KR20190104609A - 개선된 혈청 알부민 결합제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 혈청 알부민에 결합할 수 있는 아미노산 서열에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 혈청 알부민에 결합할 수 있는 면역글로불린 단일 가변 도메인, 및 특히 중쇄 면역글로불린 단일 가변 도메인에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본원에 기술된 혈청 알부민에 결합하는 면역글로불린 단일 가변 도메인 중 1 이상을 포함하는 단백질, 폴리펩티드 및 다른 구조물, 화합물, 분자 또는 화학 물질에 관한 것이다.
Description
본 발명은 혈청 알부민에 결합할 수 있는 아미노산 서열에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 혈청 알부민에 결합할 수 있는 면역글로불린 단일 가변 도메인, 및 특히 중쇄 면역글로불린 단일 가변 도메인에 관한 것이다.
본원에 기술된 바와 같이, 본 발명에 의해 제공되는 면역글로불린 단일 가변 도메인은 바람직하게는, 인간 혈청 알부민에 (적어도) 결합(및 특히, 특이적으로 결합)할 수 있다. 더 바람직하게는, 본원에 추가로 기술된 바와 같이, 이들 면역글로불린 단일 가변 도메인은 추가로 바람직하게는, 인간 혈청 알부민과 1 이상의 다른 포유류 종 유래의 혈청 알부민 사이에서 (본원에 기술된 바와 같이) 상호 반응성이다.
또한 본 발명은, 본원에 기술되어 있는 혈청 알부민에 결합하는 면역글로불린 단일 가변 도메인 중 1 이상을 포함하는 단백질, 폴리펩티드 및 다른 구조물, 화합물, 분자 또는 화학 물질에 관한 것이다.
면역글로불린 단일 가변 도메인은 또한 일반적으로 본원에서 약어 "ISV" 또는 "ISVD"(본원에서 상호 교환적으로 사용될 것임)로 지칭될 것이다.
본원에 기술된 혈청 알부민에 결합하는 면역글로불린 단일 가변 도메인은 또한 본원에서 "본 발명의 아미노산 서열" 또는 "본 발명의 혈청 알부민 결합제"로 지칭될 것이다. 본원에 추가로 기술된 바와 같이, 본 발명의 알부민 결합제는 특히 (본원에 추가로 기술된 바와 같이) 나노바디일 수 있다.
본 발명의 혈청 알부민 결합제 중 적어도 하나를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 및 다른 구조물, 화합물, 분자 또는 화학 물질은 또한 본원에서 "본 발명의 화합물" 또는 "본 발명의 폴리펩티드"로 지칭될 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 단백질 또는 폴리펩티드이고, 특히 융합 단백질일 수 있다.
본 발명의 다른 양태, 실시형태, 특징, 용도 및 이점은 본원의 개시내용에 기초하여 당업자에게 명백할 것이다.
본 출원에서, 면역글로불린 중쇄 가변 도메인의 아미노산 잔기/위치는 Kabat에 따른 번호로 표시될 것이다. 편의를 위해, 도 1은 본원에서 구체적으로 언급될 아미노산 위치 중 일부, 그리고 몇몇 대안적인 번호 시스템(예컨대 Aho 및 IMGT. 주석: 달리 명확하게 명시되지 않은 한, 본 명세서 및 청구범위에 있어서 Kabat 번호가 절대적이며; 다른 번호 시스템은 참조용으로만 제공됨)에 따른 그들의 번호를 열거하는 표를 제시한다.
CDR에 관해서는, 당해 기술 분야에서 널리 공지된 바와 같이, VH 또는 VHH 단편의 CDR을 정의 및 기술하기 위한 다수의 관례, 예컨대 Kabat 정의(서열 변이성에 기초하고 가장 보편적으로 사용됨) 및 Chothia 정의(구조 루프 영역의 위치에 기초함)가 있다. 예를 들어 http://www.bioinf.org.uk/abs/ 웹사이트를 참조한다. 본 명세서 및 청구범위의 목적상, Kabat에 따른 CDR을 또한 언급할 수 있더라도, CDR은 Abm의 정의(Oxford Molecular의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 기초함)에 기초하여 정의되는 것이 가장 바람직한데, 이것이 Kabat와 Chothia 정의 사이의 최적의 절충안으로 간주되기 때문이다. 다시 http://www.bioinf.org.uk/abs/ 웹사이트를 참조한다.
따라서, 본 명세서 및 청구범위에서, 모든 CDR은, 본원에서 달리 명확하게 명시하지 않은 한, Abm 관례에 따라 정의된다.
혈청 알부민에 결합할 수 있는 ISVD(및 특히 나노바디) 및 그의 용도는 당업계에, 예를 들어 WO 2004/041865, WO 2006/122787, WO 2012/175400, WO 2015/173325 및 PCT/EP2016/077973으로부터 널리 공지되어 있으며, 이들 출원은 혈청 알부민 결합 ISVD와, 치료적 화합물, 모이어티 및 실체(entity)의 혈청 반감기(이들 출원에서 정의된 바와 같음)를 연장하는 그의 용도를 기술한다. 예를 들어, WO 2006/122787은 서열번호 62로서 Alb-8(본원의 서열번호 1 참조)이라 불리는 인간화된 혈청 알부민 결합 나노바디를 개시한다. WO 2012/175400은 서열번호 6으로서 Alb-23D(본원의 서열번호 2 참조)라 불리는 인간화된 혈청 알부민 결합 나노바디를 개시한다. Alb-8 및 Alb-23D와 이들의 CDR(Alb-8 및 Alb-23D에 대해 동일함)의 아미노산 서열은 하기 표 A에 각각 서열번호 1, 2 및 3 내지 8로 제시한다.
혈청 알부민에 대한 ISVD를 개시하는 다른 몇몇 참고문헌은 WO 2003/035694, WO 2004/003019, EP 2 139 918, WO 2011/006915 및 WO 2014/111550을 포함한다.
도 3a 및 3b는 Alb-8(참조), Alb-23D(참조), 서열번호 18(본 발명) 및 서열번호 19(본 발명)의 정렬을 도시한다.
본 발명은 개선된 혈청 알부민 결합제, 및 특히, 당업계에 공지된 혈청 알부민 결합제와 비교하여 개선된 특성을 갖는 혈청 알부민 결합제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 특히, 본 발명은 개 혈청 알부민에 결합할 수 있고/있거나 인간 혈청 알부민과 개 혈청 알부민 사이에서 향상된 상호 반응성(즉, Alb-8 및/또는 Alb-23D와 같은 선행 기술의 혈청 알부민 결합제와 비교하여 향상된 상호 반응성)을 갖는 혈청 알부민 결합제을 제공하는 것을 목적으로 한다.
일반적으로, 본 발명에 의해 제공되는 혈청 알부민 결합 ISVD는 서열번호 18 및 19의 서열의 변이체인데,
- 이들은 서열번호 18의 서열 또는 서열번호 19의 서열과 동일한 CDR(또는 실질적으로 동일한 CDR)을 갖고;
- 이들은 서열번호 18 및/또는 19의 서열과 일정한 서열 동일성 정도를 갖는다(서열 동일성 정도는 본원에서 추가로 기술되는 바와 같음).
특히, 본 발명에 의해 제공되는 혈청 알부민 결합 ISVD는 일반적으로, 서열번호 18 및/또는 19의 서열과 비교하여 "제한된" 수의 "아미노산 차이"(본원에 기술된 바와 같음)를 가질 것이다. 이들 아미노산 차이는 CDR에 존재할 수 있고/있거나(생성된 아미노산 서열이, 본원에 기재된 본 발명의 아미노산 서열의 추가 특성을 보유하는 한), 프레임워크 영역에 존재할 수 있으며, 특히 프레임워크 영역(Kabat 및/또는 Abm에 따라 정의된 바와 같음)에 존재할 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 이들 아미노산 차이는 예를 들어 인간화 치환, 원하는 숙주 세포 또는 숙주 생물에서의 발현을 개선시키는 치환, 분해 및/또는 프로테아제에 대한 내성 및/또는 안정성을 개선시키는 치환, 기존 항체에 의한 결합을 감소시키는 돌연변이 및/또는 본 발명의 아미노산 서열의 서열을 최적화하기 위한 다른 돌연변이; 또는 이러한 아미노산 차이들의 임의의 적합한 조합일 수 있다. 본원의 추가 개시내용을 참조한다.
제1 양태에서, 본 발명은 인간 혈청 알부민에 결합(및 특히, 특이적으로 결합)할 수 있는 ISVD로서,
- 아미노산 서열 SYVMG(서열번호 9), 또는 서열번호 9의 아미노산 서열과 2 또는 1 개의 아미노산 차이(들)(본원에 정의된 바와 같음)를 갖는 아미노산 서열인 CDR1(Kabat에 따름); 및
- 아미노산 서열 AISRSGGYTYYADSVKG(서열번호 10), 또는 서열번호 10의 아미노산 서열과 3, 2 또는 1 개의 아미노산 차이(들)(본원에 정의된 바와 같음)를 갖는 아미노산 서열인 CDR2(Kabat에 따름); 및
- 아미노산 서열 GRYSAWYSQSYEYDY(서열번호 14), 또는 서열번호 14의 아미노산 서열과 3, 2 또는 1 개의 아미노산 차이(들)(본원에 정의된 바와 같음)를 갖는 아미노산 서열인 CDR3(Kabat에 따름)
을 갖는 ISVD에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 이 양태에 따른 혈청 알부민 결합제는 본원에 추가로 기술된 바와 같을 수 있다(바람직하게는 같다).
보다 구체적인 양태에서, 본 발명은 인간 혈청 알부민에 결합(및 특히, 특이적으로 결합)할 수 있는 ISVD로서,
- 아미노산 서열 SYVMG(서열번호 9)인 CDR1(Kabat에 따름); 및
- 아미노산 서열 AISRSGGYTYYADSVKG(서열번호 10)인 CDR2(Kabat에 따름); 및
- 아미노산 서열 GRYSAWYSQSYEYDY(서열번호 14)인 CDR3(Kabat에 따름)
을 갖는 ISVD에 관한 것이다.
다시, 본 발명의 이 양태에 따른 혈청 알부민 결합제는 본원에 추가로 기술된 바와 같을 수 있다(바람직하게는 같다).
다른 양태에서, 본 발명은 인간 혈청 알부민에 결합(및 특히, 특이적으로 결합)할 수 있는 ISVD로서,
- 아미노산 서열 GSNISSYVMG(서열번호 11) 또는 GSTISSYVMG(서열번호 12), 또는 서열번호 11 또는 서열번호 12의 아미노산 서열과 2 또는 1 개의 아미노산 차이(들)(본원에 정의된 바와 같음)를 갖는 아미노산 서열인 CDR1(Abm에 따름); 및
- 아미노산 서열 AISRSGGYTY(서열번호 13), 또는 서열번호 13의 아미노산 서열과 3, 2 또는 1 개의 아미노산 차이(들)(본원에 정의된 바와 같음)를 갖는 아미노산 서열인 CDR2(Abm에 따름); 및
- 아미노산 서열 GRYSAWYSQSYEYDY(서열번호 14), 또는 서열번호 14의 아미노산 서열과 3, 2 또는 1 개의 아미노산 차이(들)(본원에 정의된 바와 같음)를 갖는 아미노산 서열인 CDR3(Abm에 따름)
을 갖는 ISVD에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 이 양태에 따른 혈청 알부민 결합제는 본원에 추가로 기술된 바와 같을 수 있다(바람직하게는 같다).
보다 구체적인 양태에서, 본 발명은 인간 혈청 알부민에 결합(및 특히, 특이적으로 결합)할 수 있는 ISVD로서,
- 아미노산 서열 GSNISSYVMG(서열번호 11) 또는 GSTISSYVMG(서열번호 12)인 CDR1(Abm에 따름); 및
- 아미노산 서열 AISRSGGYTY(서열번호 13)인 CDR2(Abm에 따름); 및
- 아미노산 서열 GRYSAWYSQSYEYDY(서열번호 14)인 CDR3(Abm에 따름)
을 갖는 ISVD에 관한 것이다.
다시, 본 발명의 이 양태에 따른 혈청 알부민 결합제는 본원에 추가로 기술된 바와 같을 수 있다(바람직하게는 같다).
일반적으로, 본 발명의 다양한 양태들에 따른 혈청 알부민 결합제들은 바람직하게는
- 서열번호 18 및/또는 19의 서열과 적어도 85%, 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%의 서열 동일성 정도(여기서, CDR 및 존재할 수 있는 임의의 C-말단 신장은 서열 동일성 정도의 결정에 고려되지 않음)를 갖고/갖거나;
- 서열번호 18 및/또는 19의 서열과 7 개 이하, 바람직하게는 5 개 이하, 예컨대 단지 3, 2 또는 1 개의 "아미노산 차이들"(본원에 정의된 바와 같고, CDR 및 존재할 수 있는 임의의 C-말단 신장은 고려되지 않음)을 갖는다.
본 발명의 다양한 양태들에 따른 혈청 알부민 결합제들은 일반적으로 바람직하게는, 10-5 ∼ 10-12 몰/리터 이하, 바람직하게는 10-7 ∼ 10-12 몰/리터 이하, 더 바람직하게는 10-8 ∼ 10-12 몰/리터의 해리 상수(KD)로, 및/또는 ProteOn을 이용하여 측정시(실시예 1을 참조) 107 M-1 이상, 바람직하게는 108 M-1 이상, 더 바람직하게는 109 M-1 이상, 예컨대 1012 M-1 이상의 결합 친화도로 인간 혈청 알부민에 결합한다. 바람직하게는, 본 발명의 혈청 알부민 결합제는, 다시 ProteOn을 이용하여 측정시(다시 실시예 1을 참조) 500 nM 미만, 바람직하게는 200 nM 미만, 더 바람직하게는 10 nM 미만, 예컨대 500 pM 미만의 친화도로, 목적의 항원에 결합할 것이다.
본 발명의 다양한 양태들에 따른 혈청 알부민 결합제들은 또한 바람직하게는, (인간) 혈청 알부민에 대한 결합을 위해 서열번호 18의 아미노산 서열과 경쟁하고/하거나, (인간) 혈청 알부민에 대한 서열번호 18의 아미노산 서열의 결합을 "교차 차단"(본원에 정의된 바와 같음)한다.
바람직하게는, 본 발명의 알부민 결합제는 서열 번호 18과 실질적으로 동일한, 인간 혈청 알부민 상의 아미노산 잔기 및/또는 에피토프와 결합하고, 더욱더 바람직하게는 서열번호 18과 실질적으로 동일한 아미노산 상호 작용을 공유한다. 이 목적으로, 특정한 비제한적 양태에 따르면, 본 발명의 알부민 결합제는 바람직하게는 서열번호 18의 서열과 동일한 CDR을 가지거나, 서열 번호 18의 서열과 비교하여, 바람직하게는 그의 CDR 내에 서열번호 18의 인간 혈청 알부민과 동일하거나 실질적으로 동일한 아미노산 상호 작용을 계속 겪을 수 있게 하는 돌연변이(예컨대 보존적 아미노산 치환)만을 함유한다.
본 발명의 다양한 양태에 따른 혈청 알부민 결합제는 또한 일반적으로 바람직하게는 인간 혈청 알부민과, 다음의 포유류 종: 개, 래트, 마우스, 토끼, 기니아 피그, 돼지, 양, 소 및 시노몰구스 원숭이 중 1종 이상, 바람직하게는 2종 이상, 보다 바람직하게는 3종 이상 내지 실질적으로 모든 종으로부터의 혈청 알부민 사이에서 상호 작용성이다. 특히, 본 발명의 다양한 양태에 따른 혈청 알부민 결합제는 인간 혈청 알부민과 개 혈청 알부민 사이에서, 또한 바람직하게는, 한편으로는 인간 혈청 알부민 및/또는 개 혈청 알부민과, 다른 한편으로는 래트 혈청 알부민, 마우스 혈청 알부민 및 시노몰구스 원숭이의 혈청 알부민 중 1개 이상, 바람직하게는 2개 이상, 보다 바람직하게는 3개 전부와의 사이에서 (적어도) 교차 반응성이다. 이와 관련하여, 본 발명의 혈청 알부민 결합제는 Alb-11 및/또는 Alb-23D와 (실질적으로) 동일한 CDR을 갖는 혈청 알부민 결합제와 비교하여, (특히, 한편으로는 인간 혈청 알부민과, 다른 한편으로는 개 혈청 알부민과의 사이에서) 향상된 교차 반응성을 가질 수 있다. 하기 실험 파트의 데이터를 참조한다.
참조를 위해, 도 11은 포유류의 상이한 종으로부터의 혈청 알부민의 정렬을 제공한다(출처: http://macromoleculeinsights.com/albumin.php, 도 11의 아미노산 번호는 상기 웹페이지에서 사용된 번호임). 편의상, 인간 혈청 알부민의 서열에서, 본 발명의 아미노산 서열의 추정 에피토프의 일부인 것으로 추정되는 아미노산의 신장을 강조 표시하였다. 임의의 특정 메카니즘 또는 가설에 제한되지 않으면서, 본 발명의 아미노산 서열은, 본 발명의 아미노산 서열이 교차 반응하는 포유류 혈청 알부민의 아미노산 서열 내에 존재하는 아미노산 잔기의 해당하는 신장(내의 하나 이상의 아미노산 잔기)과 (실질적으로) 결합할 수 있는 것으로 추정된다.
