KR20190054801A - 카페인산 페네틸 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대장성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
카페인산 페네틸 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대장성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 카페인산 페네틸 에스테르(caffeic acid phenethyl ester) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대장성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 카페인산 페네틸 에스테르가 감마-세크레타제 활성을 저해하는 감마-세크레타제 저해제(gamma-secretase inhibitor)로 작용하여, ETBF(Enterotoxigenic Bacteroides fragilis) 세균 감염에 의한 염증을 완화하고, ETBF 세균 감염에 의해 유발되는 대장염 및 대장 용종 형성을 억제하는 것을 확인하였으므로, 상기 카페인산 페네틸 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 ETBF 감염증에 의해 유발된 대장성 질환 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다.
Description
본 발명은 카페인산 페네틸 에스테르(caffeic acid phenethyl ester) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 대장성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
인간의 장내 상재균(intestinal bacteria)은 사람의 장관 내에 생후부터 형성된 세균총에 속하는 균주를 말하는 것으로, 균속으로는 박테로이데스, 유박테륨, 혐기성렌서균, 대장균, 유산간균 등이 있다.
특히, 박테로이데스 균속은 무산소성 그람음성 막대균으로서 탄수화물을 분해하고, 담즙에 내성이 있으며 주로 장에서 분리된다. 20종 이상의 균종이 있으며, 이 중에서 B. fragilis, B. thetaiotaomicron 및 B. ovatus는 사람에서 주로 감염을 일으킨다. B. fragilis 중에는 장독(Bacteroides fragilis toxin, BFT)를 생성하는 세균(enterotoxigenic Bacteroides fragilis, ETBF)이 있으며, 이들은 설사질환 환자의 변에서 처음 분리되었다. ETBF는 염증성 대장질환(inflammatory bowel disease, IBD) 환자의 변에서 정상인보다 더 높은 빈도로 검출됨이 보고된 바 있다. 세포 수준에서, ETBF에 의해 생성된 BFT는 대장암 세포주에 존재하는 E-cadherin을 분절을 유도하여 33 kDa 및 28 kDa의 E-cadherin 절편이 생성되도록 한다. BFT는 20 kDa의 아연 의존성 메탈로프로테아제(metalloprotease) 독소로서 대장 상피 세포 (colonic epithelial cells, CEC)에 결합하고, 종양 억제 단백질인 E-cadherin의 절단화(cleavage)를 촉진하는 것으로 알려져 있다. E-cadherin 절단화는 장내 장벽 투과성을 증가시키고 대장암에서 지속적으로 활성화되는 β-catenin/Wnt 경로를 통한 세포 신호 전달을 증가시키므로, 결과적으로 BFT가 인간 대장암 세포의 증식과 이동을 자극한다. 또한, 최근 연구를 통해 BFT가 CEC에서 전염증성 사이토카인 분비를 유도하는 NF-κB 경로를 추가로 활성화시키고, NF-κB 경로에 의해 상피 종양 형성의 개시 및 촉진이 야기되는 것이 알려지면서, ETBF가 대장염, 대장 용종, 대장암 등을 유발하는 세균임이 입증되었다. 그러나, 아직까지 ETBF 감염에 의해 유발되는 대장성 질환 치료를 위한 분자생물학적 기전, 조직병리학 및 치료제 관련 연구는 부족한 실정이다.
한편, 대장 용종(Colonic polyp)은 대장 점막이 비정상적으로 자라 사마귀 모양의 혹으로 보이는 조직이 되어 장의 안쪽으로 돌출되어 있는 상태로서, 흔히 암으로 발전할 가능성이 있는 종양성 용종과 암으로 발전할 가능성이 없는 비종양성 용종으로 나뉜다. 종양성 용종에는 선종성 용종, 유암종, 악성용종 등이 있고, 대부분이 대장암과 아무 관련이 없는 비종양성 용종에는 과형성 용종, 용종양 점막, 과오종, 염증성 용종, 지방종 등이 있다.
그 중 선종성 용종은 시간이 지나면 암으로 진행할 가능성이 높아 반드시 제거해야 한다. 선종성 용종의 위험한 정도는 그 크기와 현미경적 조직 소견에 따라 차이가 있는데 크기가 1 cm 이상이거나, 현미경 소견에서 융모형태의 세포를 많이 포함하는 경우, 세포가 덜 분화된 경우는 진행성 선종이라 부르고, 암으로 발전할 가능성이 매우 높다.
유암종은 주로 직장에서 발견되며 크기가 커지면 다른 장기로 전이될 수 있어 악성종양으로 분류된다. 이러한 용종의 경우 제거하지 않으면 결국 악성으로 변할 수 있고, 결장과 직장의 벽을 뚫고 다른 곳으로 전이될 수 있다.
이와 같이 대부분의 대장암은 이미 존재하고 있던 대장 안의 조직인 용종(Polyp)에서 발생된다고 할 수 있어, 대장 용종과 매우 밀접한 관련이 있다. 일반적으로 결장암과 직장암을 통틀어 대장암(Colorectal cancer, CRC)이라고 일컫는데, 대장암은 전 세계적으로 가장 흔한 암들 중 하나이면서 악성종양에 의한 주요 사망원인 4위에 해당하는 암이다. 대장암은 높은 열량의 섭취, 동물성 지방 섭취, 섬유소 섭취 부족, 비만 등이 원인이 되어 발생하는 것으로 알려져 있다.
이에, 본 발명자들은 ETBF에 감염에 의해 유발되는 대장성 질환 치료제를 개발하기 위해 노력한 결과, 카페인산 페네틸 에스테르(caffeic acid phenethyl ester) 농도가 40 ~ 80 μM일 경우에 감마-세크레타제 활성을 저해하는 감마-세크레타제 저해제(gamma-secretase inhibitor)로 작용하여, ETBF 세균 감염에 의한 염증을 완화하고, ETBF 세균 감염에 의해 유발되는 대장염 및 대장 용종 형성을 억제하는 것을 확인하여, 상기 카페인산 페네틸 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 ETBF 감염증에 의해 유발된 대장성 질환 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있음을 밝힘으로써, 본 발명을 완성하였다.
Franck Housseau and Cynthia L. Sears (2010) Enterotoxigenic Bacteroides fragilis (ETBF)-mediated colitis in Min (Apc+/-) mice: A human commensal-based murine model of colon carcinogenesis. Cell cycle 9(1): 3-5.
