KR20190077449A - 암 및 암 합병증의 치료학적 처치에 사용하기 위한 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 활성 물질로써 베타-엘레멘 , 루페올의 조합으로 구성되며, 신남알데히드, 2-히드록시신남알데히드, 2'-벤조일옥시신남알데히드, 베타-시토스테롤, 커큐민 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 약제학적 활성제를 포함하는 것으로 특정된 약제학적 조성물과 관련됩니다.
Description
본 발명은 의약, 특히 암, 특히 간세포 암종의 치료를 위한 약제학적 조성물에 관한 것입니다.
간세포 암종(HCC)에 대한 효과적인 완화 치료법은 오랫동안 어려움을 겪어 왔습니다. 이 유형의 종양은 기존의 세포 독성 화학 요법에 내성이 생기는 경향이 있기 때문입니다. 더욱이, 여러 가지 비선택적 세포 독성 분자에 대한 공격적 화학 요법은 전신 부작용의 위험이 높아 간 기능이 손상된 간경변 환자에게 제공될 수 없는 경우가 많습니다.
종양 발생과 관련된 분자 처리 과정에 대한 지식이 증가하면서 암 치료를 위한 새로운 목표가 밝혀졌습니다. 따라서 새로운, 소위 "표적화” 치료법이 현재 HCC 및 다른 종양 치료에 이용 가능합니다. 이 치료법은 주로 신호 전달 (세포에 증식을 요구하는 신호) 부분에 개입하는 방식입니다. 이른바 티로신 키나아제 경로는 현재까지 가장 잘 알려져 있는 전달 경로입니다. 이 경로는 단클론 항체(Mabs) 또는 효소 억제제(inib)에 의해 차단될 수 있습니다. 이러한 약물은 VEGF 억제제(혈관 내피 세포 성장 인자; VEGF는 부분적으로 국소 산소화의 결핍로 인해 대부분의 종양 세포에 의해 분비되며, 혈관 신생을 촉진) 와 함께, EGFR (표피 성장 인자 수용체) 억제제, 혈관 형성 및 세포 증식을 동시에 목표로 하는 티로신 키나아제 활성을 갖는 여러 수용체의 억제제, 키나제 억제제, IGF-IR 억제제, mTOR 억제제, 그리고 MEK-ERK 신호 전달 억제제를 포함합니다.
그러나 대부분의 경우, 이러한 표적 치료법은 간세포 암종 특히 진행성 간세포 암종에서 효율성과 생존율면에서 상대적으로 대단치 않은 결과를 산출합니다. 게다가 HCC에 대한 표적 치료의 효과는 여전히 저항 현상에 의해 제한됩니다. 일부 암세포는 약물의 작용 기제를 우회하는 능력을 지니고 있거나 새롭게 획득하지만, 기타 암세포들은 처음에는 민감하게 반응하고 치료 과정에서 저항력을 생성합니다.
또한 표적 치료법과 관련된 다음의 심각한 부작용으로 인한 불편함으로 인해 환자의 삶의 질이 낮아질 수 있습니다. : 골수 억제 (혈액 검사는 적혈구, 백혈구 및 혈소판 검사를 위해 정기적으로 실시됩니다), 탈모증 (질병의 구체적이고 가시적인 표시이기 때문에 심리적으로 환자가 다루기 어려울 수 있음), 피부 질환 및 손발 증후군, 설사, 혈압 상승, 단백뇨, 고혈당, 과콜레스테롤혈증, 알레르기 반응, 사이토카인 방출 증후군, 종양 자체 유지가 가능한 종양 용해 증후군 등.
또한, 만성 염증과 암 발병 위험 사이에 밀접한 관련이 있음을 보여주는 몇 가지 사례가 있습니다. 이 상관 관계의 가장 좋은 예 중 하나는 의심할 여지없이 염증성 장질환, 특히 궤양성 대장염 환자에게서 대장암의 위험이 20배나 증가한다는 것입니다. 이것은 또한 Helicobacter pylori 박테리아의 존재로 인한 염증 후에 발생하는 위암에도 적용됩니다. 전립선암은 전립선 염증(전립선염)에 의해 유발됩니다. CHC에서, 만성 염증은 DNA 돌연변이를 증가시키고 재생 결절에서 간세포의 증식이 증가하면 발암 돌연변이의 부착 가능성이 높아진다는 가설이 있습니다. 또한 특정 표적 치료와 관련된 알레르기 반응 위험을 줄이기 위해 코르티코 스테로이드와 항히스타민제를 병용하는 주입 전후 주입 약물을 적극 권장합니다.
