ES2948282T3 - Composiciones farmacéuticas nasales para reducir los riesgos de la exposición a contaminantes atmosféricos - Google Patents

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Abstract

En el presente documento se describen métodos para reducir los riesgos de exposición a contaminantes del aire, que comprenden administrar por vía nasal a un sujeto que lo necesita una composición que contrarresta los efectos de uno o más contaminantes del aire, en donde la composición está adaptada para la administración nasal. En algunas realizaciones, la composición comprende un agente que se une a uno o más contaminantes del aire, en donde el agente comprende uno o ambos de dióxido de silicio no poroso y dióxido de silicio poroso y/o la composición proporciona una barrera física entre uno o más contaminantes del aire y nasal interna. superficies. También se describen en el presente documento composiciones nasales que comprenden un agente que comprende uno o ambos de dióxido de silicio no poroso y dióxido de silicio poroso, un vehículo lipófilo o parcialmente lipófilo y un tensioactivo, en donde la composición está adaptada para administración nasal. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas nasales para reducir los riesgos de la exposición a contaminantes atmosféricos
Campo
En el presente documento se describen composiciones farmacéuticas nasales que contrarrestan los efectos de uno o más contaminantes atmosféricos, en donde la composición está adaptada para la administración nasal.
Antecedentes
La contaminación atmosférica se considera una crisis de salud global que mata a más personas que la malaria y el VIH/SIDA todos juntos. Se ha relacionado con varias afecciones de salud, incluyendo afecciones respiratorias, afecciones cardiovasculares, afecciones neurodegenerativas y afecciones del desarrollo. También es uno de los principales factores ambientales de riesgo de muerte prematura. De hecho, la Agencia Internacional de la Energía estimó en junio de 2016 que 6,5 millones de muertes al año están relacionadas con la contaminación atmosférica, estimándose que el número aumentará significativamente en las próximas décadas. Por lo tanto, existe la necesidad de compuestos y métodos para reducir los riesgos de exposición a contaminantes atmosféricos.
El documento WO 02/051379 se refiere a una preparación tixotrópica, un pulverizador nasal, sin principio activo, para su uso en el tratamiento de, en particular, la rinitis alérgica. El documento WO 02/051379 no divulga una composición nasal que comprenda un agente que se una a uno o más contaminantes atmosféricos.
Sumario
En el presente documento se describe una composición nasal para su uso en la reducción de la inflamación o los riesgos de inflamación asociados con la exposición a contaminantes atmosféricos en un sujeto que lo necesite, como se define en la reivindicación 1. La composición comprende un agente que se une a uno o más contaminantes atmosféricos, y el agente comprende dióxido de silicio coloidal no poroso y dióxido de silicio poroso.
Los contaminantes atmosféricos pueden comprender uno o más componentes gaseosos y componentes en partículas. Los contaminantes atmosféricos pueden comprender componentes gaseosos que comprenden uno o más de dióxido de azufre, monóxido de carbono, óxidos de nitrógeno, ozono, amoníaco (NH3), compuestos orgánicos volátiles (COV) y clorofluorocarbonos (CFC). Los contaminantes atmosféricos pueden comprender componentes en partículas que comprenden una o más partículas sólidas y partículas líquidas. Los contaminantes atmosféricos pueden comprender componentes en partículas que comprenden uno o más de cenizas volantes, cenizas volcánicas, partículas del suelo, sal marina, polvo fino, desechos celulares desecados, esporas, polen, bacterias, productos de combustión, hidrocarburos y metales tóxicos. Los contaminantes atmosféricos pueden comprender uno o más de óxidos de nitrógeno, monóxido de carbono, óxidos de azufre, sulfatos, nitratos, amonio, cloruro, oligoelementos metálicos, carbono, ozono, hidrocarburos clorados, hidrocarburos bromados, hidrocarburos polinucleares, benzopireno, aldehídos, nitratos de peroxilacilo, hollín de butanodiona, 1,3-butanodieno, arsénico y selenio.
Los riesgos de exposición a contaminantes atmosféricos pueden comprender problemas de salud asociados con uno o más del sistema cardiovascular, el sistema respiratorio, el sistema nervioso y/o el sistema reproductor.
El agente comprende dióxido de silicio coloidal no poroso y uno o más de dióxido de silicio microporoso, dióxido de silicio mesoporoso y dióxido de silicio macroporoso.
La composición comprende además uno o más de (i) un vehículo lipófilo o parcialmente lipófilo y (ii) un tensioactivo, en donde el vehículo lipófilo o parcialmente lipófilo comprende un aceite o una mezcla de aceites, ésteres de ácido graso, triglicéridos de cadena media, ésteres de glicerol de ácidos grasos, polietilenglicol, fosfolípidos, parafina blanda blanca, o combinaciones de dos o más de las mismas, y en donde el tensioactivo comprende ésteres de PEG-6 de aceite de semilla de albaricoque, lecitina, ésteres de ácido graso de alcoholes polivalentes, ésteres de ácido graso de sorbitanos, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitanos, ésteres de ácido graso de polioxietileno, ésteres de ácido graso de sacarosa, ésteres de ácido graso de poliglicerol, oleoil polioxilglicéridos, oleoil macrogolglicéridos, sorbitol, glicerina, polietilenglicol, éster de ácido graso de macrogol y glicerol, o combinaciones de dos o más de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende un aceite o mezcla de aceites que comprende aceite vegetal, aceite de ricino, aceite de ricino hidrogenado, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de cacahuete o combinaciones de dos o más de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende aceite o mezcla de aceites que comprende aceite de ricino. La composición puede comprender ésteres de ácido graso que comprenden oleato de etilo, oleato de oleílo, miristato de isopropilo, o combinaciones de dos o más de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende un tensioactivo que comprende ésteres de PEG-6 de aceite de semilla de albaricoque. En algunas realizaciones, la composición comprende uno o más de aceite de ricino y de ésteres de PEG-6 de aceite de semilla de albaricoque. La composición puede consistir esencialmente en dióxido de silicio coloidal no poroso, dióxido de silicio mesoporoso, aceite de ricino y ésteres de PEG-6 de aceite de semilla de albaricoque.
La composición puede estar en forma de un gel. En algunas realizaciones, el agente poroso se puede dispersar en una mezcla de aceite. La composición puede proporcionar una barrera física entre uno o más contaminantes atmosféricos y las superficies nasales internas.
En algunas realizaciones, el agente está funcionalizado con grupos tiol, grupos amina, éteres corona, aminas de alquilo cuaternario, cadenas de alquilo, alcoxisilanos, organosilanos modificados con fluorenilmetoxicarbonilo, grupos hidrófobos, grupos mercaptopropilo, grupos aminopropilo, grupos hidroxipropilo, grupos fenilo, o combinaciones de dos o más de los mismos.
En cualquier realización, el agente poroso puede comprender poros que tienen un diámetro más largo en cualquier dimensión inferior a 2 nm, de 2 nm a 50 nm, o superior a 50 nm.
También se divulgan en el presente documento composiciones nasales que comprenden (a) de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 50 % p/p de un agente de dióxido de silicio mesoporoso, basado en el peso de la composición, (b) de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 98 % p/p de aceite de ricino, basado en el peso de la composición, y (c) de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 20 % p/p de aceite de ésteres de PEG-6 de aceite de semilla de albaricoque, basado en el peso de la composición. En algunas realizaciones, la composición consiste esencialmente en el agente de dióxido de silicio mesoporoso, el aceite de ricino y los ésteres de PEG-6 de aceite de semilla de albaricoque. En algunas realizaciones, la composición proporciona una barrera física entre uno o más contaminantes atmosféricos y las superficies nasales internas.
La composición de la invención se puede preparar mediante métodos que comprenden mezclar un agente como se describe en el presente documento, un vehículo lipófilo o parcialmente lipófilo y un tensioactivo. El método puede comprender (a) preparar una mezcla que comprende el vehículo lipófilo o parcialmente lipófilo y el tensioactivo, y a continuación (b) añadir el agente a la mezcla.
Las composiciones nasales de la reivindicación 1 comprenden un agente que se une a uno o más contaminantes atmosféricos. En algunas realizaciones, el agente proporciona una barrera física entre uno o más contaminantes atmosféricos y las superficies nasales internas. En algunas realizaciones, el agente se une a uno o más contaminantes atmosféricos y proporciona una barrera física entre uno o más contaminantes atmosféricos y las superficies nasales internas.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra los tamaños de partículas de algunos constituyentes y formas de contaminación atmosférica.
La figura 2 muestra los resultados de una prueba de extensión realizada con composiciones como las descritas en el presente documento.
La figura 3 muestra los resultados de una prueba de extensión realizada con composiciones que contienen SYLOID® AL-1FP.
La figura 4 muestra los resultados de una prueba de varilla realizada con composiciones que contienen SYLOID® AL-1FP.
La figura 5 muestra los resultados de una prueba de extensión realizada con composiciones que contienen SYLOID® 244 FP.
La figura 6 muestra los resultados de una prueba de varilla realizada con composiciones que contienen SYLOID® 244 FP.
La figura 7 muestra los resultados de una prueba de varilla realizada con composiciones que contienen SYLODENT® SM 880 T.
La figura 8 muestra los resultados de una prueba de varilla realizada con composiciones que contienen SYLOBLANC® 34.
La figura 9 muestra un resultado de ejemplo de una prueba de deslizamiento húmedo realizada con una composición descrita en el presente documento.
Las figuras 10A-E muestran los resultados de un estudio in vivo de la eficacia de una composición nasal como se describe en el presente documento. La figura 10A muestra un impacto positivo en el peso corporal. La figura 10B muestra protección contra un aumento de los niveles de IgE en suero inducidos por la exposición al polvo fino. La figura 10C muestra la protección contra un aumento de los niveles de LDH en LBA inducido por la exposición al polvo fino. La figura 10D muestra protección contra un aumento en los niveles de TNF-a en LBA inducido por la exposición al polvo fino. La figura 10E muestra una tendencia hacia la protección contra un aumento en los niveles de MIP2 en LBA inducido por la exposición al polvo fino.
Descripción detallada
Las referencias a métodos de tratamiento en la descripción de la invención detallada deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Definiciones
Los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen los significados comúnmente entendidos por un experto en la materia a la que se pertenece la presente invención, salvo que se definan de otro modo. En el presente documento se hace referencia a diversas metodologías conocidas por los expertos en la materia. Se puede utilizar cualquier material y/o método adecuado conocido por los expertos en la materia para llevar a cabo la presente invención. Sin embargo, se describen materiales y métodos específicos. Los materiales, reactivos y similares a los que se hace referencia en la siguiente descripción y ejemplos se pueden obtener de fuentes comerciales, salvo que se indique lo contrario. Las publicaciones y otros materiales exponen dichas metodologías conocidas.
Como se utiliza en el presente documento, las formas en singular "un", "una" y "el/la" designan tanto el singular como el plural, a menos que se indique expresamente que designan solamente el singular.
El término "aproximadamente" significa que el número comprendido no está limitado al número exacto establecido en el presente documento y se entiende que hace referencia a números sustancialmente aproximadamente el número citado sin alejarse del alcance de la invención. Como se utiliza en el presente documento, "aproximadamente" será entendido por personas expertas en la materia y variará en cierta medida en función del contexto en el que se use. Si hay usos del término que no estén claros para una persona normalmente versada en la materia, dado el contexto en el que se utilice, "aproximadamente" significará hasta más o menos un 10 % del término particular.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "que consiste esencialmente en", respecto a las composiciones descritas en el presente documento, significa que los agentes específicos, vehículos, tensioactivos y agentes reguladores de la viscosidad no están presentes en la composición a menos que se mencione específicamente su presencia.
