JP2023002700A - 改善された血清アルブミン結合剤 - Google Patents
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Abstract
Description
-これらは、SEQ ID NO:18の配列またはSEQ ID NO:19の配列と同じCDR(または本質的に同じCDR)を有する;そして
-これらは、SEQ ID NO:18および/または19の配列とある特定の配列同一性の程度を有する(その配列同一性の程度は、本明細書にさらに記載の通りである)。
-アミノ酸配列SYVMG(SEQ ID NO:9)またはSEQ ID NO:9のアミノ酸配列と2もしくは1つのアミノ酸の相違(本明細書において定義される通り)を有するアミノ酸配列である、CDR1(Kabatに従う);および
-アミノ酸配列AISRSGGYTYYADSVKG(SEQ ID NO:10)またはSEQ ID NO:10のアミノ酸配列と3、2もしくは1つのアミノ酸の相違(本明細書において定義される通り)を有するアミノ酸配列である、CDR2(Kabatに従う);および
-アミノ酸配列GRYSAWYSQSYEYDY(SEQ ID NO:14)またはSEQ ID NO:14のアミノ酸配列と3、2もしくは1つのアミノ酸の相違(本明細書において定義される通り)を有するアミノ酸配列である、CDR3(Kabatに従う)。
-アミノ酸配列SYVMG(SEQ ID NO:9)である、CDR1(Kabatに従う);および
-アミノ酸配列AISRSGGYTYYADSVKG(SEQ ID NO:10)である、CDR2(Kabatに従う);および
-アミノ酸配列GRYSAWYSQSYEYDY(SEQ ID NO:14)である、CDR3(Kabatに従う)。
-アミノ酸配列GSNISSYVMG(SEQ ID NO:11)もしくはGSTISSYVMG(SEQ ID NO:12)またはSEQ ID NO:11もしくはSEQ ID NO:12のアミノ酸配列と2もしくは1つのアミノ酸の相違(本明細書において定義される通り)を有するアミノ酸配列である、CDR1(Abmに従う);および
-アミノ酸配列AISRSGGYTY(SEQ ID NO:13)またはSEQ ID NO:13のアミノ酸配列と3、2もしくは1つのアミノ酸の相違(本明細書において定義される通り)を有するアミノ酸配列である、CDR2(Abmに従う);および
-アミノ酸配列GRYSAWYSQSYEYDY(SEQ ID NO:14)またはSEQ ID NO:14のアミノ酸配列と3、2もしくは1つのアミノ酸の相違(本明細書において定義される通り)を有するアミノ酸配列である、CDR3(Abmに従う)。
-アミノ酸配列GSNISSYVMG(SEQ ID NO:11)またはGSTISSYVMG(SEQ ID NO:12)である、CDR1(Abmに従う);および
-アミノ酸配列AISRSGGYTY(SEQ ID NO:13)である、CDR2(Abmに従う);および
-アミノ酸配列GRYSAWYSQSYEYDY(SEQ ID NO:14)である、CDR3(Abmに従う)。
-少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%のSEQ ID NO:18および/または19の配列との配列同一性の程度(存在し得るCDRおよび任意のC末端伸長は、配列同一性の程度を決定する際に考慮されない)を有するような;
および/または:
-SEQ ID NO:18および/または19の配列と7つ以下の、好ましくは5つ以下の、例えば3、2もしくは1つだけの「アミノ酸の相違」(本明細書において定義される通りであり、存在し得るCDRおよび任意のC末端伸長は考慮されない)を有するような、血清アルブミン結合剤である。
-6時間超、好ましくは12時間超、より好ましくは24時間超、さらにより好ましくは72時間超;例えば、約1週間、2週間、最大でヒトにおける血清アルブミンの半減期(19日前後であると推定される)である、ヒトにおける血清半減期(t1/2ベータとして表される)を有するような;
および/または:
-治療用部分または実体に連結されたときに、得られた本発明のポリペプチドに、6時間超、好ましくは12時間超、より好ましくは24時間超、さらにより好ましくは72時間超;例えば、約1週間、2週間、最大でヒトにおける血清アルブミンの半減期(19日前後であると推定される)である、ヒトにおける血清半減期(t1/2ベータとして表される)を付与するような、血清アルブミン結合剤である。
-1つ以上のヒト化置換;