바이오마커가 유방암 (HER 사본 개수), 폐암 (EGFR 돌연변이) 또는 결장암 (Kras 돌연변이)으로 검증되었지만, 현재 표적 치료법에서 HCC에 대한 유효성이 검증된 바이오마커는 없습니다.
많은 연구에서 렙틴 또는 폰틴이 발암 과정에서 과발현됨을 보여주었습니다; 연구에서 핵-세포질간 위치정립은 암의 유형에 따라 달라졌으며 반드시 나쁜 예후의 요소는 아니었습니다. 반면에, 렙틴과 폰틴의 과발현은 간세포 암종의 나쁜 예후 요인이며, 높은 수준의 폰틴 mRNA도 나쁜 예후와 연관되어 있습니다(Haurie et al., 2009). 간장학. 2009 Dec;50(6): 1871-83. doi: 10.1002/hep.23215].
또한, 렙틴은 전립선암, 간세포암(HCC), 위암, 신장암 및 유방암에서 과발현되는 것으로 알려져 있습니다.
폰틴은 간세포암, 폐암 및 대장암에서 과발현되는 것으로 알려져 있습니다.
렙틴 또는 폰틴의 기능 장애는 만성 백혈병, 중피종, 다발성 골수종, 고급 림프종, 버킷 림프종, 신경 교종과 같은 뇌종양 및 방광 종양과 같은 다른 암에서도 입증되었습니다.
서비빈(Survivin)은 암의 경우 치료 타깃으로도 알려져 있습니다. 고형 종양 (유방, 전립선, 폐, 신장 등의 암) 또는 조혈 종양 (다발성 골수종, 백혈병 등)의 대부분에서 서비빈은 비정상적인 상태로 나타납니다. 그리고 악성 유방, 폐 및 신장암 종양 세포가 서비빈을 과발현하는 것으로 알려져 있습니다.
또한 베타-엘레멘(beta-elemene)이 항암제로 사용될 수 있음이 알려져 있습니다. 게다가, 그것은 일반적으로 사용되는 항암제에 내성을 가진 종양을 포함하여 광범위한 항 종양 스펙트럼을 가지고 있습니다. 세포 독성이 없으며 환자가 견디기에 용이한 치료제입니다. 이것은 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있으며 면역 자극 특성을 가지고 있습니다. 또한 이것의 항염증제 활동도 알려져 있습니다. 베타-엘레멘은 서비빈을 억제합니다. 또한 항암제에 대한 암세포의 저항을 줄이거나 억제합니다.
그리고 베타-엘레멘은 특정 약물에 대한 암세포의 내성을 감소시킵니다. 예를 들어 MDR1, MRP 및 GST-π에 대한 실질적인 저해 효과가 있습니다. Chen et al. (2006) (약용 식물 연구 저널 6권 (46), pp. 5720-5729, 2012년 12월 3일)은 13-엘레멘이 필연적으로 인간 아교 모세포종의 U251/AMD 세포(AMD에 저항성을 가진 세포)에 AMD의 세포 내 축적을 증가시킨다는 것과 U251/AMD 세포의 IC50을 0.915에서 0.051mg/l로 감소시키는 것을 보여줍니다.
또한 루페올 (파가라스테롤 또는 클레로돌로도 알려짐)은 항염증성, 항암 성질, 특히 자체적 항증식성 활성, 자체적 세포 주기 조절, 세포 사멸 및 혈관 신생 및 자체적 상피 간엽 전이에 따른 효과를 지닌 약리학적 활성 화합물로 알려져 있습니다. 그리고 암 환자의 면역 체계를 자극합니다. 효과적인 치료 용량의 전제 하에서, 루페올은 정상 세포 및 조직에 독성을 나타내지 않는다는 것을 알아 두어야 합니다.
CHC의 경우, 루페놀은 뇌-유도 신경 영양 인자(BDNF)를 억제하는 것으로 알려져 있습니다. 루페올은 HCC의 HCCLM3 세포의 세포 증식을 카스파제-3의 활성화 및 PARP[폴리(ADP- 리보제)중합 효소]의 절단을 통해 농도 및 시간의 함수에 따라 억제합니다. 그러나, Zhang L. et al. (유럽 약리학 저널, 762권, 2015년 9월 5일, 55-62 페이지) 또한 루페올이 유발한 이러한 세포들의 사멸은 GSK-313 (글리코겐 신타아제 키나아제 3 베타)의 BDNF 단백질 및 ser-9- 인산화의 현저한 감소와 관련되며, Akt1, PI3K (포스파티딜이노시톨 3- 키나아제), 13- 카테닌, c-Myc 및 cyclin D1의 mRNA의 발현 억제가 수반되는 것으로 나타났습니다. 따라서 BDNF의 과발현의 억제는 GSK-313 기능의 재 활성화뿐만 아니라 Akt 및 PI3k 단백질의 발현 감소의 결과라고 할 수 있습니다.
