KR20190082864A - 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 및 그 제조 방법 - Google Patents

아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 및 그 제조 방법 Download PDF

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요시미 나카타
에츠로우 우다가와
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Abstract

의약품의 원체로서 유용하고, 또한 안정성이 우수한 무기 조성물 및 그 제조 방법을 제공하는 본원 발명은, 교반법에 의한 용출 시험 후에 있어서, Zn2＋ 이온 용출량이 0.1 ㎍/㎡ 이상이고, pH 가 7.2 이상 ∼ 8.3 미만인, 황산아연, 염화아연, 탄산아연, 수산화아연 및 산화아연으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 함유하는, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.

Description

아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 및 그 제조 방법
본 발명은, 의약품의 원체 (原體) 로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
특허문헌 1 에서는 청구항 1 에, 「창상 치유 촉진 활성을 갖는 생리 활성 물질을, 젤라틴, 펙틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산나트륨에서 선택되는 수용성 고분자의 기질에 배합하는 것을 특징으로 하는 창상 치유용 필름 제제.」가 기재되어 있다. 필름 제제에 사용되는 점착제로서 알루미늄염이나 난용성의 금속염 및/또는 난용성의 금속 산화물을 혼합하는 양태가 기재되고, 금속염 및/또는 금속 산화물의 예시로, 탄산아연, 산화아연 등의 기재가 있다 (단락 [0026]).
특허문헌 2 에서는 청구항 1 에, 「카르복실산(염)기, 술폰산(염)기 및 인산(염)기의 군에서 선택된 적어도 1 종의 산성 관능기를 0.01 ∼ 5 m㏖/g 함유하는 산 변성 공액 디엔계 폴리머를 함유하는 피부 접촉용 재료.」가 기재되어 있다. 산 변성 공액 디엔계 폴리머에는, 가교제로서 공유 결합용 가교제, 이온 결합용 가교제가 함유되어 있어도 되고, 이온 가교제로서 탄산아연, 산화아연의 기재 (단락 [0022]) 가 있다.
아연은, 피부 창상 또는 피부 거침 치료제로서 사용할 때에는, 창상 부위에 Zn2＋ 이온을 공급하는 물질이라고 생각되고 있다. Zn2＋ 이온을 적절하게 창상 부위에 공급할 수 있고, 또한 그 물질을 의약품의 원체로서의 관점에서, 안정성이 우수한 무기 조성물로서 공급할 수 있으며, 나아가 간이한 제조 방법으로 공급할 수 있는 기술이 요망되고 있다.
일본 공개특허공보 2004-161684호 일본 공개특허공보 2005-6995호
본 발명은, 의약품의 원체로서 유용하고, 또한 안정성이 우수한 무기 조성물 및 그 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
이후에 상세히 서술하는 의약품의 원체로서의 특징은, 이하에 기재하는 의약품에 사용할 수 있는 무기 화합물 조성물이다. 일반적으로 아연을 함유하는 무기 화합물 조성물은 판상 (板狀) 으로, 그 은폐성을 이용하여 화장품 (피부에 대한 도포제) 에 사용하는 것이 알려져 있다. 그러나, 의약품의 원체로서 사용할 수 있기 위해서는 판상이면 세포 장해성의 우려가 있기 때문에, 바람직하게는 예각의 부분을 갖지 않은 이형상 (異型狀), 타원체상, 대략 구상이고, 입경 50 ∼ 0.1 ㎛, 보다 바람직하게는 입경 10 ∼ 1 ㎛ 이다. 의약품의 용도에 따라 더욱 바람직하게는, 의약품으로부터의 아연 이온 서방성을 적절히 제어할 수 있도록 입경, 표면적, 입도 분포 등의 조정이 이루어져도 된다.
본 명세서에서는, 의약품으로서 피부 창상 또는 피부 거침 치료제, 치료제와 피복재를 갖는 의료 기기, 및 치료제와 피복재를 조합한 세트를 기재한다. 본 발명은 이러한 의약품들의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 및 그 제조 방법을 기재한다.
(의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물)
(1) 황산아연, 염화아연, 탄산아연, 수산화아연 및 산화아연으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 함유하는, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.
(2) 상기 탄산아연이, 탄산아연, 탄산수산화아연, 및 탄산수산화아연 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 함유하는, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.
(3) 적어도 일부의 SO4 2－ 이온이 탄산 이온과 치환함으로써, S 로서 0.1 질량％ 이상, 1.5 질량％ 미만의 황을 함유하는, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.
(4) 적어도 일부의 Cl－ 이온이 탄산 이온과 치환함으로써, Cl 로서 0.05 질량％ 이상, 1 질량％ 미만의 염소를 함유하는, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.
(5) 상기 탄산수산화아연 수화물이 하이드로진사이트를 함유하고, 적어도 일부의 SO4 2－ 이온이 탄산 이온과 치환함으로써, S 로서 0.1 질량％ 이상, 1.5 질량％ 미만의 황을 함유하는 탄산수산화아연 수화물, 및 적어도 일부의 Cl－ 이온이 탄산 이온과 치환함으로써, Cl 로서 0.05 질량％ 이상, 1 질량％ 미만의 염소를 함유하는 탄산수산화아연 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 하이드로진사이트를 함유하는 탄산수산화아연 수화물, 에 있어서의 교반법에 의한 용출 시험 후에 있어서, Zn2＋ 이온 용출량이 0.1 ㎍/㎡ 이상이고, pH 가 7.2 이상 ∼ 8.3 미만인, 상기 (2) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 ;
여기서, 용출 시험이란, 상기 하이드로진사이트를 함유하는 탄산수산화아연 수화물의 BET 비표면적이 10 ∼ 150 ㎡/g, 상기 하이드로진사이트를 함유하는 탄산수산화아연 수화물과 생리식염수의 질량비가 1 : 50, 37 ℃ 에 있어서의 회전자를 사용하여 500 rpm 에서의 교반 시간이 3 시간이다.
(6) 상기 (2) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 하이드로진사이트를 함유하는 탄산수산화아연 수화물이 하기 식 (1) 로 나타내지고, 또한 Zn 과 CO3 의 몰비가 Zn/CO3 = 2.5 ∼ 3.3 인, 상기 2 내지 5 중 어느 하나에 기재된 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 ;
Zn4∼6(CO3)1∼3(OH)5∼6·nH2O (1)
n 은, 0 ∼ 6 이다.
(7) 상기 하이드로진사이트, 및 S 로서 0.1 질량％ 이상, 1.5 질량％ 미만의 황을 함유하는 탄산수산화아연 수화물이 하기 식 (2) 로 나타내지고, 또한 Zn 과 ((1－x)CO3＋Ｘ(SO4)) 의 몰비가 Zn/((1－x)CO3＋Ｘ(SO4)) = 2.5 ∼ 3.3 인, 상기 (3) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 ;
Zn4∼6((1－x)CO3＋Ｘ(SO4))1∼3(OH)5∼6·nH2O (2)
n 은, 0 ∼ 6 이다. x 는, 0.005 ∼ 0.1 이다.
(8) 상기 하이드로진사이트, 및 Cl 로서 0.05 질량％ 이상, 1 질량％ 미만의 염소를 함유하는 탄산수산화아연 수화물이 하기 식 (3) 으로 나타내지고, 또한 Zn 과 ((1－x)CO3＋ＸCl) 의 몰비가 Zn/((1－x)CO3＋ＸCl) = 2.5 ∼ 3.3 인, 상기 (4) 또는 (5) 에 기재된 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 ;
Zn4∼6((1－x)CO3＋ＸCl)1∼3(OH)5∼6·nH2O (3)
n 은, 0 ∼ 6 이다. x 는, 0.005 ∼ 0.1 이다.
(9) 상기 식 (1), 식 (2) 또는 식 (3) 의 화학식으로 나타내는, 상기 하이드로진사이트를 함유하는 탄산수산화아연 수화물이, 적어도 일부의 SO4 2－ 이온이 탄산 이온과 치환함으로써, S 로서 0.1 질량％ 이상, 1.5 질량％ 미만의 황을 함유하는 탄산수산화아연 수화물, 또는 적어도 일부의 Cl－ 이온이 탄산 이온과 치환함으로써, Cl 로서 0.05 질량％ 이상, 1 질량％ 미만의 염소를 함유하는 탄산수산화아연 수화물의 XRD 회절 피크에 있어서, 각각 Zn5(CO3)2(OH)6·nH2O, Zn5((1－x)CO3＋ＸSO4)2(OH)6·nH2O, 또는 Zn5((1－x)CO3＋ＸCl)2(OH)6·nH2O ; 각 화학식에 있어서 x 는 0.005 ∼ 0.1, n 은 0 ∼ 6 이다 ; 의 구조가 지배적이며, 그 때 a 축이 13.3 ∼ 13.8, b 축이 6.2 ∼ 6.4, c 축이 5.25 ∼ 5.5, β 가 94.9 ∼ 97.5 인, 상기 (6) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.
(10) 상기 의약품이 피부 창상 또는 피부 거침 치료제이고, 상기 치료제를 생리식염수에 녹여서 사용하는 경우, 의약품과 생리식염수의 비가 0.1 g/ℓ ∼ 100 g/ℓ, 무기 조성물이 상기 (1) 내지 (3) 식 중 어느 하나의 식으로 나타내지고, 또한 n = 0 (무수) 으로 했을 때, 의약품 전체량에 대한 아연 농도가, 금속 아연으로서 45 질량％ ∼ 75 질량％ 이고, 또한 의약품의 생리식염수 용액에 있어서의 아연 농도가 0.045 g/ℓ ∼ 75 g/ℓ 인 상기 (6) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.
(11) 상기 의약품이, 피부 창상 또는 피부 거침 치료제이고, 피부 창상 또는 피부 거침이, 표피를 거쳐 진피에 이르는 피부 창상 또는 피부 거침이거나, 또는 표피, 진피를 거쳐 복막에 이르는 욕창, 피부 창상 또는 피부 거침인, 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.
(12) 상기 치료제가, 분말, 로션, 용액, 크림, 연고, 스프레이, 또는 겔 (젤이라고 부르는 경우도 있다) 의 형태를 하고 있고, 피부 창상 또는 피부 거침부에 도포 또는 분무함으로써 이용되는, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 (10) 또는 (11) 에 기재된 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.