Como se utiliza en el presente documento, "sujeto" denota cualquier mamífero, incluyendo seres humanos. Un sujeto puede estar expuesto a, o en riesgo de exposición a, contaminantes atmosféricos, sufrir o correr el riesgo de desarrollar una afección que puede tratarse o prevenirse con una composición que se une a uno o más contaminantes atmosféricos, o puede reducir los riesgos de exposición a los contaminantes atmosféricos a los efectos del mantenimiento de la salud.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" significa una cantidad de composición que proporciona el efecto específico para el que se administra la composición. Hay que señalar que una cantidad efectiva de la composición no siempre será efectiva para mejorar los riesgos de los contaminantes atmosféricos descritos en el presente documento, aunque los expertos en la materia consideren que dicha dosis es una cantidad terapéuticamente eficaz. Solo por conveniencia, se proporcionan a continuación cantidades eficaces ilustrativas con referencia a sujetos humanos adultos. Los expertos en la materia pueden ajustar dichas cantidades de acuerdo con las prácticas convencionales según sea necesario para tratar un sujeto y/o afección/enfermedad específicos.
Como se utiliza en el presente documento, "superficies nasales internas" se refiere a las superficies de la cavidad nasal, como las superficies mucosas de la cavidad nasal.
Composiciones nasales
En el presente documento se proporcionan composiciones nasales como se define en la reivindicación 1 que comprenden un agente que se une a uno o más contaminantes atmosféricos y puede proporcionar una barrera física entre uno o más contaminantes atmosféricos y las superficies nasales internas (por ejemplo, que "bloquea" uno o más contaminantes atmosféricos). Dichas composiciones nasales se pueden preparar mediante los métodos descritos en el presente documento.
Un punto de entrada en el cuerpo para los contaminantes atmosféricos es la cavidad nasal. Los contaminantes atmosféricos pueden, p. ej., inhalarse, pueden acumularse en la mucosidad de la cavidad nasal y/o pueden absorberse en la mucosa nasal. Los contaminantes atmosféricos que entran en el cuerpo a través de la cavidad nasal pueden después penetrar en las vías respiratorias altas o en los pulmones, la circulación sistémica y/o el cerebro (p. ej., atravesando la barrera hematoencefálica o a través de las vías del nervio olfatorio y/o del trigémino).
Por "composiciones nasales" se entiende composiciones adecuadas para, o adaptadas para, administración nasal, incluida la administración intranasal. La forma específica de la composición nasal no está limitada. La composición nasal puede estar en forma de una solución, suspensión, dispersión, emulsión o gel. La composición puede estar en forma de un líquido aceitoso. La composición puede ser no acuosa o sin agua. (Como se usa en el presente documento, "sin agua" significa que la composición está formulada sin agua, aunque pueden estar presentes trazas). La composición puede comprender una fase semisólida exenta de agua. La composición puede ser un gel hidrófilo o un emulgel (es decir, una emulsión incorporada en una base de gel). La composición puede ser un gel hidrófobo, como un oleogel o un organogel. La composición puede comprender una estructura tridimensional, gel viscoelástico con organogelificantes de bajo peso molecular (p. ej., < 900 Da) y/o gelificantes poliméricos. La composición puede ser extendible.
Las composiciones nasales definidas en la reivindicación 1 comprenden un agente que se une a uno o más contaminantes atmosféricos y puede proporcionar una barrera física entre uno o más contaminantes atmosféricos y las superficies nasales internas. Las composiciones comprenden además un vehículo como se define en la reivindicación 1. Adicionalmente, la composición tiene una viscosidad de 2.000 a 10.000 mPa.seg y puede comprender además un agente regulador de la viscosidad. Además, las composiciones comprenden además un tensioactivo como se define en la reivindicación 1. Adicionalmente, en algunas realizaciones, las composiciones están en forma de gel y pueden comprender un agente incrustado en una red de gel, como un gel hidrófobo.
La composición nasal o un componente de la misma se une a uno o más contaminantes atmosféricos. La composición nasal o un componente de la misma puede proporcionar una barrera física entre uno o más contaminantes atmosféricos y las superficies nasales internas. La composición nasal o un componente de la misma puede unirse a uno o más contaminantes atmosféricos y proporcionar una barrera física entre uno o más contaminantes atmosféricos y las superficies nasales internas.
Agentes que se unen a los contaminantes atmosféricos
Como se ha indicado anteriormente, las composiciones nasales definidas en la reivindicación 1 comprenden un agente que se une a los contaminantes atmosféricos y puede proporcionar una barrera física entre uno o más contaminantes atmosféricos y las superficies nasales internas. El agente comprende un material no poroso y uno poroso como se define en la reivindicación 1 que puede unirse a los contaminantes atmosféricos. La composición comprende tanto un agente no poroso como un agente poroso como se define en la reivindicación 1. El contaminante atmosférico puede adherirse a las superficies del agente, incluyendo superficies ubicadas dentro de los poros del agente cuando se usa un agente poroso. En algunas realizaciones, el agente poroso actúa como matriz para el contaminante atmosférico.
El agente puede comprender partículas (por ejemplo, partículas no porosas o porosas). Sin quedar ligados a teoría alguna, se cree que incluso las partículas pequeñas y grandes pueden ser efectivas fijándolas en una red de gel usando enlaces químicos y/o físicos, como los enlaces de hidrógeno y las fuerzas de van der Walls. Cuando el agente comprende partículas, las partículas pueden tener un diámetro mayor en cualquier dimensión desde aproximadamente 0,5 |jm hasta aproximadamente 350 jm , tal como de aproximadamente 50 jm a aproximadamente 300 jm , de aproximadamente 100 jm a aproximadamente 250 jm , de aproximadamente 150 jm a aproximadamente 200 jm o de aproximadamente 3 jm a aproximadamente 35 jm . En algunas realizaciones, el diámetro más largo es de 0,5 jm a 350 jm , como de 50 jm a 300 jm , de 100 jm a 250 jm , de 150 jm a 200 jm o de 3 jm a 35 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen un diámetro más largo de aproximadamente 0,5 jm , aproximadamente 0,8 jm , aproximadamente 1 jm , aproximadamente 2 jm , aproximadamente 3 jm , aproximadamente 5 jm , aproximadamente 10 jm , aproximadamente 35 jm , aproximadamente 60 jm o aproximadamente 150 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen un diámetro más largo de 0,5 jm , 0,8 jm , 1 jm , 2 jm , 3 jm , 5 jm , 10 jm , 35 jm , 60 jm o 150 jm .
Las partículas pueden tener un diámetro medio de aproximadamente 0,5 jm a aproximadamente 350 jm , tal como de aproximadamente 50 jm a aproximadamente 300 jm , de aproximadamente 100 jm a aproximadamente 250 jm , de aproximadamente 150 jm a aproximadamente 200 jm o de aproximadamente 3 jm a aproximadamente 35 jm . En algunas realizaciones, el diámetro medio es de 0,5 jm a 350 jm , como de 50 jm a 300 jm , de 100 jm a 250 jm , de 150 jm a 200 jm o de 3 jm a 35 jm . En algunas realizaciones, la mediana del diámetro de las partículas en una composición es de aproximadamente 0,5 jm , aproximadamente 0,8 jm , aproximadamente 1 jm , aproximadamente 2 jm , aproximadamente 3 jm , aproximadamente 5 jm , aproximadamente 10 jm , aproximadamente 35 jm , aproximadamente 60 jm o aproximadamente 150 jm . En algunas realizaciones, la mediana del diámetro de las partículas en una composición es de 0,5 jm , 0,8 jm , 1 jm , 2 jm , 3 jm , 5 jm , 10 jm , 35 jm , 60 jm o 150 jm .
Una composición como se define en la reivindicación 1 puede comprender cualquier cantidad adecuada de agente que se une a los contaminantes atmosféricos y, opcionalmente, proporcione una barrera física entre uno o más contaminantes atmosféricos y las superficies nasales internas, tal como cualquier cantidad eficaz para reducir los riesgos de exposición a los contaminantes atmosféricos sin dejar de ser adecuada para la administración nasal. En algunas realizaciones, la composición comprende de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 30 % p/p, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 20 % p/p, de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 15 % p/p, o de aproximadamente el 8% a aproximadamente el 10% p/p de agente, basado en el peso total de la composición. En algunas realizaciones, la composición comprende del 0,5 % al 30 % p/p, del 1 % al 20 % p/p, del 5 % al 15 % p/p, o del 8 % al 10 % p/p de agente, basado en el peso total de la composición.
El agente puede seleccionarse y/o prepararse para unirse a contaminantes atmosféricos o tipos de contaminantes atmosféricos específicos. El agente puede seleccionarse y/o prepararse para unirse a partículas que se originan a partir de fuentes artificiales. El agente puede seleccionarse y/o prepararse para unir partículas que proceden de fuentes naturales. El agente puede seleccionarse y/o prepararse para unir partículas gruesas, partículas finas y/o partículas ultrafinas. Por ejemplo, se puede usar un agente poroso con poros relativamente pequeños para potenciar la unión de partículas ultrafinas, y se puede usar un agente poroso con poros relativamente grandes para potenciar la unión de partículas que incluyen partículas gruesas. Adicionalmente o como alternativa, un agente poroso puede tener un tamaño de poro seleccionado para facilitar su capacidad de proporcionar una barrera física entre uno o más contaminantes atmosféricos y las superficies nasales internas.
En algunas realizaciones, la superficie del agente, incluida opcionalmente la superficie interior de los poros de los agentes porosos, se funcionaliza para unir los contaminantes atmosféricos y, opcionalmente, para proporcionar una barrera física entre uno o más contaminantes atmosféricos y las superficies nasales internas. En algunas realizaciones, el agente se funcionaliza con uno o más restos orgánicos. En algunas realizaciones, el agente está funcionalizado (p.
ej., a través de unión a grupos silanol del agente) con uno o más grupos tiol, grupos amina, éteres corona, aminas de alquilo cuaternario, cadenas de alquilo, alcoxisilanos, organosilanos modificados con fluorenilmetoxicarbonilo, grupos hidrófobos, grupos mercaptopropilo, grupos aminopropilo, grupos hidroxipropilo, grupos fenilo, o combinaciones de dos o más de los mismos. Los grupos de funcionalización ilustrativos se exponen en Vallet-Regi et al., BIOMEDICAL APPLICATIONS OF MESOPOROUS CERAMICS: DRUG DELIVERY, SMART MATERIALS AND BONE TISSUE ENGINEERING (2013).
Las composiciones pueden presentar una o más de las siguientes ventajas: una reducción de la cantidad de agentes solidificantes que no se unen a los contaminantes atmosféricos y/o que no facilitan la capacidad de la composición para proporcionar una barrera física entre uno o más contaminantes atmosféricos y las superficies nasales internas; potencial de toxicidad bajo o nulo; idoneidad para cantidades relativamente altas de unión y/o bloqueo de contaminantes atmosféricos; control sobre la unión y/o bloqueo de contaminantes atmosféricos, p. ej., por cambio en el tamaño de poro y forma del agente y por funcionalización de las interfases internas o externas, o ambas; no presentan problemas relacionados con la suspensión, como la maduración de Ostwald o problemas relacionados con la uniformidad (es decir, segregación); capacidad de poseer eficacia en tamaños variables de partículas de agente;
los contaminantes atmosféricos lipófilos o hidrófilos, o incluso ambos, pueden unirse o ser bloqueados por la composición; la composición es adecuada para pacientes alérgicos, p. ej., porque la composición puede carecer de agentes que induzcan una respuesta alérgica; un proceso de fabricación sencillo y económico; la composición puede ser tixotrópica y extendible (y así eliminar los problemas relacionados con impulsar la composición en un sitio específico de la cavidad nasal y la posición de la cabeza, ángulo de pulverización y geometría de la pluma); y se puede cubrir la máxima superficie de la mucosa nasal.
El agente puede estar compuesto por cualquier material adecuado para su uso en una composición farmacéutica nasal y al que pueden unirse los contaminantes atmosféricos de acuerdo con la divulgación del presente documento y que puede proporcionar una barrera física entre uno o más contaminantes atmosféricos y las superficies nasales internas.
