KR20190132700A - 누공 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

활성탄을 포함하는 누공 치료에 사용하기 위한 조성물을 개시한다.

Description

누공 치료용 조성물 {COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF FISTULA}
본 발명은 누공, 예를 들어 직장루 또는 치루를 치료하기 위한, 활성탄 입자를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
누공은 통상적으로 연결되지 않은 신체 장기나 도관 사이에 비정상적인 관이나 연결이 형성된 것이다. 통상적으로 누공 (fistulas 또는 fistulae)은 신체의 다수 부위들에서 생길 수 있다. 치루와 직장루는 환자의 직장과 장 또는 다른 내부 장기들 사이에, 또는 환자의 직장과 환자의 항문에 인접한 바깥쪽 피부 사이에 관이 형성되는 증상이다. 예를 들어, 항문에서 높은 위치에 형성된 누공 (고위치루 (high anal fistula))은 요로와 연결될 수 있으며, 항문에서 낮은 위치에 형성된 누공 (저위치루)은, 여성의 경우, 질과 이어진다. 직장루와 치루는 통증이 심할 뿐만 아니라, 감염되어 고름을 동반하는 경우가 통상적이다. 아울러, 이런 누공은 직장에서 대변 물질의 누출을 야기할 수 있다.
치루와 직장루는 질병이나 감염으로 인해 발생할 수 있다. 예를 들어, 치루는, 환자의 항문샘이 차단되면 발생할 수 있으며, 직장에서부터 항문 부위의 피부 표면에까지 농양이 생길 수 있다. 누공의 진행은 가속화될 수 있으며, (예를 들어, 직장에서) 자극을 유발하는 물질을 국소적으로 만들어냄으로써 누공을 스스로 유지시킬 수 있다.
치루와 직장루는 외과적 시술을 통해 치료할 수 있다. 하지만 이런 시술은 바람직하지 않다. 누공을 치료하기 위한 외과적 시술의 잠재적인 한가지 문제점은 수술 후 수년간 환자에서 변실금이 발생할 가능성이 높다는 것이다. 글루 (glue) (예, 피브린 글루)와 플러그 시술 (plug procedure)의 사용이 변실금 가능성을 저하시키지만, 그럼에도 불구하고 외과적 시술은 일반적으로 약물 치료에 비해 상대적으로 비용이 많이 들며, 대게는 간편하지 않으며, 환자에게 선호되는 방법이 아니다.
활성탄은 직장루와 치루를 치료하기 위한 용도로 제안되어 왔다. 하지만, 이런 목적으로 활성탄을 사용하였을 때 발생하는 문제들이 여러가지 존재한다. 활성탄은 전형적으로 표면적이 넓은 극도로 미세한 분말로서 제공된다. 유럽 약전에서는 활성탄을 껄끄러움이 없는 검은색의 가벼운 분말로 기술하고 있다. 하지만, 이 분말은 미세한 크기의 분말 입자이므로 취급함에 있어 문제들이 발생하는데, 활성탄이 활성탄의 미세한 분진 (dust)으로 이의 인접 환경들을 오염시키는 경향이 있다는 것이다. 이러한 활성탄의 미세 분말은 대부분 170 메쉬 보다 작은 크기의 입자를 가질 수 있으며 (대부분 89 ㎛ 미만임), 즉, 분말 중의 대부분의 입자가 메쉬 크기 170을 통과하며, 평균 입자 크기는 이 보다 매우 작다. 본 발명의 발명자들은 현미경을 이용하여 미세 활성탄 분말의 전형적인 샘플을 조사하였으며, 입자들의 직경이 20 ㎛ 미만이라는 것을 확인하였다. 이와 같은 분말은, 따라서, 원래 지저분하고, 다루기 어렵다. 또한, 미세 분말은 쉽게 유동하지 않으며, 활성탄을 건조 투여제 (dry dose)로 투여하기 어렵다. 활성탄의 건조 투여제는 전달 지점까지 건조한 상태로 유지되는 활성탄을 투여량으로 포함하는 것이다.
일부 취급 문제를 개선하기 위해, 종래에는 활성탄을 경구 투여용으로 조제하였다. 그러나, 경구 투여된 활성탄은 직장 영역으로 도달할 때까지 환자의 전체 소화기관을 통과하여야 하며, 그러는 동안에 탄소는 상당한 (예측할 수 없을 정도로) 비율이 다양한 화합물들을 흡착하여 활성을 상실하게 되거나 그렇지 않으면 장내 식품의 양, 환자간 편차 및 일일 편차 등의 다양한 요인에 따라 그 활성을 상실하게 될 것이다. 경구 투여되는 활성탄의 양을 늘임으로써, 활성화된 상태로 직장에 도달하는 탄소의 비율을 높이는 것도 가능할 수 있다. 하지만, 활성탄은 환자의 소화기관을 통과하면서 많은 필수 화합물과 영양분을 흡착하므로, 장기간 활성탄을 다량의 경구 용량으로 투여하는 것은 바람직하지 못한 일이다.
활성탄은 현탁액으로 제조하기 위해 액체 (예, 프로필렌 글리콜)를 이용하여 사전-혼합함으로써 직장 투여용으로 조제된다. 이 현탁액의 문제점은, 활성탄에 액체의 구성 성분들이 흡착되어, 활성탄이 활성을 매우 빠르게 상실할 수 있다는 것이다. 예를 들어, 실험에서, 물 또는 50% 물/프로필렌 글리콜에 활성탄 100 g을 현탁하였을 때 흡착되는 페나존의 양을 비교하였다. 그 결과, 물의 경우, 활성탄은 탄소 100 g 당 페나존 43 g을 흡착하였고; 50% 프로필렌의 경우, 활성탄은 탄소 100 g 당 페나존 16 g만을 흡착하였다. 명백하게도, 활성탄의 활성은 프로필렌 글리콜의 흡착에 의해 현저하게 감소된다. 따라서, 활성탄의 현탁액은 조제 후 단기간내에 사용되어야 하며, 상용 저장 수명이 매우 짧다.
또한, 활성탄은 경구 복용하였을 때 환자의 소화 기관을 통해 통과가능하도록 코팅되거나 아니면 제형화된다. 예를 들어, US 5,554,370에서는 활성탄의 경구 투여를 위한 캡슐제를 개시하였다. 활성탄은 환자의 직장에 까지 통과하였을 때에만 정확하게 해리되어 활성탄을 방출시키는 코팅제로서 제조하는 것은 어려울 수 있다. 아울러, 이런 코팅 또는 캡슐화는 그 자체로도 (예, 상기 현탁액에서 언급한 바와 동일한 방식으로) 탄소의 활성을 저하 또는 제거시킬 수 있으며, 따라서, 직장루와 치루를 치료하는 이러한 코팅된 입자의 효능을 저하시킬 수 있다.
JP2005-089306에서는 활성탄을 포함하는 좌제를 개시하고 있다. 이 좌제는 활성탄을 효과적으로 코팅하는 기타 부형제 (예, 젤라틴, Witepsol W35와 같은 왁스)로 제형화된다. 코팅은, 전술한 바와 같이, 탄소의 활성을 저하시키거나 제거하여, 직장루 및 치루를 치료하는 코팅된 입자의 효능을 떨어뜨릴 수 있다. 아울러, 활성탄을 포함하는 좌제는 몇가지 이유로 활성탄 입자의 예측가능하거나 또는 효과적인 투여를 달성하지 못할 수 있다. 그 첫번째는, 좌제에 의한 투여는 환자가 필요한 깊이만큼 환자가 효과적으로 삽입하여야 하지만 항상 성공하지는 못하며, 비-위생적일 수 있다. 또한, 치료학적 효과를 위해서는, 활성탄 입자의 무게 및/또는 점막 분비물의 환자별 편차로 인해 도달하지 못할 수 있는 직장 강으로부터의 활성탄 입자의 효과적인 모세 관류가 요구되며; 활성탄은 직장의 기저에 잔류하여 누공 부위에 도달하지 못할 수 있다. 따라서, 활성탄을 포함하는 좌제는 이상적이지 않다. 또한, JP2005-089306에서는 관장 제형의 예를 개시하고 있다. 하지만, 전술한 바와 같이, 관장 제형은 활성탄에 의한 액체 구성 성분의 흡착으로 인해 저장 수명이 짧고, 활성이 저하되는 경향이 있다. 활성탄의 관장 제형 (예, 수중의 현탁액)에 저장 수명을 높이기 위해 보존제를 포함시키는 것도, 보존제가 활성탄에 흡착되어 활성탄의 활성이 저하되고 수상이 보호되지 않을 수 있기 때문에, 적절하지 않다.
이에, 투여하기 전까지 약제학적 활성을 보유하며 (즉, 저장 수명이 양호하며), 취급 특성이 개선되며, 예측가능하며 반복적인 투약 및 우수한 환자 순응성을 동반하는, 누공 치료(에 사용하기 위한)용 조성물이 요구되고 있다.
