KR20190109452A

KR20190109452A - 대기 오염 물질에의 노출 위험을 감소시키기 위한 비강 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20190109452A
Application number: KR1020197023918A
Authority: KR
Inventors: 클라우디아 마턴
Original assignee: 엠 이티 피 파마 아게
Priority date: 2017-01-20
Filing date: 2018-01-19
Publication date: 2019-09-25
Also published as: WO2018134783A1; ES2948282T3; CN110461340A; EP3570848C0; EP3570848A1; HUE063346T2; MX2022006529A; SG11201906616VA; RU2019123307A3; CA3050361A1; US10729646B2; US20180296472A1; RU2019123307A; MX2019008656A; EP3570848B1

Abstract

하나 이상의 대기 오염 물질의 영향을 상쇄하고 비강 투여에 적합한 조성물을, 이를 필요로 하는 대상체에게 비강으로 투여하는 단계를 포함하며, 대기 오염 물질에의 노출 위험을 감소시키는 방법이 본원에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하는 작용제를 포함하며, 작용제는 비 다공성 이산화규소 및 다공성 이산화규소 중 하나 또는 양쪽 모두를 포함하고/하거나 조성물은 하나 이상의 대기 오염 물질과 내부 비강 표면 사이에 물리적 장벽을 제공한다. 또한, 비 다공성 이산화규소 및 다공성 이산화규소, 친유성 또는 부분적 친유성 운반체 및 계면활성제 중 하나 또는 양쪽 모두를 포함하는 작용제를 포함하되, 비강 투여에 적합한 비강 조성물이 본원에 기재되어 있다. 또한, 비강 약학적 조성물의 제조 및 사용 방법이 본원에 기재되어 있다.

Description

대기 오염 물질에의 노출 위험을 감소시키기 위한 비강 약학적 조성물

관련 출원

본 출원은 2017년 1월 20일에 출원된 미국 가출원 제62/448,556호 및 2017년 6월 9일에 출원된 미국 가출원 제62/517,369호에 대하여 35 USC § 119 (e) 하의 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.

기술분야

하나 이상의 대기 오염 물질의 영향을 상쇄하고, 비강 투여에 적합한 비강 약학적 조성물이 본원에 기재되어 있다. 또한, 대기 오염 물질에의 노출 위험을 감소시키기 위한 비강(nasal) 약학적 조성물의 제조 및 사용 방법이 본원에 기재되어 있다.

대기 오염은 말라리아와 HIV/에이즈를 합친 것보다 더 많은 사람을 죽이는 세계적 건강 위기로 간주된다. 이는 호흡기 상태, 심혈관계 상태, 신경 퇴행성 상태 및 발달 상태와 같은 다양한 건강 상태와 관련이 있다. 또한, 조기 사망에 대한 최고 환경적 위험 요소 중 하나이다. 실제로, 국제 에너지 기구는 2016년 6월에 연간 650만 명의 사망자가 대기 오염과 관련이 있으며, 향후 수십 년 동안 그 수가 크게 증가할 것으로 추정했다. 따라서, 대기 오염 물질에의 노출 위험을 감소시키기 위한 화합물 및 방법에 대한 수요가 존재한다.

하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하는 작용제를 포함하는 조성물 및/또는 하나 이상의 오염 물질과 내부 비강 표면 사이에 물리적 장벽을 제공하는 조성물과 같은 하나 이상의 대기 오염 물질의 영향을 상쇄하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 비강으로 투여하는 단계를 포함하는, 대기 오염 물질에의 노출 위험을 감소시키는 방법이 본원에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 작용제는 비 다공성 이산화규소 및 다공성 이산화규소 중 하나 이상과 같은 이산화규소를 포함한다.

일부 구현예에서, 대기 오염 물질은 기체 성분 및 미립자 성분 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구현예에서, 대기 오염 물질은 이산화황, 일산화탄소, 질소 산화물, 오존, 암모니아(NH3), 휘발성 유기 화합물(VOC) 및 클로로플루오로카본(CFCs) 중 하나 이상을 포함하는 기체 성분을 포함한다. 일부 구현예에서, 대기 오염 물질은 고체 입자 및 액체 입자 중 하나 이상을 포함하는 미립자 성분을 포함한다. 일부 구현예에서, 대기 오염 물질은 플라이 애쉬(fly ash), 화산재, 토양 입자, 해염, 먼지, 건조 세포 파편, 포자, 화분, 박테리아, 연소 생성물, 탄화수소 및 유독성 금속 중 하나 이상을 포함하는 미립자 성분을 포함한다. 일부 구현예에서, 대기 오염 물질은 질소 산화물, 일산화탄소, 황 산화물, 황산염, 질산염, 암모늄, 염화물, 미량 금속, 탄소, 오존, 염소화 탄화수소, 브롬화 탄화수소, 다핵 탄화수소, 벤조피렌, 알데히드, 퍼옥실아실 질산염, 부탄디온 검댕, 1,3- 부탄디엔, 비소 및 셀레늄 중 하나 이상을 포함한다.

임의의 구현예에서, 대기 오염 물질에의 노출 위험은 심혈관계, 호흡기계, 신경계, 생식계 증 하나 이상과 관련된 건강 문제를 포함할 수 있다.

임의의 구현예에서, 작용제는 콜로이드성 이산화규소를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 작용제는 미세 다공성 이산화규소, 중 다공성 이산화규소 및 거대 다공성 이산화 규소 중 하나 이상을 포함한다.

일부 구현에서, 조성물은 (i) 친유성 또는 부분적 친유성 운반체(vehicle) 및 (ii) 계면활성제 중 하나 이상을 더 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 오일 또는 오일들의 혼합물, 지방산 에스테르, 중간 사슬 트리글리 세리드, 지방산의 글리세롤 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질, 백색 연질 파라핀 또는 이들의 둘 이상의 조합을 포함하는 친유성 또는 부분적 친유성 운반체룰 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 오일, 또는 식물성 오일, 피마자유, 수소화 피마자유, 대두유, 참깨유, 땅콩유 또는 이들의 둘 이상의 조합을 포함하는 오일들의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 오일 또는 피마자유를 포함하는 오일들의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 에틸 올레이트, 올레일 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 또는 이들의 둘 이상의 조합을 포함하는 지방산 에스테르를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 살구씨 오일 PEG-6-에스테르, 레시틴, 다가 알콜의 지방산 에스테르, 소르비탄의 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄의 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌의 지방산 에스테르, 수크로스의 지방산 에스테르, 폴리글리세롤의 지방산 에스테르, 올레오일 폴리옥시글리세리드, 올레오일 마크로골글리세리드, 소르비톨, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 마크로골 글리세롤 지방산 에스테르 또는 이들의 임의의 둘 이상의 조합을 포함하는 계면활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 살구씨 오일 PEG-6-에스테르를 포함하는 계면활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 피마자유 및 살구씨 오일 PEG-6-에스테르 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 콜로이드성 이산화규소, 피마자유 및 살구씨 오일 PEG-6-에스테르로 필수적으로 이루어진다.

또한, 하나 이상의 오염 물질과 결합하는 다공성 작용제, 친유성 또는 부분적 친유성 운반체 및 계면활성제를 포함하되, 비강 투여에 적합한 조성물이 본원에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 겔의 형태이다. 일부 구현예에서, 다공성 작용제는 오일 혼합물에 분산된다. 일부 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 대기 오염 물질과 내부 비강 표면 사이에 물리적 장벽을 제공한다.

임의의 구현예에서, 조성물은 무기 다공성 물질, 유기-무기 하이브리드, 유기 중합체 및 착화제로부터 선택된 물질을 포함하는 하나 이상의 작용제를 포함한다(예컨대, 다공성 작용제는 이로부터 선택된다). 일부 구현예에서, 조성물은 미세 다공성 이산화규소, 중 다공성 이산화규소, 거대 다공성 이산화규소, 폴리오르가노실록산, 약학적 점토, 이산화규소 나노 튜브, 이산화규소 겔, 마그네슘 알루모실리케이트, 무수 인산 칼슘 및 탄산 칼슘으로부터 선택된 무기 다공성 물질을 포함하는 작용제를 포함한다(예컨대, 다공성 작용제는 이로부터 선택된다). 일부 구현예에서, 조성물은 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 작용제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 금속-유기 골격인 유기-무기 하이브리드를 포함하는 작용제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 유기-무기 하이브리드가 비금속 원소를 포함하는, 탄소-탄소 커플링 반응에 의해 형성된 유기 중합체를 포함하는 작용제로를 포함한다(예컨대, 다공성 작용제는 이로부터 선택된다). 일부 구현예에서, 조성물은 β-시클로덱스트린계 다공성 이산화규소, α-시클로덱스트린계 다공성 이산화규소, 히드로시프로필-β-시클로덱스트린계 다공성 이산화규소 및 기타 흡착제를 기반으로 하는 다공성 물질로부터 선택된 흡착제인 착화제를 포함하는 작용제를 포함한다(예컨대, 다공성 작용제는 이로부터 선택된다).

일부 구현예에서, 작용제는 티올기, 아민기, 크라운 에테르, 4급 알킬 아민, 알킬 사슬, 알콕시실란, 플루오레닐메톡시카르보닐-개질 오르가노실란, 소수성기, 머캅토프로필기, 아미노프로필기, 히드록시프로필기, 페닐기, 또는 이들의 둘 이상의 조합으로 관능화된다.

임의의 구현예에서, 다공성 작용제는 2 nm 미만, 2 nm 내지 50 nm, 또는 50 nm 초과의 임의의 수치의 최장 직경을 갖는 기공을 포함할 수 있다.

또한, 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하는 작용제, 친유성 또는 부분적 친유성 운반체, 및 계면활성제를 포함하며, 비강 투여에 적합하며, 작용제는 비 다공성 이산화규소를 포함하는, 비강 조성물이 본원에 개시되어 있다. 일부 구현예에서, 비 다공성 이산화 규소는 콜로이드성 이산화규소이다. 일부 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 대기 오염 물질과 내부 비강 표면 사이에 물리적 장벽을 제공한다.

또한, 비강 조성물로서, (a) 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 50 중량%의 중 다공성 이산화규소, (b) 조성물의 중량을 기준으로 약 50 중량% 내지 약 98 중량%의 피마자유, 및 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 20 중량%의 살구씨 오일 PEG-6-에스테르를 포함하는 비강 조성물이 본원에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 중 다공성 이산화규소제, 피마자유 및 살구씨 오일 PEG-6-에스테르로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 대기 오염 물질과 내부 비강 표면 사이에 물리적 장벽을 제공한다.

또한, 대기 오염 물질에의 노출 위험을 감소시키는데 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물이 제공된다.

또한, 대기 오염 물질에의 노출 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에 본원에 기재된 바와 같은 작용제의 용도가 제공된다.

또한, 본원에 제공된 바와 같은 작용제, 친유성 또는 부분적 친유성 운반체 및 계면활성제를 혼합하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 제조 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 방법은 (a) 친유성 또는 부분적 친유성 운반체 및 계면활성제를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계, 및 이후 (b) 혼합물에 작용제를 첨가하는 단계를 포함한다.

또한, 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하는 작용제로서, 작용제는 비 다공성 이산화규소 및 다공성 이산화규소 중 하나 이상을 포함하는 것인 조성물 및/또는 하나 이상의 대기 오염 물질과 내부 비강 표면 사이에서 물리적 장벽을 제공하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 비강으로 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 감염을 감소시키거나 감염의 위험을 감소시키는 방법이 제공된다.

또한, 비 다공성 이산화규소 또는 다공성 이산화규소, 친유성 또는 부분적 친유성 운반체 및 계면활성제를 포함하는 작용제를 포함하고, 비강 투여에 적합하며, 작용제는 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하고/하거나 하나 이상의 대기 오염물질과 내부 비강 표면 사이의 물리적 장벽을 제공하는, 비강 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 작용제는 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합한다. 일부 구현예에서, 작용제는 하나 이상의 대기 오염 물질과 내부 비강 표면 사이에 물리적 장벽을 제공한다. 일부 구현예에서, 작용제는 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하고 하나 이상의 대기 오염 물질과 내부 비강 표면 사이에 물리적 장벽을 제공한다.

또한, 감염을 감소시키거나 감염의 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에의 조성물의 용도가 제공된다.

또한, 비 다공성 이산화규소 및 다공성 이산화규소 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 비강으로 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 감염을 감소시키거나 감염의 위험을 감소시키는 방법이 제공된다.

또한, 비 다공성 이산화규소 및 다공성 이산화규소 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 비강으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 혈청 또는 BAL IgE의 수준을 감소시키는 방법이 제공된다.

또한, 대상체의 혈청 또는 IgE의 BAL 수준을 감소시키기 위한 약제의 제조에서의 조성물의 용도가 제공된다.

또한, 비 다공성 이산화규소 및 다공성 이산화규소 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 비강으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 혈청 또는 BAL TNF-α 수준을 감소시키는 방법이 제공된다.

또한, 대상체에서 혈청 또는 BAL TNF-α 수준을 감소시키기 위한 약제의 제조에서의 조성물의 용도가 제공된다.

또한, 비 다공성 이산화규소 및 다공성 이산화규소 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 비강으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 혈청 또는 BAL MIP-2 수준을 감소시키는 방법이 제공된다.

