KR20190051660A - 지각 초임계 추출물을 유효성분으로 함유하는 허혈성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
지각 초임계 추출물을 유효성분으로 함유하는 허혈성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 이산화탄소 용매를 이용한 초임계 지각 추출물의 허혈성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 초임계 추출방법을 통해 제조된 지각 추출물은 다른 추출방법을 통해 제조된 지각 추출물과 비교하여 허혈성 뇌질환 동물모델에서 우수한 뇌신경세포 보호 효과를 나타냄을 확인하였다.
Description
본 발명은 지각(Citrus aurantium) 초임계 추출물을 유효성분으로 함유하는 허혈성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
WHO의 통계에 의하면 매년 1,700만 명이 혈관질환으로 사망하고 있으며, 이는 전체 사망인구의 3분의 1에 해당하여 사망원인 1위이다. 혈관질환은 미국에서 65세 이상 인구에서는 사망원인 1위이며, 45 내지 64세 인구에서는 암에 이어 사망원인 2위이다. 또한, 노령인구의 증가와 함께 혈관질환에 의한 사망은 계속 증가 추세이다. 또한 한국인의 사망원인은 1위 암, 2위 뇌혈관질환, 3위가 심장질환으로 혈액순환기 계통의 질환이 주요 사망원인의 2, 3위를 차지하고 있으며, 혈액순환관련 환자는 80년대 초와 비교할 때 7배 정도로 급증하고 있는 상황이다.
뇌졸중(stroke)은 흔히 '중풍'으로 알려져 있으며, 뇌에 혈액을 공급하고 있는 혈관이 막히거나 터짐으로써 그 부분의 뇌가 손상되어 급작스런 뇌혈류 장해에 의한 의식소실, 반신마비, 언어장애 등의 국소적 신경장애 증상을 일으킨 상태를 일컫는다. 뇌졸중은 크게 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke)과 출혈성 뇌졸중 (hemorrhagic stroke)으로 구분된다. 허혈성 뇌졸중은 뇌조직으로 가는 혈액 공급의 감소 혹은 차단으로 뇌조직이 허혈상태가 되어 발생하며, 출혈성 뇌졸중은 혈관이 터져 뇌조직으로 출혈을 일으켜 발생한다. 즉, 원인에 따라 뇌혈관이 막혀서 생기는 뇌경색(cerebral infarction)과 반대로 뇌혈관이 터져서 발생하는 뇌출혈 (cerebral hemorrhage)로 구분되며, 뇌출혈은 다시 고혈압성 뇌내출혈 (intracerebral hemorrhage)과 뇌혈관이 꽈리모양의 변형을 일으켜 발생하는 뇌동맥류(cerebral aneurysm) 파열에 의한 뇌지주막하 출혈(subarachnoid hemorrhage, SAH)로 구분된다. 또한, 뇌경색은 뇌혈전증(뇌혈관에 혈전이 형성되어 혈관을 막는 것)과 뇌색전증(뇌혈관의 혈전 조각이나 심장이상으로 인한 피떡이 머리 혈관으로 흘러들어가 혈관을 막는 것)으로 구분된다. 뇌졸중은 뇌의 어느 부위에서나 발생할 수 있으므로 신체의 거의 모든 기능에 장애를 초래할 수 있다. 또한 발생하는 뇌손상은 손상의 정도와 위치에 따라 결정되는데, 뇌졸중에 의한 심각한 뇌손상의 경우 운동, 감각기능의 손상 및 기억, 학습, 연산, 추리 등 고차원적 기능을 저해하며, 중풍, 지능 박약, 학습 장애, 간질 등과 같은 심각한 후유증을 유발시킨다. 또한 뇌졸중에서 회복된다 하여도 대부분의 경우 후유장해를 남기기 때문에 이에 관계되는 사회적, 경제적 손실은 지대하여 연간 70억 달러에 이른다 (Davenport et al. Journal of Neurology, 2000, vol.68, p.277).
허혈성 뇌손상은 혈액순환에 의존적인데 뇌로 혈액을 공급하는 혈관에 여러 가지 병리학적 이상이 발생되어 정상적 뇌혈류(50 ml/gram/minute)의 장애가 초래되면 일과성 뇌허혈증(transient cerebral ischemia)으로부터 완전 뇌졸중(complete stroke)으로 급속히 발전, 사망한 것으로 보고되고 있다. 허혈성 뇌졸증은 갑자기 발생하고, 신경학적 이상을 동반하며 단시간 내 급격하게 질병의 경과가 진행되어 응급 치료법인 색전 용해술에 의해서도 완전 치유가 불가능하며 사망에 이르지 않더라도 부작용 및 후유증이 초래되어 직접간접적으로 심각한 사회, 경제적인 손실까지 야기되고 있으므로 예방이 매우 중요하게 인식되고 있다.
