KR20190052062A - Raf 억제제 및 erk 억제제를 포함하는 치료적 조합 - Google Patents

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KR20190052062A
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Abstract

본 발명은 (a) 본 명세서에 기재된 바와 같은, 적어도 하나의 ERK 억제제, 바람직하게는 화합물 B, 및 (b) c-RAF 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 화합물 A를 포함하는 조합 치료에 관한 것으로서, 이는 단일 작용제학적 조성물로 조합될 수 있거나, 별도의 또는 순차적 투여를 위해 제조될 수 있다. 그것은 증식성 질환, 특히 마이토겐-활성화된 단백질 키나아제(MAPK) 변형을 보유하는 진행성 고형 종양을 치료하기 위한 동시의, 별도의 또는 순차적 투여를 위해 제조되는 c-RAF 억제제 및 ERK 억제제를 포함하고, 상기 조합을 포함하는 상업적 패키지 뿐만 아니라 상기 화합물들을 조합하여 사용하는 방법을 포함한다.

Description

RAF 억제제 및 ERK 억제제를 포함하는 치료적 조합
본 발명은 마이토겐-활성화된 단백질 키나아제(MAPK) 변형을 보유하는 진행성 고형 종양인 암, 예컨대 KRAS-돌연변이성 종양, 및 특히 KRAS-돌연변이성 NSCLC(비-소세포 폐암), 흑색종, 췌장암, 대장암 및 난소암의 치료를 위한, RAF 억제제, 특히 c-RAF(C-RAF 또는 CRAF)의 억제제의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 암 치료를 위한 적어도 하나의 RAF 억제제를 사용하는 치료적 조합에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암, 특히 폐암(특히 NSCLC), 흑색종, 췌장암 및 난소암을 포함하는, KRAS-돌연변이 및, 특히 KRAS의 기능-획득(gain-of-function) 돌연변이를 갖는 암의 치료를 위한 ERK 억제제(ERKi)의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) 적어도 하나의 ERK 억제제(ERKi), 및 (b) 바람직하게는 b-Raf를 또한 억제할 수 있는 c-RAF(CRAF) 억제제인 Raf 억제제를 포함하는 약제학적 조합, 및 상기 조합을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 두 화합물은 증식성 질환의 치료를 위해 동시, 개별적, 또는 순차적 투여를 위해 제조 및/또는 사용되는, 약제학적 조합; 치료를 필요로 하는 대상체에게 상기 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 증식성 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법; 증식성 질환의 치료를 위한 상기 조합의 용도; 및 상기 조합을 포함하는 시판용 패키지에 관한 것이다. 본 발명에서, 상기 증식성 질환은 종종 마이토겐-활성화된 단백질 키나아제(MAPK) 변형을 보유하는 고형 종양, 예컨대 KRAS-돌연변이성 종양, 및 특히 KRAS-돌연변이성 NSCLC(비-소세포 폐암), 흑색종, 췌장암, 대장암 및 난소암이다. 전형적으로, CRAF 억제제 및 ERK 억제제는 모두 저-분자량 화합물이고, 특히 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 화합물 A 및 화합물 B의 조합에 관한 것이다.
특히, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 B 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조합이 제공된다. 이 약제학적 조합은 진행성 또는 전이성 KRAS 또는 BRAF 돌연변이성 NSCLC를 포함하는, KRAS 또는 BRAF 돌연변이성 NSCLC의 치료에 특히 유용할 수 있다.
RAS/RAF/MEK/ERK 또는 MAPK 경로는 세포 증식, 분화 및 생존을 유도하는 주요 신호전달 캐스케이드이다. 이 경로의 조절장애는 종양형성의 많은 경우를 기본으로 한다. MAPK 경로의 이상 신호전달 또는 부적절한 활성화는 흑색종, 폐암 및 췌장암을 비롯한 여러 종양 유형에서 나타나며, RAS 및 BRAF의 활성화 돌연변이를 포함하는, 몇 가지 별개의 메커니즘을 통해 발생할 수 있다. RAS는 GTPase의 상과이며, KRAS(v-Ki-ras2 커스틴(Kirsten) 랫트 육종 바이러스성 종양유전자 동족체)를 포함하는데, 이것은 기능-획득 돌연변이로 알려져 있는, 다양한 단일-점 돌연변이에 의해 턴온(활성화)될 수 있는 조절된 신호 단백질이다. MAPK 경로는 KRAS와 BRAF 돌연변이가 가장 빈번한(약 30%), 인간 암에서 종종 돌연변이된다. RAS 돌연변이, 특히 기능-획득 돌연변이는 모든 암의 9 내지 30%에서 검출되었으며, KRAS 돌연변이가 가장 많았으며(86%), 그 다음이 NRAS (11%), 드물게 HRAS (3%) 순이었다(Cox AD, Fesik SW, Kimmelman AC, et al (2014), Nat Rev Drug Discov. Nov; 13(11):828-51.). BRAF-돌연변이성 종양에서 선택적 BRAF 억제제(BRAFi) 및 더 적은 정도로 MEK 억제제(MEKi)는 우수한 활성을 입증했지만, 현재 KRAS-돌연변이성 종양에 대한 효과적인 치료법은 존재하지 않는다 (Cantwell-Dorris ER, O'Leary JJ, Sheils OM (2011) Mol Cancer Ther. Mar;10(3):385-94.).
KRAS 신호전달 매개, 및 KRAS-돌연변이성 비-소세포 폐암(NSCLC)의 발달에 있어서, CRAF의 역할에 관한 새로운 증거는 치료적 개입에 적합한 표적이 된다(Blasco RB, Francoz S, Santamar
Figure pct00001
a D, 등(2011) B-Raf가 아니라 c-Raf는 K-Ras 종양유전자-유발된 비-소세포 폐암종의 발병에 필수적이다(c-Raf, but not B-Raf, is essential for development of K-Ras oncogene-driven non-small cell lung carcinoma). Cancer Cell. 2011 May 17;19(5):652-63.). CRAF는 KRAS-돌연변이성 암에서 MEKi 치료 후 피드백-매개 경로 재활성화를 촉진하는 것으로 나타났다 (Lito P, Saborowski A, Yue J, 등 (2014) KRAS 돌연변이성 종양의 효과적인 MEK 억제를 위해 CRAF-매개된 MEK 활성화의 중단이 필요하다(Disruption of CRAF-Mediated MEK Activation Is Required for Effective MEK Inhibition in KRAS Mutant Tumors). Cancer Cell 25, 697-710., Lamba 등 2014). 그리고, CRAF는 BRAFi 치료 후 역설적인 활성화를 매개하는데 필수적인 역할을 한다(Poulikakos PI, Zhang C, Bollag G, 등 (2010), Nature. Mar 18;464(7287):427-30., Hatzivassiliou 등 2010, Heidorn 등 2010). 따라서, CRAF 및 BRAF의 활성을 강력하게 억제하는 선택적 pan-RAF 억제제는 BRAF-돌연변이성 종양 및 RAS-돌연변이 유발성 종양형성을 차단하는데 효과적일 수 있으며, 또한 피드백 활성화를 완화시킬 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물 A는 CRAF 및 BRAF의 강력한 억제제이다.
폐암은 전 세계적으로 남성과 여성에게 영향을 주는 일반적인 유형의 암이다. NSCLC는 폐암의 가장 흔한 유형(약 85%)으로 진단 당시 환자의 약 70%가 진행성 질환(단계 IIIB 또는 단계 IV)으로 진행된다. NSCLC 종양의 약 30%는 활성화 KRAS 돌연변이를 포함하고 있으며, 따라서 이러한 돌연변이는 EGFR 티로신 키나아제 억제제(TKI)에 대한 내성과 관련이 있다(Pao W, Wang TY, Riely GJ, et al (2005) PLoS Med; 2(1): e17). 활성화 KRAS 돌연변이는 흑색종(British J. Cancer 112, 217-26 (2015)), 췌장암(Gastroenterology vol. 144(6), 1220-29 (2013)) 및 난소 암(British J. Cancer 99 (12), 2020-28 (2008))에서 발견된다. BRAF 돌연변이는 NSCLC의 3%까지 관찰되었으며, EGFR 돌연변이 양성 NSCLC에서도 저항 기전으로 설명되어왔다.
KRAS의 직접적인 억제는 어려운 것으로 입증되었다. 현재까지 NSCLC와 같은 KRAS-돌연변이성 암 환자에게 사용가능한 승인된 표적 치료법이 없다. 따라서 KRAS 돌연변이성 NSCLC를 앓고있는 환자와 BRAF 돌연변이성 NSCLC를 앓고있는 환자에 대한 높은 충족되지 않은 의학적 필요가 있다. 안전하고 내성이 있는 표적 치료법이 필요하다. 임상 환경에서 내구성 있고 지속적인 반응을 보이는 치료법 또한 도움이 될 것이다.
본 발명은 또한 (a) 화합물 A인 CRAF 억제제,
Figure pct00002
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
(b) 화합물 B인 ERK 억제제,
Figure pct00003
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염
을 포함하는 약제학적 조합을 제공한다. 이 조합은 본 명세서에서 "본 발명의 조합"이라고 지칭한다.
본 발명은 추가로, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한, 동시, 개별, 또는 순차(임의의 순서로) 투여를 위해, 화합물 A인 c-Raf 키나아제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 화합물 B인 ERK 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합을 제공한다. 본 발명은 특히 MAPK 경로에서의 활성화 돌연변이, 및 특히 KRAS 또는 BRAF에서의 하나 이상의 돌연변이를 특징으로 하는 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 조합에 관한 것이다. 본 발명은 특히 KRAS-돌연변이성 NSCLC(비-소세포 폐암), BRAF-돌연변이성 NSCLC, KRAS-돌연변이성 췌장암, KRAS-돌연변이성 대장암(CRC) 및 KRAS-돌연변이성 난소암의 치료에 관한 것이다.
화합물 A는 BRAF(본원에서 b-RAF 또는 b-Raf로도 언급됨) 및 CRAF(본원에서는 c-RAF 또는 c-Raf로도 언급됨) 단백질 키나아제의 아데노신 트리포스페이트(ATP)-경쟁 억제제이다. 본 명세서에서 전반적으로, 화합물 A는 c-RAF(또는 CRAF) 억제제 또는 C-RAF/c-Raf 키나아제 억제제로도 지칭된다.