Basset, C., Holton, J., Bazeos, A., Vaira, D. and Bloom, S. (2004). Are Helicobacter species and enterotoxigenic Bacteroides fragilis involved in inflammatory bowel disease?. Dig. Dis. Sci. 49: 1425-1432
Wu, S., Lim, K.-C., Huang, J., Saidi, R. F. and Sears, C. L. (1998) Bacteroides fragilis enterotoxin cleaves the zonula adherens protein, E-cadherin. Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 14979-14984.
Shaoguang Wu, Ki-Jong Rhee, Ming Zhang, Augusto Franco and Cynthia L. Sears (2007) Bacteroides fragilis toxin stimulates intestinal epithelial cell shedding and γ-secretase-dependent E-cadherin cleavage. Journal of Cell Science 120(11): 1944-1952.
Shaoguang Wu, Patrice J. Morin, Djik Maouyo and Cynthia L. Sears (2003) Bacteroides fragilis Enterotoxin Induces c-Myc Expression and Cellular Proliferation. Gastroenterology 124(2): 392-400.
본 발명의 목적은 카페인산 페네틸 에스테르(caffeic acid phenethyl ester) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 대장성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 카페인산 페네틸 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 대장성 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 카페인산 페네틸 에스테르(caffeic acid phenethyl ester) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 대장성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 카페인산 페네틸 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 대장성 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명은 카페인산 페네틸 에스테르(caffeic acid phenethyl ester)가 감마-세크레타제 활성을 저해하는 감마-세크레타제 저해제(gamma-secretase inhibitor)로 작용하여, ETBF(Enterotoxigenic Bacteroides fragilis) 세균 감염에 의한 염증을 완화하고, ETBF 세균 감염에 의해 유발되는 대장염 및 대장 용종 형성을 억제하는 것을 확인하였으므로, 상기 카페인산 페네틸 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 ETBF 감염증에 의해 유발된 대장성 질환 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다.
도 1은 HCT116 대장암 세포주에 CAPE 또는 DMSO, 및 recom ET 또는 recom NT를 동시에 1시간 동안 처리한 후 E-cadherin의 분절 양상을 확인한 도이다:
1: CAPE (80 μM) + recom ET (1:10);
2: DMSO + recom ET (1:10);
3: CAPE (80 μM) + recom NT (1:10);
4: DMSO + recom NT (1:10);
5: DMSO + BHIB (1:10); 및
6: DMSO + FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지(serum free media).
도 2는 HCT116 대장암 세포주에 CAPE, DMSO 또는 감마-세크레타제 저해제(gamma-secretase inhibitor), 및 recom ET를 동시에 30분 또는 1시간 동안 처리한 후 E-cadherin의 분절 양상을 확인한 도이다:
7: CAPE (80 μM) + recom ET (1:10), 30분 처리;
8: DMSO + recom ET (1:10), 30분 처리;
9: 감마-세크레타제 저해제 (1.5 μM) + recom ET (1:10), 30분 처리;
10: CAPE (80 μM) + recom ET (1:10), 1시간 처리;
11: DMSO + recom ET (1:10), 1시간 처리;
12: 감마-세크레타제 저해제 (1.5 μM) + recom ET (1:10), 1시간 처리;
13: CAPE (80 μM) + recom ET (1:10), 1시간 처리;
14: 감마-세크레타제 저해제 (1.5 μM) + FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지, 1시간 처리; 및
15: DMSO + FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지, 1시간 처리.
도 3은 HT29/C1 대장암 세포주에 CAPE, DMSO 또는 감마-세크레타제 저해제, 및 recom ET를 동시에 30분 또는 1시간 동안 처리한 후 E-cadherin의 분절 양상을 확인한 도이다:
12: CAPE (80 μM) + recom ET (1:10), 30분 처리;
13: DMSO + recom ET (1:10), 30분 처리;
14: 감마-세크레타제 저해제 (1.5 μM) + recom ET (1:10), 30분 처리;
15: CAPE (80 μM) + recom ET (1:10), 1시간 처리;
16: DMSO + recom ET (1:10), 1시간 처리;
17: 감마-세크레타제 저해제 (1.5 μM) + recom ET (1:10), 1시간 처리;
18: DMSO + FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지, 1시간 처리
19: CAPE (80 μM) + FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지, 1시간 처리; 및
20: 감마-세크레타제 저해제 (1.5 μM) + FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지, 1시간 처리.
도 4는 HT29/C1 대장암 세포주에 5 μM, 10 μM, 20 μM, 40 μM 또는 5 ㎕의 CAPE, 80 μM의 DMSO 또는 1.5 μM의 감마-세크레타제 저해제, 및 recom ET를 동시에 2시간 동안 처리한 후 E-cadherin의 분절 양상을 확인한 도이다:
13: CAPE (80 μM) + recom ET (1:10);
14: CAPE (40 μM) + recom ET (1:10);
15: CAPE (20 μM) + recom ET (1:10);
16: CAPE (10 μM) + recom ET (1:10);
17: CAPE (5 μM) + recom ET (1:10);
18: DMSO + recom ET (1:10);
19: DMSO + FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지;
20: 감마-세크레타제 저해제 (1.5 μM) + recom ET (1:10); 및
21: 감마-세크레타제 저해제 (1.5 μM) + FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지.
도 5a 및 도 5b는 HCT116 대장암 세포주에 CAPE 0.4 μM, 0.8 μM, 2.5 μM, 5 μM, 10 μM, 20 μM, 40 μM 또는 80 μM, 및 recom ET을 동시에 처리하거나(도 5a), recom NT, WT-NT, BHIB 또는 FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지를 처리하고(도 5b) 1시간 후 NF-κB 프로모터 활성을 확인한 도이다.
도 6은 HCT116 대장암 세포주에 CAPE 10 μM, 20 μM, 40 μM 또는 80 μM, 및 recom ET을 동시에 처리, 또는 5 ㎕의 DMSO 또는 1.5 μM의 감마-세크레타제 저해제, 및 recom ET를 동시에 처리, 또는 recom NT, WT-NT, BHIB 또는 FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지를 처리하고 3시간 후 CXCL8의 발현을 확인한 도이다.
도 7은 ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스 그룹(ETBF/CAC), ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스에 CAPE를 투여한 그룹(CAPE+ETBF/CAC) 및 ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스에 프로폴리스 추출액을 투여한 그룹(Propolis+ETBF/CAC)의 대장 내 용종의 수 및 크기를 확인한 도이다.
도 8은 정상 마우스 그룹(Sham), ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스 그룹(ETBF-CAC), ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스에 CAPE를 투여한 그룹(ETBF-CAC+CAPE) 및 ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스에 프로폴리스 추출액을 투여한 그룹(ETBF-CAC+PRP)의 막창자(cecu) 조직의 병변 부위를 관찰하고, 염증 정도 및 세포의 과형성(Hyperplasia) 정도를 그래프화한 도이다.