본 출원인은, 건조 분말 또는 건조 투여제 (dry dose)로서 분진 (dust)이 없는 활성탄 [예를 들어, 입자 크기가 0.02 - 1 mm, 바람직하게는 입자 크기가 0.05 - 1 mm인 활성탄 (예, "입자 크기가 약 0.15 mm - 0.3 mm, 예컨대 0.2 - 0.3 mm인 "미세입자" 형태의)]을 제형화하여 투여하는 것이 가능하다는 것을 놀랍게도 확인하게 되었다. 건조 분말로서 활성탄 제형은 탄소의 불활을 방지하여 (투여 비히클의 구성 성분 또는 기타 부형제가 활성탄에 흡착되지 않음); 직장 좌제 및 경구 투여와 관련있는 문제 없이 효과적인 투여가 가능하며 (이 크기의 입자는 분말로서 직장으로 투여될 수 있으며, 장에서의 흡착으로 인해 활성이 거의 또는 전혀 소실되지 않음); (이 크기의 입자는 분진이 아니므로) 청결성 및 오염성 측면에서 추가적인 이점을 가진다.
본 발명에 따라, 분진이 없는 활성탄의 건조 분말 (건조 투여제)을 포함하는 누공 치료에 사용하기 위한 조성물 (예, 약학 조성물)을 제공한다. 바람직하게는, 분진이 없는 탄소는 입자 크기가 0.02 - 1 mm이고, 바람직하게는 입자 크기가 0.05 - 1 mm이다 (예, 입자 크기가 약 0.15 mm - 0.3 mm, 예컨대 0.2 - 0.3 mm인 "미세입자" 형태임).
따라서, 본 발명에 따라, 입자 크기가 0.001 - 1 mm, 예컨대 0.01 - 1 mm, 예컨대 0.02 - 1 mm인 활성탄의 건조 분말 (건조 투여제)을 포함하는, 누공 치료에 사용하기 위한 조성물 (예, 약학 조성물)을 제공한다. 바람직하게는, 활성탄은 입자 크기가 0.05 - 1 mm, 예컨대 0.1 - 0.5 mm, 예컨대 0.15 mm - 0.4 mm, 예컨대 0.2 - 0.3 mm이다. 활성탄은 입자 크기가 0.15 - 1 mm일 수 있다. 바람직하게는, 활성탄은 평균 입자 크기가 0.05 - 1 mm이다. 바람직하게는, 활성탄은 평균 입자 크기가 0.15 - 0.3 mm이다. 바람직하게는, 조성물 (예, 약학 조성물)은 직장루 또는 치루의 치료에 사용하기 위한 것이다. 바람직하게는, 활성탄의 건조 분말 (건조 투여제)은 분진이 없거나 분진이 실질적으로 없다.
본 발명에 따른, 다른 측면에서, 활성탄의 85% 이상이 0.089 mm - 0.3　mm 범위의 직경을 가지는 활성탄의 건조 분말 (건조 투여제)을 포함하는, 누공 치료에 사용하기 위한 조성물 (예, 약학 조성물)을 제공한다. 활성탄은, 활성탄 입자의 85% 이상이 0.104 mm - 0.297　mm 범위의 직경을 가지는 활성탄일 수 있다. 활성탄은, 활성탄 입자의 85% 이상이 0.125 mm - 0.297　mm 범위의 직경을 가지는 활성탄일 수 있다. 활성탄은, 활성탄 입자의 85% 이상이 0.152 mm - 0.297　mm 범위의 직경을 가지는 활성탄일 수 있다. 바람직하게는, 조성물 (예, 약학 조성물)은 직장루 또는 치루의 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명에 따라, 다른 측면에서, 누공 치료에 사용하기 위한, 또는 누공 치료용 약제 제조에 사용하기 위한, 입자 크기가 0.001 - 1 mm, 예컨대 0.02 - 1 mm, 바람직하게는 0.05 - 1 mm (예컨대 0.1 - 0.5 mm, 예컨대 0.15 mm - 0.4 mm, 예컨대 0.2 - 0.3 mm)인 활성탄의 건조 분말 (건조 투여제)을 제공한다. 활성탄은 입자 크기가 0.05 - 1 mm일 수 있다. 바람직하게는, 활성탄은 입자 크기가 0.15 - 0.3 mm이다. 활성탄은 평균 입자 크기가 0.15 - 1 mm일 수 있다. 바람직하게는, 누공은 직장루 또는 치루이다. 바람직하게는, 활성탄의 건조 분말 (건조 투여제)은 분진이 없거나 또는 실질적으로 분진이 없다.
본 발명에 따라, 다른 측면에서, 입자 크기가 0.001 - 1 mm, 예컨대 0.02 - 1 mm, 바람직하게는 0.05 - 1 mm (예컨대 0.1 - 0.5 mm, 예컨대 0.15 mm - 0.4 mm, 예컨대 0.2 - 0.3 mm)인 활성탄의 건조 분말 (건조 투여제)을 포함하는 조성물을 약리학적 유효량으로 (이를 필요로 하는 개체에게) 투여하는 단계를 포함하는 누공 치료 방법을 제공한다. 활성탄은 입자 크기가 0.15 - 1 mm일 수 있다. 바람직하게는, 활성탄은 입자 크기가 0.15 - 0.3 mm일 수 있다. 바람직하게는, 치료는 직장루 또는 치루의 치료이다.
본 발명에 따라, 일 측면에서, 입자 크기가 0.001 - 1 mm, 예컨대 0.02 - 1 mm, 바람직하게는 0.05 - 1 mm인 활성탄의 건조 분말을 포함하는 누공 치료에 사용하기 위한 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 건조 분말로서 직장으로 투여하기 위한 (투여되기 위한) 것이다. 활성탄은 입자 크기가 0.15 - 1 mm일 수 있다. 활성탄은 평균 입자 크기가 0.15 mm - 0.3 mm일 수 있다.
본 발명에 따라, 일 측면에서, 분진이 없는 입자 크기의 활성탄의 건조 분말을 포함하는 누공 치료에 사용하기 위한 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 건조 분말로서 직장으로 투여하기 위한 (투여되기 위한) 것이다. 바람직하게는, 분진이 없는 탄소는 입자 크기가 0.02 - 1 mm이고, 바람직하게는, 입자 크기가 0.05 - 1 mm (예, 입자 크기가 대략 0.15 mm - 0.3 mm, 예컨대 0.2 - 0.3 mm인 "미세입자" 형태)이다.
조성물 (예, 약학 조성물)은 활성탄의 건조 분말 (건조 투여제)을 포함한다. 본원에서, 활성탄의 "건조 투여제" 및 "건조 분말"이라는 용어는, 환자의 신체에 전달되는 지점까지 활성탄이 건조 상태로 유지되는 것을 의미한다. 활성탄 입자의 건조 분말 (건조 투여제)의 사용은 활성탄의 흡착력이 투여될 때까지 보유 및 유지되는 것을 의미한다.
바람직하게는, 조성물 및 약학 조성물은 직장 투여용이다. 조성물 또는 약학 조성물은 활성탄을 450 ㎍ - 10 g으로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 조성물 또는 약학 조성물은 활성탄 450 ㎍ - 5 g을 포함한다. 예로, 조성물 또는 약학 조성물은 활성탄 450 ㎍ - 1 g을 포함한다. 다른 예로, 조성물 또는 약학 조성물은 활성탄 950 ㎍ - 2.5 g을 포함한다. 다른 예로, 조성물 또는 약학 조성물은 활성탄 950 ㎍ - 1.3 g을 포함한다. 예를 들어, 조성물 또는 약학 조성물은 활성탄 1.2 g을 포함한다. 예를 들어, 조성물 또는 약학 조성물은 활성탄 1.2 g (± 10%)을 포함한다. 다시 말해, 조성물 또는 약학 조성물은 활성탄 1.08 - 1.32 g을 포함할 수 있다.
조성물 또는 약학 조성물은 활성탄 450 ㎍ - 10 g의 투여량 (dose) (예, 단위 용량 (unit dose) 또는 1회 용량 (single dose))을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 조성물 또는 약학 조성물은 활성탄 450 ㎍ - 5 g의 투여량 (예, 단위 용량 또는 1회 용량)을 포함한다. 예를 들어, 조성물 또는 약학 조성물은 활성탄 450 ㎍ - 1 g의 투여량 (예, 단위 용량 또는 1회 용량)을 포함한다. 활성탄 450 ㎍ - 1 g의 투여량은 어린이를 치료하는데 적합할 수 있다. 다른 예로, 조성물 또는 약학 조성물은 활성탄 950 ㎍ - 2.5 g의 투여량 (예, 단위 용량 또는 1회 용량)을 포함한다. 다른 예로, 조성물 또는 약학 조성물은 활성탄 950 ㎍ - 1.3 g의 투여량 (예, 단위 용량 또는 1회 용량)을 포함한다. 활성탄 950 ㎍ - 2.5 g의 투여량 (예로, 950 ㎍ - 1.3 g, 예로, 1.1 g, 1.2 g 등의 투여량)은 성인을 치료하는데 적합할 수 있다. 바람직하게는, 조성물 또는 약학 조성물은 상기 수준의 용량으로 1일 1, 2 또는 3회 투여하기 위한 것이다. 바람직하게는, 조성물 또는 약학 조성물은 배변 후 또는 그 각각에 투여하기 위한 것이다. 조성물 또는 약학 조성물은 과민성 장 증후군 또는 크론 질환을 가진 환자에서 직장루 또는 치루를 치료하기 위한 것일 수 있다. 과민성 장 질환 또는 크론 질환을 가진 환자에 대한 투여량 투여는, 이런 환자에서는 배변이 훨씬 자주 이루어질 수 있기 때문에, 하루에 1, 2 또는 3회 보다 더 자주 행해질 수 있는 것으로 이해될 것이다.