화합물 A는 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드이고, 하기 구조의 화합물이다:
Figure pct00004
화합물 A
세포-기반 분석에서, 화합물 A는 MAPK 신호전달을 활성화시키는 다양한 돌연변이를 함유하는 세포주에서 항-증식 활성을 입증했다. 생체내에서 NSCLC-유래 Calu-6(KRAS Q61K) 및 NCI-H358(KRAS G12C)를 포함하는 몇 가지 KRAS-돌연변이성 모델에서 화합물 A로 치료한 결과 종양 퇴화가 나타났다. 종합적으로, 잘-용인된 용량의 화합물 A에 대해 관찰된 시험관내 및 생체내 MAPK-경로 억제 및 항-증식 활성은 화합물 A가 MAPK 경로에서 활성화 병변을 갖는 종양 환자에서 항-종양 활성을 가질 수 있음을 시사한다. 또한, 화합물 A는 B-Raf 및 C-Raf 둘 모두의 타입 2 ATP-경쟁적 억제제이며, 이는 키나아제 포켓을 불활성 형태로 유지함으로써 많은 B-Raf 억제제에서 나타나는 역설적인 활성화를 감소시키고, 돌연변이성 RAS-유래된 신호전달 및 세포 증식을 차단한다. 화합물 A는 수많은 MAPK-유래된 인간 암 세포주에서, 및 KRAS, NRAS 및 BRAF 종양유전자에서 인간 병변을 포함하는 모델 종양을 나타내는 이종이식 종양에서, 효능을 나타냈다.
화합물 B는 세포외 신호-조절된 키나아제 1 및 2(ERK 1/2)의 억제제이다. 화합물 B는 4-(3-아미노-6-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시사이클로헥실)피라진-2-일)-N-((S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)에틸)-2-플루오로벤즈아미드의 명칭으로 알려져 있고, 하기 구조의 화합물이다.
Figure pct00005
화합물 B
화합물 B는 다양한 고형 종양의 모델에서 단일-작용제 요법으로서 활성인 것으로 나타났으며, 제2 항암 치료제와 조합하여 사용될 때 특히 효과적이었다. 예를 들어, 특히 치료가 어려운 암인, 췌장관 선암종(PDAC)(PDAC의 5-년 생존율은 문헌 [Caners(Basel), vol. 8(4), 45(2016년 4월)]에 따라 7%임)의 모델에서, 몇몇 상이한 항암제와 조합한 화합물 B는 상당한 종양 수축을 나타내었고, 특정 조합의 성분의 단일-작용제 활성에 기초한 예상보다 더 효과적이었다. 특히, 화합물 B와 화합물 A의 조합은 인간 NSCLC 이종이식 모델, Calu-6에서의 단일-작용제 요법과 비교하여 종양 반응의 깊이 및 내구성을 증가시키는 것으로 입증되었다.
따라서 화합물 A와 같은 pan-RAF 억제제를 화합물 B와 같은 ERK1/2 키나아제 억제제와 조합하는, 수직 MAPK(마이토겐 활성화 단백질 키나아제) 억제가 KRAS 및 BRAF 돌연변이성 NSCLC에서 MAPK 신호전달의 억제를 최적화할 것으로 기대된다. 이 조합은 또한 BRAFV600E-돌연변이성 NSCLC에서 BRAF와 MEK(마이토겐-활성화된 단백질 키나아제 키나아제) 억제제의 조합에 대한 내성의 출현을 예방하는데 도움이 될 수 있다.
따라서, 본 발명은 고형 종양, 특히 NSCLC 및 특히 KRAS-돌연변이성 NSCLC, 및 BRAFV600E-돌연변이성 NSCLC를 포함하는 BRAF 돌연변이성 NSCL을 포함하는 KRAS 돌연변이를 발현하는 종양을 치료하기 위해, 화합물 B를 RAF 억제제, 특히 화합물 A와 조합하여 사용하는 조성물 및 방법을 제공한다.
(a) c-RAF 억제제, 예컨대 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 (b) ERK 억제제, 예컨대 화합물 B, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조합으로서, 증식성 질환, 특히 마이토겐-활성화된 단백질 키나아제(MAPK) 변형을 보유하는 고형 종양, 예컨대 KRAS-돌연변이성 종양 및 특정 BRAF-돌연변이성 종양의 치료를 위한 동시, 별도의 또는 순차적 투여를 위한 조합이 본 명세서에 개시된다. 여기에는 KRAS-돌연변이성 NSCLC(비-소세포 폐암), BRAF-돌연변이성 NSCLC(비-소세포 폐암), KRAS-돌연변이성 및 BRAF-돌연변이성 NSCLC(비-소세포 폐암), KRAS-돌연변이성 췌장암, KRAS-돌연변이성 대장암(CRC) 및 KRAS-돌연변이성 난소암이 포함된다. 본 발명은 또한 재발성 또는 불응성 BRAF V600-돌연변이성 흑색종을 포함하는 BRAF V600-돌연변이성 흑색종의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 약제학적 조합을 제공한다. 또한, 상기 조합을 포함하는 약제학적 조성물; 상기 조합을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 증식성 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법; 증식성 질환의 치료를 위한 상기 조합의 사용; 및 상기 조합을 포함하는 시판용 패키지가 개시된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 도면, 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1a는 화합물 A 및 화합물 B의 효능을 개별적으로 나타내며, 마우스에서의 Calu-6 NSCLC 이종이식 종양 모델에서 함께 사용하였다. 화합물을 지시된 바와 같이 매일(qd) 또는 격일로(q2d) 경구 투여하였다.
도 1b는 도 1a에 도시된 치료의 반응 지속성을 보여 주며, 조합 치료가 단일 작용제 치료보다 우수함을 입증한다.
도 1c는 시간 경과에 따른 체중 변화로 나타낸 바와 같이, 도 1a의 치료의 내약성을 나타낸다.
본 발명의 약제학적 조합은 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 B, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 조합이다. 바람직한 구현예에서, KRAS-돌연변이성 NSCLC(비-소세포 폐암), BRAF-돌연변이성 NSCLC(BRAF BRAFV600E-돌연변이성 NSCLC 포함), KRAS-돌연변이성 췌장암, KRAS-돌연변이성 대장암(CRC) 및 KRAS-돌연변이성 난소암으로부터 선택되는, 증식성 질환을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 약제학적 조합이 제공된다. 약제학적 조합의 이점을 얻기 쉬운 환자는 진행성 또는 전이성 질환이 있는 환자, 예를 들어 표준 진료를 받은 후 진전되었을 수 있는, 진행성 또는 전이성 KRAS 또는 BRAF 돌연변이성 NSCLC의 진단을 받은 NSCLC 환자를 포함한다.
CRAF 키나아제 억제제
본 발명의 CRAF 키나아제 억제제는 화합물 A를 포함한다. 화합물 A는 WO2014/151616의 실시예 1156으로 개시되어 있다. WO2014/151616은 또한 화합물 A를 포함하는 약제학적 조성물 및 그의 제조를 기술한다.
본 명세서에 기재된 방법, 치료, 조합 및 조성물의 바람직한 구현예에서, CRAF 억제제는 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
화합물 A는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00006
화합물 A(화합물 A)는 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 명칭으로도 알려져 있다.
세포-기반 분석에서, 화합물 A는 MAPK 신호전달을 활성화시키는 다양한 돌연변이를 함유하는 세포주에서 항-증식 활성을 입증했다. 생체내에서 NSCLC-유래 Calu-6(KRAS Q61K) 및 NCI-H358(KRAS G12C)를 포함하는 몇 가지 KRAS-돌연변이성 모델에서 화합물 A로 치료한 결과 종양 퇴화가 나타났다. 종합적으로, 잘-용인된 용량의 화합물 A에 대해 관찰된 시험관내 및 생체내 MAPK-경로 억제 및 항-증식 활성은 화합물 A가 MAPK 경로에서 활성화 병변을 갖는 종양 환자에서 항-종양 활성을 가질 수 있음을 시사한다. 또한, 화합물 A는 B-Raf 및 C-Raf 둘 모두의 타입 2 ATP-경쟁적 억제제이며, 이는 키나아제 포켓을 불활성 형태로 유지함으로써 많은 B-Raf 억제제에 의해 나타나는 역설적인 활성화를 감소시키고, 돌연변이 RAS-유래된 신호전달 및 세포 증식을 차단한다. 화합물 A는 수많은 MAPK-유래된 인간 암 세포주에서, 및 KRAS, NRAS 및 BRAF 종양유전자에서 인간 병변을 보유하는 모델 종양을 나타내는 이종이식 종양에서 효능을 나타냈다.
화합물 A의 작용 메커니즘, 전임상 데이터 및 MAPK 경로 조절에서 CRAF의 중요성에 관한 공개된 문헌에 기초하여, MAPK 경로의 적어도 하나의 다른 억제제, 예컨대 화합물 B와 조합한 화합물 A는 MAPK 경로 변경이 있는 진행성 고형 종양 환자의 치료에 유용할 수 있다. 화합물 A는 마이토겐-활성화된 단백질 키나아제(MAPK) 변형을 갖는 진행성 고형 종양, 예컨대 KRAS-돌연변이성 종양, 특히 폐암, NSCLC(비-소세포 폐암), 난소암, 췌장암, 대장암 또는 흑색종을 포함하는, RAS 또는 RAF의 기능 획득 돌연변이 중 적어도 하나를 나타내는 종양인 증식성 질환의 치료(예를 들어, 진행을 감소, 억제 또는 지연시키는 것 중 하나 이상)를 필요로 하는 대상체에서, 이러한 치료에 사용될 수 있다.
ERK 억제제
본 발명에 사용된 ERKi 화합물은 전형적으로 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 화합물 B이다.
화합물 B는 세포외 신호-조절된 키나아제 1 및 2(ERK 1/2)의 억제제이다. 이 화합물이 개시되어 있고, 이의 제조 및 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 공개된 PCT 특허 출원 WO 2015/066188에 기재되어 있다. 화합물 B는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00007
화합물 B
일부 구현예에서, 화합물 B의 하이드클로라이드 염이 사용된다.
치료적 용도
일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 장애, 예를 들어 과증식 병태 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료(예를 들어, 억제, 감소, 개선 또는 예방)하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 대상체에게 c-RAF 억제제와 조합하여, ERK 억제제를 투여하는 단계를 포함하며; 특정 구현예에서, c-RAF 억제제는 화합물 A이고, ERK 억제제는 화합물 B이다. 상기 방법에서 이들 화합물을 사용하기 위한 적합한 투여용량 및 투여 스케줄이 본 명세서에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 증식성 장애는 KRAS-돌연변이성 종양, 예컨대, 본 명세서에 기술된 적어도 하나의 기능 획득 KRAS 돌연변이를 발현하는 종양, 특히 KRAS-돌연변이성 암, 예컨대 NSCLC(비-소세포 폐암)이다. V600E 및 다른 것을 포함하는 BRAF 돌연변이를 갖는 종양, 예를 들어 전형적 또는 비전형적으로 적어도 하나의 V600E 또는 다른 BRAF 돌연변이를 갖는 NSCLC가 포함된다. 본 명세서에 개시된 방법, 치료 및 조합에 사용하기 위한 CRAF 억제제는 적어도 CRAF 및 선택적으로 BRAF의 강력한 억제제이다. 일부 구현예에서, CRAF 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구 투여된다. 일부 구현예에서, CRAF 억제제는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 명세서에서 투여용량을 '약' 특정 양으로 기술할 때, 실제 투여용량은 언급된 양으로부터 10%까지, 예를 들어 5%까지 다양할 수 있으며: '약'의 사용은 주어진 투여 형태의 정확한 양이 투여된 화합물의 생체내 효과에 실질적으로 영향을 미치지 않으면서 다양한 이유로 의도된 양과 약간 다를 수 있음을 인식한다. 당업자는 치료 화합물의 용량 또는 투여용량이 본 명세서에서 인용되는 경우, 그 양은 유리 형태의 치료 화합물의 양을 의미함을 이해할 것이다.