および/または
-既存の抗体による結合を低減させる1つ以上の突然変異(すなわち、アミノ酸置換、欠失または付加、特に、置換);
を含有し、場合により、本明細書に記載の通りの1つ以上のさらなる突然変異を含有してよい。
-L11V、A14P、N28T、R39Q、A74S、E83R、V89L;
-L11V、A14P、N28T、A74S、K76N、E83R、V89L;
-L11V、A14P、N28T、A74S、A78V、E83R、V89L;
-L11V、A14P、N28T、R39Q、A74S、K76N、E83R、V89L;
-L11V、A14P、N28T、R39Q、A74S、K76N、E83R、V89L;
-L11V、A14P、N28T、R39Q、A74S、A78V、E83R、V89L;
-L11V、A14P、N28T、A74S、K76N、A78V、E83R、V89L;
-L11V、A14P、N28T、R39Q、A74S、K76N、A78V、E83R、V89L;
-L11V、A14P、N28T、A74S、A78L、E83R、V89L;
-L11V、A14P、N28T、R39Q、A74S、A78L、E83R、V89L;
-L11V、A14P、N28T、A74S、K76N、A78L、E83R、V89L;および
-L11V、A14P、N28T、R39Q、A74S、K76N、A78L、E83R、V89L;
を含み、そして、他の好適な組み合わせは、本明細書の開示に基づいて当業者に明らかであろう。
-C末端アラニン伸長を有しない本発明のアミノ酸配列の例であるSEQ ID NO:18~31;
-C末端伸長を有する本発明のアミノ酸配列の例であるSEQ ID NO:32~45(各場合に、一般に好ましいC末端伸長であるC末端アラニン伸長によって例示される);および
-N末端E1D突然変異を有する本発明のアミノ酸配列の例であるSEQ ID NO:46~59。
-C末端伸長を有する本発明のアルブミン結合剤(例えば、SEQ ID NO:32~45のもの)はしばしば、これらが存在する本発明のポリペプチド(本明細書において定義される通り)として使用される/そのC末端に存在する;
-E1D突然変異を有する本発明のアルブミン結合剤(例えば、SEQ ID NO:46~59のもの)はしばしば、これらが存在する本発明のポリペプチドとして使用される/そのN末端に存在する;
-C末端伸長もE1D突然変異も有さない本発明のアルブミン結合剤(例えば、SEQ ID NO:18~31のもの)はしばしば、本発明のポリペプチドの「中央」のどこかに存在する。
-本明細書に記載の通りの少なくとも1つの本発明の血清アルブミン結合剤(ここでも、本明細書において「本発明の化合物」または「本発明のポリペプチド」とも称される)を含むかまたはそれから本質的になる、タンパク質、ポリペプチドおよび他の構築物、分子または化学実体;
-本発明の血清アルブミン結合剤および/または本発明の化合物を発現/産生させるための方法;
-本発明の血清アルブミン結合剤および/または本発明の化合物を発現または産生させることができる、宿主細胞、宿主生物または他の(発現)系;
-本発明の血清アルブミン結合剤および/または本発明の化合物を含む組成物および生成物(薬学的組成物および生成物など);
-本発明の血清アルブミン結合剤および/または本発明の化合物をコードする、ヌクレオチド配列および核酸、例えば(発現)ベクター;
-本発明の化合物および/または本発明の化合物の使用、例えば、治療用化合物、部分または実体の(血清)半減期を増加させるための本発明の化合物の使用、ならびに本発明の化合物の治療的および/または予防的使用。
-用語「免疫グロブリン単一可変ドメイン」(「ISV」または「ISVD」とも称される)は、一般に、別の可変ドメインとの相互作用なし(例えば、従来の4-鎖モノクローナル抗体のVHドメインとVLドメインとの間に必要とされるようなVH/VL相互作用なし)に機能的な抗原結合部位を形成することができる、免疫グロブリン可変ドメイン(VH、VHHまたはVLドメインを含む、重鎖ドメインまたは軽鎖ドメインであり得る)を指すために使用される。ISVDの例は、当業者に明らかであり、例えば、ナノボディ(VHH、ヒト化VHHおよび/またはラクダ化VH、例えばラクダ化ヒトVHを含む)、IgNARドメイン、VHドメインであるかまたはVHドメインに由来する(単一ドメイン)抗体(dAb(商標)など)、およびVLドメインであるかまたはVLドメインに由来する(単一ドメイン)抗体(dAb(商標)など)を含む。本明細書において他に明白に言及のない限り、重鎖可変ドメイン(VHドメインまたはVHHドメインなど)に基づくおよび/またはそれに由来するISVDが一般に好ましい。最も好ましくは、本明細書において他に明白に指示のない限り、ISVDは、ナノボディである。