도 9a 및 도 9b는 정상 마우스 그룹(Sham), ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스 그룹(ETBF-CAC), ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스에 CAPE를 투여한 그룹(ETBF-CAC+CAPE) 및 ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스에 프로폴리스 추출액을 투여한 그룹(ETBF-CAC+PRP)의 원위부 대장(distal colon) 조직의 병변 부위를 관찰하고(도 9a), 염증 정도, 세포의 과형성 정도 및 대장 용종과 관련된 지표(Aberrant crypt foci, Microadenoma, Macroadenoma)를 그래프화(도 9b)한 도이다.
1: CAPE (80 μM) + recom ET (1:10);
2: DMSO + recom ET (1:10);
3: CAPE (80 μM) + recom NT (1:10);
4: DMSO + recom NT (1:10);
5: DMSO + BHIB (1:10); 및
6: DMSO + FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지(serum free media).
도 2는 HCT116 대장암 세포주에 CAPE, DMSO 또는 감마-세크레타제 저해제(gamma-secretase inhibitor), 및 recom ET를 동시에 30분 또는 1시간 동안 처리한 후 E-cadherin의 분절 양상을 확인한 도이다:
7: CAPE (80 μM) + recom ET (1:10), 30분 처리;
8: DMSO + recom ET (1:10), 30분 처리;
9: 감마-세크레타제 저해제 (1.5 μM) + recom ET (1:10), 30분 처리;
10: CAPE (80 μM) + recom ET (1:10), 1시간 처리;
11: DMSO + recom ET (1:10), 1시간 처리;
12: 감마-세크레타제 저해제 (1.5 μM) + recom ET (1:10), 1시간 처리;
13: CAPE (80 μM) + recom ET (1:10), 1시간 처리;
14: 감마-세크레타제 저해제 (1.5 μM) + FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지, 1시간 처리; 및
15: DMSO + FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지, 1시간 처리.
도 3은 HT29/C1 대장암 세포주에 CAPE, DMSO 또는 감마-세크레타제 저해제, 및 recom ET를 동시에 30분 또는 1시간 동안 처리한 후 E-cadherin의 분절 양상을 확인한 도이다:
12: CAPE (80 μM) + recom ET (1:10), 30분 처리;
13: DMSO + recom ET (1:10), 30분 처리;
14: 감마-세크레타제 저해제 (1.5 μM) + recom ET (1:10), 30분 처리;
15: CAPE (80 μM) + recom ET (1:10), 1시간 처리;
16: DMSO + recom ET (1:10), 1시간 처리;
17: 감마-세크레타제 저해제 (1.5 μM) + recom ET (1:10), 1시간 처리;
18: DMSO + FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지, 1시간 처리
19: CAPE (80 μM) + FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지, 1시간 처리; 및
20: 감마-세크레타제 저해제 (1.5 μM) + FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지, 1시간 처리.
도 4는 HT29/C1 대장암 세포주에 5 μM, 10 μM, 20 μM, 40 μM 또는 5 ㎕의 CAPE, 80 μM의 DMSO 또는 1.5 μM의 감마-세크레타제 저해제, 및 recom ET를 동시에 2시간 동안 처리한 후 E-cadherin의 분절 양상을 확인한 도이다:
13: CAPE (80 μM) + recom ET (1:10);
14: CAPE (40 μM) + recom ET (1:10);
15: CAPE (20 μM) + recom ET (1:10);
16: CAPE (10 μM) + recom ET (1:10);
17: CAPE (5 μM) + recom ET (1:10);
18: DMSO + recom ET (1:10);
19: DMSO + FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지;
20: 감마-세크레타제 저해제 (1.5 μM) + recom ET (1:10); 및
21: 감마-세크레타제 저해제 (1.5 μM) + FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지.
도 5a 및 도 5b는 HCT116 대장암 세포주에 CAPE 0.4 μM, 0.8 μM, 2.5 μM, 5 μM, 10 μM, 20 μM, 40 μM 또는 80 μM, 및 recom ET을 동시에 처리하거나(도 5a), recom NT, WT-NT, BHIB 또는 FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지를 처리하고(도 5b) 1시간 후 NF-κB 프로모터 활성을 확인한 도이다.
도 6은 HCT116 대장암 세포주에 CAPE 10 μM, 20 μM, 40 μM 또는 80 μM, 및 recom ET을 동시에 처리, 또는 5 ㎕의 DMSO 또는 1.5 μM의 감마-세크레타제 저해제, 및 recom ET를 동시에 처리, 또는 recom NT, WT-NT, BHIB 또는 FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지를 처리하고 3시간 후 CXCL8의 발현을 확인한 도이다.
도 7은 ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스 그룹(ETBF/CAC), ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스에 CAPE를 투여한 그룹(CAPE+ETBF/CAC) 및 ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스에 프로폴리스 추출액을 투여한 그룹(Propolis+ETBF/CAC)의 대장 내 용종의 수 및 크기를 확인한 도이다.
도 8은 정상 마우스 그룹(Sham), ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스 그룹(ETBF-CAC), ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스에 CAPE를 투여한 그룹(ETBF-CAC+CAPE) 및 ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스에 프로폴리스 추출액을 투여한 그룹(ETBF-CAC+PRP)의 막창자(cecu) 조직의 병변 부위를 관찰하고, 염증 정도 및 세포의 과형성(Hyperplasia) 정도를 그래프화한 도이다.
도 9a 및 도 9b는 정상 마우스 그룹(Sham), ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스 그룹(ETBF-CAC), ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스에 CAPE를 투여한 그룹(ETBF-CAC+CAPE) 및 ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스에 프로폴리스 추출액을 투여한 그룹(ETBF-CAC+PRP)의 원위부 대장(distal colon) 조직의 병변 부위를 관찰하고(도 9a), 염증 정도, 세포의 과형성 정도 및 대장 용종과 관련된 지표(Aberrant crypt foci, Microadenoma, Macroadenoma)를 그래프화(도 9b)한 도이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 카페인산 페네틸 에스테르(caffeic acid phenethyl ester) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 대장성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 카페인산 페네틸 에스테르는 당업계에 공지된 추출 및 분리 방법을 사용하여 벌집, 벌꿀 또는 프로폴리스(Propolis)로부터 추출 및 분리하여 수득하거나, 화학적 합성으로 합성한 것 모두 무방하게 사용될 수 있다.
또한, 상기 카페인산 페네틸 에스테르는 하기 [화학식 1]로 기재되는 화합물인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않으며, 카페인산 페네틸 에스테르 유도체도 본 발명에 포함된다.