CRAF 억제제의 단위 투여용량은 환자의 연령, 체중 및 성별; 치료될 암의 정도와 중증도; 치료 의사의 판단과 같은 기준에 따라 결정되는 실제 투여용량 및 투여시기와 함께 1일 1회, 또는 1일 2회, 또는 1일 3회, 또는 1일 4회 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 화합물 A는 경구 투여용으로 제조되고, 1일 4회까지 전달되는 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg 또는 400 mg의 용량으로 경구 투여된다: 1일 1회 또는 2회 100 mg의 용량은 동물에서 상응하는 혈장 수준의 알로메트릭 스케일링에 기초하여 인간에게 효과적일 수 있는 인간 대상체에서의 혈장 농도를 제공하는 것으로 예상되며, 1일 4회 이하의 200mg 용량을 투여하여 여전히 만족스러운 치료 지수를 제공하면서, 더 큰 효능을 달성할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 A는 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg 또는 400 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 전임상 모델의 알로메트릭 스케일링은 단일 작용제가 KRAS 돌연변이를 포함하거나 발현하는 고형 종양을 포함한 많은 적응증에서 치료 효과를 제공할 것이기 때문에 300mg 이상의 화합물 A의 1일 용량이 1일 1회, 또는 하루에 2, 3 또는 4회의 개별 용량으로 투여될 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 조합에서, 이들 대상체에서의 화합물 A의 치료적 투여용량은 더 낮을 것으로 예상되므로, 조합 치료는 전형적으로 상기 대상체에 대해 화합물 A의 1일 투여용량 100 mg, 200 mg, 250 mg 또는 300 mg을 사용한다. 적당하게는, 본 발명의 조합 및 방법에서, 화합물 A의 100 mg, 또는 200 mg, 또는 250 mg, 또는 300 mg의 투여 용량이 1일 1회 투여된다.
일 구현예에서, 화합물 B는 경구 전달을 통한 투여를 위해 제조되고, 그의 하이드로클로라이드 염으로서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 이의 HCl 염은 경구 투여를 위한 경질 또는 연질 젤캡과 같은 약제학적으로 허용가능한 컨테이너에 간단하게 캡슐화된다. 젤캡은 유연한 투여를 위해 다양한 투여용량으로 제조될 수 있으며; 예를 들어 약 5 mg, 약 20 mg, 약 50 mg, 또는 약 100 mg의 화합물 B 또는 그의 HCl 염을 함유하는 젤캡이 제조될 수 있다.
본 발명의 조합 및 본 명세서에 기재된 치료 용도에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 50 mg, 또는 약 75 mg, 또는 약 100 mg, 또는 약 150 mg 또는 약 200 mg의 1일 용량으로 투여될 수 있는 화합물 B 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합하여, 약 100mg, 또는 약 150mg, 또는 약 200mg, 또는 약 250mg의 1일 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 매일 약 100 mg 화합물 A의 총 용량 및 약 100 mg 화합물 B, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 용량으로 매일 투여될 수 있으며, 상기 용량은 바람직하게는, 1일 1회 투여된다. 이를 필요로 하는 환자는 약 200mg 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 용량, 및 약 100mg 화합물 B, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 용량을 매일 투여받을 수 있으며, 상기 용량은 바람직하게는, 1일 1회 투여된다.
화합물 A 및 화합물 B는 본 명세서에 개시된 방법에 따라 함께 사용될 수 있다. 2 가지 화합물은 본 발명의 치료가 치료 의사에게 적절하다고 간주되고, 나아가 적절한 투여용량 및 투여 빈도를 결정하기 위해 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 안내됨에 따라 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주 또는 4주 이상 동안 계속될 수 있기 때문에 의도된 투여용량 및 투여 빈도에 따라 임의의 순서로 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 본원에 개시된 방법 및 용도에서, 화합물 A 및/또는 화합물 B는 적어도 5일 연속으로 매일 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 과증식(예를 들어, 암) 세포의 활성(예를 들어, 성장, 생존, 또는 생존력, 또는 모두)을 감소시키는 방법을 특징으로 한다. 다른 양태에서, 본 발명은 고형 종양을 치료하기 위해 화합물 B를 사용하는 방법 및 조성물을 제공하며, 이는 CRAF 억제제와 별도로, 동시에 또는 순차적으로 투여되거나 투여하도록 제조된다. 또한 MAPK 경로에서의 기능 획득 돌연변이를 발현하는 고형 종양, 예컨대 KRAS-돌연변이성 NSCLC(비-소세포 폐암), BRAF-돌연변이성 NSCLC(비-소세포 폐암), KRAS-돌연변이성 및 BRAF-돌연변이성 NSCLC(비-소세포 폐암), KRAS-돌연변이성 췌장암, KRAS-돌연변이성 대장암(CRC) 및 KRAS- -돌연변이성 난소암 및 BRAF V600-돌연변이성 흑색종을 치료하는데 사용하기 위한 CRAF 억제제를 제공하며, 상기 CRAF 억제제는 ERK 억제제, 예컨대 화합물 B와 별도로, 동시에 또는 순차적으로 투여되거나, 투여를 위해 제조된다. 통상적으로, 화합물 B는 경구 투여되고, 마찬가지로 종종 경구로 투여되는 CRAF 억제제와 별도로, 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 상기 방법 및 조성물에 사용하기 위한 화합물 A 및 화합물 B의 적절한 방법, 투여 경로, 투여용량 및 투여 빈도가 본 명세서에 기재되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 KRAS-돌연변이성 NSCLC(비-소세포 폐암)의 치료에 사용하기 위한, 및 BRAF-돌연변이성 NSCLC의 치료에 사용하기 위한 ERK 1/2 억제제를 제공하며, 상기 ERK 1/2 억제제는 CRAF 억제제와 별도로, 동시에 또는 순차적으로 투여되거나 제조된다. 또한, KRAS-돌연변이성 NSCLC(비-소세포 폐암)의 치료에 사용하기 위한, 및 BRAF-돌연변이성 NSCLC의 치료에 사용하기 위한 CRAF 억제제를 제공하며, 상기 CRAF 억제제는 ERK 1/2 억제제와 별도로, 동시에 또는 순차적으로 투여되거나 제조된다. 전형적으로, ERK 1/2 억제제는 경구 투여되고, 마찬가지로 경구 투여되는 CRAF 억제제와 별도로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. CRAF 억제제 및 ERK 1/2 억제제의 투여의 적합한 방법, 경로, 투여용량 및 빈도가 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, CRAF 억제제는 화합물 A이고; 일부 구현예에서, ERK 1/2 억제제는 화합물 B이다.
본원에 개시된 조합은 단일 조성물로 함께 투여될 수 있거나 2가지 이상의 상이한 조성물, 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 투여 형태로 별도로 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조합, 특히 본 발명의 약제학적 조합은 자유 조합 생성물, 즉 2종 이상의 활성 성분, 예를 들어 화합물 A 및 화합물 B의 조합일 수 있으며, 이는 둘 이상의 별개의 투여 형태로서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여된다. 치료제의 투여는 임의의 순서로 행해질 수 있다. 제1 약제 및 추가 약제(예를 들어, 제2, 제3 약제)는 동일한 투여 경로 또는 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 A 및 화합물 B를 포함하며, 임의로 적어도 하나의, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 함유하는 조성물을 특징으로 한다. 상기 조성물은 고형 종양, 전형적으로 종종 NSCLC의 치료를 위해, 특히 적어도 하나의 KRAS 돌연변이, 특히 본 명세서에 기재된 것과 같은 기능 획득 돌연변이를 나타내는 NSCLC 환자의 치료를 위해, KRAS 돌연변이 또는 RAF 돌연변이를 발현하는 고형 종양을 치료하는데 사용된다.
비-소세포 폐암 (NSCLC)
폐암은 전 세계적으로 남성과 여성에게 영향을 주는 일반적인 유형의 암이다. 비-소세포 암종(NSCLC)은 폐암의 가장 흔한 유형(약 85%)으로, 진단 당시 환자의 약 70%가 진행성 질환(단계 IIIB 또는 단계 IV)으로 진행된다. 폐암은 일반적으로 흡연과 관련이 있지만, 비-흡연자 또한 폐암, 특히 NSCLC의 대상이 된다: 흡연과의 연관성이 높지만 폐암 환자의 10~15%는 결코 흡연하지 않기 때문에 비-흡연자의 진단은 종종 지연된다. NSCLC의 약 30%가 활성화 KRAS 돌연변이를 포함하고 있으며, 따라서 이러한 돌연변이는 EGFR TKI에 대한 내성과 관련이 있다(Pao W, Wang TY, Riely GJ, 등 (2005) PLoS Med; 2(1): e17).
현재 개발중인 면역요법은 기존 치료법이 효과가 없는 환자를 포함하여 폐암 환자에게 상당한 이점을 제공하기 시작했다. 최근, PD-1/PD-L1 상호작용의 두 가지 억제제인 펨브롤리주맙(Keytruda®) 및 니볼루맙(Opdivo®)이 NSCLC에서 사용할 수 있도록 승인되었다. 그러나, 결과는 단일 작용제 PD-1 억제제로 치료된 많은 환자에서 치료가 적절하게 도움이 되지 않는다는 것을 나타낸다.
KRAS의 직접적인 억제는 어려운 것으로 입증되었고 KRAS-돌연변이성 NSCLC는 여전히 암 치료를 위한 달성하기 어려운 목표로 남아 있다. 지금까지 KRAS- 또는 BRAF-돌연변이성 NSCLC 환자에게는 승인된 표적 치료법이 없다.
BRAF 돌연변이는 NSCLC의 최대 3%에서 관찰되었으며, EGFR 돌연변이 양성 NSCLC에서도 저항 기작으로 설명되었다(Paik PK, Arcila ME, Fara M, 등 (2011). J Clin Oncol. May 20; 29(15):2046-51).
난소암
난소암은 가장 치명적인 부인과 암으로 다양한 예후와 함께 상이한 조직학적 및 분자적 서브타입의 조합으로 구성된 이종 질환이다. 상피 서브타입은 난소암의 90%를 차지한다.
