KR20190089191A - 티로신 유도체 및 이들을 포함하는 조성물 - Google Patents
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Abstract
티로신 히드록시라제 저해제 및 티로신 히드록시라제 저해제에 화학적으로 결합되거나, 물리적으로 연관된 항암제를 포함하는 조성물 및 키트가 제공된다. 티로신 히드록시라제 저해제 및 티로신 히드록시라제 저해제에 화학적으로 결합되거나, 물리적으로 연관된 항암제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상에서 세포 증식을 감소시키는 방법이 또한 제공된다.
Description
기술 분야
본 발명은 일반적으로 예를 들어, 암치료에서와 같이, 세포 증식의 감소를 위한 조성물, 키트 및 방법에 관한 것이다.
배경 기술
발병률 데이터를 사용 가능한 가장 최신 연도인, 2008년 미국 국립 암 연구소의 역학 조사 및 최종 결과 (U.S. National Cancer Institute's Surveillance Epidemiology and End Results (SEER)) 데이터베이스에 따르면, 11,958,000 명의 미국인에게 침습성 암이 있다. 암은 심장 질환에 뒤이어, 미국에서 두번째로 가장 흔한 사망의 원인이고, 4 명 중 1 명의 사망을 차지한다. 대략 1600 명의 미국인이 매일 암으로 죽는다고 추정된다. 암의 의료적, 감정적 및 정신적 비용 외에도, 암은 산업 및 사회 모두에 대해 유의한 재정적 비용을 갖는다. 미국 국립 보건원에 의하면 2010 년 암의 총 비용은 $2638 억으로 추정된다. 게다가, 조기 사망으로 인해 또 다른 $1401 억의 생산성이 손실된 것으로 추정된다.
오늘날 암 치료는 수술, 호르몬 치료법, 방사선, 화학치료법, 면역치료법, 표적 치료법 및 이들의 병용을 포함한다. 암의 수술적 제거는 유의하게 진보하였다; 그러나, 질환의 높은 재발 가능성이 남아있다. 아로마타제 억제제 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬 유사체 및 억제제와 같은 약물을 사용한 호르몬 치료법이 전립선 및 유방암 치료에 상대적으로 효과적이다. 방사선 및 입체조형 양성자 빔 방사선 치료법, 정위적 방사선 수술, 정위적 방사선 치료법, 수술 중 방사선 치료법, 화학적 조절제 및 방사선 감작제의 관련 기술은 암세포 사멸에 효과적이지만, 주변의 정상 조직 또한 사멸시키고 변형시킬 수 있다. 단독 및 병용한 화학치료법 약물 예를 들어, 아미노프테린, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 독소루비신, 다우노루비신 등은 종종 DNA 복제 과정을 변형시켜, 암 세포 사멸에 효과적이다. 생물학적 반응 조절제 (BRM) 치료법, 생물학적 치료법, 생물치료법 또는 면역치료법은 암 세포 성장을 변형시키거나 자연적인 면역 반응에 영향을 미치고, 생물학적 약제, 예를 들면 인터페론, 인터루킨 및 다른 사이토카인 및 항체, 예를 들면 리툭시맙 및 트라스투주맙 및 심지어 시풀루셀(Sipuleucel)-T와 같은 암 백신을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
화학치료법을 사용한 암치료는 종종 용량-제한하는 부작용에 의해 방해되었다. 이러한 부작용은 종종 비-암세포에 대한 화학치료제의 작용을 원인으로 한다. 이 화학치료법의 제한이 표적 치료법 및 부위-특이적 화학치료법의 개발로 이어졌다.
최근, 새로운 표적 치료법이 암과 싸우기 위해 개발되었다. 화학치료법은 암 및 정상 세포 모두를 사멸시키는 것에 의해 작용하기 때문에, 암세포에 보다 큰 효과가 있다는 점에서 이들의 표적 치료법은 화학치료법과 다르다. 표적 치료법은 암세포의 성장, 분열 및 전이를 조절하는 과정 및 자연적으로 암세포의 사멸을 야기하는 신호에 영향을 미침으로써 작용한다. 하나의 유형의 표적 치료법은 트라스투주맙, 게피티닙, 이매티닙, 세툭시맙, 다사티닙 및 닐로티닙과 같은 성장 신호 억제제를 포함한다. 또 다른 유형의 표적 치료법은 암이 주변 맥관 구조 및 혈액 공급을 증가시키지 못하게 하는 베바시주맙과 같은 혈관형성 억제제를 포함한다. 마지막 유형의 표적 치료법은 직접적인 암 세포 사멸을 유발할 수 있는 세포자연사(apoptosis)-유발 약물을 포함한다.
부위-특이적 화학치료법은 표적하는 분자(targeting molecule) 수단에 의해 항암제를 우선적으로 암세포에 보낸다. 표적하는 분자는 치료되는 암에 대해 특이적 친화도를 갖는다. 항체는 항암제를 특이적 암 유형에 보내는데 사용될 수 있는 표적하는 분자의 예시이다. 항체는 특이적 유형의 암세포의 표면에 발현된 항원을 인식할 수 있다. 항체에 항암제를 부착시켜서, 항암제가 표적되는 암세포에 특이적으로 전달될 수 있다.
비록 모든 이들의 치료가 어느 정도 효과적이지만, 그들 모두 결점 및 한계점을 가진다. 많은 치료가 비싸다는 점 외에도, 그들은 또한 종종 너무 부정확하거나 암이 그들에 적응하여 내성을 띌 수 있다.
따라서, 부가적인 암 치료에 대한 매우 큰 수요가 있다. 특히, 다른 형태의 치료에 내성을 띈 암을 위한 치료에 대한 수요가 있다.
요약
본 발명은 암치료와 연관된 것 및 병용 치료제를 포함하는 과도한 세포 증식을 감소시키기 위한 조성물, 키트, 및 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 발명은 티로신 히드록시라제 저해제 및 티로신 히드록시라제 저해제에 화학적으로 결합되거나, 물리적으로 연관된 항암제를 포함하는 조성물을 제공한다. 다른 실시양태는 이러한 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 세포 증식을 감소시키는 방법 및/또는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태는 또한 다른 치료제와 함께 투여되는 병용 치료제를 제공한다. 다른 실시양태에서, 발명은 적합한 포장과 함께 이러한 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
예시적인 실시양태의 상세한 설명
본 발명의 주제는 본 개시의 일부를 형성하는 하기 상세한 설명을 참조하여 더 쉽게 이해될 수 있다. 본 발명은 본원에 기재되고/되거나 나타난 특정 생성물, 방법, 조건 또는 파라미터에 한정되지 않고, 본원에 사용된 용어는 단지 예로써 특정 실시양태를 기재하기 위한 것이고 청구된 발명을 제한하려는 의도가 아닌 것을 이해해야 한다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 출원과 관련하여 사용된 과학적 및 기술적 용어는 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 또한, 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하고 복수 용어는 단수를 포함할 것이다.
상기 및 본 개시에 걸쳐 이용되는 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, 하기 용어 및 약어는 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
본 개시에서 단수형 ("a", "an" 및 "the")은 복수의 참조를 포함하고, 특정 수치에 대한 언급은 문맥에서 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 적어도 그 특정 값을 포함한다. 그러므로, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 하나 이상의 이러한 화합물 및 통상의 기술자에게 공지된 이의 등가물 등에 대한 언급이다. 본원에서 사용되는, 용어 "복수"는 하나 초과를 의미한다. 값의 범위가 표현되는 경우, 또 다른 실시양태는 하나의 특정 값부터 및/또는 다른 특정 값까지 포함한다. 유사하게, 선행하는 "약"의 사용에 의해, 값이 근사치로서 표현되는 경우, 그 특정 값이 또 다른 실시양태를 형성하는 것으로 이해된다. 모든 범위는 포괄적이며 조합 가능하다.