(13) 상기 의약품이, 상기 치료제와 피부 창상 또는 피부 거침을 폐쇄 환경으로 유지하는 창상 피복재를 구비하는 의료 기기인, (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.
(14) 상기 창상 피복재가, 폴리우레탄 필름·드레싱재, 하이드로콜로이드·드레싱재, 폴리우레탄 폼·드레싱재, 알긴산염 피복재, 하이드로젤·드레싱재, 하이드로 폴리머, 셀룰로오스 필름, 및 실크 필름으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나인, (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.
(15) 상기 피부 창상 또는 피부 거침 치료제가, 상기 창상 피복재에 도포, 함유 또는 부착되어 존재하는, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 (1) 내지 (14) 중 어느 하나에 기재된 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.
(16) 상기 치료제와 창상 피복재가, 창상 피복재의 제조시에 상기 치료제를 담지시키거나, 또는 시트상으로 가공된 창상 피복재 표면의 첩부 (貼付) 측에, 상기 치료제를 분사, 침지, 또는 도포에 의해 고착시켜 의료 기기로서 사용되는, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 (10) 내지 (14) 중 어느 하나에 기재된 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.
(17) 상기 의약품이, 상기 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물을 함유하는 피부의 창상 또는 피부 거침 치료제, 및 창상 피복재의 조합 세트인, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한, (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.
(의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물의 제조 방법)
이하의 제조 방법에서는 최종적으로 의약품의 원체로서 사용할 수 있도록, 바람직하게는 예각의 부분을 갖지 않은 이형상, 타원상, 대략 구상이고, 입경 50 ∼ 0.1 ㎛, 보다 바람직하게는 입경 10 ∼ 1 ㎛ 로 조정하는 해쇄 공정, 또는 볼 밀 등에 의한 입경 조정 (조립 (造粒) 을 포함) 공정을 갖는다.
(18) 탄산 이온을 함유하는 수용액의 존재하에서, 산 또는 알칼리에 의해 pH 를 거의 일정하게 유지하고, 아연 수용액으로부터 아연 이온을 연속 공급하여, 하이드로진사이트를 주성분으로 하는 탄산수산화아연을 침전시키는 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 무기 조성물의 제조 방법. 여기서 「거의 일정한 pH」란 한정되지 않지만, 바람직하게는 소정의 pH 의 ±1, 보다 바람직하게는 소정의 pH 의 ±0.3 의 범위이다. 「주로 하이드로진사이트」는, 염기성 탄산아연 중에 하이드로진사이트가 가장 많은 성분인 것을 의미한다. 본 명세서에서, 염기성 탄산아연은, 탄산수산화아연이라고도 한다.
(19) 상기 pH 는 6 보다 크고 (pH 6 초과), 11 미만, 온도는 40 ℃ 미만, 바람직하게는 30 ℃ 미만인, (16) 에 기재된 염기성 탄산아연의 제조 방법.
(20) 상기 아연 이온의 공여 물질이, 질산아연, 염화아연, 및 황산아연으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나인 (18) 또는 (19) 에 기재된 무기 조성물의 제조 방법.
(21) 상기 탄산 이온의 공여 물질은, 탄산수소나트륨, 및 탄산암모늄으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나인 (18) 또는 (19) 에 기재된 무기 조성물의 제조 방법.
본 발명은, 의약품의 원체로서 유용하여, 의약품에 이용하면 아연 이온의 서방성이 우수하고, 의약품의 원체로서 안정성이 우수하며, 제조 방법도 간이한 무기 조성물이다.
도 1 은, 본 발명의 제제예의 제조 방법에 의해 얻어진 하이드로진사이트의 XRD (X-선 회절법) 의 차트이다. pH 는 합성시의 pH 이다.
도 2 는, 피부 전층 결손에 제제예 1 의 분말을 도포하고, 도포 후에 피복재로 피복한 모습을 나타내는 모식도이다.
도 3 은, 창상 제작시와 경과 후의 재상피화율을 나타내는 모식도이다.
도 4 는, 재상피화율의 측정 방법을 설명하는 도면이다.
도 5 는, 창상 제작시와 경과 후의 조직학적 관찰 결과를 나타내는 피부 단면의 현미경 사진의 도면이다. A 는, 제제예 1 을 사용한 의약품예 1 에 기재된 창상 제작-2 주간 치료 후의 피부 단면의 염색 현미경 사진이고, B 는, A 의 확대도이다.
도 6 의 A 및 B 는, 도 5 의 컨트롤로서, 도 5 와 동일한 타이밍에 촬영된 동일한 배율의 정상 피부의 사진이다.
도 7 은 창상, 열상의 치유 과정을 설명하는 모식도이다.
도 8 은, 하이드로진사이트의 합성시의 pH 와, 용출 시험 후의 pH 의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 9 는, 하이드로진사이트의 합성시의 pH 와, 용출 시험 후의 Zn2＋ 이온 용출량의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 10 은, 본 발명의 무기 조성물인 황을 함유하는 탄산수산화아연 수화물, 및 염소를 함유하는 탄산수산화아연 수화물의 합성시의 pH 와, 용출 시험 후의 pH 의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 11 은, 본 발명의 무기 조성물인 황을 함유하는 탄산수산화아연 수화물, 및 염소를 함유하는 탄산수산화아연 수화물의 합성시의 pH 와, 용출 시험 후의 Zn2＋ 이온 용출량의 관계를 나타내는 그래프이다.
1. 본 발명의 무기 조성물의 개요
(1) 본 발명의 무기 조성물은, 하기 의약품으로서의 피부 창상 또는 피부 거침 치료제의 원체로서 사용하는 것이 가능한 무기 조성물이다.
상기 무기 조성물은, 바람직하게는, 피부 창상 또는 피부 거침이, 표피, 진피를 거쳐 복막에 이르는 욕창, 또는 피부 창상 및 피부 거침인 경우에 바람직하게 사용된다.
의약품으로서의 피부 창상 또는 피부 거침 치료제는, 이하에서 설명하는 교반법에 의한 용출 시험 후에 있어서, Zn2＋ 이온 용출량이 0.1 ㎍/㎡ 이상, pH 가 7.2 이상 ∼ 8.3 미만인 것이 바람직하고, Zn2＋ 이온 용출량이 0.5 ㎍/㎡, pH 가 7.2 이상 ∼ 8.3 미만인 것이 보다 바람직하다.
(교반법에 의한 용출 시험)
본 명세서에서 측정하는, Zn2＋ 이온 용출량은, 이후에 설명하는 실시예의 제제예 2 와 동일한 공정에서 제조시의 pH 를 변화시켜 제조한 각 샘플의 표면적을 미리 BET 법으로 측정해 둔다 (BET 비표면적계 : 콴타크롬·인스트루먼트·재팬 제조 고정밀도·다검체 가스 흡착량 측정 장치). 각 샘플을, 생리식염수 중에서 교반한 후의 Zn2＋ 이온 농도를 ICP 발광 분석 장치 (시마즈 제작소 제조 ICPE-9000) 에 의해 측정하여 Zn2＋ 이온 용출량을 얻어서, 미리 측정하여 얻어진 표면적으로 나눈 값이다. 각 샘플과 생리식염수의 질량비는 1 : 50 으로 하고, 37 ℃ 에 있어서 회전자를 사용하여 500 rpm 에서의 3 시간 교반 후에 생리식염수 중에 용출된 Zn2＋ 이온량을 측정한다.
(2) 의약품의 원체는, 그대로 의약품으로서 사용해도 되고, 적절한 담체에 담지하여 사용해도 된다.
(2-1) 의약품은, 피부 창상 또는 피부 거침 치료용 의료 기기로서, 무기 조성물 및 상기 피부 창상 또는 피부 거침을 폐쇄 환경으로 유지하는 창상 피복재로서 사용할 수 있다. 무기 조성물은, 상기 피부 창상 또는 피부 거침 치료제를 폐쇄 환경으로 유지하는 창상 피복재에, 도포, 함침 또는 부착시켜 사용하는 것이 바람직하다.
(2-2) 별도의 양태로서 의약품은, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 무기 조성물을 함유하는 피부의 창상 또는 피부 거침 치료제, 및 상기 창상 피복재의 조합으로서 피부의 창상 또는 피부 거침 치료용 의료 세트로 사용해도 된다.
2. 본 발명의 무기 조성물의 구체적 설명
본 발명의 무기 조성물은, 황산아연, 염화아연, 탄산아연, 수산화아연 및 산화아연으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 함유하는 무기 조성물이다.
탄산아연 (zinc carbonate) 은, 염기성 탄산아연 또는 탄산·수산화아연의 약어로서 사용되는, 아연의 탄산염이다. 화학식은 ZnCO3 이지만, 조성은 안정적이지 않으며 공업 분야에서는 일반적으로 대표적인 화학식 2ZnCO3·3Zn(OH)2·H2O 로 나타내진다. 일반적으로는 염기성 탄산아연을 가리킨다. 천연에서는 능아연광으로서 존재한다.
탄산아연은, 탄산아연, 탄산수산화아연, 및 탄산수산화아연 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 함유하는 무기 조성물이다.
본 발명의 무기 조성물은, 천연의, 또는 시판되는 탄산아연, 황산아연, 염화아연, 수산화아연, 산화아연을 사용해도 되고, 합성해도 되며, 이들의 혼합물이어도 된다. 산화아연은 일본 약국방에 의약품으로서 기재되어 있다.
본 발명의 무기 조성물은, 아연염 수용액으로부터 알칼리 침전법에 의해 생성되는 침전물을 얻어 이것을 사용해도 된다. 바람직하게는 이하에 서술하는 침전물 생성 반응에 있어서, Zn2＋ 이온, (CO3)2－ 이온, 및 OH－ 이온의 반응이, pH 가 바람직하게는 6.5 이상 ∼ 9.5 미만, 보다 바람직하게는 7.0 이상 ∼ 9.5 미만으로 제어된 반응장에서 얻어지는 침전물을 본 발명의 무기 조성물로서 사용한다. 보다 바람직하게는, 하기 식 (1) 로 나타내는 하이드로진사이트를 함유하는 탄산수산화아연 수화물이다.
