KR20190086096A - 인지기능 개선용 한약재 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 노루궁뎅이버섯, 꽃송이버섯, 홍삼, 복령, 천문동, 맥문동, 구기자, 초석잠, 생지황 및 봉밀을 포함하는 인지기능 개선용 한약재 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물은 Bax 함량을 감소시키고 Bcl-2와 CREB 함량은 증가시킬 뿐만 아니라 뇌 해마 부위의 BDNF 활성도와 ChAT 활성도를 증가시키는 효과가 있다.
Description
본 발명은 인지기능 개선용 한약재 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 노루궁뎅이버섯, 꽃송이버섯, 홍삼, 복령, 천문동, 맥문동, 구기자, 초석잠, 생지황 및 봉밀을 포함하는 인지기능 개선용 한약재 조성물에 관한 것이다.
경제가 발전하고 식생활도 개선되고 또한 의학이 발달됨에 따라 인간의 평균 수명은 계속 늘어나고 있다. 특히 의학의 발전으로 육체 건강 문제는 어느 정도 해결되고 있으나 노화에 따른 기억력 감퇴에 대한 문제가 대두되고 있다.
세계보건기구(WHO)의 질병 분류에 따르면 치매는 뇌질환으로 인해 생기는 하나의 증후군으로 대개 만성적이고 진행성으로 나타나며 기억력, 사고력, 이해력, 계산능력, 학습능력, 언어 및 판단력 등을 포함하는 뇌기능의 다발성 장애로 일컬어진다. 나이가 들어 발생하는 노인성 치매인 알츠하이머는 21세기 노령화 사회에서 인류를 가장 괴롭힐 것으로 예측되어 '21세기 질환'으로 불리고 있다.
현재까지 개발된 기억력 개선 약물들에는 아세틸콜린 합성전구체, 아세틸콜린 분해 억제제 등이 있으나 이들은 효과가 미약하고 심각한 부작용과 독성 때문에 사용하는데 많은 논란이 있다. 따라서 부작용은 최소화하고 효능은 최대화하며 원인 치료까지 가능한 새로운 기억력 개선 및 기억력 감퇴 치료제를 찾아내는 노력이 필요하다. 이에 대한 대안으로 생산 비용이 저렴하고 부작용이 적은 한약재를 이용한 의약품에 대한 연구가 다양하게 진행되고 있다.
한국특허등록 제10-1085219호에 독활(Aralia cordata radix), 목두채(Aralia elata cortex), 해동피(Kalopanax pictus cortex), 우슬(Achyranthes japonica radix), 위령선(Clematis mandshurica radix)을 이용한 경도인지장애 또는 치매 예방 및 치료용 약학 조성물이 개시되어 있다. 한국특허등록 제10-1085219호에 삼백초, 오미자, 돌미나리, 당귀, 산수유, 선복화, 측백엽, 갈근, 천마 및 구기자를 이용한 뇌기능 및 인지 기능 개선용 조성물이 개시되어 있다.
경옥고(瓊玉膏)는 한의학상 보약 처방의 하나로, 인삼, 백복령, 생지황, 봉밀의 약재로 구성된다. 경옥고는 정(精)을 채우고 수(髓)를 보하며, 모발을 검게 하고 치아를 나게 하며, 만신(萬神)이 구족(俱足)하여 백병을 제거한다고 되어 있다. 경옥고에 천문동, 맥문동, 구기자를 더 넣은 것이 익수영진고(益壽永眞膏)이다. 익수영진고는 경옥고에 보음(補陰)시킬 수 있는 재료가 추가되어 있어서 기를 돋우고 음기를 길러주는(益氣養陰) 효과를 증강한 제제이다(Kim MD. The literature study on the efficacy and manufacturing process of Gyeongoggo. J Oriental Medical Classics. 2011 ; 24(2) : 51-64). 경옥고와 익수영진고는 허(虛)한 것을 보(補)하는 대표적인 고(膏) 형태의 제제이다.
본 발명의 발명자는 익수영진고(홍삼, 백복령, 생지황즙, 봉밀, 천문동, 맥문동, 구기자)를 이루는 조성물에 추가 원료로 노루궁뎅이버섯, 꽃송이버섯 및 초석잠을 포함하는 한약재 조성물이 인지기능 개선에 효과가 있는 것을 확인하고 본 발명에 이르렀다.
본 발명의 목적은 인지기능 개선용 한약재 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 인지기능 개선용 한약재 고(膏) 제조방법을 제공하는 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, 노루궁뎅이버섯, 꽃송이버섯, 홍삼, 복령, 천문동, 맥문동, 구기자, 초석잠, 생지황 및 봉밀을 포함하는 인지기능 개선용 한약재 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 복령은 백복령, 복령피 또는 이들의 혼합일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 생지황은 생지황 즙액, 지황박 또는 이들의 혼합일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 인지기능 개선용 한약재 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 노루궁뎅이버섯 1 내지 7 중량%, 꽃송이버섯 0.5 내지 5 중량%, 홍삼 2 내지 10 중량%, 복령 5 내지 15 중량%, 천문동 0.5 내지 5 중량%, 맥문동 0.5 내지 5 중량%, 구기자 0.5 내지 5 중량%, 초석잠 0.5 내지 5 중량%, 생지황 30 내지 53 중량% 및 봉밀 25 내지 40 중량%를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 인지기능 개선용 한약재 조성물이 류코노스톡 메센테로이데스 서브스페시스 텍스트라니쿰(Leuconostoc mesenteroides subsp. dextranicum) 균주로 발효된 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 발효는 33 내지 38℃에서 3 내지 7일 동안 실시하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 인지기능 개선용 한약재 조성물이 화장품, 건강보조식품 또는 약학조성물에 포함되어 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 인지기능 개선용 한약재 조성물이 연조엑스, 환, 정 또는 고(膏)의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 상기 인지기능 개선용 한약재 조성물을 중탕법을 이용하여 인지기능 개선용 한약재 고(膏) 제조방법을 제공한다.