상피성 난소암의 가장 흔한 조직학적 서브타입은 상피성 난소암의 60~70%를 차지하는 장액성 암종이다. 2단계 등급 시스템은 장액성 암종을 상이한 분자 특성, 면역조직화학적 프로필, 역학적 특징, 및 임상적 행동을 갖는, 저-등급 장액성(LGS)과 고-등급 장액성(HGS)으로 분류한다. LGS 암종은 장액성 상피 난소암의 최대 10%를 차지하고, KRAS(최대 40%) 또는 BRAF 돌연변이(2~6%)를 가진 난소 암종은 주로 LGS 암종이다. LGS 암종은 제1-라인 제제뿐만 아니라 재발성 질환의 치료에서도 화학내성이다.
췌장암
본 명세서에서 사용된 용어 "췌장암"은 췌장관 선암종(PDAC)을 포함한다. PDAC은 가장 흔한 유형의 췌장암이다.
KRAS-돌연변이성 암 및 BRAF-돌연변이성 NSCLC
본 발명은 KRAS-돌연변이성 NSCLC의 치료에 사용하기 위한, (a) 화합물 A인 CRAF 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 (b) 화합물 B인 ERK 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조합을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 KRAS-돌연변이성 대장암(CLC)의 치료에 사용하기 위한, (a) 화합물 A인 CRAF 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 (b) 화합물 B인 ERK 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조합을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 KRAS-돌연변이성 난소암의 치료에 사용하기 위한, (a) 화합물 A인 CRAF 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 (b) 화합물 B인 ERK 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조합을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 KRAS-돌연변이성 췌장암의 치료에 사용하기 위한, (a) 화합물 A인 CRAF 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 (b) 화합물 B인 ERK 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조합을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 BRAF-돌연변이성 NSCLC의 치료에 사용하기 위한, (a) 화합물 A인 CRAF 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 (b) 화합물 B인 ERK 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조합을 제공한다.
용어 "BRAF-돌연변이성" 종양 또는 암은 돌연변이된 BRAF 단백질을 나타내는 임의의 종양을 포함한다. B-Raf 돌연변이의 예는 V600E 및 V600K를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 대부분의 B-Raf 돌연변이는 두 영역, 즉 N 로브의 글리신-풍부한 P 루프 및 활성화 세그먼트 및 플랭킹 영역으로 클러스터링된다. V600E 돌연변이는 다양한 암에서 검출되었으며, 뉴클레오타이드 1799에서 아데닌에 의한 티민의 치환에 기인한다. 이는 코돈 600에서 글루타메이트(E)에 의해 발린(V)이 치환되도록 한다(현재는 V600E로 언급됨).
용어 "KRAS-돌연변이성" 종양 또는 암은 돌연변이된 KRAS 단백질, 특히 기능 이득 KRAS-돌연변이; 특히 임의의 G12X, G13X, Q61X 또는 A146X KRAS-돌연변이(여기서 X는 그 위치에서 자연 발생하는 것 이외의 임의의 아미노산임)를 나타내는 임의의 종양을 포함한다. 예를 들어, G12V 돌연변이는 글리신이 코돈 12에서 발린으로 치환됨을 의미한다. 종양에서 KRAS 돌연변이의 예로는 Q61K, G12V, G12C 및 A146T가 포함된다. 따라서, KRAS-돌연변이성 NSCLC, CRC, 난소암 및 췌장암은 Q61K, G12V, G12C 및 A146T NSCLC, Q61K, G12V, G12C 및 A146T CRC, 난소암 또는 췌장암을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 본원에 개시된 조합 요법에 의해 치료되는 암은 KRAS Q61K 폐암, KRAS G12D 난소암, KRAS G12D 췌장암 및 KRAS G12R 췌장암을 포함한다.
용어 "BRAF-돌연변이성" 종양 또는 암은 돌연변이된 BRAF 단백질을 나타내는 임의의 종양을 포함한다. B-Raf 돌연변이의 예는 V600E 및 V600K를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 대부분의 B-Raf 돌연변이는 두 영역, 즉 N 로브의 글리신-풍부한 P 루프 및 활성화 세그먼트 및 플랭킹 영역으로 클러스터링된다. V600E 돌연변이는 다양한 암에서 검출되었으며, 뉴클레오타이드 1799에서 아데닌에 의한 티민의 치환에 기인한다. 이는 코돈 600에서 글루타메이트(E)에 의해 발린(V)이 치환되도록 한다(현재는 V600E로 언급됨).
본 명세서에 기재된 약제학적 조합에 의해 치료되는 암은 초기, 중간 또는 진행된 상태일 수 있다.
조합 요법의 용도
일 양태에서, 하나 이상의 마이토겐-활성화된 단백질 키나아제(MAPK) 변형이 있는 진행성 고형 종양, 예컨대 대상체의 KRAS-돌연변이성 종양, 특히 KRAS-돌연변이성 NSCLC(비-소세포 폐암)인 증식성 질환을 치료(예를 들어, 진행을 감소, 억제 또는 지연시키는 것 중 하나 이상)하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 본 명세서에 개시된 조합(예를 들어, 치료적 유효량의 ERK 1/2 억제제 및 치료적 유효량의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조합)을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조합은 전신적으로(예를 들어, 경구, 비경구, 피하, 정맥내, 직장내, 근육내, 복강내, 비강내, 경피, 또는 흡입 또는 공동내 투여), 국소 투여, 또는 점막, 예컨대 코, 목 및 기관지로의 도포에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 조합 및 방법에 사용하기 위한 ERK 1/2 억제제는 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 상기 조합 및 방법에 사용하기 위한 CRAF 억제제는 경구 투여된다. ERK 1/2 억제제와 CRAF 억제제를 조합하여 사용하는 경우, 치료 의사가 정한 투여 스케쥴에 따라 둘 다 경구 투여가 가능하며, 함께(동시에) 또는 임의의 순서로 별도로 투여될 수 있으며; 적절한 용량 및 투여 스케쥴이 본 명세서에 개시되어 있다.
추가 조합 치료법
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 하나 이상의 다른 항암 요법 방식, 예컨대 항체 분자, 화학요법, 다른 항암 치료제(예를 들어, 표적화된 항암 요법, 유전자 요법, 바이러스 요법, RNA 치료법 골수 이식, 나노요법, 또는 종양세포분해성 약물), 세포독성제, 면역-기반 요법(예를 들어, 사이토카인, 면역자극제 또는 세포-기반 면역 요법), 수술 절차(예를 들어, 유방종양 절제술 또는 유방 절제술) 또는 방사선 치료, 또는 전술한 것들의 조합과 조합하여 투여된다. 추가 요법은 보조 요법 또는 신보조 요법의 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 치료법은 효소적 억제제(예를 들어, 소분자 효소적 억제제) 또는 전이성 억제제이다. 본 발명의 조합과 조합하여 투여될 수 있는 예시적인 세포독성제는 항미세소관제, 토포이소머라제 억제제, 항-대사물질, 유사분열 억제제, 알킬화제, 안트라사이클린, 빈카 알칼로이드, 인터칼레이팅제, 신호전달 경로를 방해할 수 있는 제제, 세포자멸사를 촉진시키는 제제, 프로테오좀 억제제 및 방사선(예를 들어, 국소 또는 전신 방사선 조사(예를 들어, 감마선 조사)를 포함한다. 다른 구현예에서, 추가의 치료법은 수술 또는 방사선, 또는 이들의 조합이다. 다른 구현예에서, 추가의 치료법은 PI3K/AKT/mTOR 경로, HSP90 억제제 또는 튜불린 억제제 중 하나 이상을 표적으로 하는 치료법이다.
선택적으로, 또는 전술한 조합과 조합하여, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 면역 조절제(예를 들어, 보조자극 분자의 활성제 또는 억제 분자의 억제제, 예를 들어, 면역 체크포인트 분자); 백신, 예를 들어, 치료 암 백신; 또는 다른 형태의 세포 면역요법 중 하나 이상과 조합하여 투여될 수 있다.
다른 치료제, 절차 또는 방식(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)의 임의의 조합 및 순서는 본 발명의 치료와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 조합은 다른 치료 방법 이전에, 다른 치료 방법과 동시에, 상기 다른 치료의 사이클 사이에, 또는 장애의 완화 동안 투여될 수 있다.
암, 특히 MAPK 경로에서 적어도 하나의 기능-획득 돌연변이를 발현하는 고형 종양을 치료하는데 사용하기 위한 ERK 억제제 및/또는 C-Raf 억제제를 포함하는 방법, 조합 및 조성물이 본 명세서에 개시된다.
선택된 용어는 아래 및 출원 전반에 걸쳐 정의된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 하나 또는 둘 이상(예를 들어, 적어도 하나)의 대상을 지칭한다.
용어 "또는"은 문맥상 달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 용어 "및/또는"을 의미하고, 이와 상호교환적으로 사용된다.
"약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 성질 또는 정밀도를 고려하여 측정된 양에 대한 허용 오차를 의미한다. 예시적인 오차는 주어진 값 또는 값 범위의 20퍼센트(%) 이내, 통상적으로 10% 이내, 보다 일반적으로 5% 이내이다. 특히 투여용량이 '약' 특정 값으로 언급되는 경우, 지정된 값 ±10% 주변의 범위를 포함하도록 의도된다. 당 업계에서 통상적인 바와 같이, 투여용량은 유리 형태의 치료제의 양을 지칭한다. 예를 들면, 100 mg의 투여용량의 화합물 B를 참조하고, 그의 하이드로클로라이드염으로서 화합물 B를 사용하는 경우, 사용된 치료제의 양은 화합물 B의 유리 형태 100 mg에 상당한다.
"조합" 또는 "와 조합하여"는 치료법 또는 치료제가 물리적으로 혼합되거나 동시에 투여되어야 함을 의미하지 않고/않거나 상기 전달 방법이 본 명세서에 기술된 범주내에 있더라도, 함께 전달하기 위해 제형화되어야 함을 의미하지는 않는다. 상기 조합의 치료제는 하나 이상의 다른 추가의 치료법 또는 치료제와 동시에, 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다. 치료제 또는 치료 프로토콜은 임의의 순서로 투여될 수 있다. 일반적으로, 각각의 약제는 그 약제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 스케쥴로 투여될 것이다. 이 조합에서 이용되는 추가의 치료제는 단일 조성물로 함께 투여되거나 상이한 조성물로 별도로 투여될 수 있음이 또한 이해될 것이다. 일반적으로, 조합하여 이용되는 추가의 치료제는 개별적으로 이용되는 수준을 초과하지 않는 수준에서 이용될 것으로 기대된다. 일부 구현예에서, 조합하여 이용되는 수준은 단일-제제 치료제로서 이용되는 수준보다 낮을 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "상승작용적"은 예를 들어 화합물 A의 c-RAF 억제제 화합물 및 화합물 B의 ERK 1/2 억제제 화합물과 같은 2가지 치료제의 작용을 의미하며, 예를 들어 증식성 질환, 특히 암 또는 그의 증상의 증후성 진행을 느리게 하는 효과를 생성하며, 이는 그 자체로 투여되는 각각의 약물의 효과의 단순한 추가보다 크다. 상승작용적 효과는 예를 들어 (Lehar 등 2009)에 기재된 것과 같은 적절한 방법을 사용하여 계산될 수 있다.