[화학식 1]
본 발명에서, 상기 카페인산 페네틸 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 20 ~ 80 μM로 함유하는 것이 바람직하고, 40 ~ 80 μM로 함유하는 것이 보다 바람직하며, 감마-세크레타제 저해제(gamma-secretase inhibitor)로서, 감마-세크레타제(gamma-secretase) 활성을 억제하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 카페인산 페네틸 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 20 μM 미만 또는 80 μM 초과하여 함유할 경우 카페인산 페네틸 에스테르가 감마-세크레타제 저해제로서 작용하지 못하여 치료 효과가 미비할 수 있다.
본 발명에서, 상기 대장성 질환은 예를 들어 장내 상재균 감염증, 선종성 용종, 유암종, 악성용종, 과형성 용종, 용종증, 용종양 점막, 과오종, 염증성 용종, 지방종, 대장암, 대장염, 결핵성 장염 또는 장폐색일 수 있고, 상기 장내 상재균 감염증은 엔테로톡시제닉 박테로이데스 프라길리스(Enterotoxigenic Bacteroides fragilis, ETBF) 세균 감염증일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 대장성 질환은 장내 상재균에 의해 유발되는 것일 수 있고, 보다 구체적으로 ETBF 세균에 의해 유발되는 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 대장암 세포주에 ETBF가 분비하는 활성 BFT(Bacteroides fragilis toxin)와 카페인산 페네틸 에스테르를 동시에 처리한 결과, 카페인산 페네틸 에스테르가 감마-세크레타제 저해제로 작용하여 33 kDa의 E-cadherin 절편을 생성함으로써, ETBF에 의하여 세포 내에 분포하는 E-cadherin이 분절되어 분해되는 것을 억제하는 것을 확인하였고, 특히 40 ~ 80 μM 농도에서 카페인산 페네틸 에스테르이 감마-세크레타제 저해제로 작용함을 확인하였다(도 1 내지 도 4 참조).
또한, 본 발명자들은 대장암 세포주에 BFT와 카페인산 페네틸 에스테르를 동시에 처리한 결과, 카페인산 페네틸 에스테르가 ETBF에 의하여 E-cadherin의 분해되고 NF-κB 경로가 활성화 되는 것을 억제하는 것을 확인하였고, 특히 40 ~ 80 μM 농도에서 NF-κB 경로의 활성 억제 효과가 우수함을 확인하였다(도 5a 및 도 5b 참조).
또한, 본 발명자들은 대장암 세포주에 BFT와 카페인산 페네틸 에스테르를 동시에 처리한 결과, 카페인산 페네틸 에스테르가 BFT에 의하여 E-cadherin이 분해되고 염증 반응과 관련된 CXCL8의 발현이 증가되는 것을 억제하는 것을 확인하였고, 특히 40 ~ 80 μM 농도에서 CXCL8의 발현 억제 효과가 우수함을 확인하였다(도 6 참조).
아울러, 본 발명자들은 ETBF 감염증에 의해 유발된 대장성 질환에 있어서 카페인산 페네틸 에스테르가 미치는 영향을 알아보기 위하여, ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스에 카페인산 페네틸 에스테르를 투여한 결과, ETBF 감염으로 증가된 대장 내 염증, 세포 과형성(hyperplasia) 및 대장 용종이 카페인산 페네틸 에스테르에 의해 감소하는 것을 확인하였다(도 7, 도 8, 및 도 9a 및 도 9b 참조).
따라서, 본 발명의 카페인산 페네틸 에스테르 농도가 40 ~ 80 μM일 경우에 감마-세크레타제 활성을 저해하는 감마-세크레타제 저해제로 작용하여, ETBF 세균 감염에 의한 염증을 완화하고, ETBF 세균 감염에 의해 유발되는 대장염 및 대장 용종 형성을 억제하는 것을 확인하였으므로, 상기 카페인산 페네틸 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 ETBF 감염증에 의해 유발된 대장성 질환 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다.
본 발명은 [화학식 1]로 표시되는 카페인산 페네틸 에스테르뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 라세미체, 또는 입체이성질체를 모두 포함한다.
본 발명의 [화학식 1]로 표시되는 카페인산 페네틸 에스테르는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, [화학식 1]로 표시되는 카페인산 페네틸 에스테르를 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출 된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기 조성물을 제제화할 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화학식 1로 표시되는 카페인산 페네틸 에스테르에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.
비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.001 mg 내지 100 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 카페인산 페네틸 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 대장성 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에서, 상기 카페인산 페네틸 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 0.1 ~ 80 μM로 함유하는 것이 바람직하고, 20 ~ 80 μM로 함유하는 것이 보다 바람직하며, 40 ~ 80 μM로 함유하는 것이 보다 더 바람직하고, 감마-세크레타제 저해제로서, 감마-세크레타제 활성을 억제하는 것이 바람직하다.
본 발명에서, 상기 대장성 질환은 예를 들어 장내 상재균 감염증, 선종성 용종, 유암종, 악성용종, 과형성 용종, 용종증, 용종양 점막, 과오종, 염증성 용종, 지방종, 대장암, 대장염, 결핵성 장염 또는 장폐색일 수 있고, 상기 장내 상재균 감염증은 ETBF 세균 감염증일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 대장성 질환은 장내 상재균에 의해 유발되는 것일 수 있고, 보다 구체적으로 ETBF 세균에 의해 유발되는 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 카페인산 페네틸 에스테르 농도가 40 ~ 80 μM일 경우에 감마-세크레타제 활성을 저해하는 감마-세크레타제 저해제로 작용하여, ETBF 세균 감염에 의한 염증을 완화하고, ETBF 세균 감염에 의해 유발되는 대장염 및 대장 용종 형성을 억제하는 것을 확인하였으므로, 상기 카페인산 페네틸 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 ETBF 감염증에 의해 유발된 대장성 질환 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 카페인산 페네틸 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 것 외에는 다른 성분에 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 15 g이다.
상기 외에 본 발명의 카페인산 페네틸 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 카페인산 페네틸 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 카페인산 페네틸 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하 본 발명을 실시예 및 제조예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 제조예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예, 실험예 및 제조예에 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1>
ETBF
(
Enterotoxigenic
Bacteroides
fragilis
) 균주 용액의 제조
장내 상재균인 ETBF(Enterotoxigenic Bacteroides fragilis) 균주를 마우스로 감염시키기 위해 ETBF 균주 용액을 제조하였다.