본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물은 Bax 함량을 감소시키고 Bcl-2와 CREB 함량은 증가시킬 뿐만 아니라 BDNF 활성도(neural activity)와 ChAT 활성도(neural activity)를 증가시키는 효과가 있다.
또한, 본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물은 내산성 및 내답증성이 우수하고 대장균과 같은 유해균에 대한 항균 활성이 있는 류코노스톡 메센테로이데스 서브스페시스 텍스트라니쿰(Leuconostoc mesenteroides subsp. dextranicum) 균주를 이용하여 발효됨으로써, 류코노스톡 메센테로이데스 서브스페시스 텍스트라니쿰 균주가 위와 소화관을 거쳐 장까지 생존하여 장내 유해 미생물을 억제하고 병원성 미생물 감염을 예방할 수 있어 장 건강에 도움이 되고 프로바이오틱스(probiotics)로 이용될 수 있다.
본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물은 건강보조식품 또는 약학 조성물에 포함되어 사용될 수 있다.
본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물은 기존에 폐기 처분되던 꽃송이버섯 기부, 복령피 또는 지황박을 활용함으로써 원가를 절감할 수 있을 뿐만 아니라 쓰레기 발생을 줄여 환경오염을 방지할 수 있다.
도 1은 본 발명에서 최종 선발된 류코노스톡 메센테로이데스 서브스페시스 텍스트라니쿰(Leuconostoc mesenteroides subsp. dextranicum) 균주의 16S rRNA 염기서열 분석에 따른 계통발생 분석도이다.
도 2는 본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물이 타겟을 찾아가는데 걸린 시간(Latency to Target)에 미친 영향을 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물이 타겟이 있던 자리를 지나친 횟수(Target Crossings)에 미친 영향을 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물이 타겟이 있던 사분면에 머문 시간(Time Zone)에 미친 영향을 나타내는 그래프이다.
도 5은 본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물이 Bax 함량에 미친 영향을 나타내는 그래프이다.
도 6은 본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물이 Bcl-2 함량에 미친 영향을 나타내는 그래프이다.
도 7은 본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물이 CREB 함량에 미친 영향을 나타내는 그래프이다.
도 8은 본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물이 BDNF 활성도(neural activity)에 미친 영향을 나타내는 그래프이다.
도 9는 본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물이 BDNF 활성도에 미친 영향을 나타내는 사진이다.
도 10은 본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물이 ChAT 활성도(neural activity)에 미친 영향을 나타내는 그래프이다.
도 11은 본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물이 ChAT 활성도에 미친 영향을 나타내는 사진이다.
도 2는 본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물이 타겟을 찾아가는데 걸린 시간(Latency to Target)에 미친 영향을 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물이 타겟이 있던 자리를 지나친 횟수(Target Crossings)에 미친 영향을 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물이 타겟이 있던 사분면에 머문 시간(Time Zone)에 미친 영향을 나타내는 그래프이다.
도 5은 본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물이 Bax 함량에 미친 영향을 나타내는 그래프이다.
도 6은 본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물이 Bcl-2 함량에 미친 영향을 나타내는 그래프이다.
도 7은 본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물이 CREB 함량에 미친 영향을 나타내는 그래프이다.
도 8은 본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물이 BDNF 활성도(neural activity)에 미친 영향을 나타내는 그래프이다.
도 9는 본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물이 BDNF 활성도에 미친 영향을 나타내는 사진이다.
도 10은 본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물이 ChAT 활성도(neural activity)에 미친 영향을 나타내는 그래프이다.
도 11은 본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물이 ChAT 활성도에 미친 영향을 나타내는 사진이다.
본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물은 노루궁뎅이버섯, 꽃송이버섯, 홍삼, 복령, 천문동, 맥문동, 구기자, 초석잠, 생지황 및 봉밀을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 노루궁뎅이버섯, 꽃송이버섯, 홍삼, 복령, 천문동, 맥문동, 구기자 및 초석잠은 분말 형태가 바람직하게 사용된다.
본 발명에 있어서, 상기 인지기능 개선용 한약재 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 노루궁뎅이버섯 1 내지 7 중량%, 꽃송이버섯 0.5 내지 5 중량%, 홍삼 2 내지 10 중량%, 복령 5 내지 15 중량%, 천문동 0.5 내지 5 중량%, 맥문동 0.5 내지 5 중량%, 구기자 0.5 내지 5 중량%, 초석잠 0.5 내지 5 중량%, 생지황 30 내지 53 중량% 및 봉밀 25 내지 40 중량%를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 꽃송이버섯은 꽃송이버섯의 자실체나 기부(stipe) 단독 또는 이들이 혼합되어 사용될 수 있다.