Zn4∼6(CO3)1∼3(OH)5∼6·nH2O (1)
n 은, 0 ∼ 6 이고, 화학식으로서, Zn5(CO3)2(OH)6 으로 나타내는 경우도 있다.
또는, Zn2＋ 이온, (CO3)2－ 이온, (SO4)2－ 이온, 및 OH－ 이온의 반응이, pH 가 7.0 이상 ∼ 9.5 미만으로 제어된 반응장에서 얻어지는 침전물을 본 발명의 무기 조성물로서 사용한다. 보다 바람직하게는, 하기 식 (2) 으로 나타내는 하이드로진사이트, 및 S 로서 0.1 질량％ 이상, 1.5 질량％ 미만의 황을 함유하는 탄산수산화아연 수화물이다.
Zn4∼6((1－x)CO3＋Ｘ(SO4))1∼3(OH)5∼6·nH2O (2)
n 은, 0 ∼ 6 이다. x 는, 0.005 ∼ 0.1 이다.
나아가서는, Zn2＋ 이온, (CO3)2－ 이온, Cl－ 이온, 및 OH－ 이온의 반응이, pH 가 7.0 이상 ∼ 9.5 미만으로 제어된 반응장에서 침전물을 얻어 본 발명의 무기 조성물로서 사용한다. 보다 바람직하게는, 하기 식 (3) 으로 나타내는 하이드로진사이트, 및 Cl 로서 0.05 질량％ 이상, 1 질량％ 미만의 염소를 함유하는 탄산수산화아연 수화물이다.
Zn4∼6((1－x)CO3＋ＸCl)1∼3(OH)5∼6·nH2O (3)
n 은, 0 ∼ 6 이다. x 는, 0.005 ∼ 0.1 이다.
3. 본 발명의 무기 조성물의 제조 방법
본 발명의 무기 조성물은, 황산아연, 염화아연, 탄산아연, 수산화아연, 및 산화아연으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 함유하는 조성물이고, 알칼리 침전법에 사용되는 탄산원으로서 바람직하게는, NaH(CO3) 수용액에, 동 수용액의 pH 가, 바람직하게는 6.5 이상 ∼ 9.5 미만, 보다 바람직하게는 7.0 이상 ∼ 9.5 미만을 유지하도록 광화재 (鑛化材) 로서 NaOH 를 적하함으로써, 산성인 질산아연 등의 아연 수용액을 적하하여 침전물로 하고, 10 ∼ 30 시간 교반 후, 흡인 여과 또는 원심 분리에 의한 고액 분리, 증류수 등에 의한 세정을 실시한 후, 진공 건조시킴으로써 하이드로진사이트를 주성분으로 하는 탄산수산화아연 수화물이 얻어진다. 얻어지는 탄산수산화아연 수화물의 입도는 한정되지 않고 의약품의 원체로서 사용할 때에는, 공지된 방법으로 적절한 입경으로 할 수 있다.
원료인 탄산원, 아연원, 및 광화재는 상기 서술한 것으로 한정되는 것은 아니다. 탄산원에는 (NH4)CO3, Na2CO3, 바람직하게는 NaH(CO3) 수용액을 들 수 있고, 아연원은 황산아연, 염화아연, 아세트산아연, 질산아연 중에서 선택되고, 광화재로서 NH3, 또는 NaOH 의 수용액의 사용을 들 수 있다. 탄산원과 아연원 수용액에 있어서의 탄산과 아연의 농도비 (몰비) 는 2 : 5 로 하여 반응시키는 것이 바람직하고, 아연원 수용액의 농도는 0.1 ∼ 1 M 의 범위인 것이 바람직하다. 반응 온도는 40 ℃ 이하, 바람직하게는 25 ℃ 에서 실시한다. 얻어지는 하이드로진사이트를 주성분으로 하는 탄산수산화아연 수화물은, 아연염 수용액과 알칼리 수용액의 침전물 생성 반응에 의해 얻어지는 반응물, 및 미반응물로서의 원료, 부생물 및 원료로부터 혼입되는 불순물의 혼합물이다.
도 1 에, 이후에 실시예에서 설명하는 제제예 2 에 나타낸 바와 같은 pH 조건을 바꾸어 제조된 하이드로진사이트의 XRD 차트를 나타낸다. XRD 장치는 Bruker Corporation 제조의 D8 ADVANCE 를 사용하였다.
도 1 의 pH 7.0 ∼ 10.0 인 경우의 차트에 나타내는 바와 같이, 하이드로진사이트를 함유하는 탄산수산화아연 수화물의 XRD 회절 피크에 있어서, pH 8.0 인 경우의 차트에서 피크를 마크한 하이드로진사이트의 Zn5(CO3)2(OH)6·nH2O [식 (1)] 의 구조가 지배적이고, 그 때 a 축이 13.6 ∼ 14.0, b 축이 6.25 ∼ 6.4, c 축이 5.3 ∼ 5.4, β 가 95.0 ∼ 97.5 인 것이 바람직하다. 또, 하이드로진사이트의 구조에 있어서, SO4 2－ 이온 또는 Cl－ 이온이 탄산 이온과 치환하는 경우에는 각각 상기 식 (2) 또는 식 (3) 으로 나타내지고, a 축이 13.3 ∼ 13.8, b 축이 6.2 ∼ 6.4, c 축이 5.25 ∼ 5.5, β 가 94.9 ∼ 97.5 인 것이 바람직하다. XRD 회절 피크에 있어서의 결정이 이 범위이면 피부 창상 또는 피부 거침 치료제인 의약품으로서의 효과가 높다.
또 표 1 에는 제제예 3, 4 에 기재한 제조 방법에 의해 제조된 SO4 2－ 이온이 탄산 이온과 치환하는 것 등에 의해, S 로서 0.1 질량％ 이상, 1.5 질량％ 미만의 황을 함유하는 탄산수산화아연 수화물과, Cl－ 이온이 탄산 이온과 치환하는 것 등에 의해, Cl 로서 0.05 질량％ 이상, 1 질량％ 미만의 염소를 함유하는 탄산수산화아연 수화물의 XRD 회절 결과를, 도 1 의 XRD 차트에서 나타낸 하이드로진사이트의 XRD 회절 결과와 함께, 합성시의 pH 와 동정된 광물상의 관계로서 나타낸다.
Figure pct00001
하이드로진사이트가 주성분으로서 얻어지는 제조 조건은 사용하는 탄산원, 아연원의 종류나 농도에 따라 변화하지만 pH 조건을 변화시켜, 각각의 조건의 pH 를 일정하게 하여 제조하면 최적 pH 조건을 찾아낼 수 있다. 여기서, 주성분이란 혼합물 중에서 가장 많은 성분을 말하고, 바람직하게는 80 질량％ 이상, 보다 바람직하게는 95 질량％ 이상을 말한다.
4. 산화아연의 제조 방법
본 발명의 의약품의 원체로서 사용할 수 있는 무기 조성물의 별도 양태로서, 상기 알칼리 침전법에서 얻어진 침전물을, 700 ℃ 이상, 바람직하게는 1000 ℃ 내지 1300 ℃ 의 온도에서 열처리하여 산화아연이 얻어지는, 얻어진 산화아연은, 무기 항균성 조성물로서, 내열성·내구성·안전성이 우수하다는 특징을 갖고, 어두운 곳에서도 효과를 발현하는 저렴한 무기계 항균제로서, 항균 효과가 높다. 피부 창상 또는 피부 거침 치료제에 혼합하여 사용할 수 있다. 산화아연은 건조 작용이 있고, 항균성도 갖기 때문에 자극이 강하다. 그 때문에 본 발명의 하이드로진사이트를 함유하는 탄산수산화아연 수화물에 혼합하여 사용하는 경우에는, 금속 아연량으로 환산하여 전체 금속 아연량의 30 질량％ 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 10 질량％ 이하로 한다.
5. 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물
지금까지, 실험 동물에 작성한 창상 부위에 대해 ZnSO4, ZnCl2 및 ZnO 등의 아연 화합물을 적용하여, 창상 치유 효과를 평가하는 연구가 많이 실시되어 왔다. 이들 화합물은, 창상 부위에 Zn2＋ 이온을 공급하는 물질이다. 그러나, Zn2＋ 이온에 의한 창상 치유 효과에는, Zn2＋ 이온의 지적 (至適) 농도가 존재하는 것이 보고되었다. 500 μ㏖/ℓ 이하이면 섬유아세포에 대한 독성을 나타내지 않지만, 고레벨 (15 m㏖/ℓ 이상) 의 아연 이온의 존재는, 피부의 염증성 세포 침윤을 증가시켜, 재상피화를 현저하게 지연시키는 것이 알려져 있다.
또, 생리식염수를 주성분으로 하는 체액의 pH 는 약 7.4 ∼ 7.5 로 유지되어 있고, 본 발명품의 하이드로진사이트를 주성분으로 하는 염기성 탄산아연 등을 생리식염수에 용해시키면 Zn2＋ 이온의 생성·용출에 알맞은 pH 의 변동이 예상된다. 또, Zn2＋ 이온 및/또는 (CO3)2－ 이온을 공급하는 pH 환경, 물 분자의 OH－ 이온을 통해서 기질 단백을 분해하는 매트릭스 메타프로테아제 (MMPs) 효소를 효율적으로 활성화하기 위한 OH－ 이온 공급의 2 점을 궁구 (窮究) 함으로써, 추가적인 치료의 촉진과 가피 (痂皮) 등의 치료를 방해하는 조직이 형성되지 않고, 상처 자국이 남는 것을 억제할 수 있기 때문에 환자의 QOL (Quality of Life) 의 향상을 기대할 수 있다.
창상 치유 과정에서는, 세포의 활발한 증식과 이동이 일어나는 것이 알려져 있다. 조직 내 혹은 조직 사이를 세포가 유주 (遊走) 할 때에는, 기존의 세포외 매트릭스를 국소적으로 파괴할 필요가 있다. 또, 창상 부위에 조직을 재구축하기 위해서, 새로운 세포외 매트릭스의 형성도 동시에 실시된다. 이들 과정에서는, 여러 가지의 단백질 분해 효소가 관여한다.