구체적으로 WT(Wild type)-ETBF 균주를 Ca2 +, Mg2 +이 없는 PBS 용매로 용해시켜 200 ㎕ 용량의 배양용액으로 만들었다. 그 다음, WT-ETBF 배양용액을 동결 튜브(cryotube) 안에 담아 초저온 냉장고(deep freezer)에서 얼렸다. 이후, 목면봉(Wood applicator)으로 표면을 긁은 다음, 면봉(applicator) 끝에 묻은 균액 고체 덩어리를 미리 만들어둔 BHIA(Brain heart infusion agar)에 배지에 발라 주었다. BHIA는 BHIA 1 L를 기준으로 아가(Agar) 15 g/L, BHI 배지(media) 37 g, 효모 추출물(Yeast extract) 5 g, 시스테인(Cysteine) 0.5 g, 헤민(Hemin) 1 ml (final 농도: 5 μg/ml)와 항생제(Gentamicin sulfate, 50 mg/ml; Clindamycin, 6 mg/ml)로 구성되었다.
항생제가 포함된 BHIA에 얼려진 WT-ETBF 균액을 스트리킹(streaking) 해준 다음에 혐기성 챔버(Anaerobic chamber)에 넣고 37℃에서 2일 동아 배양하였다. 2일의 배양기간이 끝난 뒤, 배양기에 균을 접종한 BHIA를 꺼내서 단일 콜로니(mono-colony)를 형성한 것을 확인한 후, 플라스틱 루프(plastic loop)를 이용하여 단일 콜로니를 취한 후에, BHIB에 접종하고 2일 동안 배양하였다. BHIB는 BHIB 1 L를 기준으로 BHI 배지(media) 37 g, 효모 추출물(Yeast extract) 5 g, 시스테인(Cysteine) 0.5 g, 헤민(Hemin) 1 ml (final 농도: 5 μg/ml)와 항생제(Gentamicin sulfate, 50 mg/ml; Clindamycin, 6 mg/ml)로 구성되었다.
24개의 미량 원심분리기 튜브에 상기 2일 동안 배양하여 균이 자란 broth를 1.5 ml씩 피펫(pipet)으로 분주한 후, 12000 x g, 30 분, 20℃에서 원심분리하였다. 원심 분리가 끝난 뒤 상층액을 제거하고, 고착화된 펠렛은 500 ㎕ 의 Ca2 +, Mg2 +이 없는 PBS로 피펫팅(pipetting)한 후 1개의 튜브로 농축하여, 평균적으로 1 x 108~9 CFU(colony forming unit)/ml 농도의 균 농도를 갖는 WT-ETBF 균액 6 ml를 획득하였다.
<
실시예
2>
ETBF
에 의해 유발된 대장
용종
동물 모델 제작
ETBF 감염증에 의해 유발된 대장성 질환에 있어서 카페인산 페네틸 에스테르(caffeic acid phenethyl ester, CAPE)가 미치는 영향을 알아보기 위하여, ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스를 제작하였다.
구체적으로, 8~10주령 암컷 Balb/c 마우스를 주문하여, 동물 시설에서 1주 동안 유지시켰다. 정제된 아족시메탄(Azoxymethane, AOM)(Sigma-aldrich)을 Ca2 +, Mg2+ 없는 PBS(Phosphate buffered saline)에 용해하여 10 mg/kg 농도의 용액으로 제조한 후 AOM 용액(solution) 200 ㎕을 1 ml 시린지(syringe)를 이용하여 상기 마우스의 복강에 주사한다. 주사 전에 마우스 복강은 70% 알코올로 소독해 주었다.
AOM 용액을 마우스에 복강주사 시킨 날로부터 2일 후, 기존의 음수였던 멸균된 1차 증류수(autoclaved 1'W)를 항생제(Gentamicin sulfate, 300 mg/liter; Clindamycin, 100 mg/liter)가 포함된 멸균된 1차 증류수로 교체해 주고 12일간 음용하게 하였다. 그리고 그 이후에는 아무것도 포함되지 않은 순수한 멸균된 1차 증류수는 7일간 음용시켰다.
AOM 복강주사를 시켜준 7일 뒤에는 상기 <실시예 1>에서 제조한 WT-ETBF 균주 용액 200 ㎕를 존대(Inoculation needle)를 이용하여 구강접종 하였다. 또한, 상기 순수한 멸균된 1차 증류수를 7일간 음용시킨 후, 즉 실험 시작일로부터 21일이 지난 후에, 덱스트란 설페이트 소듐(Dextran sulfate sodium, DSS)(MP biochemical)을 멸균된 1차 증류수를 용매로 하여 1% (w/v) 농도의 DSS 용액으로 만든 다음 이를 5일간 투여하였다. 그 이후에는 아무것도 용해되지 않은 멸균된 1차 증류수를 16일 동안 투여하였다. 상기 DSS 용액 및 증류수 투여를 한 번 더 반복한 후 마우스를 이산화탄소를 이용하여 안락사시켰다. 마우스에게 사료는 Harlan 2018s 사료로 처음부터 끝까지 부족하지 않도록 충분히 공급해주었다.
<
실시예
3>
BFT
(
Bacteroides
fragilis
toxin)를 처리한 대장암 세포주에서 CAPE에 의한 감마-
세크레타제
활성 저해 효과 확인
ETBF가 분비한 BFT(Bacteroides fragilis toxin)에 의하여 세포에 분포하는 E-cadherin이 분절되어 분해되며, 이 때 감마-세크레타제(gamma-secretase)가 33 kDa 크기의 E-cadherin 절편을 28 kDa 크기의 E-cadherin 절편으로 분절하여 세포 내에서 빠르게 분해되고, 결과적으로 인접한 장 상피세포 사이의 틈이 벌어져 그 사이로 장내 내용물이 조직으로 침입하면 염증 경로가 활성화되어 대장염 및 대장 용종의 생성이 촉진된다고 알려져 있다. 따라서, BFT를 처리한 대장암 세포주에서 CAPE가 E-cadherin 분절 과정에 미치는 영향을 알아보기 위하여 다음의 실험을 수행하였다.
<3-1>
BFT
를 처리한 대장암 세포주에서 CAPE에 의한 감마-
세크레타제
활성 저해 효과 확인
BFT(Bacteroides fragilis toxin)를 처리한 대장암 세포주에서 CAPE가 E-cadherin 분절 과정에 미치는 영향을 알아보기 위하여 다음과 같이 웨스턴 블럿팅 분석을 수행하였다.