상기 꽃송이버섯 기부는 수확한 꽃송이버섯에서 자실체와 분리하는 과정을 거쳐 수득된다. 상기 꽃송이버섯이 톱밥재배 방법으로 수확된 경우에, 상기 자실체와 분리된 기부는 건식분쇄기로 톱밥을 제거하는 전처리 과정을 거친 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 복령은 백복령, 복령피 또는 이들이 혼합되어 사용될 수 있다. 백복령과 복령피가 혼합되어 사용될 때는 조성물 총 중량에 대하여 백복령 3 내지 13 중량%, 복령피 0.5 내지 5 중량% 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 생지황은 생지황 즙액, 지황박 또는 이들이 혼합되어 사용될 수 있다. 상기 생지황을 압착하여 액상으로 나오는 것이 생지황 즙액이고, 압착하여 잔사로 남는 것이 지황박이다. 생지황 즙액과 지황박이 혼합되어 사용될 때는 조성물 총 중량에 대하여 생지황 즙액 25 내지 40 중량%, 지황박 10 내지 25 중량% 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 인지기능 개선용 한약재 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 노루궁뎅이버섯 1 내지 7 중량%, 꽃송이버섯 0.5 내지 5 중량%, 홍삼 2 내지 10 중량%, 백복령 3 내지 13 중량%, 복령피 0.5 내지 5 중량%, 천문동 0.5 내지 5 중량%, 맥문동 0.5 내지 5 중량%, 구기자 0.5 내지 5 중량%, 초석잠 0.5 내지 5 중량%, 생지황 즙액 25 내지 40 중량%, 지황박 10 내지 25 중량% 및 봉밀 25 내지 40 중량%를 포함할 수 있다.
한편, 본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물은 류코노스톡 메센테로이데스 서브스페시스 텍스트라니쿰(Leuconostoc mesenteroides subsp. dextranicum) 균주로 발효될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 발효는 33 내지 38℃에서 3 내지 7일 동안 실시되는 것이 바람직하고, 36 내지 37℃에서 4 내지 6일 동안 실시되는 것이 더 바람직하다.
본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물은 연조엑스, 환, 정 또는 고(膏)의 제형으로 제조될 수 있다.
특히, 본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물은 중탕법(double boiling method)을 이용하여 고(膏)의 제형으로 제조될 수 있다.
복령은 담자균류 민주름버섯목 구멍장이버섯과의 버섯으로 소나무 등의 나무뿌리에 기생한다. 버섯갓 표면은 적갈색, 담갈색, 흑갈색으로 꺼칠꺼칠한 편이며 살은 흰색이고 점차 담홍색으로 변한다. 흰색인 것을 백복령(白茯笭), 붉은색인 것을 적복령(赤茯笭)이라 한다. 복령의 약리작용으로는 이뇨작용, 억균작용, 장관이완작용, 궤양예방효과, 혈당강하작용, 심장수축력 증가, 면역증강작용, 항종양작용 등이 알려져 있다.
복령피는 복령 전체 중량 대비 20% 정도에 달한다. 보통 복령피는 버려지고 있는 상황이나 복령외피 추출물이 생체 내에서 조절성 T세포를 유도해 알레르기를 억제할 수 있음이 보고된 바 있다 .
노루궁뎅이버섯은 여름에서 가을까지 졸참나무나 떡갈나무 등 활엽수의 줄기에 자라고 리그닌 성분이 있어 목재 백색 부후성 버섯이다. 대부분의 버섯에는 활성 다당이 최대 2종류이나 노루궁뎅이버섯은 5종류의 활성 다당을 함유하여 탁월한 항암효과를 발휘한다. 또한 노루궁뎅이버섯은 위벽을 둘러싼 혈관을 강화시켜 소화기 질환에도 좋으며, 치매 예방과 당뇨병 개선에도 효과가 있다는 연구 결과가 발표되었다. 더불어 만성 장염 개선, 면역 기능 증대, 치매 억제 등의 효능도 있고 낮은 칼로리와 풍부한 식이섬유 등으로 인해 건강 식재로 각광받고 있다. 특히 노루궁뎅이버섯에는 기억력 향상에 도움이 되는 헤리세논(hericenone) 성분이 들어 있다. 기억력 향상을 위하여 NGF(신경세포성장인자)가 인공적으로 혈중에 투여되기도 하는데 이 NGF는 분자가 커서 미세 혈관을 통과하기 어려워 뇌까지 전달되기 힘든 반면, 노루궁뎅이버섯에 함유된 헤리세논은 분자가 작아 뇌에 도달하여 효력을 발휘할 수 있다.
꽃송이 버섯은 베타글루칸의 함량이 건조 중량의 40% 이상으로 높다. 베타글루칸은 다당류의 일종으로 세포벽, 버섯류, 곡류 등에 존재하는 물질로 암세포를 직접 공격하지 않고 비특이적 면역반응으로 인간의 정상 세포의 면역기능을 활성화시켜 암세포의 증식과 재발을 억제하고 대식세포를 활성화시켜 암세포가 있는 체내로 들어가 여러 가지 사이토카인의 분비를 촉진시킴으로써 면역세포인 T세포와 B세포의 면역기능을 활성화시켜준다. 꽃송이버섯의 주요성분인 베타글루칸은 일반적인 방법으로는 효과적인 섭취나 수화하는 것에 한계가 있으므로 본 발명에서 꽃송이버섯을 분쇄할 때 입자크기를 200~440 메쉬로 실시하는 것이 바람직하다.
초석잠은 쌍떡잎식물 통화식물목 꿀풀과에 속하는 여러해살이풀로, 뇌 기능을 활성화시켜주는 페닐에타노이드라는 성분이 함유되어 있고, 치매를 예방할 수 있는 콜린 성분이 풍부하게 들어 있다. 초석잠은 부종이나 뇌졸증을 예방하는데도 도움을 주며, 혈액 순활을 원활하게 해주므로 간경화와 동맥경화를 개선하고 지방간의 형성을 억제해준다. 또한 지혈과 종기를 가시게 해주는 효능이 있고, 감기를 비롯해 두통·인후염·기관지염 등에도 효과가 있다.