구현예에서, 추가의 치료제(예를 들어, CRAF 억제제)는 단일-제제 용량 수준에 비해 치료적 용량 또는 치료적 용량 미만으로 투여된다. 특정 구현예에서, 억제, 예를 들어, 성장 억제 또는 종양 수축을 달성하는데 필요한 제2 치료제의 농도는 제2 치료제가 개별적으로 투여되는 경우보다, 제2 치료제, 예를 들어 ERK 1/2 억제제가 제1 치료제와 조합하여 사용되거나 또는 투여되는 경우에 더 낮다. 특정 구현예에서, 억제, 예를 들어, 성장 억제를 달성하는데 필요한 제1 치료제의 농도 또는 투여용량은 제1 치료제가 개별적으로 투여되는 경우보다, 제1 치료제가 제2 치료제와 조합하여 투여되는 경우에 더 낮다. 특정 구현예에서, 조합 요법에서, 억제, 예를 들어, 성장 억제를 달성하는데 필요한 제2 치료제의 농도 또는 투여용량은 단일요법으로서 제2 치료제의 치료적 용량보다, 예를 들어, 10~20%, 20~30%, 30~40%, 40~50%, 50~60%, 60~70%, 70~80% 또는 80~90% 낮을 수 있다. 특정 구현예에서, 조합 요법에서, 억제, 예를 들어, 성장 억제를 달성하는데 필요한 제1 치료제의 농도 또는 투여용량은 단일요법으로서 제1 치료제의 치료적 용량보다, 예를 들어, 10~20%, 20~30%, 30~40%, 40~50%, 50~60%, 60~70%, 70~80% 또는 80~90% 낮을 수 있다.
용어 "억제", "억제제" 또는 “길항제"는 특정 파라미터, 예를 들어 주어진 분자 또는 경로의 활성의 감소를 포함한다. 예를 들어, 5%, 10%, 20%, 30%, 40% 이상의 표적화된 키나아제(CRAF 또는 ERK 1/2)의 활성의 억제가 이 용어에 의해 포함된다. 따라서, 억제는 100%일 수 있지만, 그럴 필요가 없다.
용어 "암"은 비정상적인 세포의 원하지 않고 통제되지 않는 성장을 특징으로 하는 질환을 지칭한다. 암세포는 국소적으로 또는 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부위로 퍼질 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "암" 또는 "종양"은 악성뿐만 아니라 전암성 암 및 종양을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 장애, 예를 들어 증식성 장애의 진행, 중증도 및/또는 지속 기간의 감소 또는 개선, 또는 하나 이상의 치료법의 투여로부터 얻은 장애의 하나 이상의 증상(바람직하게는, 하나 이상의 식별가능한 증상)의 개선을 지칭한다. 특정 구현예에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 예를 들어 환자가 반드시 식별할 수 있는 것은 아니며, 증식성 장애의 적어도 하나의 측정가능한 물리적 파라미터, 예컨대 종양의 성장을 완화시키는 것을 지칭한다. 다른 구현예에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화에 의해 물리적으로, 예를 들어 물리적 파라미터의 안정화에 의해 생리학적으로, 또는 둘다에 의해 증식성 장애의 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 다른 구현예에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 종양 크기 또는 암 세포 수의 감소 또는 안정화를 지칭한다.
약제학적 조성물 및 키트
투여용량 요법은 최적의 원하는 반응(예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있고, 여러번 분할된 용량이 시간이 지남에 따라 투여될 수 있거나, 용량이 치료 상황의 긴급성에 의해 지시된 바와 같이 비례하여 감소 또는 증가될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 투여 단위 형태는 치료받고자 하는 대상체에 대한 단일 투여용량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며; 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 연계되어 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 명세는 (a) 활성 화합물의 독특한 특성 및 달성될 특정 치료 효과, 및 (b) 개체의 민감도를 치료하기 위한 상기 활성 화합물을 배합하는 분야에 내재된 한계에 의해 설명되며, 이에 직접 의존한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 "치료적 유효량" 또는 "예방적 유효량"을 포함할 수 있다. "치료적 유효량"은 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 투여용량에서, 필요한 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 치료적 유효량은 또한 CRAF 및/또는 ERK 1/2 억제제의 임의의 독성 또는 유해한 효과보다 치료학적으로 유익한 효과가 더 중요한 양이다. "치료적 유효량"은 바람직하게는 원하는 방식으로 측정가능한 파라미터, 예를 들어, 종양 성장 속도를 치료받지 않은 대상체와 비교하여, 적어도 약 20%, 보다 바람직하게는 적어도 약 40%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 60% 및 보다더 바람직하게는 적어도 약 80% 조절한다. 측정가능한 파라미터, 예를 들어 암을 바람직하게 조절하는 화합물의 능력은 인간의 종양에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 평가되어 적합한 투약 수준 및 스케쥴을 수립하는데 도움을 줄 수 있다. 선택적으로, 조성물의 상기 특성은 숙련된 당업자에게 공지된 시험관내 검정법을 사용하여 바람직하지 않은 파라미터를 조절하는 화합물의 능력을 조사함으로써 평가될 수 있다.
"예방적 유효량"은 원하는 예방적 결과를 얻는데 필요한 투여용량에서, 필요한 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방적 용량은 질환의 초기 단계 이전에 또는 초기 단계에서 대상체에서 사용되기 때문에, 예방적 유효량은 치료적 유효량보다 적을 것이다.
또한 본 발명의 범위 내에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 키트가 있다. 키트는 하나 이상의 다른 요소를 포함할 수도 있다: 사용 지침; 화합물(들)과 함께 사용하기 위한 다른 시약; 투여용 화합물을 제조하기 위한 장치 또는 다른 물질, 예컨대 혼합 컨테이너; 약제학적으로 허용가능한 담체; 및 대상체에 투여하기 위한 장치 또는 다른 물질, 예컨대 주사기를 포함할 수 있다.
본 발명의 조합은 치료적 또는 보호적 기능 또는 둘 모두를 가지며, 생체내 또는 생체외에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 분자는 본 명세서에 기재된 암과 같은 다양한 장애를 치료, 예방 및/또는 진단하기 위해 배양물내, 시험관내 또는 생체외 세포에, 또는 인간 대상체에 투여될 수 있다.
따라서, 일 양태에서 본 발명은 항암 화합물을 다른 항암 화합물과 조합하여 사용함으로써 항암 화합물의 효능을 향상시키는 방법, 특히 화합물 A를 화합물 B와 함께 사용함으로써 유사한 용량의 화합물을 단일 작용제로서 투여하는 것으로는 안전하게 달성할 수 없는 강화된 효능을 제공하는 방법을 제공한다. 상기 조합은 특히, MAPK 경로의 하나 이상의 기능 이득 돌연변이, 특히 RAS 및/또는 Raf 유전자의 돌연변이를 발현하는 암의 치료에 유용하다.
실시예
하기의 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제시된 것으로서, 본 발명의 범위를 어떤 방법으로든 제한하려고 의도한 것이 아니며, 그렇게 해석되어서는 안된다.
실시예 1: N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
화합물 A(화합물 A)는 하기 구조의 모르폴린-치환된 바이아릴 화합물이다
Figure pct00008
.
화합물 A는 공개된 PCT 출원 WO2014/151616의 실시예 1156이다. 화합물 A의 제조, 화합물 A의 약제학적으로 허용가능한 염 및 화합물 A를 포함하는 약제학적 조성물 또한 상기 PCT 출원에 개시되어 있다(예를 들어 739~741 페이지 참조).
실시예 1A:
시험관내 Raf 활성 측정
RAF 효소 및 촉매적으로 비활성인 MEK1 단백질 기질은 모두 종래의 방법을 사용하여 사내에서 제조되었다. CRAF cDNA는 Y340E 및 Y341E 활성화 돌연변이를 갖는 전장 단백질로서 Sf9 곤충 세포 발현을 위한 바큘로바이러스 발현 벡터로 서브클로닝되었다. h14-3-3 제타 cDNA를 SF9 곤충 세포 발현을 위한 바큘로바이러스 발현 벡터에 서브클로닝하였다. 두 단백질을 동시-발현하는 Sf9 세포를 용해시키고, 고정화된 니켈 크로마토그래피를 수행하고 이미다졸로 용출시켰다. 두 번째 칼럼(StrepII 결합 칼럼)을 사용하고 데스티오비오틴으로 용출시켰다. 선절단(Prescission) 효소를 사용하여 단백질 태그를 제거하고, 플로우스루 단계를 사용하여 단백질을 추가로 정제하여 태그를 제거하였다.
C-Raf FL은 전장 C-Raf 단백질을 지칭한다.
불활성화 K97R ATP 결합 부위 돌연변이를 갖는 전장 MEK1은 RAF 기질로서 이용한다. MEK1 cDNA는 N-말단 (his)6 태그에 의해 E.Coli 발현 벡터로 서브클로닝하였다. MEK1 기질은 니켈 친화도 크로마토그래피에 이어 음이온 교환에 의해 E.Coli 분해물로부터 정제하였다. 최종 MEK1 제제를 비오틴화하고(biotinylated)(Pierce EZ-Link 술포-NHS-LC-바이오틴), 및 농축시켰다.
분석 물질
분석 완충액: 50 mM Tris, pH 7.5, 15 mM MgCl2, 0.01% 소혈청 알부민(BSA), 1 mM 디티오트레이톨(DTT)
정지 완충액: 60 mM 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 0.01% Tween®20
b-Raf(V600E), 활성
비오틴화된 Mek, 키나아제 사멸
알파 스크린 검출 키트(PerkinElmerTM로부터 이용가능, #6760617R)
항 인-MEK1/2(Cell Signalling Technology, Inc.로부터 이용가능, #9121)
384 웰 저용량 분석 플레이트(White Greiner® 플레이트)
분석 조건
b-Raf(V600E) 약 4 pM
c-Raf 약 4 nM
비오틴화된 Mek, 키나아제 사멸됨 약 10 nM
BRAF(V600E)의 경우 ATP 10 μM 및 CRAF의 경우 ATP 1uM
화합물로의 사전-배양 시간 실온에서 60분
실온에서 반응시간 1 또는 3시간
분석 프로토콜
Raf 및 비오틴화된 Mek, 키나아제 사멸을 분석 완충액(50 mM Tris, pH 7.5, 15 mM MgCl2, 0.01% BSA 및 1 mM DTT)에서 2X 최종 농도로 조합하고, 100% DMSO 내에 40X 희석된 Raf 키나아제 억제제 시험 화합물 0.25 ml를 함유하는 분석 플레이트(Greiner 백색 384 웰 분석 플레이트 #781207)에 웰당 5ml 분배하였다. 플레이트를 실온에서 60분 동안 배양하였다.