일반적으로, 다시 ProteOn을 이용하여 측정시(실시예 1을 다시 참조), 본 발명의 혈청 알부민 결합제는 인간 혈청 알부민과 500 nM 미만, 바람직하게는 200 nM 미만, 보다 바람직하게는 10 nM 미만의 친화도로 인간 혈청 알부민에 결합할 수 있는 경우; 또한 상기 종으로부터의 혈청 알부민과 500 nM 미만, 바람직하게는 200 nM 미만, 보다 바람직하게는 10 nM 미만의 친화도로 결합할 수 있는 경우, 인간 혈청 알부민과 상기 종들 중 하나로부터의 혈청 알부민 사이에서 교차 반응성인 것으로 간주 될 수 있다.
본 발명의 다양한 양태들에 따른 혈청 알부민 결합제들은 또한 바람직하게는
- 6 시간 초과, 바람직하게는 12 시간 초과, 더 바람직하게는 24 시간 초과, 더욱더 바람직하게는 72 시간 초과, 예를 들어 약 1 주, 2 주 및 사람의 혈청 알부민의 반감기 이하(약 19 일인 것으로 추측됨)의 사람의 혈청 반감기(t1/2 베타로 표현됨)를 갖고/갖거나;
- 치료적 모이어티 또는 실체에 연결되는 경우에, 생성된 본 발명의 폴리펩티드에 6 시간 초과, 바람직하게는 12 시간 초과, 더 바람직하게는 24 시간 초과, 더욱더 바람직하게는 72 시간 초과, 예를 들어 약 1 주, 2 주 및 사람의 혈청 알부민의 반감기 이하(약 19 일인 것으로 추측됨)의 사람의 혈청 반감기(t1/2 베타로 표현됨)를 부여한다.
인간 이외의 포유류 종에서의 반감기는 다른 요인들 중에서도 주로 상기 포유류 종으로부터의 혈청 알부민에 대한 본 발명의 알부민 결합제의 결합 특성(예컨대 친화도), 그리고 상기 종에서의 순 혈청 알부민의 반감기에 의존한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명의 혈청 알부민 결합제가 인간 혈청 알부민과, 다른 포유류 종으로부터의 혈청 알부민과의 사이에서 교차 반응성(본원에 정의된 바와 같음)인 경우, 상기 종에서 측정시 본 발명의 혈청 알부민 결합제(및/또는 상기 혈청 알부민 결합제를 포함하는 본 발명의 화합물)의 반감기는 바람직하게는 상기 종에서의 순 혈청 알부민의 반감기의 5% 이상, 예컨대 10% 이상, 보다 바람직하게는 25% 이상, 예를 들어 약 50% 내지 가능하게는 최대 100%이다.
서열번호 18의 서열과 비교하여, 본 발명의 혈청 알부민 결합제는 또한 바람직하게는
- 하나 이상의 인간화 치환; 및/또는
- 기존 항체에 의한 결합을 감소시키는 하나 이상의 돌연변이(즉, 아미노산 치환, 결실 또는 부가, 특히 치환)
를 (적어도) 함유하며, 임의로, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가 돌연변이를 함유할 수 있다.
적절한 인간화 치환(및 이의 적합한 조합)에 대해서는, 예를 들어 WO 09/138519(또는 WO 09/138519에서 인용된 선행 기술) 및 WO 08/020079(또는 WO 08/ 020079에서 인용된 선행 기술), 그리고 WO 08/020079의 표 A-3 내지 A-8(가능한 인간화 치환을 제시하는 목록)을 참조한다. 그러한 인간화 치환의 일부 바람직한 비제한적 예는 Q108L 및 A14P 또는 이의 적합한 조합이다. 이러한 인간화 치환은 또한, 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 다른 돌연변이(예컨대, 기존의 항체에 의한 결합을 감소시키는 하나 이상의 돌연변이)와 적절히 조합될 수 있다.
기존 항체에 의한 결합을 감소시킬 수 있는 적합한 돌연변이(및 이러한 돌연변이의 적절한 조합)에 대해서는, 예를 들어 WO 2012/175741 및 WO 2015/173325, 및 또한 예를 들어 WO 2013/024059 및 WO 2016/118733를 참조한다. 상기 기술된 바와 같이, 상기 돌연변이는, ISV의 소위 C-말단 영역에 돌연변이가 흔히 존재할 수 있는 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 부가(특히 치환)(의 적절한 조합)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 돌연변이는 위치 11, 13, 14, 15, 40, 41, 42, 82, 82a, 82b, 83, 84, 85, 87, 88, 89, 103, 108 중 하나 이상에서 및/또는 C-말단 VTVSS 서열 중 하나 이상의 위치(즉, 위치 109, 110, 111, 112 및 113)에서 돌연변이(특히 치환)를 포함할 수 있으며, 위치 11, 89, 110 및/또는 112에서의 하나 이상의 돌연변이가 특히 바람직하다. 이러한 돌연변이의 일부 바람직한 비제한적 예는, 돌연변이 후 표시된 위치에 다음 아미노산 잔기: 11L, 11K, 11V, 14A, 14P, 41A, 41L, 41P, 41S, 41T, 42E, 42G, 87A, 87T, 89A, 89L, 89T, 108L, 110K, 110Q, 112K 및/또는 112Q(11L, 89A, 89L, 89T, 110K, 110Q, 112K 및 12Q가 특히 바람직함) 중 하나가 존재하도록 하는 적절한 치환(필요한 경우); 또는 이들 치환의 임의의 적절한 조합, 예를 들어 제한 없이 89L 또는 89T와 조합된 11V; 110K 또는 110Q와 조합된 11V; 또는 89L 및 110K 또는 110Q와 조합된 11V이다. 기존 항체에 의한 결합을 감소시키는 이러한 돌연변이는 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 다른 돌연변이(예를 들어, 하나 이상의 인간화 치환)와 적절히 조합될 수도 있다.
적절한 경우(본원에서 추가로 기술된 바와 같이, 특히 본 발명의 혈청 알부민 결합제가 본 발명의 화합물의 C-말단부에 존재하고/하거나 그것이 존재하는 본 발명의 화합물의 C-말단부를 형성하는 경우), 기존의 항체의 결합을 감소시키기 위해서, 본 발명의 혈청 알부민 결합제(및, 본원에서 추가로 기술된 바와 같이, 또한 본 발명의 화합물)는 C-말단 신장(예컨대 C-말단 알라닌 잔기)를 또한 포함할 수 있다. WO 2012/175741에 기재된 바와 같이, 이러한 C-말단 신장은 기존 항체에 의한 결합을 감소시킨다. 적합한 C-말단 신장은 일반적으로 본원에서 추가로 기술될 수 있고, 특히 화학식 -(X)n을 가질 수 있으며, 상기 화학식에서 X는 임의의 천연 아미노산(그러나 바람직하게는 시스테인이 아님)일 수 있고, n은 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있다. 다시, WO 2012/175741, 또한 예를 들어 WO 2015/173325, WO 2013/024059 및 WO 2016/118733을 참조한다. 이러한 C-말단 신장부의 존재는 또한 본원에 기술된 하나 이상의 다른 돌연변이(예컨대, 하나 이상의 인간화 치환 및/또는 기존 항체에 의한 결합을 감소시키는 하나 이상의 돌연변이)와 적절히 조합될 수 있다.
본 발명의 혈청 알부민 결합제에 존재할 수 있는 다른 돌연변이는 예를 들어 제한 없이, 바람직한 숙주 세포 또는 숙주 생물에서 발현을 개선하는 하나 이상의 돌연변이(특히 치환), 변형 및/또는 프로테아제에 대한 내성 및/또는 안정성을 개선하는 하나 이상의 돌연변이(특히 치환), 및/또는 본 발명의 아미노산 서열의 서열을 최적화하기 위한 하나 이상의 다른 돌연변이(예를 들어 제한 없이, 알부민 결합제가 이량체를 형성하는 임의의 경향을 (추가로) 감소시키는 하나 이상의 돌연변이); 또는 이러한 돌연변이들의 임의의 적합한 조합을 포함한다.
그러한 돌연변이의 일부 비제한적인 예는, (예를 들어, 위치 74-76에서 SKN 모티프를 형성하도록) 돌연변이 후 표시된 위치에 다음 아미노산 잔기: 28T, 39Q, 74S, 76N, 78L 및 83R 중 하나가 존재하도록 하는 적절한 치환(필요한 경우); 또는 이러한 치환의 임의의 적합한 조합이다. 또한, 적절한 경우(본원에서 추가로 기술된 바와 같음), 본 발명의 혈청 알부민 결합제는 위치 1에 D(즉, 서열번호 18 및/또는 19의 서열과 비교하여 E1D 돌연변이)를 가질 수 있으며, 특히 본 발명의 혈청 알부민 결합제가 그것이 존재하는 본 발명의 화합물의 N-말단부에 존재하고/하거나 그를 형성하는 경우에 그러하다. 다시, 이러한 돌연변이는 또한 본원에 기술된 바와 같이 하나 이상의 다른 돌연변이(예컨대, 하나 이상의 인간화 치환 및/또는 기존 항체에 의한 결합을 감소시키는 하나 이상의 돌연변이)와 적절히 조합될 수 있다.
본 발명의 아미노산 서열에 존재할 수 있는 다른 돌연변이는 본원의 개시내용에 기초하여 당업자에게 명백할 것이다.
단일 돌연변이(또는 돌연변이들의 적절한 조합)가 복수의 기능 또는 이점을 제공할 수도 있다. 예를 들어 제한 없이, 인간화 Q108L 치환은 또한 기존의 항체에 의한 결합을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 아미노산 서열에 존재(즉, 그 자체로 또는 적절한 조합으로 존재)할 수 있는 아미노산 잔기(즉, 서열번호 18의 아미노산 서열과 비교한 돌연변이)의 몇몇 바람직한 비제한적 예는, 11V(즉 L11V), 14P(즉 A14P), 28T(즉 N28T), 39Q(즉 R39Q), 74S(즉 A74S), 76N(즉 K76N), 78L(즉 A78L), 83R(즉 E83R), 89L(즉 V89L), 89T(즉 V89T), 110K(예컨대 T110K) 또는 110Q(예컨대 T110Q); 그리고 적절한 경우(본원에 추가 기술되는 바와 같음), 1D(예컨대 E1D) 및/또는 본원에 기술된 바와 같은 C-말단 신장(X)n(예컨대 114A)을 포함한다. 도 4a 및 도 4b에 도시된 서열 및 돌연변이를 또한 참조한다. 예를 들어, 이러한 아미노산 잔기(즉, 서열번호 18의 아미노산 서열과 비교하여 돌연변이)의 적절한 조합의 몇몇 바람직한 비제한적 예는 다음을 포함한다:
- L11V,A14P,N28T,R39Q,A74S,E83R,V89L;
- L11V,A14P,N28T,A74S,K76N,E83R,V89L;
- L11V,A14P,N28T,A74S,A78V,E83R,V89L;
- L11V,A14P,N28T,R39Q,A74S,K76N,E83R,V89L;
- L11V,A14P,N28T,R39Q,A74S,K76N,E83R,V89L;
- L11V,A14P,N28T,R39Q,A74S,A78V,E83R,V89L;
- L11V,A14P,N28T,A74S,K76N,A78V,E83R,V89L;
- L11V,A14P,N28T,R39Q,A74S,K76N,A78V,E83R,V89L;
- L11V,A14P,N28T,A74S,A78L,E83R,V89L;
- L11V,A14P,N28T,R39Q,A74S,A78L,E83R,V89L;
- L11V,A14P,N28T,A74S,K76N,A78L,E83R,V89L; 및
- L11V,A14P,N28T,R39Q,A74S,K76N,A78L,E83R,V89L.
다른 적합한 조합은 본원의 개시내용에 기초하여 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명의 바람직한 비제한적 몇몇 아미노산 서열은 (i) 위치 11이 V이고 위치 89가 L인 것; (ii) 위치 89가 T인 것; (iii) 위치 74-76이 SKN 모티프를 형성하는 것; (iv) 위치 11이 V이고, 위치 89가 L이며, 위치 74-76이 SKN 모티프를 형성하는 것; 및 (iv) 위치 89가 T이고 위치 74-76이 SKN 모티프를 형성하는 것이며; 여기서 본 발명의 아미노산 서열은 본원에 추가로 기술되는 바와 같다(그리고, 그에 따라 본원에 기술된 바와 같이 하나 이상의 추가의 아미노산 돌연변이를 적절히 함유할 수도 있음).
본 발명의 아미노산 서열의 일부 바람직한 비제한적 예는 도 2에 하기로서 제시된다:
- C-말단 알라닌 신장이 없는 본 발명의 아미노산 서열의 예인 서열번호 18 ∼ 31;
- C-말단 신장을 갖는 본 발명의 아미노산 서열의 예인 서열번호 32 ∼ 45(각각의 경우, 일반적으로 바람직한 C-말단 신장인 C-말단 알라닌 신장으로 예시됨); 및
- N-말단 E1D 돌연변이를 갖는 본 발명의 아미노산 서열의 예인 서열번호 46 ∼ 59.
본원의 추가의 개시내용에 기초하여, 당업자에게 다음이 실제로 명백해질 것이다:
- C-말단 신장을 갖는 본 발명의 알부민 결합제(예컨대 서열번호 32 ∼ 45의 것)는 흔히, 그들이 존재하는 본 발명의 폴리펩티드(본원에 정의된 바와 같음)의 C-말단부로서 사용되고 그에 존재할 것임;
- E1D 돌연변이를 갖는 본 발명의 알부민 결합제(예컨대, 서열번호 46 ∼ 59의 것)는 흔히 이들이 존재하는 본 발명의 폴리펩티드의 N-말단부로서 사용되고 그에 존재할 것임;
- C-말단 신장이 없고 E1D 돌연변이가 없는 본 발명의 알부민 결합제(예컨대 서열번호 18 ∼ 31의 것)는 흔히 본 발명의 폴리펩티드의 "중간" 어딘가에 존재할 것임.
서열번호 18 ∼ 59의 아미노산 서열, 그리고 이를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 및 다른 화합물 및 구조물(본원에 추가로 기술된 바와 같음)은 각각 본 발명의 추가 양태를 구성한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38, 서열번호 39, 서열번호 40, 서열번호 41, 서열번호 42, 서열번호 43, 서열번호 44, 서열번호 45, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 48, 서열번호 49, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 52, 서열번호 53, 서열번호 54, 서열번호 55, 서열번호 56, 서열번호 57, 서열번호 58 또는 서열번호 59의 아미노산 서열 중 하나인 아미노산 서열에 관한 것이며; 본 발명의 이들 아미노산 서열 각각[그리고 상기 본 발명의 아미노산 서열을 포함하는 (본원에 정의된 바와 같은) 본 발명의 폴리펩티드]은 본 발명의 추가 양태를 구성한다.
본원에 추가로 기술된 바와 같이, 본 발명에 의해 제공된 아미노산 서열은 인간 혈청 알부민에 결합할 수 있고, 특히 그에 (본원에 기술된 바와 같이) 특이적으로 결합할 수 있는 단백질이다. 따라서, 이들은 예를 들어 치료적 화합물, 모이어티 또는 실체에 반감기(본원에 정의된 바와 같음)의 증가를 제공하기 위해 (인간) 혈청 알부민에 결합하는 결합 단위 또는 결합 도메인으로서 사용될 수 있다. 치료적 화합물, 모이어티 또는 실체의 반감기를 증가시키기 위한 혈청 알부민 결합 도메인의 사용에 대해서는 예를 들어 WO 2004/041865, WO 2006/122787, EP 2 139 918, WO 2011/006915, WO 2012/175400 및/또는 WO 2014/111550를 참조한다. 본 발명의 혈청 알부민 결합제는 일반적으로 이들 참조 문헌에 기재된 혈청 알부민 결합제와 동일한 목적 및 동일한 방식으로 사용될 수 있다.
몇몇 추가의 비제한적인 양태에서, 본 발명은 또한 하기에 관한 것이다:
- 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 본 발명의 혈청 알부민 결합제를 포함하거나 그것으로 실질적으로 이루어지는 단백질, 폴리펩티드 및 다른 구조물, 분자 또는 화학 물질(다시, 본원에서 "본 발명의 화합물" 또는 "본 발명의 폴리펩티드"로도 지칭됨);
- 본 발명의 혈청 알부민 결합제 및/또는 본 발명의 화합물을 발현/생성하는 방법;
- 본 발명의 혈청 알부민 결합제 및/또는 본 발명의 화합물을 발현 또는 생성할 수 있는 숙주 세포, 숙주 생물 또는 기타 (발현) 시스템;
- 본 발명의 혈청 알부민 결합제 및/또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 및 제품(예컨대, 약학적 조성물 및 제품);
- 본 발명의 혈청 알부민 결합제 및/또는 본 발명의 화합물을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 핵산, 예컨대 (발현) 벡터;
- 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 화합물의 용도, 예컨대 치료적 화합물, 모이어티 또는 실체의 (혈청) 반감기를 증가시키기 위한 본 발명의 화합물의 용도, 및 본 발명의 화합물의 치료적 및/또는 예방적 용도.