더욱이, 18일 동안 50mg/kg의 용량으로 루페올을 경구 투여한 결과, 쥐의 사망과 전신 독성이 나타나지 않았습니다.
신남알데히드 - 특히 신남알데히드 (CA), 2하이드록시신남알데히드 (HCA), HCA의 반합성 유도체 인 2-벤조일 옥시 신남 알데히드(BCA) - 는 TEM(상피 간엽 전이)의 억제를 통해 항염증, 항증식성, 항혈관형성, 항전이성 활성을 가지며 흑색종, 유방암, 폐암, 난소암, 결장암, 전립선암, 골수종 및 백혈병과 같은 많은 인간 암세포에 프로아포토틱 활성을 가지는 것으로 알려져 있습니다.
그리고 HCA는 HCC에 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다. 따라서, 문 E.Y. (문은이 et al., (2005) 유럽 약리학 저널 530 (2006) 270-275)은 파네실트랜스퍼라제에 대한 HCA의 억제 효과를 조사하였습니다. 형질 전환된 H-rasl 2V 돌연변이 및 알부민과 같은 특이 적 프로모터의 제어하에 간세포 암을 발생시킨 모델 쥐 에게 HCA/BCA를 10주간 투여하면 대조군에 비해 간암 발생이 지연되는 것으로 밝혀졌습니다. HCA/BCA는 간 손상의 빈도 및 정도를 현저하게 감소시킵니다. HCA/BCA는 간에 있는 림프구의 비장 세포 및 침윤 횟수를 증가시킵니다. 이 자료는 T 세포에 대한 HCA/BCA의 면역 자극 효과에 의해 간암 발병이 지연될 수 있음을 시사합니다.
또한 베타-시토스테롤은 항염증제, 해열제, 항암제 및 면역 조절 성분을 함유하고 있는 것으로 알려져 있습니다.
본 발명의 목적은 약제로서, 특히 암 치료에 사용될 수 있는 신규 약제학적 조성물을 제공하는 것입니다.
본 발명의 또 다른 목적은 전술한 선행 기술의 조성물과 관련된 단점의 전부 또는 일부를 극복하고, 특히 암 치료에 사용될 수 있는 신규 약제학적 조성물을 제공하는 것입니다.
본 발명의 또 다른 목적은 간세포암 치료에 특히 효과적인 약제학적 조성물을 제공하는 것입니다.
본 발명의 또 다른 목적은 특히 HCC의 치료, 간세포 부전, 특히 간경화 치료를 위한 약제로서 사용될 수 있는 약제 학적 조성물을 제공하는 것입니다.
본 발명의 또 다른 목적은 유방암 또는 전립선암의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것입니다.
본 발명의 또 다른 목적은 특히 상기 언급된 바와 같이, 독성이 감소되거나 또는 환자가 좀 더 쉽게 견딜 수 있을 약제학적 조성물을 제공하는 것입니다.
본 발명의 또 다른 목적은 항암제, 특히 항암제에 대한 약물 내성을 감소 또는 억제할 수 있는 약제학적 조성물을 제공하는 것입니다.
본 발명의 또 다른 목적은 렙틴, 폰틴 및 서비빈으로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 단백질을 과발현하는 암세포에 특이적으로 작용하거나 특히, 렙틴과 폰틴, 그리고 아마도 서비빈을 과발현하는 암세포에 작용하는 약제학적 조성물을 제공하는 것입니다.
본 발명의 또 다른 목적은 렙틴, 폰틴 및 서비빈으로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 단백질을 과발현하는 암세포 중에 간질 세포의 역할을 억제하는 약제학적 조성물을 제공하는 것입니다.
본 발명의 또 다른 목적은 암세포에 의한 CXCR4 수용체의 과발현을 억제하고 새로운 혈관화 형성을 차단하여, 성장하는 종양으로의 혈액 공급을 감소시키는 것을 가능케하는 약제학적 조성물을 제공하는 것입니다.
본 발명의 또 다른 목적은 종양 간질 형성 및 전이 과정을 억제하여 종양 재발의 위험을 감소시킬 수 있는 약제학적 조성물을 제공하는 것입니다.