구체적으로, HCT116 대장암 세포주를 10 % FBS 및 1 % 페니실린-스트렙토 마이신이 포함된 DMEM 배지로, 37℃, 5% CO2 조건 하에서 배양하였다. 그 다음, 상기 세포에 CAPE (tokyo chemical industry, JP) 또는 DMSO 80 μM, 및 재조합을 통해 활성화된 BFT인 recom ET (HCT116 대장암 세포주 : recom ET = 1:10) 또는 재조합을 통해 비활성화된 돌연변이 BFT인 recom NT(HCT116 대장암 세포주 : recom NT = 1:10)를 동시에 1시간 동안 처리한 후 세포를 회수하였다.
상기 recom ET는 상기 <실시예 1>에 기재된 방법에서 WT-ETBF 균주 대신 활성화된 BFT 유전자를 포함하는 플라스미드로 재조합된 B. fragilis NCTC 9343 균주를 이용하는 것을 제외하고 나머지 과정은 동일하게 진행하고 원심분리한 후 회수한 상층액을 말한다. 상기 recom NT는 상기 <실시예 1>에 기재된 WT-ETBF 균주 대신 B. fragilis H352Y 균주를 이용하는 것을 제외하고 나머지 과정은 동일하게 진행하고 원심분리한 후 회수한 상층액을 말한다.
또한, 대조군으로 이용하기 위하여 상기 세포에 DMSO 5 ㎕, 및 BHIB (HCT116 대장암 세포주 : BHIB = 1:10) 또는 FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지(serum free media)를 동시에 1시간 동안 처리한 후 세포를 회수하였다.
그 다음, 프로테아제 및 포스파타아제 억제제 (Roche, Basel, Switzerland)가 풍부한 RIPA 완충액을 사용하여 상기 회수한 세포를 용해하여 단백질을 분리하였다. 상기 세포의 단백질 용해물(30 ㎍)을 SDS-PAGE로 전기영동한 후, 니트로셀룰로오스 막(nitrocellulose membranes)(PALL Life Sciences)으로 전달시켰다. 그 다음, 일차 항체로 항-E-cadherin 항체, 항-GAPDH를 처리하여 반응시킨 후, 상기 막에 붙은 일차 항체에 HRP-접합 이차 항체를 붙이고, 이를 ECL(BIO-RAD, USA)을 이용하여 확인하였다. 이미지는 FUSION SOLO S chemiluminescence & optional fluorescence imaging (VILBER, France)을 이용하였다(도 1).
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, CAPE와 BFT를 동시에 처리한 대장암 세포주에서는 33 kDa의 E-cadherin 절편이 생성되는 것을 확인하였다(도 1).
이에, CAPE가 감마-세크레타제 활성을 억제하는지 알아보기 위하여, 다음과 같이 웨스턴 블럿팅 분석을 수행하였다.
구체적으로, 상기 HCT116 대장암 세포주에 CAPE 80 μM, DMSO 5 ㎕ 또는 감마-세크레타제 저해제(gamma-secretase inhibitor, L-685, 458; Calbiochem, SanDiego, CA) 1.5 μM, 및 recom ET (HCT116 대장암 세포주 : recom ET = 1:10)를 동시에 30분 또는 1시간 동안 처리한 후 세포를 회수하였다. 또한, 대조군으로 이용하기 위하여, 상기 HCT116 대장암 세포주에 CAPE 80 μM, DMSO 5 ㎕ 또는 감마-세크레타제 저해제 1.5 μM, 및 FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지(serum free media)를 동시에 1시간 동안 처리한 후 세포를 회수하였다. 그 다음, 상기에 기재된 방법과 동일한 방법으로 웨스턴 블럿팅 분석을 수행하였다(도 2).
또한, 또 다른 대장암 세포주인 HT29/C1 세포주에 10 % FBS 및 1 % 페니실린-스트렙토 마이신이 포함된 DMEM 배지로, 37℃, 5% CO2 조건 하에서 배양하였다. 그 다음, 상기에 기재된 방법과 동일한 방법으로 CAPE, DMSO 또는 감마-세크레타제 저해제, 및 recom ET 또는 FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지를 동시에 30분 또는 1시간 동안 처리한 후 세포를 회수하여 웨스턴 블럿팅 분석을 수행하였다(도 3).
그 결과, 도 2 및 도 3에 나타낸 바와 같이, HCT116 대장암 세포주에서 CAPE 및 BFT를 동시에 처리한 그룹과 감마-세크레타제 저해제 및 BFT를 동시에 처리한 그룹 모두 33 kDa의 E-cadherin 절편을 형성하는 것을 확인하였다(도 2, 레인 7, 9, 10 및 12). 또한, HT29/C1 대장암 세포주에서도 CAPE 및 BFT를 동시에 처리한 그룹과 감마-세크레타제 저해제 및 BFT를 동시에 처리한 그룹 모두 33 kDa의 E-cadherin 절편을 형성하는 것을 확인하였다(도 3, 레인 12, 14, 15 및 17). 따라서, 상기 결과를 통해 CAPE가 감마-세크레타제 활성을 저해하는 감마-세크레타제 저해제로 작용하여 BFT에 의해 세포 내부에서 형성된 E-cadherin이 분해되는 것을 억제함을 확인하였다.
<3-2>
BFT
를 처리한 대장암 세포주에서 CAPE 처리 농도에 의한 감마-
세크레
타제 활성 억제 효과 확인
CAPE의 농도에 따른 감마-세크레타제 활성 억제 효과를 알아보기 위하여, 다음과 같이 웨스턴 블럿팅 분석을 수행하였다.
구체적으로, HT29/C1 세포주에 10 % FBS 및 1 % 페니실린-스트렙토 마이신이 포함된 DMEM 배지로, 37℃, 5% CO2 조건 하에서 배양하였다. 그 다음, 상기 세포주에 5 μM, 10 μM, 20 μM, 40 μM 또는 80 μM의 CAPE, 5 ㎕의 DMSO 또는 1.5 μM의 감마-세크레타제 저해제, 및 recom ET (HCT116 대장암 세포주 : recom ET = 1:10)를 동시에 2시간 동안 처리한 후 세포를 회수하였다. 또한, 대조군으로 이용하기 위하여, 상기 HT29/C1 대장암 세포주에 DMSO 80 μM 또는 감마-세크레타제 저해제 1.5 μM, 및 FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지(serum free media)를 동시에 2시간 동안 처리한 후 세포를 회수하였다. 그 다음, 상기 실시예 <3-2>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 웨스턴 블럿팅 분석을 수행하였다(도 4).