본원에서 사용되는, 용어 "성분," "조성물," "화합물의 조성물," "화합물," "약물," "약리학적인 활성제," "활성제," "약제," "치료적인," "치료법," "치료," 또는 "의약"은 대상 (인간 또는 동물)에 투여할 때, 국소 및/또는 전신적인 작용에 의한 원하는 약리학적인 및/또는 생리학적인 효과를 유발하는 화합물 또는 화합물들 또는 물질의 조성물을 언급하는데 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는, 용어 "치료" 또는 "치료법" (뿐만 아니라 이의 상이한 형태)은 방지적 (예를 들어, 예방적), 치유적 또는 완화적 치료를 포함한다. 본원에서 사용되는, 용어 "치료하는"은 상태, 질환 또는 장애의 적어도 하나의 불리하거나 부정적인 효과 또는 증상을 완화시키거나 감소시키는 것을 포함한다. 이 상태, 질환 또는 장애는 암일 수 있다.
상기 및 본 개시에 걸쳐 이용되는 바와 같이, 용어 "유효량"은 관련 장애, 상태 또는 부작용의 치료와 관련하여 원하는 결과를 달성하는데 유효한 양, 용량 및 필요한 기간을 지칭한다. 본 발명의 성분의 유효량은 선택된 특정 화합물, 성분 또는 조성물, 투여의 경로 및 개인에 있어 원하는 결과를 이끌어내는 성분의 능력뿐만 아니라, 질환 상태 또는 완화될 상태의 중증도, 개인의 호르몬 수준, 연령, 성별, 중량, 환자의 상태 및 치료되는 병리학적 상태의 중증도, 병용 약제 또는 그 후 특정 환자가 따르는 특별 식이 및 통상의 기술자가 인식할 다른 요인과 같은 요인으로 환자마다 다를 것이며, 적절한 용량은 의사의 재량에 있다는 것이 인지될 것이다. 용량 치료법은 개선된 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 유효량은 또한 성분의 임의의 독성 또는 유해 효과보다 치료적으로 유익한 효과가 더 큰 것이다.
"제약적으로 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합당한 이익/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제를 일으키는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 지칭한다.
본 발명에서, 개시된 화합물은 제약적으로 허용되는 염의 형태로 제조될 수 있다. "제약적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 언급하며, 여기서 모 화합물은 이의 산 또는 염기 염을 만드는 것에 의해 개질된다. 제약적으로 허용되는 염의 예시는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염; 카복시산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 제약적으로 허용되는 염은 예를 들어, 비-독성의 무기 또는 유기산으로부터 생성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4 차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유래한 것; 및 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다. 이들의 제약적으로 허용되는 염은 기술 분야에 알려진 방법에 의해, 예를 들어, 수성 알코올 내 과량의 산으로 유리 아민 염기를 용해시킴에 의해 또는 유리 카르복시산을 알칼리 금속 염기, 예를 들어 히드록시드와 또는 아민과 중화하여 제조된다.
본원에 기재된 화합물은 대체 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 아미노-함유 화합물이 산 부가 염으로서 사용 또는 제조될 수 있다. 종종 이러한 염은 화합물의 분리 및 조작성을 향상시킨다. 예를 들어, 시약, 반응 상태 등에 따라, 본원에 기재된 화합물은 예를 들어 그들의 히드로클로라이드 또는 토실레이트 염으로 사용 또는 제조될 수 있다. 동형 결정질 형태, 모든 키랄 및 라세미 형태, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 산 염 수화물이 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 특정 산성 또는 염기성 화합물은 쯔비터 이온으로서 존재할 수 있다. 유리 산, 유리 염기 및 쯔비터 이온을 포함하는, 화합물의 모든 형태는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 아미노기와 카르복시기 모두를 함유하는 화합물이 종종 그들의 쯔비터 이온 형태와 평형으로 존재하는 것은 기술 분야에 잘 알려져 있다. 그러므로, 예를 들어, 아미노기와 카르복시기 모두를 함유하는, 본원에 기재된 임의의 화합물은 또한 그들의 상응하는 쯔비터 이온에 대한 언급을 포함한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간 내 원자 또는 기의 배열에 관하여 상이한 화합물을 지칭한다.
용어 "투여하는"은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 직접 투여하거나, 체내에서 동등한 양의 활성 화합물 또는 물질을 형성할 전구체, 유도체 또는 유사체를 투여하는 것을 의미한다.
용어 "대상," "개인," 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 본 발명에 따른 제약 조성물을 이용한, 예방적 치료를 포함한, 치료가 제공되는 동물, 예를 들어 인간을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "대상"은 인간 및 비-인간 동물을 지칭한다. 용어 "비-인간 동물" 및 "비-인간 포유류"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고 모든 척추동물, 예를 들어, 포유류, 예를 들어 비-인간 영장류, (특히 더 고등한 영장류), 양, 개, 설치류, (예를 들어 생쥐 또는 쥐), 기니피그, 염소, 돼지, 고양이, 토끼, 소, 말 및 비-포유류, 예를 들어 파충류, 양서류, 닭 및 칠면조를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "억제제"는 단백질, 폴리펩티드 또는 효소의 발현 또는 활성을 억제하며 반드시 발현 및/또는 활성의 완전한 억제를 의미하지는 않는 화합물을 포함한다. 오히려, 억제는 원하는 효과를 생성하기에 충분한 정도로의 및 충분한 시간 동안의 단백질, 폴리펩티드 또는 효소의 발현 및/또는 활성의 억제를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "프로모터"는 단백질, 폴리펩티드 또는 효소의 발현 또는 활성을 촉진하는, 발현 및/또는 활성의 완벽한 촉진을 필연적으로 의미하지는 않는 화합물을 포함한다. 오히려, 촉진은 원하는 효과를 생성하기에 충분한 정도로 및 시간 동안의 단백질, 폴리펩티드 또는 효소의 발현 및/또는 활성의 촉진을 포함한다.
"화학적으로 결합된"은 화학적 결합에 의한 두 원자의 연결을 의미한다. 화학적 결합은 또 다른 원자 (분자의 일부일 수 있는)와 하나의 원자 (분자의 일부일 수 있는)의 전자적 상호작용으로 형성되는 결합이다. 화학적 결합은 공유결합 또는 비-공유결합일 수 있다.
"물리적으로 연관된"은 화학적 결합 외의 수단으로 매우 가깝게 유지되는 두 분자를 의미한다. 물리적으로 연관된 분자의 하나의 예시는 한 분자가 다른 분자 샘플로 함침되는 것이다. 또 다른 예시는 한 분자가 또 다른 분자에 의해 캡슐화된 경우이다.