허혈성 뇌졸중은 주로 혈청 콜레스테롤의 증가, 고혈압, 심장질환 등 혈류량의 변화를 야기시키는 위험인자들의 제거에 주력하는 일차적 예방과 질환의 발생 후 악화를 예방하는 이차적 예방으로 나누어 볼 수 있는바, 허혈성 뇌졸중을 예방할 수 있는 식품 관련 선행연구들은 특정 위험인자들에 의한 위해를 저감시키는데 주로 초점이 맞추어져 왔다. 특히 뇌로 혈액의 공급감소 등에 기인된 뇌허혈(brain ischemia)의 발생시 글루타메이트(glutamate)에 의한 칼슘이온 채널의 개방에 따른 과도한 Ca 이온의 유입으로 과흥분에 의한 흥분성세포독성(exitotoxicity)이 야기되거나, 재관류(reperfusion)시 유발되는 산소 라디칼에 의해 신경세포내 효소군들이 파괴되는데 이러한 신경세포의 손상기전과 관련한 타겟 특이적인(target-specific) 연구가 미흡한 실정이므로 관련연구가 필요한 실정이다(Hagberg H et al., Neurosci Lett. 78:311-317, 1987).
최근 carnosine, ellagic acid 유도체, 카로틴 유도체, S-cysteinyl 유도체 등의 식품 성분들이 허혈성 뇌손상의 일차적 예방뿐 아니라 이차적 예방에도 효과가 있는 것으로 국외에서 보고되기 시작했다. 뇌졸중 치료제 개발을 위한 연구는 주로 1차(급성) 뇌손상을 막기 위한 시도로서 글루타민산수용체 차단제 개발과 항산화제를 이용한 치료제 개발이 시도되어 왔으나 임상시험 단계에서 효과가 없거나 독성 문제로 실패하였다. NMDA 수용체 길항제는 심각한 독성으로 사용되지 않고 있으며 대부분 임상시험에서 불합격되고 있다.
한편, 지각(Aurantii Fructus Immaturus)은 탱자나무(Poncirus trifoliata), 광귤나무(Citrus aurantium), 여름 귤나무(Citrus natsudaidai) 또는 운향과(Rutaceae)의 재배 변종의 성숙한 과실로서, 점액질, 휘발성 정유 등을 포함하고 있고 약간 차가운 성질을 지니고 있으며, 쓰고 약간 신맛이 있다. 초록색을 띠는 탱자의 미성숙 과실인 지실보다 작용이 완만하고 기울체(기가 퍼지지 못하고 한 곳에 머물러 있는 것)로 인해 배가 더부룩할 때, 위염으로 소화가 안되어 통증을 호소할 때 쓴다. 또한, 기침을 멎게 하고 수종(水腫)과 담음(痰飮), 옆구리 통증, 흉격 부위에 막힌 기운을 없애준다. 또 대장운동을 원활하게 해주고 반진(斑疹)과 열리(熱痢), 치질 등을 치료하는 효능이 있는 것으로 보고되고 있다. 이와 같이 지각의 약리 작용에 기초하여 다양한 용도가 연구되어 왔는데, 한국특허공개 제2001-37063호에는 전염성 급성설사 및 장염을 일으키는 주된 원인체인 로타바이러스에 대해 감염 억제활성을 갖는 지각 추출물에 관하여 기재되어 있다. 또한, 한국특허공개 제2004-10854호 및 한국특허공개 제2004-31491호에는 카스카라 사그라다(Cascara sagrada) 분말에 지각과, 당귀, 우슬을 배합하여 된 생약소재 배합물을 사용하여 변비 및 배변 증상을 개선하는 생약소재에 의한 변비 개선용 농축액 및 그 제조방법과 용도에 관하여 기재되어 있다.
또 한편, 초임계(Supercritical fluid) 추출법은 물질의 기체 상태와 액체 상태의 상경계 지점 이상의 압력과 온도를 설정해 줌으로써 액체 상태에서의 용해력과 기체 상태에서의 확산계수 및 점도의 특성을 지니게 하여 신속하면서도 선택적인 추출을 가능하게 하는 방법으로, 추출 용매는 임계 온도와 임계 압력 이상의 상태인 초임계 유체를 사용한다. 초임계 이산화탄소는 실온 부근의 조건에서 주로 사용되어 열 변성을 일으킬 염려가 적기 때문에 추출 공정에 적용되며, 다른 기체에 비해 초임계 유체를 만들 수 있고, 무색, 무취, 무독성, 비폭발성, 그리고 용질과의 비반응성 등 고유한 특성이 있다. 또한, 액화 이산화탄소, 액화 프로판, 액화 부탄 등의 초임계 유체를 이용하기 때문에 저온 추출이 가능하여 열에 약한 성분이 파괴되지 않고 추출이 가능할 뿐만 아니라 정유 성분도 얻을 수 있다.
본 발명자들은 지각 초임계 추출물이 신경세포 보호 효과를 가지는 것을 바탕으로 예의 연구한 결과, 다른 추출법과 비교하여 특히 초임계 유체 추출법을 통해 제조된 지각 추출물이 허혈성 뇌질환 동물모델에서 우수한 뇌신경세포 보호 효과를 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 지각(Citrus aurantium) 초임계 추출물을 유효성분으로 함유하는 허혈성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 단계로 제조되는 지각(Citrus aurantium) 추출물을 유효성분으로 함유하는 허혈성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 허혈성 뇌질환 개선용 건강기능식품을 제공한다:
1) 지각 과피를 세절하여 건조시키는 단계;
2) 상기 단계 1)의 건조된 지각 과피를 주정에 침지한 후 여과 및 농축하여 주정 추출물을 수득하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)의 주정 추출물을 초임계 이산화탄소를 용매로 하여 초임계 유체 추출물을 수득하는 단계.