Agentes no porosos
La composición comprende un agente coloidal no poroso que se une a uno o más contaminantes atmosféricos y opcionalmente proporciona una barrera física entre uno o más contaminantes atmosféricos y las superficies nasales internas. El agente no poroso comprende dióxido de silicio coloidal. En algunas realizaciones, el agente no poroso comprende dióxido de silicio pirógeno, como AEROSIL® 200 (sílice pirógena hidrófila con un área superficial de aproximadamente 175 a aproximadamente 225 m2/g, como aproximadamente 200 m2/g, de Evonik Industries, Corp.) y/o CAB-O-SIL® M-5 (sílice pirógena no tratada con un área superficial de aproximadamente 200 m2/g, de Cabot Corp.).
En algunas realizaciones, el agente no poroso comprende partículas no porosas. Algunas realizaciones comprenden partículas secadas por pulverización. En algunas realizaciones, las partículas están en forma de polvo seco. En algunas realizaciones, las partículas están en forma granulada, como AEROSIL® 300 (sílice pirógena hidrófila con un área superficial de aproximadamente 270 a aproximadamente 330 m2/g, como aproximadamente 300 m2/g, de Evonik Industries, Corp.). En algunas realizaciones, las partículas se funcionalizan. En algunas realizaciones, las partículas tienen un área superficial de al menos aproximadamente 200 m2/g, como aproximadamente 200 m2/g, aproximadamente 250, aproximadamente 300 m2/g, aproximadamente 350 m2/g, aproximadamente 400 m2/g, aproximadamente 450 m2/g o aproximadamente 500 m2/g. En algunas realizaciones, las partículas tienen un área superficial de al menos 200 m2/g, como 200 m2/g, 250, 300 m2/g, 350 m2/g, 400 m2/g, 450 m2/g
En algunas realizaciones, el agente no poroso se une a uno o más contaminantes atmosféricos. En algunas realizaciones, el agente no poroso proporciona una barrera física entre uno o más contaminantes atmosféricos y las superficies nasales internas. En algunas realizaciones, el agente no poroso se une a uno o más contaminantes atmosféricos y proporciona una barrera física entre uno o más contaminantes atmosféricos y las superficies nasales internas.
Agentes porosos
La composición comprende además un agente poroso que se une a uno o más contaminantes atmosféricos y opcionalmente proporciona una barrera física entre uno o más contaminantes atmosféricos y las superficies nasales internas. El agente poroso comprende dióxido de silicio, que comprende uno o más dióxido de silicio microporoso, dióxido de silicio mesoporoso, dióxido de silicio macroporoso, Los materiales porosos inorgánicos ilustrativos incluyen dióxido de silicio poroso comercializado como la marca SYLOID® de W.R. Grace & Co. (p. ej., SYLOID® 244FP, 72FP, XDP6035, XDP3050, XDP3150, AL-1FP, y combinaciones de cualquiera de los dos o más de los mismos), dióxido de silicio poroso comercializado como la marca AEROPERL® de Evonik Industries, Corp. (por ejemplo, AEROPERL® 300, que tiene un área superficial de aproximadamente 260 a 320 m2/g (como aproximadamente 300 m2/g), un volumen de poro de aproximadamente 1,5 a 1,9 ml/g, y un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 20 a aproximadamente 60 μm), dióxido de silicio PARTECK® SLC de Merck Millipore, NEUSILlN® (una forma amorfa sintética de aluminometasilicato de magnesio) de Fuji Chemical Industry, Zeolita Socony Mobil-5, Mobil Composition of Matter No. 41, SBA-15, FDU-11, OMS-7, OMS-Lemon-7 e IITM-56. En algunas realizaciones, el agente poroso comprende polvos a base de silicio, que puede ser hidrófobo o hidrófilo, p. ej., dependiendo de los grupos unidos químicamente a sus superficies.
En un aspecto no reivindicado, el agente poroso puede comprender un híbrido orgánico-inorgánico, como materiales reticulares metal-orgánicos (MOF). Los materiales híbridos ilustrativos se pueden formar mediante el autoensamblaje de ligandos puente polidentados y puntos de conexión metálicos.
El agente poroso puede comprender materiales porosos a base de agentes formadores de complejos, como una resina de intercambio iónico (p. ej., poliestireno reticulado) o un adsorbente (p. ej., dióxido de silicio poroso a base de pciclodextrina, dióxido de silicio poroso a base de a-ciclodextrina, dióxido de silicio poroso a base de hidroxipropil-pciclodextrina y materiales porosos a base de otras resinas adsorbentes).
Para cualquier tipo de agente poroso, el agente poroso puede comprender poros con un diámetro más largo en cualquier dimensión de 2 nm o inferior (por ejemplo, el agente poroso comprende materiales microporosos). En algunas realizaciones, el agente poroso comprende poros con un diámetro más largo de aproximadamente 2 nm a aproximadamente 50 nm, como de 20 nm a 50 nm (p. ej., el agente poroso comprende materiales mesoporosos). En algunas realizaciones, el agente poroso comprende poros con un diámetro mayor de 50 nm o más (por ejemplo, el agente poroso comprende materiales macroporosos). En algunas realizaciones, el agente poroso comprende poros con un diámetro más largo de aproximadamente 2 nm a aproximadamente 20 nm, tal como de 2 nm a 20 nm. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 90 % de los poros tienen un diámetro de aproximadamente 5 nm a aproximadamente 6 nm, de aproximadamente 5 nm a aproximadamente 7,5 nm, de aproximadamente 5,5 nm a aproximadamente 7 nm, de aproximadamente 6 nm a aproximadamente 7,5 nm o de aproximadamente 6 nm a aproximadamente 8 nm. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 90 % de los poros tienen un diámetro de 5 nm a 6 nm, de 5 nm a 7,5 nm, de 5,5 nm a 7 nm, de 6 nm a 7,5 nm o de 6 nm a 8 nm. En algunas realizaciones, los poros tienen un volumen promedio de aproximadamente 0,5 ml/g a aproximadamente 2 ml/g, como aproximadamente 1 ml/g, aproximadamente 1,6 ml/g o aproximadamente 1,75 ml/g. En algunas realizaciones, los poros tienen un volumen promedio de 0,5 ml/g a 2 ml/g, como 1 ml/g, 1,6 ml/g o 1,75 ml/g. En algunas realizaciones, los poros tienen un volumen promedio superior a aproximadamente 0,9 ml/g o superior a 0,9 ml/g. En algunas realizaciones, los poros tienen un área superficial de aproximadamente 300 m2/g o mayor, o de aproximadamente 320 a aproximadamente 1000 m2/g. En algunas realizaciones, los poros tienen un área superficial de 300 m2/g o mayor, o de 320 a 1000 m2/g. En algunas realizaciones, los poros tienen un área superficial de 1000 m2/g o mayor.
Para cualquier tipo de agente poroso, el agente poroso puede tener poros de cualquier tipo de estructura de poros. Por ejemplo, la sección transversal del poro puede tener una forma geométrica regular, como una forma circular, elíptica, rectangular, cuadrada o irregular. En algunas realizaciones, el agente poroso comprende poros de forma regular y poros de forma irregular. En algunas realizaciones, el agente poroso comprende adicional o como alternativa poros con una estructura de poros conectados, poros con una estructura de poros no conectados, o ambos. En algunas realizaciones, el agente poroso comprende adicional o alternativamente matrices ordenadas de poros, matrices desordenadas de poros, o ambos.
En algunas realizaciones, el agente poroso comprende partículas porosas (por ejemplo, dióxido de silicio mesoporoso ordenado, partículas SYLOID® como AL-1FP, 72f P, 244f P, XDP3050, XDP3150 o XDP6035 (también conocido como SILSOL™ 6035)). Algunas realizaciones comprenden partículas secadas por pulverización. En algunas realizaciones, las partículas están en forma de polvo seco. En algunas realizaciones, las partículas están en forma granulada.
Como referencia, las especificaciones aproximadas de varias partículas SYLOID® son las siguientes:
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continuación
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El agente poroso se une a uno o más contaminantes atmosféricos. En algunas realizaciones, el agente poroso proporciona una barrera física entre uno o más contaminantes atmosféricos y las superficies nasales internas. En algunas realizaciones, el agente poroso se une a uno o más contaminantes atmosféricos y proporciona una barrera física entre uno o más contaminantes atmosféricos y las superficies nasales internas.
Componentes adicionales
Como se ha indicado anteriormente, las composiciones nasales descritas en el presente documento comprenden, además de un agente que se une a uno o más contaminantes atmosféricos, un vehículo, un tensioactivo y, opcionalmente, un agente regulador de la viscosidad (por ejemplo, gelificante). En algunas realizaciones, los otros componentes pueden facilitar la capacidad de la composición para proporcionar una barrera física entre uno o más contaminantes atmosféricos y las superficies nasales internas.
El vehículo es cualquier vehículo adecuado como vehículo para una composición farmacéutica nasal y como se define en la reivindicación 1. El vehículo es un vehículo lipófilo o parcialmente lipófilo. En un aspecto no reivindicado, un vehículo comprende una o más grasas, aceites, ceras, fosfolípidos, esteroides (por ejemplo, colesterol), esfingolípidos, ceramidas, esfingosinas, prostaglandinas y/o vitaminas solubles en grasa-aceite. En algunas realizaciones, el vehículo comprende un aceite o una mezcla de aceites, tales como aceite vegetal, aceite de ricino, aceite de ricino hidrogenado, aceite de soja, aceite de sésamo o aceite de cacahuete; ésteres de ácido graso, como oleato de etilo y oleílo, miristato de isopropilo; triglicéridos de cadena media; ésteres de glicerol de ácidos grasos; polietilenglicol; fosfolípidos; parafina blanca blanda; o combinaciones de dos cualquiera o más de los mismos.
El vehículo puede estar presente en cualquier cantidad adecuada, como una cantidad eficaz para proporcionar las propiedades deseadas para la administración nasal, propiedades físicas deseadas, propiedades de unión deseadas, etc. En algunas realizaciones, la composición comprende un vehículo en una cantidad de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 98 % en peso, de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 98 % en peso, de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 95 % en peso, de aproximadamente el 75 % a aproximadamente el 95 % en peso, aproximadamente el 80 %, o aproximadamente el 90 % en peso, basado en el peso total de la composición. En algunas realizaciones, la composición comprende un vehículo en una cantidad del 15 % al 98 % en peso, del 30 al 98 % en peso, del 50 % al 95 % en peso, del 75 % al 95 % en peso, 80 % o 90 % en peso, basado en el peso total de la composición.
El agente regulador de la viscosidad, si está presente, puede ser cualquier agente regulador de la viscosidad adecuado para su uso como agente regulador de la viscosidad en una composición farmacéutica nasal. En algunas realizaciones, el agente regulador de la viscosidad comprende dióxido de silicio (por ejemplo, dióxido de silicio poroso o no poroso). En algunas realizaciones, el agente regulador de la viscosidad comprende celulosa, sustancias que contienen celulosa, polisacáridos, carbómeros, polialcohol vinílico, povidona, alcoholes cetílicos, ácido esteárico, cera de abeja, vaselina, triglicéridos, lanolina o combinaciones de cualquiera de los dos o más de los mismos. En algunas realizaciones, el agente regulador de la viscosidad comprende dióxido de silicio coloidal (por ejemplo, AEROSIL® 200 (Evonik) y/o CAB-O-SIL® M5 (Cabot)). En algunas realizaciones, el agente regulador de la viscosidad comprende sílice sintética, como SYLODENT® (sílice precipitada con una densidad aparente compactada de aproximadamente 110 kg/m3, un área superficial específica de aproximadamente 190 m2/g y un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 18 μm) o sílices SYLOBLANC® (gel de sílice poroso con un volumen de poro de aproximadamente 1,6 ml/g y un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 3 μm) de W.R. Grace & Co. En algunas realizaciones, el agente regulador de la viscosidad comprende dióxido de silicio de pirólisis hidrófilo, como AEROSIL® 200 y/o dióxido de silicio lipófilo, como AEROSIL® R972 (que es sílice pirógena tratada posteriormente con dimetildiclorosilano, y que tiene un área superficial de aproximadamente 90 a aproximadamente 130 m2/g). Sin quedar ligados a teoría alguna, se cree que se puede usar dióxido de silicio de pirólisis hidrófilo para preparar una composición de gel tixotrópico con una estabilidad a alta temperatura en comparación con un gel comparable producido con otros agentes reguladores de la viscosidad.