용어 "링커"는 두 분자가 간접적으로 화학적으로 결합되거나 간접적으로 물리적으로 연관되도록 허용하는 화학적 모이어티를 의미한다. 두 분자를 간접적으로 화학적으로 결합시키는 링커는 각각의 두 분자와 별도의 화학적 결합을 형성하고 이러한 두 분자는 링커를 통해 연결된다. 두 분자를 간접적으로 물리적으로 연관시키는 링커는 각각의 두 분자와 별도의 물리적인 연관을 형성하고 이러한 두 분자는 링커를 통해 물리적으로 연관된다. 링커는 또한 두 분자 중 하나에 화학적으로 결합되는 것 및 두 분자의 다른 것과 물리적으로 연관시키는 것에 의해 두 분자를 연결할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 특이적으로 항암제를 암세포에 보내는 화학치료법을 제공한다. 임의의 구체적인 작용 메커니즘에 제한하려는 의도는 아니나, 본 발명의 조성물은 특이적으로 암세포를 표적하고 그렇게 함으로써 부위-특이적 화학치료법을 제공한다. 본 발명의 조성물의 티로신 히드록시라제 부분이 암세포에 의해 흡수된다고 믿어진다. 티로신 히드록시라제 저해제 및 항암제를 화학적으로 결합시키거나 물리적으로 연관시키는 것에 의해, 항암제가 티로신 히드록시라제 저해제를 따라 암세포로 가거나 들어간다. 이런 식으로, 항암제가 비-암세포보다 우선적으로 암세포로 보내진다.
본 발명은 티로신 히드록시라제 저해제 및 티로신 히드록시라제 저해제에 화학적으로 결합되거나, 물리적으로 연관된 항암제를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 대표적인 티로신 히드록시라제 저해제는 전형적으로 대부분의 암 및 염증이 있는 조직에 의해 신속하게 흡수되는 티로신 유도체를 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 티로신 히드록시라제 저해제는 티로신 유도체이다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 대표적인 티로신 유도체는 하나 이상의 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, D-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, H-D-Tyr(TBU)-알릴 에스테르 HCl, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-[(2-클로로-6-플루오로페닐) 메톡시] 페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(4-[(2-클로로-6-플루오로벤질) 옥시] 벤질 말로네이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, H-DL-tyr-OMe HCl, H-3,5-디아이오도-tyr-OME HCl, H-D-3,5-디아이오도-tyr-OME HCl, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신-OMe HCl, 메틸 D-티로시네이트 히드로클로라이드, D-티로신 메틸 에스테르 HCl, H-D-Tyr-OMe-HCl, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로피온산, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아자닐-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 3-클로로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, DL-m-티로신, DL-o-티로신, Boc-Tyr (3,5-I2)-OSu, Fmoc-tyr(3-NO2)-OH, α-메틸-L-티로신, α-메틸-D-티로신, 및 α-메틸-DL-티로신 (또한 DL-2-메틸-3-(4-히드록시페닐) 알라닌으로 알려짐)을 포함한다. 이들 티로신 유도체는 본원에서 "대표적인 티로신 유도체"로서 언급된다. 일부 실시양태에서, 티로신 유도체는 α-메틸-DL-티로신이다.
본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 항암제는 암에 대해 활성인 임의의 약제를 포함하고 알킬화제, 대사길항물질, 항-미세소관 약제, 토포이소머라제 저해제, 세포독성 항생제, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 아로마타제 저해제, 신호 전달 저해제, 유전자 발현 및 다른 세포 기능을 조절하는 단백질의 기능을 개질하는 약제, 암세포가 세포자멸사를 겪도록 유도하는 약물, 및 혈관신생을 방해하는 약물을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 대표적인 항암제는 5-플루오로우라실, 아비라테론 아세테이트, 아세틸콜린, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아파티닙, 알데스루킨, 알레크티닙, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 아미노레불린산, 아나스트로졸, 아나스트로졸, 아프레피탄트, 삼산화비소, 아스파라기나제 에르위니아 크리산테미, 아테졸리주맙, 액시티닙, 아자시티딘, 벨리노스탓, 벤다무스틴, 벤질 이소티오시아네이트, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 블레오마이신, 블리나투모맙, 보르테조밉, 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 부술판, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르필조밉, 카르무스틴, 세리티닙, 세툭시맙, 클로르암부실, 시스플라틴, 클로파라빈, 코비메티닙, 크리조티닙, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다브라페닙, 다카르바진, 다카르바진, 다크티노마이신, 다라투무맙, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데피브로티드 소디움, 데가렐릭스, 데니루킨 디프티톡스, 데노수맙, 덱사메타손, 덱스라족산, 디히드로테스토스테론 (DHT), 디누툭시맙, 도세탁셀, 독소루비신, 엘로투주맙, 엘트롬보파그, 엔잘루타미드, 에피루비신, 에리불린 메실레이트, 엘로티닙, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈 포스페이트, 플루타미드, 풀베스트란트, 풀베스트란트, 게피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 젬투주맙 오조가마이신, 글루카르피다제, 고세렐린 아세테이트, 히드록시우레아, 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, 이다루비신, 이델라리십, 이포스파미드, 이매티닙, 이미퀴모드, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 이리노테칸, 익사베필론, 익사조밉, 란레오티드, 라파티닙, 레날리도미드, 렌바티닙, 레트로졸, 루코보린, 루프로리드, 로무스틴, 메클로르에타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토푸린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미토크산트론, 네시투무맙, 넬라라빈, 네투피탄트, 닐로티닙, 닐루타미드, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 올라파립, 오마세탁신 메페숙시네이트, 오시머티닙, 옥살리플라틴, 오조가마이신, 파클리탁셀, 팔보시클립, 팔리페르민, 파미드로네이트, 파니투무맙, 파노비노스탓, 파조파닙, 페그아스파가제, 페그인터페론 알파-2b, 펨브롤리주맙, 페메트렉세드, 퍼투주맙, 플레릭사포르, 포말리도미드, 포나티닙, 프랄라트렉세이트, 프레드니손, 프로카르바진, 프로프라놀롤, 라디움 223 디클로라이드, 랄록시펜, 라무시루맙, 라스부리카제, 레고라페닙, 리툭시맙, 롤라피탄트, 로미뎁신, 로미플로스팀, 룩솔리티닙, 실툭시맙, 시풀루셀-t, 소니데깁, 소라페닙, 수니티닙, 탈리모겐 라헤르파렙벡, 타목시펜, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 티피라실, 토포테칸, 토레미펜, 토레미펜, 토시투모맙, 트라베크테딘, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트레티노인, 트리플루리딘, 우리딘 트리아세테이트, 반데타닙, 베무라페닙, 베네토클락스, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 비스모데깁, 보리노스탓, 지브-아플리베르셉트, 졸레드론산, 및 제약적으로 허용되는 이들의 염을 포함한다. 이들 항암제는 본원에서 "대표적인 항암제"로서 언급된다.
일부 실시양태에서, 항암제는 하나 이상의 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 시스플라틴, 엘로티닙, 에베롤리무스, 젬시타빈, 이리노테칸, 란레오티드 아세테이트, 루코보린, 미토마이신 C, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 탁소테르, 및 수니티닙 말레이트이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 항암제는 티로신 히드록시라제 저해제에 화학적으로 결합된다. 항암제는 티로신 히드록시라제 저해제에 공유결합에 의해 화학적으로 결합될 수 있다. 티로신 히드록시라제 저해제 및 항암제 사이 공유결합은 항암제의 반응성 관능기와 티로신 히드록시라제 저해제의 반응성 관능기의 화학적 반응에 의해 형성될 수 있다. 티로신 히드록시라제 저해제의 반응성 관능기는 에스테르, 카르복시산, 아미드, 아미노 기, 히드록실 기, 및 활성화된 방향족 또는 지방족 탄소 원자를 포함할 수 있다. 항암제의 반응성 관능기는 에스테르, 카르복시산, 아미드, 아미노 기, 히드록실 기, 활성화된 방향족 또는 지방족 탄소 원자, 술피드, 및 시아노 기를 포함할 수 있다. 따라서, 티로신 히드록시라제 저해제의 관능기와 항암제의 관능기의 반응은 에테르, 아민, 에스테르, 아미드, 티오에스테르, 티오에테르, 카르바메이트, 및 우레아를 형성할 수 있다. 본 발명의 실시양태에 의해 요구되는 공유결합의 유형을 만들기 위한 방법은 일반적으로 기술분야에 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Michael B. Smith and Jerry March, March's Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism, and Structure (John Wiley & Sons 2001)] 참조.