본 발명의 이산화탄소 용매를 이용한 초임계 지각(Citrus aurantium) 과피 추출물은 다른 추출방법을 통해 제조된 지각 추출물과 비교하여 뇌신경세포 보호 효과를 확인하였다.
도 1은, 4-혈관폐색모델에서 실시예 1 또는 비교예 1 내지 3으로 제조된 지각추출물 투여(300 mg/kg) 후 정상 뇌신경세포수/mm2(neuronal cell density)를 비교한 결과를 나타낸 그래프이다:
Normal: 뇌허혈을 유발하지 않은 정상군;
Control: 뇌허혈을 유발한 뒤 DMSO(10%)를 처리한 대조군;
실시예: 뇌허혈을 유발한 뒤 실시예 1에서 제조한 지각 추출물을 처리한 실험군; 및
비교예 1 내지 3: 뇌허혈을 유발한 뒤 비교예 1 내지 3에서 제조한 지각 추출물을 처리한 실험군.
도 2는, 중대뇌동맥폐색모델에서 실시예 1 또는 비교예 1 내지 3으로 제조된 지각추출물 투여(300 mg/kg) 후 뇌경색비율(Infract volumne; %)을 비교하여 나타낸 그래프이다:
Normal: 뇌허혈을 유발하지 않은 정상군;
Control: 뇌허혈을 유발한 뒤 DMSO(10%)를 처리한 대조군;
실시예: 뇌허혈을 유발한 뒤 실시예 1에서 제조한 지각 추출물을 처리한 실험군; 및
비교예 1 내지 3: 뇌허혈을 유발한 뒤 비교예 1 내지 3에서 제조한 지각 추출물을 처리한 실험군.
Normal: 뇌허혈을 유발하지 않은 정상군;
Control: 뇌허혈을 유발한 뒤 DMSO(10%)를 처리한 대조군;
실시예: 뇌허혈을 유발한 뒤 실시예 1에서 제조한 지각 추출물을 처리한 실험군; 및
비교예 1 내지 3: 뇌허혈을 유발한 뒤 비교예 1 내지 3에서 제조한 지각 추출물을 처리한 실험군.
도 2는, 중대뇌동맥폐색모델에서 실시예 1 또는 비교예 1 내지 3으로 제조된 지각추출물 투여(300 mg/kg) 후 뇌경색비율(Infract volumne; %)을 비교하여 나타낸 그래프이다:
Normal: 뇌허혈을 유발하지 않은 정상군;
Control: 뇌허혈을 유발한 뒤 DMSO(10%)를 처리한 대조군;
실시예: 뇌허혈을 유발한 뒤 실시예 1에서 제조한 지각 추출물을 처리한 실험군; 및
비교예 1 내지 3: 뇌허혈을 유발한 뒤 비교예 1 내지 3에서 제조한 지각 추출물을 처리한 실험군.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 단계로 제조되는 지각 과피 추출물을 유효성분으로 함유하는 허혈성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
1) 지각(Citrus aurantium) 과피를 세절하여 건조시키는 단계;
2) 상기 단계 1)의 건조된 지각 과피를 주정에 침지한 후 여과 및 농축하여 주정 추출물을 수득하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)의 주정 추출물을 초임계 이산화탄소를 용매로 하여 초임계 유체 추출물을 수득하는 단계.
상기 지각은 탱자나무(Poncirus trifoliata), 광귤나무(Citrus aurantium), 여름 귤나무(Citrus natsudaidai) 또는 운향과(Rutaceae)의 재배 변종 과실일 수 있으며, 구체적으로는 광귤나무의 과실일 수 있다. 상기 지각은 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한 없이 사용할 수 있다.
상기 단계 2)의 주정은 건조된 지각 과피 중량의 10 내지 30배의 양일 수 있으며, 구체적으로 10 내지 20배의 양일 수 있다. 상기 주정은 60 내지 80 중량%의 에탄올일 수 있다. 추출방법으로는 진탕추출, Soxhlet 추출 또는 환류 추출을 이용할 수 있으나, 구체적으로는 주정에서 20 내지 30시간 동안 침지한 후 불순물을 제거하여 감압 농축한다. 상기 감압농축은 감압농축기 또는 진공회전증발기를 이용할 수 있다. 상기 방법에 있어서, 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무 건조 또는 동결건조일 수 있다.
상기 단계 3)의 초임계 유체 추출물은 10 내지 50℃의 온도 조건 하에서 추출될 수 있고, 500 내지 900 bar의 압력 조건 하에서 추출될 수 있다. 상기 압력이 900 bar 이상인 경우 추출 수율 및 노빌레틴 함량이 급격히 감소하고, 압력이 500 bar 이하인 경우에는 추출 수율이 낮다.
상기 허혈성 뇌질환은 혈관성 치매, 뇌경색, 뇌졸중, 뇌내출혈, 지주막하 출혈 및 백질 이상증으로 이루어진 군에서 선택된 질환일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 4-혈관폐색모델(4-VO) 및 중대뇌동맥폐색모델(MCAO)을 제조하였으며 두 모델에 실시예 또는 비교예로부터 수득한 각각의 지각 추출물을 투여하여 뇌신경세포수를 관찰한 결과, 실시예 1의 지각추출물 투여군은 무처리 대조군에 비해 정상 세포수가 5배 정도의 높은 값을 나타내었으며, 비교예 1 내지 3의 지각추출물 투여군과 비교하였을 때보다 각각 43%, 46%, 35% 만큼 높은 세포수를 나타냄을 확인하였다(도 1 참조). 또한, 뇌경색 비율의 경우, 실시예 1의 지각추출물은 20.3%로 비교예 1 내지 3의 지각추출물의 뇌경색 비율(각각 29.4%, 35.6%, 33.4%)과 비교하여 유의적으로 우수한 신경 보호 효과를 나타냄을 확인하였다(도 2 참조).