본 발명의 또 다른 목적은 특히 소화관과 관련된 림프계 조직에서 활발한 면역 반응을 유도하기 위해 장내 점막의 염증, 변이, 세균성, 바이러스성 또는 곰팡이의 장 내강으로부터 혈류로의 전이 및 전신 과민성 증진 억제를 가능케 하는 약제학적 조성물을 제공하는 것입니다.
전술한 기술적 문제점 중 최소 하나 이상을 해결하기 위해, 본 발명은 전형적으로 활성 물질로써 베타-엘레멘, 루페올의 조합으로 구성되며, 신남알데히드, 2-히드록시신남알데히드, 2'-벤조일옥시신남알데히드, 베타-시토스테롤, 커큐민 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 약제학적 활성제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공합니다.
실제로, 본 출원인은 그러한 약제학적 조성물이 특히 HCC, 유방암, 전립선암의 경우 암치료에 활성이 있음을 발견했습니다.
본 출원인은 또한 암 현상과 관련된 적어도 하나의 메카니즘, 말하자면 염증, 지질 및 탄수화물 대사 및 세균성, 바이러스성 및 곰팡이 감염과 관련된 종양 기질의 형성, 세포 성장, 세포 사멸, 혈관 신생, 전이 과정, 세포 신호 전달 경로의 활성화 중에서 선택된 메카니즘에 있어 본 발명의 조성물에 대해 강화 작용을 제공하는 최소 두 가지 구성 성분이 가지는 상승 효과를 입증했습니다.
본 출원인은 또한 본 발명에 따른 조성물이, HCC 및 유방암 및 전립선암을 비롯한 대부분 암의 암세포의 경우 렙틴 또는 폰틴을 과발현하는 세포에 영향을 미친다는 것을 입증하였습니다.
본 출원인은 또한 본 발명에 따른 조성물이 증식, 종양 성장, 전이 및 면역 억제 미세 환경의 형성에서 기본적인 역할을 하는 특정 축, 특히 CXCR4/CXCL12를 억제함을 입증하였습니다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 특히 암의 치료학적 처치에 사용하기 위한 약제로서 사용될 수 있습니다. 본 발명의 특정 구현 예에 따르면, 본 발명의 조성물은
베타-시토스테롤과 신남알데히드의 혼합물 또는 베타-시토스테롤과 2-히드록시신남알데하이드의 혼합물 또는 베타-시토스테롤과 2'-벤조일옥시신남알데히드의 혼합물 또는 신남알데히드의 혼합물, 특히 하나 이상의 합성 유도체 또는 대사산물을 가지는 신남알데히드를 포함합니다.
가급적, 2-하이드록시신남알데히드, 2'-벤조일옥시신남알데히드 및 베타-시토스테롤의 혼합물은 포함하지 않습니다.
예를 들어 이는 활성 물질의 총 중량에 대한 중량 백분율로써, 실질적으로 15% 이상이고 55% 이하, 특히 실질적으로 30% 이며 50% 이하인 루페올 중량 백분율; 실질적으로 10% 이상이고 55% 이하, 특히 실질적으로 20% 이상이며 40% 이하인 베타-엘레센의 중량 백분율; 실질적으로 10% 이상이고 45% 이하, 특히 실질적으로 20% 이상이며 40% 이하인 신남알데히드의 중량 백분율; 실질적으로 10% 이상이고 45% 이하, 특히 실질적으로 20% 이상이며 40% 이하인 2-히드록시신남알데히드의 중량 백분율; 실질적으로 10% 이상이고 45% 이하, 특히 실질적으로 20% 이상이며 40% 이하인 2'-벤조일옥시신 남알데히드의 중량 백분율; 조성물이 이 성분을 함유하는 경우, 실질적으로 10% 이상이고 45% 이하, 특히 실질적으로 20% 이상이며 40% 이하인 베타-시토스테롤의 중량 백분율을 포함할 수 있습니다.
조성물이 신남알데히드 및 그의 유도체 중 하나를 포함하는 경우, 활성 물질의 총 중량에 대한 중량 백분율은 특히 동일하며 실질적으로 20%와 동일합니다.
본 발명에 따른 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제를 추가로 포함합니다. 이 첨가제는 고체 또는 액체일 수 있습니다. 예를 들면, 정제수, 에틸 알콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 식물성 기름, 동물성 기름, 탄화수소, 실리콘, 포도당 또는 과당과 같은 당류, 밀 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 크 산탄 검, 검 아라빅, 트라가칸트, 카라야 검, 구아 검 또는 "구아라네이트", 펙틴, 알긴산염, 카라기네이트, 한천 또는 한천-젤라틴, 셀룰로오스 및 이들의 유도체들 중에서 고를 수 있습니다.
