Leu Leu
115 120 125
Lys Gly Ala Val Arg Gln Arg Glu Ser His Leu Glu His Cys Thr Arg
130 135 140
Asp Leu Thr Thr Pro Ala Ser Gly Ser Pro Ser Arg Val Pro Ala Ala
145 150 155 160
Gln Glu Leu Asp Ser Gln Asp Pro Gly Ala Leu Leu Ala Leu Leu Ala
165 170 175
Ala Thr Leu Ala Gln Gly Pro Arg Ala Pro Arg Val Glu Ala Ala Phe
180 185 190
His Cys Arg Leu Arg Arg Asp Val Gln Val Asp Arg Arg Ala Leu His
195 200 205
Glu Leu Gly Ile Tyr Tyr Leu Pro Glu Val Glu Gly Ala Phe His Arg
210 215 220
Gly Pro Gly Leu Asn Leu Thr Ser Gly Gln Tyr Thr Ala Pro Val Ala
225 230 235 240
Gly Phe Tyr Ala Leu Ala Ala Thr Leu His Val Ala Leu Thr Glu Gln
245 250 255
Pro Arg Lys Gly Pro Thr Arg Pro Arg Asp Arg Leu Arg Leu Leu Ile
260 265 270
Cys Ile Gln Ser Leu Cys Gln His Asn Ala Ser Leu Glu Thr Val Met
275 280 285
Gly Leu Glu Asn Ser Ser Glu Leu Phe Thr Ile Ser Val Asn Gly Val
290 295 300
Leu Tyr Leu Gln Ala Gly His Tyr Thr Ser Val Phe Leu Asp Asn Ala
305 310 315 320
Ser Gly Ser Ser Leu Thr Val Arg Ser Gly Ser His Phe Ser Ala Ile
325 330 335
Leu Leu Gly Leu
340
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Leu Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Gln Gly Pro Pro Gly
1 5 10 15
Pro
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Ala His Ser Val Asp Pro Arg Asp Ala Trp Met Leu Phe Val
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<213> Homo sapiens
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<220>
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 5
Ala His Ser Val Asp Pro Arg Asp Ala Trp Met Leu Phe Val Xaa Gln
1 5 10 15
Ser Asp Lys Gly Xaa Asn
20
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<213> Homo sapiens
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Leu Leu Lys Glu Phe Gln Leu Leu Leu Lys Gly Ala Val Arg Gln Arg
1 5 10 15
Glu
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<213> Homo sapiens
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Gly Pro Arg Ala Pro Arg Val Glu Ala Ala Phe
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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Gly Leu Asn Leu Thr Ser Gly Gln Tyr
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<213> Homo sapiens
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Ala Pro Val Ala Gly Phe Tyr Ala Leu Ala Ala Thr Leu His Val Ala
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Leu
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<213> Homo sapiens
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Xaa Met Gly Leu Glu Xaa Ser Ser Glu Leu Phe Thr Ile Ser Val Asn
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Gly Val Leu Tyr Leu Gln
20
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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Thr Ser Val Phe Leu Asp Asn Ala Ser Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 14
Ser Leu Thr Val Arg Ser Gly Ser His Phe Ser Ala
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<213> Homo sapiens
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Ser Leu Thr Val Arg Ser Gly Ser His Phe Ser Ala Xaa Leu Leu Gly
1 5 10 15
Xaa
<210> 16
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Glu Phe Gln Leu Leu Leu Lys Gly Ala Val Arg Gln Arg Glu Arg Ala
1 5 10 15
Glu Pro Glu Pro Cys Thr Cys Gly Pro Ala Gly Pro Val Ala Ala Ser
20 25 30
Leu Ala Pro Val Ser Ala Thr Ala Gly Glu Asp Asp Asp Asp Val Val
35 40 45
Gly Asp Val Leu Ala Leu Leu Ala Ala Pro Leu Ala Pro Gly Pro Arg
50 55 60
Ala Pro Arg Val Glu Ala Ala Phe Leu Cys Arg Leu Arg Arg Asp Ala
65 70 75 80
Leu Val Glu Arg Arg Ala Leu His Glu Leu Gly Val Tyr Tyr Leu Pro
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Asp Ala Glu Gly Ala Phe Arg Arg Gly Pro Gly Leu Asn Leu Thr Ser
100 105 110
Gly Gln Tyr Arg Ala Pro Val Ala Gly Phe Tyr Ala Leu Ala Ala Thr
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Leu His Val Ala Leu Gly Glu Pro Pro Arg Arg Gly Pro Pro Arg Pro
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Arg Asp His Leu Arg Leu Leu Ile Cys Ile Gln Ser Arg Cys Gln Arg
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Asn Ala Ser Leu Glu Ala Ile Met Gly Leu Glu Ser Ser Ser Glu Leu
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Phe Thr Ile Ser Val Asn Gly Val Leu Tyr Leu Gln Met Gly Gln Trp
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Ser Gly Ser His Phe Ser Ala Val Leu Leu Gly Val
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<212> PRT
<213> Mus musculus
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Met Glu Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val Leu Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Phe Gly Pro Glu Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asp Tyr Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Asp Phe Asn Pro Asn Tyr Asp Ser Ser Thr Tyr Asn
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Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val
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Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Met Ile Leu Tyr Tyr Gly Asn Ser Gly Ser
115 120 125
Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys
130 135 140
Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr
145 150 155 160
Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro
165 170 175
Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val
180 185 190
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser
195 200 205
Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys
210 215 220
Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu
225 230 235 240
Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala
245 250 255
Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile
260 265 270
Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val
275 280 285
Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val
290 295 300
Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp
305 310 315 320
Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln
325 330 335
Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp
340 345 350
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val
355 360 365
Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr
370 375 380
Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu
385 390 395 400
Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr
405 410 415
Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr
420 425 430
Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr
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Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys
450 455 460
Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 18
Glu Val Gln Leu Gln Gln Phe Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Phe Asn Pro Asn Tyr Asp Ser Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Met Ile Leu Tyr Tyr Gly Asn Ser Gly Ser Met Asp Tyr
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Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 19
Asp Tyr Asn Met Asp
1 5
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 20
Asp Phe Asn Pro Asn Tyr Asp Ser Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
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Gly
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<213> Mus musculus
<400> 21
Gly Met Ile Leu Tyr Tyr Gly Asn Ser Gly Ser Met Asp Tyr
1 5 10
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<211> 234
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 22
Met Lys Phe Pro Ser Gln Leu Leu Leu Phe Leu Leu Phe Arg Ile Thr
1 5 10 15
Gly Ile Met Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Tyr Leu Ser
20 25 30
Val Ser Leu Gly Gly Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Asp His
35 40 45
Ile Asn Asn Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ile
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Ser Leu Gln Thr Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp
100 105 110
Asn Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
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Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln
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Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr
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Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln
165 170 175
Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
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Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg
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Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 23
Met Lys Phe Pro Ser Gln Leu Leu Leu Phe Leu Leu Phe Arg Ile Thr
1 5 10 15
Gly Ile Met Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Tyr Leu Ser
20 25 30
Val Ser Leu Gly Gly Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Asp His
35 40 45
Ile Asn Asn Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ile
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Ser Leu Gln Thr Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp
100 105 110
Asn Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
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<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 24
Lys Ala Ser Asp His Ile Asn Asn Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 25
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 25
Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 26
Gln Gln Tyr Trp Asn Thr Pro Arg Thr
1 5
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 27
Met Ala Val Leu Gly Leu Leu Phe Cys Leu Val Thr Phe Pro Ser Cys
1 5 10 15
Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu
35 40 45
Thr Thr Tyr Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Ser Ile Asp Tyr Asn Ala
65 70 75 80
Ala Phe Ile Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln
85 90 95
Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln Val Asn Asp Thr Ala Ile Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Asn Val Leu Thr Tyr Tyr Arg Tyr Asp Val Glu Ala
115 120 125
Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys
130 135 140
Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln
145 150 155 160
Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro
165 170 175
Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val
180 185 190
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser
195 200 205
Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys
210 215 220
Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val
225 230 235 240
Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val
245 250 255
Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile
260 265 270
Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp
275 280 285
Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His
290 295 300
Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg
305 310 315 320
Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
325 330 335
Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu
340 345 350
Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr
355 360 365
Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu
370 375 380
Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp
385 390 395 400
Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile
405 410 415
Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln
420 425 430
Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His
435 440 445
Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro
450 455 460
Gly Lys
465
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<211> 123
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 28
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Tyr
20 25 30
Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Ser Ile Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Val Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Asn Val Leu Thr Tyr Tyr Arg Tyr Asp Val Glu Ala Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 29
Thr Tyr Ser Ile His
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 30
Val Ile Trp Ser Gly Gly Ser Ile Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile Ser
1 5 10 15
<210> 31
<211> 15
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 31
Asn Val Leu Thr Tyr Tyr Arg Tyr Asp Val Glu Ala Met Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 32
<211> 234
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 32
Met Met Ser Ser Ala Gln Phe Leu Gly Leu Leu Leu Leu Cys Phe Gln
1 5 10 15
Gly Thr Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly
35 40 45
Ile Ser Asn Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Asn Leu His Ser Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Val Ser
85 90 95
Asn Leu Glu Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser
100 105 110
Glu Leu Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Val Ile Lys Arg
115 120 125
Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln
130 135 140
Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln
165 170 175
Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg
195 200 205
His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro
210 215 220
Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
225 230
<210> 33
<211> 114
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 33
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Asn Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Val Ser Asn Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Glu Leu Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Val Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala
100 105 110
Pro Thr
<210> 34
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 34
Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Phe Leu Asn
1 5 10
<210> 35
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 35
Tyr Thr Ser Asn Leu His Ser
1 5
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<211> 9
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<213> Mus musculus
<400> 36
Gln Gln Tyr Ser Glu Leu Pro Phe Thr
1 5
<210> 37
<211> 465
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 37
Met Glu Cys Asn Trp Ile Leu Pro Phe Ile Leu Ser Val Thr Ser Gly
1 5 10 15
Val Tyr Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Val Val Ala Arg
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Thr Tyr Trp Met His Trp Val Lys Gln Trp Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Ser Asp Thr Thr Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Lys Leu Thr Ala Val Thr Ser Thr Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Asn Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Thr Arg Glu Asp Phe Tyr Asn Gly Tyr Asp Ala Glu Phe
115 120 125
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr
130 135 140
Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr
145 150 155 160
Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser
195 200 205
Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn
210 215 220
Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro
225 230 235 240
Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser
245 250 255
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr
260 265 270
Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp
275 280 285
Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr
290 295 300
Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser
305 310 315 320
Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
325 330 335
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340 345 350
Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr
355 360 365
Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr
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420 425 430
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Lys
465
<210> 38
<211> 122
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 38
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Val Val Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Trp Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Ser Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Lys Leu Thr Ala Val Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Asn Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Glu Asp Phe Tyr Asn Gly Tyr Asp Ala Glu Phe Ala Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120
<210> 39
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 39
Thr Tyr Trp Met His
1 5
<210> 40
<211> 19
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 40
Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Ser Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly Lys Ala
<210> 41
<211> 13
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 41
Glu Asp Phe Tyr Asn Gly Tyr Asp Ala Glu Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 42
<211> 234
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 42
Met Met Ser Ser Ala Gln Phe Leu Gly Leu Leu Leu Leu Cys Phe Gln
1 5 10 15
Gly Thr Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp
35 40 45
Ile Ser Asn Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Thr Ser Lys Leu His Pro Gly Val Pro Pro
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Ser
100 105 110
Thr Leu Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln
130 135 140
Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln
165 170 175
Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg
195 200 205
His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro
210 215 220
Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
225 230
<210> 43
<211> 114
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 43
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Lys Leu His Pro Gly Val Pro Pro Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Ser Thr Leu Leu Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala
100 105 110
Pro Thr
<210> 44
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 44
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 45
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 45
Ser Thr Ser Lys Leu His Pro
1 5
<210> 46
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 46
Gln Gln Gly Ser Thr Leu Leu Arg Thr
1 5
<210> 47
<211> 462
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 47
Met Gly Trp Ser Arg Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Ile Ile Ala Gly
1 5 10 15
Val His Cys Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Ala Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Glu Tyr Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Phe Phe Cys Ala Arg Glu Gly Ile Thr Thr Asn Ala Leu Asp Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro
130 135 140
Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met
145 150 155 160
Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val
195 200 205
Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His
210 215 220
Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys
225 230 235 240
Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe
245 250 255
Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro
260 265 270
Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val
275 280 285
Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr
290 295 300
Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu
305 310 315 320
Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys
325 330 335
Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
340 345 350
Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro
355 360 365
Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile
370 375 380
Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly
385 390 395 400
Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp
405 410 415
Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp
420 425 430
Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His
435 440 445
Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
450 455 460
<210> 48
<211> 115
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 48
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Glu Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Phe Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ile Thr Thr Asn Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val
115
<210> 49
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 49
Ser Tyr Tyr Ile His
1 5
<210> 50
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 50
Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Glu Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 51
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 51
Glu Gly Ile Thr Thr Asn Ala Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 52
<211> 233
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 52
Met Met Ser Ser Ala Gln Phe Leu Gly Leu Leu Leu Phe Cys Phe Gln
1 5 10 15
Gly Thr Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp
35 40 45
Ile Ser Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Asn Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly His
100 105 110
Thr Leu Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala
115 120 125
Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu
130 135 140
Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
145 150 155 160
Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn
165 170 175
Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
180 185 190
Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His
195 200 205
Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile
210 215 220
Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
225 230
<210> 53
<211> 106
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 53
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Asn Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Trp Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 54
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 54
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 55
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 55
Tyr Thr Ser Arg Leu Tyr Ser
1 5
<210> 56
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 56