본 발명의 상기 및 추가의 양태, 실시양태, 장점, 적용 및 용도는 본원의 추가 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 명세서에서:
- 용어 "면역글로불린 단일 가변 도메인"("ISV" 또는 "ISVD"라고도 지칭됨)은 일반적으로, 다른 가변 도메인과의 상호 작용 없이(예를 들어, 종래의 4쇄 단일 클론 항체의 VH 도메인과 VL 도메인 사이에 요구되는 VH/VL 상호 작용 없이) 기능성 항원 결합 부위를 형성할 수 있는 면역글로불린 가변 도메인(VH, VHH 또는 VL 도메인을 포함하는 중쇄 또는 경쇄 도메인일 수 있음)을 지칭하기 위해 사용된다. ISVD의 예는 당업자에게 명백할 것이며, 예를 들어, 나노바디(VHH, 인간화 VHH 및/또는 카멜화된(camelized) 인간 VH와 같은 카멜화된 VH), IgNAR, 도메인, VH 도메인이거나 VH 도메인으로부터 유래된 (단일 도메인) 항체(예컨대, dAbs™), 및 VL 도메인이거나 VL 도메인으로부터 유래된 (단일 도메인) 항체(예컨대, dAbs™)를 포함한다. 본원에서 달리 명확하게 언급되지 않는 한, 중쇄 가변 도메인(예를 들어, VH 또는 VHH 도메인)에 기초하고/하거나 그로부터 유래된 ISVD가 일반적으로 바람직하다. 가장 바람직하게는, 달리 명확하게 명시하지 않는 한, ISVD는 나노바디일 것이다.
- 용어 "나노바디"는 일반적으로 WO 2008/020079 또는 WO 2009/138519에 정의된 바와 같으며, 따라서 특정 양태에서 일반적으로 VHH, 인간화된 VHH 또는 카멜화된 VH(예컨대 카멜화된 인간 VH)를 가리키커나, 일반적으로 서열 최적화된 VHH(예컨대 화학적 안정성 및/또는 용해성, 공지된 인간 프레임워크 영역과의 최대 중첩 및 최대 발현을 위해 최적화된 것)를 가리킨다. 용어 나노바디(Nanobody) 또는 나노바디들(Nanobodies)은 Ablynx N.V.의 등록 상표이므로, Nanobody® 및/또는 Nanobodies®로도 지칭될 수 있다.
- 일반적으로, 본원에서 달리 언급되지 않는 한, 본원에 언급된 ISVD, 나노바디, 폴리펩티드, 단백질 및 다른 화합물 및 구조물은 인간(및/또는 임의로 온혈 동물, 특히 포유류)에서의 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 것이다. 따라서, 일반적으로, 본원에 기술된 ISVD, 나노바디, 폴리펩티드, 단백질 및 다른 화합물 및 구조물은 바람직하게는 (생물학적) 약물 또는 다른 약학적으로 또는 치료학적으로 활성인 화합물로서 사용되고/되거나 적절히 그의 일부일 수 있고, 적절히 약학적 제품 또는 조성물의 일부일 수 있다. 이러한 약물, 화합물 또는 제품은 바람직하게는, 이러한 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상의 예방 또는 치료를 위해, 또는 예를 들어 임상 시험의 일부로서 인간에게 투여하기에 적합하다. 본원에서 추가로 기술된 바와 같이, 이러한 목적을 위해, 이러한 약물 또는 화합물은 본 발명에 의해 제공되는 ISVD 이외의 다른 모이어티, 실체 또는 결합 단위(본원에 기술된 바와 같이, 예를 들어 하나 이상의 다른 추가의 치료적 모이어티 및/또는 ISVD 기반 또는 나노바디 기반의 생물학적 제제의 약동학적 또는 약력학적 특성, 예컨대 그의 반감기에 영향을 미치는 하나 이상의 다른 모이어티일 수 있음)를 함유할 수 있다. 이러한 추가의 치료적 모이어티 또는 다른 모이어티의 적절한 예는 당업자에게 명백할 것이며, 예를 들어 일반적으로 임의의 치료적으로 활성인 단백질, 폴리펩티드 또는 다른 결합 도메인 또는 결합 단위, 그리고 예를 들어 WO 2009/138159의 149∼152 페이지에 기재된 것과 같은 변형을 포함할 수 있다. ISVD 기반의 생물학적 제제 또는 나노바디 기반의 생물학적 제제는 바람직하게는 치료적이거나 치료적 용도(예방 및 진단을 포함함)로 의도된 것이며, 이 목적을 위해 바람직하게는 치료적으로 관련된 표적(예컨대 RANK-L, vWF, IgE, RSV, CXCR4, IL-23 또는 다른 인터루킨 등)에 대해 1 이상의 ISDV를 함유한다. 그러한 ISVD 기반 또는 나노바디 기반의 생물학적 제제의 몇몇 특정한 비제한적 예에 대해서는, 실시예 8 내지 18을 참조하고, 예를 들어 Ablynx N.V.의 다양한 출원(예를 들어 제한 없이 WO 2004/062551 , WO 2006/122825, WO 2008/020079 및 WO 2009/068627), 그리고 예를 들어(제한 없이) WO 2006/038027, WO 2006/059108, WO 2007/063308, WO 2007/063311, WO 2007/066016 및 WO 2007/085814를 참조한다. 또한, 본원에서 추가로 기술된 바와 같이, 추가의 모이어티는 (인간) 혈청 알부민과 같은 (인간) 혈청 단백질에 대하여 유도된, 본원에 기재된 바와 같은 ISVD 또는 나노바디일 수 있으며, 이러한 ISVD 또는 나노바디는 특히 본원에 기재된 TNF 결합제의 반감기의 연장에 있어서 및/또는 연장을 위한 치료적 용도를 찾아볼 수 있다. 예를 들어, 반감기 연장을 위한 혈청-알부민 결합 나노바디의 사용을 일반적으로 기술하는 WO 2004/041865, WO 2006/122787 및 WO 2012/175400을 참고할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 달리 명확하게 언급하지 않는 한, 본원에서 언급된 모든 용어는 WO 2009/138519(또는 WO 2009/138519에서 인용된 선행 기술) 또는 WO 2008/020079(또는 WO 2008/020079에서 인용된 선행 기술)에 제시된 의미를 갖는다. 또한, 방법 또는 기술이 본원에 구체적으로 기술되지 않은 경우, WO 2009/138519(또는 WO 2009/138519에서 인용된 선행 기술) 또는 WO 2008/020079(또는 WO 2008/020079에서 인용된 선행 기술)에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 바와 같이, 임의의 ISVD 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 임의의 약학적 제품 또는 조성물은, 약학 제품 또는 조성물에서의 용도로 자체 공지된 하나 이상의 추가 성분(즉, 의도된 약학적 형태에 따름), 및/또는 예를 들어 치료용으로 의도된 하나 이상의 다른 화합물 또는 활성 성분(예컨대 조합물을 제공하기 위한 것)을 포함할 수 있다.
또한, 본 명세서 또는 청구범위에서 사용될 때, 하기의 용어들은 WO 2009/138519의 62-75 페이지에 제시된 바와 동일한 의미를 갖고/갖거나, 적용 가능한 경우 그에 기재된 방식으로 결정될 수 있다: "작용제", "길항제", "역작용제", "비극성의 비하전된 아미노산 잔기", "극성의 비하전된 아미노산 잔기", "극성의 하전된 아미노산 잔기", "서열 동일성", "정확히 동일함" 및 "아미노산 차이"(두 아미노산 서열의 서열 비교를 가리키는 경우), "실질적으로 단리된 (형태)(로)", "도메인", "결합 도메인", "항원 결정기", "에피토프", "∼에 대하여" 또는 "~에 대하여 유도된" (항원), "특이성" 및 "반감기". 또한, 용어 "조절하는" 및 "조절하기 위한", "상호 작용 부위", "∼에 특이적인", "교차 차단", "교차 차단된" 및 "교차 차단하는" 및 "pH와 실질적으로 무관한"은 Ablynx N.V.의 WO 2010/130832의 74-79 페이지에 정의된 바와 같다(및/또는 그에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다). 또한, 본 발명의 구조물, 화합물, 단백질 또는 폴리펩티드를 언급할 때, "1가", "2가"(또는 "다가"), "이중 특이적"(또는 "다중 특이적"), 및 "이중 파라토프적"(또는 "다중 파라토프적")과 같은 용어는 WO 2009/138519, WO 2010/130832 또는 WO 2008/020079에 주어진 의미를 가질 수 있다.
본원에서 언급된 ISVD, 나노바디, ISVD 기반의 생물학적 제제, 나노바디 기반의 생물학적 제제 또는 임의의 다른 아미노산 서열, 화합물 또는 폴리펩티드와 관련하여 본원에서 사용된 용어 "반감기"는 일반적으로 WO 2008/020079의 57 페이지의 단락 o)에 정의된 바돠 같고, 그에 언급된 바와 같이, 아미노산 서열, 화합물 또는 폴리펩티드의 혈청 농도가 생체 내에서, 예를 들어 서열 또는 화합물의 분해 및/또는 자연 메카니즘에 의한 서열 또는 화합물의 제거 또는 격리로 인해 50%까지 감소되는 데 걸리는 시간을 가리킨다. 본 발명의 아미노산 서열, 화합물 또는 폴리펩티드의 생체내 반감기는 약물동태학 분석과 같은 자체 공지된 임의의 방식으로 결정될 수 있다. 적합한 기술은 당업자에게 명백할 것이며, 일반적으로 예를 들어 WO 2008/020079의 57 페이지의 단락 o)에 기술된 바와 같을 수 있다. 또한, WO 2008/020079의 57 페이지의 단락 o)에서 언급된 바와 같이, 반감기는 t1/2-알파, t1/2-베타 및 곡선 하 면적(AUC)과 같은 파라미터를 사용하여 표현할 수 있다. 이와 관련하여, 본원에서 사용될 때 용어 "반감기"는 특히 t1/2-베타 또는 말단 반감기(여기서 t1/2-알파 및/또는 AUC 또는 둘 다는 고려되지 않을 수 있음)를 가리킴을 주지한다. 예를 들어 하기 실험 파트, 그리고 표준 편람, 예컨대 문헌[Kenneth, A et al: Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacists and Peters et al, Pharmacokinetic analysis: A Practical Approach (1996)]을 참조한다. 또한 문헌["Pharmacokinetics", M Gibaldi & D Perron, published by Marcel Dekker, 2nd Rev. edition (1982)]을 참조한다. 유사하게, 용어 "반감기 증가" 또는 "증가된 반감기"는 또한 WO 2008/020079의 57 페이지의 단락 o)에서 정의된 바와 같으며, 특히 t1/2-알파 및/또는 AUC 또는 둘 다의 증가가 있거나 없는, t1/2-베타의 증가를 가리킨다.
용어가 본원에서 구체적으로 정의되지 않은 경우, 용어는 해당 기술 분야에서의 통상적 의미를 가지며, 이는 당업자에게 명백 할 것이다. 예를 들어 표준 편찬, 예컨대[Sambrook et al, "Molecular Cloning: A Laboratory Manual" (2nd.Ed.), Vols. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989); F. Ausubel et al, eds., "Current protocols in molecular biology", Green Publishing and Wiley Interscience, New York (1987); Lewin, "Genes II" John Wiley & Sons, New York, N.Y., (1985); Old et al., "Principles of Gene Manipulation: An Introduction to Genetic Engineering" 2nd edition, University of California Press, Berkeley, CA (1981); Roitt et al., "Immunology"(6th. Ed.), Mosby/Elsevier, Edinburgh (2001); Roitt et al., Roitt's Essential Immunology, 10th Ed. Blackwell Publishing, UK (2001); and Janeway et al., "Immunobiology"(6th Ed.), Garland Science Publishing/Churchill Livingstone, New York (2005)], 그리고 이들에서 언급된 일반 배경기술을 참조한다.
또한, 본원에 이미 명시된 바와 같이, 나노바디의 아미노산 잔기는 Kabat 등["Sequence of proteins of immunological interest", US Public Health Services, NIH Bethesda, MD, Publication No. 91]에 의해 제공된, VH에 대한 일반적인 번호에 따라 넘버링되며, 이는 논문[Riechmann and Muyldermans, J. Immunol. Methods 2000 Jun 23; 240 (1-2): 185-195]에서 Camelid로부터의 VHH 도메인에 적용된 바와 같거나, 본원에서 지칭되는 바와 같다. 이 넘버링에 따르면, 나노바디의 FR1은 위치 1-30에서 아미노산 잔기를 포함하고, 나노바디의 CDR1은 위치 31-35에서 아미노산 잔기를 포함하며, 나노바디의 FR2는 위치 36-49에서 아미노산을 포함하고, 나노바디의 CDR2는 위치 50-65에서 아미노산 잔기를 포함하며, 나노바디의 FR3은 위치 66-94에서 아미노산 잔기를 포함하고, 나노바디의 CDR3은 위치 95-102에서 아미노산 잔기를 포함하며, 나노바디의 FR4는 위치 103-113에서 아미노산 잔기를 포함한다. [이러한 관점에서, VH 도메인 및 VHH 도메인에 대해 당업계에 널리 공지되어 있는 바와 같이, CDR 각각의 아미노산 잔기의 총 수는 가변적일 수 있으며, Kabat 번호에 의해 표시된 아미노산 잔기의 총 수에 대응하지 않을 수 있다(즉, Kabat 번호에 따른 하나 이상의 위치는 실제 서열에서 점유되지 않을 수 있거나, 실제 서열은 Kabat 번호에 의해 허용되는 수보다 많은 아미노산 잔기를 함유할 수 있다). 이것은 일반적으로 Kabat에 따른 번호가 실제 서열의 아미노산 잔기의 실제 번호와 대응하거나 대응하지 않을 수 있음을 의미한다. 그러나 일반적으로 Kabat의 번호에 따르면 CDR의 아미노산 잔기의 수에 관계 없이, Kabat 번호에 따른 위치 1은 FR1의 시작부에 해당하고 반대의 경우도 마찬가지이며, Kabat 번호에 따른 위치 36은 FR2의 시작부에 해당하고 반대의 경우도 마찬가지이며, Kabat 번호에 따른 위치 66은 FR3의 시작부에 해당하고 반대의 경우도 마찬가지이며, Kabat 번호에 따른 위치 103은 FR4의 시작부에 해당하고 반대의 경우도 마찬가지이다.]
Camelid로부터의 VHH 도메인 및 나노바디와 유사한 방식으로 또한 적용될 수 있는, VH 도메인의 아미노산 잔기를 넘버링하는 대안적 방법은 Chothia 등(Nature 342, 877-883 (1989)에 의해 기술된 방법, 소위 "AbM 정의" 및 소위 "접촉 정의"이다. 그러나, 본 명세서, 양태 및 도면에서, 달리 명시하지 않는 한, Riechmann 및 Muyldermans에 의해 VHH 도메인에 적용되는 바와 같이 Kabat에 따른 번호가 따라올 것이다.
또한, 도면, 임의의 서열목록 및 실험 파트/실시예는 단지 본 발명을 더 설명하기 위해 제시된 것이며, 본원에 달리 명확하게 명시되지 않은 한, 본 발명의 범위 및/또는 첨부된 청구범위를 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 해석되거나 이해되어서는 안 됨을 주지해야 한다.
본원에 추가로 기술되는 바와 같이, 본 발명의 혈청 알부민 결합제는 치료적 화합물, 모이어티 또는 실체, 예컨대 폴리펩티드, 단백질, 화합물(제한 없이, 작은 분자를 포함함) 또는 치료적 실체의 반감기를 증가시키기 위해서, 모이어티, 결합 단위 또는 융합 파트너로서 유리하게 사용될 수 있다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 혈청 알부민 결합제 및 하나 이상의 다른 아미노산 서열, (결합) 도메인, 결합 단위 또는 다른 모이어티 또는 화학적 물질을 포함하거나 실질적으로 이들로 구성되는 폴리펩티드, 단백질, 구조물, 화합물 또는 다른 화학 물질을 제공한다.
특히, 본 발명은, 직접 또는 하나 이상의 적합한 링커 또는 스페이서를 통해 서로 적절히 결합된, 본 발명의 혈청 알부민 결합제 및 하나 이상(예컨대 하나 또는 둘)의 치료적 모이어티를 포함하는 폴리펩티드, 단백질, 구조물, 화합물 또는 다른 화학 물질(이들은 동일하거나 상이할 수 있으며, 예를 들어 동일한 표적 또는 상이한 표적에 대해 유도될 수 있고, 동일한 표적에 대해 유도되는 경우, 상기 표적의 동일하거나 상이한 에피토프, 부분, 도메인 또는 서브 유닛에 대해 유도될 수 있음)을 제공한다. 이러한 폴리펩티드, 단백질 또는 구조물은 예를 들어 제한 없이, 본원에서 추가로 기술되는 바와 같은 융합 단백질일 수 있다.