본 발명의 조성물은 임의의 적합한 경로, 예를 들어 구강, 직장, 국소 (예를 들어, 국부), 복강 내, 전신, 정맥 내, 근육 내, 피하 또는 점막 경로에 특히 설하 또는 패치를 사용하여 투여될 수 있거나, 미립자, 마이크로 캡슐 내에 캡슐화 또는 고정화되거나, 또는 나노 입자 등과 결합될 수 있습니다. 경구 투여에 적합한 첨가제 중 일부 주목할만한 비 제한적인 예는 탈크, 락토오스, 전분 및 관련 유도체, 셀룰로오스 및 관련 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 아크릴산 중합체, 젤라틴, 스테아린산 마그네슘, 동물성, 식물성 또는 합성 지방, 파라핀 유도체, 글리콜, 안정제, 방부제, 산화 방지제, 습윤제, 고결 방지제, 분산제, 유화제, 맛 조절제, 침투제 및 용해제를 포함할 수 있습니다. 약물 및 약제학적 조성물의 제형 및 투여 기술은 관련 분야에 잘 알려져 있습니다; 특히, 당 기술업자는 특별히 레밍턴의 조제학 최신판을 참고할 수 있습니다.
본 발명에 따르면, 조성물은 정맥 내 주사에 의해 경구 투여되는 것이 가장 적합합니다.
가장 적합한 방식으로는, 본 발명에 따른 조성물은 40mg/kg/24h 이상 및 200 mg/kg/24h와 실질적으로 동일하거나 그보다 적은 양의 투여량으로 경구 또는 정맥 내 투여되는데 적합하며 관련 필요성을 지닌 포유 동물에게 투여합니다.
예를 들어, 본 발명의 조성물은 간세포 암종, 대장암, 직장암, 위암, 구강암 중 특히 설암, 전립선암, 전이성 전립선암, 신장암, 유방암, 화학요법 내성 유방암, 방광암, 만성 또는 급성 형태의 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 뇌종양, 폐암, 특히 폐 선암, 자궁암, 난소암, 골 종양, 췌장암, 담낭암, 간암 중 선택된 암의 치료학적 처치에 사용될 수 있습니다.
본 발명에 따른 조성물은 만성 염증성 질환, 특히 염증성 장질환, 특히 궤양성 대장염 환자; 염증을 일으킬 수 있는 병원성 물질, 특히 헬리코박터 파일로리 를 보유하고 있는 환자; 당뇨병, 이상 지질 혈증 또는 골관절염 환자; 간세포 부전 환자; 박테리아, 곰팡이 또는 바이러스 감염이 있는 환자, 특히 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스 또는 인체 면역 결핍 바이러스 (HIV) 환자의 경우에게 유리하게 사용될 수 있습니다.
HCC의 경우, 본 출원인은 본 발명에 따른 조성물이 적어도 시험 관내 에서 양호한 결과를 나타내었고 환자의 간세포에 대해 독성을 나타내지 않는다는 것을 입증 하였습니다.
본 발명의 조성물의 작용 방식은 완벽하게 연구되지 않았습니다. 그것은 암의 다른 메커니즘에 동시에 작용할 가능성이 높습니다. 따라서, 본 발명의 조성물은 종양 미세 환경으로의 골수 줄기 세포의 모집을 차단하는 약제 또는 종양 간질 형성 억제제 또는 렙틴, 폰틴 및 서비빈, 바람직하게는 렙틴 및 폰틴으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 단백질 과발현 억제제 또는 항염증제 또는 암세포의 세포 사멸을 일으키는 인자 또는 혈관 형성 억제제 또는 항전이제로써 암의 치료학적 처치에 사용될 수 있습니다.
이 메카니즘은 세포 막의 지질 구성의 파괴 및 재구성에 의해 이루어지며, 이로써 대사 질환, 염증성 사이토카인과 케모카인 분비, 세포 증식, 혈관 신생, 전이 및 세균성, 바이러스성 또는 곰팡이 감염등과 관련된 세포 신호 전달 경로를 억제합니다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 약제 학적 제제이자 또한 동시에, 순차적으로, 또는 특정 시간 간격을 두고 암의 치료학적 처치에 사용하기 위해 적어도 하나 이상의 항암제가 혼합되거나 또는 별도로 포장된 제제에 관한 것입니다.