활성탄은 과립형 활성탄 (granular activated carbon)일 수 있다.
본원에서, 용어 "입자 크기"는 활성탄 입자 또는 과립의 가장 좁은 지점의 너비 (예, 구형 또는 거의 구형의 입자의 경우 직경)를 의미한다.
활성탄 (예, 과립형 활성탄) 및 이의 제조 방법은 당해 기술에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Chemviron Carbon으로부터 입수가능하다. 바람직하게는, 활성탄은 약제학적 또는 의학적 등급의 활성탄이다.
활성탄은 8x20, 20x40 또는 8x30 등의 크기로 지정된다. 20x40 탄소는 미국의 표준 메쉬 크기 번호 20 체 (sieve) (0.84　mm)를 통과하지만 (일반적으로는 통과율 85%로 명시됨), 미국 표준 메쉬 크기 번호 40 체는 통과하지 못하는 (일반적으로 체류율 95%로 표시됨) 입자로 구성된다. 미국 표준 메쉬 크기 번호 50 체는 구멍의 크기가 0.297　mm이고; 번호 60 체는 구멍의 크기가 0.251 mm이고; 번호 70 체는 구멍의 크기가 0.211 mm이고; 번호 80 체는 구멍의 크기가 0.178 mm이고; 번호 100 체는 구멍의 크기가 0.152이고; 번호 120 체는 구멍의 크기가 0.125mm이고; 번호 140 체는 구멍의 크기가 0.104 mm이고; 번호 170 체는 구멍의 크기가 0.089 mm이다. 메쉬 크기를 이용하여 입자의 크기 분포를 나타내기 위한 표기법은 + 및 - 표시를 이용한다. 체의 메쉬 앞에 "+"는 체를 통과하지 못하는 입자를 나타내고, 체 매쉬 앞의 "-"는 체를 통과하는 입자를 표시한다. 이는, 전형적으로 입자의 90% 이상이 2가지 수치 사이의 메쉬 크기를 가질 것임을 의미한다. 즉, 물질의 입자 크기가 -80/+170로 표시되어 있다면 (또는 -80 +170로 기재될 수 있음), 이 물질의 90% 이상이 80 메쉬의 체를 통과하지만 170 메쉬의 체는 통과하지 못할 것이다. 상기한 숫자를 이용하여, 제조되는 입자가 0.089 - 0.178　mm (89 - 178 ㎛)의 직경 범위를 가질 것임을 알 수 있다. 활성탄은, 활성탄 입자의 90% 이상이 0.125 mm - 0.297　mm 범위의 직경을 가지는, -50/+120의 입자 크기 분포를 가질 수 있다. 바람직하게는, 활성탄은, 활성탄 입자의 90% 이상이 0.152 mm - 0.297　mm 범위의 직경을 가지는, -50/+100의 입자 크기 분포를 가진다. 바람직하게는, 활성탄은, 활성탄 입자의 90% 이상이 0.178 mm - 0.297　mm 범위의 직경을 가지는, -50/+80의 입자 크기 분포를 가진다. 더 바람직하게는, 활성탄은, 활성탄 입자의 90% 이상이 0.211 mm - 0.297　mm 범위의 직경을 가지는, -50/+70의 입자 크기 분포를 가진다.
활성탄은, 활성탄 입자의 85% 이상이 0.089 mm - 0.3　mm 범위의 직경을 가지는, 활성탄일 수 있다. 활성탄은, 활성탄 입자의 85% 이상이 0.125 mm - 0.297　mm 범위의 직경을 가지는, 활성탄일 수 있다. 특히 바람직한 활성탄은 활성탄 입자의 85% 이상이 0.152 mm - 0.297　mm 범위의 직경을 가지는 활성탄이다.
활성탄 입자는, 탄소 물질을 원하는 크기로 분쇄함으로써 제조하는 것이 바람직하다. 분쇄한 활성 탄소는 비규칙적인 입자 형태를 가지며, 이러한 비규칙적인 형태가 특히 (예로, 본원에 기술된 바와 같이, 전달 기구로부터) 깔끔하게 전달하기에 적합할 수 있다. 활성탄은 구형화된 또는 구형 입자의 형태일 수 있다. 활성탄은 코팅될 수 있다.
(약학 조성물)은 예를 들어 기구를 이용하여 환자의 직장 강내로 전달될 수 있다. 적절한 한가지 기구는 근위 개구부, 원위 개구부 및 상기 근위 개구부와 상기 원위 개구부 사이에 약학 조성물의 투여량을 함유하기 위한 캐뉼라 본체로 규정되는 공동 (cavity)을 포함한다. 개방가능한 마개 (openable closure)가 상기 캐뉼라의 상기 근위 개구부를 막는 작용을 한다. 바람직하게는, 캐뉼라는 길이가 6 - 8 cm, 예로, 7 cm이다. 예를 들어, 일 방향 밸브 (one-way valve)가 캐뉼라의 근위 개구부를 막는 것으로 작용하거나, 또는 다른 예로, 압력 적용시 파괴되는 부서지기 쉬운 밀봉 (frangible seal) 등의 적합한 마개 수단을 사용할 수 있다. 부서지기 쉬운 밀봉 또는 이와 비슷한 파괴가능한 마개는 오직 한번 사용할 수 있으며, 캐뉼라를 재사용하기 위해서는 교체하여야 한다. 기구는, 일 방향 밸브 (또는 다른 마개 수단)와 공동을 통해 다량의 유체 (예, 물과 같은 액체, 또는 공기와 같은 기체)를, 캐뉼라의 원위 개구부를 통해 공동 바깥으로 약학 조성물의 투여량을 밀어내도록 (flushing) 구동시키는 작동 수단을 추가로 포함한다. 작동 수단 또는 작동기는 적량의 액체를 포함하거나, 공동을 씻어내기 위한 적량의 액체가 적재될 수 있다. 예를 들어, 작동 수단 또는 작동기는 기구를 사용하기 전에 적합한 액체로 충진될 수 있는 액체를 다량 보유하기 위한 챔버를 가질 수 있다. 적합한 액체는 탄소의 흡착력에 영향을 미치지 않는 액체이어야 하며, 물 또는 의료용 액체, 예컨대 생리 식염수 (saline solution)일 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자는 환자의 직장으로 안전하게 주입할 수 있는 적합한 액체를 알 것이다. 다른 예로, 작동 수단 또는 작동기는 적량의 기체 (예, 공기)를 적재할 수 있거나 적량의 기체 (예, 공기)를 포함할 수 있다.
캐뉼라의 공동 내부에 약학 조성물이 함유되므로써, 활성탄은 전달 지점까지 (유체가 액체라면) 액체와는 분리되어 유지될 수 있으며; 즉, 약학 조성물은 건조 투여제 또는 건조 분말이다. 활성탄 (약학 조성물)은 건조한 상태로 보관되기 때문에, 상당한 기간 동안 그 활성을 상실하지 않으며, 따라서 탄소 입자의 활성은 이것을 환자에게 주입할 만큼 높다. 바람직하게는, 구동 액체는 전달 중에 활성탄과 상당한 수준으로 혼합되지 않고, 주로 활성탄이 캐뉼러의 원위 개구부 밖으로 배출되어 환자의 직장으로 향하게 한다. 액체의 기능은 탄소가 환자로 향하게 하는 피스톤과 같이 작용하며, 액체는 따라서 구동 액체 또는 추진제로서 언급될 수 있다.
바람직하게는, 약제는 평균 입자 크기가 0.05 mm 보다 큰 활성탄 입자로 구성된다. 예를 들어, 입자 크기가 단계별 일련의 체를 통한 분말 일부를 체질하여 결정된다면, 이런 방식으로 결정되는 평균 입자 크기는 바람직하게는 0.05 mm 보다 크다. 평균 입자 크기가 0.05 mm 보다 작다면, 공중에서 분진을 형성하기 쉬울 수 있어 약제를 다루기 어려울 수 있다. 이러한 미세한 입자들은 적시기 (wet) 어려워, 보관하는 동안에 덩어리지거나 응집될 수 있다. 출원인의 실험에 따르면, 평균 입자 크기가 0.05 mm 보다 작은 미세한 입자를 사용하면, 입자 (즉, 투여량)의 20% - 50%가 시린지에 남아, 사실상 투여되지 않을 수 있다.
출원인들은, 활성탄이 입자 크기가 0.15 mm - 1 mm이면, 유체 (구동 유체)가 액체 (예, 물)인 것이 바람직하다는 것을 확인하였다. 출원인들은, 활성탄이 입자 크기가 0.05 mm - 0.15 mm이면, 유체 (구동 유체)가 액체 (예, 물) 또는 기체 (예, 공기)인 것이 바람직하다는 것을 놀랍게도 확인하였다.