본 발명은 또한 이러한 폴리펩티드, 단백질, 구조물 또는 화합물의 치료 학적 용도 및 이러한 폴리펩티드, 단백질, 구조물 또는 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 적어도 하나의 치료적 모이어티는 치료적 단백질, 폴리펩티드, 화합물, 인자 또는 다른 실체를 포함하거나 실질적으로 이들로 구성된다. 바람직한 실시양태에서, 치료적 모이어티는 원하는 항원 또는 표적에 대해 유도되며, 원하는 항원에 결합할 수 있고(특히 원하는 항원에 특이적으로 결합할 수 있음)/있거나 원하는 표적과 상호 작용할 수 있다. 다른 실시 양태에서, 하나 이상의 치료적 모이어티는 치료적 단백질 또는 폴리펩티드를 포함하거나 실질적으로 이들로 구성된다. 추가의 실시양태에서, 하나 이상의 치료적 모이어티는 결합 도메인 또는 결합 단위, 예컨대 면역글로불린 또는 면역글로불린 서열(면역글로불린의 단편을 포함하지만 이에 한정되지는 않음), 예컨대 항체 또는 항체 단편(ScFv 단편을 포함하지만 이에 한정되지는 않음) 또는 다른 적합한 단백질 스캐폴드, 예컨대 단백질 A 도메인(예컨대 AffibodiesTM), 텐다미스타트, 피브로넥틴, 리포칼린, CTLA-4, T-세포 수용체, 디자인된 안키린 반복체, 아비머 및 PDZ 도메인(Binz et al., Nat. Biotech 2005, Vol 23:1257), 그리고 DNA 및 RNA 압타머를 포함하나 이에 한정되지는 않는 DNA 또는 RNA에 기초한 결합 모이어티(Ulrich et al., Comb Chem High Throughput Screen 2006 9(8):619-32)를 포함하거나 실질적으로 이들로 구성된다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 치료적 모이어티는 항체 가변 도메인, 예컨대 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인을 포함하거나 실질적으로 이들로 구성된다.
바람직한 양태에서, 하나 이상의 치료적 모이어티는 적어도 하나의 면역글로불린 단일 가변 도메인, 예컨대 도메인 항체, 단일 도메인 항체, "dAb" 또는 나노바디(예컨대 VHH, 인간화된 VHH 또는 카멜화된 VH) 또는 IgNAR 도메인을 포함하거나 실질적으로 이들로 구성된다.
특정 실시양태에서, 적어도 하나의 치료적 모이어티는 적어도 하나의 1가 나노바디 또는 2가, 다가, 이중 특이적 또는 다중 특이적 나노바디 구조물을 포함하거나 실질적으로 이들로 구성된다.
본 발명의 혈청 알부민 결합제 및 하나 이상의 치료적 모이어티를 포함하는 폴리펩티드, (융합) 단백질, 구조물 또는 화합물은, 상기 기술된 반감기 증가 모이어티 대신에 본 발명의 혈청 알부민 결합제를 갖는, 일반적으로 상기 인용된 선행 기술(예컨대 WO 04/041865, WO 06/122787, WO 2012/175400 및 WO 2015/173325; 또한 WO 2004/003019, EP 2 139 918, WO 2011/006915 및 WO 2014/111550을 참고)에 기술된 바와 같을 수 있다(기술된 바와 같이 제조 및 사용될 수 있다).
본 발명의 혈청 알부민 결합제 및 하나 이상의 치료적 모이어티를 포함하는 폴리펩티드, (융합) 단백질, 구조물 또는 화합물은, 치료적 모이어티 또는 모이어티들 그 자체와 비교하여, 일반적으로 및 바람직하게는 증가된 반감기(본원에 기술된 바와 같고, 바람직하게는 t1/2-베타로 표현됨)를 가질 것이다.
일반적으로, 본원에 기술된 화합물, 폴리펩티드, 구조물 또는 융합 단백질은 바람직하게는, (인간 또는 적합한 동물, 예컨대 마우스 또는 시노몰구스 원숭이에서 측정시) 상응하는 치료적 모이어티 그 자체의 반감기보다 1.5배 이상, 바람직하게는 2배 이상, 예컨대 5배 이상, 예를 들어 10 배 이상 또는 20배 초과로 큰 반감기(다시, 본원에 기술된 바와 같으며, 바람직하게는 t1/2-베타로 표현됨)를 갖는다.
또한, 바람직하게는, 임의의 이러한 화합물, 폴리펩티드, 융합 단백질 또는 구조물은 상응하는 치료적 모이어티 그 차제의 반감기에 비해 1 시간 초과, 바람직하게는 2 시간 초과, 보다 바람직하게는 6 시간 초과, 예컨대 12 시간 초과로 증가된 사람의 반감기(다시, 본원에서 기술된 바와 같으며, 바람직하게는 t1/2-베타로 표현됨)를 갖는다.
또한, 바람직하게는, 본 발명의 화합물 또는 폴리펩티드는 1 시간 초과, 바람직하게는 2 시간 이상, 보다 바람직하게는 6 시간 초과, 예컨대 12 시간 초과, 예를 들어 약 1 일, 2 일, 1 주, 2 주 및 사람의 혈청 알부민의 반감기(약 19 일로 추정됨)까지의 사람의 반감기(다시, 본원에서 기술된 바와 같으며, 바람직하게는 t1/2-베타로 표현됨)를 갖는다.
언급한 바와 같이, 한 양태에서, 본 발명의 혈청 알부민 결합제는 (하나 이상의) 면역글로불린 단일 가변 도메인, 예컨대 도메인 항체, 단일 도메인 항체, "dAb", VHH 또는 나노바디(예컨대 VHH, 인간화된 VHH 또는 카멜화된 VH, 예컨대 카멜화된 인간 VH)의 반감기를 증가시키는 데 사용된다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태는, 직접 또는 임의로 하나 이상의 적합한 링커 또는 스페이서를 통해 서로 적절히 결합된, 본 발명의 혈청 알부민 결합제 및 하나 이상(예컨대 1 또는 2)의 면역글로불린 단일 가변 도메인 서열을 포함하는 폴리펩티드, 구조물 또는 융합 단백질에 관한 것이다. 본원에 언급된 바와 같이, 이러한 폴리펩티드, 구조물 또는 융합 단백질에 존재하는 각각의 면역글로불린 단일 가변 도메인은 독립적으로 도메인 항체, 단일 도메인 항체, "dAb" 또는 나노바디(예컨대 VHH, 인간화된 VHH 또는 카멜화된 VH, 예컨대 카멜화된 인간 VH)일 수 있고; 하나의 특정하지만 비제한적인 양태에 따르면, 이들 면역글로불린 단일 가변 도메인 중 적어도 하나(및 최대로는 전체까지)는 2 또는 3의 디설파이드 가교를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물에 존재하는 모든 ISVD는 나노바디이다.
본 발명의 화합물이 그의 C-말단에 ISVD(예컨대 본 발명의 혈청 알부민 결합제, 또는 치료 표적에 대해 유도되는 ISVD)를 갖는 경우, 상기 C-말단 ISVD(따라서, 신장에 의해, 본 발명의 전체 화합물)는 바람직하게는 그의 C-말단에 C-말단 신장을 갖는다. 이 C-말단 신장은 ISVD의 마지막 C-말단 아미노산 잔기에 직접 연결될 것이며, 이는 통상 Kabat에 따라 (ISVD가 하나 이상의 아미노산 결실을 함유함으로써 ISVD의 서열이 위치 113 이전에 종료되는 것이 아닌 한) 위치 113의 아미노산 잔기일 것이다. 따라서, 일반적으로, C-말단 신장부는 C-말단 ISV의 C-말단 VTVSS 서열(서열번호 15)(따라서 신장에 의해, 본 발명의 화합물의 C-말단 TVTSS 서열)에 직접 연결되거나, C-말단 ISVD 서열에 상응하는 C-말단 ISVD의 C-말단 서열(예를 들어, C-말단 ISVD의 상기 C-말단 서열이 T110K, T110Q, S112K 또는 S112K와 같은 일반적인 VTVSS 서열과 비교하여 하나 이상의 치환 또는 결실을 함유하는 경우)에 직접 연결될 것이다.
또한, 본 발명의 화합물이 그의 C-말단에 본 발명의 혈청 알부민 결합제를 갖는 경우, 본 발명의 상기 혈청 알부민 결합제가 상기 C-말단 신장을 갖는다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
일반적으로, 본원에서 사용되는 임의의 C-말단 신장(즉, 본 발명의 화합물의 C-말단 및/또는 본 발명의 혈청 알부민 결합제의 C-말단)은 일반적으로 WO 2012/174741 또는 WO 2015/173325(예를 들어, WO 2103/024059 및 WO 2016/118733을 또한 참조)에 기술된 바와 같을 수 있다. 특히, C-말단 신장은 화학식 (X)n을 가질 수 있으며, 여기서 n은 1 ∼ 10, 바람직하게는 1 ∼ 5, 예컨대 1, 2, 3, 4 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예컨대 1)를 가질 수 있으며; 각각의 X는 천연 아미노산 잔기로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 천연) 아미노산 잔기(한 바람직한 양태에 따르면, 임의의 시스테인 잔기를 포함하지 않더라도)이고, 바람직하게는 독리적으로 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이러한 C-말단 신장 X(n)의 몇몇 바람직한 비제한적 양태에 따르면, X 및 n은 다음과 같을 수 있다:
(a) n = 1 및 X = Ala;
(b) n = 2 및 각각의 X = Ala;
(c) n = 3 및 각각의 X = Ala;
(d) n = 2 및 1 이상의 X = Ala (나머지 아미노산 잔기(들) X는 독립적으로 임의의 천연 아미노산으로부터 선택되나, 바람직하게는 독립적으로 Val, Leu 및/또는 Ile로부터 선택됨);
(e) n = 3 및 1 이상의 X = Ala (나머지 아미노산 잔기(들) X는 독립적으로 임의의 천연 아미노산으로부터 선택되나, 바람직하게는 독립적으로 Val, Leu 및/또는 Ile로부터 선택됨);
(f) n = 3 및 2 이상의 X = Ala (나머지 아미노산 잔기(들) X는 독립적으로 임의의 천연 아미노산으로부터 선택되나, 바람직하게는 독립적으로 Val, Leu 및/또는 Ile로부터 선택됨);
(g) n = 1 및 X = Gly;
(h) n = 2 및 각각의 X = Gly;
(i) n = 3 및 각각의 X = Gly;
(j) n = 2 및 1 이상의 X = Gly (나머지 아미노산 잔기(들) X는 독립적으로 임의의 천연 아미노산으로부터 선택되나, 바람직하게는 독립적으로 Val, Leu 및/또는 Ile로부터 선택됨);
(k) n = 3 및 1 이상의 X = Gly (나머지 아미노산 잔기(들) X는 독립적으로 임의의 천연 아미노산으로부터 선택되나, 바람직하게는 독립적으로 Val, Leu 및/또는 Ile로부터 선택됨);
(l) n = 3 및 2 이상의 X = Gly (나머지 아미노산 잔기(들) X는 독립적으로 임의의 천연 아미노산으로부터 선택되나, 바람직하게는 독립적으로 Val, Leu 및/또는 Ile로부터 선택됨);
(m) n = 2 및 각각의 X = Ala 또는 Gly;
(n) n = 3 및 각각의 X = Ala 또는 Gly;
(o) n = 3 및 1 이상의 X = Ala 또는 Gly (나머지 아미노산 잔기(들) X는 독립적으로 임의의 천연 아미노산으로부터 선택되나, 바람직하게는 독립적으로 Val, Leu 및/또는 Ile로부터 선택됨); 또는
(p) n = 3 및 2 이상의 X = Ala 또는 Gly (나머지 아미노산 잔기(들) X는 독립적으로 임의의 천연 아미노산으로부터 선택되나, 바람직하게는 독립적으로 Val, Leu 및/또는 Ile로부터 선택됨);
여기서 양태 (a), (b), (c), (g), (h), (i), (m) 및 (n)이 특히 바람직하고, n = 1 또는 2인 양태가 바람직하며, n = 1인 양태가 특히 바람직하다.
또한, 바람직하게는, 본 발명의 혈청 알부민 결합제에 존재하는 임의의 C-말단 신장은 (상기 시스테인 잔기가 추가의 작용화, 예를 들어 페길화를 위해 사용되거나 의도되지 않는 경우) (유리) 시스테인 잔기를 함유하지 않음을 주지한다.
유용한 C-말단 신장의 구체적이지만 비제한적인 몇몇 예는 다음의 아미노산 서열: A, AA, AAA, G, GG, GGG, AG, GA, AAG, AGG, AGA, GGA, GAA 또는 GAG이다.
바람직하게는, 또한 본 발명의 화합물이 그의 C-말단에 ISVD(예컨대, 본 발명의 혈청 알부민 결합제 또는 치료 표적에 대해 유도되는 ISVD)를 갖는 경우, (적어도) 상기 C-말단 ISVD는 바람직하게는, 기존의 항체에 의한 결합을 감소시키는 하나 이상의 돌연변이(즉, 본 발명의 혈청 알부민 결합제에 대해 본원에 기술된 바와 같이, 그리고 WO 2012/175741 및 WO 2015/173325 및 또한 예를 들어 WO 2013/024059 및 WO 2016/118733에서 보다 일반적으로 기술된 바와 같음)를, 더욱더 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 C-말단 신장에 더하여 함유한다. 이와 관련하여, 본 발명의 화합물이 그의 C-말단에 본 발명의 혈청 알부민 결합제를 갖는 경우, (적어도) 본 발명의 상기 혈청 알부민 결합제가 바람직하게는 그러한 돌연변이(즉, 바람직하게는 C-말단 신장에 더하여) 함유할 것임이 당업자에게 명백할 것이다.
보다 일반적으로, 본 발명의 특정 양태에 따르면, 본 발명의 화합물이 2 이상의 ISVD(예를 들어, 본 발명의 혈청 알부민 결합제 및 치료 표적에 대한 하나 이상의 ISVD)를 함유하는 경우, 바람직하게는 이들 ISVD 모두는 기존 항체에 대한 결합을 감소시키는 돌연변이(다시, 본 발명의 화합물이 그의 C-말단에 ISVD를 갖는 경우, 바람직하게는 C-말단 ISVD에 연결된 C-말단 신장에 더하여)를 함유한다.
본 발명의 화합물이 그의 N-말단에 ISVD(예컨대, 본 발명의 혈청 알부민 결합제 또는 치료 표적에 대해 유도된 ISVD)를 갖는 경우, 상기 N-말단 ISVD(따라서, 신장에 의해, 본 발명의 전체 화합물)는 바람직하게는 위치 1에 D를 함유한다. 이와 관련하여, 본 발명의 화합물이 N-말단에 본 발명의 혈청 알부민 결합제를 갖는 경우에, 본 발명의 혈청 알부민 결합제는 바람직하게는 위치 1에 D(예를 들어, 서열번호 18 및/또는 19의 서열과 비교하여, 서열번호 46 ∼ 59의 본 발명의 아미노산 서열에서와 같이 E1D 돌연변이)를 가질 것이라는 점이 당업자에게 다시 명백할 것이다.
일부 추가 양태에서, 본 발명은 본 발명의 1 이상(바람직하게는 오직 하나)의 본 발명의 혈청 알부민 결합제 및 1 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3)의 치료적 모이어티 또는 실체를 포함하거나 실질적으로 이들로 구성되는 단백질, 폴리펩티드 또는 다른 화합물 또는 구조물에 관한 것이며(여기서, 상기 단백질 알부민 결합제 및 하나 이상의 치료적 모이어티 또는 실체는 임의로 하나 이상의 적합한 링커를 통해 적절하게 결합됨), 상기 단백질, 폴리펩티드, 화합물 또는 구조물은,
- C-말단부에 ISVD를 갖는 경우, 상기 단백질, 폴리펩티드, 화합물, 구조물(의 C-말단 ISVD)은 그의 C-말단부에 C-말단 신장 (X)n(본원에 추가로 기술된 바와 같음)을 갖고/갖거나;
- C-말단부에 ISVD를 갖는 경우, 적어도 상기 C-말단 ISVD는 기존의 항체의 결합을 감소시키는 하나 이상의 돌연변이(본원에 추가로 기술된 바와 같음)를 함유하고/하거나;
- N-말단부에 ISVD를 갖는 경우, 상기 단백질, 폴리펩티드, 화합물, 구조물(의 N-말단 ISVD)은 바람직하게는 위치 1에 D를 함유하고/하거나;
- 단백질, 폴리펩티드 또는 다른 화합물은 또한 그의 N-말단부에 ISVD를 가질 수 있고, 이 경우에 상기 N-말단 ISVD 단부는 바람직하게는 위치 1에 D 또는 E1D를 갖고/갖거나;
- 바람직하게는, 상기 단백질, 폴리펩티드, 화합물, 구조물에 존재하는 실질적으로 모든 ISVD는 기존의 항체의 결합을 감소시키는 하나 이상의 돌연변이(본원에 추가로 기술되는 바와 같음)를 함유한다.