이하, 하기 실시예를 통하여 본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물을 보다 자세하게 설명한다.
<실시예 1> 한약재 조성물 발효에 적합한 미생물 선발
1-1. 천연물로부터 균주 분리
총 17종(배추김치 6종, 갓김치 3종, 동치미 3종, 총각김치, 열무김치, 오이피클, 매실액, 요구르트)의 발효식품을 시료로 사용하였다. 상기 발효식품으로부터 미생물을 분리하기 위해 각 시료를 십진 희석하여 Lactobacilli MRS agar(Difco Co., USA)에 도말(塗抹)하고 37℃에서 2일간 배양하여 무작위적으로 유산균을 1차 분리하고 분리한 유산균은 계대 배양하여 4℃에 보관하며 사용하였다.
1-2. 발효 스타터에 적합한 유산균 분리
MRS agar에서 분리한 균주 중 산 생성 능력이 있는 균주를 확인하기 위하여 pH indicator인 0.006% BCP(Bromocresol Purple, Sigma, USA)를 포함한 MRS 평판배지를 이용하여 유산균을 분리하고, BCP의 보라색 배지가 노란색으로 변하는 군집을 확인하여 순수한 균주를 얻을 때까지 반복하여 유산균을 분리하였다.
1-3. 내산성 분석
내산성을 분석하기 위해 분리한 균주를 0.05 M sodium phosphate 완충용액 pH 7.0과 HCl로 pH 2.0, 4.0으로 조정된 0.05 M sodium phosphate 완충용액에 각각 10% 접종한 후 37℃에서 2시간 진탕 배양한 후 600 nm에서 흡광도 측정하여 생존율(%)을 계산하였다.
위액의 pH는 금식의 경우 pH 0.78~0.90이지만 음식을 섭취하였을 경우 위의 pH가 2.0~3.0까지 올라가며 음식물이 위를 통과하는 시간은 2~4시간이다. 프로바이오틱스로서의 효과를 나타내기 위해서는 pH 3 이하에서 생존하여 위를 거쳐 소장 내로 도달하여야 한다. pH 2에서의 생존율이 70% 이상인 균주를 선발하였다.
1-4. 내담즙성 분석
내담즙성을 분석하기 위해 분리한 균주를 Lactobacilli MRS broth와 0.45 μm membrane filter로 여과된 0.3%(w/v) oxgall이 첨가된 MRS broth에 10% 접종하여 37℃에서 8시간 배양한 후 600 nm에서 흡광도 측정하여 생존율(%)을 계산하였다.
1-5. 대장균(E. coli)에 대한 항균 활성
항균력 검색에 사용한 균주는 평판배지에 배양된 균주 2-3 백금이를 취해 10 mL nutrient broth의 균 생육 액체배지에 접종하고 37℃에서 24시간 배양하여 활성화시킨 후 시험균액 0.2 mL를 무균적으로 첨가하여 기층용 배지위에 고르게 펴지도록 멸균된 유리막대로 도포한 뒤 Piddok의 paper disc에 의한 한천배지 확산법(disc plate method)으로 측정하였다.
1-6. 선발 균주 동정(identification)
내산성, 내담즙성 및 항균활성 결과를 종합하였을 때 가장 효율이 우수한 5-1 균주를 최종 선발하고 최종 선발된 균주를 16S rRNA partiall sequencing에 의해 분석하였다. 도 1에 본 발명에서 최종 선발된 균주의 16S rRNA 염기서열 분석에 따른 계통발생 분석도가 제시되어 있다. 미생물 동정 결과, 최종 선발 균주 5-1은 류코노스톡 메센테로이데스 서브스페시스 텍스트라니쿰(Leuconostoc mesenteroides subsp. dextranicum) 균주와 99% 유사성을 보인 것으로 확인되었다(한국미생물보존센터). 도 1에서 스케일바(scale bar)는 0.002% 뉴클레오타이드(nucleotide) 차이를 나타낸다.
<실시예 2> 인지기능 개선용 한약재 조성물 제조
2-1. 재료 준비
꽃송이버섯(Sparassis crispa)은 (영)백아산꽃송이버섯(Hwasun, Korea)에서, 노루궁뎅이버섯(Hericium erinaceus)은 (주)유림바이오(Pyeongteck, Korea)에서 구입하여 사용하였다. 홍삼(Red Ginseng radix), 복령(Poria cocos), 천문동(Asparagi radix), 맥문동(Liriopis tuber), 구기자(Lycii fructus), 초석잠(Stachys sieboldii Miq), 봉밀(Honey)은 한약재유통센터(Hwasun, Korea)와 옴니허브(Daegu, Korea)에서 구입하여 사용하였다. 생지황(Rehmanniae radix)은 생지황영농조합(Geumsan, Korea)에서 구입하였다. 재료는 모두 국내산을 사용하였다.
노루궁뎅이버섯, 꽃송이버섯, 홍삼, 복령, 천문동, 맥문동, 구기자, 초석잠 및 생지황을 초음파 세척기로 세척하였다. 상기 복령은 껍질을 벗겨 복령피(복령원물의 15%)와 백복령(복령원물의 85%)으로 나누었다. 상기 재료 중 고형재료인 노루궁뎅이버섯, 꽃송이버섯, 홍삼, 백복령, 복령피, 천문동, 맥문동, 구기자 및 초석잠을 각각 분쇄하여 미세분말화 하였다. 상기 생지황은 분쇄 후 압착하여 생지황 즙액(착즙율 60%)과 지황박으로 분리하였다.