따라서, 본 발명의 이산화탄소 용매를 이용한 초임계 지각 추출물은 다른 추출방법을 통해 제조된 지각 추출물과 비교하여 우수한 뇌신경세포 보호 효과를 나타내므로, 본 발명의 초임계 지각 추출물은 허혈성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용할 수 있다.
본 발명의 추출물을 함유하는 약학적 조성물은 상기 성분에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산 알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명의 알츠하이머 질환의 예방 또는 치료용 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.001 내지 99.99중량%, 바람직하게는 0.1 내지 99 중량%로 포함하는 것이 바람직하다.
즉, 본 발명의 조성물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose), 락토오스(Lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 담체, 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propyleneglycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 더 나아가 본 발명의 치료용 조성물은 당해기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 또는 레밍턴의 문헌(Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 바람직하게 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강 내 주사, 직장 내 주사, 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
본 발명의 치료용 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 본원발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 치료용 조성물은 추출물의 양을 기준으로 1일 0.0001 내지 1000 mg/kg으로, 보다 효과적이기 위해서는 0.02 내지 200mg/kg으로 투여하는 것이 바람직하다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량과 투여횟수는 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 치료용 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.001 중량% 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 1 중량% 내지 50 중량% 포함할 수 있다. 또한, 상기 추가성분의 함량은 바람직하게는 상기 추출물 100 중량부 당 0.1 내지 20 중량부 범위에서 추가할 수 있다.
본 발명의 조성물은 알츠하이머 질환 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
상기 조성물은 추출물 외에 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 중진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 추가로 함유할 수 있다. 상기 조성물에는 상기 성분들이 독립적으로 또는 조합하여 추가될 수 있다. 상기 추가성분의 함량은 바람직하게는 상기 추출물 100 중량부 당 0.1 내지 20 중량부 범위에서 추가할 수 있다.
아울러, 본 발명은 하기 단계로 제조되는 지각 과피 추출물을 유효성분으로 함유하는 허혈성 뇌질환 개선용 건강기능식품을 제공한다:
1) 지각(Citrus aurantium) 과피를 세절하여 건조시키는 단계;
2) 상기 단계 1)의 건조된 지각 과피를 주정에 침지한 후 여과 및 농축하여 주정 추출물을 수득하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)의 주정 추출물을 초임계 이산화탄소를 용매로 하여 초임계 유체 추출물을 수득하는 단계.
본 발명의 추출물이 상기와 같은 허혈성 뇌질환 개선을 위해 이용되기 위해서는, 식품학 또는 약제학적 분야에서 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있으며 그 자체 또는 식품학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 등과 혼합하여 경구로 섭취할 수 있는 어떤 식품 형태로도 제조될 수 있다. 바람직하게는 음료, 환, 과립, 정제 또는 캅셀 형태이다.
본 발명에서 건강기능식품이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미한다. 상기 건강기능식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 건강기능식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되고 식품학적으로 허용되는 성분을 더 포함할 수 있다. 예컨대, 음료수로 제조되는 경우에는 본 발명의 추출물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙 등에서 하나 이상의 성분을 추가로 포함시킬 수 있다.
상기 식품은 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 건강기능식품, 음료, 식품 첨가제 및 음료 첨가제를 모두 포함하는 의도이다. 본 발명에서 음료란 갈증을 해소하거나 맛을 즐기기 위하여 마시는 것의 총칭을 의미한다. 상기 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물을 유효성분으로 포함하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상기의 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당 등 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 수크로스 등 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 상기한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 식품 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 5 내지 12g일 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일 주스, 과일 쥬스 음료, 야채 음료의 제조를 위한 과육을 추가로 함유할 수 있다.
또한, 허혈성 뇌질환 개선의 효과를 목적으로 하는 식품 조성물에 있어서, 상기 추출물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 포함할 수 있으며, 음료 조성물은 100을 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품의 유효성분으로 포함될 수 있는 양은 허혈성 뇌질환 개선을 원하는 사람의 연령, 성별, 체중, 상태, 질병의 증상에 따라 적절히 선택될 수 있으며, 바람직하게는 성인기준 1일 0.01 g 내지 10.0 g 정도로 포함되는 것이 좋으며, 이러한 함량을 갖는 건강기능식품을 섭취함으로써 허혈성 뇌질환 개선 효과를 얻을 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 구체적으로 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
지각(
Citrus
aurantium
)
과피의
초임계
추출물 제조
지각 과피의 건조 분쇄물로부터 신경세포 보호 및 기억력개선 활성이 높은 지각 추출물을 효율적으로 얻기 위하여 초임계 유체 추출 방법을 이용하였다.