-用語「ナノボディ」は、一般に、国際公開公報第2008/020079号または国際公開公報第2009/138519号において定義される通りであり、したがって、具体的な態様において、一般にVHH、ヒト化VHHもしくはラクダ化VH(ラクダ化ヒトVHなど)、または、一般に配列最適化されたVHH(例えば、化学安定性および/または溶解性、公知のヒトフレームワーク領域との最大重複ならびに最大発現のために最適化された)を表す。ナノボディ(NanobodyまたはNanobodies)という用語は、Ablynx N.V.の登録商標であり、したがって、Nanobody(登録商標)および/またはNanobodies(登録商標)とも称され得ることに留意する;
-一般に、本明細書において他に指示のない限り、本明細書において言及されるISVD、ナノボディ、ポリペプチド、タンパク質ならびに他の化合物および構築物は、ヒト(および/または、場合によりまた温血動物、特に哺乳動物)における疾患または障害の予防または治療における使用を意図している。したがって、一般に、本明細書に記載のISVD、ナノボディ、ポリペプチド、タンパク質ならびに他の化合物および構築物は、好ましくは、(生物学的)薬物または他の薬学的もしくは治療的に活性な化合物のおよび/または薬学的生成物または組成物の一部として使用することができるようなもの、ならびに/または、好適に該一部であることができるようなものである。そのような薬物、化合物または生成物は、好ましくは、例えば予防もしくは治療を必要とする被検体の予防もしくは治療のためのまたは例えば臨床試験の一部としての、ヒトへの投与に適するようなものである。本明細書にさらに記載の通り、この目的のために、そのような薬物または化合物は、本発明によって提供されるISVDに加えて、他の部分、実体または結合ユニット(また本明細書に記載の通り、例えば、ISVDに基づくまたはナノボディに基づく生物学的製剤の薬物動態または薬力学特性、例えばその半減期に影響を及ぼす、1つ以上の他のさらなる治療用部分および/または1つ以上の他の部分であってよい)を含有してよい。そのようなさらなる治療用部分または他の部分の好適な例は、当業者に明らかであり、例えば、一般に、任意の治療的に活性なタンパク質、ポリペプチドまたは他の結合ドメインもしくは結合ユニット、ならびに、例えば国際公開公報第2009/138159号の149~152ページに記載されているものなどの修飾を含むことができる。ISVDに基づく生物学的製剤またはナノボディに基づく生物学的製剤は、好ましくは、治療薬であるかまたは治療薬(予防薬および診断を含む)として使用することを意図しており、この目的のために、好ましくは、治療上関係する標的(例えば、RANK-L、vWF、IgE、RSV、CXCR4、IL-23または他のインターロイキンなど)に対する少なくとも1つのISVDを含有する。そのようなISVDに基づくまたはナノボディに基づく生物学的製剤のいくつかの具体的であるが非限定的な例については、実施例8~18、および、また例えばAblynx N.V.による様々な出願(例えば、例としてかつ非限定的に、国際公開公報第2004/062551号、国際公開公報第2006/122825号、国際公開公報第2008/020079号および国際公開公報第2009/068627号)、ならびに、例えば(かつ非限定的に)国際公開公報第2006/038027号、国際公開公報第2006/059108号、国際公開公報第2007/063308号、国際公開公報第2007/063311号、国際公開公報第2007/066016号および国際公開公報第2007/085814号などの出願を参照されたい。また、本明細書にさらに記載の通り、さらなる部分は、(ヒト)血清アルブミンなどの(ヒト)血清タンパク質に対して指向される本明細書に記載の通りのISVDまたはナノボディであってよく、そのようなISVDまたはナノボディはまた、治療的使用、特に、本明細書に記載のTNF結合剤の半減期の延長におけるおよび/またはそのための治療的使用に有用であり得る。例えば、一般に半減期延長のための血清-アルブミン結合ナノボディの使用を記載している、国際公開公報第2004/041865号、国際公開公報第2006/122787号および国際公開公報第2012/175400号を参照されたい。