또한, 대상체에서 혈청 또는 BAL MIP-2 수준을 감소시키기 위한 약제의 제조에서의 조성물의 용도가 제공된다.

또한, 비 다공성 이산화규소 및 다공성 이산화규소 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 비강으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 혈청 또는 BAL LDH 수준을 감소시키는 방법이 제공된다.

또한, 대상체에서 혈청 또는 BAL LDH 수준을 감소시키기 위한 약제의 제조에서의 조성물의 용도가 제공된다.

도 1은 일부 구성분의 입자 크기 및 대기 오염의 형태를 도시한다.
도 2는 본원에 기재된 조성물로 수행된 확산(spreading) 테스트의 결과를 도시한다.
도 3은 SYLOID®　AL-1FP를 함유하는 조성물로 수행된 확산 테스트의 결과를 도시한다.
도 4는 SYLOID® AL-1FP를 함유하는 조성물로 수행된 로드(rod) 테스트의 결과를 도시한다.
도 5는 SYLOID® 244 FP를 함유하는 조성물로 수행된 확산 테스트의 결과를 도시한다.
도 6은 SYLOID® 244 FP를 함유하는 조성물로 수행된 로드 테스트의 결과를 도시한다.
도 7은 SYLODENT® SM 880 T를 함유하는 조성물로 수행된 로드 테스트의 결과를 도시한다.
도 8은 SYLOBLANC® 34를 함유하는 조성물로 수행된 로드 테스트의 결과를 도시한다.
도 9는 본원에 기재된 조성물로 수행된 습윤 슬라이드 테스트의 예시적인 결과를 도시한다.
도 10a 내지 10e는 본원에 기재된 바와 같이 비강 조성물의 효능에 대한 생체 내 연구 결과를 도시한다. 도 10a는 체중에 대한 긍정적인 영향을 도시한다. 도 10b는 먼지에 노출됨으로써 유도된 혈청 IgE 수준의 증가에 대한 보호를 도시한다. 도 10c는 먼지에 노출됨으로써 유도된 BAL LDH 수준의 증가에 대한 보호를 도시한다. 도 10d는 먼지에 노출됨으로써 유도된 BAL TNF-α 수준의 증가에 대한 보호를 도시한다. 도 10e는 먼지에 노출됨으로써 유도된 BAL MIP2 수준의 증가에 대한 보호 경향을 도시한다.

본원에 사용된 기술 용어 및 과학 용어는 달리 규정하지 않는 한, 본 발명이 속하는 기술의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 본원에서 당업자에게 알려진 다양한 방법이 참조된다. 당업자에게 알려진 임의의 적합한 물질 및/또는 방법은 본 발명을 수행하는 데 사용될 수 있다. 한편, 특정 물질 및 방법이 기재되어 있다. 하기 설명 및 실시예에서 참조되는 물질, 및 시약, 등은 달리 주지하지 않는 한, 상업적 출처로부터 획득될 수 있다. 언급된 알려진 방법론을 설명하는 간행물 및 기타 자료는 전체적으로 설명된 것처럼 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

본원에서 사용되는 단수 형태("a," "an," 및 "the")는 단지 단수를 지정하기 위해 명시적으로 기술하지 않는 한, 단수 및 복수 둘 모두를 지정한다.

용어 "약"은 포함된 개수가 본원에 설명된 정확한 수에 한정되지 않음을 의미하며, 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 실질적으로 인용된 개수와 가까운 개수들을 지칭하고자 한다. 본원에 사용된, "약"은, 당업자에 의해 이해될 것이며, 그것이 사용되는 맥락에 따라 어느 정도 가변적일 것이다. 당업자에게 명확하지 않은 용어의 사용이 있는 경우, 그것이 사용되는 맥락을 고려하면, "약"은 특정 용어의 최대 ± 10%를 의미할 것이다.

본원에 사용된, 용어 "필수적으로 이루어진"이라는 용어는 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 관계된 바와 같이 특정 작용제, 운반체, 계면 활성제 및 점도 조절제는 이들의 존재가 구체적으로 언급되지 않는 한 조성물 내에서 존재하지 않음을 의미한다.

본원에 사용된, "대상체"는 인간을 포함한 임의의 포유 동물을 지칭한다. 대상체는 대기 오염 물질에 노출되거나 노출될 위험이 있으며, 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하는 조성물로 치료하거나 방지 가능한 병태로 전개될 위험을 겪고 있거나 이의 위험에 있을 수 있거나, 건강 유지 목적으로 대기 오염 물질에의 노출 위험을 감소할 수 있다.

본원에 사용된 문구 "유효량"은 조성물이 투여되는 특정 효과를 제공하는 조성물의 양을 의미한다. 투여량이 당업자에 의해 유효량인 것으로 간주되더라도 조성물의 유효량이 본원에 기재된 대기 오염 물질의 위험을 완화시키는 데 항상 효과적인 것은 아님을 강조한다. 오로지 편의를 위하여, 예시적인 유효량은 성인 인간 대상체를 참조로 하여 하기에 제공된다. 당업자는 특정 대상체 및/또는 질환/질병을 치료하기 위해 필요한 경우 표준 실무에 따라 이러한 양을 조정할 수 있다.

본원에 사용된, "내부 비강 표면"은 비강의 점막 표면과 같은 비강의 표면을 지칭한다.

비강 조성물

하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하는 작용제를 포함하는 비강 조성물 및/또는 하나 이상의 오염 물질과 내부 비강 표면 사이에 (예컨대, 하나 이상의 대기 오염 물질을 "차단하는") 물리적 장벽을 제공하는 비강 조성물이 본원에 제공된다. 또한, 이러한 비강 조성물의 제조 및 사용 방법이 제공된다.

대기 오염 물질에 대한 체내에서 하나의 엔트리 포인트는 비강이다. 대기 오염 물질은 예컨대, 흡입될 수 있고, 비강 내 점액에 축적될 수 있고/있거나, 비강 점막에 흡수될 수 있다. 비강을 통해 몸에 들어가는 대기 오염 물질은 (예컨대, 혈액 뇌 장벽을 통과하거나 후각 및/또는 삼차 신경 경로를 통해) 상 기도 또는 폐, 전신 순환계 및/또는 뇌로 유입될 수 있다.

"비강 조성물"은 비강 내 전달을 포함한 비강 전달에 적당하거나 적합한 조성물을 의미한다. 비강 조성물의 구체적인 형태는 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 비강 조성물은 용액, 현탁액, 분산액, 유화액 또는 겔의 형태이다. 일부 구현예에서, 조성물은 유성 액체의 형태이다. 일부 구현예에서, 조성물은 비수성(non-aqueous) 또는 무수(water-free)이다. (본원에 사용된 "무수"는 극미량이 존재할 수 있다고 하더라도 조성물이 물 없이 제형화되는 것을 의미한다). 일부 구현예에서, 조성물은 무수, 반고체 상을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 친수성 겔 또는 에멀겔(즉, 겔 기재에 혼입된 유화액)이다. 일부 구현예에서, 조성물은 올레오겔 또는 오가노겔과 같은 소수성 겔이다. 일부 구현예에서, 조성물은 작은 분자량의 유기 겔화제(예컨대, <900 Da) 및/또는 중합체 겔화제를 갖는 3차원 점탄성 겔을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 확산가능하다.

본원에 기재된 비강 조성물은 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하고/하거나 하나 이상의 대기 오염 물질과 내부 비강 표면 사이의 물리적인 장벽을 제공하는 작용제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 운반체를 더 포함한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서, 조성물은 점도 조절제를 더 포함한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서, 조성물은 계면활성제를 더 포함한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서, 조성물은 소수성 겔과 같은 겔 네트워크에 내장된 작용제를 포함한다.

비강 조성물 또는 그 성분은 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합할 수 있다. 비강 조성물 또는 그 성분은 하나 이상의 대기 오염 물질과 내부 비강 표면 사이에 물리적 장벽을 제공할 수 있다. 비강 조성물 또는 그 성분은 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합할 수 있고 하나 이상의 대기 오염 물질과 내부 비강 표면 사이에 물리적 장벽을 제공할 수 있다.

대기 오염 물질과 결합하는 작용제

전술한 바와 같이, 본원에 기재된 조성물은 대기 오염 물질과 결합하고/하거나 하나 이상의 대기 오염과 내부 비강 표면 사이에 물리적 장벽을 제공하는 작용제를 포함한다. 작용제는 대기 오염 물질과 결합할 수 있는 비 다공성 또는 다공성 물질일 수 있다. 일부 구현예에서, 작용제는 비 다공성 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 작용제는 다공성 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 비 다공성 작용제 및 다공성 작용제 모두를 포함한다. 일부 구현예에서, 대기 오염 물질은 다공성 작용제가 사용되는 경우 작용제의 기공 내부에 위치한 표면을 포함하여 작용제의 표면에 결합할 수 있다. 다공성 작용제를 사용한 일부 구현예에서, 다공성 작용제는 대기 오염 물질에 대한 기재(matrix)로서 작용한다.

일부 구현예에서, 작용제는 입자(예컨대, 비 다공성 또는 다공성 입자)를 포함한다. 이론에 구속되지 않고, 작고 큰 입자 조차도 수소 결합 및 반 데르 발스(Van der Walls) 힘과 같은 화학적 및/또는 물리적 결합을 사용하여 겔 네트워크에 이들을 고정시킴으로써 효과적일 수 있다고 믿어진다. 작용제가 입자를 포함하는 임의의 구현예에서, 입자는 약 0.5 ㎛ 내지 약 350 ㎛, 예컨대 약 50 ㎛ 내지 약 300 ㎛, 약 100 ㎛ 내지 약 250 ㎛, 약 150 ㎛ 내지 약 200㎛, 또는 약 3 ㎛ 내지 약 35 ㎛의 임의의 치수인 최장 직경을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 최장 직경은 0.5 ㎛ 내지 350 ㎛, 예컨대 50 ㎛ 내지 300 ㎛, 100 ㎛ 내지 250 ㎛, 150 ㎛ 내지 200 ㎛ 또는 3 ㎛ 내지 35 ㎛이다. 일부 구현예에서, 입자는 약 0.5 ㎛, 약 0.8 ㎛, 약 1 ㎛, 약 2 ㎛, 약 3 ㎛, 약 5 ㎛, 약 10 ㎛, 약 35 ㎛, 약 60 ㎛ 또는 약 150 ㎛의 최장 직경을 갖는다. 일부 구현예에서, 입자는 0.5 ㎛, 0.8 ㎛, 1 ㎛, 2 ㎛, 3 ㎛, 5 ㎛, 10 ㎛, 35 ㎛, 60 ㎛ 또는 150 ㎛의 최장 직경을 갖는다.

일부 구현예에서, 입자는 약 0.5 ㎛ 내지 약 350 ㎛, 예컨대 약 50 ㎛ 내지 약 300 ㎛, 약 100 ㎛ 내지 약 250 ㎛, 약 150 ㎛ 내지 약 200 ㎛, 또는 약 3 ㎛ 내지 약 35 ㎛의 평균 직경을 갖는다. 일부 구현예에서, 평균 직경은 0.5 ㎛ 내지 350 ㎛, 예컨대 50 ㎛ 내지 300 ㎛, 100 ㎛ 내지 250 ㎛, 150 ㎛ 내지 200 ㎛ 또는 3 ㎛ 내지 35 ㎛이다. 일부 구현예에서, 조성물 중 입자의 중간 직경은 약 0.5 ㎛, 약 0.8 ㎛, 약 1 ㎛, 약 2 ㎛, 약 3 ㎛, 약 5 ㎛, 약 10 ㎛, 약 35 ㎛, 약 60 ㎛, 또는 약 150 ㎛이다. 일부 구현예에서, 조성물 중 입자의 중간 직경은 0.5 ㎛, 0.8 ㎛, 1 ㎛, 2 ㎛, 3 ㎛, 5 ㎛, 10 ㎛, 35 ㎛, 60 ㎛ 또는 150 ㎛이다.

본원에 기재된 바와 같은 조성물은 비강 투여에 여전히 적합하면서 대기 오염 물질에의 노출 위험을 감소시키는데 유효한 임의의 양과 같이 대기 오염 물질과 결합하고/하거나 하나 이상의 대기 오염 물질과 내부 비강 표면 사이에 물리적 장벽을 제공하는 임의의 적당량의 작용제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 30 중량%, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 5 중량% 내지 약 15 중량% 또는 약 8 중량% 내지 약 10 중량%의 작용제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 중량% 내지 30 중량%, 1 중량% 내지 20 중량%, 5 중량% 내지 15 중량% 또는 8 중량% 내지 10 중량%의 작용제를 포함한다.

일부 구현예에서, 작용제는 특정 대기 오염 물질 또는 유형의 대기 물질과 결합하도록 선택되고/되거나 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 작용제는 인공 공급원으로부터 유래한 입자와 결합하도록 선택되고/되거나 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 작용제는 천연 공급원으로부터 유래한 입자와 결합하도록 선택되고/되거나 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 작용제는 거친 입자, 미립자 및 / 또는 초미립자를 결합하도록 선택되고/되거나 제조될 수 있다. 예를 들어, 상대적으로 작은 기공을 갖는 다공성 작용제는 초미립자의 결합을 향상시키는데 사용될 수 있고, 상대적으로 큰 기공을 갖는 다공성 작용제는 거친 입자를 포함하는 입자의 결합을 향상시키는데 사용될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 다공성 작용제는 하나 이상의 대기 오염 물질과 내부 비강 표면 사이에 물리적 장벽을 제공하는 능력을 지지하도록 선택된 기공 크기를 가질 수 있다.