Raf 키나아제 활성 반응은 분석 완충액에 희석된 2X ATP의 웰 당 5 mL의 첨가에 의해 개시되었다. 3시간 후(b-Raf(V600E)) 또는 1시간 후(c-Raf). 정지/비드 완충액(25 mM EDTA, 50 mM Tris, pH 7.5, 0.01% Tween20)내 항체(1:2000 희석) 및 검출 비드(두 비드의 1:2000 희석)의 혼합물의 웰에 10 mL 첨가함으로써, 반응을 멈추고 토끼 항-p-MEK (Cell Signaling, #9121) 항체 및 알파 스크린 IgG (단백질A) 검출 키트(PerkinElmer #6760617R)를 사용하여 인산화된 생성물을 측정하였다. 검출 비드를 빛으로부터 보호하기 위해 암 조건 하에서 첨가를 수행하였다. 뚜껑을 플레이트 위에 놓고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 발광을 PerkinElmer Envision 기기에서 판독하였다. 50% 억제를 위한 각 화합물의 농도(IC50)를 XL Fit 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여 비선형 회귀에 의해 계산하였다.
상기 기술된 분석법을 사용하여, 화합물 A는 아래에 보고된 바와 같은 억제 효과를 나타냈다.
화합물 A는 b-Raf 및 c-Raf 모두의 타입 II 억제제이다.
Figure pct00009
실시예 1B
화합물 A는 하기 표에 나타낸 바와 같이 MAPK 경로에서 돌연변이를 발현하는 수많은 인간 암 세포주에서 활성을 나타낸다. BRAF 또는 RAS에서 적어도 하나의 돌연변이가 있는 세포주에서는 활성이 특히 강함을 참조한다.
[표 1]
Figure pct00010
실시예 1C
BRAF 및/또는 MEK 억제제에 불응성인 BRAF V600 돌연변이성 흑색종 세포에서 화합물 A의 활성을 조사하기 위해, MEK1/2, NRAS 또는 BRAF의 이형 변이체의 BRAF V600 흑색종 세포주 A375 발현 돌연변이로부터 유래된 기계적 모델에서 화합물 A의 항-증식 활성을 평가하였다. 상기 돌연변이는 BRAF 및/또는 MEK 억제제 내성을 부여하기 위한 전임상 연구 및 임상 샘플에서 증명되었다. BRAF 억제제 베무라페닙(Vemurafenib) 및 MEK 억제제 셀루메티닙(Selumetinib)의 효능과 비교하여, 다양한 돌연변이성 대립유전자를 발현하는 친계 A375 세포주 및 그의 유도체에서의 화합물 A의 성장 억제 효과를 하기에 요약한다. 돌연변이는 BRAF와 MEK 억제제 모두에 저항성을 부여하여 IC50 값이 50배 이상 증가했다. 대조적으로, 내성 모델은 화합물 A에 여전히 민감하였으며, IC50이 단지 2~3배 증가했다. 이 데이터는 BRAF 및/또는 MEK 억제제에 대해 불응성이 되는 BRAF V600 흑색종 환자에서 화합물 A의 사용을 지지한다.
Figure pct00011
실시예 1D
화합물 A를 하이드록시프로필메틸셀룰로스/하이프로멜로스, 콜로이드성 이산화 규소, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈/포비돈 및 마그네슘 스테아레이트로 제형화하고, 약 50 mg의 화합물 A를 함유하는 정제로 형성하였다. 원하는 투여용량을 제공하기에 충분한 다수의 정제를 단식한 대상체에게 1일 1회 투여하였다. 대상체를 1일 1회 100mg, 또는 1일 1회 200mg의 용량으로 처리하였다. PK 평가를 위한 연속 혈액 샘플은 화합물 A의 첫 번째 투여 후 최대 48시간(사이클 1, 1일), 다중 투여 후 최대 24시간(사이클 1, 15일)까지 수집되었다. 단일 100 mg 용량 및 단일 200 mg 용량을 각각 투여한 후 4시간 이내에 447 ng/ml 및 889 ng/ml의 최대 혈장 농도(Cmax)를 얻었다. 투여 1일째의 24시간 투여 간격(AUCtau)에 걸친 평균 혈장 노출은 화합물 A의 100 mg 및 200 mg 투여 후 각각 5679 hr.ng/ml 및 10019 hr.ng/ml이었다. 반감기는 환자에서 약 23~24시간으로 계산된다. 1일 1회 100mg을 투여하면 혈장 내에 화합물 A가 약간 축적되어, 축적비는 1.8이었다. 이 데이터를 바탕으로 1일 1회 투여 일정이 수립되었다. 이 연구가 진행됨에 따라 제시된 모든 데이터는 예비 데이터로 간주된다.
실시예 2: KRAS-돌연변이성 NSCLC 모델에서 화합물 A의 항-종양 활성
H358 모델:
그룹 당 n=8인 SCID 베이지 암컷 종양-보유 NCI-H358 마우스를 259.44~262.47mm3의 평균 종양 체적 범위로 종양 세포 접종 14일 후 3 그룹으로 무작위 분류하였다.
동물에게 비히클, 또는 30 mg/kg 또는 200 mg/kg의 화합물 A를 치료 과정동안 연속 14일 동안 매일 동물의 체중 kg 당 10ml의 투여 용량으로 경구 투여하였다. 1주일에 3회 디지털 캘리퍼로 종양 체적을 측정하고, 모든 동물의 체중을 치료 과정을 통해 기록했다.
Calu6 모델:
평균 종양 체적이 180 mm3일 때 종양 이식 후 17일째에 암컷 누드 종양 보유 Calu6 마우스(그룹당 n=6)를 치료 그룹으로 무작위 분류하였다. 화합물 A를 사용한 치료는 17일에 시작되어, 16일 동안 지속되었다. 투여 용량은 10 mL/kg이었다. 종양 체적은 무작위화 시점에 수집하였고, 그 후 매주 2회 연구 기간 동안 수집하였다.
H727 모델:
누드 암컷 마우스 종양 보유 NCI-H358(그룹당 n=8)을 275.74 mm3의 평균 종양 체적 범위로 두 그룹으로 무작위 분류하였다. 동물에게 비히클 또는 화합물 A를 100mg/kg의 양으로 치료 과정동안 매일 연속 14일 동안 동물의 체중 kg 당 10ml의 투여 용량으로 경구 투여하였다. 1주일에 3회 디지털 캘리퍼로 종양 체적을 측정하고, 모든 동물의 체중을 치료 과정을 통해 기록했다. 도 1a, 1b 및 1c에 도시된 바와 같이, 화합물 A는 KRASmt NSCLC 모델에서 단일 작용제 활성을 나타내었다.
세포 기반 분석에서, 화합물 A는 MAPK 신호전달을 활성화시키는 다양한 돌연변이를 함유하는 세포주에서 항-증식 활성을 입증했다. 예를 들어, 화합물 A는 0.2~1.2 μM의 범위의 IC50 값을 갖는 비-소세포 폐암 세포주 Calu-6(KRAS Q61K), 결장직장 세포주 HCT116(KRAS G13D의 증식을 억제하였다. 생체내에서, 화합물 A에 의한 치료로 인해, NSCLC-유래의 Calu-6(KRAS Q61K) 및 NCI-H358(KRAS G12C) 이종이식을 포함하는 여러 인간 KRAS-돌연변이성 모델에서 종양 퇴행을 야기하였다. 모든 경우에 항-종양 효과는 용량-의존적이었고, 및 상당한 체중 손실이 없는 걸로 판단되는 바와 같이 잘 용인되었다. Calu-6 모델은 누드 마우스와 누드 랫트 모두에 이식했을 때 화합물 A에 민감했으며, 마우스에서 100, 200, 및 300 mg/kg의 용량으로 1일 1회(QD) 및 랫트에서 75 및 150 mg/kg의 용량 QD에서 퇴행이 관찰되었다. 마우스 및 랫트에서 각각 30 mg/kg QD 및 35mg/kg QD에서 이 모델의 종양 정체가 관찰되었다. 마우스에서 30 mg/kg QD만큼 낮은 용량으로 마우스 및 인간 난소 Hey-A8 이종이식에서 제2 인간 NSCLC 모델인 NCI-H358에서도 200 mg/kg QD 용량으로 회귀가 달성되었다. 또한, Calu-6 이종이식에서의 용량 분류 효능 연구로부터의 데이터는 상이한 용량 수준에 걸쳐 화합물 A를 QD로 투여하고 하루에 2회 분획(BID)하여 유사한 수준의 항-종양 활성을 나타냄을 입증하였다. 이 결과는 클리닉에서 QD 또는 BID 용량 요법의 탐구를 지원한다. 종합적으로, 잘 용인된 용량에서 화합물 A에 대해 관찰된 시험관내 및 생체내 MAPK-경로 억제 및 항-증식 활성은, 화합물 A가 MAPK 경로에서 활성화 병변을 갖는 종양 환자에서 항-종양 활성을 가질 수 있고, 따라서 특히 KRAS 돌연변이를 갖는 NSCLC 환자의 치료를 위해 MAPK 경로의 다른 단계에 영향을 미치는 억제제와 같은 제2 약제와 조합하거나, 또는 단일 작용제로서 유용할 수 있음을 시사한다. 화합물 A는 난소암, 췌장암 및 흑색종을 포함하는, MAPK 경로에서, 예를 들어 RAS 또는 RAF에서, 기능 획득 돌연변이를 발현하는 다양한 다른 암에 대한 단일 작용제로서의 활성을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 및 모델 시스템에서, 화합물 B와 같은 ERK 억제제와 조합하여 사용되는 경우 상기 병태에 대해 보다 효과적인 것으로 나타났다.
실시예 3:
화합물 B는 ERK 1/2의 억제제이다. 상기 화합물은 공개된 PCT 특허 출원 WO2015/066188에 개시되고, 그의 제조가 기술되어 있다.
Figure pct00012
화합물 B
일부 구현예에서, 이 화합물은 그의 하이드로클로라이드 염으로서 사용된다.
3일간의 증식 분석에서, 화합물 B는 폐암 세포주 Calu6(KRAS Q61K), 난소암 세포주 HeyA8(KRAS G12D), 췌장암 세포주 AsPC-1(KRAS G12D) 및 PSN1(KRAS G12R)을 포함하는, KRAS 돌연변이를 보유하는 세포주의 서브셋에서 1μM 미만의 IC50 값으로 세포 성장의 강력한 억제를 나타냈다.