전술한 바람직한 입자 크기 범위 외에도, 활성탄은 0.015 - 0.6 g/cm3, 예컨대 0.4 g/cm3 - 0.5 g/cm3, 바람직하게는 0.44 g/cm3 - 0.45 g/cm3의 벌크 밀도 (bulk density) 또는 겉보기 밀도 (apparent density)를 가지는 것이 바람직하다. 벌크 밀도는 ASTM D2854로 수행되는 표준 공정에 따라 계산될 수 있다. 벌크 밀도는 0.15 - 0.05 g/cm3일 수 있다.
활성탄 입자는 원하는 크기로 탄소 물질을 분쇄하여 만들어진다.
캐뉼라에 약학 조성물의 적재 (loading)는 환자에 의해 행해지는 행위일 수 있다. 그러나, 기구에 약학 조성물이 미리 적재되어 있다면, 편리할 수 있다. 따라서, 약학 조성물은 통제된 환경 하에 캐뉼라의 공동 안에 적재되며, 개방가능한 마개로 한쪽 단부가 밀봉되고 다른 단부는 밀봉 수단에 의해 밀봉될 수 있다. 이러한 밀봉 수단은, 예를 들어, 구동시 부서지는 부서지기 쉬운 밀봉, 또는 전달하기 전에 사용자에 의해 제거되는 제거가능한 밀봉일 수 있다. 적절한 밀봉 수단은 캡이거나, 또는 캐뉼라의 외표면이나 캐뉼라의 삽입부를 일정 부분 이상 보호하는 외피 (sheath)일 수 있다. 밀봉 수단은 심지어 기구를 구동하였을 때 공동의 내용물을 캐뉼라의 밖으로 나가게 통과시킬 수 있는 제2의 일 방향 밸브일 수도 있다.
작동 수단은 수동으로 조작하는 작동기, 예컨대 시린지 또는 벨로 (bellow) 또는 벌브 (bulb)일 수 있다. 수동으로 조작하는 작동기는 바람직하게는 이러한 액체 소스로부터 구동 액체를 충전할 수 있다. 예를 들어, 구동 액체가 물이라면, 물은 플라스크 또는 바이얼과 같은 컨테이너내 주입용 멸균수로서 공급될 수 있으며, 그런 후 시린지와 같은 작동 수단에 의해 기구 사용 전에 이동될 수 있다. 따라서, 작동 수단은 구동 액체가 충전 또는 적재될 수 있도록 기구로부터 탈착가능하게 결합가능하며, 구동 액체가 일 방향 밸브를 경유하여 캐뉼라 공동으로 향하게 하는 적합한 배열로 기구에 결합된다. 예를 들어, 작동 수단은 버튼을 눌렀을 때 구동 액체가 다량 전달되는 자동 작동기인 것이 유용할 수 있다. 예컨대, 작동 수단은 액체 소스로부터 액체가 일 방향 밸브와 캐뉼라 공동을 경유하여, 특정 약학 조성물의 투여량이 전달되게 이동하게 하는 작동가능한 동력 설비를 갖춘 작동기 (motorised actuator)일 수 있다.
기구는, 환자 직장으로의 캐뉼라의 최대 삽입 깊이를 정하기 위해, 원위 개구부에서 소정의 거리에, 캐뉼라의 외표면으로부터 방사상으로 바깥쪽으로 이어지는 플랜지 (flange) 또는 칼라 (collar)를 포함할 수 있다. 이러한 플랜지 또는 칼라는 플랜지나 칼라 근처 캐뉼라 부분이 환자의 항문으로 쉽게 삽입되지 않도록 방지 또는 막는 물리적인 경계를 나타낸다. 플랜지 또는 칼라는 또한 사용자가 캐뉼라를 잡고 캐뉼라의 길이 축 방향으로 삽입하는 힘을 가할 수 있도록 보조해 줄 수 있다. 예를 들어, 사용자는, 플랜지 또는 칼라의 원위 표면 (distal surface)이 환자의 항문에 접하는 깊이로 캐뉼라를 삽입하기 위해, 플랜지 또는 칼라의 근위 표면에 힘을 가할 수 있다.
캐뉼라에는 통제된 조건에서 약학 조성물을 사전 적재할 수 있다. 이럴 경우, 적재된 캐뉼라는 약학 조성물의 사전 적재된 양을 함유한 일회용 컴포넌트로서 편리하게 공급받을 수 있다. 이러한 사전 적재된 캐뉼라를 기구에 결합시킬 수 있으며, 약학 조성물을 전달하도록 기구를 작동시킬 수 있으며, 다 쓴 캐뉼라는 기구에서 분리하여 없앨 수 있다.
치루 또는 직장루로 고통받고 있는 환자는, 전술한 기구를 포함하는 질병을 치료하기 위한 부품 키트 (kit of parts)로 공급받는 것이 편리할 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 측면은 (예로, 전술한 바와 같이) 전달 기구; 입자 크기가 0.001 - 1 mm, 예컨대 0.02 - 1 mm, 바람직하게는 0.05 - 1 mm (예컨대 0.1 - 0.5 mm, 예컨대 0.5 mm - 0.4 mm, 예컨대 0.15 - 0.3 mm, 예컨대 0.2 - 0.3 mm)인 활성탄 입자 공급물; 및 선택적으로 기구를 통과하여 활성탄을 밀어내기 위한 유체 소스 (예, 액체)를 포함하는, 누공 (예, 치루 및 직장루)을 치료하기 위한 키트를 제공할 수 있다. 활성탄은 입자 크기가 0.15 - 1 mm일 수 있다. 전달 기구는 바람직하게는 활성탄을 직장으로 전달하기 위한 기구이다.
바람직하게는, 활성탄은 평균 입자 크기가 0.15 - 0.3 mm이다. 본 발명의 또 다른 측면은, (예, 전술한 바와 같은) 전달 기구; 활성탄 입자의 85% 이상이 0.089 mm - 0.3　mm 범위의 직경을 가지는 (예로, 활성탄 입자의 85% 이상이 0.152 mm - 0.297　mm 범위의 직경을 가짐) 활성탄 입자 공급물; 및 선택적으로 활성탄 입자를 기구에서 밀어내기 (flushing) 위한 유체 소스 (예, 액체)를 포함하는, 누공 (예, 치루 및 직장루)을 치료하기 위한 키트를 제공할 수 있다.
활성탄을 밀어내기 위한 유체는 임의의 적정 액체일 수 있다. 바람직하게는, 액체는, 활성탄 입자의 흡착 특성에 영향을 미치지 않으며, 환자의 직장으로 주입하기에 안전한, 액체이다. 당업자는 다수의 이러한 적정 액체들을 알 것이나, 예로서 액체는 멸균수, 예컨대 주사 용수, 염 용액 등일 수 있다. 유체는 기체 (예, 공기)일 수도 있다.
전술한 바와 같이, 활성탄 입자는 일회용의 직장에 삽입가능한 캐뉼러에 사전 적재되는 것이 유익할 것이다. 따라서, 본 발명은, 입자 크기가 0.001 - 1 mm, 예컨대 0.02 - 1 mm, 바람직하게는 0.05 - 1 mm [예컨대 0.1 - 0.5 mm, 예컨대 0.5 mm - 0.4 mm, 예컨대 0.2 - 0.3 mm]인 활성탄 입자를 (예, 1회 투여량으로) 포함하는, 일회용의 직장 삽입가능한 캐뉼라; 및 선택적으로 구동 유체 (예, 액체)를 다량 충전 또는 적재할 수 있는 작동 수단을 포함하는, 치루 및 직장루를 치료하기 위한 키트를 추가로 제공할 수 있다. 활성탄은 입자 크기가 0.15 - 1 mm일 수 있다. 바람직하게는, 활성탄은 평균 입자 크기가 0.15 - 0.3 mm이다.
본 발명은, 활성탄 입자의 85% 이상이 0.089 mm - 0.3　mm 범위의 직경 (예로, 활성탄 입자의 85% 이상이 0.152 mm - 0.297　mm 범위의 직경)인 활성탄 입자를 (예, 1회 투여량으로) 포함하는, 일회용의 직장 삽입가능한 캐뉼라; 및 선택적으로 구동 유체 (예, 액체 또는 공기와 같은 기체)를 다량으로 충전 또는 적재할 수 있는 작동 수단을 포함하는, 치루 및 직장루의 치료 키트를 추가로 제공할 수 있다.
일회용 캐뉼라는, 작동 수단이, 활성탄 투여량을 캐뉼라의 원위 개구부를 통해 캐뉼라 공동 밖으로 밀어내도록, 캐뉼라의 개방가능한 마개와 캐뉼라 공동을 통과하여 다량의 유체 (예, 액체)를 구동시킬 수 있는, 활성화 수단 (activation mean)에 탈착가능하게 결합시킬 수 있다. 또한, 키트는 구동 액체/유체 공급물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 키트는 직장에 삽입가능한 캐뉼라를 복수개 포함하며, 각각의 캐뉼라는 활성화 수단에 탈착가능하게 결합되며, 각 캐뉼라에는 활성탄의 1회 투여량이 적재된다. 바람직하게는, 활성탄은 평균 입자 크기가 0.15 - 0.3 mm이다.