예를 들어, 항암제는 VEGF 억제제, EGFR 수용체 억제제, 혈관 신생 및 세포 증식을 동시에 목표로 하는 티로신 키나아제 활성을 갖는 수많은 수용체의 억제제, 키나아제 억제제, IGF-IR 수용체 억제제, mTOR 억제제, MEK-ERK 경로 억제제, 파클리탁셀, As4S4, 타목시펜, 커큐민, 빈 크리스틴, 아드리아마이신, 아클로루빈, 옥살라플라틴, 칼슘 폴리네이트, 5- 플루오로우라실, 카페시타빈, 시스플라틴, 테트라메틸피라진, 메토트렉세이트, 다우노루비신, 특히 암 세포를 표적으로 하는 특정 유전자변형 바이러스 및 이들의 혼합물, 특히 이들 항암제 중 2종의 혼합물, 근접 방사선 치료에 사용될 수 있는 방사성 물질, 주사 또는 섭취 가능한 방사성 대사 산물을 포함합니다.
또한, 본 발명은 베타-엘레멘, 루페올 또는 베타시토스테롤, 신남알데히드 또는 2-히드록시신남알데히드 또는 2'-벤조일옥시신남알데히드 및 추가로 커큐민과 그 조합을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것입니다.
또한, 본 발명은 베타-엘레멘, 루페올 또는 베타시토스테롤, 신남알데히드 또는 2-히드록시신남알데히드 또는 2'-벤조일옥시신남알데히드, 해당 혼합물 또는 추가로 커큐민과 그 조합을 포함하는 식이 보충제에 관한 것입니다.
[정의]
“치료학적 처치"는 치유적 치료 및 예방적 치료를 의미합니다; 본 발명의 의미 내에서, 치료학적 처치는 약리학적, 면역학적 또는 대사 작용을 발생시킴으로써 생리학적 기능을 적어도 부분적으로 회복시키거나, 부분적으로 교정하거나, 또는 부분적으로 변형시키는 것을 가능하게 합니다.
“환자"라는 용어는 동물 또는 인간 포유 동물을 의미합니다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 수의학에 사용될 수 있습니다.
본 발명의 목적을 위해, "항암제"는 적어도 시험관 내 에서 그 작용 메카니즘과 무관하게 암세포에 대한 작용을 나타내는 요소 입니다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "활성"은 특히 암세포의 증식 또는 증식을 제한하는 것에 대해 적어도 부분적인 파괴 또는 변형을 의미하는 것으로 이해됩니다.
"당뇨병 환자"란 제 1형 당뇨병 환자, 제 2형 당뇨병 환자, 임신성 당뇨병 환자, 요붕증 환자 및 신장 당뇨병 환자를 말합니다.
용어 "이상 지혈증"은 현재의 기준에 따라 결정된 고지혈증 및 저지혈증을 지칭합니다.
"골관절염 질병 환자"는 염증성 징후, 누공 및 배액 또는 혈액 배양으로 확인된 입증된 박테리아 존재 중 적어도 두 가지 징후가 있는 환자를 지칭합니다.
"간세포 부전 환자"란 원인 (바이러스성, 독성, 약물 또는 허혈성) 및 간경화 환자 등과 관계없이 간염 환자를 의미합니다.
"바이러스 감염"이라는 용어는 B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 인체 면역 결핍 바이러스 (HIV), 헤르페스 바이러스 (HSV, 단순 포진 바이러스) 또는 CMV (거대세포 바이러스)로 구성되며, 숙주 (일반적으로 세포)를 필요로 합니다.
본 발명의 목적상, "식이 보충제"는 정상적인 식이를 보충하기 위한 것이며, 영양 또는 생리학적 효과가 단독 또는 조합된 농축 영양소 또는 다른 물질을 구성하는 식품입니다.
언급된 항암제와 관련하여, 달리 언급하지 않는 한 사용되는 용어는 고려되는 화합물의 구성 이성질체, 입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체를 포함합니다.
본 발명에 따른 조성물에서 신남알데히드와 관련하여, 달리 언급하지 않는 한 이 용어는 신남알데히드 유도체, 형성 다이머 (이 경우에는 HCA-HCA, BCA-BCA, CA-CA)를 포함합니다.
[예]
하기 조성물의 백분율은 활성 물질의 총 중량에 대한 중량 백분율입니다.
조성물 1a : 베타-엘레멘 (30%), 루페올 (30%) 및 2-하이드록시신남알데히드 (40%).
조성물 1b : 베타-엘레멘 (30%), 루페올 (30%) 및 2-하이드록시신남알데히드 (40%).
조성물 2 : 베타-엘레멘 (30%), 루페올 (30%), 2-하이드록시신남알데히드 (20%) 및 2'-벤조일옥시신남알데히드 (20%).
조성물 3a : 베타-엘레멘 (50%), 루페올 (30%) 및 2-하이드록시신남알데히드 (20%).