매트릭스 메탈로프로테아제 (MMPs) 와 조직 저해성 메탈로프로테아제 (TIMPs) 의 활성 밸런스는, 창상 치유, 조직 수복, 혈관 신생, 침윤, 종양 형성 및 전이 등의 정상 사상·병리학 사상의 양방에 관여하고 있다.
MMPs 는 세포외의 콜라겐을 분해하는 효소로, 결합 조직과 결합 조직 중에 존재하는 세포에 의해 합성된다. MMPs 는 중심에 아연 이온을 갖고 있으며, 활성 부위에는 Zn2＋ 이온의 결합 부위가 존재한다. 표피의 재생은, 표피 세포가 창연 (創緣) 이나 피부 부속기 (모근, 땀샘 등) 로부터 유주해 옴으로써 달성된다. 따라서, 아연 화합물로부터의 Zn2＋ 이온과 MMPs 가 결합함으써 세포외 매트릭스의 파괴가 일어나, 표피 세포의 유주가 촉진된다.
TIMPs 는, 섬유아세포, 내피 세포 등에 의해 산생되고, MMPs 에 대해 저해 작용을 갖는 효소이다. MMPs 와 TIMPs 는, 1 : 1 의 복합체를 형성함으로써 MMPs 의 콜라겐 분해를 억제한다. 이 기구 (機構) 에 의해, MMPs 에 의한 I, Ⅱ 및 Ⅲ 형 콜라겐의 헬릭스 부위의 특이적인 절단을 억제함으로써 창상 부위에서의 섬유화를 촉진시키고, 재생 조직의 콜라겐량을 증가시킬 수 있다.
이상으로부터, 본 발명의 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물은, 의약품으로서 창상 부위에 아연 이온을 적절히 공급함으로써 세포 유주를 촉진하고, 콜라겐 축적을 증대시켜 창상 치유를 촉진할 수 있는 것으로 생각된다.
또 아연 이온 및·또는 탄산 이온을 공급하는 pH 환경을 궁구함으로써, 추가적인 치료의 촉진과 가피 등의 치유를 방해하는 조직이 형성되지 않고, 상처 자국이 남는 것을 억제할 수 있기 때문에 환자의 QOL (Quality of Life) 의 향상을 기대할 수 있다.
본 발명의 무기 조성물을 사용하는 의약품인 피부 창상 또는 피부 거침 치료제는 한정되지 않지만, 표피 및 진피의 (피부 전층의) 결손인 피부 창상 또는 피부 거침을 치료할 수 있다. 여기서, 피부 창상 또는 피부 거침이, 표피를 거쳐 진피에 이르는 피부 창상 또는 피부 거침이거나, 또는 표피, 진피를 거쳐 복막에 이르는 욕창, 피부 창상 또는 피부 거침이다.
욕창 (褥瘡) 은, 임상적으로는, 환자가 장기에 걸쳐 동일한 몸의 자세로 누워 있거나 하게 된 경우, 몸과 지지면 (대부분은 침대) 의 접촉 국소에서 혈행이 부전 (不全) 하게 되어, 주변 조직에 괴사를 일으키는 것을 말한다. 일반적으로는 침대앓이라고도 불린다.
도 7 에 나타낸 모식도를 사용하여 이것을 설명한다.
도 7 의 A 는, 피부의 단면을 나타내는 모식도로, 표피를 거쳐 진피에 이르는 피부 창상, 욕창, 또는 피부 거침을 1 로 나타내 보이고 있다. 창상이 건조한 건조 환경하에서는, 창상의 내표면에 본 발명의 치료제를 도포하여, 부스럼딱지와 같은 가피가 생기는 경우, 또는 통기성이 양호한 반창고 등으로 창상의 상면을 보호한다. 창상의 내표면에는 B 에 나타내는 바와 같이 창상의 치유에 수반하여 표피 세포가 생겨난다. 더욱 치유가 진행되면 C 에 나타내는 바와 같이 섬유아세포가 상처를 덮어 창상의 상면에는 반흔 조직이 발달하여 치유한다.
D 에 나타내는 침출액이 있어 창상이 촉촉한 습윤 환경하에서는, 후술하는 흡수성의 창상 피복재로 창상의 상면부를 덮고, 창상의 표면에 본 발명의 치료제를 도포한다. 이와 같은 환경에서는, 본 발명의 의료 기기는, 육아 증생, 상피 세포의 이동에 최적의 환경을 제공할 수 있다. 창상의 표면 또는 내표면에는 D 에 나타내는 바와 같이 창상의 치유에 수반하여 표피 세포가 생겨난다. 더욱 치유가 진행되면 E 에 나타내는 바와 같이 섬유아세포가 상처를 덮고 창상의 상면에는 피부 조직이 발달하여 치유한다.
6. 그 밖의 용도
(1) 창상 피복재와 함께 사용하는 의약품
본 발명의 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물은, 의약품으로서 창상 피복재와 조합하여 사용할 수도 있다. 창상 피복재는, 본 발명을 사용하는 의약품인 피부 창상 또는 피부 거침 치료제를 폐쇄 환경으로 유지할 수 있다.
사용할 수 있는 창상 피복재에 대해 다음에 설명한다.
피부 창상 또는 피부 거침의 치유에는, 건조 환경하에서 치유시키는 경우와, 습윤 환경하에서 치유시키는 경우가 있다. 건조 환경하에서 치유시키는 경우에는 창상 피복재로서 아무것도 하지 않는 경우도 있지만, 통상은 상처, 피부 거침부의 보호를 위해서 통기성이 양호한 창상 피복재로 덮는다. 가제, 붕대, 통기성이 있는 필름상 창상 피복재가 있다.
피부 창상 또는 피부 거침 치료제는, 창상 피복재에 의해 폐쇄 환경으로 하고, 나아가 적절한 습윤 환경으로 유지할 수 있으므로 치료에 유효하다. 전술한 무기의 재료인 무기 조성물과 유기계의 재료인 창상 피복재를 조합하여, 유기계·무기계 재료가 하이브리드화함으로써 커다란 상승 효과가 얻어진다.
본 발명의 원체를 의약품으로서 사용할 때에, 예를 들어, 로션, 용액, 크림, 연고, 스프레이로서, 생리식염수 등을 용매로 사용하여 액제로 하는 경우가 있다. 또, 창상 내에 침출액이 있어 창상이 촉촉한 경우에는 분체 (粉體) 의 제형으로 사용할 수 있다. 필요한 경우에는 그 중간인 증점 상태나 겔제 (젤이라고 부르는 경우도 있다) 로 할 수도 있다.
본 발명의 피부 창상 또는 피부 거침 치료제는, 창상 피복재에 의해 폐쇄 환경으로 하고, 또한 개개의 창상에 적절한 습윤 상태로 유지할 수 있도록 제형을 액제나, 분체로 조정할 수 있기 때문에 습윤 환경에서의 치료에 유효하다. 액제나 분체의 어느 제형에서도, 의약품으로서의 치료제를 창상 피복재와 함께 이용하면, 가피 등의 치유를 방해하는 조직이 형성되지 않고, 상처 자국이 남는 것을 억제할 수 있기 때문에 환자의 QOL (Quality of life) 가 높다.
<치료제와 창상 피복재를 구비하는 의료 기기>
다른 양태로서, 본 발명의 치료제가 창상 피복재의 제조시에 치료제를 피복재 중에 담지시켜 의료 기기로 해도 된다. 에 도포, 함유 또는 부착되어, 본 발명의 치료제가 도포, 함유 또는 부착된 창상 피복재가 상기 피부 창상 또는 피부 거침을 폐쇄 환경으로 유지하는 의료 기기여도 된다. 창상 피복재의 합성시에 치료제를 함유시켜 석출시킨다.
또는 시트상으로 가공된 창상 피복재 표면의 첩부측에, 치료제를 분사, 침지, 또는 도포에 의해 치료제를 고착시켜 의료 기기로서 이용되어도 된다.
<창상 피복재>
창상 치유재의 예시는, 폴리우레탄 필름·드레싱재, 하이드로콜로이드·드레싱재, 폴리우레탄 폼·드레싱재, 알긴산염 피복재, 하이드로젤·드레싱재, 하이드로 폴리머, 키틴 창상 피복재, 실크 필름을 예시할 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명의 무기 조성물과 함께 의약품으로서 사용하는 창상 피복재의 상세에 대해서는, 본원 출원인이 국제 출원한 PCT/JP2016/067416호의 단락 [0038] ∼ [0045] 에 기재되어 있는 내용을 본 발명의 무기 조성물과 함께 사용할 때의 설명으로 할 수 있다.
예를 들어, 상기 국제 출원에는 기재가 없는 예로서, 키틴 창상 피복재를 이하에 기재한다.
갑각류의 껍질로부터 칼슘이나 알레르겐의 근원이 되는 단백질을 제거하고 정제하여 얻어지는 아미노 다당류를 시트로 한 것이다. 생체에 대한 친화성이 높고, 진통·지혈 효과를 기대할 수 있다. 흡수성이 우수하고, 습윤 환경의 유지가 가능하지만, 2 차 드레싱재가 필요하다. 키틴을 면상 (綿狀) 으로 가공한 것은 두께가 있어, 삼출액이 많은 경우에는 매일 교환하고, 적어지면 교환까지의 시간을 연장한다. 스펀지상으로 가공한 키틴을 가제에 코팅한 것도 유용하다.
본 발명의 치료제는, 이들 창상 피복재와 세트로서 의약품으로 할 수도 있다.
이 때의 의약품으로서의 이용 형태 (치료 기술은) 는 다음과 같다.
본 발명의 원체는, 의약품으로서 피부 창상 또는 피부 거침 치료제로 할 수 있고, 필요한 경우에는 제약학상 허용되는 담체를 함유해도 된다. 담체는, 유기 분체, 무기 분체, 유기 용매, 무기 용매, 구체적으로는 콘스타치, 곡물 가루, 탤크, 물, 생리식염수, 알코올, 다가 알코올, 또는 이들의 혼합물을 예시할 수 있다. 이 의약품의 형태로는, 증점제 등을 첨가하여 겔상, 페이스트상으로 가공하여 취급성을 향상시켜도 된다.