본 발명의 한 특정 양태에 따르면, 본 발명의 화합물에 존재하는 모든 치료적 모이어티는 ISVD(즉, 치료 표적에 대한 ISVD), 특히 중쇄 ISVD, 보다 특히 나노바디(즉, 치료 표적에 대한 나노바디)이다.
예를 들어 제한 없이, 본 발명의 이러한 화합물은
- 본 발명의 혈청 알부민 결합제 및 치료 표적에 대한 하나의 ISVD(바람직하게는 나노바디)의 한 카피; 또는
- 본 발명의 혈청 알부민 결합제 및 치료적 표적에 대한 2개의 ISVD(바람직하게는 2개의 나노바디)(ISVD는 동일하거나 상이할 수 있고, 상이할 경우, 동일한 표적에 대해, 동일한 표적 상의 상이한 에피토프에 대해, 또는 상이한 치료적 표적에 대해 유도될 수 있음)의 한 카피; 또는
- 본 발명의 혈청 알부민 결합제 및 치료적 표적에 대한 3개의 ISDN(바람직하게는 3개의 나노바디)(ISVD는 동일하거나 상이할 수 있고, 상이할 경우, 동일한 표적에 대해, 동일한 표적 상의 상이한 에피토프에 대해, 또는 상이한 치료적 표적에 대해 유도될 수 있음)의 한 카피
를 포함할 수 있다.
본 발명의 구조물, 융합 단백질 또는 폴리펩티드의 일부 비제한적인 예는 다음과 같이 개략적으로 나타낼 수 있으며, 여기서 "[Alb]"는 본 발명의 혈청 알부민 결합제를 나타내고, "[치료적 모이어티 1]" 및 "[치료적 모이어티 2]"는 (언급된 바와 같이, 각각 독립적으로 면역글로불린 단일 가변 도메인일 수 있는) 치료적 모이어티를 나타내며, "-"는 적합한 링커(이것은 선택적이며, 적절한 예는 9GS 및 35GS 링커임)를 나타내고, N-말단은 좌측이며, C-말단은 우측이다:
[Alb] - [치료적 모이어티 1]
[치료적 모이어티 1] - [Alb] -X(n)
[Alb] - [치료적 모이어티 1] - [치료적 모이어티 1]
[치료적 모이어티 1] - [치료적 모이어티 1] - [Alb] -X(n)
[치료적 모이어티 1] - [Alb] - [치료적 모이어티 1]
[Alb] - [치료적 모이어티 1] - [치료적 모이어티 2]
[치료적 모이어티 1] - [치료적 모이어티 2] - [Alb] -X(n)
[치료적 모이어티 1] - [Alb] - [치료적 모이어티 2]
치료적 모이어티가 치료 표적에 대한 ISVD(바람직하게는 나노바디)인 경우, 본 발명의 바람직하지만 비제한적인 구조물, 융합 단백질 또는 폴리펩티드는 다음과 같이 개략적으로 나타낼 수 있으며, 여기서 "[Alb]"는 본 발명의 혈청 알부민 결합제를 나타내고, "[치료 ISVD 1]"및 "[치료 ISVD 2]"는 치료 표적에 대한 ISVD를 나타내며(여기서, ISVD는 동일하거나 상이할 수 있고, 상이할 경우, 동일한 표적에 대해, 동일한 표적 상의 상이한 에피토프에 대해, 또는 상이한 치료적 표적에 대해 유도될 수 있음), "-"는 적합한 링커를 나타내고(이는 선택적임), X(n)은 본원에 기술된 바와 같은 C-말단 신장을 나타내며, N-말단은 좌측이고, C-말단은 우측이다:
[Alb] - [치료적 ISVD 1] -X(n)
[치료적 ISVD 1] - [Alb] -X(n)
[Alb] - [치료적 ISVD 1] - [치료적 ISVD 1] -X(n)
[치료적 ISVD 1] - [치료적 ISVD 1] - [Alb] -X(n)
[치료적 ISVD 1] - [Alb] - [치료적 ISVD 1] -X(n)
[Alb] - [치료적 ISVD 1] - [치료적 ISVD 2] -X(n)
[치료적 ISVD 1] - [치료적 ISVD 2] - [Alb] -X(n)
[치료적 ISVD 1] - [Alb] - [치료적 ISVD 2] -X(n)
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 혈청 알부민 결합제 및 하나 이상의 다른 나노바디(예컨대, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2 개의의 다른 나노바디)를 포함하는 다중 특이적(특히 이중 특이적) 나노바디 구조물에 관한 것이며, 여기서 상기 하나 이상의 다른 나노바디는 바람직하게는 치료, 예방 및/또는 진단 목적에 유용하거나 적합한 원하는 표적(바람직하게는 치료 표적임) 및/또는 다른 나노 표적에 대해 유도된다. 다시, 본 발명의 혈청 알부민 결합제 및 다른 나노바디는 직접적으로 또는 임의로 하나 이상의 적합한 링커 또는 스페이서를 통해 서로 적절하게 연결될 수 있다.
하나 이상의 나노바디 및 이들의 조제물을 함유하는 다가 및 다중 특이적 폴리펩티드에 대한 일반적인 설명은, 문헌[Conrath et al., J. Biol. Chem., Vol. 276, 10. 7346-7350, 2001; Muyldermans, Reviews in Molecular Biotechnology 74 (2001), 277-302]; 그리고 예를 들어 WO 96/34103, WO 99/23221, WO 04/041862, WO 2006/122786, WO 2008/020079, WO 2008/142164 또는 WO 2009/068627]을 참조한다.
예로서, 본 발명의 화합물의 일부 예가 안티-표적 나노바디의 대표적인 예로서 서열번호 60의 항-HER2-나노바디를 사용하여 서열번호 61 ∼ 67로 제시되며, 구성 나노바디는 본 발명의 화합물에서 상이한 위치에 있다. 서열번호 61 ∼ 64의 화합물은 본 발명의 2가 이중 특이적 화합물을 예시하는 예이고, 서열번호 65 ∼ 67의 화합물은 본 발명의 3가 이중 특이적 화합물을 예시하는 예이다. 각각의 경우에, 화합물은 E1D 돌연변이 및 C-말단 알라닌 잔기를 함유하고, 적절한 링커(즉, 서열번호 62 및 63의 15GS 링커 및/또는 서열번호 61 및 64 ∼ 67의 35GS 링커)의 용도의 대표적이지만 비제한적인 예를 포함한다.
본 발명의 일부 특이적인 다중 특이적 및/또는 다가의 폴리펩티드의 몇몇 다른 예는 본원에서 언급된 Ablynx N.V.의 출원들에서 찾아볼 수 있다. 특히, 반감기를 증가시키기 위한 혈청 단백질에 대한 하나 이상의 나노바디를 포함하는 다사 및 다중 특이적 구조물, 이를 코딩하는 핵산, 이를 포함하는 조성물, 상기 언급된 것들의 제조 및 상기 언급된 것들의 용도에 관해서는, 상기 언급된 국제 출원 WO 04/041865 및 WO 06/122787(본원에 기술된 본 발명의 혈청 알부민 결합제는 일반적으로 Alb-8과 같은 본원에 기재된 반감기 연장 나노바디와 유사하게 사용될 수 있음)뿐만 아니라, 예를 들어 WO 04/041862, WO 2006/122786, WO 2008/020079, WO 2008/142164 또는 WO 2009/068627에 제시된 이러한 구조물의 일반적인 설명 및 특정 예를 참조한다.
본 발명은 또한 본 발명의 알부민 결합제, 화합물 또는 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 핵산에 관한 것이다. 본 발명은 상기 뉴클레오티드 서열 또는 핵산 및 자체로 공지된 유전자 구조물을 위한 하나 이상의 요소를 포함하는 유전자 구조물을 추가로 포함한다. 유전자 구조물은 플라스미드 또는 벡터의 형태일 수 있다. 다시, 이러한 구조물은 일반적으로, 예를 들어 WO 04/041862, WO 2006/122786, WO 2008/020079, WO 2008/142164 또는 WO 2009/068627과 같은 Ablynx N.V.의 공개된 특허 출원에 기술된 바와 같을 수 있다.
본 발명은 또한 이러한 뉴클레오티드 서열 또는 핵산을 함유하고/하거나 본 발명의 알부민 결합제, 화합물 또는 폴리펩티드를 발현하는(또는 발현할 수 있는) 숙주 또는 숙주 세포에 관한 것이다. 다시, 이러한 숙주 세포는 일반적으로, 예를 들어 WO 04/041862, WO 2006/122786, WO 2008/020079, WO 2008/142164 또는 WO 2009/068627과 같은 Ablynx N.V.의 공개된 특허 출원에 기재된 바와 같을 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 알부민 결합제, 화합물 또는 폴리펩티드를 제조하는 방법으로서, 상기 숙주 세포가 본 발명의 알부민 결합제, 화합물 또는 폴리펩티드를 생성 또는 발현시키는 조건하에 본원에 기재된 바와 같은 숙주 세포를 배양 또는 유지하는 단계를 포함하고, 이렇게 생성된 본 발명의 알부민 결합제, 화합물 또는 폴리펩티드를 단리하는 단계를 추가로 포함하는 방법에 관한 것이다. 또한, 이러한 방법은, 예를 들어 WO 04/041862, WO 2006/122786, WO 2008/020079, WO 2008/142164 또는 WO 2009/068627과 같은 Ablynx N.V.의 공개된 특허 출원에 일반적으로 기재된 바와 같이 실시될 수 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 폴리펩티드와 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 제제, 담체, 부형제 및 희석제는 일반적으로, 예를 들어 WO 04/041862, WO 2006/122786, WO 2008/020079, WO 2008/142164 또는 WO 2009/068627와 같은 Ablynx N.V.의 공개된 특허 출원에 기술되어 있는 바와 같을 수 있다.
그러나, 본 발명의 화합물 또는 폴리펩티드는 증가된 반감기를 가지므로, 바람직하게는 순환계로 투여된다. 이와 같이, 그들은 본 발명의 화합물 또는 폴리펩티드가 순환계에 진입할 수 있도록 하는 임의의 적합한 방식으로, 예컨대 정맥내, 주사 또는 주입을 통해, 또는 임의의 다른 적절한 방법(경구 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 피부를 통한 투여, 비강내 투여, 폐를 통한 투여 등을 포함)으로 투여될 수 있다. 적합한 방법 및 투여 경로는, 예를 들어 다시 WO 04/041862, WO 2006/122786, WO 2008/020079, WO 2008/142164 또는 WO 2009/068627과 같은 Ablynx N.V.의 공개된 특허 출원의 교시내용으로부터 당업자에게 명백해질 것이다.
따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 폴리펩티드의 사용에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 하나 이상의 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상에게, 약학적으로 활성인 양의 본 발명의 화합물 또는 폴리펩티드, 및/또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 폴리펩티드의 사용에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 질환 및 장애는 일반적으로 본 발명의 화합물 또는 폴리펩티드에 존재하는 치료적 모이어티 또는 모이어티들에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 질환 및 장애와 동일할 것이다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "예방 및/또는 치료"는 질환의 예방 및/또는 치료를 포함할뿐만 아니라, 일반적으로 질환의 발병의 예방, 질환의 진행의 둔화 또는 역전, 질환과 관련된 하나 이상의 증상의 발생의 예방 또는 둔화, 질환과 관련된 하나 이상의 증상의 감소 및/또는 경감, 질환 및/또는 질환과 관련된 임의의 증상의 중증도 및/또는 지속 시간의 감소, 및/또는 질환 및/또는 질환과 관련된 임의의 증상의 중증도 증가의 예방, 질환에 의해 야기되는 임의의 생리학적 손상의 예방, 감소 또는 역전, 및 일반적으로 치료되는 환자에게 유익한 임의의 약리 작용을 포함한다.
치료 대상은 온혈 동물일 수 있으나, 특히 포유류, 보다 특히 인간이다. 당업자에게 명백해지는 바와 같이, 치료될 대상은 특히 본원에 언급된 질환 및 장애를 앓고 있거나 앓을 위험에 처한 사람이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 면역 요법, 특히 수동 면역 요법을 위한 방법으로서, 본원에 언급된 질환 및 장애를 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 대상에게 약학적으로 활성인 양의 본 발명의 화합물 또는 폴리펩티드 및/또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 또는 폴리펩티드 및/또는 이를 포함하는 조성물은 예방 또는 치료될 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 적합한 치료법에 따라 투여된다. 임상가는 일반적으로, 예방 또는 치료될 질환 또는 장애, 치료될 질환의 중증도 및/또는 그의 증상의 중증도, 사용될 본 발명의 특정 폴리펩티드, 특정 투여 경로 및 사용될 약학적 제제 또는 조성물, 환자의 연령, 성별, 체중, 식이, 일반적 상태와 같은 인자, 그리고 임상의에게 널리 공지된 유사한 인자에 따라 적합한 치료 요법을 결정할 수 있을 것이다.
일반적으로, 치료 요법은 하나 이상의 약학적 유효량 또는 용량으로, 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 폴리펩티드 또는 이를 포함하는 하나 이상의 조성물을 투여하는 단계를 포함할 것이다. 투여될 특정 양(들) 또는 용량은, 다시 상기 언급된 인자에 기초하여 임상의에 의해 결정될 수 있다.
일반적으로, 본원에서 언급된 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료를 위해, 그리고 치료될 특정 질환 또는 장애, 사용되는 본 발명의 화합물 또는 폴리펩티드의 효력 및/또는 반감기, 사용되는 특정 투여 경로 및 특정 약학 제제 또는 조성물에 따라, 본 발명의 화합물 또는 폴리펩티드는 일반적으로, 체중 1 kg당 1일 1 g ∼ 0.01 ㎍, 바람직하게는 체중 1 kg당 1일 0.1 g ∼ 0.1 ㎍, 예컨대 체중 1 kg당 1일 약 1, 10, 100 또는 1000 ㎍으로 투여될 것이며, 연속적으로(예를 들어, 주사에 의해), 하루 동안에 단일 1일 용량으로 또는 복수의 분할 용량으로 투여될 것이다. 임상의는 일반적으로 본원에 언급된 인자에 따라 적절한 일일 투여량을 결정할 수 있다. 특정한 경우에, 임상가는 상기 언급된 인자 및 전문가의 판단에 근거하여 상기 양을 벗어나도록 선택할 수도 있다. 일반적으로, 투여될 양에 대한 일부 지침은 친화도/결합력, 효능, 생체 분포, 반감기, 및 유사한 인자의 차이를 고려하여 실질적으로 동일한 경로를 통해 투여된 동일한 표적에 대한 비교 가능한 통상적인 항체 또는 항체 단편에 대해 통상적으로 투여되는 양으로부터 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물이 본 발명의 반감기 연장 혈청 알부민 결합제를 함유하기 때문에, 실질적으로 연속적으로 (예를 들어, 주입에 의해) 투여될 필요는 없으나, (숙련자에 의해 결정된) 적절한 간격으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 이들은 2일 1회, 4일 1회, 매주 1회, 2주 1회 및 경우에 따라 4주 1회 또는 이보다 낮은 빈도로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의해 (적절한 용량으로) 투여될 수 있다.
본 발명의 한 양태는 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 폴리펩티드를 포함하는 약학 조성물로서, 매주 1회 및 4주 1회, 특히 7일 1회, 21일 1회, 예컨대 7일 1회 또는 14일 1회의 간격으로 투여하도록 의도된 약학 조성물에 관한 것이다.
통상적으로, 상기 방법에서, 본 발명의 단일 폴리펩티드가 사용될 것이다. 그러나, 본 발명의 2 이상의 폴리펩티드를 조합하여 사용하는 것은 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 폴리펩티드는 또한 하나 이상의 추가의 약학적 활성 화합물 또는 원리와 조합하여, 즉 상승 효과를 유도할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있는 병용 치료법으로서 사용될 수 있다. 다시, 임상의는 상기 열거된 인자와 전문가의 판단에 근거하여 적절한 화합물 치료법뿐만 아니라 그러한 추가적인 화합물이나 원리들을 선택할 수 있을 것이다.
특히, 본 발명의 폴리펩티드는 본 발명의 융합 단백질 또는 구조물로 예방 또는 치료될 수 있는 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료를 위해 사용되거나 또는 사용될 수 있는 다른 약학적으로 활성인 화합물 또는 원리와 조합하여 사용될 수 있으며, 그 결과, 상승 효과가 얻어질 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다.
본 발명에 따라 사용된 치료 요법의 효과는 임상가에게 명백한 바와 같이 관련된 질환 또는 장애에 대해 그 자체로 공지된 임의의 방식으로 측정 및/또는 추적될 수 있다. 임상가는 또한 원하는 치료 효과를 달성하기 위해, 또는 원하지 않는 부작용을 피하거나, 제한하거나 감소시키기 위해, 특정 경우 또는 경우에 따라 특정 치료 요법을 변경하거나 수정할 수 있고/있거나 한편으로는 원하는 치료 효과를 달성하고 다른 한편으로 원하지 않는 부작용을 회피, 제한 또는 감소시키는 것 사이에서 적절한 균형을 달성할 수 있다.