조성물 3b : 베타-엘레멘 (50%), 루페올 (30%) 및 2-벤조일옥시신남알데히드 (20%).
조성물 4a : 베타-엘레멘 (15%), 루페올 (50%), 베타-시토스테롤 (25%) 및 2-하이드록시신남알데히드 (10%).
조성물 4b : 베타-엘레멘 (15%), 루페올 (50%), 베타-시토스테롤 (25%) 및 2-벤조일록시신남알데히드 (10%).
조성물 5a : 베타-엘레멘 (20%), 루페올 (20%), 베타-시토스테롤 (40%) 및 2-하이드록시신남알데히드 (20%).
조성물 5b : 베타-엘레멘 (20%), 루페올 (20%), 베타-시토스테롤 (40%) 및 2-벤조일록시신남알데히드 (20%).
조성물 6a : 베타-엘레멘 (25%), 루페올 (35%), 베타-시토스테롤 (15%) 및 2-하이드록시신남알데히드 (25%).
조성물 6b : 베타-엘레멘 (25%), 루페올 (35%), 베타-시토스테롤 (15%) 및 2-벤조일록시신남알데히드 (25%).
조성물 7a : 베타-엘레멘 (40%), 루페올 (20%), 베타-시토스테롤 (20%) 및 2-하이드록시신남알데히드 (20%).
조성물 7b : 베타-엘레멘 (40%), 루페올 (20%), 베타-시토스테롤 (20%) 및 2-벤조일록시신남알데히드 (20%).
[실험 결과]
다른 인체 Hep3B (간세포 암종), MCF-7 (유방암), DU-145 (전립선암) 세포주를 연구했습니다. 이 세포주는 렙틴, 폰틴, 서비빈 중에서 적어도 하나의 단백질을 과발현하는 능력을 기반으로 선택되었습니다. 간질 세포는 또한 종양 미세 환경에서의 본 발명 조성물의 영향을 결정하기 위해 연구되었습니다. 이 세포들은 표준 성장 조건 (5% CO2, 37℃, 가습 상태) 하에서 DMEM에서 유지되고, 10% 소 태아 혈청 (FBS), 1% 페니실린 함유 항생제 - 항균제 (MSP), 스트렙토마이신 및 암포테리신 B을 보충하였습니다. 상기 조성물을 DMSO에 용해 및 희석했습니다.
상기 세포를 완전한 세포 배지에서 72시간 동안 증가한 용액으로 처리하였습니다. 모든 치료 및 제어 프로토콜은 이전에 설명한 로 준비되었습니다.
단일 요법에서 루페올과 2-하이드록시신남알데히드는 Hep3B, DU-145 및 MCF-7을 포함한 세 가지 계열에서 72시간 노출된 β-엘레멘과 비교하여 현저한 항증식 효과를 보이는 것으로 나타났습니다.
루페올-베타-엘레멘, 2-하이드록시신남알데히드-β-엘레멘 및 2-하이드록시신남알데히드-루페올을 포함하는 분자 결합 솔루션이 연구되었습니다. 72 시간의 노출 후, 다른 조합에 비해 Hep3B, DU145 및 MCF-7 세포주에서 높은 2-하이드록시신남알데히드-루페올 조합에서 첨가 및 상승 효과가 관찰되었습니다.
루페올, β-엘레멘 및 2-하이드록시신남알데히드의 병용 투여는 단일 요법에서 Hep3B 및 DU145 세포주에 대한 각 분자의 항증식 효과를 강화 및 상승시켰습니다. 그러나, 조성물의 항증식 효과는 MCF-7 세포주에서 비교적 덜 중요합니다.
Hep3B 세포 아폽토시스 유도에 대한 해당 조합의 효과는 48 시간의 치료 후에 아넥신 V/프로피디움 요오드화물을 사용하는 것으로 결정되었습니다. Hep3B 세포에서 의 증가된 염색이 관찰되었지만 미처리 된 대조 세포에서는 최소한의 염색만 관찰되었습니다.
암세포 및 간질 세포의 공동 배양에서, 합류된 (50% 컨플루언트) 세포를 조제된 용액으로 처리하면 암세포 사망, 종양 미세 환경에서 발견되고 전이 과정 및 화학 저항에 관여하는 용해성 인자의 간질 세포 생성 억제와 관련된 접착력 감소를 발생시킵니다.
이러한 결과는 전체적으로 이 제약학적 조성물이 종양 간질 형성을 억제하여 전이성 보급 및 항암 화학 요법을 억제한다는 것을 시사합니다. 그것은 이후 단계에서도 간세포 암종, 유방암 및 전립선암의 치료에 정당하게 사용될 수 있습니다.