2-2. 인지기능 개선용 한약재 조성물 제조
상기에서 준비된 재료를 표 1에 제시된 양으로 혼합하여 인지기능 개선용 한약재 조성물을 제조하였다.
<실시예 3> 인지기능 개선용 한약재 조성물 제조
실시예 2에서 준비된 재료를 표 1에 제시된 양으로 혼합하여 인지기능 개선용 한약재 조성물을 제조하였다.
<실시예 4> 인지기능 개선용 한약재 조성물 제조
4-1. 균주 준비
실시예 1에서 최종 선발된 류코노스톡 메센테로이데스 서브스페시스 텍스트라니쿰 균주를 MRS 배지에 접종한 후 37℃에서 48시간 동안 전배양시켜 스타터 균주를 준비하였다.
4-2. 인지기능 개선용 한약재 조성물 제조
상기에서 준비된 재료를 표 1에 제시된 양으로 혼합하였다. 상기에서 전배양된 류코노스톡 메센테로이데스 서브스페시스 텍스트라니쿰 균주를 2%(v/v) 접종하여 37℃에서 110시간 동안 발효시켜 인지기능 개선용 한약재 조성물을 제조하였다.
<실시예 5> 인지기능 개선용 한약재 조성물 제조
표 1에 제시된 양으로 혼합한 것을 제외하고 실시예 4와 동일한 방법으로 인지기능 개선용 한약재 조성물을 제조하였다.
<실시예 6> 인지기능 개선용 한약재 고(膏) 제조
실시예 2에서 제조된 인지기능 개선용 한약재 조성물을 잘 반죽하여 옹기에 넣었다. 물이 채워진 중탕기에 상기 옹기를 넣었다. 온도측정기(KP3001, Ziraffe, China)를 이용하여 3일 동안 98~102℃로 유지하면서 1차 중탕을 시행하였고, 이때 중탕기에 채워진 물은 옹기가 80% 이상 잠길 수 있게 유지되도록 보충하였다. 1차 중탕이 끝난 후 1일 동안 실온에 방치하면서 1차 숙성 과정을 진행하였다. 이어 1일 동안 1차 중탕과 같은 조건으로 2차 중탕을 시행하였고, 이후 1일 동안 1차 숙성과 같은 조건으로 2차 숙성 과정을 진행하여 인지기능 개선용 한약재 고(膏)를 제조하였다(IYG-gami).
<실시예 7> 인지기능 개선용 한약재 고(膏) 제조
실시예 3에서 제조된 인지기능 개선용 한약재 조성물을 이용한 것을 제외하고 실시예 6과 동일한 방법으로 인지기능 개선용 한약재 고(膏)를 제조하였다(M-IYG-gami).
<실시예 8> 인지기능 개선용 한약재 고(膏) 제조
실시예 4에서 제조된 인지기능 개선용 한약재 조성물을 이용한 것을 제외하고 실시예 6과 동일한 방법으로 인지기능 개선용 한약재 고(膏)를 제조하였다(IYG-gami-F).
<실시예 9> 인지기능 개선용 한약재 고(膏) 제조
실시예 5에서 제조된 인지기능 개선용 한약재 조성물을 이용한 것을 제외하고 실시예 6과 동일한 방법으로 인지기능 개선용 한약재 고(膏)를 제조하였다(M-IYG-gami-F).
<실험예> 동물 실험을 통한 인지기능 개선 효과
1-1. 실험 방법
1) 동물
체중이 약 230~250g의 Sprague Dawley계의 수컷(雄性) 흰쥐(白鼠)를 항온항습 환경의 사육장(실내온도 24±1 ℃, 습도 60±5%)내에서 고형사료(pellet, 샘타코, 한국)와 물을 충분히 공급하면서 자유롭게 섭취하였다.
2) 경도인지장애(Mild Cognitive Impairment, MCI) 유발
스코폴라민(Scopolamine)(SIGMA, USA)을 4mg/Kg 용량으로 Saline에 희석하여 1일 1회씩, 총 14회 복강투여 하였다. 스코폴라민 유발한 날부터 약물 투여를 시작하였다.
3) 군 분리(n=5) 및 시술
실험군은 경도인지장애를 유발하지 않은 정상군, SCI 유발 후 무처리한 대조군(Control)과, SCI 유발 후 실시예 6 시료 투여된 실험군 A(IYG-gami), SCI 유발 후 실시예 8 시료 투여된 실험군 B(IYG-gami-F), SCI 유발 후 실시예 7 시료 투여된 실험군 C(M-IYG-gami), SCI 유발 후 실시예 9 시료 투여된 실험군 D(M-IYG-gami-F)로 각각 나누었다. SCI 유발한 날부터 총 14일간 음용수에 각 시료를 공급하였다.
4) Morris water maze test(MWM)
Morris water maze test는 원형수조(117 X 50 cm)에 물을 채우고 물의 온도는 24±1℃의 적정 온도를 유지하고, 실험 공간의 밝기는 전체가 어두운 환경에서 4분면을 정하여 간접 조명하고, 수조 안에 플랫폼(Platform)(20 X 32 cm)을 두었으며 추적 프로그램(tracking program)(SMART : PanLab, Spain)을 사용하였다.