일부 구현예에서, 선택적으로는 다공성 작용제의 내부 기공 표면을 포함하는 작용제의 표면이 대기 오염 물질과 결합하고/하거나 하나 이상의 대기 오염 물질과 내부 비강 표면 사이에 물리적 장벽을 제공하도록 관능화된다. 일부 구현예에서, 작용제는 하나 이상의 유기 잔기로 관능화된다. 일부 구현예에서, 작용제는 티올기, 아민기, 크라운 에테르, 4급 알킬 아민, 알킬 사슬, 알콕시실란, 플루오레닐메톡시카르보닐-개질 오르가노실란, 소수성기, 머캅토프로필기, 아미노프로필기, 히드록시프로필기, 페닐기, 또는 이들의 둘 이상의 조합 중 하나 이상으로 (예컨대, 작용제 상의 실란올기의 결합을 통해) 관능화된다. 예시적인 관능화기는 본원에 참조로 포함된, Vallet-Regi et al., Biomedical Applications of Mesoporous Ceramics: Drug Delivery, Smart Materials and Bone Tissue Engineering (2013)에 기재되어 있다.

일부 구현예에서, 조성물은 하기 장점 중 하나 이상을 갖는다: 대기 오염 물질과 결합하지 않고/않거나 하나 이상의 대기 오염 물질과 내부 비강 표면 사이에 물리적 장벽을 제공하는 조성물의 능력을 지원하지 않는 작용제를 고화시키는 양의 감소; 독성 잠재력이 낮거나 없음; 상대적으로 높은 양의 대기 오염 물질 결합 및/또는 차단에 적합함; 작용제의 기공 크기 및 형상의 변화에 의하고 내부 또는 외부 인터페이스의 관능화 또는 양쪽 모두에 의해 대기 오염 물질 결합 및/또는 차단에 대한 제어; 오스왈드 숙성 또는 균일성에 대한 우려(즉, 분리)와 같은 현탁액 관련 문제가 없음; 작용제 입자의 다양한 크기에서 효능을 갖는 능력; 친유성 또는 친수성 대기 오염 물질 또는 심지어 양쪽 모두의 대기 오염물질은 조성물에 의해 결합되거나 차단될 수 있음; 조성물은 예컨대, 알레르기 반응을 유도하는 작용제가 부족할 수 있기 때문에 알레르기 환자에 적합함; 간단하고 경제적인 제조 공정; 조성물은 요변성이며 확산가능하고 (따라서 비강의 툭종 부위로 조성물을 추진하는 것 및 헤드 위치, 스프레이 각 및 기둥 기하 구조와 관련된 우려를 제거함); 및 최대 비강 점막 표면을 덮을 수 있음.

작용제는 비강 약학적 조성물에의 용도에 적합하고 대기 오염 물질이 본원 발명에 따라 결합하거나 하나 이상의 대기 오염 물질 및 내부 비강 표면 사이에 물리적 장벽을 제공할 수 있는 임의의 물질로 구성될 수 있다. 적합한 물질의 비 한정적인 예가 하기에 제공된다.

비 다공성 작용제

일부 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하고/하거나 하나 이상의 대기 오염 물질과 내부 비강 표면 사이에 물리적인 장벽을 제공하는 비 다공성 작용제를 포함한다. 일부 구현예에서, 비 다공성 작용제는 (콜로이드성 이산화규소와 같은) 이산화 규소, 석회, 석회석, 다당류계 물질(예컨대, 키틴, 키토산 및/또는 전분으로부터 유도된 물질) 및 이들의 둘 이상의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 비 다공성 작용제는 발연 이산화규소, 예컨대 AEROSIL® 200(Evonik Industries 사의 약 175 내지 약 225 m²/g, 예컨대 200 m²/g의 표면적을 갖는 친수성 발연 실리카) 및/또는 CAB-O-SIL® M-5(Cabot 사의 약 200 m²/g의 표면적을 갖는 미처리 발연 실리카)를 포함한다.

일부 구현예에서, 비 다공성 작용제는 비 다공성 입자를 포함한다. 일부 구현예는 분무 건조된 입자를 포함한다. 일부 구현예에서, 입자는 건조 분말 형태이다. 일부 구현예에서, 입자는 과립 형태, 예컨대AEROSIL® 300(Evonik Industries 사의 약 270 내지 약 330 m²/g, 예컨대 300 m²/g의 표면적을 갖는 소수성 발연 실리카)이다. 일부 구현예에서, 입자는 관능화된다. 일부 구현예에서, 입자는 적어도 약 200 m²/g, 예컨대 약 200 m²/g, 약 250, 약 300 m²/g, 약 350 m²/g, 약 400 m²/g, 450 m²/g, 또는 약 500 m²/g의 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, 입자는 적어도 200 m²/g, 예컨대 200 m²/g, 250, 300 m²/g, 350 m²/g, 400 m²/g, 450 m²/g, 또는 500 m²/g의 표면적을 갖는다.

일부 구현예에서, 비 다공성 작용제는 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합한다. 일부 구현예에서, 비 다공성 작용제는 하나 이상의 대기 오염 물질과 내부 비강 표면 사이에 물리적 장벽을 제공한다. 일부 구현예에서, 비 다공성 작용제는 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하고 하나 이상의 대기 오염 물질과 내부 비강 표면 사이에 물리적 장벽을 제공한다.

다공성 작용제

추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하고/하거나 하나 이상의 대기 오염 물질과 내부 비강 표면 사이에 물리적인 장벽을 제공하는 다공성 작용제를 포함한다. 일부 구현예에서, 다공성 작용제는 무기 다공성 물질, 예컨대 콜로이드성 이산화 규소, 미세 다공성 이산화규소, 중 다공성 이산화규소, 거대 다공성 이산화 규소, 폴리오르가노실록산, 약학적 점토, 이산화규소 나노 튜브, 이산화규소 겔, 마그네슘 알루모실리케이트(예컨대, Vanderbilt Minerals 사의 Veegum®), 활성탄, 무수 인산 칼슘, 탄산 칼슘, 알루미나, 및 이들의 임의의 둘 이상의 조합을 포함한다. 예시적인 무기 다공성 물질은 WR Grace & Co.로부터 Syloid® 상표명으로 상업적으로 입수 가능한 다공성 이산화규소(예컨대, SYLOID® 244FP, 72FP, XDP6035, XDP3050, XDP3150, AL-1FP 및 이들의 임의의 둘 이상의 조합), Evonik Industries 사의 Aeroperl® 상표명으로 이용 가능한 다공성 이산화규소(예컨대, 약 260 내지 320 m²/g(예컨대, 약 300 m²/g)의 표면적, 약 1.5 내지 1.9 ml/g의 기공 체적 및 약 20 내지 약 60 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 Aeroperl® 300), EMD Millipore 사의 이산화규소 Parteck® SLC, Fuji Chemical Inustry 사의 Neusilin®(마그네슘 알루미노메타실리케이트의 합성, 무정형 형태), Zeolite Socony Mobil-5, Mobil Composition of Matter No. 41, SBA-15, FDU-11, OMS-7, OMS-Lemon-7, 및 IITM-56를 포함한다. 일부 구현예에서, 다공성 작용제는 예컨대, 이들의 표면에 화학적으로 결합된 기에 따라 소수성 또는 친수성일 수 있는 실리콘계 분말을 포함한다.

추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서, 다공성 작용제는 유기-무기 하이브리드, 예컨대 금속-유기 골격(MOFs는)을 포함한다. 예시적인 하이브리드 재료는 다 결정체 가교 리간드 및 금속 연결점의 자기 조립에 의해 형성될 수 있다.

추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서, 다공성 작용제는 유기 중합체, 예컨대, 미세 다공성 유기 중합체, 폴리스티렌, 셀룰로스 및/또는 폴리(메틸 메타크릴레이트)를 포함한다. 일부 구현예에서, 미세 다공성 유기 중합체는 탄소-탄소 커플링 반응에 의해 형성되고 탄소, 수소, 산소, 질소 및/또는 붕소와 같은 비금속 원소로 구성된다. 일부 구현예에서, 유기 중합체는 유화액 중합 및 하이퍼가교(hypercrosslinking) 이후에 희생 SiO₂코어의 화학적 에칭에 의해 생성된다. 일부 구현예에서, 유기 중합체의 네트워크는 소형 유기 빌딩 블록으로 구성된다.

추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서, 다공성 작용제는 이온 교환 수지(예컨대, 가교 결합된 폴리스티렌) 또는 흡착제(예컨대, β-시클로덱스트린계 다공성 이산화규소, α-시클로덱스트린계 다공성 이산화규소, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린계 다공성 이산화규소, 및 기타 흡착제 수지를 기반으로 하는 다공성 물질)와 같은 착화제를 기반으로 하는 다공성 물질을 포함한다.

추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서, 다공성 작용제는 폴리락티드 및/또는 폴리락트산을 포함하는 작용제와 같이 매우 가변적 크기 및 불규칙한 형상을 갖는 기공이 있는 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리락티드는 Sigma-Aldrich로부터 입수 가능한 RESOMER®(예컨대, (약 10,000 내지 약 18,000 Da의 분자량; 약 0.16 내지 약 0.24 dl/g의 점도; 약 44 내지 약 48℃의 T_g; 및 유리 카르복실산 말단기를 갖는) RESOMER® 202H) 및 (약 10,000 내지 약 18,000 Da의 분자량; 약 0.16 내지 약 0.24 dl/g의 점도; 약 38 내지 약 42℃의 T_g; 및 에스테르 종결된 말단기를 갖는) RESOMER® 202S 하에서 입수 가능한 폴리락티드 및 이들의 둘 이상의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 다공성 작용제는 키토산(예컨대, 95% 탈아실화도 및 약 200 mPa의 점도를 갖는 키토산)과 같은 다당류를 포함한다. 이와 관련하여 예시적인 키토산은 Heppe Medical Chitosan GmbH의 CHITOSCIENCE® Chitosan 95/200이다. 일부 구현예에서, 다공성 작용제는 젤라틴 (예컨대, 블룸 등급 F15, F20, F25 또는 이들의 둘 이상의 조합을 갖는 젤라틴)과 같은 펩티드 및/또는 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 젤라틴은 예컨대, Lapi Gelatine으로부터의 어류계 약학적 등급 젤라틴을 포함한다.

임의의 유형의 다공성 작용제에 대하여, 다공성 작용제는 2 nm 이하의 임의의 수치의 최장 직경을 갖는 기공을 포함할 수 있다(예컨대, 다공성 작용제는 미세 다공성 물질을 포함한다). 일부 구현예에서, 다공성 작용제는 약 2 nm 내지 약 50 nm, 예컨대, 20 nm 내지 50 nm와 같은 최장 직경을 갖는 기공을 포함한다(예컨대, 다공성 작용제는 중 다공성 물질을 포함한다). 일부 구현예에서, 다공성 작용제는 50 nm 이상의 최장 직경을 갖는 기공을 포함한다(예컨대, 다공성 작용제는 거대 다공성 물질을 포함함). 일부 구현예에서, 다공성 작용제는 약 2 nm 내지 약 20 nm, 예컨대, 2 nm 내지 20 nm의 최장 직경을 갖는 기공을 포함한다. 일부 구현예에서, 기공의 적어도 약 90%는 약 5 nm 내지 약 6 nm, 약 5 nm 내지 약 7.5 nm, 약 5.5 nm 내지 약 7 nm, 약 6 nm 내지 약 7.5 nm 또는 약 6 nm 내지 약 8 nm의 직경을 갖는다. 일부 구현예에서, 기공의 적어도 약 90%는 5 nm 내지 6 nm, 5 nm 내지 7.5 nm, 5.5 nm 내지 7 nm, 6 nm 내지 7.5 nm 또는 6 nm 내지 8 nm의 직경을 갖는다. 일부 구현예에서, 기공은 약 0.5 ml/g 내지 약 2 ml/g, 예컨대 약 1 ml/g, 약 1.6 ml/g 또는 약 1.75 ml/g의 평균 체적을 갖는다. 일부 구현예에서, 기공은 0.5 ml/g 내지 2 ml/g, 예컨대 1 ml/g, 1.6 ml/g 또는 1.75 ml/g의 평균 체적을 갖는다. 일부 구현예에서, 기공은 약 0.9 ml/g 초과 또는 0.9 ml/g 초과의 평균 체적을 갖는다. 일부 구현예에서, 기공은 약 300 m²/g 이상, 약 320 내지 약 1000 m²/g의 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, 기공은 300 m²/g 이상, 또는 320 내지 1000 m²/g의 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, 기공은 1000 m²/g 이상의 표면적을 갖는다.