항암제가 공유결합에 의해 티로신 히드록시라제 저해제에 화학적으로 결합된 본 발명의 예시적인 실시양태는 카페시타빈의 히드록실 기를 α-메틸 티로신의 카르복시산 기와 축합하는 것으로부터 형성될 에스테르이다:
다른 실시양태에서 항암제는 비-공유결합에 의해 티로신 히드록시라제 저해제에 화학적으로 결합된다. 일부 실시양태에서, 비-공유결합은 이온결합이다. 티로신 히드록시라제 저해제 및 항암제 사이 이온결합은 항암제의 염-형성 관능기와 티로신 히드록시라제 저해제의 염-형성 관능기의 화학적 반응에 의해 형성될 수 있다. 티로신 히드록시라제 저해제의 염-형성 관능기는 카르복시산, 아미노 기, 및 산성 히드록실 기를 포함할 수 있다. 항암제의 염-형성 관능기는 카르복시산, 아미노 기, 산성 히드록실 기, 및 산성 티올을 포함할 수 있다. 본 발명의 실시양태에 의해 요구되는 비-공유결합의 유형을 만들기 위한 방법은 일반적으로 기술분야에 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Michael B. Smith and Jerry March, March's Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism, and Structure (John Wiley & Sons 2001)] 참조.
항암제가 티로신 히드록시라제 저해제에 비-공유결합, 이온결합에 의해 화학적으로 결합된 본 발명의 예시적인 실시양태는 D-티로신 에틸 에스테르를 루코보린과 반응시켜 형성될 염이다:
본 발명의 다른 실시양태에서, 항암제는 티로신 히드록시라제 저해제에 링커를 통해 화학적으로 결합된다. 일부 실시양태에서, 링커는 티로신 히드록시라제 저해제 및 항암제 모두에 화학적 결합을 형성하는 화학적 모이어티이고 따라서 티로신 히드록시라제 저해제 및 항암제를 분리시킨다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명은 티로신 히드록시라제 저해제-항암제 결합체(conjugate)를 제공한다. 티로신 히드록시라제 저해제 및 링커 사이 공유결합은 예를 들어, 링커의 반응성 관능기와 티로신 히드록시라제 저해제의 반응성 관능기의 반응에 의해 형성된 카르바메이트 결합, 아미드 결합, 에스테르 결합, 아미노 결합, 및 에테르 결합을 포함할 수 있다. 항암제 및 링커 사이 공유결합은 예를 들어, 링커의 반응성 관능기와 항암제의 반응성 관능기의 반응에 의해 형성된 디술피드 결합, 카르바메이트 결합, 아미드 결합, 에스테르 결합, 아미노 결합, 및 에테르 결합을 포함할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 링커는 티로신 히드록시라제 저해제와 반응하는 반응성 관능기 및 항암제와 반응하는 반응성 관능기를 갖는 화학적 모이어티이다. 일부 실시양태에서, 링커는, 하나가 티로신 히드록시라제 저해제의 관능기와 공유결합을 형성할 수 있고 다른 것이 항암제의 관능기와 공유결합을 형성할 수 있는 2 개의 관능기를 갖는 분자이다. 일부 실시양태에서, 링커는 2 개 이상의 반응성 관능기를 가지는 지방족 화합물, 2 개 이상의 반응성 관능기를 가지는 방향족 화합물, 탄수화물, 아미노산, 펩티드, 디아미노 화합물, 폴리아미노 화합물, 디올, 폴리올, 아미노-알코올, 에탄올아민, 디아미드, 폴리아미드, 지질, 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된다. 본 발명의 실시양태를 위해 요구되는 화학적 결합을 만들기 위한 방법은 일반적으로 기술분야에 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Michael B. Smith and Jerry March, March's Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism, and Structure (John Wiley & Sons 2001)] 참조.
일부 실시양태에서, 링커가 생리학적인 조건하에 분해되고, 이에 의해 티로신 히드록시라제 저해제 및 항암제를 분리할 수 있다. 일부 실시양태에서, 결합체가 암세포 안으로 섭취된 경우, 링커가 분해된다. 일부 실시양태에서, 링커는 암세포 안에, 또는 표면에 존재하는 효소에 의해 분해된다.
일부 실시양태에서, 단일 링커는 다수의 항암제에 및 단일 티로신 히드록시라제 저해제에 화학적으로 결합될 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 항암제는 티로신 히드록시라제 저해제와 물리적으로 연관된다. 일부 실시양태에서, 항암제는 함침에 의해 티로신 히드록시라제 저해제와 물리적으로 연관된다. 함침은 티로신 히드록시라제 저해제 및 항암제 중 적어도 하나에 상기 나머지 티로신 히드록시라제 저해제 및 상기 항암제를 함침하기 효과적인 시간 동안 및 조건에서 티로신 히드록시라제 저해제 및 고형 항암제에 힘을 적용하여 달성될 수 있다. 함침에 의해 형성된 조성물 및 함침의 방법이 2015 년 4 월 23 일 공개된 U.S. 특허 출원 공보 제2015/0112116-A1호에 포함되어 있고, 그 내용은 전체적으로 본원에 반영되어 있다.
다른 실시양태에서, 항암제는 캡슐화에 의해 티로신 히드록시라제 저해제와 물리적으로 연관된다.
다른 실시양태에서, 링커는 물리적인 연관을 통하거나 물리적인 연관 및 화학적 결합의 조합을 통해 티로신 히드록시라제 저해제를 항암제에 연결한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 이의 외부 표면에 공유결합적으로 결합된 하나 이상의 티로신 히드록시라제 저해제를 갖는 리포좀 안에 캡슐화된다. 이 실시양태에서, 리포좀은 화학적 (공유) 결합에 의해 티로신 히드록시라제 저해제에 결합되고 물리적인 연관 (캡슐화)에 의해 항암제에 결합된 링커이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 제약적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다. 제약적으로 허용되는 부형제는 기술분야에 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company (1990)] 참조.
암을 대상에서 치료하는 방법이 과도한 세포 증식을 감소시키는 방법으로서 또한 제공된다. 이러한 방법은 암세포를 표적하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 적합한 실시양태는 상기-기재된 티로신 히드록시라제 저해제 및 티로신 히드록시라제 저해제에 화학적으로 결합되거나, 물리적으로 연관된 항암제를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이다. 다른 적합한 방법은 상기-기재된 티로신 히드록시라제 저해제 및 티로신 히드록시라제 저해제에 화학적으로 결합되거나, 물리적으로 연관된 항암제를 포함하는 조성물의 유효량을, 하나 이상의 부가적인 치료제와 함께 투여하는 것을 포함한다.
부가적인 치료제를 갖거나 갖지 않는 조성물이 단일 투여형 또는 개별적인 투여형을 포함하는, 임의의 바람직한 투여형의 수로 제공될 수 있다. 대표적인 투여형은 정제, 캡슐, 당의정, 멸균 수성 또는 유기 용액, 재구성가능한 분말, 엘릭서, 액체, 콜로이드 또는 다른 유형의 현탁액, 유화액, 비즈, 비들렛, 과립, 마이크로입자, 나노입자 및 이들의 조합을 포함한다. 투여된 조성물의 양은, 물론, 치료 중인 대상, 대상의 체중, 치료되는 상태의 중증도, 투여의 방법 및 처방하는 의사의 판단에 의존할 것이다.