일반적으로, 치료 요법은 원하는 치료 효과가 달성될 때까지 및/또는 원하는 치료 효과가 유지되는 한 계속될 것이다. 다시 이것은 임상의가 결정할 수 있다.
본 발명의 다른 양태, 실시양태, 이점 및 적용은 본원의 추가 설명으로부터 명백해질 것이다.
이하, 다음의 비제한적인 바람직한 양태, 실시예 및 도면에 의해 본 발명을 더 기술하며, 도면에서:
- 도 1은 본원에서 구체적으로 언급될 아미노산 위치 중 일부, 그리고 몇몇 대안적인 번호 시스템(예컨대 Aho 및 IMGT)에 따른 그들의 번호를 열거하는 표이고;
- 도 2는 본원에 언급된 아미노산 서열들을 열거하며;
- 도 3a 및 3b는 서열번호 18 및 19(본 발명)의 서열과, 서열번호 1 및 2의 선행 기술 서열의 정렬을 도시하고;
- 도 4는 서열번호 18 ∼ 59의 정렬을 도시하며;
- 도 5는 상이한 포유동물 종들로부터의 혈청 알부민의 정렬을 제공하고;
- 도 6은 서열번호 20(본 발명)의 혈청 알부민 결합제의 존재 하에 코팅된 HSA에 대한 서열번호 1(참조)-cMycHis6의 결합을 나타내는 그래프이다. 1.5 nM의 서열번호 1-cMycHis6과, His6Flag3-서열번호 1(참조), Flag3His6-서열번호 20(본 발명) 또는 cAblys3-Flag3His6(참조)의 농도 시리즈를 코팅된 HSA 상에서 인큐베이션하였다. 결합된 서열번호 1-cMycHis6을 염소 항-cMyc 및 HRP-표지된 토끼 항-염소 항체로 검출하였다.
- 도 7은 서열번호 20(본 발명)의 혈청 알부민 결합제의 존재 하에서의 FcRn에 대한 HSA의 결합을 나타내는 그래프이다. 인간 FcRn-인간 β2 마이크로글로불린 헤테로다이머는 CM5 칩 상에 고정화시켰다. Biacore T100 기기 상에서, 50 mM NaPO4 + 150 mM NaCl + 0.05% Tween-20 pH 6.0 중 2 μM 나노바디의 존재 또는 부재 하에 1 μM HSA의 결합을 모니터링하였다.
본 출원의 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌(문헌, 발행된 특허, 공개된 특허 출원 및 공동 계류중인 특허 출원을 포함함)의 전체 내용은 본원에 참조로, 특히 상기 언급된 교시내용을 위해 명백하게 포함된다.
- 도 1은 본원에서 구체적으로 언급될 아미노산 위치 중 일부, 그리고 몇몇 대안적인 번호 시스템(예컨대 Aho 및 IMGT)에 따른 그들의 번호를 열거하는 표이고;
- 도 2는 본원에 언급된 아미노산 서열들을 열거하며;
- 도 3a 및 3b는 서열번호 18 및 19(본 발명)의 서열과, 서열번호 1 및 2의 선행 기술 서열의 정렬을 도시하고;
- 도 4는 서열번호 18 ∼ 59의 정렬을 도시하며;
- 도 5는 상이한 포유동물 종들로부터의 혈청 알부민의 정렬을 제공하고;
- 도 6은 서열번호 20(본 발명)의 혈청 알부민 결합제의 존재 하에 코팅된 HSA에 대한 서열번호 1(참조)-cMycHis6의 결합을 나타내는 그래프이다. 1.5 nM의 서열번호 1-cMycHis6과, His6Flag3-서열번호 1(참조), Flag3His6-서열번호 20(본 발명) 또는 cAblys3-Flag3His6(참조)의 농도 시리즈를 코팅된 HSA 상에서 인큐베이션하였다. 결합된 서열번호 1-cMycHis6을 염소 항-cMyc 및 HRP-표지된 토끼 항-염소 항체로 검출하였다.
- 도 7은 서열번호 20(본 발명)의 혈청 알부민 결합제의 존재 하에서의 FcRn에 대한 HSA의 결합을 나타내는 그래프이다. 인간 FcRn-인간 β2 마이크로글로불린 헤테로다이머는 CM5 칩 상에 고정화시켰다. Biacore T100 기기 상에서, 50 mM NaPO4 + 150 mM NaCl + 0.05% Tween-20 pH 6.0 중 2 μM 나노바디의 존재 또는 부재 하에 1 μM HSA의 결합을 모니터링하였다.
본 출원의 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌(문헌, 발행된 특허, 공개된 특허 출원 및 공동 계류중인 특허 출원을 포함함)의 전체 내용은 본원에 참조로, 특히 상기 언급된 교시내용을 위해 명백하게 포함된다.
실험
파트
실시예
1: 혈청
알부민에 대한 친화도
인간(Sigma-Aldrich A3782), 시노몰구스 원숭이(내부 생성), 마우스(알부민 Bioscience 2601), 래트(Sigma-Aldrich A4538), 토끼(Sigma-Aldrich A0764), 기니피그(Gentaur GPSA62), 돼지(Sigma-Aldrich A4414), 양(Sigma-Aldrich A3264), 개(Abcam 119814) 및 소(Sigma-Aldrich A3059) 혈청 알부민(SA)에 대한 서열번호 19(본 발명)의 혈청 알부민 결합제의 친화도를, ProteOn XPR36(BioRad) 기기 상에서 Surface Plasmon Resonance(SPR)를 통해 측정하였다. ProteOn Amine Coupling Kit(BioRad)를 사용하여 GLC ProteOn 칩 상에서 아민 커플링을 통해 혈청 알부민을 고정시켰다. 상이한 농도(300 nM, 100 nM, 33.3 nM, 11.1 nM, 3.7 nM 및 1.23 nM)의 서열번호 19(본 발명)의 혈청 알부민 결합제를 HBS-P + pH 7.4 완충액(GE Healthcare)에 45 μL/분으로 120초 동안 주입한 후, 900초 동안 해리시켰다. 양 및 소 SA에 대한 서열번호 19의 결합은 없거나 매우 낮은 것으로 관찰되었다. 인간, 시노몰구스 원숭이, 래트, 마우스 및 기니피그 SA에 대한 서열번호 19의 친화도는, pM 범위에 있었다(표 1). 또한, 서열번호 19는 개 SA와 상호 반응성이고, 또한 돼지 및 토끼 SA에 약한 친화도로 결합한다.
혈액 내 알부민의 긴 반감기는 주로, (i) 큰 크기(65 kDa)의 알부민이 사구체 여과를 제한하고 (ii) 알부민이 낮은 pH(pH 6)에서 FcRn에 결합함으로써, 초기 엔도좀으로부터 세포외 환경으로 다시 순환하는 것에 의해, 내피 및 상피 세포의 수동적 엔도시토시스 후 리소좀에서의 분해로부터 알부민이 보호된다는 2가지 특성에 의해 유도된다. 알부민 결합 나노바디는 알부민 결합 및 그 후속의 재순환을 통해 긴 혈청 반감기를 얻도록, 5.0 ∼ 7.4의 pH 범위에서 알부민과 결합을 유지해야 한다. pH 5, pH 6 및 pH 7.4에서의, HSA로부터의 서열번호 19(본 발명)의 혈청 알부민 결합제의 해리 속도를, 참조로서의 서열번호 1을 포함하여 상기 기술한 바와 같이 ProteOn 기기 상에서 측정하였다. 서열번호 19(본 발명) 및 서열번호 1의 혈청 알부민 결합제를 HBS-P + pH 7.4 완충액에 각각 500 nM 및 300 nM로 주입하였다. 해리 완충액은 각각 50 mM NaOAc/HOAc + 150 mM NaCl + 0.05% Tween-20 pH 5.0, 50 mM NaOAc/HOAc + 150 mM NaCl + 0.05% Tween-20 pH 6.0 및 HBS-P + pH 7.4였다. 해리는 2700초 동안 분석하였다. 서열번호 19에 대한 해리 속도는, 5.0 ∼ 7.4의 pH 범위에 걸쳐서는 현저하게 상이하지 않다.
실시예
2:
에피토프
에피토프 비닝(epitope binning)은 경쟁 ELISA에서 분석하였다. 인간 혈청 알부민을 하룻밤 동안 4℃에서 PBS 중 125 ng/ml로 코팅하였다. PBS + 1% 카제인에 의한 블로킹 후, 1.5 nM의 서열번호 1-cMycHis6과 경쟁자의 농도 시리즈[His6Flag3-서열번호 20, 양성 대조군으로서의 His6Flag3-서열번호 1, 또는 음성 대조군으로서의 계란 라이소자임 결합 단일 도메인 항체 cAblys3-Flag3His6]를 첨가하였다. 결합된 서열번호 1-cMycHis6을, 염소 항-cMyc(Abcam ab19234) 및 HRP-표지된 토끼 항-염소(Genway 18-511-244226) 항체에 의해 검출하였다. 서열번호 20 및 서열번호 1의 알부민 결합제는 HSA 상의 동일한 에피토프에 결합하지 않는다(도 6).
실시예
3:
SA와
FcRn
사이의 상호 반응
에 대한 간섭
서열번호 19(본 발명)의 혈청 알부민 결합제는, 알부민 결합 및 그 후속의 재순환을 통해 긴 반감기를 제공하도록, 알부민이 FcRn에 결합하는 것에 간섭해서는 안 된다. 이것은 Biacore T100(GE Healthcare) 기기 상에서 SPR로 분석하였다. 인간 FcRn- 인간 β2 마이크로글로불린 헤테로다이머(Sino Biological CT009-H08H)를, 표준 아민 커플링(Biacore 아민 커플링 키트)을 통해 CM5 칩 상에 고정시켰다. 50 mM NaPO4 + 150 mM NaCl + 0.05% Tween-20 pH 6.0 중, 1 μM HSA 및 2 μM 나노바디[His6Flag3-서열번호 20, His6Flag3-서열번호 1 또는 cAblys3-Flag3His6]의 혼합물을 10 μl/분으로 120초 동안 주입한 후, 600초 동안 해리시켰다. 결합 곡선을 나노바디 부재 하의 1 μM HSA의 결합 곡선과 정성적으로 비교하였다. 서열번호 20(본 발명)의 알부민 결합제는 FcRn에 대한 HSA의 결합에 간섭하지 않았다(도 7).
실시예
4: 개에서의 PK 프로파일
단일 정맥내 투여 후 3가 나노바디 구조물(서열번호 68)의 약물동태를 개에서 연구한다. 상기 3가 구조물은 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)에서 생성되었으며, C-말단부에 서열번호 19의 알부민 결합 나노바디와 함께 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)에 대한 2개의 나노바디를 포함한다(여기서 3개의 나노바디는 (Gly4Ser)7 링커를 이용하여 서로 연결되어 있음).
상기 구조물의 약물동태 프로파일은, 금식된 건강한 수컷 비글 개 12마리(연구전 건강 검사에 의해 건강한 것으로 판정됨)에서의 약물동태 연구에서 평가한다. 구조물은 정맥내 투여된다.
동물들은 투여 전에, 그리고 사전 투여, 투여 후 24, 168 및 336 시간에서의 혈액 샘플의 채취 전에, 하룻밤 동안 금식시킨다(물에 대한 접근은 차단하지 않음)(총 금식 시간은 24 시간보다 길지 않음). 음식은 투여 후 4 시간에, 또는 24, 168 및 336 시간에서의 혈액 채취 직후에 다시 제공된다. 연구 동안에 체중을 또한 기록하고 추적한다.
혈장에 대한 1 ml의 전혈(또는 2∼3 ml의 사전 용량 및 24, 168 및 336 시간에서의 것)을 말초 혈관 사전 용량으로부터, 그리고 초기 투여 후 5, 15, 30 분 및 1, 4, 8, 12, 24, 72, 168, 240, 336, 504 및 672 시간에 채취한다. 혈청 처리를 위한 채취된 샘플을 실온으로 유지하고 응고되도록 한다. 냉장 원심분리기(4℃를 유지하도록 설정됨)를 이용하여 혈액을 10,000 rpm에서 2 분 동안 원심분리한다. 샘플은, 분석(관련된 나노바디 구조물의 농도 측정을 포함)을 위해 제출할 때까지, 채취로부터 30 분 이내에 동결한다.