본 발명에 대한 구체적인 구현예들을 이제 도면을 참조하여 기술될 것이다:
도 1은 활성탄 입자를 포함하는 본 발명의 일 구현예에 따른 누공 치료에 사용하기 위한 약학 조성물을 투여량으로 전달하기 위한 기구를 예시하며;
도 2는 도 1에 예시된 기구의 구성 부재로서 사용하기 위한 직장에 삽입가능한 캐뉼라를 예시하며;
도 3은 도 2의 직장에 삽입가능한 캐뉼라의 길이 방향 단면도를 예시하며;
도 4는 도 1의 구현예에 따른 기구와 멸균수 소스를 포함하는 직장루와 치루를 치료하기 위한 부품 키트를 예시하며;
도 5 - 10은 도 4의 키트를 사용하는 방법의 단계들을 예시한다.
도 1은 활성탄 입자를 포함하는 약학 조성물의 투여량을 환자의 직장 강으로 전달하기 위한 기구 (10)를 예시한다. 환자는 의료 전문가 (예, 의사)에 의해 직장루 또는 치루로 진단받으며, 그러한 치료에 적합하며 반응할 가능성이 있는 것으로 평가받는다. 기구는 직장에 삽입가능한 캐뉼라 (20), 시린지 (30) 및 캐뉼라 (20)에 시린지 (30)를 결합시키는 한 가닥의 가요성 관 (40)을 포함한다.
캐뉼라 (20)는 도 2 및 도 3에 보다 자세히 예시된다. 캐뉼라 (20)는 전체적으로 긴 형태이며, 근위 단부 (25)와 원위 단부 (26)를 가진다. 공동 (22)은 캐뉼러 (20)의 본체 (23) 내부로 규정되며, 공동은 공동 (22) 안으로 통하는 캐뉼라의 근위 단부에 근위 개구부 (21)와, 공동 (22)의 바깥으로 통하는 캐뉼라의 원위 단부에 원위 개구부 (24)를 가진다. 공동 (22)은 근위 개구부 (21)와 원위 개구부 (24) 사이에 길이 방향으로 연장된다.
캐뉼라 (20)의 본체 (23)는, 근위 단부 (25)와 원위 단부 (26) 사이에 캐뉼라 본체 (23)의 둘레를 둘러싸 연장된, 방사상으로 연장된 플랜지 또는 칼라 (27)를 추가로 나타낸다. 방사상으로 연장되는 플랜지에서 캐뉼라의 근위 단부 쪽으로 연장되는 캐뉼라 본체의 영역은 캐뉼라 본체 (23)의 근위부 (25a)로 지칭될 수 있다. 이와 같이, 방사상으로 연장된 플랜지 (27)에서 원위 단부 (26)로 연장되는 캐뉼라 본체 (23)의 영역은 캐뉼라의 원위부 (26a)로 지칭될 수 있다.
본원에 기술된 특정 구현예에서, 캐뉼라는 2-피스 구성 (two-piece construction)으로서 구성된다. 이에, 캐뉼라 본체의 원위부 (26a)와 캐뉼라 본체의 근위부 (25a)는 개별 폴리에틸렌 성분으로 형성되며, 이것이 연결되어 캐뉼라 (20)가 된다. 방사상으로 연장된 플랜지는 캐뉼라의 근위부 (25a)의 일부로서 형성되지만, 캐뉼라의 원위부 (26a)의 일부로서 명확하게 형성될 수도 있다. 또한, 캐뉼라는 단일 구성 성분으로서 형성될 수 있다.
캐뉼라의 원위부 (26a)는 약학 조성물을 환자의 직장 팽대부로 전달하기 위해 인간 항문을 통해 인간의 직장으로 삽입되는 외면적인 크기와 형태를 가진다. 이에, 원위부 (26a)는 길이가 7 cm이고, 실질적으로 원형의 외면적인 횡단면을 가진다. 원위부 (26a)는 약 2 ° 각도로 가늘어지며, 원위 단부 (26)에서의 외경은 6.5 mm이다. 방사상으로 연장된 플랜지 (27)는 실질적으로 원형의 횡단면을 가지며, 직경이 3.0 cm이다. 캐뉼라 본체 (23)의 근위부 (25a) 역시 실질적으로 원형의 횡단면을 가지며, 방사상으로 연장된 플랜지 부근의 내경 약 7.7 mm (외경 15.5 mm)에서 캐뉼라의 원위 단부 (25)에서의 내경 약 6.3 mm (외경 8.7 mm)까지로 가늘어진다.
캐뉼라 본체 (23) 내부에 규정된 공동 (22)은 근위 단부 (25)에서 원위 단부 (26) 까지 캐뉼라 본체를 관통하여 길이 방향으로 연장된다. 원위 단부 (26)에서, 공동은 원위 개구부 (24)에서 끝난다. 원위 개구부는 실질적으로 원형의 횡단면을 가지며, 직경은 2.8 mm이다. 캐뉼라의 근위 단부에, 일 방향 밸브 (미표시)가 공동 (22)에 걸쳐있다. 근위 단부에서의 캐뉼라의 직경은 6.3 mm이다. 일 방향 밸브 (50)는 유체 (예, 액체)가 캐뉼라의 근위 개구부 (21)를 통해 공동 (22)으로 유입가능하게 하지만, 캐뉼라의 공동 (22) 내부에 함유된 물질이 근위 개구부 (21)를 통해 공동의 외부로 통과하지 않도록 작용 가능하다. 공동은 근위 개구부에서 원위 개구부까지 총 길이가 약 120 mm이다. 공동은 방사상으로 연장된 플랜지 부분에서 최대 직경을 가지며, 이곳의 내부 공동 직경은 7.7 mm이다. 공동의 부피는 약 2.6 cm3이며, 캐뉼라는 벌크 밀도 약 0.45 g/cm3의 활성탄을 약 1.2 g 또는 약 1.3 g으로 적재하도록 설계된다.
방사상으로 연장된 플랜지 (27)의 윗쪽 표면 (27a)은 캐뉼라가 환자의 직장으로 너무 깊숙하게 삽입되지 못하게 하는 정지부로서 작용한다. 캐뉼라가 이의 최대 침투 깊이로 삽입되면, 방사상으로 연장된 플랜지의 위쪽 표면 (27a)이 환자의 항문과 접하게 되어, 부절적하게 과다-침투되는 것을 방지한다. 방사상으로 연장된 플랜지가 이 기능을 수행하기 위해 캐뉼라의 전체 둘레를 둘러싸 연장될 필요는 없다는 것은 명백하다. 캐뉼러의 항문으로의 통과를 방해하는 모든 방사상으로 연장된 돌출부를, 과다-침투가 문제되는 경우에, 사용할 수 있다.
방사상으로 연장된 플랜지 (27a)의 아랫쪽 표면 (27b)은 삽입을 용이하게 하기 위해 사용자가 캐뉼라의 원위 단부 (26) 방향으로 삽입하는 힘을 가할 수 있는 러그 (lug)로서 작용할 수 있다.
캐뉼라 본체 (23)의 근위 단부 (25)는, 캐뉼러를 구동 유체 (예, 액체)의 소스와 커플링시킬 수 있도록 하기 위해, 스레드형 연결 (threaded linkage)이 조여지는, 내부 공동 (28)을 규정한다. 스레드는 의학 전문자에게 잘 알려진 바와 같이 루어 피팅 (luer fitting)과 양립가능하다. 루어 피팅은 일반적으로 관을 의료 용도의 시린지 및 바늘과 연결하는데 사용된다.
공동 (22)의 내표면은 실질적으로 단면이 실린더형이며, 액체가 공동 (22)을 통과하도록 가해질 때 난류 (turbulence)를 최소화하기 위해, 단면에 어떠한 갑작스러운 변화를 포함하지 않는다.
사용시, 활성탄 입자를 포함하는 약학 조성물은 공동 (22) 안에 함유된다.
약학 조성물은, 활성탄 입자의 85% 이상이 0.152 mm - 0.297　mm 범위의 직경을 가지는, 평균 입자 크기가 0.15 mm - 0.3 mm인 활성탄 1.2 g을 포함한다. Chemviron Carbon으로부터 입수한 활성탄은 EUP 2010 Version 7에 따라 테스트하였다.
공동 (22)과 원위 개구부 (24)는 평균 입자 크기가 0.15 mm - 0.3 mm인 활성탄 입자의 전달을 최적화하기 위한 크기와 형태이다. 이 입자 범위의 입자는 의학적 치료에 기존에 사용되는 미세한 활성탄 입자와 비교하여 취급하기가 보다 용이하며, 이의 전달을 방해하는 높은 수준으로 공동 안에 달라붙거나 응집되지 않는다. 입자는 와이드 개구부를 가진 긴 공동 안에 적재되기 때문에, 일 방향 밸브를 거쳐 공동으로 유입되는 물이 효과적으로 입자를 개구부 바깥쪽으로 밀어내게 작용한다. 바람직하게는, 물은 공동 안에서 (일부 혼합이 불가피하더라도) 입자와 혼합되지 않으며, 오히려 밸브를 통해 유입되는 물의 선두부는 공동 전체의 활성탄 입자를 이의 앞으로 밀어낸다.