El agente regulador de la viscosidad, si está presente, puede estar presente en una cantidad eficaz para ajustar la viscosidad de la composición al nivel deseado. En algunas realizaciones, la composición comprende de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 20 % en peso, de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente e 10% en peso, de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente e 7% en peso, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 4 % en peso, aproximadamente el 4 % en peso, o aproximadamente el 2 % en peso de agente regulador de la viscosidad, basado en el peso total de la composición. En algunas realizaciones, la composición comprende del 0,5 % al 20 % en peso, del 0,5 % al 10 % en peso, del 0,5 % al 7 % en peso, del 1 % al 4 % en peso, el 4 % en peso, o el 2 % en peso de agente regulador de la viscosidad, basado en el peso total de la composición.
La composición tiene una viscosidad medida en un viscosímetro giratorio de aproximadamente 2000 mPa s a aproximadamente 10000 mPa s, como aproximadamente 2.000 mPa s, aproximadamente 3.000 mPas, aproximadamente 4.000 mPa s, aproximadamente 5.000 mPas, aproximadamente 6.000 mPas, aproximadamente 7.000 mPas, aproximadamente 8.000 mPas, aproximadamente 9.000 mPa.s o aproximadamente 10.000 mPa.s. En algunas realizaciones, la composición tiene una viscosidad medida mediante un viscosímetro giratorio de 2000 mPas a 10000 mPas, como 2.000 mPas, 3.000 mPas, 4.000 mPas, 5.000 mPas, 6.000 mPas, 7.000 mPas, 8.000 mPas, 9.000 mPas o 10.000 mPas.
En algunas realizaciones, el agente funciona como el único agente regulador de la viscosidad en la composición. Por lo tanto, en algunas realizaciones, la composición no incluye un agente regulador de la viscosidad que no sea el agente o los agentes. Por ejemplo, los agentes que tienen grupos silanol (p. ej., sílice pirogénica AEROSIL®) pueden funcionar como un agente regulador de la viscosidad. En algunas realizaciones, el agente tiene grupos silanol germinales y/o vecinales aislados. Incluso si el agente comprende grupos silanol, se puede añadir o no a la composición otro agente regulador de la viscosidad.
La composición comprende además un tensioactivo como se define en la reivindicación 1. La composición puede contener o no otros componentes adecuados para su uso en una composición farmacéutica nasal. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición puede comprender independientemente uno o más de un agente de solubilización; un codisolvente; un agente modificador de la carga; un agente de control de pH; un agente de ajuste osmótico; un inhibidor de enzima degradante; un antioxidante; un estabilizante; un agente emulsionante; un agente humectante; un agente de suspensión; un agente farmacéuticamente activo; o un adhesivo. En algunas realizaciones, la composición independientemente no contiene uno o más de (es decir, uno o más de los siguientes no están presentes en la composición) un agente de solubilización; un codisolvente, un agente modificador de la carga; un agente de control de pH; un agente de ajuste osmótico; un inhibidor de enzima degradante; un antioxidante; un estabilizante; un agente potenciador de la penetración de la membrana; un agente emulsionante; un agente humectante; un agente de suspensión; un agente farmacéuticamente activo; un adhesivo; y un agente de enmascaramiento del sabor.
En algunas realizaciones, la composición comprende uno o más de alcanfor, aceite de eucalipto, mentol, sacarina, ácido succínico, acetato de zinc, polietilenglicol, aroma, polisorbato 80, hidroxipropilmetilcelulosa, succinato disódico, ácido piroglutámico, edetato de cinc, cinc, aceite de menta, bentonita, xantano, glicerol, monoestearato de glicerol, fosfato de potasio, fosfato dipotásico, aceite de sésamo, agua, tocoferol, aceite de menta y conservantes. En algunas realizaciones, la composición no contiene uno o más de (es decir, uno o más de los siguientes no están presentes en la composición): alcanfor, aceite de eucalipto, mentol, sacarina, ácido succínico, acetato de zinc, polietilenglicol, aroma, polisorbato 80, hidroxipropilmetilcelulosa, succinato disódico, ácido piroglutámico, edetato de cinc, cinc, aceite de menta, bentonita, xantano, glicerol, monoestearato de glicerol, fosfato de potasio, fosfato dipotásico, aceite de sésamo, agua, tocoferol, aceite de menta y conservantes.
Los componentes opcionales descritos aquí, si están presentes, pueden estar presentes en una cantidad efectiva para presentar sus funciones previstas y/o para conferir las propiedades deseadas a la composición.
En algunas realizaciones, el agente que se une a uno o más contaminantes atmosféricos es el único agente en la composición.
En algunas realizaciones, la composición no contiene un agente farmacéuticamente activo. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene alcanfor. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene aceite de eucalipto. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene mentol. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene sacarina. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene ácido succínico. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene acetato de zinc. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene polietilenglicol. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene polisorbato 80. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene hidroxipropilmetilcelulosa. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene succinato disódico. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene ácido piroglutámico. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene edetato de zinc. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene polietilenglicol. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene aroma. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene polisorbato 80. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene hidroxipropilmetilcelulosa. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene succinato disódico. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene ácido piroglutámico. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene edetato de zinc. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene zinc. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene aceite de menta. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene bentonita. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene xantano. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene glicerol. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene monoestearato de glicerol. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene fosfato de potasio. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene fosfato dipotásico. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene aceite de sésamo. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene agua. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene tocoferol. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene aceite de menta. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la composición no contiene conservantes.
El tensioactivo puede ser cualquier tensioactivo adecuado para su uso como tensioactivo en una composición farmacéutica nasal como se define adicionalmente en la reivindicación 1. El tensioactivo se selecciona de lecitina, ésteres de ácido graso de alcoholes polivalentes, ésteres de ácido graso de sorbitanos, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitanos, ésteres de ácido graso de polioxietileno, ésteres de ácido graso de sacarosa, ésteres de ácido graso de poliglicerol, oleoil polioxilglicéridos (p. ej., ésteres de PEG-6 de aceite de semilla de albaricoque), oleoil macrogolglicéridos y/o humectantes como sorbitol, glicerina, polietilenglicol, éster de ácido graso de macrogol y glicerol, y combinaciones de cualquiera de los dos o más de los mismos. En algunas realizaciones, el tensioactivo comprende un oleoil macrogolglicérido (como LABRAFIL® M 1944 CS (Gattefosse, Saint-Priest, Francia)) o una mezcla de oleoil macrogolglicéridos.
El tensioactivo puede estar presente en una cantidad eficaz para ejercer las propiedades del tensioactivo. En algunas realizaciones, la composición comprende de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 20 % en peso, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 10 % en peso, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5 % en peso, aproximadamente el 4 % en peso, o aproximadamente el 2 % en peso de tensioactivo, basado en el peso total de la composición. En algunas realizaciones, la composición comprende del 1 % al 20 % en peso, del 1 % al 10 % en peso, del 1 % al 5 % en peso, el 4 % en peso, o el 2 % en peso de tensioactivo, basado en el peso total de la composición.
En algunas realizaciones ilustrativas, la composición comprende (a) de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 50 % p/p de un agente que se une a uno o más contaminantes atmosféricos, basado en el peso de la composición; (b) de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 90 % p/p de aceite de ricino, basado en el peso de la composición; y (c) de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 20 % p/p de ésteres de PEG-6 de aceite de semilla de albaricoque, basado en el peso de la composición.
En algunas realizaciones ilustrativas, la composición comprende (a) de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 50 % p/p de un agente que se une a uno o más contaminantes atmosféricos, basado en el peso de la composición; (b) de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 90 % p/p de aceite de ricino, basado en el peso de la composición; y (c) de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 6 % p/p de ésteres de PEG-6 de aceite de semilla de albaricoque, basado en el peso de la composición.
En algunas realizaciones ilustrativas, la composición comprende (a) de aproximadamente el 6 % a aproximadamente el 11 % p/p de un agente que se une a uno o más contaminantes atmosféricos, basado en el peso de la composición; y (b) de aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 80 % p/p de aceite de ricino, basado en el peso de la composición. En algunas realizaciones ilustrativas, la composición comprende de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 20 % de un agente regulador de la viscosidad, basado en el peso de la composición.
En algunas realizaciones ilustrativas, la composición comprende (a) aproximadamente el 8 % p/p de un agente que se une a uno o más contaminantes atmosféricos, basado en el peso de la composición; (b) aproximadamente el 80 % p/p de aceite de ricino, basado en el peso de la composición; y (c) aproximadamente el 10 % p/p de ésteres de PEG-6 de aceite de semilla de albaricoque, basado en el peso de la composición.
En algunas realizaciones ilustrativas, las composiciones comprenden (a) un gel nasal que contiene de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 50 % p/p de un agente que se une a uno o más contaminantes atmosféricos, basado en el peso de la composición y (b) agentes adicionales hasta el 100 % p/p del peso de la composición como se define en la reivindicación 1.
Contaminantes atmosféricos
"Contaminantes atmosféricos", como se usa en el presente documento, se refiere a sustancias potencialmente dañinas en el aire, que puedan surgir de fuentes antropogénicas y/o naturales. Los contaminantes atmosféricos pueden incluir uno o ambos contaminantes atmosféricos primarios y contaminantes atmosféricos secundarios. Los contaminantes atmosféricos primarios se emiten a la atmósfera a partir de fuentes naturales (por ejemplo, sal marina, polvo fino suspendido natural, polen, ceniza volcánica) y/o fuentes antropogénicas (por ejemplo, combustión de combustible en la generación de energía térmica, incineración, agricultura, calefacción doméstica para los hogares, como la quema de biomasa o combustibles fósiles, combustión de combustible para vehículos, desgaste de vehículos y carreteras, y otros tipos de polvo fino antropogénico). Los contaminantes atmosféricos secundarios se forman en la atmósfera a través de reacciones químicas y fotoquímicas que implican a los contaminantes atmosféricos primarios (p. ej., a partir de la oxidación y transformación de las emisiones primarias).
Los ejemplos de contaminantes atmosféricos específicos que pueden ser atrapados o bloqueados por los agentes descritos en el presente documento incluyen cenizas volantes, cenizas volcánicas, partículas del suelo, sal marina, polvo fino, hollín, desechos celulares desecados, esporas, polen, bacterias, productos de combustión, óxidos de azufre
(p. ej., dióxido de azufre y/o H2SO4), óxidos de nitrógeno (p. ej., monóxido de nitrógeno y/o dióxido de nitrógeno), monóxido de carbono, compuestos orgánicos volátiles (COV) (p. ej., metano y/o COV distintos del metano, como tolueno, xileno y/o 1,3-butanodieno), ozono (por ejemplo, ozono troposférico), hidrocarburos (por ejemplo, hidrocarburos aromáticos policíclicos, como benzopireno (p. ej., benzo [a] pireno y/o benzo [e] pireno)), aldehídos, nitratos (p. ej., nitratos de peroxilacilo), radicales libres persistentes, metales pesados, metales tóxicos (p. ej., plomo y/o mercurio), oligoelementos (por ejemplo, Sb, Zn, Co, Ni, As, Pt, y/o V), materiales de cristal, magnetita, clorofluorocarbonos, amoníaco, compuestos de olor (por ejemplo, de la basura, aguas residuales y/o procesos industriales), sustancias radiactivas (por ejemplo, de las explosiones nucleares, sucesos nucleares, explosivos y/o procesos naturales como la desintegración radiactiva del radón), productos de condensación de vapor y metales refractarios (p. ej., añadidos o presentes de forma natural en los combustibles). Los contaminantes atmosféricos también pueden incluir cantidades no fisiológicas de oxígeno, nitrógeno, dióxido de carbono y agua (por ejemplo, cantidades que representan un riesgo para la salud humana).