부가적인 치료제를 갖거나 갖지 않는, 조성물의 투여는 경구로, 비강으로, 피하로, 정맥내로, 근육내료, 경피로, 질로, 직장으로 또는 임의의 이들의 조합을 포함하는 다양한 경로를 통할 수 있다. 경피 투여가 예를 들어, 올레산, 1-메틸-2-피롤리돈, 또는 도데실노나옥시에틸렌 글리콜 모노에테르를 사용하여 실시될 수 있다.
부가적인 치료제를 갖거나 갖지 않고 본 조성물이 투여되는 대상은 포유류, 바람직하게는 인간일 수 있다.
대표적인 방법은 암이 비-소세포성폐암인 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 비-소세포성폐암은 4 기의 비-소세포성폐암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 난소암, 유방암, 자궁경부암, 췌장암, 위암, 뇌암, 간암, 고환암, 백혈병, 림프종, 충수암, 담관암, 담관암종, 대장암, 결장암, 배세포종양, 신경교종, 호지킨 림프종, 폐암, 신경아세포종, 전립선암, 신장암, 육종, 갑상선암, 설암, 편도편평세포암종 또는 요로상피세포암이다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암이다.
본 방법은 개시된 투여 단계뿐만 아니라 상기 대상에서 상기 암의 진행 및/또는 세포 증식 정도를 평가하는 단계도 포함할 수 있다. 평가 단계는 투여 단계 전 또는 후에 수행될 수 있다.
적합한 실시양태는 상기-기재된 티로신 히드록시라제 저해제 및 티로신 히드록시라제 저해제에 화학적으로 결합되거나, 물리적으로 연관된 항암제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 조성물 내 티로신 히드록시라제 저해제는 티로신 유도체일 수 있다. 티로신 유도체는 하나 이상의 상기 기재된 대표적인 티로신 유도체일 수 있다.
상기-기재된 조성물 내 항암제는 암에 대해 활성인 임의의 약제를 포함하고 알킬화제, 대사길항물질, 항-미세소관 약제, 토포이소머라제 저해제, 세포독성 항생제, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 아로마타제 저해제, 신호 전달 저해제, 유전자 발현 및 다른 세포 기능을 조절하는 단백질의 기능을 개질하는 약제, 암세포가 세포자멸사를 겪도록 유도하는 약물, 및 혈관신생을 방해하는 약물을 포함한다. 항암제는 하나 이상의 상기 기재된 대표적인 항암제일 수 있다.
상기-기재된 티로신 히드록시라제 저해제 및 티로신 히드록시라제 저해제에 화학적으로 결합되거나, 물리적으로 연관된 항암제를 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암을 대상에서 치료하는 방법이 또한 제공된다. 적합한 실시양태에서, 조성물은 경구로, 피하로, 정맥내로, 경피로, 질로, 직장으로 또는 임의의 이들의 조합으로 투여된다. 경피투여는 올레산, 1-메틸-2-피롤리돈, 또는 도데실노나옥시에틸렌 글리콜 모노에테르로 될 수 있다. 다른 실시양태에서, 조성물이 조성물을 투여하는 5 내지 7 일 및 조성물을 투여하지 않는 1 내지 2 일로 이루어진 사이클 동안 투여된다. 조성물은 상기 사이클의 적어도 6 회의 과정 동안 투여될 수 있다. 암을 치료하기 위한 조성물 내 티로신 히드록시라제 저해제는 티로신 유도체일 수 있다. 티로신 유도체는 하나 이상의 상기 기재된 대표적인 티로신 유도체일 수 있다.
암을 치료하기 위한 조성물에서 사용될 수 있는 항암제는 암에 대해 활성인 임의의 약제를 포함하고 알킬화제, 대사길항물질, 항-미세소관 약제, 토포이소머라제 저해제, 세포독성 항생제, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 아로마타제 저해제, 신호 전달 저해제, 유전자 발현 및 다른 세포 기능을 조절하는 단백질의 기능을 개질하는 약제, 암세포가 세포자멸사를 겪도록 유도하는 약물, 및 혈관신생을 방해하는 약물을 포함한다. 항암제는 하나 이상의 상기 기재된 대표적인 항암제일 수 있다.
암을 치료하는 방법의 대상은 포유류일 수 있고 포유류는 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상은 인간이다.
대표적인 암을 치료하는 방법은 암이 비-소세포성폐암인 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 비-소세포성폐암은 4 기의 비-소세포성폐암이다. 다른 실시양태에서, 암은 난소암, 유방암, 자궁경부암, 췌장암, 위암, 뇌암, 간암, 고환암, 백혈병, 림프종, 충수암, 담관암, 담관암종, 대장암, 결장암, 배세포종양, 신경교종, 호지킨 림프종, 폐암, 신경아세포종, 전립선암, 신장암, 육종, 갑상선암, 설암, 편도편평세포암종 또는 요로상피세포암이다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암이다.
또 다른 적합한 실시양태는 상기 대상에서 상기 암의 진행을 평가하는 것을 추가로 포함한다. 평가 단계는 상기 투여 단계 전에 수행될 수 있거나 평가 단계는 상기 투여 단계 후에 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 하나 이상의 부가적인 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 이러한 부가적인 치료제는 상기-기재된 조성물의 성분인 항암제와 동일하거나 다른 항암제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 부가적인 치료제는 하나 이상의 상기 기재된 대표적인 항암제이다.
다른 실시양태에서, 부가적인 치료제는 하나 이상의 부가적인 티로신 히드록시라제 저해제, 멜라닌 및/또는 멜라닌 프로모터, p450 3A4 프로모터, 류신 아미노펩티다제 저해제, 및 성장 호르몬 저해제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 적어도 2 종의 부가적인 치료제 (즉, 멜라닌, 프로모터 및/또는 저해제)가 동시에 투여된다. 다른 실시양태에서, 적어도 3 종의 부가적인 치료제가 동시에 투여된다. 각각의 부가적인 치료제가 동시에 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 부가적인 치료제는 하나 이상의 티로신 히드록시라제 저해제이다. 대표적인 티로신 히드록시라제 저해제는 티로신 유도체를 포함한다. 티로신 유도체는 하나 이상의 상기 기재된 대표적인 티로신 유도체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 부가적인 치료제는 적어도 하나의 멜라닌, 멜라닌 프로모터, 또는 이들의 조합을 포함한다. 따라서, 멜라닌이 사용될 수 있고, 하나 이상의 멜라닌 프로모터가 사용될 수 있고 멜라닌 및 하나 이상 멜라닌 프로모터 모두가 사용될 수 있다 (별도 투여형으로 또는 동일한 투여형으로). 본 발명에 따른 멜라닌 프로모터는 멜라닌의 생산 및/또는 활성을 증가시키는 화학적 화합물이다. 증가된 멜라닌 수치는 염증을 감소시키고 (예를 들어, TNF 억제를 통하여) 고립된 림프 시스템을 배제한다고 믿어진다. 멜라닌은 광촉매이고, 따라서 결국 암세포에 접근할 수 있게 될 수 있는, 유리 라디칼을 생성하는 화학적 반응을 촉진할 수 있다. 대표적인 멜라닌 프로모터는 메톡살렌 및 멜라노탄 II이다.