공동 (22) 안에 적재되면, 활성탄 입자는 근위 개구부에 걸쳐 있는 일방향 밸브 (50)를 이용하여 근위 개구부 (21)를 통해 방출되지 않게 방지된다. 또한, 원위 개구부 (24) 역시 공동 (22) 안에 입자를 보유하기 위한 마개 수단에 의해 닫힐 수 있다. 예를 들어, 기구는 원위 개구부 (24)에 걸쳐 있는 부서지기 쉬운 밀봉 또는 탈착가능한 밀봉을 포함할 수 있다. 다른 예로 또는 부가적으로, 기구는 원위 개구부 (24)를 닫도록 작용하는 캡을 포함할 수 있으며, 이에 기구를 사용하기 원할 때까지 모든 약학 조성물을 공동 (22) 안에 유지시킬 수 있다.
캐뉼라 본체는 의료 등급의 폴리에틸렌으로부터 사출 성형 공정에 의해 제작된다. 폴리에틸렌은 의료 기구에 통상적으로 사용되는 실질적으로 무활성 물질이다. 캐뉼라가 임의의 적절한 의학적 물질로부터 제조될 수 있으며, 당해 기술 분야의 당업자라면 이러한 물질을 알 것임에 주목한다. 예를 들어, 캐뉼라는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 또는 폴리카보네이트 또는 그외 기존의 의료 등급의 일부 폴리머로 제작될 수 있다.
시린지는 12 ml 액체 용량을 가지는 표준 시린지이며, 배럴 (32) 내부에 슬라이드형 (slidable) 플런저 (31)를 포함한다. 시린지는 스레드형의 루어-타입의 연결부 (33)를 가지며, 이 연결부는 가요성 관 (40)에 시린지를 연결시킬 수 있다. 시린지는 캐뉼라 공동 (22)을 통과하여 다량의 액체가 캐뉼라 공동 안에 포함된 약학 조성물의 투여량을 밀어내보내게 구동시키는 기구의 작동 수단으로서 작용한다.
가요성 관 (40)은 가요성의 의료 등급의 폴리비닐 클로라이드 (PVC)로 제작되며, 내경이 2.6 mm, 길이가 45 cm, 용량 (즉, 관의 내강으로 정해지는 체적)이 2.4 ml이다. 가용성 관의 각 단부는 루어-타입의 연결부 (41, 42)에서 끝난다. 제1 루어 연결부 (41)는 가요성 관을 캐뉼라 (20)의 근위 단부와 연결시키며, 제2 루어 연결부 (42)는 제1 루어 연결부 (41)에 대한 가요성 관의 반대 단부에서 가요성 관을 시린지 (30)와 연결시켜준다.
기구와, 활성탄 입자를 포함하는 약학 조성물의 투여량을 자가 투여하기 위해 필요한 임의의 다른 요소 둘다를 환자에게 제공하는 것이 특히 편리할 수 있다. 따라서, 약학 조성물의 투여량을 전달하기 위한 기구의 구성 요소들과 다른 재료를 키트 형태로 제공하는 것이 유익할 수 있다. 도 4에 이런 키트의 일 구현예를 예시한다. 이 키트는 전술한 기구의 구성 부재, 즉, 직장에 삽입가능한 캐뉼라 (20), 시린지 (30) 및 시린지를 캐뉼라에 연결하기 위한 한가닥의 가요성 관 (40) (가요성 관은 캐뉼라에 연결되어 도시됨)을 포함한다. 또한, 키트는 주사용수가 충전된 컨테이너 (60)를 포함할 수 있다. 주사용수는 약학 조성물을 캐뉼라를 통해 환자에게로 배출시키기 위한 구동 유체로서 사용된다.
키트는 다른 구성 요소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 캐뉼라에 적재하기 위한 활성탄 공급물을 포함할 수 있다. 키트는 각각에 투여량의 활성탄이 미리-적재된 복수개의 캐뉼라를 포함할 수 있다.
도 3 및 도 4에서, 캡 (29) 안에 원위부 (26a)가 넣어진 캐뉼라 (20)가 도시된다. 캡은 스톱퍼 또는 마개 (29a)와 아래 부분에 달린 시스 (downwardly depending sheath) (29b)를 포함하며, 캐뉼라 (26a)의 원위부를 덮고 원위 개구부 (24)를 닫아 약제가 캐뉼라 안에 유지되게 한다.
캐뉼라는 활성탄 입자로 구성된 약학 조성물이 사전 적재된 형태로 제공된다. 도 4에 예시된 키트는 후술된 바와 같이 활성탄 입자를 포함하는 약학 조성물의 투여량을 전달하는데 사용할 수 있다.
도 5 - 10은 활성탄 입자의 투여량을 환자의 직장 강으로 전달하기 위해 도 4에 예시된 키트를 이용하는 방법을 예시한다. 키트의 개별 구성 부재들을 제공되고 사용자 이전에 배열된 패키징에서 꺼낸다. 시린지 (30)의 플런저 (31)를 (도 5에 예시된 바와 같이) 시린지의 배럴 (32)에 표시된 11 ml까지 당긴다. 그런 후, 사용자는 주사용수 (60)의 컨테이너를 밀봉하는 작용을 하는 실링 코르크 (61)를 제거한다. 물 컨테이너 (60)는, 내용물이 흐르지 않도록 수직 자세로 세워 유지시킨다.
시린지 (30)는 시린지에 물을 채우기 위해 물 컨테이너 (60)와 연결시킨다. 시린지의 스레드형 루어 연결부 (33)를 물 컨테이너 (60)의 목 부분 (62)의 대응되는 메이팅 나사산 (mating thread)과 결합시킨다 (도 7에 예시됨).
현재 시린지에 고정된 물 컨테이너 (60)를 거꾸로 뒤집는다 (도 8에 예시됨). 그런 후, 시린지 (30)의 플런저 (31)를 3 mm 표시까지 민다. 이 행위는 시린지의 배럴 안의 공기가 물 컨테이너 (60) 쪽으로 들어가게 하며, 컨테이너를 압박하게 된다. 그런 후, 플런저를 다시 당긴다. 플런저를 당기면, 주사용수가 시린지의 배럴 안으로 들어온다. 필요에 따라, 플런저를 반복적으로 밀고 당길 수 있다. 이런 과정 후, 시린지의 배럴은 물 컨테이너 (60)의 주사용수로 충전되어야 한다 (이는 도 9에 예시됨). 명확하게는, 시린지에 물을 채우기 위한 모든 기법이 사용될 수 있다.
전술한 바와 같이 약학 조성물이 사전 적재된 캐뉼라 (20)는, 가요성 관의 루어 연결부를 캐뉼라의 대응되는 연결부와 돌려 쪼임으로써, 가요성 관에 연결시킨다. 이와 같이, 가요성 관도 가요성 관의 루어 연결부를 시린지에 연결시킴으로써, 물이 충전된 시린지와 연결시킨다 (도 10).
사용하기 직전에 커버 또는 캡 (29)을 캐뉼라 (20)에서 제거한다. 이로써 약학 조성물이 밀려나갈 수 있도록 원위 개구부 (24)가 개방된다. 필요한 경우, 캐뉼라의 원위부 (26a) 외표면을 예를 들어 페트롤륨 젤리를 이용하여 윤활 처리할 수 있다. 이러한 윤활 처리는 캐뉼라를 삽입하는데 있어 환자의 편안함을 개선시킬 수 있다. 일부 구현예들에서, 캐뉼라의 원위부는 미리 윤활 처리될 수 있다. 그런 후, 원위 단부 (26)와 원위 개구부 (24)가 환자의 직장 강으로 들어가도록, 캐뉼라의 원위부 (26a)를 조심하여 환자의 항문으로 삽입한다. 캐뉼라는 방사상으로 연장된 플랜지 (27)가 항문에 맞닿아 더 이상 삽입 안될 때까지 삽입하여야 한다.
캐뉼라가 제자리에 있는 상태에서, 시린지 (30)의 플런저 (31)를 빠르게 누른다. 플런저는 바람직하게는 2초 보다 길지 않은 시간 동안 끝까지 이동시켜야 한다. 시린지 배럴에 있는 주사용수는 시린지 밖으로 밀려나가, 가용성 관 (40)과 캐뉼라의 근위 개구부 (21)을 막고 있는 일 방향 밸브 (50)를 경유하여 캐뉼러 공동으로 향해진다. 캐뉼라 공동 (22)에 들어오면, 물 흐름이 공동 안에 있는 약학 조성물을 원위 개구부 (24)를 통해 공동의 밖, 환자의 직장 강으로 밀어내게 된다.
약학 조성물이 전달된 후, 캐뉼러를 환자의 직장에서 꺼낸다. 그런 후, 캐뉼라는 재사용하는 경우에는 세척하거나, 또는 기구를 한번 사용하는 것인 경우에는 버릴 수 있다.