<치료제에 사용되는 담체>
담체로서, 예를 들어, α-올레핀 올리고머, 파라핀 왁스, 세레신, 마이크로크리스탈린 왁스 등의 탄화수소, 행도유, 올리브유, 우지, 밍크유 등의 동식물유, 옥탄산세틸, 미리스트산이소프로필, 팔미트산세틸 등의 합성 에스테르, 호오바유, 카르나우바 왁스, 칸델릴라 왁스, 목랍, 밀랍 등의 천연 동식물 왁스, 스테아르산소르비탄, 트리스테아르산폴리옥시에틸렌글리세릴, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르, 트리올레산데카글리세릴, 모노라우르산자당에스테르, 디메틸폴리실록산, 메틸페닐폴리실록산 등의 실리콘유 및 그 유도체를 들 수 있다.
퍼플루오로폴리에테르 등의 불소계 수지, 에탄올, 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디글리세린 등의 알코올류, 카라기난, 잔탄검, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 콜라겐, 엘라스틴, 실크, 셀룰로오스, 락토페린 등의 단백 및 그 가수분해물, 무수 규산, 나일론 파우더, 폴리아크릴산알킬, 알루미나, 산화철 등의 분체를 사용해도 된다.
그 밖에, 자외선 흡수제, 비타민류, 우레아, 해수 건조물, 항염증제, 아미노산류 및 그 유도체, 레시틴, 착색제, 향료, 방부제 등, 유분으로는 난황유, 마카다미아너트유, 면실유, 아보카도유, 야자유, 팜유, 팜핵유, 옥수수유, 피넛유, 우지, 카르나우바납을 사용할 수 있다.
또 그 밖에 밀랍, 유동 파라핀, 라놀린, 스쿠알란, 스테아르산, 라우르산에스테르류, 미리스트산에스테르류, 이소스테아릴알코올, 정제수, 전기 분해한 물, 에틸알코올 등을 들 수 있다. 요컨대, 일반적으로 화장품, 의약 부외품에 공통적으로 배합되는 것은 본 발명의 피부 창상 또는 피부 거침 치료제의 담체로 사용할 수 있다. 담체는 사용하지 않아도 된다.
예를 들어, 그 밖의 본 발명의 피부 창상 또는 피부 거침 치료제에 첨가해도 되는 성분으로서, 실제로 화장품, 의약 부외품에 첨가되는 것에 따라서 취사 선택된다. 엄밀하게 구별할 수 있는 것은 아니지만, 보습제로는, 글리세린, 소르비톨, 폴리에틸렌글리콜, 피롤리돈카르복실산 및 그 염, 콜라겐, 1,3-부틸렌글리콜, 히알루론산 및 그 염, 콘드로이틴황산 및 그 염, 잔탄검 등을 들 수 있다.
산화 방지제로는, 아스코르브산, α-토코페롤, 디부틸하이드록시톨루엔, 파라하이드록시아니솔 등을 들 수 있다. 계면 활성제로는, 스테아릴황산나트륨, 세틸황산디에탄올아민, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜, 모노스테아르산에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 대두 리소인지질액, 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄 등을 들 수 있다.
방부제로는, 페녹시에탄올, 에틸파라벤, 부틸파라벤, 산화아연을 비롯한 무기 안료 등을 들 수 있다.
소염제로는, 글리시리진산 유도체, 살리실산 유도체, 히노키티올, 산화아연, 알란토인 등을 들 수 있다.
미백제로는, 태반 추출물, 글루타티온, 바위취 추출물, 아스코르브산 유도체, 알부틴 등을 들 수 있다.
혈행 촉진제로는, γ-오리자놀, 덱스트란황산나트륨 등을 들 수 있다.
항지루제로는, 황, 티안톨 등을 들 수 있다.
증점제로는, 카르복시비닐 폴리머 등을 들 수 있다.
pH 조정제로는, 락트산, 시트르산, 말산, 글리콜산, 수산화나트륨, 하이드로탈사이트 등을 들 수 있다.
(2) 창상 피복재와 함께 사용하는 의약품으로서의 효과
본 발명의 무기 조성물의 의약품으로서의 탄산아연은, 산화아연에 비해 건조 작용이나 항균성을 갖지 않아 의약품의 원체 또는 다른 성분에 대한 첨가물로서 유용하다. 구체적으로는 의약 조성물에 대한 첨가물, 화장품에 대한 첨가물로서 사용하여, 피첨가물에 대해, 또 다른, 상승적인, 또는 증강된 효과를 발휘시킬 수 있다.
실시예
이하에 실시예를 사용하여 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 실시예에 한정되지 않는다.
(제제예 1)
반응 용기에 0.08 M 탄산수소나트륨 수용액을 500 ㎖ 조제하고, 이와는 별도로 적하 반응 용액으로서 0.1 M 질산아연 수용액을 1000 ㎖ 준비하였다. pH 조정액으로서 30 wt％ 수산화나트륨 수용액을 준비하였다.
펌프를 접속한 pH 컨트롤러를 사용하여, 상기 탄산수소나트륨 용액의 pH 를 9.0 으로 유지하면서 교반을 실시한 상태에서, 질산아연 수용액 및 수산화나트륨 수용액을 적하하였다.
질산아연 수용액을 모두 적하한 후, 반응액은 16 시간 교반, 양생하였다.
그 후후, 반응액을 원심 분리에 의해 고액 분리하고, 얻어진 고체는 수세, 원심 분리를 3 회 반복하였다. 이와 같이 세정한 침전물을 진공 건조하여 식 (1) 에 나타내는 조성 범위를 갖는 하이드로진사이트를 얻었다.
(제제예 2)
합성시의 pH 를 6.0 ∼ 10 으로 하고, 제제예 1 과 동일한 공정으로 제제예 1 (pH 9.0) 을 포함하는 제조시의 pH 를 변화시킨 각 샘플을 제조하였다. pH 6.5 미만에서는, pH 가 지나치게 낮음으로써, 침전물의 회수량이 현저하게 낮았다.
(제제예 3)
반응 용기에 0.08 M 탄산수소나트륨 수용액을 500 ㎖ 조제하고, 이와는 별도로 적하 반응 용액으로서 0.1 M 황산아연 수용액을 1000 ㎖ 준비하였다. pH 조정액으로서 30 wt％ 수산화나트륨 수용액을 준비하였다.
펌프를 접속한 pH 컨트롤러를 사용하여, 상기 탄산수소나트륨 용액의 pH 를 9.0 으로 유지하면서 교반을 실시한 상태에서, 황산아연 수용액 및 수산화나트륨 수용액을 적하하였다.
황산아연 수용액을 모두 적하한 후, 반응액은 16 시간 교반, 양생하였다.
그 후후, 반응액을 원심 분리에 의해 고액 분리하고, 얻어진 고체는 수세, 원심 분리를 3 회 반복하였다. 이와 같이 세정한 침전물을 진공 건조하여 식 (2) 에 나타내는 조성 범위를 갖는 하이드로진사이트를 얻었다.
(제제예 4)
반응 용기에 0.08 M 탄산수소나트륨 수용액을 500 ㎖ 조제하고, 이와는 별도로 적하 반응 용액으로서 0.1 M 염화아연 수용액을 1000 ㎖ 준비하였다. pH 조정액으로서 30 wt％ 수산화나트륨 수용액을 준비하였다.
펌프를 접속한 pH 컨트롤러를 사용하여, 상기 탄산수소나트륨 용액의 pH 를 9.0 으로 유지하면서 교반을 실시한 상태에서, 염화아연 수용액 및 수산화나트륨 수용액을 적하하였다.
염화아연 수용액을 모두 적하한 후, 반응액은 16 시간 교반, 양생하였다.
그 후후, 반응액을 원심 분리에 의해 고액 분리하고, 얻어진 고체는 수세, 원심 분리를 3 회 반복하였다. 이와 같이 세정한 침전물을 진공 건조하여 식 (3) 에 나타내는 조성 범위를 갖는 하이드로진사이트를 얻었다.
(용출 시험)
제제예 2 에서 얻어진 각 건조분 0.6 g 에 대하여 생리식염수 30 g 을 사용하여 교반법에 의한 용출 시험을 실시하고, Zn2＋ 이온 용출량과 pH 의 측정을 실시하였다. 용출 시험의 방법은, 하이드로진사이트를 함유하는 탄산수산화아연 수화물의 BET 비표면적이 10 ∼ 150 ㎡/g, 하이드로진사이트를 함유하는 탄산수산화아연 수화물과 생리식염수의 질량비가 1 : 50, 회전자를 사용하여 500 rpm 에서의 교반 시간을 3 시간으로 하여, 용출 시험 후의 pH 와 Zn2＋ 이온 농도를 측정하였다. 결과를 도 8, 도 9 및 표 2 에 나타낸다.
또, SO4 2－ 이온이 탄산 이온과 치환하는 것 등에 의해, S 로서 0.1 질량％ 이상, 1.5 질량％ 미만의 황을 함유하는 탄산수산화아연 수화물, 및 Cl－ 이온이 탄산 이온과 치환하는 것 등에 의해, Cl 로서 0.05 질량％ 이상, 1 질량％ 미만의 염소를 함유하는 탄산수산화아연 수화물의 상기와 동일한 조건에서 얻어지는 용출 시험 후의 pH 와 Zn2＋ 이온 농도를 측정하여, 결과를 도 10, 도 11 및 표 3, 및 표 4 에 나타낸다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
비교로서 시약급의 아연화 (산화아연) 를 사용하여 용출 시험을 실시하였다. Zn2＋ 이온 용출량은 충분했지만, 산화아연은 건조 작용이 있고, 항균성도 갖기 때문에 피부 창상 또는 피부 거침 치료제에 사용하면 자극이 강하다. 수산화아연을 사용하여 용출 시험을 실시한 경우, 용출량은 0.1 ㎍/㎡ 미만으로 현저하게 낮은 값이었다.