일부 실시양태에서, 부가적인 치료제는 p450 3A4 프로모터를 포함한다. "시토크롬 p450 3A4" ("p450 3A4"로 축약될 수 있는)는 시토크롬 p450 상과(superfamily)에 속한 효소이고, 체내의 생체 이물 대사에 관련되어 있는 혼합된-기능 옥시다제이다. 이는 모든 시토크롬의 가장 넓은 범위의 기질을 갖는다. 대표적인 p450 3A4 프로모터는 p450 3A4 효소의 발현을 유도하는 것으로 믿어지는 5,5-디페닐히단토인 (예를 들어, 딜란틴(Dilantin)으로서 상업적으로 판매되는), 발프로산, 및 카르바마제핀이다.
일부 실시양태에서, 부가적인 치료제는 류신 아미노펩티다제 저해제 (다르게는 류실 아미노펩티다제 저해제로 알려짐)를 포함한다. 류신 아미노펩티다제는 펩티드 및/또는 단백질의 N-말단의 류신 잔기 가수분해를 우선적으로 촉매하는 효소이다. 대표적인 류신 아미노펩티다제 저해제는 N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신, 및 라파마이신이다.
일부 실시양태에서, 부가적인 치료제는 성장 호르몬 저해제를 포함한다. 성장 호르몬 (예를 들어, 췌장의 성장 호르몬)은 세포 복제를 유발한다. 대표적인 성장 호르몬 저해제는 옥트레오티드, 소마토스타틴, 및 세글리티드이다.
일부 실시양태에서, 부가적인 치료제는 D-류신을 포함한다. D-류신은 자연적으로 발생하는 L-류신의 입체이성질체, 폴리펩티드 및 단백질로 도입되는 류신의 형태이다.
티로신 히드록시라제 저해제 및 티로신 히드록시라제 저해제에 화학적으로 결합되거나, 물리적으로 연관된 항암제를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 대상에서 세포 증식을 감소시키는 방법이 또한 제공된다. 적합한 실시양태에서, 성분이 경구로, 피하로, 정맥내로, 경피로, 질로, 직장으로 또는 이들의 임의의 조합으로 투여된다. 경피 투여는 올레산, 1-메틸-2-피롤리돈, 또는 도데실노나옥시에틸렌 글리콜 모노에테르로 될 수 있다. 다른 실시양태에서, 조성물은 조성물을 투여하는 5 내지 7 일 및 조성물을 투여하지 않는 1 내지 2 일로 구성되는 사이클 동안 투여된다. 조성물은 상기 사이클의 적어도 6 회의 과정 동안 투여될 수 있다. 세포 증식을 감소시키기 위한 조성물 내 티로신 히드록시라제 저해제는 티로신 유도체일 수 있다. 티로신 유도체는 하나 이상의 상기 기재된 대표적인 티로신 유도체일 수 있다.
세포 증식을 감소시키기 위한 조성물에 사용될 수 있는 항암제는 암에 대해 활성인 임의의 약제를 포함하고 알킬화제, 대사길항물질, 항-미세소관 약제, 토포이소머라제 저해제, 세포독성 항생제, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 아로마타제 저해제, 신호 전달 저해제, 유전자 발현 및 다른 세포 기능을 조절하는 단백질의 기능을 개질하는 약제, 암세포가 세포자멸사를 겪도록 유도하는 약물, 및 혈관신생을 방해하는 약물을 포함한다. 항암제는 하나 이상의 상기 기재된 대표적인 항암제일 수 있다.
세포 증식을 감소시키는 방법의 대상은 포유류일 수 있고 포유류는 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상은 인간이다.
대표적인 세포 증식을 감소시키는 방법은 세포 증식이 암인 것들을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 비-소세포성폐암이다. 특정 실시양태에서, 비-소세포성폐암은 4 기의 비-소세포성폐암이다. 다른 실시양태에서, 암은 난소암, 유방암, 자궁경부암, 췌장암, 위암, 뇌암, 간암, 고환암, 백혈병, 림프종, 충수암, 담관암, 담관암종, 대장암, 결장암, 배세포종양, 신경교종, 호지킨 림프종, 폐암, 신경아세포종, 전립선암, 신장암, 육종, 갑상선암, 설암, 편도편평세포암종 또는 요로상피세포암이다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암이다.
또 다른 적합한 실시양태는 상기 대상에서 상기 암의 진행을 평가하는 것을 추가로 포함한다. 평가 단계는 상기 투여 단계 전에 수행될 수 있거나 평가 단계는 상기 투여 단계 후에 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 세포 증식을 감소시키는 방법은 하나 이상의 부가적인 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 이러한 부가적인 치료제는 상기-기재된 조성물의 성분인 항암제와 동일하거나 상이한 항암제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 부가적인 치료제는 하나 이상의 상기 기재된 대표적인 항암제이다.
다른 실시양태에서, 부가적인 치료제는 하나 이상의 부가적인 티로신 히드록시라제 저해제, 멜라닌 및/또는 멜라닌 프로모터, p450 3A4 프로모터, 류신 아미노펩티다제 저해제, 및 성장 호르몬 저해제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 적어도 2 종의 부가적인 치료제 (즉, 멜라닌, 프로모터 및/또는 저해제)가 동시에 투여된다. 다른 실시양태에서, 적어도 3 종의 부가적인 치료제가 동시에 투여된다. 각각의 부가적인 치료제가 동시에 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 부가적인 치료제는 하나 이상의 티로신 히드록시라제 저해제이다. 대표적인 티로신 히드록시라제 저해제는 티로신 유도체를 포함한다. 티로신 유도체는 하나 이상의 상기 기재된 대표적인 티로신 유도체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 부가적인 치료제는 적어도 하나의 멜라닌, 멜라닌 프로모터, 또는 이들의 조합을 포함한다. 따라서, 멜라닌이 사용될 수 있고, 하나 이상의 멜라닌 프로모터가 사용될 수 있고, 멜라닌 및 하나 이상 멜라닌 프로모터 모두가 사용될 수 있다 (별도 투여형으로 또는 동일한 투여형으로). 본 발명에 따른 멜라닌 프로모터는 멜라닌의 생산 및/또는 활성을 증가시키는 화학적 화합물이다. 증가된 멜라닌 수치는 염증을 감소시키고 (예를 들어, TNF 억제를 통하여) 고립된 림프 시스템을 배제한다고 믿어진다. 멜라닌은 광촉매이고, 따라서 유리 라디칼을 생성하고, 이것은 다시, 암세포에 접근 가능해질 수 있는 화학적 반응을 촉진할 수 있다. 대표적인 멜라닌 프로모터는 메톡살렌 및 멜라노탄 II이다.
일부 실시양태에서, 부가적인 치료제는 p450 3A4 프로모터를 포함한다. "시토크롬 p450 3A4" ("p450 3A4"로 축약될 수 있는)는 시토크롬 p450 상과에 속한 효소이고, 체내의 생체 이물 대사에 관련되어 있는 혼합된-기능 옥시다제이다. 이는 모든 시토크롬의 가장 넓은 범위의 기질을 갖는다. 대표적인 p450 3A4 프로모터는 p450 3A4 효소의 발현을 유도하는 것으로 믿어지는, 5,5-디페닐히단토인 (예를 들어, 상업적으로 딜란틴으로서 판매됨), 발프로산 및 카바마제핀이다.