MWM는 치료 12일째부터 매일 총 3일차(1차/1일)로 이루어졌으며, 각 회 차마다 3회 훈련(training)을 실시하였다. 수조를 4등분하여 1차부터 3차까지 플랫폼을 같은 4분면에 두었으며, 수조 테두리에 방위를 표시하여 매 회 훈련은 30초 간격을 두고 수영 시작 지점을 다르게 하였다. 1일 차수에서 3회 반복 훈련하는 과정 중, 1분 안에 찾지 못하면 위치를 기억할 수 있도록 플랫폼 위에 올려 15초 동안 주위를 관찰하도록 하여 인지를 시키고, 30초 동안 쉬도록 한 뒤 다시 훈련을 실시하였다. 1분 안에 플랫폼을 찾아 올라가면 그 순간부터 15초 동안 플랫폼에서 주위를 관찰하도록 두었고, 30초 동안 쉬도록 한 뒤 다시 훈련을 실시하였다.
Probe trial test는 3회 차가 끝난 다음날(치료 후 15일째)에 플랫폼을 제거한 후 실험동물을 원형수조에 넣고 2분 동안 움직임을 관찰하였으며 플랫폼이 있던 자리를 지나친 횟수, 플랫폼이 있던 사분면에 머문 시간, 플랫폼을 찾아가기까지 걸린 시간을 측정하였다.
5) Immunohistochemistry
모든 실험이 끝난 직후 동물을 80% O2 가스에 5% isoflurane(Hana Pharm, Korea)을 이용하여 흡입마취 유도를 한 후, 0.9% saline 200 ml에 이어 phosphate buffer로 준비한 5% 포르말린(formalin) 용액(fixative) 200 ml로 심장을 통해 관류하였다. 고정이 끝난 쥐는 뇌를 꺼내 10% 포르말린 용액으로 고정시키고, 30% 수크로스(sucrose)가 함유된 PBS(phosphate buffered saline)에 넣어 4℃에서 하루 동안 보관하였다. 다음날 뇌를 급속 냉동한 후 뇌 조직은 해마(hippocampus) 부위를 Cryotome(Shandon, Japan)을 이용하여 30 μm의 두께로 잘랐다.
① Brain derived neurotrophic factor(BDNF)
뇌 조직은 초기에 0.1 M PBS에 3회 정도 세척하였고, 2% 토끼 혈청으로 40분 blocking한 후, 각각 BDNF antibody(1:300, Novusbio, USA)를 사용하였다. 1차 항체는 0.1 M PBS에 0.1% sodium azide(Sigma, USA) buffer로 300배 희석하여 준비하였다. 뇌 조직은 1차 항혈청에 4℃에서 72시간 동안 배양하였다. 그 후 3번 이상 조직을 0.1 M PBS로 세척한 다음 biotinylated universal Secondary Antibody(Quick Kit : Vector Laboratories, USA)에 37℃에서 40분 동안 반응시켰다. 0.1 M PBS로 3번 세척한 다음, 뇌 조직은 37℃에서 40분 동안 Streptavidin peroxidase preformed complex(Quick Kit : Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA)에 담구었다. 0.1 M PBS로 3번 세척한 다음 조직을 착색제로서 DAB(diaminobenzidine)(Vector Laboratories, USA)을 사용하여 발현시키고, 0.1 M PB로 발색을 정지시켰다. 염색이 끝난 조직은 광학현미경(Nikon, Japan)을 사용하여 40 배로 확대하여 관찰하였고, 신경세포의 밀도를 Scion image program(Scion Corp. MD, USA)을 이용하여 측정하였다.
② Choline acetyltransferase(ChAT)
뇌 조직은 초기에 0.1 M PBS에 3회 정도 세척하였고, 2% 토끼 혈청으로 40분 blocking한 후, 각각 ChAT anti-body (1:250, monoclonal, Millipore, USA)를 사용하였다. 1차 항체는 0.1 M PBS에 0.1% sodium azide(Sigma, St. Louis, MO, USA) buffer로 250배 희석하여 준비하였다. 뇌 조직은 1차 항혈청에 4℃에서 72시간 동안 배양하였다. 그 후 3번 이상 조직을 0.1 M PBS로 세척한 다음 biotinylated universal Secondary Antibody(Quick Kit : Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA)를 에 37℃에서 40분 동안 반응시켰다. 0.1 M PBS로 3번 세척한 다음, 뇌 조직은 37℃에서 30분 동안 Streptavidin peroxidase preformed complex(Quick Kit : Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA)에 담구었다. 0.1 M PBS로 3번 세척한 다음 조직을 착색제로서 DAB을 사용하여 발현시키고, 0.1 M PB로 발색을 정지시켰다. 염색이 끝난 조직은 광학현미경(Nikon, Japan)을 사용하여 40 배로 확대하여 관찰하였고, 신경세포의 밀도를 Scion image program(Scion Corp. MD, USA)을 이용하여 측정하였다.