En algunas realizaciones, la composición definida en la reivindicación 1 se une o proporciona una barrera contra los contaminantes atmosféricos que están en forma de gas o vapor. Sin quedar ligados a teoría alguna, se cree que los contaminantes atmosféricos gaseosos entran fácilmente en el sistema respiratorio de un sujeto, donde pueden depositarse en el tracto respiratorio superior (p. ej., si el contaminante es soluble en agua) o penetrar en los pulmones.
En algunas realizaciones, la composición o agente o composición se une o bloquea los contaminantes atmosféricos en forma de partículas. Dichos contaminantes atmosféricos en partículas pueden comprender materiales en fase sólida o líquida suspendidos en la atmósfera. Las partículas contaminantes atmosféricas pueden tener varios tamaños. La figura 1 muestra intervalos de tamaño asociados a algunos contaminantes atmosféricos.
Algunas realizaciones comprenden un agente que se une a partículas atmosféricas que tienen un diámetro aerodinámico de aproximadamente 10 μm o inferior, inferior a aproximadamente 2,5 μm o inferior a aproximadamente
0,1 μm. Algunas realizaciones comprenden un agente que se une a partículas que tienen un diámetro aerodinámico de 10 μm o inferior, inferior a 2,5 μm o inferior a 0,1 μm. Algunas realizaciones comprenden un agente que se une a partículas con un diámetro aerodinámico de aproximadamente 2,5 μm a aproximadamente 10 μm, como de 2,5 μm a
10 μm. Algunas realizaciones comprenden un agente que se une a partículas que tienen un diámetro aerodinámico inferior a aproximadamente 2,5 μm, como inferior a 2,5 μm. Algunas realizaciones comprenden un agente que se une a partículas que tienen un diámetro aerodinámico inferior a aproximadamente 0,1 μm, como inferior a 0,1 μm. Las partículas con un diámetro aerodinámico de 2,5 μm y 10 μm se denominan "partículas gruesas". Las partículas con un diámetro aerodinámico inferior a 2,5 μm se denominan "partículas finas". Un subconjunto de partículas finas, denominadas "partículas ultrafinas", tiene un diámetro aerodinámico inferior a 0,1 μm.
En algunas realizaciones, las composiciones tal como se describen en el presente documento comprenden un agente que se une a partículas contaminantes atmosféricas que tienen un diámetro aerodinámico medio nominal de aproximadamente 10 μm o inferior, inferior a aproximadamente 2,5 μm o inferior a aproximadamente 0,1 μm. Algunas realizaciones comprenden un agente que se une a partículas que tienen un diámetro aerodinámico medio nominal de
10 μm o inferior, inferior a 2,5 μm o inferior a 0,1 μm. Algunas realizaciones comprenden un agente que se une a partículas con un diámetro aerodinámico medio nominal de aproximadamente 2,5 μm a aproximadamente 10 μm, como de 2,5 μm a 10 μm. Algunas realizaciones comprenden un agente que se une a partículas que tienen un diámetro aerodinámico medio nominal inferior a aproximadamente 2,5 μm, como inferior a 2,5 μm. Algunas realizaciones comprenden un agente que se une a partículas que tienen un diámetro aerodinámico medio nominal inferior a aproximadamente 0,1 μm, como inferior a 0,1 μm. El término "PM10" se utiliza para describir partículas con un diámetro aerodinámico medio de 10 μm o inferior. El término "PM2,5" se utiliza para describir partículas con u aerodinámico medio inferior a 2,5 μm. El término "PM2,5-10" se utiliza para describir partículas con un diámetro aerodinámico medio de 2,5 μm a 10 μm. El término "PM01 " se utiliza para describir partículas con u aerodinámico medio inferior a 0,1 μm.
Algunas realizaciones comprenden una composición o agente que se une o bloquea los contaminantes atmosféricos tanto en forma gaseosa como en forma de partículas. Por ejemplo, el agente puede unirse a los contaminantes atmosféricos presentes en un aerosol que incluye materia condensada finamente dividida (p. ej., partículas contaminantes atmosféricas) y un medio de suspensión gaseoso. Véase, p. ej., Phalen RF, "The particulate air pollution controversy", Nonlinearity Biol Toxicol Med, 2(4):259-9 (2004). Adicionalmente o como alternativa, la composición puede bloquear los contaminantes atmosféricos presentes en un aerosol que incluye materia condensada finamente dividida (p. ej., contaminantes atmosféricos en partículas) y un medio de suspensión gaseoso.
Métodos de fabricación
Las composiciones farmacéuticas nasales que se describen en el presente documento se pueden preparar mediante el método que se describe a continuación.
Un método para preparar una composición farmacéutica nasal como se define en la reivindicación 1 puede comprender mezclar un agente que se une a uno o más contaminantes atmosféricos que comprenden dióxido de silicio poroso y dióxido de silicio coloidal no poroso, con un aceite, como uno o más de aceites vegetales, aceites animales y aceites minerales. Ejemplos de aceites incluyen aceite vegetal, aceite de ricino, aceite de ricino hidrogenado, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de cacahuete, linalool, TRANSCUTOL® HP (éter monoetílico de dietilenglicol purificado EP/NF de Gattefosse), CAPRYOL™ PGMC (monocaprilato de propilenglicol (tipo I) NF de Gattefosse), y combinaciones de cualquiera de los dos o más de los mismos.
Un método para preparar una composición farmacéutica nasal como se define en la reivindicación 1 puede comprender mezclar (i) un agente que se une a uno o más contaminantes atmosféricos que comprenden dióxido de silicio poroso y dióxido de silicio coloidal no poroso, (ii) un vehículo lipófilo o parcialmente lipófilo, y (iii) un tensioactivo. Algunos métodos pueden comprender mezclar el vehículo y el agente, y luego agregar y mezclar el tensioactivo. Otros métodos pueden comprender mezclar el vehículo y el tensioactivo, y luego agregar y mezclar el agente.
Métodos de uso
Las composiciones nasales definidas en la reivindicación 1 son para su uso en un sujeto que lo necesita. Una cantidad eficaz de la composición se administra por vía nasal a un sujeto que lo necesita, tal como aplicando una cantidad de la composición en la cavidad nasal o administrando una cantidad de la composición en la cavidad nasal, a una o ambas fosas nasales. La composición se puede administrar desde cualquier dispositivo adecuado para administrar composiciones nasales, como un dispositivo multidosis o un dispositivo monodosis.
Las composiciones pueden ser efectivas para unir contaminantes atmosféricos hasta 2 horas después de la administración, hasta 3 horas después de la administración, hasta 4 horas después de la administración, hasta 5 horas después de la administración, o hasta 6 horas después de la administración. Las composiciones pueden ser eficaces durante 6 horas o más.
La composición puede administrarse en cualquier cantidad adecuada, teniendo en cuenta las limitaciones de volumen de la administración nasal. Se pueden administrar de aproximadamente 0,1 ml a aproximadamente 1 ml, como de aproximadamente 0,1 ml a aproximadamente 0,3 ml, de aproximadamente 0,15 ml a aproximadamente 0,25 ml, o de aproximadamente 0,175 a aproximadamente 0,225 ml por fosa nasal, a una o ambas fosas nasales. Se pueden administrar de 0,1 ml a 1 ml, como de 0,1 ml a 0,3 ml, de 0,15 ml a 0,25 ml o de 0,175 a 0,225 ml por fosa nasal, a una o ambas fosas nasales. Se pueden administrar aproximadamente 0,1 ml, aproximadamente 0,15 ml, aproximadamente 0,2 ml, aproximadamente 0,25 ml o aproximadamente 0,3 ml por fosa nasal, a una o ambas fosas nasales. Se pueden administrar 0,1 ml, 0,15 ml, 0,2 ml, 0,25 ml o 0,3 ml por fosa nasal, a una o ambas fosas nasales. Se pueden administrar aproximadamente 0,2 ml o menos por fosa nasal, a una o ambas fosas nasales. Se pueden administrar 0,2 ml o menos por fosa nasal, a una o ambas fosas nasales.
La cantidad de composición administrada por fosa nasal (a una o ambas fosas nasales) puede comprender de aproximadamente 0,001 g a aproximadamente 0,3 g de agente, como de aproximadamente 0,005 g a aproximadamente 0,2 g de agente, o de aproximadamente 0,01 g a aproximadamente 0,1 g de agente. La cantidad de composición administrada por fosa nasal (a una o ambas fosas nasales) puede comprender de 0,001 g a 0,3 g de agente, como de 0,005 g a 0,2 g de agente, o de 0,01 g a 0,1 g de agente. La cantidad de composición administrada por fosa nasal (a una o ambas fosas nasales) puede comprender aproximadamente 0,001 g, aproximadamente 0,004 g, aproximadamente 0,005 g, aproximadamente 0,01 g, aproximadamente 0,02 g, aproximadamente 0,03 g, aproximadamente 0,04 g, aproximadamente 0,05 g, aproximadamente 0,09 g. g o aproximadamente 0,1 g de agente. La cantidad de composición administrada por fosa nasal (a una o ambas fosas nasales) puede comprender 0,001 g, 0,004 g, 0,005 g, 0,01 g, 0,02 g, 0,03 g, 0,04 g, 0,05 g, 0,09 g o 0,1 g de agente.
La composición se puede administrar una vez al día por fosa nasal, a una o ambas fosas nasales. La composición se puede administrar dos veces al día por fosa nasal, a una o ambas fosas nasales. La composición se puede administrar tres, cuatro, cinco o seis veces al día por fosa nasal, a una o ambas fosas nasales.
Los métodos pueden comprender administrar una composición como se define en la reivindicación 1 a un sujeto en riesgo de exposición a contaminantes atmosféricos. Por ejemplo, algunos métodos comprenden la administración de una composición como se describe en el presente documento a un sujeto que reside o trabaja en o cerca de un área metropolitana y/o un área industrial y/o una fábrica. Algunos métodos comprenden la administración de una composición como se describe en el presente documento a un sujeto que es o será un visitante de un área metropolitana y/o un área industrial y/o una fábrica. Algunos métodos comprenden la administración de una composición como se describe en el presente documento a un sujeto que trabaja en un área metropolitana y/o un área industrial y/o una fábrica. Algunos métodos comprenden la administración de la composición a un sujeto que reside o visita un área con más de aproximadamente 50 μg/m3 de contaminantes atmosféricos, como más de 50 μg/m3 de contaminantes atmosféricos (p. ej., más de 50 |jg/m3 de partículas en suspensión con un diámetro aerodinámico inferior a 10 jm ), más de 100 jg /m 3 de contaminantes atmosféricos, más de 250 jg /m 3 de contaminantes atmosféricos, más de 350 jg /m 3 de contaminantes atmosféricos o más de 430 jg /m 3 de contaminantes atmosféricos.
Algunos métodos comprenden la administración de la composición a un sujeto que reside en, visita y/o está empleado en un área con una calificación del Índice de calidad del aire (AQI) de moderada, insalubre para grupos sensibles, insalubre, muy insalubre o peligrosa según lo definido por la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (EPA). Las clasificaciones de AQI de la EPA se basan en la concentración (en jg /m 3) de cualquiera de los cinco contaminantes medidos durante un período de tiempo predeterminado (p. ej., 1 h, 8 h o 24 h): ozono a nivel del suelo, materia particulada, monóxido de carbono, dióxido de azufre y dióxido de nitrógeno, como se muestra en la Tabla 1. La categoría AQI se define por el contaminante con el mayor valor AQI.
Tabla 1: Calificaciones de la calidad del aire de la EPA
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Por lo tanto, algunos métodos comprenden la administración de la composición a un sujeto que reside en, visita y/o está empleado en un área con un AQI de más de 50, más de 100, más de 150, más de 200, más de 300, más de 400, o más de 500.