(의약품예 1)
약 500 g 의 SD 래트에 2 ％ 세데락 (자일라진) 을 0.2 ㎖/500 g 으로 근육 주사에 의해 투여하여 진정시키고, 세보플루란 흡입 마취약을 2 ％ 로 전신 마취를 실시하였다. 래트 복측부에 자일로카인 (리도카인 ＋ 2 ％ 아드레날린) 을 투여하여 국부 마취한 후, 표피 ∼ 피하 조직에 이르는 직경 10 ㎜ 의 전층 결손창을 작성하고, 0.01 g 의 상기 제제예 1 의 분말을, 작성한 전층 결손창에 도포하고 (도 2 의 왼쪽), 추가로 의료용 창상 피복재인 듀오 액티브로 피복 (도 2 의 오른쪽) 하였다. 제작시의 창상을 도 3 의 A 로 나타내고, 창상 피복재로 피복 후, 2 주간 사육한 후의 치유 상태를 도 3 의 B 로 나타냈다. 창상 부위의 치유 상황과 조직 염색에 의한 피부 형성 상태를 조사하였다.
창상 부위의 재상피화율은 도 3, 도 4 에 나타내는 방법으로 측정하여 약 96 ％ 였다. 이에 대하여, 제제예 1 을 사용하지 않고 의료용 창상 피복재만으로 덮은 경우에는 약 78 ％ 였다. 이것으로부터, 본 발명의 피부 창상 또는 피부 거침 치료제의 도포는 창상 치유에 대해 매우 효과가 높다고 할 수 있다.
재생된 피부 조직을 래트로부터 절제하고, 헤마톡실린-에오신 (H-E) 염색을 실시하였다. 자가 피부 (도 6) 에서는 모근 부위나 섬유아세포가 관찰되어, 건전성이 높다. 이에 대하여 제제예 1 의 분말을 도포한 경우에는, 도 5 에 나타내는 바와 같이, 모구 (모근이 되는 전단층) 와 왕성한 섬유아세포가 관찰되고, 염증성 세포인 다핵 백혈구나 임파구는 관찰되지 않는다. 요컨대, 본 발명의 피부 창상 또는 피부 거침 치료제의 도포에 의한 치료는, 염증을 일으키지 않고 피부의 재생뿐만 아니라, 모근의 재생도 실시할 수 있는 것으로 생각된다. 이것으로부터, 본 발명의 의약품은 제제예에 나타내는 피부 창상뿐만 아니라 중증의 피부 거침에서 기인하는 동일한 상처에 대해서도 치유 효과가 있다.
(의약품예 2)
의약품예 1 과 동일하게 전층 결손창을 작성하고, 제제예 2 의 각 분말을, 제작한 전층 결손창에 각각 도포하고, 추가로 의료용 창상 피복재인 듀오 액티브로 피복한다. 재상피화율이 80 ∼ 90 ％ 의 사이이고, 제조 조건으로 pH 가 6.5 이상 ∼ 9.5 미만인 범위 내에서 얻어진 본 발명의 의약품이 치유 효과가 우수하다.
(의약품예 3)
의약품예 1 과 동일하게 전층 결손창을 작성하고, 제제예 3, 4 의 각 분말을, 제작한 전층 결손창에 각각 도포하고, 추가로 의료용 창상 피복재인 듀오 액티브로 피복한다. 재상피화율이 80 ∼ 90 ％ 의 사이이고, 제조 조건으로 pH 가 6.5 이상 ∼ 9.5 미만인 범위 내에서 얻어진 본 발명의 의약품이 치유 효과가 우수하다.
(의약품예 4)
제제예 1 에서 얻어진 식 (1) 에 나타내는 조성 범위를 갖는 하이드로진사이트, 및, 이 하이드로진사이트를 소성 온도 1200 ℃ 에서 소성한 산화아연을 혼합하여 제제를 얻었다.
(재상피화율의 측정 방법)
도 3 에 나타내는 바와 같이, 창상 제작시 (도 3 의 A) 및 치료 후 (도 3 의 B) 의 피부를 확대하여 촬영하였다. 창상 제작시의 초기 창상 부위를 측정하여 실선으로, 치료 후의 사진에 기입하고, 도 4 에 나타내는 초기 창상 부위 W0 의 면적을 측정하여, 치료 후의 미치유 부위 (Wt) 의 면적을 Image J [웹에서 공개되어 있는 오픈 소스 ; Wayne Rasband (NIH)] 로 측정하여, 측정한 면적으로부터 하기 식을 사용해서 재상피화율을 ％ 로 산출한다. 도 3 및 도 4 에 나타내는 의약품예 1 의 측정에 있어서의 재상피화율은 95.8 ％ 였다.
재상피화율 (％) ＝ (W0－Wt)/W0 × 100 ％
(조직 염색, 헤마톡실린-에오신 (H-E) 염색)
조직 염색의 방법은, 창상 부위 트리밍 (절제) → 포르말린으로 고정 → 탈지 처리 (자일렌에 24 시간 침지한다.) → 탈수 처리한다.
탈수 처리는, 70 ％ 에탄올에, 12 시간 침지시켜 에탄올을 휘발 제거하고, 80 ％ 에탄올, 90 ％ 에탄올, 및 95.5 ％ 에탄올로, 각 30 분씩 탈수시키고, 자일렌으로 2 회 세정한다.
그 후 시료를 파라핀에 포매 처리하여 → 절편을 작성하고 → H-E 염색을 실시하였다. 세포핵을 헤마톡실린으로 청자색으로 염색하고, 세포질, 교원 섬유, 근섬유를 에오신으로 적색으로 염색하였다. → 염색 후의 시료를 프레파라트에 봉입하여, 현미경 관찰한 의약품예 1 의 결과를 도 5 에 나타낸다.
비교를 위해서 정상 피부를 동일하게 처리하고 동일하게 염색하여 관찰한 결과를 도 6 에 나타낸다.
하기 표 5 에, 용출 시험 후의 pH 와 의약품예 2 에서 얻어진 2 주 후의 창상 치유 효과 (재상피화율, 콜라겐의 재생, 모구의 재생, 육아의 형성) 를 평가한 결과를 나타낸다. 컨트롤은 의약품예를 사용하지 않고 의료용 창상 피복재인 듀오 액티브로 피복했을 뿐이다.
Figure pct00005
하기 표 6, 및 표 7 에, 용출 시험 후의 pH 와 의약품예 3, 및 4 에서 얻어진 2 주 후의 창상 치유 효과 (재상피화율, 콜라겐의 재생, 모구의 재생, 육아의 형성) 를 각각 평가한 결과를 나타낸다.
Figure pct00006
Figure pct00007
표 5 ∼ 7 에는 비교로서 컨트롤의 결과도 함께 나타내었다. 본 발명품의 하이드로진사이트는, 재생된 조직에 있어서는, 특히 콜라겐의 외관에 있어서 분명하게 효과가 확인된다.
이와 같이, 본 발명품은 유기계의 시판되는 창상 피복재에 대해, 본 발명의 치료제인 무기계의 재료를 사용하여, 유기계·무기계 재료가 하이브리드화함으로써 커다란 상승 효과가 얻어져, 창상 치유능이 대폭 향상되는 것으로 생각된다.
표 5 ∼ 7 의 평가 방법은, 재상피화율은 컨트롤을 1 로 하는 상기 측정 방법에 의한 평가이다. 콜라겐은, 굵은 콜라겐 섬유가 일방향으로 연장되어 있는 모습을 관찰하였다. 모구에 관해서, 모구를 확인할 수 있는지의 관찰 결과이다. 육아 형성은, 모세혈관, 섬유아세포로 구성되는 조직이 관찰되는지 여부의 평가이다.
콜라겐 : 콜라겐에 대해서는, 건전한 피부 세포와 비교하여, 콜라겐 섬유의 굵기와 배향성을 평가하였다.
콜라겐 굵기 : × : 매우 가늘다
△ : 가늘다
○ : 약간 떨어진다
◎ : 건전한 피부 세포와 동일한 정도
콜라겐 배향성 : × : 난잡
△ : 매우 떨어진다
○ : 약간 떨어진다
◎ : 건전한 피부 세포와 동일한 정도
모구 : × : 모구의 형성은 확인되지 않는다.
△ : 모구의 형성은 미약.
○ : 모구가 형성되어 있다.
◎ : 모구의 형성이 현저하게 확인된다.
육아 형성 : × : 육아가 확인되지 않는다.
△ : 육아가 조금 확인된다.
○ : 육아가 확인된다.
◎ : 육아가 현저하게 확인된다.
(이용 형태)
지금까지 서술한 의약품예는, 그 이용 형태가 산제로서, 창상부에 본 발명의 염기성 아연염 분체를 산포하고, 의료용 창상 피복재인 듀오 액티브로 피복한다는 치료 기술이 된다. 발명자들은 본 발명의 염기성 아연염 분체의 이용 형태 (치료 기술) 에 대해 예의 검토를 실시하였다. 이하에 연고로서 사용하는 경우, 및 피복재와 함께 사용하는 경우에 대해, 이용 형태 (치료 기술) 와 치유 효과에 대해 기재한다.
(제제예 5)
제제예 3 와 동일한, 아연 원료로 황산아연을 사용하고, 침전물 생성 반응시의 pH 를 변경하였다. 반응 용기에 0.08 M 탄산수소나트륨 수용액을 500 ㎖ 조제하고, 이와는 별도로 적하 반응 용액으로서 0.1 M 황산아연 수용액을 1000 ㎖ 준비하였다. pH 조정액으로서 30 wt％ 수산화나트륨 수용액을 준비하였다.
펌프를 접속한 pH 컨트롤러를 사용하여, 상기 탄산수소나트륨 용액의 pH 를 7.0 으로 유지하면서 교반을 실시한 상태에서, 황산아연 수용액 및 수산화나트륨 수용액을 적하하였다.
황산아연 수용액을 모두 적하한 후, 반응액은 16 시간 교반, 양생하였다.
그 후, 반응액을 원심 분리에 의해 고액 분리하고, 얻어진 고체는 수세, 원심 분리를 3 회 반복하였다. 이와 같이 세정한 침전물을 진공 건조하여 식 (2) 에 나타내는 조성 범위를 갖는 하이드로진사이트를 얻었다. 이 건조분을 이용하여, 연고, 피복재를 제조하였다.
(연고 제제예 1)
백색 바셀린 4.9 g 을 용량 50 ㎖ 의 비커에 취하여 60 ℃ 로 가열하고 유동 파라핀 0.1 g 을 첨가하여 혼합한 것에, 제제예 5 에서 얻어진 건조분 5 g 을 첨가하고 충분히 교반을 실시하여, 10 g 의 연고 (유효 성분량 50 질량％) 를 제조하였다. 제작한 전층 결손창에 상기 연고를 도포하고 2 주간 후의 창상의 외관, 및 창상부의 조직 관찰을 실시하였다. 결과를 표 8 에 나타낸다.