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, CAPE를 40 ~ 80 μM로 처리한 경우 33 kDa의 E-cadherin 절편이 생성되는 것을 확인하였다. 따라서, 상기 결과를 통해 CAPE 농도가 40 ~ 80 μM일 경우에 감마-세크레타제 활성을 저해하는 감마-세크레타제 저해제로 작용함을 확인하였다(도 4).
<
실시예
4>
BFT
를 처리한 대장암 세포주에서 CAPE 처리에 의한
NF
-κB 활성 억제 확인
BFT를 처리한 대장암 세포주에서 CAPE가 NF-κB 경로에 미치는 영향을 알아보기 위하여, BFT를 처리한 대장암 세포주에 CAPE를 처리한 후 NF-κB 프로모터 활성을 측정하였다.
구체적으로, HCT116 세포를 10 % FBS 및 1 % 페니실린-스트렙토 마이신이 포함된 DMEM 배지로, 37℃, 5% CO2 조건 하에서 배양하였다. 그 다음, NF-κB-루시퍼라아제(luciferase)를 상기 세포에 SureENTRY transduction reagent를 사용하여 형질감염하였다. 그 다음, CAPE 0.4 μM, 0.8 μM, 2.5 μM, 5 μM, 10 μM, 20 μM, 40 μM 또는 80 μM, 및 recom ET을 동시에 처리하고 24시간 후 PBS로 세척하였다(도 5a). 또한, 대조군으로 이용하기 위하여, 상기 HCT116 세포주에 recom NT, WT-NT, BHIB 또는 FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지만 처리하고 1시간 후 PBS로 세척하였다(도 5b). 상기 WT-NT는 상기 <실시예 1>에 기재된 방법에서 WT-ETBF 균주 대신 B. fragilis NCTC 9343 균주를 이용하는 것을 제외하고 나머지 과정은 동일하게 진행하고 원심분리한 후 회수한 상층액을 말한다.
그 후, 루시퍼라아제 활성을 luciferase reporter assay (Promega, WI)를 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 5a 및 도 5b에 나타낸 바와 같이, recom ET만 처리한 그룹에서는 E-cadherin의 분해로 인해 NF-κB 경로가 활성화 되어 NF-κB의 전사 활성이 증가하는 반면, recom ET와 40 ~ 80 μM의 CAPE를 동시에 처리한 그룹에서는 CAPE가 감마-세크레타제 저해제로 작용하여 E-cadherin 분해가 억제되고, 그 결과 NF-κB 경로의 활성화도 억제되어 NF-κB의 전사 활성이 현저히 감소하는 것을 확인하였다(도 5a 및 도 5b).
<
실시예
5>
BFT
를 처리한 대장암 세포주에서 CAPE 처리에 의한
CXCL8
발현 억제 확인
BFT를 처리한 대장암 세포주에서 CAPE가 염증 반응에 미치는 영향을 알아보기 위하여, BFT를 처리한 대장암 세포주에 CAPE를 처리한 후 CXCL8의 발현을 측정하였다.
구체적으로, HCT116 세포를 10 % FBS 및 1 % 페니실린-스트렙토 마이신이 포함된 DMEM 배지로, 37℃, 5% CO2 조건 하에서 배양하였다. 그 다음, CAPE 0 μM, 10 μM, 20 μM, 40 μM 또는 80 μM, 및 recom ET를 동시에 처리하고 3시간 후 PBS로 세척하고 세포를 회수하였다. 또한, 상기 HCT116 대장암 세포주에 CAPE 80 μM, DMSO 5 ㎕ 또는 감마-세크레타제 저해제(gamma-secretase inhibitor) 1.5 μM, 및 recom ET (HCT116 대장암 세포주 : recom ET = 1:10) 또는 recom NT를 동시에 처리하고 3시간 후 PBS로 세척하고 세포를 회수하였다. 또한, 대조군으로 이용하기 위하여, 상기 HCT116 대장암 세포주에 recom NT, WT-NT, BHIB 또는 FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지(serum-free media)를 처리하고 3시간 후 PBS로 세척하고 세포를 회수하였다. 그 후, 상기 회수한 세포를 Trizol(Invitrogen, Carlsbad, CA)를 이용하여 제조사의 프로토콜에 따라 총 RNA를 분리한 후, 분리한 RNA 1을 고용량 cDNA 역전사 키트 (Invitrogen, Carlsbad, CA)를 사용하여 제조사의 절차에 따라 cDNA를 합성하였다. 상기 cDNA은 Taqman-probe(GAPDH; Cat number:4331182, CXCL8; Cat number:4331182, Themofisher)를 이용하여 실시간 q-PCR을 수행하였다. Q-PCR은 Applied Biosystems의 2x real-time PCR 마스터(Foster City, CA, USA)를 사용하여 수행하였다(도 6).
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, recom ET만 처리한 그룹에서는 E-cadherin의 분해로 인해 CXCL8의 발현이 증가하는 반면, recom ET와 40 ~ 80 μM의 CAPE를 동시에 처리한 그룹에서는 CAPE가 감마-세크레타제 저해제로 작용하여 E-cadherin 분해가 억제되고, 그 결과 CXCL8의 발현이 억제되는 것을 확인하였다(도 6).
<
실시예
6>
ETBF
에 의해 유발된 대장
용종
동물 모델에서 CAPE에 의한 대장 용종 억제 효과 확인
<6-1> 대장
용종의
수 및 크기 분석을 통한, CAPE에 의한 대장
용종
억제 효과 확인
ETBF 감염증에 의해 유발된 대장성 질환에 있어서, CAPE가 미치는 영향을 알아보기 위하여, ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스에 CAPE를 투여한 후 대장에서 형성된 대장 용종의 수와 크기를 관찰하였다.
구체적으로, 상기 <실시예 2>에서 제작한 ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스에 AOM 투여 후 15일 뒤부터 프로폴리스 추출액(Propolis, COMVITA PROPLIS PFL30, COMVITA, New Zealand) 또는 CAPE를 투여하기 시작하여, 일주일에 3회(1 내지 2일 간격) 실험이 종료될 때까지 투여하였다. 프로폴리스 추출액은 1 : 100의 비율로 존대를 이용하여 구강 투여하였고, CAPE는 20 mg/kg 농도로 200 ㎕ PBS에 희석하고 1 ㎖ 실린지를 이용하여 복강 투여하였다. 실험 종료 후 대장에서 형성된 대장 용종의 수와 크기를 관찰하였다(도 7).
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스에서 대장 용종의 개수의 중간값이 약 35인 반면, CAPE를 투여한 경우 대장 용종의 개수의 중간값이 약 20임을 확인하였다. 또한, 프로폴리스를 투여한 경우보다도 대장 용종의 개수의 중간값이 낮음을 확인하였다. 따라서, 상기 결과를 통해 CAPE에 의해 ETBR 감염증에 의해 유발되는 대장 용종 형성이 억제됨을 확인하였다(도 7).