Gln Gln Gly His Thr Leu Trp Thr
1 5
<210> 57
<211> 462
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 57
Met Gly Trp Ser Ser Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ser Val Leu Val Arg
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Ala Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Glu Ile His Pro Lys Ser Gly Asp Thr Asn His Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Asn
85 90 95
Thr Ala Tyr Val Asp Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ile Thr Thr Val Gly Phe Asp Leu Trp
115 120 125
Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro
130 135 140
Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met
145 150 155 160
Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val
195 200 205
Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His
210 215 220
Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys
225 230 235 240
Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe
245 250 255
Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro
260 265 270
Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val
275 280 285
Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr
290 295 300
Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu
305 310 315 320
Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys
325 330 335
Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
340 345 350
Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro
355 360 365
Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile
370 375 380
Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly
385 390 395 400
Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp
405 410 415
Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp
420 425 430
Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His
435 440 445
Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
450 455 460
<210> 58
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 58
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ser Val Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Ala Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile His Pro Lys Ser Gly Asp Thr Asn His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Val Asp Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ile Thr Thr Val Gly Phe Asp Leu Trp Gly Ala Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 59
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 59
Ser Tyr Trp Met His
1 5
<210> 60
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 60
Glu Ile His Pro Lys Ser Gly Asp Thr Asn His Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 61
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 61
Glu Gly Ile Thr Thr Val Gly Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 62
<211> 235
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 62
Met Asp Phe Gln Val Gln Ile Phe Ser Phe Leu Leu Ile Ser Ala Ser
1 5 10 15
Val Ile Ile Ser Arg Gly Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile
20 25 30
Met Ser Ala Ser Pro Gly Gln Lys Val Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser
35 40 45
Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Val Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser
50 55 60
Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp
100 105 110
Ser Ser His Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu
130 135 140
Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe
145 150 155 160
Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg
165 170 175
Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser
180 185 190
Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu
195 200 205
Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser
210 215 220
Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
225 230 235
<210> 63
<211> 106
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 63
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Lys Val Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Asn Trp Val Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser His Pro Tyr Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 64
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 64
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn
1 5 10
<210> 65
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 65
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
1 5
<210> 66
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 66
Gln Gln Trp Ser Ser His Pro Tyr Thr
1 5
Claims (66)
- 샘플에서 에리트로페론(ERFE) 단백질의 존재를 검출하고/하거나 이의 양을 측정하기 위한 분석으로서,
샘플을 제1 항체와 접촉시켜 제1 항체-ERFE 복합체를 형성하는 단계; 및 이어서
제1 항체-ERFE 복합체에 결합된 제2 항체의 존재를 검출하고/하거나 이의 양을 측정하여 샘플에서 ERFE 단백질의 존재 및/또는 양을 결정하는 단계로서, 제1 항체 및 제2 항체는 동일하지 않은 것인 단계
를 포함하는, 샘플에서 에리트로페론(ERFE) 단백질의 존재를 검출하고/하거나 이의 양을 측정하기 위한 분석. - 제1항에 있어서, ELISA 분석을 포함하는 분석.
- 제1항에 있어서, 샘플은 혈청 샘플인 분석.
- 제1항에 있어서, 제1 및 제2 항체는 서열번호 1 및/또는 3-16 중 적어도 하나의 서열을 포함하거나, 본질적으로 구성하거나, 또는 구성하는 ERFE 폴리펩타이드를 특이적으로 인식하는 것인 분석.
- 제1항에 있어서, 제1 항체는 단클론 항체 9B12, 17A5, 17E5, 2D2, 4C1, 6H9, 7H4, 9C7, 14B2, 및 14D9, 또는 이의 ERFE 결합 단편으로부터 선택되는 것인 분석.
- 제1항에 있어서, 제1 항체는 4C1 또는 이의 ERFE 결합 단편인 분석.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체는 고체 지지체 상에 코팅되는 것인 분석.
- 제7항에 있어서, 고체 지지체는 ELISA 플레이트인 분석.
- 제1항에 있어서, 검출 단계는 제1 항체-ERFE 폴리펩타이드 복합체를 제2 항체와 접촉시키는 단계를 포함하고, 제2 항체는 표지되는 것인 분석.
- 제9항에 있어서, 제2 항체는 9B12, 17A5, 17E5, 2D2, 4C1, 6H9, 7H4, 9C7, 14B2, 및 14D9로부터 선택된 표지된 검출 항체인 분석.
- 제10항에 있어서, 제2 항체는 2D2인 분석.
- 제9항에 있어서, 표지는 바이오틴인 분석.
- 제9항에 있어서, 표지는 호스래디쉬 퍼옥시다아제인 분석.