また、本明細書において、本明細書において他に明白に言及のない限り、本明細書において言及される全ての用語は、国際公開公報第2009/138519号(または国際公開公報第2009/138519号に引用される先行技術)または国際公開公報第2008/020079号(または国際公開公報第2008/020079号に引用される先行技術)に与えられている意味を有する。また、方法または技術が本明細書に具体的に記載されていない場合、国際公開公報第2009/138519号(または国際公開公報第2009/138519号に引用される先行技術)または国際公開公報第2008/020079号(または国際公開公報第2008/020079号に引用される先行技術)に記載の通り実施することができる。また、本明細書に記載の通り、本発明の任意のISVDまたは化合物を含む任意の薬学的生成物または組成物はまた、薬学的生成物または組成物において使用するためのそれ自体公知の1つ以上のさらなる成分(すなわち、意図する薬学的形態に応じて)、および/または、例えば、治療的使用を意図した1つ以上の他の化合物または活性成分(すなわち、組み合わせ生成物を提供するための)を含んでもよい。
(a)n=1およびX=Ala;
(b)n=2および各X=Ala;
(c)n=3および各X=Ala;
(d)n=2および少なくとも1つのX=Ala(ここで、残りのアミノ酸残基Xは、任意の天然に存在するアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくは、Val、Leuおよび/またはIleから独立して選択される);
(e)n=3および少なくとも1つのX=Ala(ここで、残りのアミノ酸残基Xは、任意の天然に存在するアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくは、Val、Leuおよび/またはIleから独立して選択される);
(f)n=3および少なくとも2つのX=Ala(ここで、残りのアミノ酸残基Xは、任意の天然に存在するアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくは、Val、Leuおよび/またはIleから独立して選択される);
(g)n=1およびX=Gly;
(h)n=2および各X=Gly;
(i)n=3および各X=Gly;
(j)n=2および少なくとも1つのX=Gly(ここで、残りのアミノ酸残基Xは、任意の天然に存在するアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくは、Val、Leuおよび/またはIleから独立して選択される);
(k)n=3および少なくとも1つのX=Gly(ここで、残りのアミノ酸残基Xは、任意の天然に存在するアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくは、Val、Leuおよび/またはIleから独立して選択される);
(l)n=3および少なくとも2つのX=Gly(ここで、残りのアミノ酸残基Xは、任意の天然に存在するアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくは、Val、Leuおよび/またはIleから独立して選択される);
(m)n=2および各X=AlaまたはGly;
(n)n=3および各X=AlaまたはGly;
(o)n=3および少なくとも1つのX=AlaまたはGly(ここで、残りのアミノ酸残基Xは、任意の天然に存在するアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくは、Val、Leuおよび/またはIleから独立して選択される);または
(p)n=3および少なくとも2つのX=AlaまたはGly(ここで、残りのアミノ酸残基Xは、任意の天然に存在するアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくは、Val、Leuおよび/またはIleから独立して選択される);
ここで、態様(a)、(b)、(c)、(g)、(h)、(i)、(m)および(n)が特に好ましく、n=1または2である態様が好ましく、そして、n=1である態様が特に好ましい。
-そのC末端にISVDを有するとき、前記タンパク質、ポリペプチド、化合物、構築物(そのC末端ISVD)は、そのC末端にC末端伸長(X)n(本明細書にさらに記載の通り)を有する;および/または
-そのC末端にISVDを有するとき、少なくとも前記C末端ISVDは、既存の抗体の結合を低減させる1つ以上の突然変異(本明細書にさらに記載の通り)を含有する;
-そのN末端にISVDを有するとき、前記タンパク質、ポリペプチド、化合物、構築物(そのN末端ISVD)は、好ましくは、1位にDを含有する;および/または