(비교예 1, 연고의 기재만 컨트롤)
상기 연고 제제예와 동일하게 제작한 전층 결손창에, 비교예로서 유효 성분을 함유하지 않는 백색 바셀린과 파라핀의 연고의 기재만을 도포하고, 기재만 컨트롤로서 2 주간 후의 창상의 외관, 및 창상부의 조직 관찰을 실시하였다. 결과를 표 8 에 나타낸다.
(피복재 사용예 2 및 3)
제제예 5 에서 얻어진 분말을 사용하고, 피복재 사용예 2 에서는, 하이드로겔 5 g 에 대해 제제예 1 의 건조분 5 g 을 혼련한 (유효 성분 50 질량％) 피복재 사용예 2, 및 피복재 사용예 3 에서는, 하이드로겔 표면 (창상과 접하는 측) 에 숏 블라스트법에 의해, 제제예 1 의 분말을 40 질량％ 가 되도록 고착시킨 (하이드로겔 6 g 에 대해 건조분 4 g) 피복재 사용예 3 을 제조하였다. 여기서, 하이드로겔은 시판되는 의료용 창상 피복재 듀오 액티브에서 사용하고 있는 것을 사용하였다. 상기 연고 제제예와 동일하게 제작한 전층 결손창에, 피복재 사용예 2, 피복재 사용예 3 을 적용하여, 2 주간 후의 창상의 외관, 및 창상부의 조직 관찰을 실시하였다. 결과를 표 8 에 나타낸다.
(비교예 2, 피복재만 컨트롤)
제작한 전층 결손창에, 컨트롤 (비교예) 로서 듀오 액티브로 피복하기만 한 것을 제조하여, 2 주간 후의 창상의 외관, 및 창상부의 조직 관찰을 실시하였다. 결과를 표 8 에 나타낸다.
연고 제제예 1, 피복재 사용예 2, 3 을 합하여, 2 주간 후의 창상 치유 효과 (콜라겐 굵기, 콜라겐의 배향성, 모구의 재생, 육아의 형성) 를 평가한 결과를 나타낸다. 평가 기준은 표 5 ∼ 7 과 동일하다.
Figure pct00008
본 발명의 의약품, 또는 의료 기기로서 이용할 수 있는 하이드로진사이트는, 연고 제제예 1, 피복재 사용예 2, 3 에 있어서, 재생된 조직에 있어서는, 특히 콜라겐의 외관에 있어서는, 건전한 피부 조직과 동등하게 회복되어 있으며, 효과는 커서, 의약품예 1 및 의약품예 2 에서 나타낸 산제 이용과 동등하며, 또 치료 현장에 있어서의 간편성의 관점에서도 유효성은 크다고 할 수 있다.
산업상 이용가능성
본 발명의 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물은, 의약품으로서 이용하면 아연 이온을 적절한 조건에서 적절히 서방할 수 있기 때문에 의약품의 원체로서 유용하다. 본 발명의 무기 조성물은, 안정성이 우수하고, 그 제조 방법도 간이하여 공업적으로 유용하다.
1 : 표피를 거쳐 진피에 이르는 피부 창상, 또는 피부 거침, 표피, 진피를 거쳐 복막에 이르는 욕창
<구체적인 실시의 양태>
본 발명은, 구체적인 실시의 양태로서 이하를 갖는다.
[청구항 1]
황산아연, 염화아연, 탄산아연, 수산화아연 및 산화아연으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 함유하는, 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 의약품의 원체.
[청구항 2]
상기 탄산아연이, 탄산아연, 탄산수산화아연, 및 탄산수산화아연 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 함유하는, 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 의약품의 원체.
[청구항 3]
상기 탄산수산화아연 수화물에 있어서, 적어도 일부의 SO4 2－ 이온이 탄산 이온과 치환함으로써, S 로서 0.1 질량％ 이상, 1.5 질량％ 미만의 황을 함유하는, 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 의약품의 원체.
[청구항 4]
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
상기 탄산수산화아연 수화물에 있어서, 적어도 일부의 Cl－ 이온이 탄산 이온과 치환함으로써, Cl 로서 0.05 질량％ 이상, 1 질량％ 미만의 염소를 함유하는, 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 의약품의 원체.
[청구항 5]
제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 탄산수산화아연 수화물이 하이드로진사이트를 함유하고, 적어도 일부의 SO4 2－ 이온이 탄산 이온과 치환함으로써, S 로서 0.1 질량％ 이상, 1.5 질량％ 미만의 황을 함유하는 탄산수산화아연 수화물, 및 적어도 일부의 Cl－ 이온이 탄산 이온과 치환함으로써, Cl 로서 0.05 질량％ 이상, 1 질량％ 미만의 염소를 함유하는 탄산수산화아연 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 하이드로진사이트를 함유하는 탄산수산화아연 수화물, 에 있어서의 교반법에 의한 용출 시험 후에 있어서,
Zn2＋ 이온 용출량이 0.1 ㎍/㎡ 이상이고, pH 가 7.2 이상 ∼ 8.3 미만인, 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 의약품의 원체 ;
여기서, 용출 시험이란, 상기 하이드로진사이트를 함유하는 탄산수산화아연 수화물의 BET 비표면적이 10 ∼ 150 ㎡/g, 상기 하이드로진사이트를 함유하는 탄산수산화아연 수화물과 생리식염수의 질량비가 1 : 50, 37 ℃ 에 있어서의 회전자를 사용하여 500 rpm 에서의 교반 시간이 3 시간이다.
[청구항 6]
제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하이드로진사이트를 함유하는 탄산수산화아연 수화물이 하기 식 (1) 로 나타내지고, 또한 Zn 과 CO3 의 몰비가 Zn/CO3 = 2.5 ∼ 3.3 인, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 의약품의 원체 ;
Zn4∼6(CO3)1∼3(OH)5∼6·nH2O (1)
n 은, 0 ∼ 6 이다.
[청구항 7]
제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하이드로진사이트, 및 S 로서 0.1 질량％ 이상, 1.5 질량％ 미만의 황을 함유하는 탄산수산화아연 수화물이 하기 식 (2) 로 나타내지고, 또한 Zn 과 ((1－x)CO3＋Ｘ(SO4)) 의 몰비가 Zn/((1－x)CO3＋Ｘ(SO4)) = 2.5 ∼ 3.3 인, 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 의약품의 원체 ;
Zn4∼6((1－x)CO3＋Ｘ(SO4))1∼3(OH)5∼6·nH2O (2)
n 은, 0 ∼ 6 이다. x 는, 0.005 ∼ 0.1 이다.
[청구항 8]
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
상기 하이드로진사이트, 및 Cl 로서 0.05 질량％ 이상, 1 질량％ 미만의 염소를 함유하는 탄산수산화아연 수화물이 하기 식 (3) 으로 나타내지고, 또한 Zn 과 ((1－x)CO3＋ＸCl) 의 몰비가 Zn/((1－x)CO3＋ＸCl) = 2.5 ∼ 3.3 인, 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 의약품의 원체 ;
Zn4∼6((1－x)CO3＋ＸCl)1∼3(OH)5∼6·nH2O (3)
n 은, 0 ∼ 6 이다. x 는, 0.005 ∼ 0.1 이다.
[청구항 9]
제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 식 (1), 식 (2) 또는 식 (3) 의 화학식으로 나타내는, 상기 하이드로진사이트를 함유하는 탄산수산화아연 수화물이, 적어도 일부의 SO4 2－ 이온이 탄산 이온과 치환함으로써, S 로서 0.1 질량％ 이상, 1.5 질량％ 미만의 황을 함유하는 탄산수산화아연 수화물이고, 또는 적어도 일부의 Cl－ 이온이 탄산 이온과 치환함으로써, Cl 로서 0.05 질량％ 이상, 1 질량％ 미만의 염소를 함유하는 탄산수산화아연 수화물의 XRD 회절 피크에 있어서, 각각 Zn5(CO3)2(OH)6·nH2O, Zn5((1－x)CO3＋ＸSO4)2(OH)6·nH2O, 또는 Zn5((1－x)CO3＋ＸCl)2(OH)6·nH2O ; 각 화학식에 있어서 x 는 0.005 ∼ 0.1, n 은 0 ∼ 6 이다 ; 의 구조가 지배적이며, 그 때 a 축이 13.3 ∼ 13.8, b 축이 6.2 ∼ 6.4, c 축이 5.25 ∼ 5.5, β 가 94.9 ∼ 97.5 인, 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 의약품의 원체.
[청구항 10]
제 5 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 의약품이 피부 창상 또는 피부 거침 치료제이고, 상기 치료제를 생리식염수에 녹여서 사용하는 경우, 의약품과 생리식염수의 비가 0.1 g/ℓ ∼ 100 g/ℓ, 무기 조성물이 상기 (1) 내지 (3) 식 중 어느 하나의 식으로 나타내지고, 또한 n = 0 (무수) 으로 했을 때, 의약품 전체량에 대한 아연 농도가, 금속 아연으로서 45 질량％ ∼ 75 질량％ 이고, 또한 의약품의 생리식염수 용액에 있어서의 아연 농도가 0.045 g/ℓ ∼ 75 g/ℓ 이며, 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 의약품의 원체.
[청구항 11]
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 의약품이, 표피를 거쳐 진피에 이르는 피부 창상 또는 피부 거침, 또는 표피, 진피를 거쳐 복막에 이르는 욕창에 대한 피부 창상 또는 피부 거침 치료제인, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한, 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 의약품의 원체.
[청구항 12]
제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
상기 치료제가, 분말, 로션, 용액, 크림, 연고, 스프레이, 또는 겔의 형태를 하고 있고, 피부 창상 또는 피부 거침부에 도포 또는 분무함으로써 이용되는, 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 의약품의 원체.
[청구항 13]
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 의약품이, 상기 치료제와 피부 창상 또는 피부 거침을 폐쇄 환경으로 유지하는 창상 피복재를 구비하는 의료 기기인, 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 의약품의 원체.