Algunos métodos comprenden la administración de la composición a un sujeto de aproximadamente 65 años o más. En algunos métodos, el sujeto es una mujer. En otros métodos, el sujeto es un varón. En algunos métodos, el sujeto es un sujeto diabético. En algunos métodos, el sujeto es un fumador (por ejemplo, un individuo que fuma, en promedio, al menos un cigarrillo al día). Algunos métodos comprenden la administración de la composición a un sujeto que trabaja en una fábrica. Algunos métodos comprenden la administración de la composición a un sujeto que tiene (p. ej., se le ha diagnosticado que tiene) hipertensión y/u otra enfermedad cardiovascular. Algunos métodos comprenden la administración de la composición a una mujer durante el primer trimestre del embarazo, el segundo trimestre del embarazo y/o el tercer trimestre del embarazo.
Algunos métodos comprenden la administración de una composición como se describe en el presente documento en uno o más de enero, febrero, marzo, abril, mayo, junio, julio, agosto, septiembre, octubre, noviembre y diciembre. Algunos métodos comprenden la administración de la composición durante los meses de verano, p. ej., junio, julio y/o agosto.
Algunos riesgos de exposición a los contaminantes atmosféricos están asociados a los contaminantes atmosféricos que tienen un diámetro aerodinámico inferior a 2,5 jm . Por lo tanto, algunos métodos comprenden la administración de composiciones que se unen o bloquean los contaminantes atmosféricos que tienen un diámetro aerodinámico inferior a 2,5 jm . Algunos riesgos de exposición a los contaminantes atmosféricos están asociados con los contaminantes atmosféricos que tienen un diámetro aerodinámico de 2,5 jm a 10 jm . Por lo tanto, algunos métodos comprenden la administración de composiciones que se unen o bloquean los contaminantes atmosféricos que tienen un diámetro aerodinámico de 2,5 jm a 10 jm . Algunos riesgos de la exposición a los contaminantes atmosféricos están asociados a los contaminantes atmosféricos que tienen un diámetro aerodinámico de 10 jm o inferior. Por lo tanto, algunos métodos comprenden la administración de composiciones que se unen o bloquean los contaminantes atmosféricos que tienen un diámetro aerodinámico de 10 jm o inferior. Algunos riesgos de exposición a los contaminantes atmosféricos están asociados a los contaminantes atmosféricos que tienen un diámetro aerodinámico de más de 10 jm . Por lo tanto, algunos métodos comprenden la administración de composiciones que se unen o bloquean los contaminantes atmosféricos que tienen un diámetro aerodinámico de más de 10 |jm.
La exposición a corto y/o largo plazo a contaminantes atmosféricos (incluida la exposición aguda (p. ej., exposición única no repetitiva que no supere las 8 horas), la exposición subcrónica (p. ej., exposición repetida o continua durante un período de hasta 3 meses) y la exposición crónica (p. ej., exposición repetida o continua durante un período de más de 3 meses) se han asociado a varios efectos adversos para la salud, incluyendo el aumento de la morbilidad respiratoria y cardiovascular, como agravamiento del asma, enfermedades respiratorias y un aumento de los ingresos hospitalarios, así como una mayor mortalidad por enfermedades cardiovasculares y respiratorias y por cáncer de pulmón. Las poblaciones especialmente vulnerables incluyen pacientes asmáticos, pacientes con bronquitis, pacientes cardíacos y niños pequeños. Asimismo, hay pruebas de que las partículas contaminantes atmosféricas afectan negativamente a las enfermedades neurológicas, la fertilidad humana y al resultado de los nacimientos. Algunas de estas asociaciones se analizan con mayor detalle a continuación y en las referencias citadas en el presente documento.
Sin quedar ligados a teoría alguna, se cree que los contaminantes atmosféricos pueden afectar negativamente a los pulmones de un sujeto (por ejemplo, provocando inflamación, provocando estrés oxidativo, exacerbando y acelerando el desarrollo de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, aumentando los problemas/síntomas respiratorios y/o disminuyendo la función pulmonar); salud reproductiva y/o del desarrollo (p. ej., provocando infertilidad, aborto natural, retraso del crecimiento fetal, nacimiento prematuro y/o bajo peso al nacer); sangre (por ejemplo, provocando problemas de circulación, aumento de la coagulación, difusión de partículas a través de las paredes capilares, coágulos sanguíneos, reducción de la saturación de oxígeno); sistema circulatorio (por ejemplo, provocando el desarrollo, aceleración y/o desestabilización de las placas ateroscleróticas, degradación endotelial y/o hipertensión); corazón (p. ej., provocando alteraciones en la función cardíaca, estrés oxidativo, aumento de las arritmias, alteración de la función electrocardíaca y/o aumento de la isquemia miocárdica); y/o cerebro (p. ej., provocando un aumento de la isquemia cerebral, problemas cognitivos y/o enfermedad neurodegenerativa). Los contaminantes atmosféricos también pueden causar inflamación sistémica y estrés oxidativo en un sujeto (por ejemplo, provocando un aumento de la proteína C reactiva, provocando un aumento de mediadores proinflamatorios y/o activando linfocitos y células plaquetarias). Las composiciones de la invención se pueden usar para tratar y/o prevenir riesgos asociados con la exposición a contaminantes atmosféricos como se define en la reivindicación 1.
Los contaminantes atmosféricos pueden estar asociados a un mayor riesgo de afecciones relacionadas con el sistema cardiovascular, como ataque al corazón, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular (por ejemplo, accidente cerebrovascular isquémico), engrosamiento de las paredes de las arterias, ateroesclerosis (por ejemplo, ateroesclerosis de la carótida), arritmias auriculares, hipertensión, trombosis, vasoconstricción, resistencia cerebrovascular elevada y flujo sanguíneo cerebral reducido.
Los contaminantes atmosféricos pueden estar asociados a un mayor riesgo de afecciones relacionadas con el sistema respiratorio, tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedades agudas de las vías respiratorias inferiores, asma, bronquitis (por ejemplo, bronquitis crónica), infecciones bacterianas en el tejido pulmonar y cáncer de pulmón (p. ej., adenocarcinoma).
Los contaminantes atmosféricos pueden estar asociados a un mayor riesgo de afecciones relacionadas con el sistema nervioso y/o afecciones caracterizadas por deterioro de la función cognitiva. Por ejemplo, las composiciones son útiles para tratar o prevenir enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson), retrasos en el aprendizaje, deterioro de la memoria, deterioro del tiempo de reacción y/o depresión.
Los contaminantes atmosféricos pueden estar asociados a un mayor riesgo de afecciones relacionadas con las afecciones del desarrollo, complicaciones relacionadas con el embarazo y/o afecciones posnatales. Por ejemplo, los contaminantes atmosféricos se asocian a resultados adversos en el nacimiento (por ejemplo, reducción del crecimiento fetal, parto prematuro, bajo peso al nacer, aborto espontáneo, muerte fetal y aborto espontáneo). Los contaminantes atmosféricos también están asociados al riesgo de que un feto presente función pulmonar reducida, sistema inmunológico deteriorado, alergias, asma, diabetes y muerte respiratoria después del nacimiento (p. ej., como recién nacido o en una fase posterior de la vida).
Los contaminantes atmosféricos pueden estar asociados a un aumento de la inflamación, tales como inflamación celular y/o aumento de la producción de quimiocinas. Por ejemplo, los contaminantes atmosféricos pueden estar asociados a una respuesta de hipersensibilidad tipo 1 con liberación de histamina, p. ej., como se divulga en Higgins, Curr. Opin. Otolaryngol. & Head & Neck Surg., 20(3): 209-214 (2012). Como resultado, los contaminantes atmosféricos pueden estar asociados con varias afecciones relacionadas con la inflamación, como rinitis alérgica, rinitis crónica y/o congestión nasal.
Asimismo, los contaminantes atmosféricos pueden estar asociados a daños en el ADN de las células nasales. Véase, p. ej., Shusterman, Proc. Am. Thorac. Soc., 8(1): 101-105 (2011), que analiza el daño del ADN observado en células nasales exfoliadas. Sin quedar ligados a teoría alguna, se cree que tal daño en el ADN ocurre a un mayor nivel en sujetos asmáticos, como se describe, p. ej., en Fortoul, Arch. Environ. Health., 58(6): 348-52 (2003).
Los contaminantes atmosféricos pueden estar asociados a hipertrofia secretora del epitelio nasal y/o un cambio hacia la secreción de moco ácido y/o daño ciliar. Véase, p. ej., Camargo Pires-Neto, Environ. Res., 101(3): 356-61 (2006). Dichos efectos pueden provocar edema intracelular e intercelular y aumento de la viscosidad del moco, lo que puede afectar negativamente a la función pulmonar, como por ejemplo provocando una disminución en la frecuencia del batido ciliar y una disminución en el transporte mucociliar y/o deterioro de los mecanismos de defensa de las vías respiratorias.
Los contaminantes atmosféricos pueden ejercer un efecto proinflamatorio en un sujeto, como la generación de estrés oxidativo. Dicho efecto se puede caracterizar por un aumento de la producción de citocinas y/o quimiocinas (por ejemplo, proteína inflamatoria de macrófagos, como MIP-2) y/o el aumento de la expresión de moléculas de adhesión. Véase Li, Free radical Biology &Medicine, 44(9): 1689-1699 (2008). En algunas realizaciones, los contaminantes atmosféricos están asociados a biomarcadores inflamatorios, como uno o más del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) (que, sin quedar ligados a teoría alguna, se asocia a enfermedades autoinmunitarias como la artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, hidradenitis supurativa y asma resistente), interleucina (IL)-6 e IL-8. En algunas realizaciones, los contaminantes atmosféricos están asociados a un aumento de los niveles sistémicos o cerebrales de anticuerpos asociados a la inflamación, como IgE y/o IgG.
Las composiciones descritas en el presente documento pueden usarse para tratar y/o reducir el riesgo asociado a la exposición a contaminantes atmosféricos, p. ej., para reducir la inflamación y/o una respuesta inflamatoria en un sujeto. Por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento se administra para disminuir los niveles séricos y/o los niveles en líquido del lavado broncoalveolar de IgE en un sujeto al que se administra la composición. La composición puede reducir el riesgo de un aumento de los niveles séricos y/o los niveles en líquido del lavado broncoalveolar de IgE en un sujeto al que se le administra la composición. Una composición como se describe en el presente documento puede administrarse para disminuir los niveles séricos y/o los niveles en líquido del lavado broncoalveolar de TNF-a en un sujeto al que se le administra la composición. La composición puede reducir el riesgo de un aumento de los niveles séricos y/o los niveles en líquido del lavado broncoalveolar de TNF-a en un sujeto al que se le administra la composición. Una composición como se describe en el presente documento puede administrarse para disminuir los niveles séricos y/o los niveles en líquido del lavado broncoalveolar de MIP-2 en un sujeto al que se le administra la composición. La composición puede reducir el riesgo de un aumento de los niveles séricos y/o los niveles en líquido del lavado broncoalveolar de MIP-2 en un sujeto al que se le administra la composición.
Las composiciones descritas en el presente documento se utilizan para reducir la inflamación en un sujeto que lo necesite, tal como se define en la reivindicación 1.
Una composición como se describe en el presente documento es eficaz para reducir la inflamación y/o reducir el riesgo de inflamación. Sin quedar ligados a teoría alguna, la composición puede inhibir la producción de IgE, TNF-a y/o MIP-2 (p. ej., inhiben la producción de IgE por las células plasmáticas, como los leucocitos). Adicionalmente o como alternativa, la composición puede unirse a IgE, TNF-a y/o MIP-2.
Una composición como se define en la reivindicación 1 se puede coadministrar con un tratamiento antiinflamatorio, antes, simultáneamente con, o después de la administración del tratamiento antiinflamatorio. El tratamiento antiinflamatorio puede comprender uno o más de un antihistamínico y/o un antileucotrieno, un corticoesteroide, un broncodilatador, un estabilizador de mastocitos y un agente terapéutico anti-IgE (p. ej., omalizumab).