Claims (9)
- 베타-엘레멘, 루페올 또는 베타시토스테롤, 신남알데히드 또는 2-히드록시신남알데히드 또는 2'-벤조일옥시신남알데히드 및 추가로 커큐민과 그 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 추가적으로 β-시토스테롤과 신남알데히드의 혼합물 또는 β-시토스테롤과 2-히드록시신남알데히드의 혼합물 또는 β-시토스테롤과 2'-벤조일옥시신남알데히드의 혼합물 또는 하나 이상의 합성 유도체 또는 대사 산물과 함께 신남알데히드를 포함하는 혼합물로 특정되는, 약제학적 조성물.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 물질의 총 중량에 대한 중량 백분율로서, 실질적으로 15% 이상이고 55% 이하, 특히 실질적으로 30% 이며 50% 이하인 루페올 중량 백분율; 실질적으로 10% 이상이고 55% 이하, 특히 실질적으로 20% 이상이며 40% 이하인 베타-엘레센의 중량 백분율; 실질적으로 10% 이상이고 45% 이하, 특히 실질적으로 20% 이상이며 40% 이하인 신남알데히드의 중량 백분율; 실질적으로 10% 이상이고 45% 이하, 특히 실질적으로 20% 이상이며 40% 이하인 2-히드록시신남알데히드의 중량 백분율; 실질적으로 10% 이상이고 45% 이하, 특히 실질적으로 20% 이상이며 40% 이하인 2'-벤조일옥시신 남알데히드의 중량 백분율; 조성물이 이 성분을 함유하는 경우, 실질적으로 10% 이상이고 45% 이하, 특히 실질적으로 20% 이상이며 40% 이하인 베타-시토스테롤의 중량 백분율을 포함하는 혼합물로 특정되는, 약제학적 조성물.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 간세포 암종, 대장암, 직장암, 위암, 구강암 중 특히 설암, 전립선암, 전이성 전립선암, 신장암, 유방암, 화학요법 내성 유방암, 방광암, 만성 또는 급성 형태의 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 뇌종양, 폐암, 특히 폐 선암, 자궁암, 난소암, 골 종양, 췌장암, 담낭암, 간암 중 선택된 암의 치료학적 처치에 사용됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 염증성 질환, 특히 염증성 장질환, 특히 궤양성 대장염 환자; 염증을 일으킬 수 있는 병원성 물질, 특히 헬리코박터 파일로리 를 보유하고 있는 환자; 특히 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스 또는 인체 면역 결핍 바이러스 (HIV) 환자; 당뇨병, 이상 지질 혈증 또는 골관절염 환자; 간세포 부전 환자의 경우 암의 치료학적 처치에 사용됨을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 막의 지질 구성의 파괴 및 재구성하여, 감염 억제, 염증성 사이토카인과 케모카인 분비, 점막의 변성, 세포 증식, 혈관 신생, 전이 및 활발한 면역 반응을 유도함을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 미세 환경으로의 골수 줄기 세포의 모집을 차단하는 약제 또는 종양 간질 형성 억제제 또는 렙틴, 폰틴 및 서비빈, 바람직하게는 렙틴 및 폰틴으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 단백질 과발현 억제제로 사용됨을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 것과 또한 동시에, 순차적으로, 또는 특정 시간 간격을 두고 암의 치료학적 처치에 사용하기 위해 적어도 하나 이상의 항암제가 혼합되거나 또는 별도로 포장된 제제로 특정되는, 약제학적 제제.
- 제 8항에 있어서, VEGF 억제제, EGFR 수용체 억제제, 혈관 신생 및 세포 증식을 동시에 목표로 하는 티로신 키나아제 활성을 갖는 수많은 수용체의 억제제, 키나아제 억제제, IGF-IR 수용체 억제제, mTOR 억제제, MEK-ERK 경로 억제제, 파클리탁셀, As4S4, 타목시펜, 커큐민, 빈 크리스틴, 아드리아마이신, 아클로루빈, 옥살라플라틴, 칼슘 폴리네이트, 5- 플루오로우라실, 카페시타빈, 시스플라틴, 테트라메틸피라진, 메토트렉세이트, 다우노루비신, 특히 암 세포를 표적으로 하는 특정 유전자변형 바이러스 및 이들의 혼합물, 특히 이들 항암제 중 2종의 혼합물, 근접 방사선 치료에 사용될 수 있는 방사성 물질, 주사 또는 섭취 가능한 방사성 대사 산물을 포함하는 항암제로 특정되는, 약제학적 제제.
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