[청구항 14]
제 13 항에 있어서,
상기 창상 피복재가, 폴리우레탄 필름·드레싱재, 하이드로콜로이드·드레싱재, 폴리우레탄 폼·드레싱재, 알긴산염 피복재, 하이드로젤·드레싱재, 하이드로 폴리머, 셀룰로오스 필름, 키틴 창상 피복재 및 실크 필름으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나인, 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 의약품의 원체.
[청구항 15]
제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피부 창상 또는 피부 거침 치료제가, 상기 창상 피복재에 도포, 함유 또는 부착되어 존재하는, 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 의약품의 원체.
[청구항 16]
제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료제와 창상 피복재가, 창상 피복재의 제조시에 상기 치료제를 담지시키거나, 또는 시트상으로 가공된 창상 피복재 표면의 첩부측에, 상기 치료제를 분사, 침지, 또는 도포에 의해 고착시켜 의료 기기로서 사용되는, 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 의약품의 원체.
[청구항 17]
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 의약품이, 상기 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물을 함유하는 피부의 창상 또는 피부 거침 치료제, 및 피부 창상 또는 피부 거침을 폐쇄 환경으로 유지하는 창상 피복재의 조합 세트인, 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 의약품의 원체.
[청구항 18]
탄산 이온을 함유하는 수용액의 존재하에서, 산 또는 알칼리에 의해 pH 를 거의 일정하게 유지하고, 아연 수용액으로부터 아연 이온을 연속 공급하여, 하이드로진사이트를 주성분으로 하는 탄산수산화아연을 침전시키는 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 무기 조성물 의약품 원체의 제조 방법.
[청구항 19]
제 18 항에 있어서,
상기 pH 는 6 보다 크고, 11 미만이며, 온도 40 ℃ 미만인 무기 조성물 의약품 원체의 제조 방법.
[청구항 20]
제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
상기 아연 이온의 공여 물질이, 질산아연, 염화아연, 및 황산아연으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나인 무기 조성물 의약품 원체의 제조 방법.
[청구항 21]
제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 탄산 이온의 공여 물질은, 탄산수소나트륨, 및 탄산암모늄으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나인 무기 조성물 의약품 원체의 제조 방법.

Claims (21)

  1. 황산아연, 염화아연, 탄산아연, 수산화아연 및 산화아연으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 함유하는, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.
  2. 상기 탄산아연이, 탄산아연, 탄산수산화아연, 및 탄산수산화아연 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 함유하는, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 탄산수산화아연 수화물에 있어서, 적어도 일부의 SO4 2－ 이온이 탄산 이온과 치환함으로써, S 로서 0.1 질량％ 이상, 1.5 질량％ 미만의 황을 함유하는, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 탄산수산화아연 수화물에 있어서, 적어도 일부의 Cl－ 이온이 탄산 이온과 치환함으로써, Cl 로서 0.05 질량％ 이상, 1 질량％ 미만의 염소를 함유하는, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.
  5. 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 탄산수산화아연 수화물이 하이드로진사이트를 함유하고, 적어도 일부의 SO4 2－ 이온이 탄산 이온과 치환함으로써, S 로서 0.1 질량％ 이상, 1.5 질량％ 미만의 황을 함유하는 탄산수산화아연 수화물, 및 적어도 일부의 Cl－ 이온이 탄산 이온과 치환함으로써, Cl 로서 0.05 질량％ 이상, 1 질량％ 미만의 염소를 함유하는 탄산수산화아연 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 하이드로진사이트를 함유하는 탄산수산화아연 수화물, 에 있어서의 교반법에 의한 용출 시험 후에 있어서, Zn2＋ 이온 용출량이 0.1 ㎍/㎡ 이상이고, pH 가 7.2 이상 ∼ 8.3 미만인, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 ;
    여기서, 용출 시험이란, 상기 하이드로진사이트를 함유하는 탄산수산화아연 수화물의 BET 비표면적이 10 ∼ 150 ㎡/g, 상기 하이드로진사이트를 함유하는 탄산수산화아연 수화물과 생리식염수의 질량비가 1 : 50, 37 ℃ 에 있어서의 회전자를 사용하여 500 rpm 에서의 교반 시간이 3 시간이다.
  6. 제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하이드로진사이트를 함유하는 탄산수산화아연 수화물이 하기 식 (1) 로 나타내지고, 또한 Zn 과 CO3 의 몰비가 Zn/CO3 = 2.5 ∼ 3.3 인, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 ;
    Zn4∼6(CO3)1∼3(OH)5∼6·nH2O (1)
    n 은, 0 ∼ 6 이다.
  7. 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하이드로진사이트, 및 S 로서 0.1 질량％ 이상, 1.5 질량％ 미만의 황을 함유하는 탄산수산화아연 수화물이 하기 식 (2) 로 나타내지고, 또한 Zn 과 ((1－x)CO3＋Ｘ(SO4)) 의 몰비가 Zn/((1－x)CO3＋Ｘ(SO4)) = 2.5 ∼ 3.3 인, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 ;
    Zn4∼6((1－x)CO3＋Ｘ(SO4))1∼3(OH)5∼6·nH2O (2)
    n 은, 0 ∼ 6 이다. x 는, 0.005 ∼ 0.1 이다.
  8. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    상기 하이드로진사이트, 및 Cl 로서 0.05 질량％ 이상, 1 질량％ 미만의 염소를 함유하는 탄산수산화아연 수화물이 하기 식 (3) 으로 나타내지고, 또한 Zn 과 ((1－x)CO3＋ＸCl) 의 몰비가 Zn/((1－x)CO3＋ＸCl) = 2.5 ∼ 3.3 인, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물 ;
    Zn4∼6((1－x)CO3＋ＸCl)1∼3(OH)5∼6·nH2O (3)
    n 은, 0 ∼ 6 이다. x 는, 0.005 ∼ 0.1 이다.
  9. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식 (1), 식 (2) 또는 식 (3) 의 화학식으로 나타내는, 상기 하이드로진사이트를 함유하는 탄산수산화아연 수화물이, 적어도 일부의 SO4 2－ 이온이 탄산 이온과 치환함으로써, S 로서 0.1 질량％ 이상, 1.5 질량％ 미만의 황을 함유하는 탄산수산화아연 수화물이고, 또는 적어도 일부의 Cl－ 이온이 탄산 이온과 치환함으로써, Cl 로서 0.05 질량％ 이상, 1 질량％ 미만의 염소를 함유하는 탄산수산화아연 수화물의 XRD 회절 피크에 있어서, 각각 Zn5(CO3)2(OH)6·nH2O, Zn5((1－x)CO3＋ＸSO4)2(OH)6·nH2O, 또는 Zn5((1－x)CO3＋ＸCl)2(OH)6·nH2O ; 각 화학식에 있어서 x 는 0.005 ∼ 0.1, n 은 0 ∼ 6 이다 ; 의 구조가 지배적이며, 그 때 a 축이 13.3 ∼ 13.8, b 축이 6.2 ∼ 6.4, c 축이 5.25 ∼ 5.5, β 가 94.9 ∼ 97.5 인, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.
  10. 제 5 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 의약품이 피부 창상 또는 피부 거침 치료제이고, 상기 치료제를 생리식염수에 녹여서 사용하는 경우, 의약품과 생리식염수의 비가 0.1 g/ℓ ∼ 100 g/ℓ, 무기 조성물이 상기 (1) 내지 (3) 식 중 어느 하나의 식으로 나타내지고, 또한 n = 0 (무수) 으로 했을 때, 의약품 전체량에 대한 아연 농도가, 금속 아연으로서 45 질량％ ∼ 75 질량％ 이고, 또한 의약품의 생리식염수 용액에 있어서의 아연 농도가 0.045 g/ℓ ∼ 75 g/ℓ 이며, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 의약품이, 표피를 거쳐 진피에 이르는 피부 창상 또는 피부 거침, 또는 표피, 진피를 거쳐 복막에 이르는 욕창에 대한 피부 창상 또는 피부 거침 치료제인, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    상기 치료제가, 분말, 로션, 용액, 크림, 연고, 스프레이, 또는 겔의 형태를 하고 있고, 피부 창상 또는 피부 거침부에 도포 또는 분무함으로써 이용되는, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 의약품이, 상기 치료제와 피부 창상 또는 피부 거침을 폐쇄 환경으로 유지하는 창상 피복재를 구비하는 의료 기기인, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 창상 피복재가, 폴리우레탄 필름·드레싱재, 하이드로콜로이드·드레싱재, 폴리우레탄 폼·드레싱재, 알긴산염 피복재, 하이드로젤·드레싱재, 하이드로 폴리머, 셀룰로오스 필름, 키틴 창상 피복재 및 실크 필름으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나인, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.
  15. 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피부 창상 또는 피부 거침 치료제가, 상기 창상 피복재에 도포, 함유 또는 부착되어 존재하는, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.
  16. 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료제와 창상 피복재가, 창상 피복재의 제조시에 상기 치료제를 담지시키거나, 또는 시트상으로 가공된 창상 피복재 표면의 첩부측에, 상기 치료제를 분사, 침지, 또는 도포에 의해 고착시켜 의료 기기로서 사용되는, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 의약품이, 상기 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물을 함유하는 피부의 창상 또는 피부 거침 치료제, 및 피부 창상 또는 피부 거침을 폐쇄 환경으로 유지하는 창상 피복재의 조합 세트인, 의약품의 원체로서 사용하는 것이 가능한 아연 이온 서방성이 우수한 무기 조성물.
  18. 탄산 이온을 함유하는 수용액의 존재하에서, 산 또는 알칼리에 의해 pH 를 거의 일정하게 유지하고, 아연 수용액으로부터 아연 이온을 연속 공급하여, 하이드로진사이트를 주성분으로 하는 탄산수산화아연을 침전시키는 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 무기 조성물의 제조 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 pH 는 6 보다 크고, 11 미만이며, 온도 40 ℃ 미만인 무기 조성물의 제조 방법.
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    상기 아연 이온의 공여 물질이, 질산아연, 염화아연, 및 황산아연으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나인 무기 조성물의 제조 방법.
  21. 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 탄산 이온의 공여 물질은, 탄산수소나트륨, 및 탄산암모늄으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나인 무기 조성물의 제조 방법.
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