구체적으로, 지각 과피를 세절하고 세척하여 회수한 다음 건조시키는 사전처리를 통하여 추출원료를 준비하였다. 건조된 지각 과피는 건조 중량의 10 내지 20배의 주정에 24시간 침지한 후 여과하여 불순물을 제거하고 감압 농축한 후 다시 건조하였다. 이후, 초임계 유체 추출을 위해 상기 지각 과피 분말 200 g을 초임계 CO2 추출기(RTI, Korea) 안에 넣고, 격막식 압축기를 이용하여 원하는 압력까지 CO2를 압축하였다. CO2 압력은 100 내지 1100 bar, 온도는 0 내지 90℃의 조건하에서 추출을 수행하였고 수득된 추출물을 감압 건조하였다.
상기 건조된 지각 초임계 추출물을 DMSO에 용해하여 12.5, 25, 50 또는 100 ㎍/ml의 농도로 제조한 후 하기 실험예에 사용하였다.
<
비교예
1> 지각(
Citrus
aurantium
)
과피의
주정 추출물 제조
지각 과피 분말 200 g에 함수 에탄올(에탄올: 70 중량%) 2000 ml을 첨가하고 실온(약 20±5℃)에서 3일 동안 추출하였다. 이후, 추출액을 여과하여 불용성 성분인 잔사를 제거하고, 여과된 추출액을 실온(약 20±5℃) 및 감압 조건하에서 농축하였다. 농축된 추출액에 농축된 추출액 약 5배에 해당하는 중량의 물을 첨가하고 약 24시간 동안 정치하여 추출물을 침전시켰다. 이후, 3000 rpm에서 약 3분간 원심분리하여 침전물의 형태의 추출물을 수득하였고, 침전물의 형태의 추출물을 건조하여 지각 주정 추출물을 수득하였다.
상기 건조된 지각 과피 주정 추출물을 DMSO에 용해하여 12.5, 25, 50 또는 100 ㎍/ml의 농도로 제조한 후 하기 실험예에 사용하였다.
<
비교예
2>
진귤
(
Citrus
sunki
)
과피의
주정 추출물 제조
감귤류 중 진귤 과피(진귤박) 20 g에 200 내지 400 ml의 1% 수산화나트륨(NaOH) 수용액을 처리하고 실온에서 20시간 이상 정치하여 과피의 조직을 약화시켰다. 이후 여과하여 회수한 후 증류수로 세척하고, 50 내지 100% EtOH 수용액에 실온에서 24시간 이상 동안 추출하였으며, 불용성 성분을 여과하고 여과된 추출물을 실온에서 정치하여 농축한 후 증류수를 첨가하고 침전물을 3000 rpm에서 3분간 원심분리하였다. 원심분리한 침전물을 여과한 후, 다시 여과한 농축물에 증류수 또는 20% 에탄올 수용액을 가한 후 정치하고 원심분리하여 침전물을 획득한 후 건조시켜 감귤류 과피 추출물을 수득하였다.
상기 건조된 진귤 과피 주정 추출물을 DMSO에 용해하여 12.5, 25, 50 또는 100 ㎍/ml의 농도로 제조한 후 하기 실험예에 사용하였다.
<비교예 3> 시퀘샤(
Citrus depressa
) 과피 추출물의 제조
감귤류 시퀘샤(Citrus depressa) 과피 500 g을 세척 후, 약 70℃의 증류수 1800 ml을 가하고, 약 70℃의 뜨거운 물에 넣고 3시간 가열 처리하였다. 얻어진 가열 처리물을 보류 입자 지름 3 ㎛의 여과지를 깐 흡인 여과기를 이용하여 흡인 여과하고 잔류물을 얻었다. 잔류물을 압착기로 착즙하여 착즙 잔사 300 g을 정량하고, 드라이어를 사용하여 약 60℃에서 30분간 건조시켜, 건조 껍질 150 g을 얻었다. 상기 착즙 잔사에 2배 무게의 30%(v/v) 에탄올을 첨가하여 실온에서 3일간 에탄올 추출하였다.
이후, 3 ㎛의 여과지를 깐 흡인 여과기를 이용하여 흡인 여과하고, 여액을 얻었다. 얻어진 여액을 회전식 감압 농축기로 농축하여 농축액을 10 배의 1%(w/v) 수산화나트륨 수용액을 가하여 교반기에서 1일 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 불용성 성분을 2배의 물로 세척하였고, 남은 불용성 성분을 5 내지 10배의 100%(v/v) 에탄올로 용출시켰다. 이어서 에탄올 용출 성분을 흡인 여과기를 이용하여 침전물을 여과 분리하였다. 얻어진 여액의 농축 건조물을 시험에 이용하였다.
상기 건조된 시퀘샤 과피 추출물을 DMSO에 용해하여 12.5, 25, 50 또는 100 ㎍/ml의 농도로 제조한 후 하기 실험예에 사용하였다.
초임계 추출 조건에 따른 지각 추출물의 성분 변화 확인
상기 실시예 1의 지각 추출물은 노란색을 띠며, 약간의 점성이 있는 추출물의 특징을 나타내었다. 본 발명자들은 초임계 유체 추출 조건에 따른 추출 수율 및 노빌레틴(Nobiletin) 함량을 확인하고자, 유체 CO2 압력은 100 내지 1100 bar, 온도는 0 내지 90℃로 설정하였다.