Una composición como se define en la reivindicación 1 que comprende un agente que se une a uno o más contaminantes atmosféricos se usa para reducir el riesgo de exposición a uno o más contaminantes atmosféricos como se define en la reivindicación 1. La composición puede neutralizar los efectos de uno o más contaminantes atmosféricos. La composición puede actuar como antagonista contra los efectos de uno o más contaminantes atmosféricos. La composición puede proteger contra los efectos adversos de uno o más contaminantes atmosféricos. La composición puede insensibilizar a un sujeto frente a los efectos adversos asociados a uno o más contaminantes atmosféricos. La composición puede ser beneficiosa para un sujeto expuesto a uno o más contaminantes atmosféricos.
Los siguientes ejemplos específicos se incluyen como ilustrativos de las composiciones descritas en el presente documento.
Otros aspectos de la invención serán evidentes para los expertos en la materia a la que pertenece la invención.
Ejemplos
Las composiciones que no entran dentro del alcance de la reivindicación 1 son ejemplos de referencia.
Ejemplo 1 - Formulación de composiciones nasales
Se prepararon las composiciones nasales en forma de geles que comprenden aceite de ricino, oleoil polioxilglicéridos (ésteres de PEG-6 de aceite de semilla de albaricoque LABRAFIL® de Gattefosse) y dióxido de silicio con las formulaciones expuestas en la Tabla 2. Específicamente, se añadió LABRAFIL® al aceite de ricino y luego se mezcló durante 2 minutos a 13.000 rpm utilizando un dispersor ULTRATURRAX®. A continuación se agregó el componente dióxido de silicio, se homogeneizó ligeramente a mano y se mezcló durante 10 minutos a 13.000 rpm con un dispersor ULTRATURRAX®.
T l 2: F rm l i n r l m i i n 1-
Figure imgf000016_0001
[0001] La viscosidad de las composiciones se ensayó utilizando una prueba de extensión. Específicamente, se aplicó una porción de cada composición (aproximadamente 50 mg) a un portaobjetos y luego se colocó un segundo portaobjetos encima del primer portaobjetos para aplicar presión a la composición. El grado de extensión de cada composición se evaluó midiendo el diámetro de la composición 2 minutos y 10 minutos después de aplicar el segundo portaobjetos. Los diámetros medidos se exponen en la Tabla 3. Los resultados de la prueba de extensión se muestran en la figura 2.
T l : R l l r x n i n n l m ii n 1-
Figure imgf000016_0002
Composiciones SYLOID® AL-1FP
Se prepararon composiciones similares a la Composición 2, pero con cantidades variables de SYLOID® AL-1FP, y se evaluó la viscosidad de las composiciones usando la prueba de extensión. Los resultados de la prueba de extensión se exponen en la Tabla 4. Las fotografías que muestran los resultados de la prueba de extensión se muestran en la figura 3. En la figura, la composición 1 se usa como referencia.
T l 4: R l l r x n i n n m i i n n YL ID AL-1FP
Figure imgf000016_0003
Los resultados mostraron que la viscosidad de la composición podía ajustarse variando la cantidad de SYLOID® AL-1FP. Sin embargo, la composición con 50% de SYLOID® AL-1FP no era tan flexible como la composición de referencia (Composición 1) y tenía un color grisáceo.
Composiciones combinadas SYLOID® AL-1FP/ AEROSIL®
Se prepararon composiciones con SYLOID® AL-1FP y AEROSIL® 200, y se midió la viscosidad de las composiciones usando la prueba de extensión. Los resultados se exponen en la Tabla 5.
T l : F rm l r l ^ l r x ni n r m i i n YL ID AL-1FP
Figure imgf000016_0004
continuación
Figure imgf000017_0001
aEn la composición 10, el SYLOID® AL-1FP se añadió a la composición antes que el AEROSIL®. En la composición 11, el AEROSIL® se añadió a la composición antes que el SYLOId® AL-1FP. Las composiciones 12-19 se prepararon añadiendo AEROSIL® antes que SYLOID® AL-1FP.
bUna prueba de extensión realizada después de almacenar la composición a temperatura ambiente durante 2,5 días mostró un diámetro de 1,3 cm. Los experimentos que incluyeron la agitación de la composición almacenada antes de realizar la prueba de extensión mostraron un diámetro de 1,1 cm.
Los resultados muestran que la viscosidad de una composición aumenta con cantidades mayores de SYLOID® AL-1FP. Los resultados también muestran que se pueden incorporar cantidades más altas de SYLOID® AL-1FP en la composición si se agrega AEROSIL® antes de agregar SYLOID® AL-1FP.
Se realizó una prueba de varilla para evaluar la fluidez de las Composiciones 13-19. Los resultados de la prueba de varilla se muestran en la figura 4.
Todos los geles preparados con SYLOID® AL-1FP y AEROSIL® produjeron hilos cuando se estiraron, mientras que las composiciones preparadas con AEROSIL® (pero no SYLOID® AL-1FP) se rasgaron cuando se estiraron.
Composiciones de SYLOID® 244 FP
Se prepararon composiciones similares a la Composición 3, pero con cantidades variables de SYLOID® 244 FP. La viscosidad de las composiciones se evaluó usando la prueba de extensión y la fluidez se midió usando la prueba de varilla. Los resultados de la prueba de extensión se exponen en la Tabla 6. Las fotografías que muestran los resultados de la prueba de extensión se muestran en la figura 5. Los resultados de la prueba de varilla se muestran en la figura 6. En las figuras, la composición 1 se usa como referencia.
T l : F rm l r l r x n i n r m i i n YL ID 244 FP
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La composición de SYLOID® 244 FP al 8,7 % tenía una viscosidad, tacto y características de adhesión similares como la composición de referencia.
Composiciones con agentes gelificantes añadidos
Se prepararon composiciones similares a la Composición 1, pero con agentes gelificantes añadidos. Se midieron la viscosidad (mediante la prueba de extensión) y la fluidez de las composiciones. Las formulaciones para estas composiciones se exponen en la Tabla 7.
T l 7: F rm l i n r l ^ l r x n i n r m i i n n n lifi n ñ i
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continuación
Figure imgf000018_0001
La figura 7 muestra los resultados de la prueba con varilla para las Composiciones 1a y 23-27. Todas las composiciones no mostraron sustancialmente fluidez. Las composiciones tenían una viscosidad y adherencia comparables. Asimismo, las composiciones eran flexibles, podían agitarse fácilmente y eran visualmente similares.
La figura 8 muestra los resultados de las pruebas con varilla para las Composiciones 1a, 23 y 28-33. Todas las composiciones no mostraron sustancialmente fluidez. Los geles tenían una viscosidad y adherencia comparables. Asimismo, las composiciones eran flexibles, podían agitarse fácilmente y eran visualmente similares.
Se llevó a cabo una prueba de portaobjetos húmedo con todos los geles de la Tabla 7 (véase la figura 9). En particular, se aplicó agua a un portaobjetos, y luego se aplicó el gel a la superficie del agua, y se inclinó el portaobjetos. Todos los geles probados permanecieron posicionados en el portaobjetos, a pesar de que la inclinación desplazó el agua del portaobjetos.
Ejemplo 2: Evaluación de la protección contra los contaminantes atmosféricos
Se lleva a cabo un estudio de 10 días para probar la eficacia de las composiciones nasales para reducir los riesgos de exposición de las ratas a partículas de polvo fino suspendidas en el aire. Una composición como la descrita en el presente documento se administra por vía intranasal a ratas y, a continuación, las ratas se exponen a un polvo fino como material de referencia estándar (MRE) por inhalación. Específicamente, la composición se administra a un primer grupo de ratas. A un segundo grupo de ratas no se les administra la composición. Tanto el primer como el segundo grupo están expuestos a polvo fino como MRE utilizando un sistema de inhalación de TSE a 10 mg/m3. Un tercer grupo de ratas no recibe tratamiento pero se expone a aire filtrado utilizando el sistema de inhalación de TSE.
Todos los animales probados se observan diariamente durante todo el estudio, y se registra el peso corporal, el consumo de agua y el consumo de alimentos. Las muestras de orina se recogen diariamente para medir (a) la concentración de metales (p. ej., Pb y Cd) mediante ICP-MS y (b) los metabolitos de los hidrocarburos aromáticos policíclicos (p. ej., 1-hidroxipireno, 3-hidroxifenantreno y 1-aminopireno) por HPLC/FLD. Se recogen muestras de sangre de la vena de la cola cada dos días para medir los metales Pb y Cd usando ICP-MS. También se realiza un examen hematológico completo de las muestras de sangre, que incluye la medición de la concentración de hemoglobina, hematocrito, hematíes, leucocitos, recuento de plaquetas, fórmula leucocitaria, potencial de coagulación (tiempo de protrombina y concentración de fibrinógeno), concentración de proteínas totales, concentración de albúmina, colesterol total, concentración de la fracción HDL y LDL, concentración de glucosa, concentración de creatinina, concentración de ácido úrico, concentración de triglicéridos, concentración de nitrógeno ureico y actividad de ALT y AST. Las pruebas de genotoxicidad se realizan utilizando un ensayo cometa en leucocitos de sangre periférica aislados en el sacrificio de todas las ratas.
El día 11, las ratas se sacrifican para análisis citológico e histopatológico. El análisis citológico se realiza después del lavado de la cavidad nasal, senos paranasales y pulmones (líquido de lavado bronquioalveolar [LBA]) con PBS. Las siguientes determinaciones se realizan a partir del líquido LBA: fórmula leucocitaria, concentración de proteínas totales, actividad de LDH, marcadores de procesos oxidativos/antioxidativos, p. ej., MDA, TAS, actividad GPx, TNF-a y proteína inflamatoria de macrófagos-2 (MIP-2) por ELISA. A continuación se recogen muestras de la mucosa nasal y los pulmones, hígado, riñón y cerebro para el examen histopatológico.
Se evalúan los criterios de valoración toxicocinéticos y toxicológicos que se sabe que están relacionados con la exposición a contaminantes atmosféricos. Los criterios de valoración primarios incluyen (i) el nivel de metabolitos de hidrocarburos aromáticos policíclicos en orina, (ii) el nivel de metales pesados en sangre y orina, y (iii) el análisis histopatológico. Los efectos tóxicos disminuidos en ratas a las que se administró el gel nasal mostrarán un efecto protector del gel frente a la toxicidad de las partículas ambientales y/u ocupacionales. Un esquema del estudio se muestra en la Tabla 8.
Tabla 8: Esquema del estudio para evaluar la protección de la mucosa contra las partículas de polvo fino suspendidas en el aire
Figure imgf000019_0001
Ejemplo 3: Evaluación de marcadores de inflamación
Se realizó un estudio de 10 días para probar la eficacia de las composiciones nasales para reducir los marcadores inflamatorios. Se administró una composición como se describe en el presente documento por vía intranasal a ratas, y a continuación las ratas se expusieron al material de referencia estándar (MRE), un polvo fino representativo, por inhalación. Específicamente, la composición se administró a un primer grupo de ratas, y a un segundo grupo de ratas no se le administró la composición. Tanto el primer como el segundo grupo fueron expuestos al MRE polvo fino usando un sistema de inhalación de TSE a 10 mg/m3. Un tercer grupo de ratas no recibió tratamiento, pero se expuso a aire filtrado utilizando el sistema de inhalación de TSE. Un cuarto grupo de ratas fue tratado con la composición, pero no estuvo expuesto al MRE polvo fino. Un esquema del estudio se muestra en la Tabla 9.