- 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 에리트로페론(ERFE) 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편으로서,
VH는
(i) 서열번호 18의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열;
(ii) 서열번호 28의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열;
(iii) 서열번호 38의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열;
(iv) 서열번호 48의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열; 또는
(v) 서열번호 58의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열
을 포함하고;
VL은
(vi) 서열번호 23의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열;
(vii) 서열번호 33의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열;
(viii) 서열번호 43의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열;
(ix) 서열번호 53의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열; 또는
(x) 서열번호 63의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열
을 포함하는 것인 에리트로페론(ERFE) 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편. - ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편으로서, 항체는
(i) 서열번호 19-21의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR;
(ii) 서열번호 24-26의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR;
(iii) 서열번호 29-31의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR;
(iv) 서열번호 34-36의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR;
(v) 서열번호 39-41의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR;
(vi) 서열번호 44-46의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR;
(vii) 서열번호 49-51의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR;
(viii) 서열번호 54-56의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR;
(ix) 서열번호 59-61의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR; 또는
(x) 서열번호 64-66의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR
을 포함하는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편. - 제14항에 있어서, 서열번호 18의 VH와 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열 및 서열번호 23의 VL과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함하는 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 제14항 또는 제16항에 있어서, VH는 서열번호 18의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 제14항 또는 제16항에 있어서, VL은 서열번호 23의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 제15항에 있어서, 항체는 서열번호 19-21의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR 및 서열번호 24-26의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 제14항에 있어서, 서열번호 28의 VH와 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열 및 서열번호 33의 VL과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함하는 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 제14항 또는 제20항에 있어서, VH는 서열번호 28의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 제14항 또는 제20항에 있어서, VL은 서열번호 33의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 제15항에 있어서, 항체는 서열번호 29-31의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR 및 서열번호 34-36의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 제14항에 있어서, 서열번호 38의 VH와 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열 및 서열번호 43의 VL과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함하는 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 제14항 또는 제24항에 있어서, VH는 서열번호 38의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 제14항 또는 제24항에 있어서, VL은 서열번호 43의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 제15항에 있어서, 항체는 서열번호 39-41의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR 및 서열번호 44-46의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 제14항에 있어서, 서열번호 48의 VH와 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열 및 서열번호 53의 VL과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함하는 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 제14항 또는 제28항에 있어서, VH는 서열번호 48의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 제14항 또는 제28항에 있어서, VL은 서열번호 53의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 제15항에 있어서, 항체는 서열번호 49-51의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR 및 서열번호 54-56의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 제14항에 있어서, 서열번호 58의 VH와 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열 및 서열번호 63의 VL과 적어도 80% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함하는 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 제14항 또는 제32항에 있어서, VH는 서열번호 58의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 제14항 또는 제32항에 있어서, VL은 서열번호 63의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 제15항에 있어서, 항체는 서열번호 59-61의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 중쇄 CDR 및 서열번호 64-66의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 또는 모든 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- VH 및 VL을 포함하는 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편으로서, VH는 서열번호 18, 28, 38, 48, 또는 58의 아미노산 서열을 포함하고, VL은 서열번호 23, 33, 43, 53, 또는 63의 아미노산 서열을 포함하는 것인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 서열번호 18, 28, 38, 48, 또는 58의 VH 또는 서열번호 23, 33, 43, 53, 또는 63의 VL을 포함하는 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 서열번호 19, 29, 39, 49, 또는 59의 아미노산 서열을 갖는 CDRH1을 포함하는 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 서열번호 20, 30, 40, 50, 또는 60의 아미노산 서열을 갖는 CDRH2를 포함하는 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 서열번호 21, 31, 42, 52, 또는 62의 아미노산 서열을 갖는 CDRH3을 포함하는 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 서열번호 24, 34, 44, 54, 또는 64의 아미노산 서열을 갖는 CDRL1을 포함하는 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 서열번호 25, 35, 45, 55, 또는 65의 아미노산 서열을 갖는 CDRL2를 포함하는 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 서열번호 26, 36, 46, 56, 또는 66의 아미노산 서열을 갖는 CDRL3을 포함하는 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 제14항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 항체 단편인 ERFE 결합 항체, 또는 이의 ERFE 결합 단편.
- 샘플에서 에리트로페론(ERFE) 단백질의 존재를 검출하고/하거나 이의 양을 측정하기 위한 분석으로서,
샘플을 제1 항체와 접촉시켜 제1 항체-ERFE 복합체를 형성하는 단계로서, 제1 항체는 제14항 내지 제44항 중 어느 한 항에 따른 항체를 포함하는 것인 단계; 및 이어서
제1 항체-ERFE 복합체에 결합된 제2 항체의 존재를 검출하고/하거나 이의 양을 측정하여 샘플에서 ERFE 단백질의 존재 및/또는 양을 결정하는 단계로서, 제2 항체는 제14항 내지 제44항 중 어느 한 항에 따른 항체를 포함하고, 제1 항체 및 제2 항체는 동일하지 않은 것인 단계
를 포함하는, 샘플에서 에리트로페론(ERFE) 단백질의 존재를 검출하고/하거나 이의 양을 측정하기 위한 분석. - 제45항에 있어서, ELISA 분석을 포함하는 분석.