SEQUENCE LISTING
<110> Ablynx NV
<120> IMPROVED SERUM ALBUMIN BINDERS
<130> 202811
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<151> 2017-01-17
<160> 78
<170> PatentIn version 3.5
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<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Reference
<400> 1
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<220>
<223> Reference
<400> 2
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<220>
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
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Gly Gly Ser
35
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20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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50 55 60
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<223> ISVD
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<223> ISVD
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<213> Artificial Sequence
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<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ISVD
<400> 59
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Ile Ser Ser Tyr
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85 90 95
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Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 60
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-HER2-Nanobody
<400> 60
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Ile Asn
20 25 30
Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Leu Ile Ser Ser Ile Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
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65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys
85 90 95
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100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 61
<211> 278
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> bivalent bispecific compound
<400> 61
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Ile Asn
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145 150 155 160
Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala
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Ala Ser Gly Ser Thr Ile Ser Ser Tyr Val Met Gly Trp Phe Arg Arg
180 185 190
Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile Ser Arg Ser Gly
195 200 205
Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser
210 215 220
Arg Asp Asn Ser Lys Lys Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg
225 230 235 240
Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Arg Tyr Ser Ala
245 250 255
Trp Tyr Ser Gln Ser Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
260 265 270
Val Thr Val Ser Ser Ala
275
<210> 62
<211> 258
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> bivalent bispecific compound
<400> 62
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Ile Asn
20 25 30
Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
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Ala Leu Ile Ser Ser Ile Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
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Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val
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Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser
145 150 155 160
Thr Ile Ser Ser Tyr Val Met Gly Trp Phe Arg Arg Ala Pro Gly Lys
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Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile Ser Arg Ser Gly Gly Tyr Thr Tyr
180 185 190
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser
195 200 205
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Ser Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
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Ser Ala
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<213> Artificial Sequence
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<223> bivalent bispecific compound
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Ile Ser Ser Tyr
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Val Met Gly Trp Phe Arg Arg Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
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Ala Ala Ile Ser Arg Ser Gly Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
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Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser
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Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Ile Asn Thr Met Gly Trp Tyr
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Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
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245 250 255
Ser Ala
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Ile Ser Ser Tyr
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Val Met Gly Trp Phe Arg Arg Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
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65 70 75 80
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
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Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly Ser
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Leu Ile Ser Ser Ile Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
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225 230 235 240
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Val Thr Val Ser Ser Ala
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Ile Asn
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Ala Leu Ile Ser Ser Ile Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
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Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro
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Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Ile Ser
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<400> 66
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Ile Asn
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
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Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
305 310 315 320
Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
325 330 335
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Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Ile Ser Ser Tyr
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Val Met Gly Trp Phe Arg Arg Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
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Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly Ser
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Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
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Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
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Ser Gly Ile Thr Phe Ser Ile Asn Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> trivalent compound
<400> 68
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
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Ala Ala Ile Ser Trp Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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Ala Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro
165 170 175
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser
180 185 190
Ser Tyr Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu
195 200 205
Phe Val Ala Ala Ile Ser Trp Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp
210 215 220
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr
225 230 235 240
Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr
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Tyr Cys Ala Ala Asp Leu Thr Ser Thr Asn Pro Gly Ser Tyr Ile Tyr
260 265 270
Ile Trp Ala Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
275 280 285
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
290 295 300
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
305 310 315 320
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val
325 330 335
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr
340 345 350
Ile Ser Ser Tyr Val Met Gly Trp Phe Arg Arg Ala Pro Gly Lys Glu
355 360 365
Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile Ser Arg Ser Gly Gly Tyr Thr Tyr Tyr
370 375 380
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys
385 390 395 400
Lys Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
405 410 415
Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Arg Tyr Ser Ala Trp Tyr Ser Gln Ser
420 425 430
Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
435 440 445
<210> 69
<211> 609
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 69
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Arg Gly Val Phe Arg Arg Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala
20 25 30
His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu
35 40 45
Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val
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Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp
65 70 75 80
Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp
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Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala
100 105 110
Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln
115 120 125
His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val
130 135 140
Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys
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Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro
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Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys
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Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu
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Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val
225 230 235 240
Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser
245 250 255
Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His Thr Glu Cys Cys His Gly
260 265 270
Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile
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Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu
290 295 300
Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp
305 310 315 320
Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser
325 330 335
Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly
340 345 350
Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val
355 360 365
Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys
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Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu
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Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys
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Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu
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485 490 495
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580 585 590
Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly
595 600 605
Leu
<210> 70
<211> 607
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 70
Met Lys Trp Val Thr Phe Leu Leu Leu Leu Phe Val Ser Gly Ser Ala
1 5 10 15
Phe Ser Arg Gly Phe Arg Arg Glu Ala His Lys Ser Glu Ile Ala His
20 25 30
Arg Tyr Asn Asp Leu Gly Glu Gln His Phe Lys Gly Leu Val Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Leu Val Gln Glu Val Thr Asp Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu
65 70 75 80
Ser Ala Ala Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys
85 90 95
Leu Cys Ala Ile Pro Asn Leu Arg Glu Asn Tyr Gly Glu Leu Ala Asp
100 105 110
Cys Cys Thr Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His
115 120 125
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130 135 140
Ala Met Cys Thr Ser Phe Lys Glu Asn Pro Thr Thr Phe Met Gly His
145 150 155 160
Tyr Leu His Glu Val Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu
165 170 175
Leu Leu Tyr Tyr Ala Glu Gln Tyr Asn Glu Ile Leu Thr Gln Cys Cys
180 185 190
Ala Glu Ala Asp Lys Glu Ser Cys Leu Thr Pro Lys Leu Asp Gly Val
195 200 205
Lys Glu Lys Ala Leu Val Ser Ser Val Arg Gln Arg Met Lys Cys Ser
210 215 220
Ser Met Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala
225 230 235 240
Arg Leu Ser Gln Thr Phe Pro Asn Ala Asp Phe Ala Glu Ile Thr Lys
245 250 255
Leu Ala Thr Asp Leu Thr Lys Val Asn Lys Glu Cys Cys His Gly Asp
260 265 270
Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Glu Leu Ala Lys Tyr Met Cys
275 280 285
Glu Asn Gln Ala Thr Ile Ser Ser Lys Leu Gln Thr Cys Cys Asp Lys
290 295 300
Pro Leu Leu Lys Lys Ala His Cys Leu Ser Glu Val Glu His Asp Thr
305 310 315 320
Met Pro Ala Asp Leu Pro Ala Ile Ala Ala Asp Phe Val Glu Asp Gln
325 330 335
Glu Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Thr
340 345 350
Phe Leu Tyr Glu Tyr Ser Arg Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Ser Leu
355 360 365
Leu Leu Arg Leu Ala Lys Lys Tyr Glu Ala Thr Leu Glu Lys Cys Cys
370 375 380
Ala Glu Ala Asn Pro Pro Ala Cys Tyr Gly Thr Val Leu Ala Glu Phe
385 390 395 400
Gln Pro Leu Val Glu Glu Pro Lys Asn Leu Val Lys Thr Asn Cys Asp
405 410 415
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530 535 540
Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Ala Glu Leu Val Lys His Lys Pro
545 550 555 560
Lys Ala Thr Ala Glu Gln Leu Lys Thr Val Met Asp Asp Phe Ala Gln
565 570 575
Phe Leu Asp Thr Cys Cys Lys Ala Ala Asp Lys Asp Thr Cys Phe Ser
580 585 590
Thr Glu Gly Pro Asn Leu Val Thr Arg Cys Lys Asp Ala Leu Ala
595 600 605
<210> 71
<211> 608
<212> PRT
<213> Rattus norvegicus
<400> 71
Met Lys Trp Val Thr Phe Leu Leu Leu Leu Phe Ile Ser Gly Ser Ala
1 5 10 15
Phe Ser Arg Gly Val Phe Arg Arg Glu Ala His Lys Ser Glu Ile Ala
20 25 30
His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu Gln His Phe Lys Gly Leu Val Leu
35 40 45
Ile Ala Phe Ser Gln Tyr Leu Gln Lys Cys Pro Tyr Glu Glu His Ile
50 55 60
Lys Leu Val Gln Glu Val Thr Asp Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp
65 70 75 80
Glu Asn Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Ile His Thr Leu Phe Gly Asp
85 90 95
Lys Leu Cys Ala Ile Pro Lys Leu Arg Asp Asn Tyr Gly Glu Leu Ala
100 105 110
Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln
115 120 125
His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Pro Phe Gln Arg Pro Glu Ala
130 135 140
Glu Ala Met Cys Thr Ser Phe Gln Glu Asn Pro Thr Ser Phe Leu Gly
145 150 155 160
His Tyr Leu His Glu Val Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro
165 170 175
Glu Leu Leu Tyr Tyr Ala Glu Lys Tyr Asn Glu Val Leu Thr Gln Cys
180 185 190
Cys Thr Glu Ser Asp Lys Ala Ala Cys Leu Thr Pro Lys Leu Asp Ala
195 200 205
Val Lys Glu Lys Ala Leu Val Ala Ala Val Arg Gln Arg Met Lys Cys
210 215 220
Ser Ser Met Gln Arg Phe Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val
225 230 235 240
Ala Arg Met Ser Gln Arg Phe Pro Asn Ala Glu Phe Ala Glu Ile Thr
245 250 255
Lys Leu Ala Thr Asp Leu Thr Lys Ile Asn Lys Glu Cys Cys His Gly
260 265 270
Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Glu Leu Ala Lys Tyr Met
275 280 285
Cys Glu Asn Gln Ala Thr Ile Ser Ser Lys Leu Gln Ala Cys Cys Asp
290 295 300
Lys Pro Val Leu Gln Lys Ser Gln Cys Leu Ala Glu Ile Glu His Asp
305 310 315 320
Asn Ile Pro Ala Asp Leu Pro Ser Ile Ala Ala Asp Phe Val Glu Asp
325 330 335
Lys Glu Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly
340 345 350
Thr Phe Leu Tyr Glu Tyr Ser Arg Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Ser
355 360 365
Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Lys Tyr Glu Ala Thr Leu Glu Lys Cys
370 375 380
Cys Ala Glu Gly Asp Pro Pro Ala Cys Tyr Gly Thr Val Leu Ala Glu
385 390 395 400
Phe Gln Pro Leu Val Glu Glu Pro Lys Asn Leu Val Lys Thr Asn Cys
405 410 415
Glu Leu Tyr Glu Lys Leu Gly Glu Tyr Gly Phe Gln Asn Ala Ile Leu
420 425 430
Val Arg Tyr Thr Gln Lys Ala Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val
435 440 445
Glu Ala Ala Arg Asn Leu Gly Arg Val Gly Thr Lys Cys Cys Thr Leu
450 455 460
Pro Glu Ala Gln Arg Leu Pro Cys Val Glu Asp Tyr Leu Ser Ala Ile
465 470 475 480
Leu Asn Arg Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Glu Lys
485 490 495
Val Thr Lys Cys Cys Ser Gly Ser Leu Val Glu Arg Arg Pro Cys Phe
500 505 510
Ser Ala Leu Thr Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Lys Ala
515 520 525
Glu Thr Phe Thr Phe His Ser Asp Ile Cys Thr Leu Pro Asp Lys Glu
530 535 540
Lys Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Ala Glu Leu Val Lys His Lys
545 550 555 560
Pro Lys Ala Thr Glu Asp Gln Leu Lys Thr Val Met Gly Asp Phe Ala
565 570 575
Gln Phe Val Asp Lys Cys Cys Lys Ala Ala Asp Lys Asp Asn Cys Phe
580 585 590
Ala Thr Glu Gly Pro Asn Leu Val Ala Arg Ser Lys Glu Ala Leu Ala
595 600 605
<210> 72
<211> 607
<212> PRT
<213> Bos taurus
<400> 72
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Leu Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Arg Gly Val Phe Arg Arg Asp Thr His Lys Ser Glu Ile Ala
20 25 30
His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu His Phe Lys Gly Leu Val Leu
35 40 45
Ile Ala Phe Ser Gln Tyr Leu Gln Gln Cys Pro Phe Asp Glu His Val
50 55 60
Lys Leu Val Asn Glu Leu Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp
65 70 75 80
Glu Ser His Ala Gly Cys Glu Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp
85 90 95
Glu Leu Cys Lys Val Ala Ser Leu Arg Glu Thr Tyr Gly Asp Met Ala
100 105 110
Asp Cys Cys Glu Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Ser
115 120 125
His Lys Asp Asp Ser Pro Asp Leu Pro Lys Leu Lys Pro Asp Pro Asn
130 135 140
Thr Leu Cys Asp Glu Phe Lys Ala Asp Glu Lys Lys Phe Trp Gly Lys
145 150 155 160
Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu
165 170 175
Leu Leu Tyr Tyr Ala Asn Lys Tyr Asn Gly Val Phe Gln Glu Cys Cys
180 185 190
Gln Ala Glu Asp Lys Gly Ala Cys Leu Leu Pro Lys Ile Glu Thr Met
195 200 205
Arg Glu Lys Val Leu Thr Ser Ser Ala Arg Gln Arg Leu Arg Cys Ala
210 215 220
Ser Ile Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Leu Lys Ala Trp Ser Val Ala
225 230 235 240
Arg Leu Ser Gln Lys Phe Pro Lys Ala Glu Phe Val Glu Val Thr Lys
245 250 255
Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His Lys Glu Cys Cys His Gly Asp
260 265 270
Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys
275 280 285
Asp Asn Gln Asp Thr Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Asp Lys
290 295 300
Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val Glu Lys Asp Ala
305 310 315 320
Ile Pro Glu Asn Leu Pro Pro Leu Thr Ala Asp Phe Ala Glu Asp Lys
325 330 335
Asp Val Cys Lys Asn Tyr Gln Glu Ala Lys Asp Ala Phe Leu Gly Ser
340 345 350
Phe Leu Tyr Glu Tyr Ser Arg Arg His Pro Glu Tyr Ala Val Ser Val
355 360 365
Leu Leu Arg Leu Ala Lys Glu Tyr Glu Ala Thr Leu Glu Glu Cys Cys
370 375 380
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385 390 395 400
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435 440 445
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500 505 510
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530 535 540
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Lys Ala Thr Glu Glu Gln Leu Lys Thr Val Met Glu Asn Phe Val Ala
565 570 575
Phe Val Asp Lys Cys Cys Ala Ala Asp Asp Lys Glu Ala Cys Phe Ala
580 585 590
Val Glu Gly Pro Lys Leu Val Val Ser Thr Gln Thr Ala Leu Ala
595 600 605
<210> 73
<211> 607
<212> PRT
<213> Sus scrofa
<400> 73
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Arg Gly Val Phe Arg Arg Asp Thr Tyr Lys Ser Glu Ile Ala
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65 70 75 80
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Ala Leu Cys Ala Asp Phe Gln Glu Asp Glu Gln Lys Phe Trp Gly Lys