임의의 유형의 다공성 작용제에 대하여, 다공성 작용제는 임의의 유형의 기공 구조의 기공을 가질 수 있다. 예를 들어, 기공 단면은 원형, 타원형, 직사각형 또는 정사각형 모양 또는 불규칙한 모양과 같은 규칙적인 기하학적 모양을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 다공성 작용제는 규칙적인 형상을 갖는 기공 및 불규칙한 형상을 갖는 기공을 포함한다. 일부 구현예에서, 다공성 작용제는 추가적으로 또는 대안적으로 연결된 기공 구조를 갖는 기공, 연결되지 않은 기공 구조를 갖는 기공, 또는 이들 모두를 포함한다. 일부 구현예에서, 다공성 작용제는 추가적으로 또는 대안적으로 기공의 정렬된 배열, 기공의 무질서한 배열 또는 이들 모두를 포함한다.

일부 구현예에서, 다공성 작용제는 다공성 입자(예컨대, 정렬된 중 다공성 이산화규소, SYLOID® 입자, 예컨대 AL-1FP, 72FP, 244FP, XDP3050, XDP3150 또는 XDP6035(SILSOL^TM 6035로도 알려짐))를 포함한다. 일부 구현예는 분무 건조된 입자를 포함한다. 일부 구현예에서, 입자는 건조 분말 형태이다. 일부 구현예에서, 입자는 과립 형태이다.

참조로, 다양한 SYLOID® 입자의 대략적인 사양은 다음과 같다:

일부 구현예에서, 다공성 작용제는 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합한다. 일부 구현예에서, 다공성 작용제는 하나 이상의 대기 오염 물질과 내부 비강 표면 사이에 물리적 장벽을 제공한다. 일부 구현예에서, 다공성 작용제는 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하고 하나 이상의 대기 오염 물질과 내부 비강 표면 사이에 물리적 장벽을 제공한다.

추가 성분

전술한 바와 같이, 본원에 기재된 비강 조성물은 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하는 작용제에 더하여, 운반체 및 선택적으로, 점도 조절(예컨대, 겔화)제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 다른 성분은 하나 이상의 대기 오염 물질과 내부 비강 표면 사이에 물리적 장벽을 제공하는 조성물의 능력을 지지할 수 있다.

운반체는 비강 약학적 조성물용 운반체로서 적합한 임의의 운반체일 수 있다. 일부 구현예에서, 작용제용 운반체는 친수성 운반체이다. 일부 구현예에서, 운반체는 하나 이상의 지방, 오일, 왁스, 인지질, 스테로이드(예컨대, 콜레스테롤), 스핑고지질, 세라미드, 스핑고신, 프로스타글란딘 및/또는 지방-오일 비타민을 포함하는 운반체와 같은 친유성 또는 부분적 친유성 운반체이다. 일부 구현예에서, 운반체는 오일 또는 식물성 오일, 피마자유, 수소화 피마자유, 대두유, 참기름 또는 낙화생유와 같은 오일의 혼합물; 에틸- 및 올레일-올레이트, 이소프로필미리스테이트와 같은 지방산 에스테르; 중간 사슬 트리글리세리드; 지방산의 글리세롤 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜; 인지질; 백색 연질 파라핀; 또는 이들의 임의의 둘 이상의 조합을 포함한다.

운반체는 비강 투여에 원하는 특성, 원하는 물성, 원하는 결합 특성 등을 제공하기에 유효한 양과 같은 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 조성물의 총량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 98 중량%, 약 30 중량% 내지 약 98 중량%, 약 50 중량% 내지 약 95 중량%, 약 75 중량% 내지 약 95 중량%, 약 80 중량% 또는 약 90 중량%의 양으로 운반체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 조성물의 총량을 기준으로 15 중량% 내지 98 중량%, 30 내지 98 중량%, 50 중량% 내지 95 중량%, 75 중량% 내지 95 중량%, 80 중량% 또는 90 중량%의 양으로 운반체를 포함한다.

점도 조절제는, 존재하는 경우, 비강 약학적 조성물에 점도 조절제로서 사용하기에 적합한 임의의 점도 조절제 수 있다. 일부 구현예에서, 점도 조절제는 이산화규소(예컨대, 다공성 또는 비 다공성 이산화규소)를 포함한다. 일부 구현예에서, 점도 조절제는 셀룰로오스, 셀룰로즈 함유 물질, 다당류, 카보머, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 세틸 알코올, 스테아린산, 밀랍, 바셀린, 트리글리세리드, 라놀린 또는 이들의 임의의 둘 이상의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 점도 조절제는 콜로이드성 이산화규소(예컨대, AEROSIL® 200 (Evonik) 및/또는 CAB-O-SIL® M5 (Cabot))를 포함한다. 일부 구현예에서, 점도 조절제는 합성 실리카, 예컨대 W.R. Grace & Co 사의SYLODENT®(약 110 kg/m³의 압축 벌크 밀도, 약 190 m²/g의 비 표면적 및 약 18 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 침전된 실리카) 또는 SYLOBLANC® 실리카(약 1.6 ml/g의 기공 체적 및 약 3 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 다공성 실리카 겔)를 포함한다. 일부 구현예에서, 점도 조절제는 친수성 발연 이산화규소, 예컨대 Aerosil® 200, 및/또는 친유성 이산화규소, 예컨대 (디메틸디클로로실란으로 후처리된 발연 실리카이며 약 90 내지 약 130 m²/g의 표면적을 갖는) AEROSIL® R972를 포함한다. 이론에 구속되지 않고, 친수성 발연 이산화규소는 다른 점도 조절제로 제조된 비교 겔과 비교하여 고온 안정성을 갖는 요변성 겔 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다고 믿어진다.

점도 조절제는, 존재한다면, 원하는 수준으로 조성물의 점도를 조절하는데 효과적인 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 20 중량%, 약 0.5 내지 약 10 중량%, 약 0.5 내지 약 7 중량%, 약 1 내지 약 4 중량%, 약 4 중량% 또는 약 2 중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 20 중량%, 0.5 내지 10 중량%, 0.5 내지 7 중량%, 1 내지 4 중량%, 4 중량% 또는 2 중량%의 점도 조절제를 포함한다.

일부 구현예에서, 조성물은 회전 점도계로 측정된 약 2,000 mPa·초 내지 약 10,000 mPa·초, 예컨대 약 2,000 mPa·초, 약 3,000 mPa·초, 약 4,000 mPa·초, 약 5,000 mPa·초, 약 6,000 mPa·초, 약 7,000 mPa·초, 약 8,000 mPa·초, 약 9,000 mPa·초, 또는 약 10,000 mPa·초의 점도를 갖는다. 일부 구현예에서, 조성물은 회전 점도계로 측정된 2,000 mPa·초 내지 10,000 mPa·초, 예컨대 2,000 mPa·초, 3,000 mPa·초, 4,000 mPa·초, 5,000 mPa·초, 6,000 mPa·초, 7,000 mPa·초, 8,000 mPa·초, 9,000 mPa·초, 또는 10,000 mPa·초의 점도를 갖는다.

일부 구현예에서, 작용제는 조성물 중의 유일한 점도 조절제로서 기능한다. 따라서, 일부 구현예에서, 조성물은 작용제(들) 이외의 점도 조절제를 포함하지 않는다. 예를 들어, 실라놀기를 갖는 작용제(예컨대, AEROSIL® 발연 실리카)는 점도 조절제로서 기능할 수 있다. 일부 구현예에서, 작용제는 단리된, 미발달(germinal) 및/또는 인접한 실라놀기를 갖는다. 작용제가 실라놀기를 포함하더라도, 다른 점도 조절제가 조성물에 첨가되거나 첨가되지 않을 수 있다.

조성물은 비강 약학적 조성물에 사용하기에 적합한 다른 성분을 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 조성물은 독립적으로 가용화제; 공용매; 전하 개질제; pH 조절제; 삼투 조정제; 분해 효소 억제제; 항산화제; 안정화제; 유화제; 습윤제; 현탁화제; 계면활성제; 약학적 활성제; 또는 접착제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 독립적으로 가용화제; 공용매, 전하 개질제; pH 조절제; 삼투 조정제; 분해 효소 억제제; 항산화제; 안정화제; 막 침투-향상제; 유화제; 습윤제; 현탁화제; 계면활성제; 약학적 활성제; 접착제; 및 맛-마스킹제 중 하나 이상을 함유하지 않는다(즉, 하기 중 하나 이상은 조성물 중에 존재하지 않는다).

일부 구현예에서, 조성물은 캄포, 유칼립투스 오일, 멘톨, 사카린, 숙신산, 아세트산 아연, 폴리에틸렌 글리콜, 아로마, 폴리소르베이트 80, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 숙신산 이나트륨, 피로글루타민산, 아연 에데테이트, 아연, 민트 오일, 벤토나이트, 잔탄, 글리세롤, 글리세롤 모노스테아레이트, 인산 칼륨, 인산 이칼륨, 참기름, 물, 토코페롤, 민트 오일, 및 보존제 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 캄포, 유칼립투스 오일, 멘톨, 사카린, 숙신산, 아세트산 아연, 폴리에틸렌 글리콜, 아로마, 폴리소르베이트 80, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 숙신산 이나트륨, 피로글루타민산, 아연 에데테이트, 아연, 민트 오일, 벤토나이트, 잔탄, 글리세롤, 글리세롤 모노스테아레이트, 인산 칼륨, 인산 이칼륨, 참기름, 물, 토코페롤, 민트 오일, 및 보존제 중 하나 이상을 함유하지 않는다(즉, 다음 중 하나 이상이 조성물에 존재하지 않는다).

본원에 토의된 선택적 성분이 존재하는 경우, 의도된 기능을 나타내고/거나 조성물에 원하는 특성을 부여하는 데 효과적인 양으로 존재할 수 있다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하는 작용제는 조성물 중의 유일한 작용제이다

일부 구현예에서, 조성물은 약학적 활성제를 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서, 조성물은 캄포를 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현 예에서 조성물은 유칼립투스 오일을 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 멘톨을 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현 예에서 조성물은 사카린을 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 숙신산을 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 아세트산 아연을 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 폴리에틸렌 글리콜을 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 폴리소르베이트 80을 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 숙신산 이나트륨을 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 피로글루타믹산을 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 아연 에데테이트를 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 폴리에틸렌 글리콜을 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 아로마를 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 폴리소르베이트 80을 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 숙신산 이나트륨을 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 피로글루타믹산을 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 아연 에데테이트를 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 아연을 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 민트 오일을 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 벤토나이트를 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 잔탄을 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 글리세롤을 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 글리세롤 모노스테아레이트를 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 인산 칼륨을 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 인산 이칼륨을 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 참기름을 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 물을 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 토코페롤을 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 민트 오일을 함유하지 않는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서 조성물은 보존제를 함유하지 않는다.

계면활성제가 존재하는 경우, 비강 약학적 조성물에서 계면활성제로서 사용하기에 적합한 임의의 계면활성제일 수 있다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 레시틴, 다가알코올의 지방산 에스테르, 소르비탄의 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄의 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌의 지방산 에스테르, 수크로스의 지방산 에스테르, 폴리글리세롤의 지방산 에스테르, 올레일 폴리옥시글리세리드(예컨대, 살구씨 오일 PEG-6-에스테르), 올레일 마크로골글리세리드 및/또는 습윤제, 예컨대, 소르비톨, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 마크로골 글리세롤 지방산 에스테르, 및 이들의 임의의 둘 이상의 조합을 포함하지만 여기에 한정되지 않는 음이온성, 양이온성, 양쪽성 및 비이온성 계면활성제로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 올레오일 마크로골글리세리드(예컨대, LABRAFIL® M 1944 CS(Gattefosse, Saint-Priest, 프랑스)) 또는 올레일 매크로골글리세리드의 혼합물을 포함한다.

계면 활성제가 존재하는 경우, 계면 활성제 특성을 발휘하기에 유효한 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 20 중량%, 약 1 내지 약 10 중량%, 약 1 내지 약 5 중량%, 약 4 중량% 또는 약 2 중량%의 계면활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 1 내지 20 중량%, 1 내지 10 중량%, 1 내지 5 중량%, 4 중량% 또는 2 중량%의 계면활성제를 포함한다.

일부 예시적인 구현예에서, 조성물은 (a) 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 50 중량%의 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하는 작용제; (b) 조성물의 중량을 기준으로 약 50 중량% 내지 약 90 중량%의 피마자유; 및 (c) 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 20 중량%의 살구씨 오일 PEG-6-에스테르를 포함한다.

일부 예시적인 구현예에서, 조성물은 (a) 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 50 중량%의 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하는 작용제; (b) 조성물의 중량을 기준으로 약 50 중량% 내지 약 90 중량%의 피마자유; 및 조성물의 중량을 기준으로 약 2 중량% 내지 약 6 중량%의 살구씨 오일 PEG-6-에스테르를 포함한다.

일부 예시적인 구현예에서, 조성물은 (a) 조성물의 중량을 기준으로 약 6 중량% 내지 약 11 중량%의 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하는 작용제; 및 (b) 조성물의 중량을 기준으로 약 70 중량% 내지 약 80 중량%의 피마자유를 포함한다. 일부 예시적인 구현예에서, 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 20%의 점도 조절제를 포함한다.

일부 구현예에서, 조성물은 (a) 조성물의 중량을 기준으로 약 8 중량%의 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하는 작용제; (b) 조성물의 중량을 기준으로 약 80 중량%의 피마자유; 및 조성물의 중량을 기준으로 약 10 중량%의 살구씨 오일 PEG-6-에스테르를 포함한다.