- 제45항에 있어서, 샘플은 혈청 샘플인 분석.
- 제45항에 있어서, 제1 항체는 서열번호 1 및/또는 3-16 중 적어도 하나의 서열을 포함하거나, 본질적으로 구성하거나, 또는 구성하는 ERFE 폴리펩타이드를 특이적으로 인식하는 것인 분석.
- 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체는 고체 지지체 상에 코팅되는 것인 분석.
- 제49항에 있어서, 고체 지지체는 ELISA 플레이트인 분석.
- 제45항에 있어서, 검출 단계는 제1 항체-ERFE 폴리펩타이드 복합체를 제2 항체와 접촉시키는 단계를 포함하고, 제2 항체는 표지되는 것인 분석.
- 제51항에 있어서, 표지는 바이오틴인 분석.
- 제51항에 있어서, 표지는 호스래디쉬 퍼옥시다아제인 분석.
- 대상체로부터의 샘플을 제1항 내지 제13항 또는 제45항 내지 제53항 중 어느 한 항의 분석에 적용하는 단계를 포함하는, ERFE 또는 미오넥틴과 관련된 장애를 갖는 대상체에서 적혈구 생성(erythropoiesis)을 평가하는 방법.
- 제54항에 있어서, 장애는 지중해빈혈(thalassemia)인 방법.
- 제54항에 있어서, 장애는 심혈관 장애인 방법.
- 제14항 내지 제44항 중 어느 한 항에 따른 항체로 대상체로부터의 샘플에서 ERFE를 검출하는 단계를 포함하는, ERFE 또는 미오넥틴과 관련된 장애를 갖는 대상체에서 적혈구 생성을 평가하는 방법.
- 포획 항체 및 검출 항체를 포함하는 샌드위치 면역분석을 위한 키트로서,
(i) 포획 항체는 17A5이고, 검출 항체는 2D2, 4C1, 또는 7H4이거나;
(ii) 포획 항체는 2D2이고, 검출 항체는 4C1, 7H4, 17A5, 또는 9B12이거나;
(iii) 포획 항체는 4C1이고, 검출 항체는 2D2, 7H4, 17A5, 또는 9B12이거나;
(iv) 포획 항체는 7H4이고, 검출 항체는 2D2, 4C1 17A5, 또는 9B12이거나;
(v) 포획 항체는 9B12이고, 검출 항체는 2D2, 4C1, 17A5, 또는 7H4이거나;
(vii) 포획 및 검출 항체는 개별적으로 제14항 내지 제44항 중 어느 한 항에 따른 항체이며, 포획 및 검출 항체는 동일하지 않은 것인 키트. - 제58항에 있어서, 포획 항체 및 검출 항체는 상이한 항체인 키트.
- 제58항 또는 제59항에 있어서, 포획 항체는 고체 지지체와 결합되는 것인 키트.
- 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 검출 항체는 표지와 결합되는 것인 키트.
- 제61항에 있어서, 표지는 바이오틴인 키트.
- 제61항에 있어서, 표지는 호스래디쉬 퍼옥시다아제인 키트.
- 제62항에 있어서, 스트렙타비딘-호스래디쉬 퍼옥시다아제를 추가로 포함하는 키트.
- 제58항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 기질을 추가로 포함하는 키트.
- 제58항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 분석을 수행하기 위한 설명서를 추가로 포함하는 키트.
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