일부 실시양태에서, 부가적인 치료제는 류신 아미노펩티다제 저해제 (다르게는 류실 아미노펩티다제 저해제로 알려짐)를 포함한다. 류신 아미노펩티다제는 펩티드 및/또는 단백질의 N-말단의 류신 잔기 가수분해를 우선적으로 촉매하는 효소이다. 대표적인 류신 아미노펩티다제 저해제는 N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신, 및 라파마이신이다.
일부 실시양태에서, 부가적인 치료제는 성장 호르몬 저해제를 포함한다. 성장 호르몬 (예를 들어, 췌장의 성장 호르몬)은 세포 복제를 유발한다. 대표적인 성장 호르몬 저해제는 옥트레오티드, 소마토스타틴, 및 세글리티드이다.
일부 실시양태에서, 부가적인 치료제는 D-류신을 포함한다. D-류신은 자연적으로 발생하는 L-류신의 입체이성질체, 폴리펩티드 및 단백질에 도입되는 류신의 형태이다.
본원에서 또한 특이적으로 암세포를 표적하는 치료법을 포함하는 키트가 제공된다. 대표적인 키트는 티로신 히드록시라제 저해제 및 상기 티로신 히드록시라제 저해제에 화학적으로 결합되거나 이와 물리적으로 연관된 항암제를 포함하는 조성물을 동일한 적합한 포장과 함께 포함한다. 키트는 하나 이상의 별도 용기, 칸막이(dividers) 또는 칸 및, 임의로, 정보성 매체, 예를 들어 투여 지시서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 각각의 조성물은 병, 바이알, 또는 시린지에 함유될 수 있고, 정보성 매체는 플라스틱 슬리브 또는 패킷에 함유되거나 라벨에 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 각각 본원에 기재된 조성물의 하나 이상의 단위 투여형을 포함하는 복수의 개별 용기 (예를 들어, 팩)를 포함한다. 예를 들어, 키트는 본원에 기재된 조성물 또는 임의의 다양한 이의 병용의 단일 단위 용량을 각각 포함하는, 복수의 시린지, 앰플, 호일 패킷 또는 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 키트의 용기는 밀폐, 방수 (예를 들어, 수분의 변화 또는 증발이 되지 않는), 및/또는 차광될 수 있다. 키트는 임의로 조성물의 투여를 위한 적합한 장치, 예를 들어, 시린지, 흡입기, 피펫, 핀셋, 계량 스푼, 점적기 (예를 들어, 점안기), 면봉 (예를 들어, 솜 면봉 또는 나무 면봉), 또는 임의의 이러한 전달 장치를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 하나 이상의 부가적인 치료제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 부가적인 치료제는 상기-기재된 조성물, 부가적인 티로신 히드록시라제 저해제, 멜라닌, 멜라닌 프로모터, p450 3A4 프로모터, 류신 아미노펩티다제 저해제, 성장 호르몬 저해제, 및 D-류신의 성분인 항암제와 동일하거나 상이한 항암제로부터 선택된다.
하기의 예시는 예시적인 목적으로만 제공되고, 임의의 방식으로 본 발명의 범주를 제한하려는 의도는 아니다.
실시예 1
상기-기재된 조성물의 티로신 히드록시라제 부분의 췌장세포에 섭취되는 능력은 하기 시험에 의해 입증되었다.
배경: SM88은, 함께 투여한 경우 30명의 환자의 예비 시험에서 최소한 내지 무독성으로 항암 작용을 입증한 5 가지 치료법의 신규 조합물 (시롤리무스, 멜라닌, 멜라노탄, 페니토인, 및 티로신 이성질체)이다 [J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr e22095) and Hoffman et al. GynOncol, 130(1), e43]. 이 시험은 티로신 약제, α-메틸-DL-티로신, 및 가능한 작용 기전의 독성과 관련된 전임상 동물 데이터를 보고한다.
물질 및 방법: 전임상 동물은 α-메틸-DL-티로신을 사용하여, 스프라그 돌리 (Sprague Dawley) 래트 및 비글 개에서, 7 일 용량 증가 및 28 일 반복 투여 독성 시험을 설계하였다. 테스트 및 대조군/부형제 물질을 25, 75, 150, 및 300 mg/kg의 용량 수준으로 4-주 기간에 걸쳐 매일 또는 주 3 회 투여하였다. 시험은 치사율, 임상 관찰, 체중, 사료 섭취량, 심전도 및 안과학적 검사를 포함하였다. 게다가, 전처치 중 뿐만 아니라 29 일차에 (주시험군 및 회복군 동물) 및 55 일차 (회복군 동물)에 혈액학, 응집, 임상 화학 및 뇨분석 파라미터를 평가하였다. 혈액 샘플은 독성동태 프로파일을 결정하기 위해 치료에 관하여 8 번 시점에서 1 및 27 일차에 수집되었다.
결과: 성별에 무관하게 모든 테스트 래트는 췌장 (세포 부피 감소 및 지모겐성 공포의 농도 감소), 난소 및 자궁에서 일관된 장기 부피 감소를 입증하였다. 이들 변화는 α-메틸-DL-티로신의 중단 시에도 완벽하게 가역적이었다. 연속적인 이십팔 (28) 일은 수컷 300 mg/kg/day에서 사료 섭취량의 감소와 연관된 평균 체중 증가량의 감소 및 모든 용량군의 암컷에서 평균 체중 증가량의 용량-관련된 증가를 야기하였다. 개는 이러한 관찰이 없었다. 300 mg/kg 이하 용량에서 이성질체의 투여에 기인할 수 있는 치사가 없었고, 임상적 징후가 없었고, ECG에 대한 영향이 없었고, 안검사 소견이 없었고, 혈액학, 응집, 임상화학 및 뇨분석 파라미터에서 변화가 없었고, 다른 장기 중량의 변화가 없었고 육안적 및 현미경적 소견이 없었다. 그 결과, 4 주간 주 3 회 투여하였을 때 티로신 약제의 무영향 용량 (NOEL)은 150 (개에서) 및 300 (래트에서) mg/kg로 결정되었다. 27 일차에 수득한 150 mg/kg (개)에서 혈장 Cmax 값은 수컷 및 암컷에서 각각 41.7 μg/ml 및 41.36 μg/ml이었다. AUC0-Tlast 값은 717.7 (수컷) 및 724.8 (암컷) hr*μg/ml이었다. 1 및 27 일차 사이 혈장에서 결합된 이성질체 농도의 차이는 약제에 대한 전신적인 노출이 일반적으로 용량-의존적으로, 및 용량-비례한 방식에 비해 약간 적게 증가하였다는 것을 보여준다. 일반적으로, 약제의 최대 농도 수준 (Cmax)은 투여 후 2 내지 6.7 시간에서 도달하였다. Tmax 이후, 약제의 혈장 농도가, 1 일차의 7.9 내지 9.3 시간 및 27 일차의 8.4 내지 9.6 시간 범위의 평균 추정된 T1/2 값으로 점진적으로 감소하였다. 모든 측정된 독성동태 파라미터에 대해 0.3 및 1.8 범위인 성비에 의한 증거로서, 주된 또는 일관된 성별-연관된 차이점이 없었다. 25, 75 및 150 mg/kg로 처리된 동물에서 4-주 치료 기간 동안, 0.6 내지 1.8 (0.8 내지 1.6) 범위였던 AUC0-Tlast 및 AUCINF (Cmax)의 축적비 (27 일차/1 일차)는 150 mg/kg 이하 용량으로 27 일의 기간에 걸쳐 주 3 회 투여한 경우 약제가 축적되지 않는다는 것을 제안한다. 래트에 대해, 결과가 유사하였다.