-その前記ISVDにおいて、そのタンパク質、ポリペプチドまたは他の化合物は、そのN末端にISVDを有してもよく、その場合、前記N末端ISVD末端は、好ましくは、1位にDまたはE1Dを有する;
-好ましくは、前記タンパク質、ポリペプチド、化合物、構築物に存在するISVDの本質的に全てが、既存の抗体の結合を低減させる1つ以上の突然変異(本明細書にさらに記載の通り)を含有する。
-1コピーの本発明の血清アルブミン結合剤および治療用標的に対する1つのISVD(好ましくはナノボディ);または
-1コピーの本発明の血清アルブミン結合剤および治療用標的に対する2つのISVD(好ましくは2つのナノボディ)(そのISVDは、同じであっても異なっていてもよく、異なるときには、同じ標的に対して、同じ標的上の異なるエピトープに対してまたは異なる治療用標的に対して指向されてよい);または
-1コピーの本発明の血清アルブミン結合剤および治療用標的に対する3つのISVD(好ましくは3つのナノボディ)(そのISVDは、同じであっても異なっていてもよく、異なるときには、同じ標的に対して、同じ標的上の異なるエピトープに対してまたは異なる治療用標的に対して指向されてよい)。
[Alb]-[治療用部分1]
[治療用部分1]-[Alb]-X(n)
[Alb]-[治療用部分1]-[治療用部分1]
[治療用部分1]-[治療用部分1]-[Alb]-X(n)
[治療用部分1]-[Alb]-[治療用部分1]
[Alb]-[治療用部分1]-[治療用部分2]
[治療用部分1]-[治療用部分2]-[Alb]-X(n)
[治療用部分1]-[Alb]-[治療用部分2]
[Alb]-[治療用ISVD1]-X(n)
[治療用ISVD1]-[Alb]-X(n)
[Alb]-[治療用ISVD1]-[治療用ISVD1]-X(n)
[治療用ISVD1]-[治療用ISVD1]-[Alb]-X(n)
[治療用ISVD1]-[Alb]-[治療用ISVD1]-X(n)
[Alb]-[治療用ISVD1]-[治療用ISVD2]-X(n)
[治療用ISVD1]-[治療用ISVD2]-[Alb]-X(n)
[治療用ISVD1]-[Alb]-[治療用ISVD2]-X(n)
実施例1 血清アルブミンに対する親和性
ヒト(Sigma-Aldrich A3782)、カニクイザル(社内で作製)、マウス(Albumin Bioscience 2601)、ラット(Sigma-Aldrich A4538)、ウサギ(Sigma-Aldrich A0764)、モルモット(Gentaur GPSA62)、ブタ(Sigma-Aldrich A4414)、ヒツジ(Sigma-Aldrich A3264)、イヌ(Abcam 119814)およびウシ(Sigma-Aldrich A3059)血清アルブミン(SA)に対するSEQ ID NO:19の血清アルブミン結合剤(本発明)の親和性を、ProteOn XPR36(BioRad)装置での表面プラズモン共鳴(SPR)を介して測定した。血清アルブミンを、ProteOn Amine Coupling Kit(BioRad)を使用して、アミンカップリングを介してGLC ProteOnチップ上に固定した。異なる濃度(300nM、100nM、33.3nM、11.1nM、3.7nMおよび1.23nM)のSEQ ID NO:19の血清アルブミン結合剤(本発明)を、HBS-P+pH7.4緩衝液(GE Healthcare)中に45μL/分で120秒間注入し、続いて、900秒間解離させた。ヒツジおよびウシSA上でのSEQ ID NO:19の結合は、全く観察されないか、または非常に小さかった。ヒト、カニクイザル、ラット、マウスおよびモルモットSAに対するSEQ ID NO:19の親和性は、pM範囲内であった(表1)。加えて、SEQ ID NO:19は、イヌSAと交差反応性であり、またブタおよびウサギSAに弱い親和性で結合する。
エピトープ結合を競合ELISAで分析した。ヒト血清アルブミンを、PBS中4℃で一晩、125ng/mlでコーティングした。PBS+1%カゼインでブロッキングした後、1.5nM SEQ ID NO:1-cMycHis6および一連の濃度の競合剤(His6Flag3-SEQ ID NO:20、陽性対照としてのHis6Flag3-SEQ ID NO:1、または陰性対照としてのニワトリ卵白リゾチーム結合単一ドメイン抗体cAblys3-Flag3His6)を加えた。結合したSEQ ID NO:1-cMycHis6を、ヤギ抗cMyc(Abcam ab19234)およびHRP標識ウサギ抗ヤギ(Genway 18-511-244226)抗体で検出した。SEQ ID NO:20のアルブミン結合剤およびSEQ ID NO:1は、HSA上の同一のエピトープに結合しない(図6)。