본원에 기술된 기구, 키트 및 기구와 키트의 사용 방법은 구체적인 구현예이다. 본 발명의 특성을 변화시키지 않으면서 다수의 인자를 바꿀 수 있다는 것은 자명한 일이다. 예를 들어, 상기 상세한 설명에 기술된 구현예는 캐뉼라 공동을 통해 다량의 액체를 구동하기 위한 작동 수단으로서 시린지를 사용한다. 임의의 적합한 작동 수단이 대신 사용될 수도 있다. 예를 들어, 시린지 대신 벨로나 벌브를 사용하는 것도 가능할 수 있다. 특히, 액체 용량을 구동하기 위한 자동 또는 동력이 장착된 주입 수단으로 시린지를 대체할 수도 있다.
주입되는 액체의 실제 부피, 즉 시린지의 크기는 다양할 수 있다. 예를 들어, 이러한 변형은 캐뉼라 공동의 부피가 전술한 구현예 보다 크거나 또는 작거나, 또는 가요성 관의 길이가 더 길거나 짧을 경우에 바람직할 수 있다. 액체의 부피는, 액체를 과도한 양으로 환자에게 전달되지 않게 하면서, 캐뉼러의 전체 내용물을 환자의 직장으로 향하게 구동시키기에 충분하여야 한다.
전술한 구현예는 시린지와 캐뉼러 사이에 배치된 가용성 관을 사용하고 있지만, 다른 구현예들은 가요성 관을 생략하고, 캐뉼라과 시린지 또는 액체 용량을 구동시키기 위한 다른 수단과의 직접 연결을 제공할 수 있다.
캐뉼라의 크기와 형태는 전술한 구현예에 기술된 치수와는 달라질 수 있다. 다른 크기의 캐뉼라는 예를 들어, 약학 조성물을 다른 용량으로 환자에게 제공가능하게 할 수 있다.
전술한 바와 같이, 출원인은, 활성탄이 입자 크기가 0.15 mm - 1 mm이라면, 액체 (예, 물)가 건조 분말을 전달하기 위한 구동 유체로서 사용되어야 한다는 것을 발견하였다. 본 출원인은, 활성탄이 입자 크기가 0.05 mm - 0.15mm이라면, 유체 (구동 유체)가 액체 (예, 상기와 같이 물) 또는 기체 (예, 공기)일 수 있다는 것을 놀랍게도 발견하였다.
실시예 1: 만성적인, 항문 주위 치루를 치료하기 위한 활성탄의 효능과 안전성을 평가하는 전향적인 개방 연구
배경
활성탄은 상기에서 기술되며 첨부된 도면에 예시된 상기 기구를 이용하여 투여하였다.
자연적인 누공 치유율은 4 - 5% 수준 (참여 연구자들의 임상 경험)으로 매우 낮은 것으로 생각된다. 안전성을 위해, 실험 수립에 수치 10%를 사용하였으며 (예, 개체 수 계산을 위해), 이는 비-대조형 설계가 이러한 초기 파일롯 실험의 바람직한 디자인으로 선택될 수 있음을 의미한다. 이 디자인은 효능에 대한 예비적인 확인을 가능케 해준다.
누공 치유에 대한 임상적인 평가 (치유됨/치유되지 않음)는 매일 임상 실무에서 사용되는 평가 항목인 일차적인 평가 항목 (primary endpoint)으로서 선택하였다. 또한, 초음파 검사가 임상 평가 (치유됨/치유되지 않음)와 비교하여 치유율을 나타내는 보다 상세한 척도를 제공할 수 있기 때문에, 직장의 초음파 검사도 수행하였다.
이차 평가 항목은 거의 확립되어 있지 않으며, 여전히 이점/효과 평가가 중요하다. 환자가 어떠한 개선을 느끼는지를 측정하는 것이 매우 중요하지만, 항문 주위 치루 질환에 대해 환자가 보고한 성과를 측정하기 위해 사용가능한 검증된 툴은 없다. 본 실험에서, VAS 스케일을 사용하여 통증과 변 오염성 (soiling)을 평가하였으며, 설문 조사로 매일 기능에 대한 효과와 사용 용이성에 대한 생각을 평가하였다.
투여량 및 시기
실험에서 의료 기구를 사용하여 투여하는 투여량은 2.6 g/day이었다. 병이 발생한 영역에 가능한 많이 활성탄을 제공하기 위해, 기구를 매일 2번 사용하였으며 (6시간 이상의 간격으로 투여함), 그래서, 기구를 사용하여 하루에 2번 1.3 g 투여량으로 활성탄을 투여하였다.
투여량은 오전: 아침 식사 후 (배변 후)와 저녁에 "취침하기" 전에 환자가 투여하였다.
치료 기간은 8주로 정하였다. 기존의 모든 치료 용법들에서의 주된 문제점이 높은 재발율 (20-60%)이기 때문에, 추적 진찰을 수행하는 것이 적절하다. 본 실험에서는, 추적 진찰을 마지막 투여 후 적어도 4달째에 수행하도록 계획을 잡았다.
시험 집단의 선별
항문 주위 치루에 대한 초기 실험을 위해, 합병증이 거의 없으며, 보다 접근하기 쉬운 아래에 위치한 개체군을 선택하였다. 환자 30명을 선정하였다. 환자 모집은 아래 기술된 바와 같이 행하였다:
1. 누공으로 인한 증상을 가지고 있으며, 안내를 받거나 또는 스스로 기관에 접촉한 환자에게 실험에 참여할 기회를 제공하였다.
2. 환자의 기록/데이타 베이스를 검토한 후, 환자를 접촉하였으며, 실험 참여를 요청하였다.
실험의 포함 기준은 다음과 같다:
1. 임상 검사를 통해 진단받았으며 "치유 안됨/오픈"으로 평가된 항문 주위 치루 환자.
2. 파크스의 분류에 따라 괄약근간형 (intersphincteric) 및 괄약근관통형 (transsphincteric)으로 분류된 치루.
3. 외부 괄약근의 일부가 연루된 표재성 누공
4. 연령 18세 이상, 75세 이하
5. 사전 동의 및/또는 (적용가능한 바와 같은) 승인서를 수득함
제외 기준은 다음과 같다:
6. 염증성 장 질환 (IBD)
7. 직장과 질 사이의 누공 (Rectovaginal fistulas)
8. 직장과 요도 사이의 누공 (ctouretral fistulas)
9. 직장 방광 누공 (Rectovescical fistulas)
10. 파크스의 분류에 따른 괄약근 외부 치루 (extra-sphincteric fistula) 및 괄약근 상부 치루 (supra-sphincteric fistula)
11. 연구자의 판단에 따라 복합형 치루 (예, 말발굽 모양 치루)
12. 항문 주위 치루에 대해 이전에 시술된 모든 외과적 치료
13. 외부 괄약근의 일부가 연루되지 않은 피하 누공 (subcutaneous fistulas)
14. 결장직장 및/또는 항문 악성 종양
15. 적극적인 치료가 필요한 그외 악성 종양
16. 연구자의 의견에 따라 제외시켜야 하는 기타 질환
17. 연구자의 의견에 따라 실험 과정을 완료할 수 없을 것으로 보이는 개체
이 실험 이전에 제공받은 치료법에 대해서는 제한이 없다. 항-염증 치료제 (NSAID), 항생제 또는 면역조절성 병용 치료제 (예, 코르티코스테로이드, 메트로니다졸 및 항-TNFα 치료제가 포함됨)는 실험을 진행하는 동안 허가하지 않았다. 치루에 대한 임의의 다른 치료도 본 실험에 참여하는 동안에는 금지시켰다.
연구용 의료 기구 (IMD)는 첨부된 도면에 예시되어 있으며 (특히 도 1 및 4를 참조함), 하기로 구성된다:
1. 직장 캐뉼라 세트
a. 캡, 밸브 및 탄소 챔버가 구비된 직장 캐뉼라
b. 암 연결자 (female connector)가 구비된 연결 관
c. 바세린 플러그 (소프트 옐로우 파라핀/활생 와세린 (vaselinum flavum)
d. 활성탄 1.3 g (직장으로 주입하는 경우)
2. 멸균수 (Ph. Eur. Quality) 10 ml, 플라스틱 컨테이너 안에 있음
3. 멸균 시린지 (CE-표시됨) - 10 ml
모든 의료 기구는 Nordic Drugs AB로부터 제공받았다. 개체는 연구자 또는 간호사를 통해 기구의 사용을 훈련받았다. 활성탄 (Activated Carbon 610C (EUP 2010)은 멸균수 (Fresenius Kabi) 10 ml을 이용하여, 멸균 시린지 (BRAUN Injekt, CE marked)를 통해 전술한 방법에 따라 투여하였다.
모든 의약 기구 컴포넌트들은 우수 의약품 제조 관리 제도 (Good Manufacturing Practice) 및 적용가능한 ISO 가이드라인 원칙에 따라 취급하였다.