<6-2> 조직학적 분석을 통한, CAPE에 의한 대장
용종
억제 효과 확인
ETBF 감염증에 의해 유발된 대장성 질환에 있어서, CAPE가 미치는 영향을 알아보기 위하여, ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스에 CAPE를 투여한 후 조직학적 분석을 수행하였다.
구체적으로, 상기 <실시예 2>에서 제작한 ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스에 상기 실시예 <6-1>에 기재된 방법으로 프로폴리스 추출액 또는 CAPE를 투여한 후 막창자(cecum) 조직을 채취하였다. 그 다음, 상기 조직에 파라핀을 침투시키고 4 ㎛ 두께로 절편화하였다. 상기 파라핀 절편을 H&E 염색을 한 후 병변 부위를 관찰하고, 염증 정도 및 세포의 과형성(hyperplasia) 정도를 그래프화하였다(도 8).
또한, 상기 <실시예 2>에서 제작한 ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스 상기 실시예 <6-1>에 기재된 방법으로 프로폴리스 추출액 또는 CAPE를 투여한 후 용종이 발생하는 원위부 대장(distal colon) 조직을 채취하고 상기에 기재된 방법과 같이 H&E 염색을 통해 병변 부위를 관찰하고, 염증 정도, 세포의 과형성 정도, 대장 용종 관련 지표(Aberrant crypt foci, Microadenoma, Macroadenoma)를 확인하여 그래프화하였다(도 9a 및 도 9b).
그 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이, ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스 그룹(ETBF-CAC)의 경우 ETBF에 의해 대장 내 염증이 증가하는 반면, ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스에 CAPE를 투여한 경우(ETBF-CAC+CAPE) 염증 및 세포의 과형성이 감소하는 것을 확인하였다(도 8).
또한, 도 9a 및 도 9b에 나타낸 바와 같이, ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스에 CAPE를 투여한 경우(ETBF-CAC+CAPE) ETBF에 의해 유발된 대장 용종 마우스 그룹(ETBF-CAC)에 비해 대장 용종과 관련된 지표가 모두 감소하는 것을 확인하였다(도 9a 및 도 9b).
따라서, 상기 <실시예 1> 내지 <실시예 6>의 결과를 통해 CAPE 농도가 40 ~ 80 μM일 경우에 감마-세크레타제 활성을 저해하는 감마-세크레타제 저해제로 작용하여, ETBF 감염에 의해 유발되는 대장염 및 대장 용종 형성을 억제하는 것으로 나타나므로, 상기 CAPE를 ETBF 감염증에 의해 유발된 대장성 질환 치료에 이용할 수 있음을 확인하였다.
이하, 본 발명에 따른 각 제제의 제조예를 예시한다. 하기 제조예는 본 발명의 실시에 대한 이해를 돕기 위한 것이지 본 발명에 따른 제형의 제조방법이 하기 제조예로 한정되는 것을 의미하지 않는다.
<제조예 1> 약학적 제제의 제조
<1-1> 산제의 제조
CAPE 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
CAPE 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 10 mg
옥수수전분 100 mg
유 당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
CAPE 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 10 mg
옥수수전분 100 mg
유 당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 환의 제조
CAPE 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 g
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1 환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
<1-5> 과립의 제조
CAPE 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 g
포도당 200 mg
전분 600 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 200 mg을 첨가하여 60℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
<제조예 2> 건강식품의 제조
본 발명의 CAPE 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 식품들을 다음과 같이 제조하였다.
<2-1> 밀가루 식품의 제조
본 발명의 CAPE 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 0.5 내지 5.0 중량부를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하였다.
<2-2> 스프 및 육즙(gravies)의 제조
본 발명의 CAPE 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 0.1 내지 5.0 중량부를 스프 및 육즙에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
<2-3> 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 CAPE 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 5 내지 10 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
<2-4> 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
본 발명의 CAPE 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 진공 농축기에서 감압농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60 메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 CAPE 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 30 중량부, 율무 15 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),
CAPE 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(3 중량부),
영지(0.5 중량부),
지황(0.5 중량부)
<제조예 3> 건강음료의 제조
<3-1> 건강음료의 제조
액상과당(0.5%), 올리고당(2%), 설탕(2%), 식염(0.5%), 물(75%)과 같은 부재료와 본 발명의 CAPE 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 5 g을 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 제조하였다.
<3-2> 야채 주스의 제조
본 발명의 CAPE 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 5 g을 토마토 또는 당근 주스 1,000 ㎖에 가하여 야채 주스를 제조하였다.
<3-3> 과일 주스의 제조
본 발명의 CAPE 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 g을 사과 또는 포도 주스 1,000 ㎖에 가하여 과일 주스를 제조하였다.
Claims (11)
- 카페인산 페네틸 에스테르(caffeic acid phenethyl ester) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 대장성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 카페인산 페네틸 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 20 ~ 80 μM로 함유하는 것을 특징으로 하는, 대장성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 카페인산 페네틸 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 감마-세크레타제 저해제(gamma-secretase inhibitor)인 것을 특징으로 하는, 대장성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 카페인산 페네틸 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 감마-세크레타제(gamma-secretase) 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 대장성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 대장성 질환은 장내 상재균 감염증, 선종성 용종, 유암종, 악성용종, 과형성 용종, 용종증, 용종양 점막, 과오종, 염증성 용종, 지방종, 대장암, 대장염, 결핵성 장염 및 장폐색으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 대장성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 5항에 있어서, 상기 장내 상재균 감염증은 엔테로톡시제닉 박테로이데스 프라길리스(Enterotoxigenic Bacteroides fragilis, ETBF) 세균 감염증인 것을 특징으로 하는, 대장성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 대장성 질환은 장내 상재균에 의해 유발되는 것을 특징으로 하는, 대장성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 7항에 있어서, 상기 장내 상재균은 ETBF 세균인 것을 특징으로 하는, 대장성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 카페인산 페네틸 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 대장성 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제 9항에 있어서, 상기 카페인산 페네틸 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 0.1 ~ 80 μM로 함유하는 것을 특징으로 하는, 대장성 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제 9항에 있어서, 상기 대장성 질환은 장내 상재균 감염증, 선종성 용종, 유암종, 악성용종, 과형성 용종, 용종증, 용종양 점막, 과오종, 염증성 용종, 지방종, 대장암, 대장염, 결핵성 장염 및 장폐색으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 대장성 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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