6) RT-PCR(Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction)
① Total RNA 분리
적출된 뇌에서 해마를 분리하여 신속히 액체 질소에 급속 냉동시키고 분석할 때까지 -70℃에서 보관하였다. Total RNA의 분리는 해마에 800 ul Trizol Reagent (Lifetechnologies, USA)를 넣고 precellys 24(Bertin technologies, France)에서 균질화하고, 균질액에 200 ㎕ 의 클로로포름(chloroform)(Sigma, USA)을 가하여 15초 동안 흔들어 잘 혼합한 후, 실온상태에서 5 분 방치하고 난 다음 세포 유잔물을 제거하기 위하여 4℃, 14,000 rpm에서 5분 동안 원심분리(Centrifuge 5415 R : Eppendorf, Germany)하였다. 원심분리로 얻어진 상층액에 500 ㎕ 의 isopropanol(sigma, USA)을 첨가하여 실온상태에서 5분 동안 방치한 후 RNA 펠릿(pellet)을 얻기 위하여 4℃, 14,000 rpm에서 8분 간 원심분리하고, 원심분리로 생긴 펠릿에 냉장 보관된 70% 에탄올과 함께 DEPC를 넣고 4℃, 7,500 rpm에서 5분간 원심분리 후 펠릿만 남기고 모두 제거하고, 남은 에탄올은 실온에서 5분 간 방치시켜 건조시킨 다음 DEPC-treated water에 녹여 분광광도계(spectrophotometer)(Biophotometer : Eppendorf, Germany)에서 OD260 값을 읽어 RNA의 순도 및 농도를 정량하였다.
② Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction (RT-PCR)
분리된 total RNA 5μg과 2.5 μl Oligo (dT), DEPC-treated water를 RT premix(Bioneer, Korea)에 넣어 Mastercycler gradient(Eppendorf, Germany)를 이용하여 50 μl cDNA를 합성하여 PCR 증폭을 위한 템플릿(template)으로 사용하였다. 이때 housekeeping 유전자인 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase(GAPDH)(sense primer: 5'-ACTCCATCACCATCTTCCAG-3', antisense primer: 5'-CCTGCTTTCACCACCTCCTTG-3')를 internal control로 사용하였다. Reverse transcription temperature cycle은 42℃에서 1시간 동안 cDNA synthesis, 94℃에서 5분 동안 변성(denature) 그리고 4℃에서 5분 동안 냉각시키는 단계를 거쳤다. Polymerase chain reaction은 cDNA, 10pg sense primer, 10 pg antisense primer, DEPC-treated water를 PCR premix(Bioneer, Korea)에 넣은 후 Mastercycler gradient(Eppendorf, Germany)를 이용하여 증폭시켰다. PCR temperature cycle은 cDNA의 증폭을 위하여 95℃에서 300 초 동안 pre-denaturation, 94℃에서 40초 동안 melting, 55℃에서 40초 동안 annealing, 72℃에서 90초 동안 extension하는 과정을 34회 반복 수행하고 마지막 사이클에서 72℃에서 600초 동안 extension 단계를 거쳤다. Bax 유전자증폭은 primer(senseprimer: TGTGCACTAAAGTGCCCGAG, antisense primer: GGAAGCCTCAGCCCATCTTCTT), Bcl-2 유전자증폭은 primer(senseprimer: GTGGCCTTCTTTGAGTTCG, antisense primer: TCCCAGCCTCCGTTATCC), CREB 유전자증폭은 primer(senseprimer: 5'-TACCCAGGGAGGAGCAATAC-3')로 시행하였다.
상기 증폭된 Bax, Bcl-2, CREB의 DNA를 Greenview nucleic acid gel stain(IO Rodeo, 1:10,000)를 포함한 1.5% agarose gel 상에서 0.5x TBE buffer (80 mM Tris-HCL, 80 mM boric acid, 2 mM EDTA, pH 8.3)로 100 V에서 전기영동시켜 관찰한 후 Image Station(Samsung, Korea)을 이용하여 촬영하였으며, Alphaease FC StandAlone Software(Alpha Innotech, USA)를 이용하여 측정하였다.
1-2. 통계처리
모든 측정값은 Excel statistic program(Microsoft, USA)을 이용하여 평균치와 표준오차(mean±standard error)로 표시하였고, 각 실험군 간의 통계학적 분석은 Window용 SPSS(SPSS, USA)를 사용하여 비모수적 방법으로 Mann-Whitney U test를 시행하였다. 각 실험군은 대조군에 비하여 α=0.05 수준(P<0.05)과 α=0.01 수준(P<0.01)에서 유의성을 검정하였다.
1-3. 실험결과
1. Morris water maze test에 미치는 영향
1) 타겟에 대한 대기시간(Latency time)
타겟을 찾아가는데 걸린 시간은 SCI 유발 후 무처리한 대조군이 SCI를 유발하지 않은 정상군에 비하여 유의한 증가를 나타내었다. 본 발명의 인지기능 개선용 한약재 조성물이 투여된 실험군 A, B 및 D는 대조군에 비하여 유의하게 감소하였다(표 2 및 도 2).
2) 타겟 크로싱(Target crossing) 횟수
타겟이 있던 자리를 지나친 횟수는 정상군은 7.0±1.26 times, 대조군은 3.0±0.52 times로 정상군에 비하여 대조군은 유의한 감소를 나타내었으며, IYG-gami군은 5.0±1.15 times, IYG-gami-F군은 5.3±0.33 times, M-IYG-gami군은 3.7±1.33 times, M-IYG-gami-F군은 5.0±2.00 times로 대조군에 비하여 IYG-gami-F군이 유의한 증가를 나타내었다(표 3 및 도 3).
3) Time Zone 비율
타겟이 있던 사분면에 머문 시간 비율은 정상군은 31.8±2.6 %, 대조군은 14.0±1.4 %로 정상군에 비하여 대조군은 유의한 감소를 나타내었으며, IYG-gami군은 16.4±2.2 %, IYG-gami-F군은 19.1±0.8 %, M-IYG-gami군은 19.4±0.9 %, M-IYG-gami-F군은 18.2±6.4 %로 대조군에 비하여 M-IYG-gami군이 유의한 증가를 나타내었다(표 4 및 도 4).