실시예 4: KRAS 돌연변이성 세포주에 대한 화합물 A 및 화합물 B의 조합의 효과
NSCLC(4), 대장암(CRC)(4) 및 췌관 선암(PDAC)(6)에서 유래된 14개의(14) KRAS-돌연변이성 세포주 패널에서, 화합물 A 및 화합물 B의 조합이 증식에 미치는 영향을 시험관내에서 평가하였다.
CellTiter-Glo® (CTG) 발광 세포 생존능 분석 키트(Promega, Madison, WI, USA)는 세포 용해후 웰에 존재하는 ATP의 양을 측정한다. 용해시 방출되는 ATP는 루시페라제 및 그의 기질 루시페린을 포함하는 효소 반응에서 측정된다. 방출되는 빛의 양은 ATP의 양에 비례하며, 이는 결국 웰내 살아있는 세포의 수에 비례한다. 이 분석은 약물 치료 후 생존 세포의 비율을 측정하는데 사용된다.
14개의 세포주, 배지 및 세포 밀도를 포함한 CTG 분석에 사용된 시약은 하기 표에 설명되어 있다.
세포를 백색 384 웰 조직 배양 플레이트(#3707, Corning, NY, USA)에서 50ul/웰의 하기 표에 기재된 정보에 따라 중복 세트로 시딩하였다. 다음날, 화합물을 7 포인트 1:3 희석 시리즈(요구되는 최종 농도의 1000배)를 생성하는 화합물 플레이트(#788876, Greiner, Monroe, NC, USA)에서 DMSO로 희석시켰다. 화합물을 세포 플레이트에 분배하여 음향 디스펜서(ATS100, EDC Biosystems, California, USA)를 사용하여 1:1000 희석을 달성하였다. 예를 들어, 화합물 플레이트의 하나의 웰은 10mM의 화합물 A를 함유하고, 50㎕의 세포에 50nL의 화합물을 전달하면 주어진 웰에서 화합물에 대한 최종 농도 10 μM이 달성되었다. 섹션 2.3은 ATS100을 사용하여 본 발명자들의 분석 플레이트에서 생성된 조합 그리드의 레이아웃과 농도를 개략적으로 설명한다. 그 후에 분석 플레이트는 37℃에서 가습된 CO2 인큐베이터로 복귀하였다.
화합물 배양 5일후, CTG 생존력 시약 25 uL/웰을 각 웰에 첨가하고(총 용적 75 ul), 실온에서 15분간 배양후, 플레이트를 0.1초의 초감응성 발광 프로토콜(Envision, Perkin Elmer, Hopkington, MA, USA)을 사용하여 마이크로플레이트 리더 상에서 판독하였다.
주어진 세포주에 대해 데이터를 (DMSO 단독으로 처리한) 미처리 웰의 평균값으로 표준화하였다. 그런 다음 값을 1에서 빼고 100을 곱하여 % 억제를 나타냈다. 표준화된 데이터는 독점 소프트웨어(HELIOS)에 의한 4가지 파라미터 로지스틱(4PL) 회귀 곡선 적합 모델을 사용하여 곡선에 맞춰졌다. 화합물이 세포 성장을 50% 억제하는 단일 작용제 곡선에서 IC50's(최대 억제 농도의 절반)이 보고되었다.
Figure pct00013
Figure pct00014
모든 경우에, 0.014 내지 10uM 범위의 화합물 A 농도 및 0.011 내지 8.0uM 범위의 화합물 B 농도를 사용하여 바둑판 형태의 매트릭스에서 조합을 평가하였다. 조합이 특정 세포주에서 상승작용 효과가 있었는지 여부는 2가지 상승작용 척도, 즉 상승작용 점수 및 조합 지수(CI)를 50 또는 75% 억제 수준에서 사용하여 결정하였다(Lehar 등 2009).
화합물 A와 화합물 B의 조합은 시험된 7/14 세포주에서 적당히 강하게 상승 작용하였다. 각 세포주에 대한 이들 값의 요약은 하기 표에 개시되어 있다.
Figure pct00015
점수/값의 해석에 대한 일반적인 지침은 하기 표에 제공되어 있다.
Figure pct00016
시험된 세포주 세트 내에서, 상승작용은 NSCLC 및 PDAC 계통에서 유래된 모델에서 주로 관찰되었으며, Calu-6(KRASQ61K) 및 HUPT4(KRASG12V) 모델은 각각 2개의 계통에 대해 가장 반응성이 있었다.
실시예 5: 질환의 이종이식 모델에서 화합물 B와 조합된 화합물 A.
각 마우스의 옆구리에 50% Matrigel™ 내 1000만 개의 세포를 피하 주사함으로써 무흉선 암컷 마우스에 Calu-6 NSCLC 종양을 확립하였다. 종양이 대략 250 mm3에 도달하면, 마우스를 종양 체적에 따라 치료 그룹(n=7)으로 무작위 분류하였다. 시험 약제는 지시된 용량 수준으로 매일 1일 1회(qd) 또는 2일 1회(q2d) 경구 투여하였다. A-B) 치료 그룹의 종양 체적 대 무작위 분류 이후 경과일. C) 초기로부터의 평균 체중 변화 백분율. 상기 처리에 대한 데이터는 도 1a, 1b 및 1c에 도시되어 있다.
화합물 A 및 화합물 B의 조합 처리는 인간 NSCLC 이종이식 Calu-6에서 어느 하나의 단일 작용제와 비교하여 종양 반응의 깊이 및 내구성을 증가시켰다. 투여 후 17일 후, 30 mg/kg qd로 투여된 화합물 A는 26% T/C를 달성한 반면, 75 mg/kg q2d 또는 50 mg/kg qd로 투여된 화합물 B는 각각 4% T/C, 및 22% 회귀를 달성하였다. 30 mg/kg qd로 투여된 화합물 A 및 50 mg/kg qd 또는 75 mg/kg q2d로 투여된 화합물 B를 조합하면, 투여 후 17일 후 각각 66% 및 51% 회귀를 달성하였다. 증가된 반응 깊이 이외에, 화합물 A와 화합물 B의 조합은 또한 반응의 내구성을 증가시켰다. 단일 작용제 화합물 A 및 화합물 B를 투여한 마우스의 종양이 치료 하에 진행한 반면, 화합물 A 및 화합물 B의 조합(화합물 B의 용량에 관계없이)은 투여후 42일 후에 종양 회귀를 유지하였다. 종합적으로, 이들 데이터는 화합물 A 및 화합물 B와의 조합 치료가 MAPK 경로의 기능 획득 돌연변이로 인해 활성화된 MAPK 경로를 갖는 환자에서 보다 강력하고 내구성있는 반응을 달성할 수 있음을 시사한다. 또한, 이들 결과는 화합물 A와 조합될 때 화합물 B의 간헐적인 투여의 잠재적인 탐구를 뒷받침한다. 시험된 조합은 체중 감소의 부재로 판단되는 바와 같이 잘 용인되었다.
실시예 6: MAPK 경로 변경을 갖는 진행성 고형 종양을 갖는 성인 환자에서 단독으로 또는 화합물 B와 함께 화합물 A의 1상 용량 조사 연구.
단일 작용제로서의 화합물 A
이 연구에서 화합물 A 단일 작용제의 권장 개시 용량 및 요법은 탐구가능한 인간의 유효 용량 범위 추정 뿐만 아니라 전임상 연구에서 얻은 전임상 안전성, 내약성 데이터, PK/PD 데이터를 기반으로 경구로 100mg QD이다. 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg 또는 400 mg의 개시 용량을 사용할 수 있으며; 1일 1회 250mg의 개시 용량을 제안하는 예비 데이터는 고형 종양에 효과적일 수 있다. 투여의 최대 유연성을 위해, 화합물 A는 경구 투여용으로 50 mg 및/또는 100 mg 정제로 제조될 수 있다. 화합물 A의 임상적 사용을 위한 제안된 제형은 하이드록시프로필메틸셀룰로스(하이프로멜로스), 콜로이드성 이산화규소, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈(포비돈) 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택된 하나 이상의 부형제와 조합된 화합물 A를 포함하며, 적절하게는 50 mg 또는 100 mg의 화합물 A를 함유하는 경구투여용 정제의 형태로 제조될 수 있다.
용량 증가를 위한 잠정 용량은 하기 표에서 찾아볼 수 있다.
Figure pct00017
용량 확장 부분에서, 화합물 A 단일 작용제 아암의 환자는 용량 확대 데이터에 기초하여 선택된 권장 용량 및 요법으로 화합물 A로 치료된다. 이 용량은 시험에 포함된 모든 적응증에서 성인 환자에게 안전하고 용인될 것으로 기대된다.
이 최초의 임상(first-in-human) 시험을 위한 임상 요법은 화합물 A에 대해 1일 1회 연속 투여 스케쥴이다. QD 요법은 전임상 연구에서 효과적이고 용인되는 것으로 입증되었다. Calu6 이종이식에서는 QD 또는 분획화 BID 요법으로 유사한 수준의 효능이 달성되었으며, 이는 효능이 전반적인 노출과 관련이 있음을 시사한다. 예측된 인간 PK 및 예측된 반감기(약 9h)는 또한 QD 투여로 효과적인 노출을 달성할 수 있음을 시사한다.
또한, 효과적인 투여용량은 MAP 키나아제 경로 억제를 나타내는 바이오마커를 모니터링함으로써 결정될 수 있다. 특히, DUSP6(이중 특이성 포스파타제 6)은 이 경로에 대한 공지된 바이오마커이며, DUSP6의 생체내 수준은 화합물 A의 유효 혈장 수준과 관련된 화합물 A의 투여용량을 받는 대상체에서 떨어지는 것으로 나타났다. 따라서, DUSP6은 단일 작용제로서 또는 다른 치료제와의 조합으로서, 화합물 A로 치료된 대상체에서 약물동력학적 바이오마커로서 사용될 수 있다.
화합물 B와 조합된 화합물 A
화합물 B는 그의 하이드로클로라이드 염으로서 사용될 수 있다. 시험 목적으로, 하나 이상의 부형제와 함께 또는 화합물 단독으로 제형화되어, 경구 투여될 수 있으며, 약제학적으로 허용가능한 캡슐, 예컨대 연질 또는 경질 겔 캡에 함유되거나, 또는 위관 영양법에 의한 투여를 위한 편리한 매질과 혼합된다.
화합물 B와 조합된 화합물 A의 용량 증가는 화합물 A에 대해 단일 작용제로서 확인된 용량 요법으로 시작되었다: 화합물 A의 개시 용량은 단일 작용제 용량보다 낮았다. 따라서, 이 용량의 선택은 투여 용량이 너무 낮아서 양호한 효능이 제공되지 않을 수도 있는 환자의 수를 제한하면서, 잠재적인 독성 약물 수준에 대한 노출을 최소화해야 할 것이다.