그 결과, 표 1에 나타낸 바와 같이 압력이 500 bar 이상인 경우 추출 수율 및 노빌레틴 함량이 급격히 증가하다가 1100 bar에서 감소하는 양상을 나타내었고, 압력이 500 bar 이하인 경우에는 추출되는 함량이 낮은 것을 확인하였다(표 1). 따라서, 수율 및 노빌레틴 함량 증대에는 초임계 이산화탄소 압력이 500 내지 900 bar의 범위가 적합함을 알 수 있었다.
또한, 표 2에 나타낸 바와 같이 10 내지 50℃의 온도에서는 추출 수율 및 노빌레틴 함량에 큰 영향을 미치지 않음을 알 수 있었다(표 2). 오히려 50℃ 이상에서는 감소하는데, 이는 온도상승에 따라 성분의 안정성이 감소하였을 것으로 판단하였다.
| 함량/추출조건 | 초임계 이산화탄소 압력조건(Bar) | |||||
| 100 | 300 | 500 | 700 | 900 | 1100 | |
| 수율 | 10 | 19 | 53 | 56 | 60 | 42 |
| 노빌레틴 | 9.4 | 12.3 | 25.6 | 27.4 | 28.4 | 19.8 |
| 함량/추출조건 | 초임계 이산화탄소 온도조건(℃) | |||||
| 0 | 10 | 30 | 50 | 70 | 90 | |
| 수율 | 12 | 49 | 48 | 50 | 12 | 10 |
| 노빌레틴 | 4.8 | 29.5 | 30.7 | 30.4 | 5.2 | 5.8 |
허혈성 뇌질환 동물 모델의 제작
<3-1> 4-혈관폐색모델(Four-Vessel Occlusion; 4-
VO
)
뇌허혈에 의한 뇌신경 세포 손상에 대한 뇌신경 세포 보호 효과를 측정하기 위하여 1979년 펄시넬리(Pulsinelli)가 개발한 4-혈관폐색 모델을 사용하였다.
구체적으로, 170g 내외의 5주령 위스터계 수컷 랫트(Wister, 샘타코, 대한민국)와 270g 내외의 7주령 수컷 랫트(Sprague-dawly, 샘타코, 대한민국)을 구입하여 1주일 동안 동물사육실의 환경 안에서 순화시킨 후, 건강한 개체를 선별하여 실험에 사용하였다. 본 시험의 사육환경의 온도(22±3℃), 상대습도(50±20%), 환기횟수(10~15) 회/시간, 조명주기 12시간(8:00~20:00)의 사육환경으로 설정된 사육실에서 사료와 음용수를 급여하여 사육하며, 순화 및 시험기간 동안 격리사육을 실시하였다.
상기 랫트를 질소와 산소가 7:3으로 혼합된 가스에 5% 이소플루란(isoflurane)으로 마취시킨 다음 정위고정장치(stereotaxic apparatus)에 수평면으로 머리를 기준으로 하여 꼬리를 아래로 30도 경사지게 고정시켰다. 코와 입주위는 플라스틱 원추흡입기(cone)으로 마취기에 연결하고 1.5% 이소플루란으로 마취상태를 유지시켰다. 꼬리를 수술대에 고정하고 경추를 신전시킨 상태로 실험을 진행하였다. 먼저, 목 정중선을 절개하여 후두골 하단의 1번 경추부를 수술확대경을 이용하여 근육이 다치지 않게 주의하면서, 1 mm 이하의 미세한 전기소작침을 1전 경추의 우상공(alar foramina)을 통하여 밑으로 척추동맥이 통과하고 있는 터널로 집어넣어, 간헐적인 전류를 통전시켜 척추동맥을 소작하였다. 수술 현미경을 이용하여 뼈 속으로 지나가는 터널에 존재하는 척추동맥이 완전히 소작되어서 폐쇄되었다는 것을 확인한 다음 수술용 클립으로 봉합하였다. 그 후, 랫트를 돌려서 인후부위의 총경동맥에 봉합사로 고리를 만들어 허혈을 유발하고 재관류할 수 있도록 장치하였다. 그리고 허혈 유발시 미세혈관의 순환을 봉쇄하기 위하여 실로 뒤쪽으로 가는 기관(trachea), 식도(esophagus), 외부경정맥(external jugular vein), 총경동맥(common carotid arteries)이 위치하며, 앞쪽으로는 경부(cervical), 척추주위(paravertebral) 근육들이 지나가도록 꿰뚫은 다음 수술용 클립으로 상처를 봉합하였다. 봉합 후 24시간이 지난 다음 수술용 클립을 제거한 다음 총경동맥을 동맥류(aneurysm)를 클립으로 10분간 조여 허혈을 유발하였다. 1분 이내 대광반사(눈에 비추었을 때의 반사작용)가 소실되지 않으면 경부봉합을 단단하게 하였고, 대광반사가 소실되지 않은 랫트들은 완전한 양측 평행적인 해마의 CA1 신경손상이 유발되지 않았기 때문에 제외시켰으며, 경련을 일으키는 랫트들도 제외시켰다. 허혈 유발 10분 후 총 경동맥에서 동맥류클립을 떼어내어 허혈을 중지시키고 재관류 시켰다.
<3-2>
중대뇌동맥폐색모델
(middle cerebral artery occlusion;
MCAO
)
국소 뇌허혈에 의한 뇌신경 세포 손상에 대한 뇌신경 세포 보호 효과를 측정하기 위하여 응용된 혈관 내 봉합사 삽입법(Intraluminal suture method)을 사용하였다.