2. PCR로 측정한 Bax, Bcl-2, CREB에 미치는 영향
1) Bax 함량
정상군은 116.9±2.6 OD value, 대조군은 129.5±1.8 OD value로 정상군에 비하여 대조군은 유의한 증가를 나타내었으며, IYG-gami군은 122.8±2.2 OD value, IYG-gami-F군은 119.5±1.5 OD value, M-IYG-gami군은 122.6±1.9 OD value, M-IYG-gami-F군은 120.4±1.1 OD value로 대조군에 비하여 실험군 모두 유의한 감소를 나타내었다(표 5 및 도 5).
2) Bcl-2 함량
정상군은 140.9±3.9 OD value, 대조군은 113.3±2.3 OD value로 정상군에 비하여 대조군은 유의한 감소를 나타내었으며, IYG-gami군은 126.9±2.9 OD value, IYG-gami-F군은 134.0±5.0 OD value, M-IYG-gami군은 118.6±8.2 OD value, M-IYG-gami-F군은 131.9±2.3 OD value로 대조군에 비하여 IYG-gami군, IYG-gami-F군, M-IYG-gami-F군은 유의한 감소를 나타내었다(표 6 및 도 6).
3) CREB 함량
정상군은 116.0±1.6 OD value, 대조군은 100.1±2.0 OD value로 정상군에 비하여 대조군은 유의한 감소를 나타내었으며, IYG-gami군은 106.9±2.2 OD value, IYG-gami-F군은 110.9±2.8 OD value, M-IYG-gami군은 104.2±3.9 OD value, M-IYG-gami-F군은 105.4±3.5 OD value로 대조군에 비하여 IYG-gami-F군은 유의한 감소를 나타내었다(표 7 및 도 7).
3. 면역조직화학적 변화에 미치는 영향
1) BDNF 활성도(neural activity)
정상군은 17.8±2.1 activity index, 대조군은 8.3±0.4 activity index로 정상군에 비하여 대조군은 유의한 감소를 나타내었으며, IYG-gami군은 12.8±1.1 activity index, IYG-gami-F군은 14.9±1.5 activity index, M-IYG-gami군은 12.3±1.9 activity index, M-IYG-gami-F군은 13.2±1.3 activity index로 대조군에 비하여 IYG-gami군, IYG-gami-F군, M-IYG-gami-F군은 유의한 증가를 나타내었다(표 8 및 도 8~9).
2) ChAT neural activity
익수영진고가미복합물(홍삼, 백복령, 생지황즙, 봉밀, 천문동, 맥문동, 구기자, 꽃송이버섯, 노루궁뎅이버섯, 초석잠), 복령피와 지황박을 배합한 익수영진고가미복합물, 그리고 발효에 따른 이들의 발효물이 면역조직화학적 측정 ChAT neural activity 변화에 미치는 영향을 관찰한 결과, 정상군은 32.3±4.6 activity index, 대조군은 13.5±1.7 activity index로 정상군에 비하여 대조군은 유의한 감소를 나타내었으며, IYG-gami군은 19.9±5.4 activity index, IYG-gami-F군은 23.6±2.3 activity index, M-IYG-gami군은 20.9±3.0 activity index, M-IYG-gami-F군은 23.1±2.3 activity index로 대조군에 비하여 IYG-gami-F군, M-IYG-gami-F군은 유의한 증가를 나타내었다(표 9 및 도 10~11).
이상에서 본 발명의 구체예가 제시되어 있지만 본 발명이 상기에 한정되는 것은 아니며 본 발명의 기술 사상 범위 내에서 다양하게 변형 가능하고 이러한 변형은 하기한 본 발명의 청구범위에 속한다 할 것이다.
Claims (3)
- 노루궁뎅이버섯, 꽃송이버섯, 홍삼, 복령, 천문동, 맥문동, 구기자, 초석잠, 생지황 및 봉밀을 포함하는 인지기능 개선용 한약재 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 인지기능 개선용 한약재 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 노루궁뎅이버섯 1 내지 7 중량%, 꽃송이버섯 0.5 내지 5 중량%, 홍삼 2 내지 10 중량%, 복령 5 내지 15 중량%, 천문동 0.5 내지 5 중량%, 맥문동 0.5 내지 5 중량%, 구기자 0.5 내지 5 중량%, 초석잠 0.5 내지 5 중량%, 생지황 30 내지 53 중량% 및 봉밀 25 내지 40 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 인지기능 개선용 한약재 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 인지기능 개선용 한약재 조성물이 류코노스톡 메센테로이데스 서브스페시스 텍스트라니쿰(Leuconostoc mesenteroides subsp. dextranicum) 균주로 발효된 것을 특징으로 하는 인지기능 개선용 한약재 조성물.
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| KR20210033365A (ko) * | 2019-09-18 | 2021-03-26 | 가천대학교 산학협력단 | 병풀, 벌사상자 및 영하구기자 추출물을 포함하는 인지 기능 장애 또는 신경염증의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR102582249B1 (ko) * | 2022-09-27 | 2023-09-25 | 강위희 | 천연약초와 초석잠을 이용한 두뇌건강 영양제 제조방법 |
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| KR101085219B1 (ko) | 2004-12-23 | 2011-11-21 | 에스케이케미칼주식회사 | 뇌기능 개선 효능을 갖는 생약 추출물 |
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