アルブミン結合およびその後のリサイクルを介して長半減期をもたらすSEQ ID NO:19の血清アルブミン結合剤(本発明)について、それは、FcRnへのアルブミンの結合に干渉すべきではない。Biacore T100(GE Healthcare)装置にてSPRでこれを分析した。ヒトFcRn-ヒトβ2ミクログロブリンヘテロ二量体(Sino Biological CT009-H08H)を、標準的なアミンカップリング(Biacore amine coupling kit)を介してCM5チップ上に固定した。50mM NaPO4+150mM NaCl+0.05% Tween-20 pH6.0中の1μM HSAおよび2μM ナノボディ(His6Flag3-SEQ ID NO:20、His6Flag3-SEQ ID NO:1またはcAblys3-Flag3His6)の混合物を10μl/分で120秒間注入し、続いて、600秒間解離させた。結合曲線を、ナノボディの非存在下の1μM HSAの結合曲線と定性的に比較した。SEQ ID NO:20のアルブミン結合剤(本発明)は、FcRnへのHSAの結合に干渉しなかった(図7)。
単回静脈内(i.v.)投薬後の三価のナノボディ構築物(SEQ ID NO:68)の薬物動態をイヌにおいて研究する。三価の構築物をピキア・パストリス(Pichia pastoris)において生産し、C末端にSEQ ID NO:19のアルブミン結合ナノボディを有する呼吸器合胞体ウイルス(RSV)に対する2つのナノボディを含む(この3つのナノボディは、(Gly4Ser)7リンカーを使用して互いに連結されている)。
Claims (18)
- 以下を有する、(ヒト)血清アルブミンに結合することができる免疫グロブリン単一可変ドメインであるアミノ酸配列:
-アミノ酸配列GSNISSYVMG(SEQ ID NO:11)もしくはGSTISSYVMG(SEQ ID NO:12)またはSEQ ID NO:11もしくはSEQ ID NO:12のアミノ酸配列と2もしくは1つのアミノ酸の相違(本明細書において定義される通り)を有するアミノ酸配列である、CDR1(Abmに従う);および
-アミノ酸配列AISRSGGYTY(SEQ ID NO:13)またはSEQ ID NO:13のアミノ酸配列と3、2もしくは1つのアミノ酸の相違(本明細書において定義される通り)を有するアミノ酸配列である、CDR2(Abmに従う);および
-アミノ酸配列GRYSAWYSQSYEYDY(SEQ ID NO:14)またはSEQ ID NO:14のアミノ酸配列と3、2もしくは1つのアミノ酸の相違(本明細書において定義される通り)を有するアミノ酸配列である、CDR3(Abmに従う)。 - 以下を有する、請求項1に記載のアミノ酸配列:
-アミノ酸配列GSNISSYVMG(SEQ ID NO:11)またはGSTISSYVMG(SEQ ID NO:12)である、CDR1(Abmに従う);および
-アミノ酸配列AISRSGGYTY(SEQ ID NO:13)である、CDR2(Abmに従う);および
-アミノ酸配列GRYSAWYSQSYEYDY(SEQ ID NO:14)である、CDR3(Abmに従う)。 - ProteOnを使用して決定された場合に、ヒト血清アルブミンに100nMよりも良好、好ましくは50nMよりも良好な親和性で結合することができる、請求項1に記載のアミノ酸配列。
- 重鎖免疫グロブリン単一可変ドメインである、先行する請求項のいずれか一項に記載のアミノ酸配列。
- VHH、ヒト化VHHまたはラクダ化VH(特に、ラクダ化ヒトVH)である、先行する請求項のいずれか一項に記載のアミノ酸配列。
- 6時間超、好ましくは12時間超、より好ましくは24時間超、さらにより好ましくは72時間超である、ヒトにおける血清半減期(t1/2ベータとして表される)を有するような;
および/または:
治療用部分または実体に連結されたときに、得られた本発明のポリペプチドに、6時間超、好ましくは12時間超、より好ましくは24時間超、さらにより好ましくは72時間超である、ヒトにおける血清半減期(t1/2ベータとして表される)を付与するような、先行する請求項のいずれか一項に記載のアミノ酸配列。 - 少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%のSEQ ID NO:18および/または19の配列との配列同一性の程度(存在し得るCDRおよび任意のC末端伸長は、配列同一性の程度を決定する際に考慮されない)を有する;