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Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu
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Leu Leu Tyr Tyr Ala Ile Ile Tyr Lys Asp Val Phe Ser Glu Cys Cys
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195 200 205
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Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala Asp Phe Thr Glu Ile Ser Lys
245 250 255
Ile Val Thr Asp Leu Ala Lys Val His Lys Glu Cys Cys His Gly Asp
260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
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325 330 335
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340 345 350
Phe Leu Tyr Glu Tyr Ser Arg Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Ser Leu
355 360 365
Leu Leu Arg Ile Ala Lys Ile Tyr Glu Ala Thr Leu Glu Asp Cys Cys
370 375 380
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385 390 395 400
Gln Pro Leu Val Asp Glu Pro Lys Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu
405 410 415
Leu Phe Glu Lys Leu Gly Glu Tyr Gly Phe Gln Asn Ala Leu Ile Val
420 425 430
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435 440 445
Val Ala Arg Lys Leu Gly Leu Val Gly Ser Arg Cys Cys Lys Arg Pro
450 455 460
Glu Glu Glu Arg Leu Ser Cys Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Leu Val Leu
465 470 475 480
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485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Leu Cys Thr Leu Pro Glu Asp Glu Lys
530 535 540
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545 550 555 560
His Ala Thr Glu Glu Gln Leu Arg Thr Val Leu Gly Asn Phe Ala Ala
565 570 575
Phe Val Gln Lys Cys Cys Ala Ala Pro Asp His Glu Ala Cys Phe Ala
580 585 590
Val Glu Gly Pro Lys Phe Val Ile Glu Ile Arg Gly Ile Leu Ala
595 600 605
<210> 74
<211> 608
<212> PRT
<213> Canis lupus
<400> 74
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Phe Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Arg Gly Leu Val Arg Arg Glu Ala Tyr Lys Ser Glu Ile Ala
20 25 30
His Arg Tyr Asn Asp Leu Gly Glu Glu His Phe Arg Gly Leu Val Leu
35 40 45
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50 55 60
Lys Leu Ala Lys Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys Ala Cys Ala Ala Glu
65 70 75 80
Glu Ser Gly Ala Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp
85 90 95
Lys Leu Cys Thr Val Ala Ser Leu Arg Asp Lys Tyr Gly Asp Met Ala
100 105 110
Asp Cys Cys Glu Lys Gln Glu Pro Asp Arg Asn Glu Cys Phe Leu Ala
115 120 125
His Lys Asp Asp Asn Pro Gly Phe Pro Pro Leu Val Ala Pro Glu Pro
130 135 140
Asp Ala Leu Cys Ala Ala Phe Gln Asp Asn Glu Gln Leu Phe Leu Gly
145 150 155 160
Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro
165 170 175
Glu Leu Leu Tyr Tyr Ala Gln Gln Tyr Lys Gly Val Phe Ala Glu Cys
180 185 190
Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu Gly Pro Lys Ile Glu Ala
195 200 205
Leu Arg Glu Lys Val Leu Leu Ser Ser Ala Lys Glu Arg Phe Lys Cys
210 215 220
Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Asp Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ser Val
225 230 235 240
Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala Asp Phe Ala Glu Ile Ser
245 250 255
Lys Val Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His Lys Glu Cys Cys His Gly
260 265 270
Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Met
275 280 285
Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Thr Lys Leu Lys Glu Cys Cys Asp
290 295 300
Lys Pro Val Leu Glu Lys Ser Gln Cys Leu Ala Glu Val Glu Arg Asp
305 310 315 320
Glu Leu Pro Gly Asp Leu Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Asp
325 330 335
Lys Glu Val Cys Lys Asn Tyr Gln Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly
340 345 350
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355 360 365
Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Glu Tyr Glu Ala Thr Leu Glu Lys Cys
370 375 380
Cys Ala Thr Asp Asp Pro Pro Thr Cys Tyr Ala Lys Val Leu Asp Glu
385 390 395 400
Phe Lys Pro Leu Val Asp Glu Pro Gln Asn Leu Val Lys Thr Asn Cys
405 410 415
Glu Leu Phe Glu Lys Leu Gly Glu Tyr Gly Phe Gln Asn Ala Leu Leu
420 425 430
Val Arg Tyr Thr Lys Lys Ala Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val
435 440 445
Glu Val Ser Arg Lys Leu Gly Lys Val Gly Thr Lys Cys Cys Lys Lys
450 455 460
Pro Glu Ser Glu Arg Met Ser Cys Ala Glu Asp Phe Leu Ser Val Val
465 470 475 480
Leu Asn Arg Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Glu Arg
485 490 495
Val Thr Lys Cys Cys Ser Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe
500 505 510
Ser Gly Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala
515 520 525
Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Leu Cys Thr Leu Pro Glu Ala Glu
530 535 540
Lys Gln Val Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Leu Lys His Lys
545 550 555 560
Pro Lys Ala Thr Asp Glu Gln Leu Lys Thr Val Met Gly Asp Phe Gly
565 570 575
Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Ala Ala Glu Asn Lys Glu Gly Cys Phe
580 585 590
Ser Glu Glu Gly Pro Lys Leu Val Ala Ala Ala Gln Ala Ala Leu Val
595 600 605
<210> 75
<211> 608
<212> PRT
<213> Felis catus
<400> 75
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Leu Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Arg Gly Val Thr Arg Arg Glu Ala His Gln Ser Glu Ile Ala
20 25 30
His Arg Phe Asn Asp Leu Gly Glu Glu His Phe Arg Gly Leu Val Leu
35 40 45
Val Ala Phe Ser Gln Tyr Leu Gln Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val
50 55 60
Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys Gly Cys Val Ala Asp
65 70 75 80
Gln Ser Ala Ala Asn Cys Glu Lys Ser Leu His Glu Leu Leu Gly Asp
85 90 95
Lys Leu Cys Thr Val Ala Ser Leu Arg Asp Lys Tyr Gly Glu Met Ala
100 105 110
Asp Cys Cys Glu Lys Lys Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln
115 120 125
His Lys Asp Asp Asn Pro Gly Phe Gly Gln Leu Val Thr Pro Glu Ala
130 135 140
Asp Ala Met Cys Thr Ala Phe His Glu Asn Glu Gln Arg Phe Leu Gly
145 150 155 160
Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro
165 170 175
Glu Leu Leu Tyr Tyr Ala Glu Glu Tyr Lys Gly Val Phe Thr Glu Cys
180 185 190
Cys Glu Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu Thr Pro Lys Val Asp Ala
195 200 205
Leu Arg Glu Lys Val Leu Ala Ser Ser Ala Lys Glu Arg Leu Lys Cys
210 215 220
Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ser Val
225 230 235 240
Ala Arg Leu Ser Gln Lys Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala Glu Ile Ser
245 250 255
Lys Leu Val Thr Asp Leu Ala Lys Ile His Lys Glu Cys Cys His Gly
260 265 270
Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile
275 280 285
Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Thr Lys Leu Lys Glu Cys Cys Gly
290 295 300
Lys Pro Val Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ser Glu Val Glu Arg Asp
305 310 315 320
Glu Leu Pro Ala Asp Leu Pro Pro Leu Ala Val Asp Phe Val Glu Asp
325 330 335
Lys Glu Val Cys Lys Asn Tyr Gln Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly
340 345 350
Thr Phe Leu Tyr Glu Tyr Ser Arg Arg His Pro Glu Tyr Ser Val Ser
355 360 365
Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Glu Tyr Glu Ala Thr Leu Glu Lys Cys
370 375 380
Cys Ala Thr Asp Asp Pro Pro Ala Cys Tyr Ala His Val Phe Asp Glu
385 390 395 400
Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro His Asn Leu Val Lys Thr Asn Cys
405 410 415
Glu Leu Phe Glu Lys Leu Gly Glu Tyr Gly Phe Gln Asn Ala Leu Leu
420 425 430
Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val
435 440 445
Glu Val Ser Arg Ser Leu Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys Cys Thr His
450 455 460
Pro Glu Ala Glu Arg Leu Ser Cys Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val
465 470 475 480
Leu Asn Arg Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Glu Arg
485 490 495
Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe
500 505 510
Ser Ala Leu Gln Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Ser Ala
515 520 525
Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Leu Cys Thr Leu Pro Glu Ala Glu
530 535 540
Lys Gln Ile Lys Lys Gln Ser Ala Leu Val Glu Leu Leu Lys His Lys
545 550 555 560
Pro Lys Ala Thr Glu Glu Gln Leu Lys Thr Val Met Gly Asp Phe Gly
565 570 575
Ser Phe Val Asp Lys Cys Cys Ala Ala Glu Asp Lys Glu Ala Cys Phe
580 585 590
Ala Glu Glu Gly Pro Lys Leu Val Ala Ala Ala Gln Ala Ala Leu Ala
595 600 605
<210> 76
<211> 607
<212> PRT
<213> Ovis aries
<400> 76
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Leu Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Arg Gly Val Phe Arg Arg Asp Thr His Lys Ser Glu Ile Ala
20 25 30
His Arg Phe Asn Asp Leu Gly Glu Glu Asn Phe Gln Gly Leu Val Leu
35 40 45
Ile Ala Phe Ser Gln Tyr Leu Gln Gln Cys Pro Phe Asp Glu His Val
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Lys Leu Val Lys Glu Leu Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp
65 70 75 80
Glu Ser His Ala Gly Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp
85 90 95
Glu Leu Cys Lys Val Ala Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly Asp Met Ala
100 105 110
Asp Cys Cys Glu Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Asn
115 120 125
His Lys Asp Asp Ser Pro Asp Leu Pro Lys Leu Lys Pro Glu Pro Asp
130 135 140
Thr Leu Cys Ala Glu Phe Lys Ala Asp Glu Lys Lys Phe Trp Gly Lys
145 150 155 160
Tyr Leu Tyr Glu Val Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu
165 170 175
Leu Leu Tyr Tyr Ala Asn Lys Tyr Asn Gly Val Phe Gln Glu Cys Cys
180 185 190
Gln Ala Glu Asp Lys Gly Ala Cys Leu Leu Pro Lys Ile Asp Ala Met
195 200 205
Arg Glu Lys Val Leu Ala Ser Ser Ala Arg Gln Arg Leu Arg Cys Ala
210 215 220
Ser Ile Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Leu Lys Ala Trp Ser Val Ala
225 230 235 240
Arg Leu Ser Gln Lys Phe Pro Lys Ala Asp Phe Thr Asp Val Thr Lys
245 250 255
Ile Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His Lys Glu Cys Cys His Gly Asp
260 265 270
Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys
275 280 285
Asp His Gln Asp Ala Leu Ser Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Asp Lys
290 295 300
Pro Val Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val Asp Lys Asp Ala
305 310 315 320
Val Pro Glu Asn Leu Pro Pro Leu Thr Ala Asp Phe Ala Glu Asp Lys
325 330 335
Glu Val Cys Lys Asn Tyr Gln Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Ser
340 345 350
Phe Leu Tyr Glu Tyr Ser Arg Arg His Pro Glu Tyr Ala Val Ser Val
355 360 365
Leu Leu Arg Leu Ala Lys Glu Tyr Glu Ala Thr Leu Glu Asp Cys Cys
370 375 380
Ala Lys Glu Asp Pro His Ala Cys Tyr Ala Thr Val Phe Asp Lys Leu
385 390 395 400
Lys His Leu Val Asp Glu Pro Gln Asn Leu Ile Lys Lys Asn Cys Glu
405 410 415
Leu Phe Glu Lys His Gly Glu Tyr Gly Phe Gln Asn Ala Leu Ile Val
420 425 430
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435 440 445
Ile Ser Arg Ser Leu Gly Lys Val Gly Thr Lys Cys Cys Ala Lys Pro
450 455 460
Glu Ser Glu Arg Met Pro Cys Thr Glu Asp Tyr Leu Ser Leu Ile Leu
465 470 475 480
Asn Arg Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Glu Lys Val
485 490 495
Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser
500 505 510
Asp Leu Thr Leu Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Pro Phe Asp Glu Lys
515 520 525
Phe Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys Thr Leu Pro Asp Thr Glu Lys
530 535 540
Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Leu Lys His Lys Pro
545 550 555 560
Lys Ala Thr Asp Glu Gln Leu Lys Thr Val Met Glu Asn Phe Val Ala
565 570 575
Phe Val Asp Lys Cys Cys Ala Ala Asp Asp Lys Glu Gly Cys Phe Val
580 585 590
Leu Glu Gly Pro Lys Leu Val Ala Ser Thr Gln Ala Ala Leu Ala
595 600 605
<210> 77
<211> 607
<212> PRT
<213> Equus caballus
<400> 77
Met Lys Trp Val Thr Phe Val Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Arg Gly Val Leu Arg Arg Asp Thr His Lys Ser Glu Ile Ala
20 25 30
His Arg Phe Asn Asp Leu Gly Glu Lys His Phe Lys Gly Leu Val Leu
35 40 45
Val Ala Phe Ser Gln Tyr Leu Gln Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val
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Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys Lys Cys Ala Ala Asp
65 70 75 80
Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp
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Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Ala Thr Tyr Gly Glu Leu Ala
100 105 110
Asp Cys Cys Glu Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Thr
115 120 125
His Lys Asp Asp His Pro Asn Leu Pro Lys Leu Lys Pro Glu Pro Asp
130 135 140
Ala Gln Cys Ala Ala Phe Gln Glu Asp Pro Asp Lys Phe Leu Gly Lys
145 150 155 160
Tyr Leu Tyr Glu Val Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Gly Pro Glu
165 170 175
Leu Leu Phe His Ala Glu Glu Tyr Lys Ala Asp Phe Thr Glu Cys Cys
180 185 190
Pro Ala Asp Asp Lys Leu Ala Cys Leu Ile Pro Lys Leu Asp Ala Leu
195 200 205
Lys Glu Arg Ile Leu Leu Ser Ser Ala Lys Glu Arg Leu Lys Cys Ser
210 215 220
Ser Phe Gln Asn Phe Gly Glu Arg Ala Val Lys Ala Trp Ser Val Ala
225 230 235 240
Arg Leu Ser Gln Lys Phe Pro Lys Ala Asp Phe Ala Glu Val Ser Lys
245 250 255
Ile Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His Lys Glu Cys Cys His Gly Asp
260 265 270
Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys
275 280 285
Glu His Gln Asp Ser Ile Ser Gly Lys Leu Lys Ala Cys Cys Asp Lys
290 295 300
Pro Leu Leu Gln Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val Lys Glu Asp Asp
305 310 315 320
Leu Pro Ser Asp Leu Pro Ala Leu Ala Ala Asp Phe Ala Glu Asp Lys
325 330 335
Glu Ile Cys Lys His Tyr Lys Asp Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Thr
340 345 350
Phe Leu Tyr Glu Tyr Ser Arg Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Ser Leu
355 360 365
Leu Leu Arg Ile Ala Lys Thr Tyr Glu Ala Thr Leu Glu Lys Cys Cys
370 375 380
Ala Glu Ala Asp Pro Pro Ala Cys Tyr Arg Thr Val Phe Asp Gln Phe
385 390 395 400
Thr Pro Leu Val Glu Glu Pro Lys Ser Leu Val Lys Lys Asn Cys Asp
405 410 415
Leu Phe Glu Glu Val Gly Glu Tyr Asp Phe Gln Asn Ala Leu Ile Val
420 425 430
Arg Tyr Thr Lys Lys Ala Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu
435 440 445
Ile Gly Arg Thr Leu Gly Lys Val Gly Ser Arg Cys Cys Lys Leu Pro
450 455 460
Glu Ser Glu Arg Leu Pro Cys Ser Glu Asn His Leu Ala Leu Ala Leu
465 470 475 480
Asn Arg Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Glu Lys Ile
485 490 495
Thr Lys Cys Cys Thr Asp Ser Leu Ala Glu Arg Arg Pro Cys Phe Ser
500 505 510
Ala Leu Glu Leu Asp Glu Gly Tyr Val Pro Lys Glu Phe Lys Ala Glu
515 520 525
Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys Thr Leu Pro Glu Asp Glu Lys
530 535 540
Gln Ile Lys Lys Gln Ser Ala Leu Ala Glu Leu Val Lys His Lys Pro
545 550 555 560
Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Thr Val Leu Gly Asn Phe Ser Ala
565 570 575
Phe Val Ala Lys Cys Cys Gly Arg Glu Asp Lys Glu Ala Cys Phe Ala
580 585 590
Glu Glu Gly Pro Lys Leu Val Ala Ser Ser Gln Leu Ala Leu Ala
595 600 605
<210> 78
<211> 608
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 78
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Arg Gly Val Phe Arg Arg Glu Ala His Lys Ser Glu Ile Ala
20 25 30
His Arg Phe Asn Asp Val Gly Glu Glu His Phe Ile Gly Leu Val Leu
35 40 45
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50 55 60
Lys Leu Val Lys Glu Val Thr Asp Leu Ala Lys Ala Cys Val Ala Asp
65 70 75 80
Glu Ser Ala Ala Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Asp Ile Phe Gly Asp
85 90 95
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165 170 175
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180 185 190
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565 570 575
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580 585 590
Ala Val Glu Gly Pro Lys Leu Val Glu Ser Ser Lys Ala Thr Leu Gly
595 600 605
Claims (18)
- (인간) 혈청 알부민에 결합할 수 있는 면역글로불린 단일 가변 도메인인 아미노산 서열로서,
- 아미노산 서열 GSNISSYVMG(서열번호 11) 또는 GSTISSYVMG(서열번호 12), 또는 서열번호 11 또는 서열번호 12의 아미노산 서열과 2 또는 1 개의 아미노산 차이(들)(본원에 정의된 바와 같음)를 갖는 아미노산 서열인 CDR1(Abm에 따름); 및
- 아미노산 서열 AISRSGGYTY(서열번호 13), 또는 서열번호 13의 아미노산 서열과 3, 2 또는 1 개의 아미노산 차이(들)(본원에 정의된 바와 같음)를 갖는 아미노산 서열인 CDR2(Abm에 따름); 및
- 아미노산 서열 GRYSAWYSQSYEYDY(서열번호 14), 또는 서열번호 14의 아미노산 서열과 3, 2 또는 1 개의 아미노산 차이(들)(본원에 정의된 바와 같음)를 갖는 아미노산 서열인 CDR3(Abm에 따름)
을 갖는 아미노산 서열. - 제1항에 있어서,
- 아미노산 서열 GSNISSYVMG(서열번호 11) 또는 GSTISSYVMG(서열번호 12)인 CDR1(Abm에 따름); 및
- 아미노산 서열 AISRSGGYTY(서열번호 13)인 CDR2(Abm에 따름); 및
- 아미노산 서열 GRYSAWYSQSYEYDY(서열번호 14)인 CDR3(Abm에 따름)
을 갖는 아미노산 서열. - 제1항에 있어서, ProteOn을 이용하여 측정시 100 nM 보다 양호한, 바람직하게는 50 nM 보다 양호한 친화도로 인간 혈청 알부민에 결합할 수 있는 아미노산 서열.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 면역글로불린 단일 가변 도메인인 아미노산 서열.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, VHH, 인간화된 VHH 또는 카멜화된(camelized) VH(및 특히, 카멜화된 인간 VH)인 아미노산 서열.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
- 6 시간 초과, 바람직하게는 12 시간 초과, 더 바람직하게는 24 시간 초과, 더욱더 바람직하게는 72 시간 초과의 사람의 혈청 반감기(t1/2 베타로 표현됨)를 갖고/갖거나;
- 치료적 모이어티 또는 실체에 연결되는 경우에, 생성된 본 발명의 폴리펩티드에 6 시간 초과, 바람직하게는 12 시간 초과, 더 바람직하게는 24 시간 초과, 더욱더 바람직하게는 72 시간 초과의 사람의 혈청 반감기(t1/2 베타로 표현됨)를 부여하는 아미노산 서열. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
- 서열번호 18 및/또는 19의 서열과 적어도 85%, 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%의 서열 동일성 정도(여기서, CDR 및 존재할 수 있는 임의의 C-말단 신장은 서열 동일성 정도의 결정에 고려되지 않음)를 갖고/갖거나;
- 서열번호 18 및/또는 19의 서열과 7 개 이하, 바람직하게는 5 개 이하, 예컨대 단지 3, 2 또는 1 개의 "아미노산 차이"(본원에 정의된 바와 같고, CDR 및 존재할 수 있는 임의의 C-말단 신장은 고려되지 않음)를 갖는 아미노산 서열. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
- 서열번호 18의 서열과 적어도 85%, 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%의 서열 동일성 정도(여기서, CDR 및 존재할 수 있는 임의의 C-말단 신장은 서열 동일성 정도의 결정에 고려되지 않음)를 갖고/갖거나;
- 서열번호 18의 서열과 7 개 이하, 바람직하게는 5 개 이하, 예컨대 단지 3, 2 또는 1 개의 "아미노산 차이"(본원에 정의된 바와 같고, CDR 및 존재할 수 있는 임의의 C-말단 신장은 고려되지 않음)를 갖는 아미노산 서열. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
- 서열번호 19의 서열과 적어도 85%, 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%의 서열 동일성 정도(여기서, CDR 및 존재할 수 있는 임의의 C-말단 신장은 서열 동일성 정도의 결정에 고려되지 않음)를 갖고/갖거나;
- 서열번호 19의 서열과 7 개 이하, 바람직하게는 5 개 이하, 예컨대 단지 3, 2 또는 1 개의 "아미노산 차이"(본원에 정의된 바와 같고, CDR 및 존재할 수 있는 임의의 C-말단 신장은 고려되지 않음)를 갖는 아미노산 서열. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 18의 서열과 비교하여, 기존의 항체에 의한 결합을 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 아미노산 서열.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, VHH이고, 서열번호 18의 서열과 비교하여, 하나 이상의 인간화 치환을 함유하는 아미노산 서열.
- (인간) 혈청 알부민에 결합할 수 있는 면역글로불린 단일 가변 도메인이고, 서열번호 18 ∼ 59로부터 선택되는 아미노산 서열.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 아미노산 서열을 1 이상 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 다른 구조물, 화합물, 분자 또는 화학 물질.
- 제13항에 있어서, 1 이상의 치료적 모이어티 또는 실체를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 다른 구조물, 화합물, 분자 또는 화학 물질.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 융합 단백질인 단백질, 폴리펩티드 또는 다른 구조물, 화합물, 분자 또는 화학 물질.
- 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 6 시간 초과, 바람직하게는 12 시간 초과, 더 바람직하게는 24 시간 초과, 더욱더 바람직하게는 72 시간 초과의 사람의 혈청 반감기(t1/2 베타로 표현됨)를 갖는 단백질, 폴리펩티드 또는 다른 구조물, 화합물, 분자 또는 화학 물질.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
- C-말단부에 ISVD를 갖는 경우, 상기 단백질, 폴리펩티드, 화합물, 구조물(의 C-말단 ISVD)은 그의 C-말단부에 C-말단 신장 (X)n(본원에 추가로 기술된 바와 같음)을 갖고/갖거나;
- C-말단부에 ISVD를 갖는 경우, 적어도 상기 C-말단 ISVD는 기존의 항체의 결합을 감소시키는 하나 이상의 돌연변이(본원에 추가로 기술된 바와 같음)를 함유하고/하거나;
- N-말단부에 ISVD를 갖는 경우, 상기 단백질, 폴리펩티드, 화합물, 구조물(의 N-말단 ISVD)은 바람직하게는 위치 1에 D를 함유하고/하거나;
- 단백질, 폴리펩티드 또는 다른 화합물은 또한 그의 N-말단부에 ISVD를 가질 수 있고, 이 경우에 상기 N-말단 ISVD 단부는 바람직하게는 위치 1에 D 또는 E1D를 갖고/갖거나;
- 바람직하게는, 상기 단백질, 폴리펩티드, 화합물, 구조물에 존재하는 실질적으로 모든 ISVD는 기존의 항체의 결합을 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 것인 단백질, 폴리펩티드 또는 다른 구조물, 화합물, 분자 또는 화학 물질. - 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 단백질, 폴리펩티드 또는 다른 구조물, 화합물, 분자 또는 화학 물질을 포함하는 약학 조성물.
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