화합물 A에 대한 요법은 단일 작용제 화합물 A에 대해 선택된 것과 동일하였다. 화합물 A 단일 작용제에 대한 양 요법이 단일 작용제 팽창 부분동안 탐구될 경우, 안전성 및 노출을 포함하는 모든 이용가능한 데이터에 기초하여 조합에 대해 하나의 바람직한 요법이 선택될 것이다. 후기 단계에서 조합 아암에서 화합물 A 용량 요법을 스위칭하는 것은 새로 나오는 데이터에 기초하여 결정될 수 있다.
화합물 B는 전임상 모델의 활성에 기초하여 효과적인 종양 억제를 제공하기에 충분한 노출을 제공하도록 투약된 투여용량 수준으로 투여되었다. 전임상 시험에 기초하여, 유효성은 효과적인 혈장 수준 이상에서 시간에 의해 유도되는 것으로 보이며, 따라서 투여는 화합물 B의 혈장 수준을 모니터링함으로써 일 구현예에서 결정될 수 있다. 효능에 대한 바람직한 트로프(trough) 혈장 수준은 약 600 nM, 또는 약 350 ng/mL이며; 따라서 투여용량 및 투여 스케쥴(빈도)은 치료 의사가 적절하다고 판단한 경우, 적어도 하루, 또는 적어도 일주일 동안, 또는 1, 2, 3 또는 4주와 같은 치료주기 동안, 이 트로프 혈장 수준 이상으로 화합물 B의 혈장 농도를 유지한다는 목표에 의해 안내될 수 있다.
이 시험의 임상 요법은 화합물 A 및 화합물 B에 대한 연속 1일 1회 투여 스케쥴이었다.
이것은 임상 시험에서 얻은 예비 결과에 의해 추가로 확인되었다. 화합물 A의 1200 mg QD로 치료한 비-소세포 폐암(NSCLC)을 갖는 대상체는 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST)에 따라 부분 반응이 -35%로 나타났다.
용량 확대 부분에서, 조합 아암의 환자는 용량 증가 데이터에 기초한 약물 조합에 대한 권장 용량 및 요법으로 치료된다. 적합한 투여 유연성을 제공하기 위해, 화합물 B는 젤캡 당 약 5 mg, 20 mg, 50 mg 또는 100 mg의 용량과 같은 다양한 양의 화합물 B(임의로 그의 하이드로클로라이드로서)를 함유하는 겔 캡의 형태로 제조될 수 있다.
조합 아암의 환자는 약 50 mg, 또는 약 75 mg, 또는 약 100 mg의 1일 용량의 화합물 B와 함께, 약 100mg, 또는 약 150mg, 또는 약 200mg, 또는 약 250mg의 1일 용량의 화합물 A로 치료될 수 있다. 예를 들어, 환자는 매일 약 100 mg 화합물 A의 총 용량 및 매일 약 100 mg 화합물 B의 총 용량을 투여받을 수 있으며, 상기 용량은 바람직하게는, 1일 1회 투여된다. 환자는 매일 약 200mg 화합물 A의 총 용량 및 매일 약 100mg 화합물 B의 총 용량을 투여받을 수 있으며, 상기 용량은 바람직하게는, 1일 1회 투여된다.
조합 요법을 받는 환자는 NSCLC 환자, 예를 들어 진행성 또는 전이성 KRAS-돌연변이성 또는 BRAF 돌연변이성(예를 들어, BRAF V600E-돌연변이성) NSCLC를 갖는 성인 환자를 포함한다. 이 환자들은 치료 기준에 따라 진행되었거나, 효과적인 표준 치료가 존재하지 않는 환자일 수 있다.
임상시험의 효능은 전체 반응률(ORR), 질환 통제율(DCR), 반응 지속시간(DOR), RECIST 버전 1.1에 따른 무진행 생존율(PFS), 및 전체 생존율(OS)을 측정하여 평가될 수 있다.
등가물
본 발명의 특정 구현예들이 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이고 제한적이지 않다. 본 명세서 및 하기의 청구범위를 검토하면 본 발명의 많은 변형이 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 그의 등가물의 전체 범위 및 명세서와 함께 청구항을 참조하여 상기 변형과 함께 결정되어야 한다.

Claims (38)

  1. (i) 화합물 A인 CRAF 억제제,
    Figure pct00018

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
    (ii) 화합물 B인 ERK 억제제,
    Figure pct00019

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염
    을 포함하는 약제학적 조합.
  2. 제1항에 있어서,
    c-Raf 키나아제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 ERK 키나아제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 별도로, 동시에 또는 순차적으로 투여되는, 약제학적 조합.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    경구 투여를 위한, 약제학적 조합.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 c-Raf 키나아제 억제제는 경구 투여 형태인, 약제학적 조합.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 ERK 억제제는 경구 투여 형태인, 약제학적 조합.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조합 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    증식성 질환 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조합, 또는 약제학적 조성물.
  8. 증식성 질환 치료에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조합의 용도.
  9. 치료적 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조합 또는 치료적 유효량의 제6항에 따른 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 증식성 질환을 치료하는 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 증식성 질환은 하나 이상의 마이토겐-활성화된 단백질 키나아제(MAPK) 변형(들)을 보유하는 고형 종양으로부터 선택되는, 약제학적 조합, 약제학적 조합의 용도 또는 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 증식성 질환은 KRAS-돌연변이성 NSCLC(비-소세포 폐암), BRAF-돌연변이성 NSCLC, KRAS-돌연변이성 췌장암, KRAS-돌연변이성 대장암(CRC) 및 KRAS-돌연변이성 난소암인, 약제학적 조합, 약제학적 조합의 용도 또는 방법
  12. 제10항에 있어서, 상기 증식성 질환은 진행성 또는 전이성 KRAS-돌연변이성 NSCLC(비-소세포 폐암)인, 약제학적 조합, 약제학적 조합의 용도 또는 방법.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 증식성 질환은 진행성 또는 전이성 BRAF-돌연변이성 NSCLC인, 약제학적 조합, 약제학적 조합의 용도 또는 방법.
  14. 제10항에 있어서,
    상기 증식성 질환은 KRAS-돌연변이성 췌장암인, 약제학적 조합, 약제학적 조합의 용도 또는 방법.
  15. 제10항에 있어서,
    상기 증식성 질환은 KRAS-돌연변이성 대장암(CRC)인, 약제학적 조합, 약제학적 조합의 용도 또는 방법.
  16. 제10항에 있어서, 상기 증식성 질환은 KRAS-돌연변이성 난소암인, 약제학적 조합, 약제학적 조합의 용도 또는 방법.
  17. 제10항에 있어서,
    상기 암은 RAF 돌연변이 V600E, V600D, 및 G464E, 및 RAS 돌연변이 A146T, Q61L, Q61K, G12D, G12C, G13D, G12V, 및 G12R로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이를 발현하는, 약제학적 조합, 약제학적 조합의 용도 또는 방법.
  18. 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    c-RAF 키나아제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 ERK 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 별도로 투여되는, 약제학적 조합, 약제학적 조합의 용도 또는 방법.
  19. 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    c-RAF 키나아제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 ERK 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 함께 투여되는, 약제학적 조합, 약제학적 조합의 용도 또는 방법.
  20. 제10항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    c-RAF 키나아제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 약 100 mg, 또는 약 150 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 250 mg의 1일 용량으로 투여되는, 약제학적 조합, 약제학적 조합의 용도 또는 방법.
  21. 제10항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    ERK 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 약 50 mg/일, 또는 약 75 mg/일, 또는 약 100 mg/일의 용량으로 투여되는, 약제학적 조합, 약제학적 조합의 용도 또는 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    상기 c-RAF 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 경구 투여되는, 약제학적 조합, 약제학적 조합의 용도 또는 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 Erk 억제제 화합물 B, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 화합물 A와 조합될때 간헐적으로 투여되는, 약제학적 조합, 약제학적 조합의 용도 또는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 ERK 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 약 50 mg 또는 약 75 mg 또는 약 100 mg의 단일 1일 용량으로 투여되는, 약제학적 조합, 약제학적 조합의 용도 또는 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 화합물 A는 100 mg의 1일 용량(예를 들어, 1일 1회)으로 투여되고, 및 화합물 B는 100 mg의 용량(예를 들어, 1일 1회)으로 투여되는, 약제학적 조합, 약제학적 조합의 용도 또는 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 화합물 A는 200 mg의 1일 용량(예를 들어, 1일 1회)으로 투여되고, 및 화합물 B는 100 mg의 용량(예를 들어, 1일 1회)으로 투여되는, 약제학적 조합, 약제학적 조합의 용도 또는 방법.
  27. KRAS-돌연변이성 NSCLC(비-소세포 폐암)를 치료하는데 사용하기 위한, ERK 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 ERK 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 c-Raf 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 별도로, 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위해 제조되는, ERK 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  28. KRAS- 및 BRAF-돌연변이성 NSCLC를 치료하는데 사용하기 위한, ERK 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 ERK 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 c-Raf 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 별도로, 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위해 제조되는, ERK 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  29. KRAS-돌연변이성 췌장암을 치료하는데 사용하기 위한, ERK 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 ERK 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 c-Raf 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 별도로, 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위해 제조되는, ERK 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  30. KRAS-돌연변이성 대장암(CRC)을 치료하는데 사용하기 위한, ERK 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 ERK 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 c-Raf 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 별도로, 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위해 제조되는, ERK 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  31. KRAS- 및/또는 BRAF-돌연변이성 난소암을 치료하는데 사용하기 위한, ERK 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 ERK 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 c-Raf 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 별도로, 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위해 제조되는, ERK 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  32. KRAS-돌연변이성 NSCLC(비-소세포 폐암)를 치료하는데 사용하기 위한, c-Raf 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 c-Raf 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 ERK 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 별도로, 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위해 제조되는, c-Raf 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  33. KRAS- 또는 BRAF-돌연변이성 NSCLC를 치료하는데 사용하기 위한, c-Raf 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 c-Raf 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 ERK 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 별도로, 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위해 제조되는, c-Raf 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  34. KRAS-돌연변이성 췌장암을 치료하는데 사용하기 위한, c-Raf 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 c-Raf 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 ERK 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 별도로, 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위해 제조되는, c-Raf 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  35. KRAS-돌연변이성 대장암(CRC)을 치료하는데 사용하기 위한, c-Raf 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 c-Raf 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 ERK 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 별도로, 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위해 제조되는, c-Raf 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  36. KRAS-돌연변이성 난소암을 치료하는데 사용하기 위한, c-Raf 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 c-Raf 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 ERK 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 별도로, 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위해 제조되는, c-Raf 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  37. (a) 제1항에 따른 c-Raf 억제제의 하나 이상의 투여용량 단위, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 (b) 제1항에 따른 ERK 억제제의 하나 이상의 투여용량 단위, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 조합된 제제.
  38. MAPK 경로에서 기능 획득 돌연변이를 발현하는 암의 치료에 사용하기 위한, 동시 또는 순차적 투여를 위한 지침과 함께, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조합을 포함하는 키트.
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