일부 예시적인 구현예에서, 조성물은 (a) 조성물의 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하는 작용제를 함유하는 비강 겔 및 (b) 조성물의 중량의 최대 100 중량%까지 추가적인 작용제를 포함한다.

대기 오염 물질

본원에 사용된 "대기 오염 물질"은 인위적 및/또는 자연적 발생원으로부터 발생할 수 있는 바와 같이 대기 중의 잠재적으로 유해한 물질을 지칭한다. 대기 오염 물질은 1차 대기 오염 물질과 2 차 대기 오염 물질 중 하나 또는 양쪽 모두를 포함할 수 있다. 1차 대기 오염 물질은 자연 발생원(예컨대, 해염, 자연 부유 먼지, 화분, 화산재) 및/또는 인위적 발생원(예컨대, 바이오매스 또는 화석 연료, 차량, 차량 및 도로 마모 및 기타 유형의 인위적인 먼지의 연료 연소에 의한 것과 같이 화력 발전, 소각, 농업, 가정 내 난방에서 연료 연소)으로부터 대기로 방출된다. 2 차 대기 오염 물질은 1차 대기 오염 물질 (예컨대, 1차 배출물의 산화 및 변환)과 관련된 화학적 및 광화학적 반응을 통해 대기에 형성된다.

본원에 기재된 작용제에 의해 결합되거나 차단될 수 있는 특정 대기 오염 물질의 예는 플라이 애쉬, 화산재, 토양 입자, 해염, 먼지, 검댕, 건조 세포 파편, 포자, 화분, 박테리아, 연소 생성물, 황 산화물(예컨대, 이산화황 및/또는 H₂SO₄), 질소 산화물(예컨대, 일산화질소 및/또는 이산화질소), 일산화탄소, 휘발성 유기 화합물(VOCs)(예컨대, 메탄 및/또는 톨루엔, 자일렌 및/또는 1,3-부탄디엔과 같은 비 메탄 VOCs), 오존(예컨대, 대류권 오존), 탄화수소(예컨대, 벤조피렌(예컨대, 벤조[a]피렌 및/또는 벤조[e]피렌)과 같은 다환 방향족 탄화수소), 알데히드, 질산염(예컨대, 과산화아실 나이트레이트), 지속적 자유 라디칼, 중금속, 독성 금속(예컨대, 납 및/또는 수은), 미량 원소(예컨대, Sb, Zn, Co, Ni, As, Pt 및/또는 V), 결정 물질, 마그네타이트, 클로로플루오르카본, 암모니아, 악취 화합물(예컨대, 쓰레기, 하수 및 산업 처리로부터), 방사선 물질(예컨대, 핵 폭발, 핵 사건, 폭발물 및/또는 라돈의 방사성 붕괴와 같은 자연적 과정으로부터), 증기 응축 제품 및 내화 금속(예컨대, 연료에 첨가되거나 자연적으로 존재하는 것)을 포함한다. 대기 오염 물질은 비 생리적인 양(예컨대, 인체 건강에 위해를 가하는 양)의 산소, 질소, 이산화탄소 및 물을 포함할 수도 있다.

일부 구현예에서, 조성물 또는 작용제는 기체 또는 증기 형태의 대기 오염 물질과 결합하거나 이에 대한 장벽을 제공한다. 이론에 구속되지 않고, 기체성 대기 오염 물질은 대상체의 호흡계에 용이하게 도입되어 상부 호흡 기관에 침전되거나(예컨대, 오염 물질이 수용성인 경우) 또는 폐에 침투할 수 있다고 믿어진다.

일부 구현예에서, 조성물 또는 작용제 또는 조성물은 미립자 형태의 대기 오염 물질과 결합하거나 이를 차단한다. 이러한 미립자 대기 오염 물질은 대기 중에 현탁된 고체 또는 액체 상 물질을 포함할 수 있다. 미립자 대기 오염 물질은 다양한 크기를 가질 수 있다. 도 1은 일부 대기 오염 물질과 관련된 크기 범위를 도시한다.

일부 구현예는 약 10 ㎛ 이하, 약 2.5 ㎛ 미만 또는 약 0.1 ㎛의 공기 역학적 직경을 갖는 미립자 대기 성분과 결합하는 작용제를 포함한다. 일부 구현예는 10 ㎛ 이하, 2.5 ㎛ 미만, 또는 0.1 ㎛ 미만의 공기 역학적 직경을 갖는 입자와 결합하는 작용제를 포함한다. 일부 구현예는 약 2.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 예컨대 2.5 ㎛ 내지 10 ㎛의 공기 역학 직경을 갖는 입자와 결합하는 작용제를 포함한다. 일부 구현예는 약 2.5 ㎛ 미만, 예컨대 2.5 ㎛ 미만의 공기 역학적 직경을 갖는 입자와 결합하는 작용제를 포함한다. 일부 구현예는 약 0.1 ㎛ 미만, 예를 들어 0.1 ㎛ 미만의 공기 역학적 직경을 갖는 입자와 결합하는 작용제를 포함한다. 공기 역학적 직경이 2.5 ㎛ 내지 10 ㎛인 입자를 "거친 입자"라고 한다. 공기 역학적 직경이 2.5 ㎛ 미만인 입자를 "미세 입자"라고 한다. "초미립자"라고 하는 미세 입자의 하위 집합은 0.1 ㎛ 미만의 공기 역학적 직경을 갖는다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 약 10 ㎛ 이하, 약 2.5 ㎛ 미만, 또는 약 0.1 ㎛ 미만의 공칭 평균 공기 역학적 직경을 갖는 미립자 대기 오염 물질과 결합하는 작용제를 포함한다. 일부 구현예는 10 ㎛ 이하, 2.5 ㎛ 미만, 또는 0.1 ㎛ 미만의 공칭 평균 공기 역학적 직경을 갖는 입자와 결합하는 작용제를 포함한다. 일부 구현예는 약 2.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 예컨대 2.5 ㎛ 내지 10 ㎛의 공칭 평균 공기 역학적 직경을 갖는 입자와 결합하는 작용제를 포함한다. 일부 구현예는 약 2.5 ㎛ 미만, 예컨대 2.5 ㎛ 미만의 공칭 평균 공기 역학적 직경을 갖는 입자와 결합하는 작용제를 포함한다. 일부 구현예는 약 0.1 ㎛ 미만, 예컨대 0.1 ㎛ 미만의 공칭 평균 공기 역학적 직경을 갖는 입자와 결합하는 작용제를 포함한다. 용어 "PM₁₀"은 평균 공기 역학적 직경이 10 ㎛ 이하인 입자를 설명하는데 사용된다. 용어 "PM_2. ₅"은 평균 공기 역학적 직경이 2.5 ㎛ 미만인 입자를 설명하는데 사용된다. 용어 "PM_2.5-10"은 평균 공기 역학적 직경이 2.5 ㎛ 내지 10 ㎛인 입자를 설명하는데 사용된다. 용어 "PM_0.1"은 평균 공기 역학적 직경이 0.1 ㎛ 미만인 입자를 설명하는데 사용된다.

일부 구현예는 모두 가스 및 미립자 형태로 대기 오염 물질과 결합하거나 차단하는 조성물 또는 작용제를 포함한다. 예를 들어, 작용제는 미분된 응축 물질(예컨대, 미립자 대기 오염 물질) 및 기체 현탁 매질 양쪽 모두를 포함하는 에어로졸에 존재하는 대기 오염 물질과 결합할 수 있다. 예컨대, Phalen RF, "미립자 대기 오염 논쟁 "Nonlinearity Biol Toxicol Med, 2(4): 259-9 (2004)를 참조. 추가적으로 또는 대안적으로, 조성물은 미분된 응축 물질(예컨대, 미립자 대기 오염 물질) 및 기체 현탁 매질 양쪽 모두를 포함하는 에어로졸에 존재하는 대기 오염 물질을 차단할 수 있다.

제조 방법

또한 본원에 기재된 바와 같이 비강 약학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 비강 약학적 조성물의 제조 방법은 다공성 이산화규소 및 비 다공성 이산화규소 중 하나 이상과 같은 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하는 작용제와 같은 본원에 기재된 바와 같은 작용제를 식물성 오일, 동물성 오일 및 미네랄 오일 중 임의의 하나 이상과 혼합하는 단계를 포함한다. 예시적인 오일은 식물성 오일, 피마자유, 수소화 피마자유, 대두유, 참기름, 땅콩유, 리날로올, TRANSCUTOL® HP(Gattefosse 사의 정제된 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 EP/NF), CAPRYOL ? PGMC(Gattefosse 사의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(I 형) NF), 및 이들의 임의의 둘 이상의 조합을 포함한다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 비강 약학적 조성물의 제조 방법은 (i) 다공성 이산화규소 및 비 다공성 이산화규소 중 하나 이상과 같은 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하는 작용제와 같은 본원에 기재된 바와 같은 작용제, (ii) 친유성 또는 부분적 친유성 운반체, 및 (iii) 계면활성제를 혼합하는 단계를 포함한다. 일부 구현예는 운반체와 작용제를 혼합한 다음 계면활성제를 첨가 및 혼합하는 단계를 포함한다. 다른 구현예는 운반체와 계면활성제를 혼합한 다음, 작용제를 첨가 및 혼합하는 단계를 포함한다.

사용 방법

또한 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 비강 내 전달을 포함하는 조성물의 이용 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 유효량의 조성물을 비강에 조성물의 양을 도포하거나 비강 내로 조성물의 양을 투여하거나 또는 비공 중 하나 또는 양쪽 비공에 투여하는 것과 같이 조성물을 이를 필요로하는 대상체에게 비강 투여한다. 조성물은 다중 투여 장치 또는 단일 투여 장치와 같은 비강 조성물의 투여에 적합한 임의의 장치로부터 투여될 수 있다.

일부 구현예에서, 조성물은 최대 2시간 후-투여, 최대 3시간 후-투여, 최대 4시간 후-투여, 최대 5시간 후-투여, 또는 최대 6시간 후-투여를 위해 대기 오염 물질과 결합하는데 효과적이다. 일부 구현예에서, 조성물은 6시간 이상 동안 효과적이다.

조성물은 비강 투여의 체적 제한을 염두에 두고, 임의의 적합한 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 약 0.1 ml 내지 약 1 ml, 예컨대 약 0.1 ml 내지 약 0.3 ml, 약 0.15 ml 내지 약 0.25 ml, 또는 약 0.175 내지 약 0.225 ml가 비공 당, 하나 또는 양쪽 모두의 비공에 투여된다. 일부 구현예에서, 0.1 ml 내지 1 ml, 예컨대 0.1 ml 내지 0.3 ml, 0.15 ml 내지 0.25 ml, 또는 0.175 내지 0.225 ml가 비공당, 하나 또는 양쪽 모두의 비공에 투여된다. 일부 구현예에서, 약 0.1 ml, 약 0.15 ml, 약 0.2 ml, 약 0.25 ml, 또는 약 0.3 ml가 비공 당, 하나 또는 양쪽 모두의 비공에 투여된다. 일부 구현예에서, 0.1 ml, 0.15 ml, 0.2 ml, 0.25 ml 또는 0.3 ml가 비공 당, 하나 또는 양쪽 모두의 비공에 투여된다. 일부 구현예에서, 약 0.2 ml 이하가 비공 당, 하나 또는 양쪽 모두의 비공에 투여된다. 일부 구현예에서, 0.2 ml 이하가 비공 당, 하나 또는 양쪽 모두의 비공에 투여된다.

일부 구현예에서, 비공 당(하나 또는 양쪽 모두의 비공에) 투여되는 조성물의 양은 작용제 약 0.001 g 내지 약 0.3 g, 예컨대 작용제 약 0.005 g 내지 약 0.2 g, 또는 작용제 약 0.01 g 내지 약 0.1 g을 포함한다. 일부 구현예에서, 비공 당(하나 또는 양쪽 모두의 비공에) 투여되는 조성물의 양은 작용제 0.001 g 내지 0.3 g, 예컨대 작용제 0.005 g 내지 0.2 g, 또는 작용제 0.01 g 내지 0.1 g을 포함한다. 일부 구현예에서, 비공 당(하나 또는 양쪽 모두의 비공에) 투여되는 조성물의 양은 작용제 약 0.001 g, 약 0.004 g, 약 0.005 g, 약 0.01 g, 약 0.02 g, 약 0.03 g, 약 0.04 g, 약 0.05 g, 약 0.09 g, 또는 약 0.1 g을 포함한다. 일부 구현예에서, 비공 당(하나 또는 양쪽 모두의 비공에) 투여되는 조성물의 양은 작용제 0.001 g, 0.004 g, 0.005 g, 0.01 g, 0.02 g, 0.03 g, 0.04 g, 0.05 g, 0.09 g, 또는 0.1 g을 포함한다.

일부 구현예에서, 조성물은 비공 당, 하나 또는 양쪽 모두의 비공에 하루 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 조성물은 비공 당, 하나 또는 양쪽 모두의 비공에 하루 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 조성물은 비공 당, 하나 또는 양쪽 모두의 비공에 하루 3회, 4회, 5회 또는 6회 투여된다.