Claims (22)
- 티로신 히드록시라제 저해제 및 상기 티로신 히드록시라제 저해제에 화학적으로 결합되거나 이와 물리적으로 연관된 항암제를 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 티로신 히드록시라제 저해제는 티로신 유도체인 조성물.
- 제2항에 있어서, 티로신 유도체는
메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트;
D-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트;
H-D-Tyr(TBU)-알릴 에스테르 HCl;
메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐) 프로파노에이트;
메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트;
메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-[(2-클로로-6-플루오로페닐) 메톡시] 페닐) 프로파노에이트;
메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트;
메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트;
디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(4-[(2-클로로-6-플루오로벤질) 옥시] 벤질 말로네이트;
메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐) 프로파노에이트;
메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐) 프로파노에이트;
메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트;
메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트;
H-DL-tyr-OMe HCl;
H-3,5-디아이오도-tyr-OME HCl;
H-D-3,5-디아이오도-tyr-OME HCl;
H-D-tyr-OMe HCl;
D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드;
D-티로신-OMe HCl;
메틸 D-티로시네이트 히드로클로라이드;
D-티로신 메틸 에스테르 HCl;
H-D-Tyr-OMe-HCl;
(2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로피온산;
(2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 메틸 에스테르 히드로클로라이드;
메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드;
메틸 (2R)-2-아자닐-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드;
3-클로로-L-티로신;
3-니트로-L-티로신;
3-니트로-L-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
DL-m-티로신;
DL-o-티로신;
Boc-Tyr (3,5-I2)-OSu;
Fmoc-tyr(3-NO2)-OH;
α-메틸-L-티로신;
α-메틸-D-티로신; 및
α-메틸-DL-티로신 중 하나 이상인 조성물. - 제3항에 있어서, 티로신 유도체는 α-메틸-DL-티로신인 조성물.
- 제1항에 있어서, 항암제는 알킬화제, 대사길항물질, 항-미세소관 약제, 토포이소머라제 저해제, 세포독성 항생제, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 아로마타제 저해제, 신호 전달 저해제, 유전자 발현 및 다른 세포 기능을 조절하는 단백질의 기능을 개질하는 약제, 암세포가 세포자멸사를 겪도록 유도하는 약물, 및 혈관신생을 방해하는 약물 중 적어도 하나인 조성물.
- 제1항에 있어서, 항암제는 5-플루오로우라실, 아비라테론 아세테이트, 아세틸콜린, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아파티닙, 알데스루킨, 알레크티닙, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 아미노레불린산, 아나스트로졸, 아나스트로졸, 아프레피탄트, 삼산화비소, 아스파라기나제 에르위니아 크리산테미, 아테졸리주맙, 액시티닙, 아자시티딘, 벨리노스탓, 벤다무스틴, 벤질 이소티오시아네이트, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 블레오마이신, 블리나투모맙, 보르테조밉, 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 부술판, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르필조밉, 카르무스틴, 세리티닙, 세툭시맙, 클로르암부실, 시스플라틴, 클로파라빈, 코비메티닙, 크리조티닙, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다브라페닙, 다카르바진, 다카르바진, 다크티노마이신, 다라투무맙, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데피브로티드 소디움, 데가렐릭스, 데니루킨 디프티톡스, 데노수맙, 덱사메타손, 덱스라족산, 디히드로테스토스테론 (DHT), 디누툭시맙, 도세탁셀, 독소루비신, 엘로투주맙, 엘트롬보파그, 엔잘루타미드, 에피루비신, 에리불린 메실레이트, 엘로티닙, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈 포스페이트, 플루타미드, 풀베스트란트, 풀베스트란트, 게피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 젬투주맙 오조가마이신, 글루카르피다제, 고세렐린 아세테이트, 히드록시우레아, 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, 이다루비신, 이델라리십, 이포스파미드, 이매티닙, 이미퀴모드, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 이리노테칸, 익사베필론, 익사조밉, 란레오티드, 라파티닙, 레날리도미드, 렌바티닙, 레트로졸, 루코보린, 루프로리드, 로무스틴, 메클로르에타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토푸린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 c, 미토크산트론, 네시투무맙, 넬라라빈, 네투피탄트, 닐로티닙, 닐루타미드, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 올라파립, 오마세탁신 메페숙시네이트, 오시머티닙, 옥살리플라틴, 오조가마이신, 파클리탁셀, 팔보시클립, 팔리페르민, 파미드로네이트, 파니투무맙, 파노비노스탓, 파조파닙, 페그아스파가제, 페그인터페론 알파-2b, 펨브롤리주맙, 페메트렉세드, 퍼투주맙, 플레릭사포르, 포말리도미드, 포나티닙, 프랄라트렉세이트, 프레드니손, 프로카르바진, 프로프라놀롤, 라디움 223 디클로라이드, 랄록시펜, 라무시루맙, 라스부리카제, 레고라페닙, 리툭시맙, 롤라피탄트, 로미뎁신, 로미플로스팀, 룩솔리티닙, 실툭시맙, 시풀루셀-t, 소니데깁, 소라페닙, 수니티닙, 탈리모겐 라헤르파렙벡, 타목시펜, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 티피라실, 토포테칸, 토레미펜, 토레미펜, 토시투모맙, 트라베크테딘, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트레티노인, 트리플루리딘, 우리딘 트리아세테이트, 반데타닙, 베무라페닙, 베네토클락스, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 비스모데깁, 보리노스탓, 지브-아플리베르셉트, 졸레드론산, 및 제약적으로 허용되는 이들의 염 중 적어도 하나인 조성물.
- 제1항에 있어서, 항암제는 티로신 히드록시라제 저해제에 화학적으로 결합된 조성물.
- 제7항에 있어서, 항암제는 티로신 히드록시라제 저해제에 공유결합에 의해 화학적으로 결합된 조성물.
- 제7항에 있어서, 항암제는 티로신 히드록시라제 저해제에 비-공유결합에 의해 화학적으로 결합된 조성물.
- 제7항에 있어서, 항암제는 티로신 히드록시라제 저해제에 링커를 통해 화학적으로 결합된 조성물.
- 제1항에 있어서, 항암제는 티로신 히드록시라제 저해제와 물리적으로 연관된 조성물.
- 제11항에 있어서, 항암제는 함침에 의해 티로신 히드록시라제 저해제와 물리적으로 연관된 조성물.
- 제11항에 있어서, 항암제는 캡슐화에 의해 티로신 히드록시라제 저해제와 물리적으로 연관된 조성물.
- 제1항에 있어서, 제약적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
- 제1항에 따른 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상에서 세포 증식을 감소시키는 방법.
- 제1항에 따른 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상에서 암을 치료하는 방법.
- 제16항에 있어서, 암은 적어도 하나의 비-소세포성폐암, 난소암, 유방암, 자궁경부암, 췌장암, 위암, 뇌암, 간암, 고환암, 백혈병, 림프종, 충수암, 담관암, 담관암종, 대장암, 결장암, 배세포종양, 신경교종, 호지킨 림프종, 폐암, 신경아세포종, 전립선암, 신장암, 육종, 갑상선암, 설암, 편도편평세포암종 또는 요로상피세포암인 방법.
- 제17항에 있어서, 암은 췌장암인 방법.
- 제16항에 있어서, 조성물을 경구로, 피하로, 정맥내로, 경피로, 질로, 직장으로 또는 이들의 임의의 조합으로 투여하는 방법.
- 제16항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제1항에 따른 조성물 및 적합한 포장을 포함하는 키트.
- 제21항에 있어서, 부가적인 치료제를 추가로 포함하는 키트.
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