T l : E m l i r v l r l r i n l m i i n fr n ^ l infl m i n
Figure imgf000019_0002
Todos los animales probados se observaron diariamente durante todo el estudio, y se registraron el peso corporal, el consumo de agua y el consumo de alimentos. El día 11, las ratas fueron sacrificadas. Al comienzo del estudio (antes de la exposición; es decir, antes de la exposición al gel/polvo/aire) y/o después del sacrificio de las ratas, se determinó la presencia de los siguientes marcadores inflamatorios a partir del suero o del líquido de lavado broncoalveolar (LBA) mediante ELISA: IgE (determinada antes de la exposición y después del sacrificio), TNF-a (determinado después del sacrificio), lactato deshidrogenasa (LDH, determinada después del sacrificio) y MIP2 (determinada después del sacrificio). Los niveles séricos de TNF-a e IgE se exponen en la Tabla 10. Los niveles en líquido de LBA de TNF-a y MIP-2 se exponen en la Tabla 11. Los resultados adicionales se muestran en la figura 10A-E, los resultados se presentan como media ± desviación estándar.
T l 1 : Niv l ri TNF I E
Figure imgf000020_0001
Tabla 11: Niveles de TNF-a MIP-2 en LBA
Figure imgf000020_0002
La figura 10A muestra un impacto positivo en el peso corporal (g) (ANOVA F(3,36) = 2,41; P = 0,08; *p ≤ 0,05 por prueba t en comparación con el Grupo 1). La figura 10B muestra protección frente a un aumento de los niveles séricos de IgE (ng/ml) inducido por la exposición al polvo fino (ANOVA F(3,36) = 21,6; P = ≤ 0,001; ***p ≤ 0,001 en comparación con los Grupos 1, 3 y 4). La figura 10C muestra la protección frente a un aumento de los niveles de LDH en LBA inducido por la exposición al polvo fino ( |j U) (ANOVA F(3,3-) = 3,456; P = ≤ 0,05; *p ≤ 0,05 en comparación con el Grupo 4). La figura 10D muestra la protección frente a un aumento de los niveles de TNF-a en LBA inducido por la exposición al polvo fino (ng/ml) (ANOVA F(3,36) = 28,72; P = ≤ 0,001; ***p ≤ 0,001 en comparación con los Grupos 1, 3 y 4). La figura 10E muestra una tendencia hacia la protección contra un aumento de los niveles de MIP2 en LBA inducido por la exposición al polvo fino (μg/ml) (ANOv A F(3,36) = 0,6; (P = 0,61).
Los datos muestran que los niveles séricos de IgE disminuyeron significativamente en ratas a las que se les administró la composición antes de la exposición al polvo, en comparación con ratas expuestas al polvo que no fueron tratadas con la composición. Los datos también muestran que los niveles de TNF-a y MIP-2 fueron más bajos en ratas a las que se les administró la composición antes de la exposición al polvo, en comparación con ratas expuestas al polvo que no fueron tratadas con la composición, siendo los resultados de TNF-a estadísticamente significativos.
REFERENCIAS
Camargo Pires-Neto R et al, "Effects of Sao Paulo air pollution on the upper airways of mice", Environ Res., 101(3): 356-61 (2006).
Fortoul TI et al., "Single-cell gel electrophoresis assay of nasal epithelium and leukocytes from asthmatic and nonasthmatic subjects in Mexico City", Arch Environ Health, 58(6): 348-52 (2003).
Higgins TS et al., "Environmental pollutants and allergic rhinitis", Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg., 20(3): 209-14(2012).
Phalen RF, "The particulate air pollution controversy", Nonlinearity Biol Toxicol Med, 2(4): 259-92 (2004).
Shusterman D, "The effects of air pollutants and irritants on the upper airway", Proc Am Thorac Soc., 8(1): 101-5 (2011) (doi: 10.1513/pat.201003-027RN)
Tunaru S et al., "Castor oil induces laxation and uterus contraction via ricinoleic acid activating".

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una composición nasal para su uso en la reducción de la inflamación o de los riesgos de inflamación asociados a la exposición a contaminantes atmosféricos en un sujeto que lo necesite, que comprende:
(i) un agente que se une a uno o a más contaminantes atmosféricos, en donde el agente comprende dióxido de silicio coloidal no poroso y dióxido de silicio poroso, en el que el dióxido de silicio poroso comprende uno o más de dióxido de silicio microporoso, de dióxido de silicio mesoporoso y de dióxido de silicio macroporoso,
(ii) uno o más de un vehículo lipófilo o parcialmente lipófilo, en donde el vehículo lipófilo o parcialmente lipófilo comprende un aceite o una mezcla de aceites, un éster de ácido graso, un triglicérido de cadena media, un éster de glicerol de ácidos grasos, un polietilenglicol, un fosfolípido, una parafina blanda blanca o combinaciones de dos o más de los mismos, y
(iii) un tensioactivo, que comprende ésteres de PEG-6 de aceite de semilla de albaricoque, lecitina, ésteres de ácido graso de alcoholes polivalentes, ésteres de ácido graso de sorbitanos, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitanos, ésteres de ácido graso de polioxietileno, ésteres de ácido graso de sacarosa, ésteres de ácido graso de poliglicerol, oleoil polioxilglicéridos, oleoil macrogolglicéridos, sorbitol, glicerina, polietilenglicol, éster de ácido graso de glicerol y macrogol o combinaciones de dos o más de los mismos,
en donde la composición tiene una viscosidad de 2.000 mPas a 10.000 mPas.
2. La composición nasal para su uso de la reivindicación 1, en donde la composición comprende un aceite o una mezcla de aceites que comprende aceite vegetal, aceite de ricino, aceite de ricino hidrogenado, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de cacahuete o combinaciones de dos o más de los mismos.
3. La composición nasal para su uso de la reivindicación 1, en donde la composición comprende un aceite o una mezcla de aceites que comprende aceite de ricino.
4. La composición nasal para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición comprende un tensioactivo que comprende éster de PEG-6 de aceite de semilla de albaricoque.
5. La composición nasal para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la composición comprende uno o más de aceite de ricino y de ésteres de PEG-6 de aceite de semilla de albaricoque.
6. La composición nasal para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición consiste en dióxido de silicio coloidal no poroso, dióxido de silicio mesoporoso, aceite de ricino y ésteres de PEG-6 de aceite de semilla de albaricoque.
7. La composición nasal para su uso de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la composición está adaptada para la administración nasal, y en donde la composición está en forma de gel.
8. La composición nasal para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el dióxido de silicio poroso está dispersado en una mezcla de aceite.
9. La composición nasal para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el agente está funcionalizado con grupos tiol, grupos amina, éteres corona, aminas de alquilo cuaternario, cadenas de alquilo, alcoxisilanos, organosilanos modificados con fluorenilmetoxicarbonilo, grupos hidrófobos, grupos mercaptopropilo, grupos aminopropilo, grupos hidroxipropilo, grupos fenilo, o combinaciones de dos o más de los mismos.
10. La composición nasal para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la composición comprende un agente que comprende poros que tienen un diámetro más largo en cualquier dimensión inferior a 2 nm, de 2 nm a 50 nm o superior a 50 nm.
11. La composición nasal para su uso de la reivindicación 7, que comprende:
(a) de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 50 % p/p de un agente de dióxido de silicio mesoporoso, basado en el peso de la composición,
(b) de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 98 % p/p de aceite de ricino, basado en el peso de la composición, y
(c) de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 20 % p/p de ésteres de PEG-6 de aceite de semilla de albaricoque, basado en el peso de la composición.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201892595A1 (ru) 2016-06-03 2019-06-28 М Эт П Фарма Аг Назальные фармацевтические композиции с пористым наполнителем
KR20200116103A (ko) 2018-01-11 2020-10-08 엠 이티 피 파마 아게 탈수초성 질환의 치료
KR20210028409A (ko) 2019-09-04 2021-03-12 엘지디스플레이 주식회사 유기 화합물, 이를 포함하는 유기발광다이오드 및 유기발광장치
US20210275989A1 (en) * 2020-03-05 2021-09-09 Performance Labs PTE. LTD. Functional materials and devices for reducing toxic pollutants
US20240009149A1 (en) * 2020-11-19 2024-01-11 Acousia Therapeutics Gmbh Non-aqueous gel composition
CN114653172B (zh) * 2022-03-15 2023-11-14 江苏理工学院 一种协同脱除VOCs和Hg0的方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4546882A (en) 1983-02-07 1985-10-15 American Can Company Package having oil-containing product
US5002597A (en) * 1989-04-03 1991-03-26 Invent Ag Aerodynamic filter
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
DE19701912C1 (de) 1997-01-10 1998-05-14 Jenapharm Gmbh Injizierbares Implantat
DE10064950A1 (de) * 2000-12-23 2002-07-11 Impetus Ag Basel Thixotropes Nasenspray
US7001615B1 (en) 2001-12-07 2006-02-21 Alcon, Inc. Sustained release ophthalmic, otic and nasal suspension
US7563451B2 (en) 2003-07-22 2009-07-21 Iowa State University Research Foundation, Inc. Capped mesoporous silicates
US8784869B2 (en) 2003-11-11 2014-07-22 Mattern Pharma Ag Controlled release delivery system for nasal applications and methods of treatment
SI1530965T1 (sl) 2003-11-11 2006-06-30 Mattern Udo Formulacija za nasalno aplikacijo z nadzorovanim sproscanjem spolnih hormonov
US20060140820A1 (en) 2004-12-28 2006-06-29 Udo Mattern Use of a container of an inorganic additive containing plastic material
US20070077309A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Wong Patrick S Banded controlled release nanoparticle active agent formulation dosage forms and methods
ATE496617T1 (de) 2006-10-04 2011-02-15 M & P Patent Ag Abgabesystem mit gesteuerter freisetzung zur nasalen anwendung von neurotransmittern
US8258137B2 (en) 2008-01-29 2012-09-04 Katholieke Universiteit Leuven Process for release of biologically active species from mesoporous oxide systems
US8535723B2 (en) 2008-09-23 2013-09-17 Laboratory Skin Care, Inc. Active agent loaded uniform, rigid, spherical, nanoporous calcium phosphate particles and methods of making and using the same
JP2010083834A (ja) * 2008-10-01 2010-04-15 Naris Cosmetics Co Ltd アレルゲン不活性化剤、及びそれを含有する化粧料。
KR20110110097A (ko) 2008-10-28 2011-10-06 에이전시 포 사이언스, 테크놀로지 앤드 리서치 수난용성 성분을 위한 메조포러스 물질 부형제
US20130040922A1 (en) * 2011-05-13 2013-02-14 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal 0.45% and 0.48% testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
CN109528626A (zh) * 2011-05-13 2019-03-29 埃瑟尔斯医药有限公司 鼻内较低剂量强度睾酮凝胶制剂及其用于治疗性快感缺失病或性欲减退疾患的应用
DK2714006T3 (da) * 2011-05-15 2021-03-15 Acerus Biopharma Inc Intranasale bioadhæsive testosterongelformuleringer og anvendelse deraf til behandling af mandlig hypogonadisme
DK2819699T3 (da) * 2012-02-27 2019-08-12 Bayer New Zealand Ltd Sammensætninger med kontrolleret frigivelse og fremgangsmåder til anvendelse deraf
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
US20150290217A1 (en) 2012-11-21 2015-10-15 Trimel Biopharma Srl Male testosterone titration methods, male intranasal testosterone bio-adhesive gel formulations and use thereof for treating hypogonadism and trt
US9474720B2 (en) 2013-11-04 2016-10-25 BioPharmX, Inc. Dosage form comprising an active ingredient and a plurality of solid porous microcarriers
WO2016041992A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Grace Gmbh & Co. Kg Active-loaded particulate materials for topical administration
ES2802530T3 (es) * 2015-08-04 2021-01-20 Windstar Medical Gmbh Una composición nasal
US20180250656A1 (en) * 2015-09-09 2018-09-06 King Abdullah University Of Science And Technology Functionalized sio2 microspheres for extracting oil from produced water
EA201892595A1 (ru) 2016-06-03 2019-06-28 М Эт П Фарма Аг Назальные фармацевтические композиции с пористым наполнителем

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