일부 구현예에서, 방법은 대기 오염 물질에 노출될 위험이 있는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같이 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 대도시 지역 및/또는 산업 지역 및/또는 공장에서 또는 그 부근에서 거주 또는 작업하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 대도시 지역 및/또는 산업 지역 및/또는 공장의 방문자이거나 방문자가 될 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예는 대도시 지역 및/또는 산업 지역 및/또는 공장에서 고용된 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예는 약 50 μg/m³의 대기 오염 물질, 예컨대 50 μg/m³ 초과의 대기 오염 물질(예컨대, 10 ㎛ 미만의 공기 역학적 직경을 갖는 50 μg/m³ 초과의 부유 미립자), 100 μg/m³ 초과의 대기 오염 물질, 250 μg/m³ 초과의 대기 오염 물질, 350 μg/m³ 초과의 대기 오염 물질, 또는 430 μg/m³ 초과의 대기 오염 물질이 존재하는 지역에 거주하거나 방문하는 대상체에게 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예는 미국 환경 보호국 (EPA)에서 정의한 보통의, 민감성 그룹에게는 건강에 해로운, 건강에 해로운, 매우 건강에 해로운, 또는 위험한의 대기 품질 지수(AQI) 등급을 갖는 영역에 거주, 방문 및/또는 고용된 대상체에게 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. EPA AQI 등급은 소정의 기간(예컨대, 1시간, 8시간 또는 24시간)에 걸쳐 측정된 임의의 5가지 오염 물질의 농도(μg/m³)에 기반한다: 표 1에 나타낸 바와 같은 지표 수준의 오존, 미립자 물질, 일산화탄소, 이산화황, 및 이산화질소. AQI 카테고리는 최대 AQI 값을 갖는 오염 물질에 의해 정의된다.

[표 1]

따라서, 일부 구현예는 50 초과, 100 초과, 150 초과, 200 초과, 300 초과, 400 초과, 또는 500 초과의 AQI의 지역에 거주, 방문 및/또는 고용된 대상체에게 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예는 약 65 세 이상의 대상체에게 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 여성 대상체이다. 다른 구현예에서, 대상체는 남성 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 당뇨병 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 흡연자(예컨대, 평균적으로 하루에 적어도 한 개비의 담배를 피우는 개인)이다. 일부 구현예는 공장에서 작업하는 대상체에게 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예는 조성물을 고혈압 및/또는 다른 심혈관 질환을 갖는 (예컨대, 가지고 있는 것으로 진단된) 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예는 임신 제1 삼분기, 임신 제2 삼분기 및/또는 임신 제3 삼분기 동안 조성물을 여성 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예는 1월, 2월, 3월, 4월, 5월, 6월, 7월, 8월, 9월, 10월, 11월, 및 12월 중 하나 이상에서 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예는 여름철, 예를 들어, 6월, 7월 및/또는 8월 동안 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

대기 오염 물질에의 노출 위험 중 일부는 2.5 ㎛ 미만의 공기 역학적 직경을 갖는 대기 오염 물질과 관련이 있다. 따라서, 일부 구현예는 2.5 ㎛ 미만의 공기 역학적 직경을 갖는 대기 오염 물질과 결합 또는 차단하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 대기 오염 물질에의 노출 위험 중 일부는 2.5 ㎛ 내지 10 ㎛의 공기 역학적 직경을 갖는 대기 오염 물질과 관련이 있다. 따라서, 일부 구현예는 2.5 ㎛ 내지 10 ㎛의 공기 역학적 직경을 갖는 대기 오염 물질과 결합 또는 차단하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 대기 오염 물질에의 노출 위험 중 일부는 10 ㎛ 이하의 공기 역학적 직경을 갖는 대기 오염 물질과 관련이 있다. 따라서, 일부 구현예는 10 ㎛ 이하의 공기 역학적 직경을 갖는 대기 오염 물질과 결합 또는 차단하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 대기 오염 물질에의 노출 위험 중 일부는 10 ㎛ 이상의 공기 역학적인 직경을 갖는 대기 오염 물질과 관련이 있다. 따라서, 일부 구현예는 10 ㎛ 이상의 공기 역학적인 직경을 갖는 대기 오염 물질과 결합 또는 차단하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

(급성(예컨대, 8시간을 초과하지 않는 단일 비-반복적인 노출), 아만성(예컨대, 최대 3개월 기간 동안 반복적 또는 지속적 노출), 및 만성(예컨대, 3개월 초과의 기간에 걸쳐 반복적 또는 지속적 노출)을 포함한) 대기 오염 물질에 단기 및/또는 장기 노출은 천식 및 심혈관 질환의 악화 및 병원 입원 증가뿐만 아니라 심혈관 및 호흡기 질환 및 폐암으로 인한 사망률 증가와 같은 증가된 호흡기 및 심혈관 병적 상태를 포함하는 다양한 건강상의 악영향과 관련되어 있다. 특히 취약 계층에는 천식 환자, 기관지염 환자, 심장병 환자 및 어린 자녀가 포함된다. 또한, 미립자 대기 오염 물질이 신경계 질환, 인간의 출산율 및 출산 결과에 악영향을 미친다는 증거가 있다. 이러한 관련들 중 일부는 아래에 그리고 본원에 인용된 참고 문헌에서 더 자세히 논의되어 있다.

이론에 의해 구속되지 않고, 대기 오염 물질은 (예컨대, 염증을 유발시키고, 산화 스트레스를 유발시키고, 만성 폐쇄성 폐 질환의 발달의 악화 및 가속화, 호흡기 문제를/증상을 증가시키고/거나 폐 기능을 감소시킴으로써) 대상체의 폐; (예컨대, 불임, 유산, 태아 성장 지연, 조기 출생 및/또는 저체중 출산을 유발함으로써) 생식 및/또는 발달 건강; (예컨대, 혈액 순환 문제, 응고 증가, 모세 혈관 벽을 통한 입자 확산, 혈전, 산소 포화도 감소를 유발함으로써) 혈액; (예컨대, 죽상 동맥 경화 반, 내피 기능 저하 및/또는 고혈압의 발달, 가속화 및/또는 불안정화를 유발함으로써) 순환계; (예컨대, 심장 기능 변화, 산화 스트레스, 부정맥 증가, 심전도 기능 장애 및/또는 심근 허혈 증가를 유발함으로써) 심장; 및/또는 (예컨대, 뇌 허혈, 인지 장애 및/또는 신경 퇴행성 질환의 증가를 유발으로써) 뇌에 악영향을 줄 수 있다고 여겨진다. 대기 오염 물질은 또한 (예컨대, C 반응성 단백질의 증가 유발, 전-염증성 매개체 증가를 유발하고/하거나 림프구 및 혈소판 세포를 활성화함으로써) 대상체에서 전신 염증 및 산화 스트레스를 유발할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 대기 오염 물질에의 노출과 관련된 그러한 위험을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, 대기 오염 물질은 심장 발작, 급성 관상 동맥 증후군, 심근 경색, 뇌졸중 (예컨대, 허혈성 뇌졸중), 동맥벽의 두꺼워짐, 죽상 경화증(예컨 대, 경동맥 죽상 경화증), 심방 부정맥, 고혈압, 혈전증, 혈관 수축, 높은 뇌 혈관 저항 및 감소된 뇌 혈류와 같은 심혈관계와 관련된 질환 위험 증가와 연관되어 있다.

일부 구현예에서, 대기 오염 물질은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 하부 호흡기 질환, 천식, 기관지염(예컨대, 만성 기관지염), 폐 조직의 세균 감염 및 폐암(예컨대, 선암종)과 같은 호흡기계에 관한 병태 위험 증가와 연관되어 있다.

일부 구현예에서, 대기 오염 물질은 신경계 및/또는 손상된 인지 기능으로 특징되는 조건에 관한 조건 위험의 증가와 연관되어 있다. 예를 들어, 조성물은 신경 퇴행성 질병(예컨대, 알츠하이머 병, 파킨슨 병), 학습 지연, 손상된 기억, 손싱된 반응 시간, 및/또는 우울증을 치료 또는 예방하는데 유용하다.

일부 구현예에서, 대기 오염 물질은 발달 상태에 관한 조건, 임신과 관련된 합병증 및/또는 출생 후의 조건 위험의 증가와 연관되어 있다. 예를 들어, 대기 오염 물질은 불리한 출산 결과(예컨대, 태아 성장 감소, 조산, 출생 체중 감소, 자연 유산, 사산 및 유산)와 연관되어 있다. 대기 오염 물질은 또한 태아가 폐 기능 감소, 면역계 손상, 알레르기, 천식, 당뇨병, 및 출생 후 호흡기 사망(예컨대, 신생아 또는 그 이후의 삶)을 경험할 위험과 연관되어 있다.

일부 구현예에서, 대기 오염 물질은 세포 염증 및/또는 케모카인 생산 증가와 같은 염증 증가와 연관되어 있다. 예컨대, Higgins, Curr . Opin . Otolaryngol . & Head & Neck Surg ., 20(3): 209-214 (2012)에 논의된 바와 같이, 예를 들어, 대기 오염 물질은, 히스타민 방출과 함께 제1 형 과민 반응과 연관될 수 있다. 결과적으로, 대기 오염 물질은 알레르기성 비염, 만성 비염 및/또는 코 막힘과 같은 다양한 염증 관련 증상과 연관될 수 있다.

또한, 대기 오염 물질은 비강 세포에서 DNA 손상과 연관될 수 있다. 예컨대, 박리된 비강 세포에서 관찰된 DNA 손상에 대해 논의하는 Shusterman, Proc . Am. Thorac. Soc ., 8(1): 101-105 (2011)를 참조. 이론에 구속됨이 없이, 그러한 DNA 손상은 예컨대, Fortoul, Arch. Environ. Health., 58(6): 348-52 (2003)에서 논의된 바와 같이, 천식 대상체에서 보다 높은 수준으로 발생하는 것으로 여겨진다.

일부 구현예에서, 대기 오염 물질은 비강 상피 세포 및/또는 산성 점액 분비 및/또는 섬모체 손상 쪽으로 시프트의 분비 비대와 연관되어 있다. 예컨대, Camargo Pires-Neto, Environ. Res., 101 (3) : 356-61 (2006)를 참조. 이러한 효과는 섬모 운동 빈도의 감소 및 점액 수송의 감소 및/또는 호흡기의 방어기작 손상을 유발함과 같은 폐 기능에 악영향을 미칠 수 있는 세포 내 및 세포 간 부종 및 증가된 점액 점도를 초래할 수 있다.

일부 구현예에서, 대기 오염 물질은 산화 스트레스의 발생과 같이 대상체의 친 염증성 효과를 발휘한다. 이러한 효과는 증가된 사이토카인 및/또는 케모카인(예컨대, MIP-2와 같은 대식세포 염증 단백질) 생성 및/또는 접착 분자의 증가된 발현을 특징으로 할 수 있다. Li, Free radical Biology & Medicine, 44(9): 1689-1699 (2008)를 참조. 일부 구현예에서, 대기 오염 물질은 (이론에 의해 구속되지 않고 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 염증성 창자병, 건선, 화농땀샘염 및 난치성 천식과 같은 자가면역 장애와 연관된) 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α), 인터루킨 (IL)-6 및 IL-8 중 하나 이상과 같은 염증성 바이오마커와 연관되어 있다. 일부 구현예에서, 대기 오염 물질은 IgE 및/또는 IgG와 같은 염증과 연관된 항체의 전신 또는 대뇌 수준의 증가와 연관되어 있다.

일부 구현예에 따라, 본원에 기재된 조성물은 대기 오염 물질에의 노출과 연관된 위험을 치료하고/하거나 감소시키는데, 예컨대, 대상체에서 염증 및/또는 염증성 반응을 감소시키는데 사용된다. 예를 들어, 일부 구현예는 조성물을 투여한 대상체에서 IgE의 혈청 수준 및/또는 기관지 폐포 세척액 수준을 감소시키기 위해 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 조성물을 투여한 대상체에서 IgE의 혈청 수준 및/또는 기관지 폐포 세척액 수준의 증가의 위험을 감소시킨다. 일부 구현예는 조성물을 투여한 대상체에서 TNF-α의 혈청 수준 및/또는 기관지 폐포 세척액 수준을 감소시키기 위해 본원에 기재된 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 조성물을 투여한 대상체에서 TNF-α의 혈청 수준 및/또는 기관지 폐포 세척액 수치의 증가 위험을 감소시킨다. 일부 구현예는 조성물을 투여한 대상체에서 MIP-2의 혈청 수준 및/또는 기관지 폐포 세척액 수준을 감소시키기 위해 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 조성물을 투여한 대상체에서 MIP-2의 혈청 수준 및/또는 기관지 폐포 세척액 수준의 증가 위험을 감소시킨다.