および/または:
SEQ ID NO:18および/または19の配列と7つ以下の、好ましくは5つ以下の、例えば3、2もしくは1つだけの「アミノ酸の相違」(本明細書において定義される通りであり、存在し得るCDRおよび任意のC末端伸長は考慮されない)を有する、先行する請求項のいずれか一項に記載のアミノ酸配列。 - 少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%のSEQ ID NO:18の配列との配列同一性の程度(存在し得るCDRおよび任意のC末端伸長は、配列同一性の程度を決定する際に考慮されない)を有する;
および/または:
SEQ ID NO:18の配列と7つ以下の、好ましくは5つ以下の、例えば3、2もしくは1つだけの「アミノ酸の相違」(本明細書において定義される通りであり、存在し得るCDRおよび任意のC末端伸長は考慮されない)を有する、先行する請求項のいずれか一項に記載のアミノ酸配列。 - 少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%のSEQ ID NO:19の配列との配列同一性の程度(存在し得るCDRおよび任意のC末端伸長は、配列同一性の程度を決定する際に考慮されない)を有する;
および/または:
SEQ ID NO:19の配列と7つ以下の、好ましくは5つ以下の、例えば3、2もしくは1つだけの「アミノ酸の相違」(本明細書において定義される通りであり、存在し得るCDRおよび任意のC末端伸長は考慮されない)を有する、請求項1~7のいずれか一項に記載のアミノ酸配列。 - SEQ ID NO:18の配列と比較して、既存の抗体による結合を低減させる1つ以上の突然変異を含有する、先行する請求項のいずれか一項に記載のアミノ酸配列。
- VHHであり、かつ、SEQ ID NO:18の配列と比較して、1つ以上のヒト化置換を含有する、先行する請求項のいずれか一項に記載のアミノ酸配列。
- (ヒト)血清アルブミンに結合することができる免疫グロブリン単一可変ドメインであり、かつ、SEQ ID NO:18~59から選択される、アミノ酸配列。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の少なくとも1つのアミノ酸配列を含む、タンパク質、ポリペプチドまたは他の構築物、化合物、分子もしくは化学実体。
- 少なくとも1つの治療用部分または実体を含む、請求項13に記載のタンパク質、ポリペプチドまたは他の構築物、化合物、分子もしくは化学実体。
- 融合タンパク質である、請求項13または14に記載のタンパク質、ポリペプチドまたは他の構築物、化合物、分子もしくは化学実体。
- 6時間超、好ましくは12時間超、より好ましくは24時間超、さらにより好ましくは72時間超である、ヒトにおける血清半減期(t1/2ベータとして表される)を有する、請求項13~15のいずれか一項に記載のタンパク質、ポリペプチドまたは他の構築物、化合物、分子もしくは化学実体。
- 請求項13~16のいずれか一項に記載のタンパク質、ポリペプチドまたは他の構築物、化合物、分子もしくは化学実体であって、
そのC末端にISVDを有するとき、前記タンパク質、ポリペプチド、化合物、構築物(そのC末端ISVD)が、そのC末端にC末端伸長(X)n(本明細書にさらに記載の通り)を有する;および/または
そのC末端にISVDを有するとき、少なくとも前記C末端ISVDが、既存の抗体の結合を低減させる1つ以上の突然変異(本明細書にさらに記載の通り)を含有する;および/または
そのN末端にISVDを有するとき、前記タンパク質、ポリペプチド、化合物、構築物(そのN末端ISVD)が、好ましくは、1位にDを含有する;および/または
その前記ISVDにおいて、そのタンパク質、ポリペプチドまたは他の化合物が、そのN末端にISVDを有してもよく、その場合、前記N末端ISVD末端が、好ましくは、1位にDまたはE1Dを有する;および/または
好ましくは、前記タンパク質、ポリペプチド、化合物、構築物に存在するISVDの本質的に全てが、既存の抗体の結合を低減させる1つ以上の突然変異を含有する、ような、タンパク質、ポリペプチドまたは他の構築物、化合物、分子もしくは化学実体。 - 請求項13~17のいずれか一項に記載のタンパク質、ポリペプチドまたは他の構築物、化合物、分子もしくは化学実体を含む、薬学的組成物。
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