구체적으로, 170g 내외의 5주령 위스터계 수컷 랫트 (Wister, 샘타코, 대한민국)와 270g 내외의 7주령 수컷 랫트 (Sprague-dawly, 샘타코, 대한민국)을 구입하여 1주일 동안 동물사육실의 환경 안에서 순화시킨 후, 건강한 개체를 선별하여 실험에 사용하였다. 본 시험의 사육환경의 온도(22±3℃), 상대습도(50±20%), 환기횟수(10~15) 회/시간, 조명주기 12시간(8:00~20:00)의 사육환경으로 설정된 사육실에서 사료와 음용수를 급여하여 사육하며, 순화 및 시험기간 동안 격리사육을 실시하였다.
상기 랫트를 질소와 산소가 7:3으로 혼합된 가스에 5% 이소플루란(isoflurane)으로 전신마취를 한 후, 목 전방 부위 중앙의 피부를 절개하고 오른쪽 경동맥과 외경동맥(ECA)을 주위조직과 신경들로부터 조심스럽게 분리하였다. 외경동맥 분지인 상부갑상선 동맥과 후두동맥을 전기소작기로 소작하고 내경동맥의 분지인 익돌근구개동맥을 전기소작하여 외경동맥을 자르고, 프로브를 외경동맥에서 내경동맥으로 삽입하되 총 경동맥분지에서 약 15 mm 정도 삽입한 후 실로 고정하여 뇌 허혈이 유발되도록 하였다. 피부절개를 다시 봉합한 후 마취상태에서 자연회복시켰다.
모든 시험군은 같은 날 같은 조건으로 실험하였으며, 수술은 체온이 37±0.5℃가 되게 유지하면서 관찰하였다. 뇌허혈 유발 수술 120분 후 상기와 같은 방법으로 재마취하여 프로브를 후퇴, 재관류 시켜 중대뇌동맥폐색모델을 제조하였다.
<
실험예
1> 4-혈관폐색모델(4-
VO
)에서 지각 추출물의
뇌신경세포
보호 효과 확인
상기 실시예 1의 추출물 및 비교예 1 내지 3의 추출물을 실시예 3의 4-혈관폐색모델에 투여하였을 때 뇌신경세포의 보호 효과를 확인하고자 하였다.
구체적으로, 재관류 직후 깨어난 랫트에 실시예 1 및 비교예 1,2,3의 지각추출물 300 mg/kg을 체중 10 g 당 0.05 ml의 부피가 되도록 10% DMSO(Dimethyl sulfoxide)로 희석하여 단회 경구 투여하였으며, 대조군은 같은 부피의 10% DMSO를 단회 경구 투여하였다. 허혈유발 1주일 후 우레탄 1.2 g/kg을 복강 내 투여로 마취시켜 개흉한 후 심장 우심방을 절개하고 좌심실에 바늘을 주입한 후 헤파린 처리한 5% 질산나트륨 생리식염수를 10분 동안 심장에 관류시킨 다음, 4% 포르말린 고정액으로 고정하고, 30% 수크로오즈 용액에 담가 24시간 동안 방치하였다. 고정된 뇌에서 정수리점(bregma) 02.5 mm와 -4.0 mm 사이의 등쪽해마(dorsal hippocampus) 부위에 있는 관상조각(cornal block)을 절개하고 -20℃에서 동결한 후 슬라이딩 마이크로톰을 이용하여 30 ㎛ 간격으로 절단하여 해마를 포함하는 조직절편을 준비하였다. 상기 방법으로 준비된 절편을 크레실 바이올렛(cresyl violet)으로 염색하여 고정한 다음 등쪽 해마(dorsal hippocampus) CA1 중 지연성 신경원세포 사망(delayed neuronal death)에 의해 가장 손상되기 쉬운 부분인 중간대대(middle zone) 1000 ㎛ 부분에 존재하는 손상된 신경세포수를 관찰하였다. 세포 수의 관찰은 고배율(X400)에서 정상적인 형태를 보이는 추체세포(pyramidal cell)의 수를 3인의 관찰자가 한 개의 뇌조직에서 3개의 다른 조직 절편의 좌우양측 2개, 총 6 부위에서 관찰한 값을 평균내었다.
정상 대조군으로는 뇌허혈을 유발하지 않은 rat의 뇌 해마 조직을, 무첨가 대조군으로는 상기 과정에서 본 발명의 지각추출물 대신 10% DMSO를 투여한 흰 쥐의 뇌 해마 조직을 사용하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이 무첨가 대조군은 가로 X 세로 1mm2 당 세포수 평균이 65.1로 나타나 신경세포 고사가 많이 일어났음을 확인할 수 있었다. 그러나, 실시예 1의 지각추출물 투여군은 세포수 평균이 약 350 정도로 대조군에 비해 정상 세포수가 5배 정도의 높은 값을 나타내었으며, 비교예 1 내지 3의 지각추출물 투여군과 비교하였을 때보다 각각 43%, 46%, 35% 만큼 높은 세포수를 나타내는 것으로 보아 비교예 1 내지 3보다 실시예 1의 지각추출물이 우수한 신경세포 보호 효과를 나타냄을 확인하였다(도 1).