실험 과정
1일 / 베이스라인
1일에, 동의를 구하고, 환자에게 기구의 사용법을 교육하였다. 연구자는 적격성을 검증하기 위해 환자 건강 상태에 대한 전체적인 평가를 수행하였다. 직장의 디지털 검사와 치루의 임상 평가 외에는 필요한 검사는 없다. 악성과 상위 위치 치루를 제외하기 위해 직장경검사를 수행하였다. 샘플을 취합하여, CRP, Hb 및 WBC 분석을 위해 로컬 실험실에 보내었다.
치루에 대한 임상적인 해부학적 평가는 항문 초음파로 행하였다.
매일 기능에 대한 영향 및 증상에 대한 환자 평가 서식을 환자에게 배부하여, 진찰 방문시 회수하였다.
2 주 (전화 진찰):
전화 인터뷰를 통해, 환자가 의료 기구를 사용하였는지를 물었으며, 환자에게 기구에 대해 어떠한 문제점을 경험했는지, 어떤 이상 현상이 있었는지를 질의하였다.
8 주 (개입 종료)
연구원은 환자가 아직 보고하지 않은 모든 가능한 변화 (=부작용)를 관찰하기 위해, 환자의 건강 상태에 대한 전반적인 평가를 수행하였다. 직장의 디지털 검사와 치루의 임상 평가 외에는 검사하지 않았다.
환자에게, 기구와 관련된 어떤 문제를 경험하였는지, 어떤 부작용이 있었는지를 질의하였다.
직장경 검사를 수행하였다. 샘플을 취합하여, CRP, Hb 및 WBC 분석을 위해 로컬 실험실에 보내었다.
치루 폐쇄 (fistula closure)에 대한 임상적인 평가는 항문 초음파 (누공 치류 및 타입에 대해)로 행하였다. 매일 기능에 대한 영향 및 증상에 대한 환자 평가 서식을 환자에게 배부하여, 진찰 방문시 회수 하였다. 의료 기구에 대한 환자의 만족성/ 성능에 대한 질문들을 질의하였다.
24주 (추적)
의학적 검사 (직장 디지탈 검경 단독)를 항문 초음파 (누공 치유 및 타입)에 의한 누공 폐쇄에 대한 임상 평가와 함께 행하였다. 매일 기능에 대한 영향 및 증상에 대한 환자 평가 서식을 환자에게 배부하여, 진찰 방문시 다시 회수 하였다.
평가 및 결과
일차적인 평가 항목은 치루 치유에 대한 임상 평가였다 (치유됨/치유 안됨). 치유는 육안 검사시 관찰되는 누공 폐쇄 및 분비물 없음으로 정의하였다.
직장경 검사를 수행하여, 그 결과를 1-5 점수로 매겼다 (1 = 궤양, 2 = 누공, 3 = 농양, 4 = 협착, 5 = 치열 (fissure)).
매일 기능에 대한 영향 및 증상에 대한 환자 평가 서식을 환자에게 배부하였다. 10 포인트 VAS 스케일을 사용하여 통증과 변 오염성을 평가하였다 (0 = 통증 없음, 10 = 견디기 어려운 통증/변 오염). 아울러, 설문 조사를 수행하여, 매일 기능에 대한 효과를 평가하였다. 또한, 환자에게 실험 종료시 의료 기구에 대해 다음과 같은 질문을 물어보았다:
1. KULIST를 다시 사용하시겠습니까?
대답이 아니요인 경우, 그 이유를 설명해 주세요
2. 기구의 장점과 단점을 설명해주세요
3. 기구 사용시 어떠한 불편함이 있었나요?
4. 기구를 좀더 사용하기 쉽게 할 수 있을까요? 방법은?
결과
아래 예비 실험의 결과들은 8주 (개입 종료) 간 28명의 등록한 환자들 중 26명의 데이타를 토대로 한 것이다.
일차적인 평가 항목에 대한 데이타인, 치유는, 30% 이상 (30.7%)이 완전 치유 (누공 폐쇄, 삼출 없음)인 것으로 나타났다. 신뢰 구간 (데이타 미기재)은 결과가 통계학적으로 유의함을 나타내었다. 이는 클리닉에서 평가한 자연 치유율 (4 - 5%)에 비해 상당히 개선된 것으로, 이러한 처치가 수술에 대한 실질적인 대안책을 제공할 수 있음을 시사해준다.
테스트 기관들과의 구두 대화를 통해, 적어도 2명의 다른 환자들이, 경험하였을 뿐만 아니라 개선되었고, 변 오염 감소와 같은 치유 신호를 나타낸 것으로 확인되었다.
환자들은 대체적으로 직장 시스템을 조작하기 용이하다고 하였다.
관찰된 유일한 부작용 (환자 1명)은 변비였다. 기구 자체에 대한 부작용이나 이상 현상은 보고되지 않았다. 따라서, 직장으로 투여되는 (특정 크기의) 활성탄을 사용하는 것이 효과적이며, 외과적 개입과 관련된 위험성과 이전 방법들의 문제점을 피할 수 있다.
실시예 2
활성탄은 상기에서 기술되며 첨부된 도면에 예시된 기구를 이용하여 투여하였다.
입자 크기가 0.05 - 0.15 mm (메쉬 크기 100x270 US 메쉬)인 활성탄을 추진제/유체로서 (물 대신) 공기를 사용하여 투여하였다. 본 출원인은, 추진제로서 공기를 이용하여 투여가 직장으로 효과적으로 이루어진다는 것을 확인하였다. 또한, 본 출원인은 입자 크기가 0.05 - 0.15 mm (메쉬 크기 100x270 US 메쉬)인 활성탄을 추진제/유체로서 물을 이용하여 효과적으로 투여된다는 것도 확인하였다.

Claims (24)

  1. 입자 크기가 0.02 - 1 mm인 활성탄의 건조 분말을 포함하는, 누공 치료에 사용하기 위한 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 활성탄의 평균 입자 직경이 0.05 mm - 1 mm인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 활성탄의 평균 입자 직경이 0.15 mm - 1 mm, 예를 들어 0.15 mm - 0.3 mm인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 활성탄 입자의 85% 이상이 0.089 mm - 0.3 mm 범위의 직경을 가지는, 활성탄의 건조 분말을 포함하는, 누공 치료에 사용하기 위한 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 활성탄 입자의 85% 이상이 0.152 mm - 0.297 mm 범위의 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한항에 있어서, 직장루 또는 치루의 치료에 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서, 직장 투여용인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 있어서, 활성탄을 450 ㎍ - 10 g으로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에 있어서, 과립형 활성탄을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제1항, 제2항 또는 제6항 내지 제9항 중 어느 한항에 있어서, 상기 활성탄 입자의 90% 이상이 0.125 mm - 0.297　mm 범위의 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제1항, 제3항 또는 제6항 내지 제9항 중 어느 한항에 있어서, 상기 활성탄 입자의 85% 이상이 0.152 mm - 0.297　mm 범위의 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 누공 치료에 사용하기 위한 조성물로서,
    입자 크기가 0.02 - 1 mm인 활성탄의 건조 분말을 포함하며,
    조성물이 건조 분말로서 직장으로 투여하기 위한 (투여되는) 것인, 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 활성탄의 평균 입자 크기가 0.15 mm - 1mm, 예를 들어 0.15 mm - 0.3 mm인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 누공 치료에 사용하기 위한, 또는 누공 치료용 약학 조성물의 제조에 사용하기 위한, 0.02 - 1 mm의 입자 크기를 가진 활성탄 건조 분말 (건조 투여제 (dry dose)).
  15. 입자 크기가 0.02 - 1 mm, 바람직하게는 0.05 - 1 mm인 활성탄의 건조 분말 (건조 투여제)을 포함하는 조성물을 약리학적인 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 누공 치료 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 투여 단계는 상기 조성물을 건조 분말로서 직장으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 누공 치료 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 조성물이 입자 크기가 0.15 - 0.3 mm인 활성탄의 건조 분말 (건조 투여제)을 포함하는 것을 특징으로 하는 누공 치료 방법.
  18. 제15항, 제16항 또는 제17항 중 어느 한항에 있어서, 상기 조성물은 활성탄 1 - 2 g을 건조 분말 형태로 포함하는 것을 특징으로 하는 누공 치료 방법.
  19. 활성탄을 전달하기 위한 전달 기구; 및
    입자 크기가 0.02 - 1 mm, 바람직하게는 0.05 - 1 mm인 활성탄 입자 공급물을 포함하는,
    누공 치료용 키트.
  20. 제19항에 있어서, 상기 전달 기구가 활성탄을 직장으로 전달하기 위한 것임을 특징으로 하는 키트.
  21. 입자 크기가 0.02 - 1 mm, 예를 들어 0.05 - 1 mm인 활성탄 입자를 (예, 단일 용량 (single dose)으로) 포함하는, 직장 삽입가능한 일회용 캐뉼라를 포함하는, 치루 및 직장루의 치료 키트.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한항에 있어서, 상기 활성탄 입자는 평균 입자 크기가 0.15 - 0.3 mm인 것을 특징으로 하는 키트.
  23. 분진 (dust)이 없는 활성탄의 건조 분말을 포함하는, 누공 치료에 사용하기 위한 조성물.
  24. 입자 크기가 0.001 - 1 mm인 활성탄의 건조 분말 (건조 투여제)을 포함하는, 누공을 치료하기 위한 조성물.
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