일부 구현예에 따라, 본원에 기재된 조성물은 예컨대, 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 대상체 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상체에서의 염증의 위험을 감소시키는, 예컨대, 이를 필요로 하는 대상체에서 염증을 감소시키는데 사용된다. 일부 구현예에서, 염증은 대기 오염 물질에의 노출과 연관되어 있다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에서 IgE의 혈청 수준 및/또는 기관지 폐포 세척액 수준을 감소시키기 위해 사용된다. 일부 구현예에 따라, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에서 IgE의 혈청 수준 및/또는 기관지 폐포 세척액의 수준의 증가 위험을 감소시키는데 사용된다. 일부 구현예에 따라, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에서 TNF-α의 혈청 수준 및/또는 기관지 폐포 세척액 수준을 감소시키는데 사용된다. 일부 구현예에 따라, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에서 TNF-α의 혈청 수준 및/또는 기관지 폐포 세척액 수준의 증가 위험을 감소시키는데 사용된다. 일부 구현예에 따라, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에서 MIP-2의 혈청 수준 및/또는 기관지 폐포 세척액 수준을 감소시키는데 사용된다. 일부 구현예에 따라, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 이를 필요로하는 대상체에서 MIP-2의 혈청 수준 및/또는 기관지 폐포 세척액 수준의 증가 위험을 감소시키는데 사용된다. 임의의 구현예에서, IgE, TNF-α 및/또는 MIP-2의 혈청 수준 및/또는 기관지 폐포 세척액 수준은 대기 오염 물질에의 노출과 연관될 수 있다.

일부 구현예에 따르면, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 염증의 감소 및/또는 염증의 위험을 감소시키는 데 효과가 있다. 이론에 구속되지 않고, 조성물은 IgE, TNF-α 및/또는 MIP-2의 생성을 억제할 수 있다(예컨대, 백혈구와 같은 형질 세포에 의한 IgE 생산을 억제함). 추가적으로 또는 대안적으로, 조성물은 IgE, TNF-α 및/또는 MIP-2과 결합할 수 있다. 따라서, 일부 구현예는 IgE, TNF-α 및/또는 MIP-2의 생산을 억제하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 염증을 감소시키고/거나 염증의 위험을 감소시키는 방법을 포함한다(예컨대, 백혈구와 같은 혈장 세포에 의한 IgE의 생산을 억제함). 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예는 IgE, TNF-α 및/또는 MIP-2과 결합하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 염증을 감소시키고/거나 는 염증의 위험을 감소시키는 방법을 포함한다.

일부 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 항 염증성 치료와 함께 공동-투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 항 염증 치료의 투여 전, 동시 또는 후에 투여된다. 일부 구현예에서, 항 염증 치료는 항히스타민 및/또는 항-류코트리엔, 코르티코스테로이드, 기관지 확장제, 비만 세포 안정화제 및 항-IgE 치료제(예컨대, 오말리주맙) 중 하나 이상을 포함한다.

일부 구현예는 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하는 작용제를 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여함으로써 하나 이상의 대기 오염 물질에의 노출 위험을 치료하고/하거나 감소시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예는 하나 이상의 대기 오염 물질을 차단하는 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여함으로써 하나 이상의 대기 오염 물질에의 노출 위험을 치료 및/또는 감소시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 대기 오염 물질의 영향을 중화시킨다. 일부 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 대기 오염 물질의 효과에 대한 길항제로서 작용한다. 일부 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 대기 오염 물질의 유해 영향으로부터 보호한다. 일부 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 대기 오염 물질과 연관된 악영향을 대상체에게 감작시킨다. 일부 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 대기 오염 물질에 노출된 대상체에게 유익하다.

또한, 대기 오염 물질에의 노출 위험을 치료 및/또는 감소 시키는데 사용하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 조성물이 제공된다. 또한, 대기 오염 물질에의 노출 위험을 치료 및/또는 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 용도가 제공된다.

다음 예들은 본원에 기재된 조성물의 예시로서 포함된다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 결코 제한하지 않는다. 본 발명의 다른 양상은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 명백할 것이다.

실시예

실시예 1- 비강 조성물의 제형

피마자유, 올레오일 폴리옥시글리세리드(Gattefosse 사의 LABRAFIL® 살구씨 오일 PEG-6 에스테르) 및 이산화 규소를 포함하는 겔의 형태의 비강 조성물을 표 2에 기재한 제형을 갖도록 제조하였다. 특히, 피마자유에 LABRAFIL®을 첨가한 이후 ULTRATURRAX® 분산기를 사용하여 13,000 rpm으로 2 분간 혼합하였다. 이후, 이산화규소 성분을 첨가하고, 손으로 약간 균질화하고, ULTRATURRAX 분산기를 사용하여 13,000 rpm으로 10 분간 혼합 하였다.

[표 2]

조성물의 점도를 확산 테스트를 사용하여 시험하였다. 구체적으로, 각 조성물의 일부(약 50 mg)를 슬라이드에 도포한 다음, 조성물에 압력을 가하기 위해 제1 슬라이드 위에 제2 슬라이드를 놓았다. 제2 슬라이드를 적용한 후 2 분 및 10 분 후의 조성물의 직경을 측정하여 각 조성물의 확산 정도를 평가하였다. 측정된 직경은 표 3에 제시되어 있다. 확산 테스트의 결과를 도 2에 도시한다.

[표 3]

SYLOID ® AL- 1FP 조성물

조성물 2와 유사하지만 SYLOID® AL-1FP의 양이 변하는 조성물을 제조하였고 확산 테스트를 사용하여 조성물의 점도를 평가하였다. 확산 테스트의 결과는 표 4에 제시되어 있다. 확산 테스트의 결과를 도시하는 사진을 도 3에 도시한다. 도면에서, 조성물 1이 참조로 사용된다.

[표 4]

상기 결과는 조성물의 점도가 SYLOID® AL-1FP의 양을 변화시킴으로써 조절될 수 있음을 보여 주었다. 그러나, 50% SYLOID® AL-1FP를 함유한 조성물은 기준 조성물 (조성 1)만큼 유연하지 않았으며 회색 빛을 띠었다.

SYLOID® AL-1FP / AEROSIL® 조합 조성물

SYLOID® AL-1FP AEROSIL® 및 AEROSIL® 200 양쪽 모두를 함유한 조성물을 제조하였고, 조성물의 점도를 확산 테스트을 사용하여 측정하였다. 이들 결과를 표 5에 나타낸다.

[표 5]

결과는 조성물의 점도가 SYLOID® AL-1FP의 양이 증가함에 따라 증가하는 것을 보여준다. 결과는 또한 SYLOID® AL-1FP를 첨가하기 전에 AEROSIL®을 첨가하는 경우 더 많은 양의 SYLOID® AL-1FP가 조성물에 첨가될 수 있음을 보여준다.

조성물 13 내지 19의 유동성을 평가하기 위하여 로드 테스트를 수행하였다. 로드 테스트의 결과를 도 4에 도시한다.

SYLOID® AL-1FP 및 AEROSIL®AEROSIL®을 사용하여 제조된 모든 겔은 연신시 실을 생성한 반면에 AEROSIL®(그러나 SYLOID® AL-1FP이 아님)을 사용하여 제조된 조성물은 연신시 파열하였다.

SYLOID ® 244 FP 조성물

조성물 3과 유사하지만 SYLOID® 244 FP 양을 변화한 조성물을 제조하였다. 조성물의 점도를 확산 테스트를 사용하여 평가하였고, 유동성을 로드 테스트를 사용하여 측정하였다. 확산 테스트의 결과는 표 6에 제시되어있다. 확산 테스트의 결과를 나타내는 사진을 도 5에 도시한다. 로드 테스트의 결과를 도 6에 도시한다. 도면에서 조성물 1이 참조로 사용된다.

[표 6]

8.7%의 SYLOID® 244 FP 조성물은 기준 조성물과 유사한 점도, 촉감, 및 접착 특성을 가지고 있었다.

겔화제가 첨가된 조성물

조성물 1과 유사하지만, 겔화제가 첨가된 조성물을 제조하였다. (확산 테스트를 통한) 점도 및 조성물의 유동성을 측정하였다. 이들 조성물의 제형을 표 7에 나타낸다.

[표 7]

도 7은 조성물 1a 및 23 내지 27에 대한 로드 테스트 결과를 도시한다. 모든 조성물은 실질적으로 유동성을 나타내지 않았다. 조성물은 유사한 점도 및 접착력을 가졌다. 또한, 조성물은 유연하고, 용이하게 교반될 수 있으며, 시각적으로 유사하였다.

도 8은 조성물 1a, 23 및 28 내지 33에 대한 로드 테스트 결과를 도시한다. 모든 조성물은 실질적으로 유동성을 나타내지 않았다. 겔은 유사한 점도 및 접착력을 가졌다. 또한, 조성물은 유연하고, 용이하게 교반될 수 있으며, 시각적으로 유사하였다.

습윤 슬라이드 테스트를 표 7의 모든 겔을 사용하여 수행하였다(도 9 참조). 특히, 물을 슬라이드에 도포한 다음, 겔을 수면에 도포하고 슬라이드에 표제를 붙였다. 틸팅이 슬라이드에서 물을 옮겼음에도 불구하고 테스트한 모든 겔은 슬라이드에 남아 있었다.

실시예 2: 대기 오염 물질에 대한 보호 평가

생쥐가 공기 중 먼지 입자에의 노출 위험을 감소시키는데 비강 조성물의 효능을 시험하기 위해 10일간의 연구를 수행한다. 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 생쥐에게 비강 내 투여한 후, 생쥐를 표준 참조 물질 (SRM) 먼지를 흡입에 의해 노출한다. 구체적으로, 조성물을 제1 그룹의 생쥐에게 투여한다. 제2 그룹의 생쥐는 조성물을 투여하지 않는다. 제1 및 제2 그룹 모두 10 mg/m³ 의 TSE 흡입 시스템을 사용하여 SRM 분진에 노출한다. 제3 그룹의 생쥐는 처리되지 않지만 TSE 흡입 시스템을 사용하여 여과된 공기에 노출한다.

모든 실험 동물을 연구를 통해 매일 관찰하고, 체중, 물 소비, 및 식품 소비를 기록한다. (a) ICP-MS을 사용하여 금속(예컨대, Pb 및 Cd)의 농도 및 (b) HPLC/FLD에 의한 다환성 방향족 탄화수소(예컨대, 1-히드록시피렌, 3-히드록시페난트렌 및 1-아미노피렌)의 대사 산물의 측정을 위해 매일 소변 샘플을 수집한다. ICP-MS를 사용하여 금속 Pb 및 Cd를 측정하기 위해 매 2일마다 혈액 샘플을 꼬리 정맥으로부터 수집한다. 헤모글로빈 농도, 적혈구용적률, 적혈구, 백혈구, 혈소판 수, 백혈구 미분, 응고 가능 (프로트롬빈 시간 및 피브리노겐 농도), 총 단백질 농도, 알부민 농도, 총 콜레스테롤, HDL 및 LDL 분획 농도, 글루코스 농도, 크레아티닌 농도, 요산 농도, 트리글리세리드 농도, 요소 질소 농도, 및 ALT 및 AST 활성의 측정을 포함하는 혈액 샘플에 대한 완전한 혈액학적 검사를 또한 수행한다. 모든 생쥐에서 희생하여 단리된 말초 혈액 백혈구에서 혜성 분석을 사용하여 유전독성 시험을 수행한다.

11일에, 세포학적 및 조직학적 분석을 위해 생쥐를 희생한다. PBS로 비강, 부비동 및 폐 (기관지 폐포 세척액) 세척 후 세포학적 분석를 수행한다. 다음과 같은 결정을 BAL 액으로부터 수행한다: WBC 미분, 총 단백질 농도, LDH 활성, 산화/항산화 과정의 마커, 예컨대, ELISA에 의한 MDA, TAS, GPx 활성, TNF-α 및 대식세포 염증 단백질-2(MIP-2). 이후 비강 점막 샘플을 채취하고, 폐, 간, 신장 및 뇌를 조직병리학 검사를 위해 수확한다.

대기 오염 물질에의 노출과 연결되는 것으로 알려진 독성동태 및 독성학적 종말점을 평가한다. 일차 종말점에는 (i) 소변에서 다환 방향족 탄화수소의 대사 산물의 수준, (ii) 혈액 및 소변 중의 중금속 수준, 및 (iii) 병리조직학적 분석이 포함된다. 비강 겔을 투여한 생쥐의 독성 영향 감소는 환경 및/또는 직업성 미립자 물질의 독성에 대한 겔의 보호 효과를 나타낼 것이다. 연구 개요는 표 8에 나타나 있다.

[표 8]

실시예 3: 염증 마커의 평가

염증 마커를 감소시키는 데에 비강 조성물의 효능을 테스트하기 위해 10일간의 연구를 수행하였다. 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 생쥐에게 비강 내 투여 한 다음, 생쥐를 흡입에 의해 대표적인 먼지인 표준 참조 물질 (SRM)에 노출하였다. 구체적으로, 조성물을 제1 그룹의 생쥐에게 투여하였고, 제2 그룹의 생쥐에게 조성물을 투여하지 않았다. 제1 그룹 및 제2 그룹 모두 10 mg/m³ 의 TSE 흡입 시스템을 사용하여 SRM 분진에 노출하였다. 제3 그룹의 생쥐는 처리되지 않았지만 TSE 흡입 시스템을 사용하여 여과된 공기에 노출하였다. 제4 그룹의 생쥐는 조성물로 처리되었으나 SRM 분진에는 노출되지 않았다. 연구의 개요는 표 9에 나타낸다.