<
실험예
2>
중대뇌동맥폐색모델(MCAO)에서의
뇌신경세포
보호 효과 확인
상기 실시예 1의 추출물 및 비교예 1 내지 3의 추출물을 실시예 3의 중대뇌동맥폐색모델에 투여하였을 때 뇌신경세포의 보호 효과를 확인하고자 하였다.
구체적으로, 실시예 1 및 비교예 1,2,3의 지각추출물 300 mg/kg을 체중 10 g 당 0.05 ml의 부피가 되도록 10% DMSO(Dimethyl sulfoxide)로 희석하여 허혈유발 직후 단회 경구 투여하였으며, 대조군은 같은 부피의 10% DMSO를 단회 경구 투여하였다. 뇌허혈에 의해 유발되는 뇌조직의 손상에 대해 지각추출물의 보호효과를 관찰하기 위해 상기 실시예 <3-2>에서 제조된 중대뇌동맥폐색 모델을 이용하여 TTC 염색을 수행하였다. TTC 염색을 위하여 재관류 24시간 후에 경추탈출시키고, 2분 이내에 뇌를 적출하여 2 mm 두께로 6개의 절편을 얻었다. 2% TTC(triphenyltetrazolium chloride) 용액이 들어있는 12 well plate에 조직을 충분히 담그고 37℃에서 30분간 방치한 후, 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)로 고정시켜 조직을 관찰하였다. 모든 수술과정은 수술 현미경 하에서 시행하였으며, 이소플루란을 5%로 계속 유지하면서 체온이 37℃ 이하로 떨어지지 않도록 램프를 이용하여 체온을 유지시켰다. 염색된 뇌 조직은 디지털 카메라로 하나씩 촬영한 후 컴퓨터로 옮겼고, 이미지 분석프로그램인 옵티마스 6.5(optimas 6.5, Bioscan)을 이용하여 뇌경색 비율(%)을 하기 수학식 1로 계산하였다. 이 때, 교정된 뇌경색의 부피(mm2)는 하기 수학식 2로 계산하였다.
[수학식 1]
뇌경색 비율(%) = (A-B/A) X 100
A: 정상 좌반구의 부피(mm2)
B: 교정된 뇌경색의 부피(mm2)
[수학식 2]
교정된 뇌경색의 부피(mm2) = (정상 좌반구의 부피)-(손상 반구의 정상 부위 부피)
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이 10% DMSO를 투여한 대조군의 뇌경색 비율(%)은 약 31%로 나타냈고, 실시예 1의 지각추출물은 20.3%로 비교예 1 내지 3의 지각추출물의 뇌경색 비율(각각 29.4%, 35.6%, 33.4%)과 비교하여 유의적으로 우수한 신경 보호효과를 나타내었다(P<0.05).
<
제조예
1> 약학적 제제의 제조
<1-1> 산제의 제조
실시예 1의 지각 추출물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
실시예 1의 지각 추출물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
실시예 1의 지각 추출물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 주사액제의 제조
실시예 1의 지각 추출물 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 본 발명에 따른 다중치환 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체를 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120℃에서 15분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
Claims (8)
- 지각(Citrus aurantium) 과피 추출물을 유효성분으로 함유하는 허혈성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로써,
상기 추출물은,
1) 지각 과피를 세절하여 건조시키는 단계;
2) 상기 단계 1)의 건조된 지각 과피를 주정에 침지한 후 여과 및 농축하여 주정 추출물을 수득하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)의 주정 추출물을 초임계 이산화탄소를 용매로 하여 초임계 유체 추출물을 수득하는 단계로 제조되는, 허혈성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 단계 2)의 주정은 건조된 지각 과피 중량의 10 내지 30배의 양인, 허혈성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 주정은 60 내지 80 중량%의 에탄올인, 허혈성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 단계 3)의 초임계 유체 추출물은 10 내지 50℃의 온도 조건 하에서 추출되는, 허혈성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 단계 3)의 초임계 유체 추출물은 500 내지 900 bar의 압력 조건 하에서 추출되는, 허혈성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 허혈성 뇌질환은 혈관성 치매, 뇌경색, 뇌졸중, 뇌내출혈, 지주막하 출혈 및 백질 이상증으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인, 허혈성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 지각(Citrus aurantium) 과피 추출물을 유효성분으로 함유하는 허혈성 뇌질환 개선용 건강기능식품으로써,
상기 추출물은,
1) 지각 과피를 세절하여 건조시키는 단계;
2) 상기 단계 1)의 건조된 지각 과피를 주정에 침지한 후 여과 및 농축하여 주정 추출물을 수득하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)의 주정 추출물을 초임계 이산화탄소를 용매로 하여 초임계 유체 추출물을 수득하는 단계로 제조되는, 허혈성 뇌질환 개선용 건강기능식품.
- 제 7항에 있어서, 상기 허혈성 뇌질환은 혈관성 치매, 뇌경색, 뇌졸중, 뇌내출혈, 지주막하 출혈 및 백질 이상증으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인, 허혈성 뇌질환 개선용 건강기능식품.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020170147537A KR20190051660A (ko) | 2017-11-07 | 2017-11-07 | 지각 초임계 추출물을 유효성분으로 함유하는 허혈성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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| KR1020170147537A KR20190051660A (ko) | 2017-11-07 | 2017-11-07 | 지각 초임계 추출물을 유효성분으로 함유하는 허혈성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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|---|---|
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-
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