[표 9]

모든 시험 동물은 연구 기간 동안 매일 관찰되었으며, 체중, 물 소비량 및 음식 섭취량이 기록되었다. 11일에 쥐를 희생시켰다. 연구 시작(사전 노출; 즉, 겔/먼지/공기 노출 전에) 및/또는 생쥐를 희생한 후에, ELISA에 의해 혈청 또는 기관지 폐포 세척(BAL)액에서 다음의 염증 마커의 존재를 확인하였다: IgE(사전 노출 및 희생 후 측정), TNF-α(희생 후 측정), 젖산 탈수소 효소(LDH, 희생 후 측정) 및 MIP2(희생 후 측정). TNF-α 및 IgE의 혈청 수준을 표 10에 나타낸다. TNF-α 및 MIP-2의 BAL 액 수준은 표 11에 제시되어 있다. 추가적인 결과가 결과를 평균 ± 표준 편차로 보고하는 도 10a 내지 10e에 보고되어 있다.

[표 10]

[표 11]

도 10a는 체중 (g)에 미치는 양의 영향을 도시한다(그룹 1과 비교하여 t-테스트에 의한 ANOVA F (3,36) = 2.41; P = 0.08; * p ≤ 0.05). 도 10b는 분진에의 노출에 의해 유도된 혈청 IgE 수준(ng/ml) 증가에 대한 보호를 도시한다(그룹 1, 3 및 4 군에 비해 ANOVA F (3,36) 21.6; P = ≤ 0.001, *** p ≤ 0.001). 도 10c는 먼지에의 노출에 의해 유도된 BAL LDH 수준(μU)의 증가에 대한 보호를 도시한다(그룹 4에 비해 ANOVA F (3,3-) = 3.456; P = ≤ 0.05; * p≤ 0.05). 도 10d는 먼지에 노출시킴으로써 유도된 BAL TNF-α 수준(ng/ml)의 증가에 대한 보호를 도시한다(그룹 1, 3 및 4에 비해 ANOVA F (3,36) = 28.72; P = ≤ 0.001; *** p ≤ 0.001). 도 10e는 먼지에 노출시킴으로써 유도된 BAL MIP2 수준(pg/ml)의 증가에 대한 보호 경향을 도시한다(ANOVA F (3,36) = .6; P = .61).

데이터는 조성물로 처리되지 않은 먼지에 노출된 생쥐에 비해 IgE 혈청 농도가 먼지에 노출 전에 조성물을 투여한 생쥐에게서 상당히 감소된 것을 보여준다. 데이터는 또한 TNF-α 및 MIP-2 수준이 조성물로 처리되지 않은 먼지에 노출된 생쥐와 비교하여 먼지에 노출되기 전에 조성물을 투여한 생쥐에서 더 낮았으며 TNF-α 결과는 통계적으로 유의함을 보여준다.

참고 문헌

다음의 참고 문헌은 대기 오염 물질과 건강 위험 사이의 연관성을 논의하는 정도까지 참고로 본원에 포함된다:

Camargo Pires-Neto R et al, "Effects of Sγo Paulo air pollution on the upper airways of mice," Environ Res., 101(3): 356-61 (2006).

Fortoul TI et al., "Single-cell gel electrophoresis assay of nasal epithelium and leukocytes from asthmatic and nonasthmatic subjects in Mexico City," Arch Environ Health, 58(6): 348-52 (2003).

Higgins TS et al.,"Environmental pollutants and allergic rhinitis," Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg., 20(3): 209-14 (2012).

Phalen RF, "The particulate air pollution controversy," Nonlinearity Biol Toxicol Med, 2(4): 259-92 (2004).

Shusterman D, "The effects of air pollutants and irritants on the upper airway," Proc Am Thorac Soc., 8(1): 101-5 (2011) (doi: 10.1513/pats.201003-027RN)

Tunaru S et al., "Castor oil induces laxation and uterus contraction via ricinoleic acid activating

Claims

하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하는 작용제를 포함하는 비강 조성물로서, 상기 작용제는 비 다공성 이산화규소 및 다공성 이산화규소 중 하나 이상을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 대기 오염 물질에의 노출 위험을 감소하기 위한 비강 조성물.
제1항에 있어서,
상기 대기 오염 물질은 기체 성분 및 미립자 성분 중 하나 이상을 포함하는 비강 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 대기 오염 물질은 이산화황, 일산화탄소, 질소 산화물, 오존, 암모니아(NH3), 휘발성 유기 화합물(VOC) 및 클로로 플루오로 카본(CFCs) 중 하나 이상을 포함하는 기체 성분을 포함하는 비강 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대기 오염 물질은 고체 입자 및 액체 입자 중 하나 이상을 포함하는 미립자 성분을 포함하는 비강 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대기 오염 물질은 플라이 애쉬(fly ash), 화산재, 토양 입자, 해염, 먼지, 건조 세포질 파편, 포자, 화분, 박테리아, 연소 생성물, 탄화수소 및 유독성 금속 중 하나 이상을 포함하는 미립자 성분을 포함하는 비강 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 대기 오염 물질은 질소 산화물, 일산화탄소, 황 산화물, 황산염, 질산염, 암모늄, 염화물, 미량 금속, 탄소, 오존, 염소화 탄화수소, 브롬화 탄화수소, 다핵 탄화수소, 벤조피렌, 알데히드, 퍼옥시아실 니트레이트, 부탄디 온 검댕, 1,3- 부탄디엔, 비소 및 셀레늄 중 하나 이상을 포함하는 비강 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대기 오염 물질에의 노출 위험은 심혈관계, 호흡계, 신경계 및 생식계 중 하나 이상과 연관된 건강 문제를 포함하는 비강 조성물.
하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하는 작용제를 포함하는 비강 조성물로서, 상기 작용제는 비 다공성 이산화규소 및 다공성 이산화규소 중 하나 이상을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 감염 또는 감염 위험을 감소시키거나 IgE, TNF-α, LDH 및 MIP2 중 하나 이상의 혈청 및/또는 BAL 수준을 감소시키기 위한 비강 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 작용제는 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 비강 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 작용제는 미세 다공성 이산화 규소, 중 다공성 이산화 규소 및 거대 다공성 이산화 규소 중 하나 이상을 포함하는 비강 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 (i) 친유성 또는 부분적 친유성 운반체 및 (ii) 계면활성제 중 하나 이상을 더 포함하는 비강 조성물.
제11항에 있어서,
상기 조성물은 오일 또는 오일들의 혼합물, 지방산 에스테르, 중쇄 트리글리 세리드, 지방산의 글리세롤 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질, 백색 연질 파라핀 또는 이들의 둘 이상의 조합을 포함하는 친유성 또는 부분적 친유성 운반체를 포함하는 비강 조성물.
제11항 또는 제12항에 있어서,
상기 조성물은 오일, 또는 식물성 오일, 피마자유, 수소화 피마자유, 대두유, 참기름, 땅콩유 또는 이들의 둘 이상의 조합을 포함하는 오일들의 혼합물을 포함하는 비강 조성물.
제11항 또는 제12항에 있어서,
상기 조성물은 오일, 또는 피마자유를 포함하는 오일들의 혼합물을 포함하는 비강 조성물.
제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 에틸 올레에이트, 올레일 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 또는 이들의 둘 이상의 조합을 포함하는 지방산 에스테르를 포함하는 비강 조성물.
제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 살구씨 오일 PEG-6-에스테르, 레시틴, 다가 알콜의 지방산 에스테르, 소르비탄의 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄의 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌의 지방산 에스테르, 수크로스의 지방산 에스테르, 폴리글리세롤의 지방산 에스테르, 올레오일 폴리옥시글리세리드, 올레오일 마크로골글리세리드, 소르비톨, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 마크로골 글리세롤 지방산 에스테르, 또는 이들의 임의의 둘 이상의 조합을 포함하는 계면활성제를 포함하는 비강 조성물.
제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 살구씨 오일 PEG-6-에스테르를 포함하는 계면활성제를 포함하는 비강 조성물.
제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 피마자유 및 살구씨 오일 PEG-6-에스테르 중 하나 이상을 포함하는 비강 조성물.
제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 콜로이드성 이산화 규소, 피마자유 및 살구씨 오일 PEG-6-에스테르로 필수적으로 이루어지는 비강 조성물.
(i) 다공성 작용제 및 비 다공성 이산화규소로부터 선택된 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하는 작용제, (ii) 친유성 또는 부분적 친유성 운반체 및 (iii) 계면활성제를 포함하며, 비강 투여에 적합한, 비강 조성물.
제20항에 있어서,
상기 조성물은 겔 형태인 비강 조성물.
제20항 또는 제21항에 있어서,
상기 다공성 작용제는 오일 혼합물에 분산되는 비강 조성물.
제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 무기 다공성 물질, 유기-무기 하이브리드, 유기 중합체 및 착화제 중에서 선택된 물질을 포함하는 하나 이상의 작용제를 포함하는 비강 조성물.
제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 미세 다공성 이산화규소, 중 다공성 이산화규소, 거대 다공성 이산화규소, 폴리오르가노실록산, 약학적 점토, 이산화규소 나노 튜브, 이산화규소 겔, 마그네슘 알루모실리케이트, 무수 인산 칼슘 및 탄산 칼슘으로부터 선택된 무기 다공성 물질을 포함하는 작용제를 포함하는 비강 조성물.
제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 작용제를 포함하는 비강 조성물.
제20항에 있어서,
상기 조성물은 금속-유기 골격인 유기-무기 하이브리드를 포함하는 작용제를 포함하는 비강 조성물.
제20항에 있어서,
상기 조성물은 탄소-탄소 결합 반응에 의해 형성된 유기 중합체를 포함하는 작용제를 포함하며, 상기 유기-무기 하이브리드는 비금속 원소를 포함하는 비강 조성물.
제20항에 있어서,
상기 조성물은 β-시클로덱스트린계 다공성 이산화규소, α-시클로 덱스트린계 다공성 이산화규소, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린계 다공성 이산화규소 및 기타 흡착제를 기반으로 하는 다공성 물질로부터 선택된 흡착제인 착화제를 포함하는 작용제를 포함하는 비강 조성물.
제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 작용제는 티올기, 아민기, 크라운 에테르, 4급 알킬 아민, 알킬 사슬, 알콕시실란, 플루오레닐메톡시카보닐-개질 오르가노실란, 소수성기, 머캅토프로필기, 아미노프로필기, 히드록시프로필기, 페닐기 또는 이들의 둘 이상의 조합으로 관능화되는 비강 조성물.
제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 2 nm 미만, 2 nm 내지 50 nm 또는 50 nm 초과의 임의의 치수에서 최장 직경을 갖는 기공을 포함하는 작용제를 포함하는 비강 조성물.
제20항에 있어서,
상기 비 다공성 이산화규소는 콜로이드성 이산화 규소인 비강 조성물.
제20항에 있어서,
(a) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 50 중량%의 중 다공성 이산화규소,
(b) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 50 중량% 내지 약 98 중량%의 피마자유, 및
(c) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 20 중량%의 살구씨 오일 PEG-6-에스테르를 포함하는 비강 조성물.
제32항에 있어서,
상기 조성물은 중 다공성 이산화규소 작용제, 피마자유 및 살구씨 오일 PEG-6-에스테르로 필수적으로 이루어지는 비강 조성물.
제20항에 있어서,
비 다공성 이산화규소 또는 다공성 이산화규소, 친유성 또는 부분적 친유성 운반체 및 계면활성제를 포함하는 작용제를 포함하는 비강 조성물로서,
상기 조성물은 비강 투여에 적합하며,
상기 조성물은 하나 이상의 대기 오염 물질과 결합하고/하거나 하나 이상의 대기 오염 물질과 내부 비강 표면 사이에 물리적 장벽을 제공하는 비강 조성물.
제20항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
대기 오염 물질에의 노출 위험을 감소시키거나, 염증을 감소시키거나 염증의 위험을 감소시키거나, IgE, TNF-α, LDH 및 MIP2 중 하나 이상의 혈청 및/또는 BAL 수준을 감소시키기 위한 비강 조성물.
대기 오염 물질에의 노출 위험을 감소시키거나 염증을 감소시키거나 염증의 위험을 감소시키기 위한, 또는 IgE, TNF-α, LDH 및 MIP2 중 하나 이상의 혈청 및/또는 BAL 수준을 감소시키기 위한 약제의 제조에서의, 제20항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 비강 조성물의 용도.
제20항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법은 상기 작용제, 상기 친유성 또는 부분적 친유성 운반체 및 상기 계면 활성제를 혼합하는 단계를 포함하는 방법.
제37항에 있어서,
상기 방법은
(a) 상기 친유성 또는 부분적 친유성 운반체 및 상기 계면활성제를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계, 및 이후
(b) 상기 혼합물에 상기 작용제를 첨가하는 단계를 포함하는 방법.
비 다공성 이산화규소 및 다공성 이산화규소 중 하나 이상을 포함하는 조성물 또는 제20항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 비강 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 비강으로 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 대기 오염 물질에의 노출 위험을 감소시키고, 염증을 감소시키거나 염증 위험을 감소시키거나, IgE, TNF-α, LDH 및 MIP2 중 하나 이상의 혈청 또는 BAL 수준을 감소시키는 방법.